CN113546036A - 药物组合物和用于制备包含多肽和/或蛋白质的固体块的方法 - Google Patents

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乔尔·哈利斯
米尔·哈什姆
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Abstract

本发明的实施方案提供了包含一种或多种药物如蛋白质或多肽的成形块(SM)以及用于形成和递送此类SM的方法。一个实施方案提供了包含在哺乳动物体内具有生物活性的药物如蛋白质或多肽的SM。所述SM通过对包含该药物的前体材料(PM)的压缩而形成，其中所述SM中生物活性药物的量为所述PM中生物活性药物的量的最低水平。可并入所述SM中的药物包括胰岛素、肠降血糖素和免疫球蛋白，例如白细胞介素中和抗体或TNF‑α‑抑制抗体。本发明的实施方案特别适用于在胃肠道(GI tract)内将降解的药物的口服递送，其中所述含有药物的SM形成为或并入到经口服摄入后插入肠壁中的组织穿透部件。

Description

药物组合物和用于制备包含多肽和/或蛋白质的固体块的 方法
本申请是申请日为2016年05月02日、申请号为201680039002.9、发明名称为“药物组合物和用于制备包含多肽和/或蛋白质的固体块的方法”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2016年05月02日、申请号为PCT/US2016/030480)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年5月1日提交的题为“Pharmaceutical Compositions AndMethods For Fabrication of Solid Massses Comprising Polypeptides And/OrProteins”的临时美国专利申请号62/156,105的优先权；上述申请在此通过引用并入本文用于所有目的。本申请还为均于2015年5月15日提交的以下美国专利申请序列号14/714,120、14/714,126、14/714,136和14/714,146的部分继续申请，其通过引用全部并入本文用于所有目的。
本申请还涉及2012年6月25日提交的题为“Device,System And Methods For TheOral Delivery Of Therapeutic Compounds”的美国申请序列号13/532,589；现为美国专利号9,149,617，其通过引用并入本文用于所有目的。
技术领域
本文所述的实施方案涉及包含含有蛋白质和多肽的固体块的药物组合物和该药物组合物的制备方法。更具体地，本文所述的实施方案涉及包含固体成形块(shaped mass)的药物组合物和该药物组合物的制备方法，该固体成形块包含具有生物活性的蛋白质和/或多肽，其中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在固体块成型后得以保持。
背景技术
虽然已越来越多地开发了用于治疗多种疾病的新药物，但由于包括蛋白质、抗体和肽在内的许多药物无法容易地形成用于口服或其它递送形式的固体形状和/或封装而给予，所以它们的应用受限。在该领域中的一个挑战是，由于制造过程中蛋白质结构的破坏，将包含蛋白质、肽或抗体的药物制成片剂或其它固体形式的过程可导致药物生物活性的损失。这是由于许多蛋白质都具有限定其生物活性的复杂内部结构。蛋白质和/或多肽的结构的破坏可以导致其失活或其生物活性的显著下降。此类破坏可以由制造过程如模塑、压缩、碾磨、研磨或封装或其它相关过程引起。所需要的是这样一种方法，其用于使诸如蛋白质、抗体和肽等生物活性化合物形成固体或半固体形状，以便以口服或其它形式递送至人或其它哺乳动物，而该化合物的生物活性没有显著损失。
发明内容
本发明的各种实施方案提供了包含含有一种或多种药物的固体成形块的药物组合物和制备该成形块的方法。所述药物(在本文中也被称为API或活性药物成分)可包括一种或多种多肽或蛋白质如各种抗体或其他免疫球蛋白，其在人或其他哺乳动物的体内具有生物活性，该药物通过胃肠道中的分泌物如来自/在胃、胰腺或小肠中的分泌物所降解，该分泌物包含小肠中的各种蛋白酶和其他蛋白水解酶。许多实施方案提供了用于形成包含一种或多种蛋白质或多肽的固体成形块的方法，其中该成形块通过前体材料的成形而形成，并且其中相对于成型前的蛋白质、多肽或其他治疗剂的生物活性，该成形块中该蛋白质或多肽的至少一部分生物活性在成型后得以保持。在许多实施方案中，通过对所述前体材料进行压缩而得以成形，其中选择压缩力以使所述蛋白质或多肽的生物活性的下降最小化。也考虑其它成形方法，其中所述前体材料的生物活性的下降得以最小化。通常，所述前体材料将包含含有所述药物和一种或多种赋形剂的粉末混合物。所述前体材料还可包含液体、浆料或糊剂。所述赋形剂可包括润滑剂、粘合剂、填充剂等的一种或多种。在具体的实施方案中，所述赋形剂可包含药物螯合聚合物如水溶胀性聚合物，例如水凝胶，其与干燥形式的成形块一起调配，并随后一旦递送至靶组织部位如小肠壁则溶胀。一旦溶胀，所述水凝胶形成三维结构，其充当药物储库(depot)或屏障结构以包含并控制该蛋白质或多肽或其它药物从该成形块中释放。所述屏障结构随后在肠壁(或其他位置)内进行生物降解(例如，通过水解)。本发明的实施方案特别适用于口服递送具有生物活性的此类治疗剂(例如，多肽和蛋白质，包括抗体(例如，TNF-α抑制抗体))，该治疗剂通过胃肠道的分泌物(包括来自胃、胰腺和小肠的分泌物)而降解。此外，通过使用本文所述的药物螯合聚合物的一个或多个实施方案，一旦将此类治疗剂放置于小肠壁(或胃肠道的其他位置或体内的其他组织部位)中，则实施方案还特别适用于将此类治疗剂控制释放至组织和/或血流中的速率。
在各种实施方案中，所述药物螯合聚合物也可以包括与所述药物非共价和可逆相互作用的聚合物，以便一旦该成形块放置于包围该成形块的组织如肠或腹膜的壁组织中，则降低所述药物从该成形块进入该组织中的释放速率。这种可逆的非共价相互作用可以包括静电库伦、偶极-偶极、范德华、疏溶剂、疏水或氢键相互作用或其他超分子化学相互作用中的一种或多种。在许多实施方案中，此类药物螯合聚合物可以包含具有空腔的化合物，该空腔通常为疏水空腔，其在围绕该成形块的水性组织液(例如，各种间质液)存在下与所述药物可逆的相互作用以形成包含所述药物和所述药物螯合聚合物的可逆的包合复合物。所述复合物也被称为包合物，其可以被配置成部分基于溶解或以其他方式包围主-客体复合物的流体中的化学、流体或其他物理性质的变化而可逆。物理性质中的这种变化可以包括例如流体的pH变化(例如pH从约7增加至中性pH)和/或所述包合物的浓度变化(例如，由于包合物向下梯度扩散和/或通过渗透压梯度、亲水性或其它相关的作用力将更稀的水性组织液吸入至主客体复合物中而浓度降低)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述药物螯合聚合物可以包括环状低聚糖、包括含有5个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元的各种环糊精。通常，环糊精具有环状形状，具有疏水空腔和分别由被称为主要面和次要面(其由被称为暴露羟基基团的主要和次要基团组成)包围的较大和较小的开口。所述疏水空腔与药物相互作用以形成包合物(通过一种或多种超分子相互作用，例如，疏水、氢键相互作用等)并且可以选择它的尺寸(例如，主要或次要开口尺寸)以便与特定药物或其他治疗剂络合。实例环糊精可以包含α环糊精：(α)6元糖环分子；β(β-)-环糊精：7元糖环分子；或γ(γ)-环糊精：8元糖环分子中的一种或多种。在优选的实施方案中，所述环糊精包含β(β-)-环糊精形式，以至于该特定环糊精的空腔具有用于容纳多种药物和其它治疗剂如各种激素和维生素的尺寸。可以选择所述环糊精或其它药物螯合聚合物之间的可逆相互作用，从而相对于不存在所述药物螯合聚合物时药物的释放速率，减慢或以其他方式控制所述药物释放至围绕该成形块的组织中。在各种实施方案中，可以选择所述药物螯合聚合物与药物之比，从而以所选择的量(例如，50％、100％、150％、200％、250％、500％等)来降低所述药物的释放速率。在各种实施方案中，所述药物螯合聚合物与药物之比可以在4:1至1:4的范围内，其中的较窄范围为2:1至1:2，并且具体的实施方案为2:1、3:2、1:1、2:3和1:2。还可以选择所述比例，使得两种或更多种药物螯合聚合物与每个药物分子相互作用(例如，通过药物螯合聚合物与药物的2:1的比例)。在附加实施方案或备选实施方案中，环糊精分子可以与一种或多种水溶性聚合物共价共聚，使得所得共聚物含有可以各自与药物分子结合的多个环糊精基团。这允许含有CD基团的单个共聚物分子与多个药物分子结合，从而使含有药物螯合分子的环糊精与成形块中的药物分子之比较小。
赋形剂还可以包括一种或多种盐，选择该一种或多种盐来控制pH或以其他方式与蛋白质、多肽或其它药物或治疗剂相互作用，从而控制药物释放至小肠壁或其他靶递送部位中。对于一些实施方案，可以选择所述盐来可逆地减慢所述药物的释放，例如在胰岛素的情况下，其中所述盐促进胰岛素多聚体的形成，其聚集在周围的流体和该成形块中和/或以生物可利用形式的胰岛素中，随后，当由于围绕该成形块的组织液中的酸变稀和/或所述胰岛素多聚体扩散或以其他方式从该成形块和围绕该成形块的组织和/或组织液(例如间质液)之间的界面运离而pH增加时，所述胰岛素多聚体随后在体内解离成更具生物利用性的胰岛素单体。
在各种实施方案中，该成形块可以是片剂、微片、丸剂或弹丸(slug)形状的形式。也考虑包括球形的其他形状。在特定的实施方案中，该成形块也可以是将插入或以其它方式配制到本文所述的组织穿透部件的实施方案中珠粒或微丸的形式。可以将多个这样的珠粒配制到所述组织穿透部件中，其中配制的不同珠粒具有不同的药物释放(例如通过洗脱)特性，从而实现双峰或其他多峰释放特性(例如，三峰等)。多丸实施方案也可以被配置成具有包含不同药物的珠粒以便递送不同的药物(例如，第一和第二抗体)。在使用中，这样的实施方案允许同时递送多种药物(例如用于多药方案中以治疗特定的病况或多种病况的那些药物)以及实现药物的不同释放特性，例如具有快速(例如数分钟)和更慢(例如数小时)的药物释放。
根据一个或多个实施方案，利用成型工艺的实施方案制备的成形块可以具有另一性质，诸如与所述蛋白质或肽的生物活性的最低水平相关的(用来配制所述成形块的粉末的)密度或颗粒晶粒大小。此外，该相关性质可在给定的一批成形块内以及在批与批之间一致地维持在选定的范围内。本文所述的固体块的实施方案可以被配置成与将要通过用于待治疗病症的任何合适的给药途径而施用的任何适宜的药物递送系统联合使用。此类给药途径可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外、静脉内、肌肉内、心室内、心脏内。例如，根据一个实施方案，含(基础、速效胰岛素或两者的组合)胰岛素的微片可以口服并被递送至小肠中，于此该药物被递送至小肠壁中，该片剂在此处溶解以将药物释放至血流中。在另一个实施方案中，可以注射或以其它方式皮下(例如肌肉内)放置含有胰岛素的微片，该微片在此处溶解以将胰岛素释放至血流中。
在一个方面，本发明提供了包含固体成形块的药物组合物，该固体成形块含有在哺乳动物体内具有生物活性的药物或其它治疗剂，该生物活性通过胃肠道的分泌物而降解。该成形块被配置成当该块定位于或邻近此类组织时将药物释放至胃肠道的壁组织如壁组织中，使得该药物的生物活性基本上得以保持。同样优选地，药物的生物活性在由前体材料如粉末成型后保持在最小阈值水平以上(例如，70％以上)。该生物活性可与成型后药物的结构完整性相关(例如通过将生物活性测定与化学测定相关联)，使得在组成水平上，该药物的所选百分比相对于前体材料中该药物的百分比(例如，基于重量)在成型后得以保持。通常，所述形状将通过压缩工艺(例如压缩模塑)形成，但也考虑其它工艺，诸如非压缩模塑。所述药物可包括蛋白质、肽或抗体，其中所述成形块中该药物的生物活性为压缩前该药物的生物活性的至少70％，更优选为压缩前该药物的生物活性的至少90％，还更优选为至少95％。这些数字也可对应于保留在所述成形块中的生物活性药物相对于所述前体材料中的生物活性药物的重量百分比(例如，通过将生物活性测定与针对如上所述重量组成的化学测定相关联)。在这些实施方案和相关实施方案中，所述成形块可以具有在约1.00至1.15mg/mm3范围内的密度，并且在更优选的实施方案中，该范围为1.02至1.06mg/mm3。所述形状通常将包括丸粒(pellet)形状，但也可以具有片剂、圆锥形、圆柱形、立方体、球形或其它类似形状。
在另一方面，本发明提供了包含药物或其他治疗剂以及药物螯合聚合物的成形块的形式的治疗组合物。所述药物可以包括在哺乳动物体内具有生物学活性的蛋白质或多肽，该药物在存在胃肠道的分泌物如胃和小肠中的分泌物的条件下降解，该分泌物包含小肠中发现的各种蛋白水解酶。所述成形块被配置成当该块定位于或邻近此类组织时将该药物释放至胃肠道的壁组织如小肠的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持。所述药物螯合聚合物与胃肠道的壁组织中的流体相互作用，以作为原位屏障结构来减慢或以其他方式控制所述药物从该成形块释放至所述组织中。根据一个或多个实施方案，所述药物螯合聚合物包括水溶胀性聚合物如水凝胶，该水凝胶在胃肠道的壁组织中的流体存在下溶胀，以形成原位屏障结构。溶胀的水凝胶可以被配置成随后在组织部位降解以释放药物和/或提高释放速率。也考虑其他药物螯合聚合物如各种乳酸聚合物和环糊精。所述药物螯合聚合物(ds-聚合物)与该ds-聚合物不存在时的速率相比，可以(例如在约50至250％的范围内的)选定的量减慢药物释放。可以通过选择该ds-聚合物的一种或多种结构和/或ds-聚合物与药物的量或比例来实现减慢药物释放。在具体的实施方案中，ds-聚合物与药物之比可以在4:1至1:4的范围内，更优选在2:1至1:2的范围内，特定的实施方案的比例为1:1。在优选的实施方案中，该成型块中生物活性药物的量为所述前体材料中生物活性药物的量的至少约70重量％，更优选至少约80％，还更优选至少95％。所述前体材料可具有一种或多种性质以促进成型后生物活性的这种保留，包括例如50-450μm范围内的颗粒大小。在各种实施方案中，该成形块的密度可以在约0.8至约1.10mg/mm3的范围内。
相关实施方案提供了使用所述成形块的上述实施方案向其有需要的患者递送药物或其他治疗剂的方法。一个这样的实施方案包括将包含所述药物和水溶胀性聚合物如水凝胶的成形块插入所述患者的肠壁中。如上所述，所述药物在人体中具有生物活性，该药物在胃肠道的分泌物存在下降解，并且所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近肠壁组织中时，将所述药物释放至胃肠道的壁组织中，使得该药物的生物学活性基本上得以保持。随后使所述水溶胀性聚合物在肠壁或相邻组织中的流体存在下溶胀，以形成屏障结构，其将该药物螯合在所述屏障结构内，从而降低药物从所述成形块释放至肠壁或相邻组织如腹膜壁的释放速率。通过水溶胀性聚合物实现的药物释放速率的降低可以在50％至250％或更大的范围内。经过选定的时间段(例如，在某些情况下4小时至7天)，所述水溶胀性聚合物通过体内化学反应(例如，水解)而降解，使得所述屏障结构的完整性受损并使药物释放，并且/或者将释放速率提高至没有该屏障结构的情况下的释放速率。在许多实施方案中，将包含所述药物的成形块包含或以其他方式并入组织穿透部件(例如，具有尖锐组织穿透尖端的可降解针、镖状物或形状(shape))中，采用在美国专利号9,149,617中描述的可吞服药物递送装置的一个或多个实施方案，将该组织穿透部件插入并穿透至患者肠壁(或其他胃肠道壁组织部位)中。前述方法的实施方案特别适用于向患者口服递送药物，否则该患者由于药物通过胃肠道中的分泌物包含胃、小肠和胰腺的那些分泌物而分解的事实而不得不进行注射。前述方法的实施方案也特别适用于一旦药物定位于小肠壁或相邻组织中则得以控制药物释放，以便产生经数小时或数天时间的药物延长释放。
在另一方面，本发明提供了包含药物或其他治疗剂以及药物螯合聚合物的成形块的形式的治疗组合物。所述药物可以包含在哺乳动物体内具有生物活性的蛋白质或多肽，该药物在胃肠道的分泌物如胃和小肠中的分泌物存在下降解，该分泌物包含小肠中发现的各种蛋白水解酶。所述成形块被配置成当该块定位于或邻近此类组织时将该药物释放至胃肠道的壁组织如小肠的壁组织或腹膜壁中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持。所述药物螯合聚合物在组织部位处的组织中流体(例如，间质液、分泌物等)存在下与所述治疗剂非共价相互作用，从而与不存在所述药物螯合聚合物的情况下所述治疗剂的释放速率相比，降低所述治疗剂进入组织部位处的组织中的释放速率。所述非共价相互作用可以包括酸、氢键、静电、疏水或疏溶剂相互作用中的一种或多种。在许多实施方案中，所述药物螯合聚合物具有疏水空腔，其在胃肠道壁中的流体(如小肠壁或腹膜壁中的流体)存在下与药物相互作用，从而可逆地形成包合复合物或包合化合物，其用于降低药物进入胃肠道壁和/或其脉管系统中的组织中的释放速率。所述复合物可以基于酸、疏水、氢键或疏溶剂相互作用中的至少一种而形成。此外，可将所述包合复合物释放，以便通过基于pH或复合物在邻近成形块的组织液中的稀释中的一种或多种变化来释放药物。通常，该变化包括pH的增加(从酸性到中性)和/或复合物在周围流体中变得更稀(例如，浓度降低)。所述药物可以单重或双重络合，后一种情况是药物通过具有疏水空腔的ds-分子的两个分子在药物分子上的两个不同位置处进行络合。可以根据所选的特定ds-分子(例如，它的结构)、特定药物、包合在所述成形块中的促进包合复合物/化合物形成的赋形剂如各种酸、促进包合复合物/化合物逆转的那些赋形剂(例如，各种碱)和ds-分子与药物之比(例如，等于或大于2:1的比例)来选择复合程度。在这些实施方案和相关实施方案中，可以选择ds-分子，以便将药物的释放速率降低20％至400％，其中窄范围的实施方案为降低30至300％、50至250％、50至200％、50至150％和50至100％。该释放速率降低可以通过特定ds-分子(例如，β-环糊精)的选择和特定ds-分子与药物之比来实现。在各种实施方案中，特定ds-分子与药物之比可以在1:4至4:1的范围内，并具有2:3至3:2和1:2至2:1的窄范围。在具体的实施方案中，ds-分子与药物之比可以是2:1。在各种实施方案中，所述药物可以包含葡萄糖调节化合物如胰岛素或肠降血糖素；激素如甲状旁腺激素或生长激素；或抗体如tnf-α抗体或白细胞介素中和抗体，其实例在本文中描述。
相关实施方案提供了使用成形块的上述实施方案向有需要的患者递送药物或其他治疗剂的方法。一个这样的实施方案包括将包含所述药物和ds-聚合物的成形块插入所述患者的肠壁中，所述ds-聚合物被配置成在肠壁中的流体存在下与所述药物非共价相互作用，通常与所述药物形成包合复合物。如上所述，所述药物在人体中具有生物活性，该药物在胃肠道的分泌物存在下降解，并且所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近肠壁组织时将所述药物释放至胃肠道的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持。在插入壁后，所述成形块经过胃肠道壁的水性组织液(acqueous tissue fluid)变得湿润，并且所述ds-聚合物在胃肠道壁组织水性流体存在下与所述药物非共价相互作用，从而使所述药物从成形块的释放速率降低如50-250％或更大的量。通常，降低药物释放速率是通过ds-聚合物与药物形成包合复合物来实现的。在许多实施方案中，用于执行该功能的ds-分子包含具有疏水性的疏水空腔或以其他方式与药物非共价相互作用以形成包合复合物的ds-分子。如此络合后，经过一段时间之后，包合复合物周围的局部流体环境中的物理和/或化学变化导致药物与ds-分子解离。这些变化可以对应于pH或包合聚合物在其局部流体环境(例如插入的成形块周围的流体环境)中的浓度的一种或多种变化。通常，具有这样的疏水空腔的ds-分子将对应于环状低聚糖，其优选对应于本领域已知的各种环糊精分子，如分子的α、γ和β形式，但是也考虑其它形式。在优选的实施方案中，ds-分子对应于其结构在本领域已知的且在本文中描述的β-环糊精分子。通常将包含所述药物的成形块的实施方案包含于或以其他方式并入组织穿透部件(例如，具有尖锐组织穿透尖端的可降解针、镖状物或形状(shape))中，采用在美国专利号9,149,617中描述的可吞服药物递送装置的一个或多个实施方案将该组织穿透部件插入并穿透至患者肠壁(或其他胃肠道壁组织部位)中。前述方法的实施方案特别适用于向患者口服递送药物，否则该患者由于药物通过胃肠道中的分泌物包含胃、小肠和胰腺的分泌物而分解的事实而不得不进行注射。前述方法的实施方案也特别适用于一旦药物定位于小肠壁或相邻组织中则得以控制药物释放，以便产生经数小时或数天的时间的药物延长释放。
在各种实施方案中，其中所述药物螯合聚合物(ds-聚合物)具有疏水空腔，以络合所述药物，从而形成包合复合物(包合物)，所述ds-聚合物可以对应于环状低聚糖如各种环糊精。在优选的实施方案中，所述环糊精包含β环糊精(具有七元糖环)，然而也考虑包括α和γ-环糊精(分别具有六元和八元糖环)的环糊精。进一步地，在附加实施方案或备选实施方案中，环糊精分子可以与长链有机分子共聚，使得共聚物在单个共聚物分子上具有多个环糊精包含位点，从而允许在单个这样的共聚物上形成多个包合复合物。在使用中，这样的共聚分子允许以下一种或多种：i)与较小量的ds-分子有更高程度的络合；ii)更好地控制药物释放速率(由于络合增加)；和iii)药物释放速率进一步降低，并因此释放期加长。
根据各种实施方案，除了所述药物和其它赋形剂之外，所述成形块还可以由生物可降解材料形成，该生物可降解材料被配置成在肠或相邻组织如小肠的壁和/或腹膜壁(或另一组织部位，例如肌肉内部位)中溶解或以其它方式降解，以便将所述药物释放至肠壁中，该药物在此处扩散或以其它方式被输送至肠壁的毛细血管床中，随后由循环系统运送至全身各处。所述成形块可插入或以其它方式并入结构中，诸如由这样的生物可降解材料制成的组织穿透部件。该组织穿透部件被配置成通过在该组织穿透部件上施加力而使其穿透并插入小肠(或胃肠道中的其它腔)壁中。适宜的生物可降解材料包括各种糖如麦芽糖、甘露醇、环糊精和蔗糖，各种乳酸聚合物如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸乳酸(PGLA)，各种聚乙烯包含聚氧乙烯，各种纤维素如HPMC(羟丙基甲基纤维素)，PVOH(聚乙烯醇)，硅橡胶，以及本领域已知的其它生物可降解聚合物。可以选择所述可降解聚合物和成形块的材料以及其它性质，以在肠壁中产生可选择的降解速率。根据一个或多个实施方案，可以选择降解速率以获得各种药代动力学参数，如tmax、Cmax、t1/2等。在一个或多个具体实施方案中，可以选择所述成形块的材料性质，从而使所述成形块在肠壁内降解，以使所选药物达到Cmax所需的时间段短于该药物的血管外注射剂量达到Cmax所需的时间段。
在一个实施方案中，所述成形块中的药物包括用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的胰岛素或类似物。该胰岛素可从任何适宜的来源(例如人胰岛素和/或使用重组DNA方法产生的胰岛素)以及可对应于基础或速效胰岛素或两者的组合中获得。在另一个应用中，所述药物包括用于治疗葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素如艾塞那肽。在这些实施方案和相关实施方案中，所述压缩或其它模塑过程被配置成保持胰岛素或肠降血糖素的生物活性，以便能够允许该药物一旦释放到患者体内后治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱。
其他实施方案提供了制备包含药物的成形块的方法，其中所述药物包含抗体如IgG或来自TNF抑制类抗体的抗体如阿达木单抗
Figure BDA0003149946050000121
英夫利昔单抗
Figure BDA0003149946050000122
赛妥珠单抗
Figure BDA0003149946050000123
戈利木单抗
Figure BDA0003149946050000124
或依那西普
Figure BDA0003149946050000125
其他实施方案提供了制备包含药物的成形块的方法，其中所述药物包含抗体、免疫球蛋白或其他中和包括白细胞介素1至白细胞介素36的白细胞介素的生物/生物化学效应的蛋白质，其中在该成形块成型后抗体的生物活性(例如，对所选抗原的结合亲和力和/或所选抗原的中和能力)以相对于成型前的前体材料中抗体生物活性的70％、80％、90％或95％的量而保留，认为这样的实施方案包含基本保留本文所述的抗体或其他治疗剂的生物活性。在这样的实施方案中，所述抗体或其他中和剂可以通过被配置与白细胞介素本身或针对防止受体激活的白细胞介素的受体相结合，从而被配置以中和特定白细胞介素的生物/生物化学效应。许多实施方案提供了包含抗体的成形块，该抗体中和白细胞介素17家族的白细胞介素的生物效应，特定实施方案包含抗体苏金单抗、brodalumab和艾克司单抗(Ixekizumab)中的一种或多种。例如，根据一个实施方案，所述成形块可以包含治疗有效剂量的用于治疗斑块状银屑病的苏金单抗。在另一个实施方案中，所述成形块可以包含治疗有效剂量的用于治疗银屑病性关节炎的Brodalumab。在又一个实施方案中，所述成形块可以包含治疗有效剂量的用于治疗银屑病性关节炎的艾克司单抗。
其它实施方案还提供了制备包含药物的成形块的方法，其中利用3-D打印方法在该药物上形成外包衣或外层，从而制备选择性成形块。3-D打印方法的使用允许在无须对该块施加压力和/或力的情况下形成成形块。在使用中，由于药物的蛋白质变性和/或其它降解效应减少，此类方法提高了药物在最终成形块中的得率。这进而改善了最终成形块中药物的生物活性。3-D打印的使用还允许在不使用模具或其它相关装置的情况下产生多种形状，减小了污染的可能性并改善了无菌度。此类形状可包括例如箭头形状、长方形、金字塔形、球形、半球形、圆锥形和其它形状。3-D打印方法还允许针对单独患者参数，例如患者的体重、医疗状况和特定医疗方案(例如，每天服用药物一次、两次等)中的一个或多个，快速定制药物块的形状和大小。在其它实施方案中，3-D打印方法可以用来产生被配置为具有双峰形式(bimodal form)递送例如快速释放和缓慢释放的成形块。
其它实施方案提供了包含含有药物如肽、蛋白质或免疫球蛋白的药物组合物的多个成形块的发明，其中对于基本上整个清单而言，成形组合物的性质，诸如成型后该药物的生物活性和/或成形块的密度，维持在选定的范围内。在使用中，此类实施方案提供了使利用本文所述成形块的实施方案递送的一种或多种所选药物维持均一的剂量和各种药代动力学参数的能力。
以下参照附图更全面地描述这些实施方案和其它实施方案以及本发明多个方面的进一步细节。
附图说明
图1a是示出具有圆柱形形状的成形块的实施方案的截面侧视图。
图1b是图1a的实施方案的透视图。
图1c是示出包含药物螯合聚合物的成形块的实施方案的横截面图。
图2是示出具有立方体形状的成形块的实施方案的侧视图。
图3是示出具有热狗/胶囊样形状的成形块的实施方案的侧视图。
图4是示出具有片剂形状的成形块的实施方案的侧视图。
图5是示出具有球形形状的成形块的实施方案的透视图。
图6是示出具有半球形形状的成形块的实施方案的侧视图。
图7是示出具有金字塔形状的成形块的实施方案的侧视图。
图8是示出具有箭头形状的成形块的实施方案的侧视图。
图9是示出具有圆锥形形状的成形块的实施方案的透视图。
图10是示出具有长方形形状的成形块的实施方案的透视图。
图11是示出具有犬骨(dog boned)形状的成形块的实施方案的透视图。
图12a-12d是图示使用溶胀性聚合物来产生屏障结构，以包含由组织穿透部件的实施方案所递送的药物或其它治疗化合物的释放的侧视图。
图13示出了环糊精分子的化学结构。
图14a-14c示出了各种环糊精(包含α(图14a)、β(图14b)和γ(图14c)环糊精)的化学结构的实施方案。
图15a和图15b示出了环糊精分子的化学和三维结构。
图16a-16c是示出在环糊精分子和药物之间形成包合复合物(或包合物)的示意图。图16a描绘了复合物成型前的药物和环糊精分子，图16b示出了位于环糊精空腔中与环糊精络合的药物，以及图16c示出了从环糊精释放或解络的药物。
图17a-17b是示出包合复合物形成的示意图，其中所述药物与环糊精分子进行单重络合(图17a)或双重络合(图17b)。
具体实施方式
现在参照图1-12，本发明的各种实施方案提供了包含一种或多种药物的固体成形块形式的药物组合物和用于形成包含一种或多种药物或其他治疗剂的固体成形块的方法。根据一个或多个实施方案，该药物可包括一种或多种多肽和蛋白质如各种免疫球蛋白蛋白质(例如抗体)，由于此类常规固体药物配制工艺(例如，诸如用于形成丸剂、片剂等的各种压缩工艺)倾向于降解或以其它方式损坏该蛋白质或肽的分子结构，所以该多肽和蛋白质具有的生物活性(例如针对抗原的结合亲和性和/或中和能力、葡萄糖调节能力、激素性质、化疗性质、抗病毒性质等)会因常规固体药物配制工艺而降低。图1a和图1b示出的成形块10的一个实施方案包含可包括一种或多种药物或其它治疗剂25的治疗组合物20；赋形剂30以及与药物合并和/或包围药物的材料40。在一些实施方案中(例如，图1b所示的实施方案)，材料40可对应于在体内靶向递送部位(例如，小肠壁)内降解或以其他方式与组织相互作用以释放药物25的材料。此类材料可以包含该(聚乙烯、各种糖、乳酸聚合物、PGLA等。在其他实施方案中，图1c所示，材料40可对应于并且/或者包含本文所述的药物螯合聚合物(ds-聚合物)41，其被配置成降低和以其他方式控制药物25进入成形块10在此定位的组织部位TS(例如，壁中的肠壁组织)的释放速率。Ds-聚合物41也可以与药物25一起并入治疗组合物20中，使得其在暴露于组织部位处的组织液(例如，小肠壁或腹膜壁中的间质液)时可以容易地与所述药物相互作用。Ds-聚合物可对应于各种水溶胀性聚合物如各种水凝胶，以及聚合物如各种环糊精。在其包含水溶胀性聚合物的实施方案中，其可密封所述药物以便容易地溶胀，从而形成如图12a和图12b所示的屏障结构50。
根据许多实施方案，药物或其它治疗剂25包含化学化合物，该化学化合物通过胃道的分泌物(例如，胃和小肠中的分泌物)降解，从而在人或其他哺乳动物体内丧失其生物活性。这样的药物25可对应于各种多肽和蛋白质，其包括但不限于各种抗体或其他免疫球蛋白如tnf-α抑制抗体或白细胞介素中和抗体；各种葡萄糖调节化合物如胰岛素和各种肠降血糖素；各种激素如甲状腺激素、甲状旁腺激素、促性腺激素释放激素、生长激素、睾酮、雌激素、促雌激素、黄体生成素、促卵泡激素；以及它们的变异体、衍生物和片段。
成形块10可以由药学领域已知的多种成型工艺形成。通常，成形块10将通过压缩工艺如压缩模塑来制备。药物可包括蛋白质、肽或抗体。根据一个或多个实施方案，块中的蛋白质或肽的生物活性为压缩前蛋白质或肽的生物活性的至少约70％，更优选为压缩前蛋白质或肽的生物活性的至少80％，还更优选为压缩前蛋白质或肽的生物活性的约90％，再更优选为压缩前的至少95％(注意，如本文所用的，术语“约”是指在生物或其他参数(例如，本文所述的各种药代动力学参数)的所述值的10％以内)。这些数字也可对应于成形块中的药物相对于成型前该药物的百分比(例如按重量计)。在这些实施方案和相关实施方案中，成形块的密度可在约0.80mg/mm3至约1.15mg/mm3范围内，更优选在约0.90mg/mm3至约1.10mg/mm3范围内，还更优选在约1.02至1.06mg/mm3范围内，再更优选在约1.03至1.05mg/mm3范围内。形状通常将包括丸粒形状，但也可具有片剂、圆锥形、圆柱形、立方体、球形或其它类似形状。同样在这些实施方案或替代实施方案中，用于制作成形块的粉末的颗粒大小(例如直径或最宽尺寸)可以在约50至450μm范围内，更优选在约100至400μm之间，还更优选在约200至400μm之间。
根据各种实施方案，成形块10可以部分地由材料形成，该材料被配置成在将成形块插入(例如，使用胶囊或如在美国专利号9,149,617中描述的其他可吞咽/口服药物递送装置的各种实施方案)后减慢或以其他方式控制药物释放至肠壁和/或周围组织(或其他组织部位)中，其中在一些实施方案中的效果是可逆的。在各种实施方案中，药物的缓慢释放和随后逆转的缓慢释放可以通过材料和/或药物与相邻组织的相互作用而发生。这种相互作用可以包括溶解、pH、亲水疏水或氢键相互作用中的一种或多种。在优选的实施方案中，该材料被配置成在肠如小肠的壁的组织(或另一组织部位，例如肌肉内部位)中溶解或以其它方式降解，从而将药物释放至肠壁中，该药物在此处扩散或以其它方式被输送至肠壁的毛细血管床中，随后由循环系统运送至全身各处。如本文所用，术语“降解”包括因与生物流体(例如血液、间质液、淋巴等)和/或组织接触引起的生物降解、溶解或崩解过程中的一种或多种。此外，术语降解(名词形式)可互换使用。适宜的可降解材料包括各种糖如麦芽糖、甘露醇、环糊精和蔗糖，各种乳酸聚合物如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸乳酸(PGLA)；各种聚乙烯如高密度、低密度以及线性低密度PE和PEO(聚环氧乙烷)，各种纤维素聚合物如HPMC(羟丙基甲基纤维素)、CMC(羧甲基纤维素)、MC(甲基纤维素)，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物PVOH(聚乙烯醇)，硅橡胶，以及本领域已知的其它生物可降解聚合物。可以选择可降解聚合物和成形块的材料以及其它性质，以在肠壁中产生可选择的降解速率。根据一个或多个实施方案，可以选择降解速率以获得各种药代动力学参数，如tmax、Cmax、t1/2等。在一个或多个具体实施方案中，可以选择成形块的材料性质(例如其化学组成、在间质液中的溶解度、大小和形状)以便使成形块在肠壁内降解，以使所选药物达到Cmax所需的时间段短于该药物的血管外注射剂量达到Cmax所需的时间段。
用于制造含有药物的成形块的方法的实施方案。
现在将描述用来制备本文所述含有药物的成形块的各种实施方案的制造工艺。该工艺包括用于制造含有一种或多种药物的粉末的过程和用于使该粉末形成包含一种或多种药物的微片或其它成形块的成形块成型过程。为了便于讨论，成形块现在将被称为微片；然而应当理解，成形块的其它形式和/或形状同样适用。还应当理解，该工艺是示例性的，并且其他工艺也在考虑之内。
药物粉末形成过程
现在将描述包含药物的粉末的配制过程。通常，其包括三个步骤。第一步是制备药物的水溶液，随后添加用于特定应用的所需赋形剂。根据一个或多个实施方案，赋形剂可以包括润滑剂、粘合剂和填充剂。添加润滑剂以便于微片成型以及从模具中脱模(ejection)。润滑剂可对应于聚乙二醇3350，并且在一个或多个实施方案中，可以以总批量的约10％w/w的比例添加。填充剂可对应于甘露醇，且粘合剂可对应于聚维酮。可以添加的其它赋形剂包括粘合剂、填料、崩解剂、稳定剂、缓冲剂和抗微生物剂。在配制过程中要考虑到粉末混合物中活性和非活性的不同成分的比例，以便在所得微片中达到药物的所需治疗剂量。
第二步是蒸发水性混合物。随后将含有药物和赋形剂的轻度混合溶液放置于含有干燥剂的真空室内的柔韧且平坦的平板(例如硅氧烷板)。随后将真空室放置在冰箱或冷藏室内，并将该真空室与真空管线或真空泵连接。将溶液留置于真空和高于0℃的低温下，直到其完全干燥。
第三步包括研磨经蒸发的混合物以制备微细粉末。将经蒸发的混合物与单个高密度研磨球一起放置于低蛋白质结合管中，该高密度研磨球优选由不锈钢或钇稳定的锆制成。采用包含包膜管的旋转器以最大速度进行研磨，以避免吸湿或污染。最好将冰袋放置于管的顶部以使其保持冷却。可以将室温控制在例如60°F至64°F的范围内。可选择研磨管的大小、研磨球的质量和混合的持续时间以产生特定的粉末晶粒大小、晶粒大小均匀性以及粉末密度。例如，为了制备40mg至100mg的批容量，采用2mL圆底管、具有0.44g质量的研磨球和3小时的研磨持续时间得到微细且一致的晶粒大小，从而获得更均匀且可靠的密度值。
微片制造过程
最好在干净且温度保持在60°F-64°F之间的温控室内进行微片制造过程。通常利用压缩模具或其它夹具(fixture)对包含药物的粉末施加压缩力，通过压缩来进行微片形成过程。可使用两种类型的压缩夹具，即半自动型或全自动型。对于采用半自动夹具的制造，在由两个金属板组成的基底上制造微片，这两个金属板通过四个气缸、四个弹簧和四个振动支座止动器与测力计架相连接。顶部的板具有带有孔的腔，以供模具或槽滑入其中。用于压缩的模具在具有所需直径和长度的槽中具有45度漏斗末端，以容纳待压缩的粉末。销附接至销固定器并与测力计相连接，该测力计可通过由三通开关操作的控制电机上下移动。
半自动制造过程可以包括下列步骤：1)对止动器进行定位，2)将片剂模具放置在止动器顶部，并将销置入固定器中，3)装载微片所需的粉末并让其下沉/沉降进入模具孔中，4)通过将电动销(其与测力计相连接)推入模具中直到达到所需的力(即压缩力)而将粉末压入模具中，并用所施加的力使其在适当位置保持设定的时间段(即保持时间)，6)移除片剂金属止动器并放置盘子以收集片剂，以及7)用电动开关使销下降直到微片脱模，并将微片收集在盘子中。压缩力和保持时间的结合将决定微片的机械结构以及药物生物活性的降低。
对于使用自动夹具的过程，药物下沉、压缩和脱模的过程是完全自动的。模具置于基底中并由模具固定器通过三个螺钉予以限制。模具底部与一块被称作“门”的金属相接触，该“门”可以通过空气气缸的动作而移动。该门将阻止粉末在装载和压缩期间掉落，并且将在脱模期间打开。空气气缸通过气缸固定器附接至测力计架。该顶部空气气缸具有附接至其活塞杆的销固定器(其中具有销)，该销具有插入模具孔中并压缩粉末所需的直径。通常，比模具孔的直径小0.0005”的直径将足以在销与模具孔之间形成紧密配合。与销相连接的顶部空气气缸伸展以导致粉末压缩及微片脱模。簧片开关与该气缸连接以确认活塞杆的位置。所述架还具有具备空气过滤器的气动振动器，以在装载期间使系统振动并迫使粉末移动到模具孔内。三个气动元件、门空气气缸、压缩/脱模顶部空气气缸和振动器由电动气动系统控制。该系统由电源、可编程逻辑控制器(PLC)、四个电磁阀、簧片开关、脚踏开关踏板和控制面板组成，该控制面板包括四个调节器、四个压力表、微型图示面板以及电源开关。
在自动化方式中，控制系统可以以用户完成以下顺序操作的方式创建和编程：1)用户装载粉末；2)用户按压踏板以启动并保持直到该顺序操作结束；3)振动开始(可以在控制面板上修改振动持续时间和压力)；4)粉末由于顶部气缸的伸展而被销压缩(可以在控制面板上修改压缩持续时间和压力)，随后气缸在压缩之后缩回；5)通过门空气气缸缩回将门开启(可以在控制面板上修改门压力，以及门开启和关闭的时间)；6)通过顶部空气气缸的重新伸展而使微片脱模(可以在控制面板上修改脱模持续时间和压力)，随后在脱模之后气缸缩回；最后7)门关闭，结束该顺序操作。
在微片制造之后，对长度、重量、密度及丸粒中药物的生物活性进行测量。可以采用酶联免疫吸附测定(ELISA)或本领域已知的其它免疫测定来测定微片中药物的生物活性。根据一个或多个实施方案，单独的化合物(在本文中为生物活性标记物化合物(本文的生物活性标记物))可以包括在一些批次中，其中本文的生物活性标记物具有对制造工艺如药物包含在微片中使用的压缩力有相同的响应(就保持分子结构和/或生物活性而言)的分子结构。然而，可以选择生物活性标记物，以便可以采用简单的分析测试如色度和/或浊度测试来确定存在于微片中的和/或制造工艺中的任何步骤处的生物标记物化合物的生物活性量。
包含胰岛素的成形块的实施方案
根据本文所述的药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物包括胰岛素或用于治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱的类似分子。胰岛素可从任何适宜的来源获得，例如人胰岛素和/或利用本领域已知的重组DNA方法产生的胰岛素。其也可以对应于基础或速效胰岛素(进餐后服用的类型也被称为进餐(meal time)胰岛素)或两者的组合。合适的基础胰岛素可以包括NP、甘精胰岛素和地特胰岛素。合适的速效胰岛素可以包括门冬胰岛素、赖谷胰岛素、赖脯胰岛素和常规胰岛素。可以根据患者的体重、年龄和其它参数中的一个或多个来选择包含在块中的胰岛素的具体剂量。在具体的实施方案中，微片可包含约0.2mg至约0.8mg的胰岛素。在包含胰岛素的成形块的各种实施方案中，成形块还可以包含一种或多种赋形剂，所述赋形剂包含盐(例如氯化钠、氯化钾等)和/或酸(例如柠檬酸)，对其选择以便一旦成形块插入小肠壁或其他递送部位则将控制或调整在肠壁内形成的药物或药物储库。这样的性质可以对应于药物和/或药物储库的pH。控制pH，进而可以用于控制胰岛素或来自成形块的其他药物(例如肠降血糖素)的洗脱/释放特性。例如在胰岛素及其类似物的情况下，在低pH下，胰岛素形成多聚体(一个实例包括己糖聚合物结构)，其聚集在一起并且随后在体内解离(由于pH回到中性水平)成胰岛素单体，从而将胰岛素释放成为作用于身体上的生理活性形式。因此，在一个或多个实施方案中，酸式盐如柠檬酸盐(例如柠檬酸)可与胰岛素(或其他类似分子)一起并入微片或其他成形块中，以便降低胰岛素进入肠壁(或其他目标组织部位)的间质液并进而进入血流中的释放速率。
可根据本文所述的一种或多种方法来形成成形块，该方法包括压缩成型方法/工艺，诸如实例中描述的那些以及本领域中已知的并且也在本文中描述的3D打印方法。在这些实施方案和相关实施方案中，压缩成型方法被配置成保持微片中胰岛素的生物活性，以便能够允许药物在释放到患者体内后治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱。在这类压缩方法中采用的压缩力可以是在约0.5至4磅范围内的力，更优选在约1.5至约3磅范围内的力。该块中胰岛素的重量百分比可以在约10％至95％的范围内，更优选约20％至95％，还更优选约25％至95％，再更优选约80％至95％。该成形块中胰岛素的生物活性和/或重量百分比可以在其成型前胰岛素(例如来自用来形成微片的粉末)的生物活性和/或重量的约88％至99.8％的范围内。在这些实施方案中，微片的密度可以在约0.95mg/mm3至约1.15mg/mm3的范围内，更优选为约1.0mg/mm3至约1.10mg/mm3。在优选的实施方案中，成形块中胰岛素的生物活性可以是其成型前胰岛素的生物活性的99.2％至99.8％。在这些实施方案中，微片的密度可以在约1.08至1.10mg/mm3的范围内。可以使用本领域已知的测定，包括ELISA或其它免疫测定方法，进行成形块中胰岛素的生物活性的测量。
根据一个或多个实施方案，含有胰岛素的成形块还可包含一种或多种赋形剂，包括例如润滑剂、填充剂、结合剂或粘合剂以及如本文所述的酸式盐。选择润滑剂以减少含有药物的成形块从模具中脱模所需的力的大小，并且润滑剂可对应于聚乙二醇(PEG)，一个实例包括PEG 3350。填充剂可对应于甘露醇，且粘合剂可对应于聚维酮。该块中的胰岛素的重量百分比可以在约10％至95％的范围内，更优选约20％至95％，还更优选约25％至95％，再更优选约80％至95％。PEG的重量百分比可以在约1％至10％的范围内，一个具体的实施方案为5％。甘露醇的重量百分比可以在约4％至70％的范围内，一个具体的实施方案为5％。聚维酮的重量百分比可以在约1％至5％的范围内，一个具体的实施方案为1％。
包含肠降血糖素的成形块的实施方案
根据本文所述的药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物包括用于治疗葡萄糖调节紊乱如糖尿病的肠降血糖素，如艾塞那肽。也考虑其它肠降血糖素。可根据本文所述的一种或多种方法来形成该成形块，该方法包括压缩成型方法，诸如在针对胰岛素的实例中描述的那些。如以上针对胰岛素所述，压缩成型方法被配置成保持微片中肠降血糖素的生物活性，从而能够允许药物在释放到患者体内后治疗糖尿病或其它葡萄糖调节紊乱。可以根据患者的体重、年龄和其它参数中的一个或多个来选择包含在该块中的艾塞那肽或其它肠降血糖素的具体剂量。在具体的实施方案中，微片可包含约0.2毫克至约1-5毫克的艾塞那肽。含有肠降血糖素的成形块的密度可以在1.04±0.10mg的范围内。
包含TNF抑制抗体的成形块的实施方案
根据本文所述药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其它成形块中的药物包括来自用于治疗以过度产生组织坏死因子为特征的各种自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎)的TNF(肿瘤坏死因子)抑制剂类抗体的抗体(例如阿达木单抗)。在这些实施方案和相关实施方案中，用于制造微片或其它成形块的成型工艺的压缩和其它方面被配置成保持TNF抑制抗体的生物活性，从而能够治疗一种或多种自身免疫疾病。在具体的实施方案中，包含在微片或其它成形块中的TNF抑制抗体可对应于阿达木单抗(Humira)、英夫利昔单抗(Remicade)、赛妥珠单抗(Cimzia)或戈利木单抗(Simponi)或依那西普(Enbrel)中的一种或多种。阿达木单抗的进一步描述可见于http://en.wikipedia.org/wiki/Adalimumab。
由于本文所述的成形块的多种实施方案包含TNF抗体，因此现在将对于TNF抑制剂类抗体、其治疗的病况以及治疗机理进行简单的探讨。肿瘤坏死因子(本文中为TNF或TNF-α)是参与全身炎症的细胞因子。TNF的主要作用是免疫细胞的调节。作为内源性热原的TNF能够诱导发热、诱导凋亡细胞死亡、诱导脓毒症(通过IL1与IL6产生)、诱导恶病质、诱导炎症以及抑制肿瘤发生和病毒复制。TNF促进炎性反应，该炎性反应进而导致与自身免疫疾病如类风湿性关节炎、脊椎炎、克罗恩病、银屑病、化脓性汗腺炎和难治性哮喘相关的许多临床问题。可在治疗上实现TNF-α抑制的抗体属于该TNFα(肿瘤坏死因子α)抑制剂类抗体。包括该TNFα抑制类抗体在内的所有抗体的特征在于具有抗体的结构，其被描述为含有通过二硫键连接在一起形成Y形分子的两个片段，即Fab和Fc。TNFα抑制类抗体的实例为：英夫利昔单抗(Remicade)是小鼠Fab-人Fc嵌合抗体(约150kda)，阿达木单抗
Figure BDA0003149946050000231
约148kda为完全人源化抗体，依那西普(Enbrel)为150kda，p75 TNF-受体结构域-Fc(IgG1)融合蛋白，具有连接至PEG的人mab(Fab)的赛妥珠单抗(Cimzia)。包括TNFα抑制类抗体在内的抗体的最不稳定部分是在Y-形连接处的二硫键。如本文实例所示，本发明人(通过显示抗体分子保持结构完整并保持其生物活性的ELISA数据)已经证实，对于被并入利用本文所述的压缩成型方法制造的微片中的各种抗体，这些二硫键都得以保留。因此，本领域技术人员将理解，预期本文所述的压缩成型方法的实施方案将保持在Y形分子的连接处具有二硫键的抗体(包括TNF抑制类抗体)的结构及生物活性。
现在将提供针对包含阿达木单抗(本文为HUMIRA)的微片或其它成形块的成型工艺的描述；然而应当理解，该工艺适用于任何抗体，并且特别适用于在TNF抑制类抗体(例如英夫利昔单抗或依那西普等)中的任何抗体。用于制造含有HUMIRA的微片的压缩力可以是在1.0至4磅范围内的力，一个具体的实施方案为3lbs。该块中HUMIRA的重量百分比可以在约60％至95％的范围内，更优选为约80％至95％，一个具体的实施方案为约95％。成形块中HUMIRA的生物活性可以在其(例如由用于形成微片的粉末)成型前HUMIRA生物活性的约67％至99％的范围内。在这类实施方案中，微片的密度可以在约0.86mg/mm3至约1.05mg/mm3的范围内，更优选为约0.88mg/mm3至约1.03mg/mm3。在优选的实施方案中，成形块中HUMIRA的生物活性可以占其成型前HUMIRA生物活性的约86％至99％。在这类实施方案中，微片的密度可以在约1.09至1.17mg/mm3的范围内。可以使用本领域已知的测定，包括ELISA或其它免疫测定方法，进行成形块中HUMIRA的生物活性的测量。
根据一个或多个实施方案，含有HUMIRA的成形块还可包含一种或多种赋形剂，该赋形剂包括例如润滑剂、填充剂和结合剂或粘合剂。选择润滑剂以减少含有药物的成形块从模具中脱模所需的力的大小，并且润滑剂可对应于聚乙二醇(PEG)，一个实例包括PEG3350。填充剂可对应于甘露醇，而粘合剂可对应于聚维酮。PEG的重量百分比可以在约1％至15％的范围内，一个具体的实施方案为10％。
包含白细胞介素抑制抗体的成形块的实施方案
根据本文所述药物组合物的一个或多个实施方案，包含在微片或其他成形块中的药物包含白细胞介素中和抗体或其他白细胞介素中和免疫球蛋白或蛋白质，其中所述白细胞介素中和抗体能够通过预防或减少所选的白细胞介素结合针对白细胞介素的受体的能力来中和并且/或者抑制白细胞介素1-36中的一种或多种的生物效应。这种中和作用可以通过选择结合所选的白细胞介素或针对该特定白细胞介素的受体的白细胞介素中和抗体来实现，以便防止白细胞介素激活该受体，进而引起一种或多种生物效应。相关实施方案提供了制备包含药物的成形块的方法，其中所述药物包括中和包含白细胞介素1-36的白细胞介素的生物/生物化学效应的抗体，其中在该成形块成型后，所述抗体的生物活性(例如，对所选的抗原的结合亲和性和/或所选的抗原的中和能力)相对于成型前的前体材料中抗体生物活性的70％、80％、90％或95％的量而保留，认为这样的量包括该抗体的生物活性的基本上保留。因此，如本文中所用的，关于抗体或其它治疗剂的生物学活性的术语“基本上保留”在本文中是指保留特定治疗剂的生物学活性的量为该成形块制造之前和/或将该成形块插入组织例如肠壁或相邻组织之前的生物活性的量的70％或更多。
许多实施方案提供了包含抗体的成形块，该抗体中和白细胞介素的白细胞介素17家族的生物效应，特定的实施方案包括抗体苏金单抗、Brodalumab和艾克司单抗中的一种或多种。例如，根据一个实施方案，该成形块可以包括治疗有效剂量的用于治疗斑块状银屑病的苏金单抗，其可以对应于约3至10mg范围内的剂量。在另一个实施方案中，该成形块可以包括治疗有效剂量的用于治疗银屑病关节炎的Brodalumab，其可以对应于约10至20mg的Brodalumab的剂量。在另一个实施方案中，该成形块可以包括治疗有效剂量的用于治疗银屑病关节炎的艾克司单抗，其可以对应于约2mg至6mg的艾克司单抗的剂量。
使用3-D打印方法产生的成形块的实施方案
本发明的各种实施方案还提供了制备包含药物(其可以包括蛋白质或多肽)的成形块的方法，其中利用3-D打印方法在药物上形成材料的外包衣和/或外包皮(jacket)，以便形成选择性成形的微片或其它成形块。该包衣或包皮可包含本文所述的一种或多种生物可降解材料。根据一个或多个实施方案，该3-D打印方法可配置成将包衣或包皮沉积为单层或多层包衣。在后一种情形中，可以涂覆具有不同的组成、材料性质和厚度的不同层。在这类多层应用中允许更精确地控制成形块的一种或多种性质，包括例如成形块的生物降解速率。例如，根据一个实施方案，可以在药物层上沉积相对较快降解的层，药物层则位于更缓慢降解的层之上，该更缓慢降解的层则位于药物芯块之上。在使用中，此类实施方案可以提供双模式释放，其中在第一层之下的药物迅速释放(例如大剂量(bolus)释放)而在第二层之下的药物较缓慢地释放。
采用3-D打印方法允许在向成形块并且进而向下面的药物施加最小压力或不施加压力的情况下形成成形块。在使用中，由于药物的蛋白质变性和/或其它降解效应减少，这类方法提高了最终成形块中药物的得率。这进而提高了最终成形块中药物的生物活性。3-D打印的使用还允许在不使用模具或其它相关装置的情况下产生多种形状，减小了污染的可能性并改善了无菌度。这类形状可以包括例如箭头形状、长方形、金字塔形、球形、半球形、圆锥形以及的其它形状。3D打印方法还允许针对个别患者参数，例如患者的体重、医疗状况和特定医疗方案(例如，每天服用药物一次、两次等)中的一个或多个，快速定制药物块的形状和大小。在其它实施方案中，3-D打印方法可以用来产生被配置为具有双模式递送例如快速释放和缓慢释放的成形块。
具有均一性质的成形块的清单的实施方案
本发明的其它实施方案提供了包含药物如肽、蛋白质或免疫球蛋白的成形块的清单，其中对于基本上整个清单而言，包含成形块的组合物的性质，诸如成型后该药物的生物活性，维持在选定的范围内。在使用中，这样的实施方案帮助确保使用成形块递送的一种或多种所选药物的剂量、药代动力学参数(例如t1/2、tmax、c1/2、cmax、AUC、MRT等)和所得的临床效果中的一个或多个的均一性。例如，对于包含胰岛素的成形块的实施方案，对基本上整个清单而言，成型后胰岛素的生物活性和/或重量百分比可以维持在成型前胰岛素的生物活性和/或重量的约99.2％至99.8％的范围内。
成形块的形状的实施方案
在各种实施方案中，微片或其他成形块的大小和形状可以被配置为控制并且/或者优化以下参数中的一个或多个：药物的有效载荷(例如，质量)、特定组织穿透部件的形状和大小、递送胶囊(包含以及/或者以其他方式运送包含成形块的组织穿透部件)的大小、药代动力学参数(例如，Cmax、C1/2、tmax、t1/2)和药物的释放速率。根据一个或多个实施方案，微片可以具有圆柱形、胶囊(例如热狗)、长方形、球形、半球形，狗骨形或三角形体积形状。在优选的实施方案中，微片具有直径在约0.5至1.5mm的范围内且长度为约1至4mm的圆柱形或类似形状。在图1-图11中示出了关于成形块10的实施方案的形状的这些和其他形状。
球形药物珠粒形式的成形块的实施方案
在各种实施方案中，成形块可以是珠粒或微丸的形式，将其插入或以其他方式配制成本文所述的组织穿透部件的实施方案。可以将多个这样的珠粒配制成所述组织穿透部件，将不同的珠粒配制成具有不同的药物释放以实现并且/或者包含不同的药物。在使用中，这样的实施方案允许同时递送多种药物(例如用于多药方案中以治疗特定病况如AIDS、自身免疫性疾病(例如，MS)以及实现药物的变化的释放特性以及释放速率的药物)。例如，在一个或多个实施方案中，可以选择该珠粒以实现特定药物的双峰释放特性。对于具有不同释放速率的珠粒的实施方案，珠粒可以包括在组织穿透部件中，其具有快速释放期(例如，数分钟至数小时)和较慢的释放特性(例如数小时至数天)。在使用中，这样的快速和缓慢释放药物珠粒的实施方案允许药物血浆浓度的快速升高以快速接近药物治疗水平，并且一旦从更快的释放珠粒释放逐渐变小则容许缓慢释放，从而使血浆浓度保持在治疗水平较长时间(例如，数天至一周)。在相关实施方案中，可以包括具有中间释放速率(例如在快速释放速率和缓慢释放速率之间)的其它珠粒，以便在较长时间内，例如在几个小时至14天或30天或更长的时间内实现更恒定的药物浓度。
为了实现针对使用药物珠粒的实施方案的不同药物释放速率和特性，设想了若干种不同的办法。根据一个或多个实施方案，可以通过使用本文所述的水溶性聚合物和/或药物螯合聚合物的实施方案配制所述珠粒来实现不同的释放特性。根据其他实施方案，所述珠粒的表面积可用于控制释放速率。多个较小珠粒可用于产生较快的释放速率，并且较大珠粒可用于产生较慢但更持久的药物释放。可以采用Noyes-Whitney方程(如下所示)来确定特定珠粒大小的药物释放速率，以计算药物从所述珠粒溶解到肠壁或其他靶组织部位的间质液的速率。
Figure BDA0003149946050000271
其中
Figure BDA0003149946050000281
是溶解速率。
A是固体的表面积。
C是大量溶解介质中的固体浓度。
Cs是围绕固体的扩散层中的固体浓度。
D是扩散系数。
L是扩散层厚度。
将该等式应用于具有三个珠粒的实施方案，两个较小珠粒和一个半径为1mm的较大珠粒，其中所述两个较小珠粒具有与第三个较大珠粒相同的总质量，由于它们较大的表面积，所述两个较小珠粒将产生比较大的球体快约26％的释放速率。其他实施方式考虑了较小和较大珠粒的各种混合物，以便针对特定的一种或多种药物获得在选定时间内所需的药物分布特性，例如双峰、三峰等。例如，在一个实施方案中，成形块可以包含两个0.8mm珠粒(用于快速药物释放)、一个1mm珠粒(用于中速释放)和第三个2mm珠粒用于长期释放。同样根据一个或多个实施方案，通过使珠粒(或其它成形块)的表面纹理化，从而相对于未塑形珠粒增加其表面积，可以进一步增加释放速率(例如，按照Noyes-Whitney方程)。可以使用多种已知的方法，例如通过使用纹理模具和/或等离子体处理珠粒来实现珠粒表面的纹理化。在各种实施方案中，可以进行珠粒表面的纹理化，以使其表面积增加5％至300％或更多，其中具体的实施方案为表面积增加25％、50％、75％、100％、125％、150％、175％、200％和250％。
包含盐的成形块的实施方案
在各种实施方案中，成形块还可以包括一种或多种盐，选择该盐用于影响成形块和/或药物的各种性质。在具体的实施方案中，选择该盐，以便一旦原位定位于小肠壁或其他位置就会稳定药物分子并调节成形块的pH。这种pH调节可用于控制药物的洗脱特性。例如，对于诸如长效胰岛素的药物，低pH可用于促进多聚体胰岛素胶束的形成，该多聚体胰岛素胶束在胶束的组织边界处缓慢解离以形成包含药物的生物活性形式(如胰岛素的单体形式)的单体。用于成型块的盐形式的适宜酸可以包括抗坏血酸、柠檬酸盐、氢氯酸盐、EDTA、乙酸钠和所有类似的盐。用于成型块的盐形式的适宜碱可以包括氢氧化物、氯化物(氯化钠、氯化钾)，磷酸盐(磷酸钾、磷酸二氢钠)、碳酸盐、碳酸氢盐、叠氮化物和所有类似的分子。
包含药物螯合聚合物的成形块的实施方案
在各种实施方案中，除了API之外，成形块还可以包括本文中在药物螯合聚合物41中的一种或多种重复链复合物，该药物螯合聚合物41也被描述为ds-聚合物41，其被配置成将药物分子(例如，多肽、蛋白质或其它API)截留或以其他方式包含(例如，通过结合)在由重复链形成的聚合物结构内。
在各种实施方案中，所述ds-聚合物可对应于一种或多种水溶胀性聚合物，例如各种水凝胶PEG(各种分子量的聚乙二醇)、糊精、环糊精、葡聚糖、环葡聚糖，甘露醇和其他复合糖、纤维素、甲基纤维素和其他类似分子。将一种或多种ds-分子与API以约3:98至约98:2的范围内的比例混到成形块中。例如，对于包括PEG和免疫球蛋白-γ(IgG)或其他抗体的微片的实施方案，PEG与免疫球蛋白块(mass)的重量比可以在约1:2至约1:49的范围内。对于包括PEG和胰岛素(或其他相当的蛋白质)的微片的实施方案，PEG与胰岛素块的重量比可以在约1:1至约1:19的范围内。对于包含聚维酮和胰岛素的微片的实施方案，聚维酮与胰岛素块的重量比可以在约1:19至约1:99的范围内。对于包含甘露醇和胰岛素的微片的实施方案，甘露醇与胰岛素块之比可以在约1:1至约1:9的范围内。
包含药物螯合水溶胀性聚合物的成形块的实施方案
在各种实施方案中，成形块可以包含ds-聚合物41，该ds-聚合物41包括一种或多种水溶胀性聚合物42(在本文中为ws聚合物42)，如各种水凝胶，其作用是创建本文所述的屏障结构50。现在对此类屏障结构的实施方案的功能将进行描述。现在参考图12a-12d，一旦将成形块10插入湿润组织环境如在小肠SI的壁W中存在的湿润组织环境中，ds-聚合物的聚合物链可以扩展或以其他方式再成形或重新定向以形成如图12a和12b所示的三维结构或屏障结构50，从而进一步包含并控制API 25的释放。随后如图12c和12d所示，将屏障结构50在肠壁内(或其他位置)(例如，通过水解)进行生物降解，其进而引起药物或API的释放。图12c图示了屏障结构的已降解部分51，其允许组织液到达API 25，从而允许药物25的分子26得以吸收或以其他方式扩散至组织部位TS处的组织中。图12d示出了屏障结构50彻底降解了仅剩余部分52(其进一步降解或穿过肠道)，其允许药物分子26以更大量的方式扩散或运输至组织部位TS中。在特定的实施方案中，当屏障结构50存在时，API 25可以具有第一释放速率，并且如果其降解其可以具有通常比第一释放速率更快的第二释放速率。这样，可以预定的可预测方式将一种或多种ds-聚合物用于控制药物洗脱/释放特性。在特定的实施方案中，根据水溶胀性聚合物42或其他ds-分子41的类型和量，可按照相对于当ds-聚合物不存在时的API释放速率的约10％至300％或甚至更高如500％至1000％的范围，降低API的释放速率。更窄的减少范围可以包含20％至300％、20％至250％、20％至150％、20％至100、50％至250％、50％至150％和50％至100％。用于减少释放速率的具体实施方案可以包含20％、30％、50％、75％、100％、150％、200％、225％、250％和275％。对于使用三维结构化的ds-聚合物如各种环状ds-聚合物(例如，各种)环糊精，和/或具有较大分子量的ds-聚合物，可以获得较慢的释放速率。例如，使用一种或多种这些或其他ds-聚合物，API如胰岛素、TNF-α抗体或白细胞介素中和抗体的释放速率可以在1mg/每分钟至1mg/每小时的范围内减慢，因此对于5mg剂量的药物，释放时间可以从大约5分钟延长至大约5小时。
理想地，将ws-聚合物42在干燥状态下配制成成形块，随后当暴露于组织中的水分(例如来自当成形块插入肠壁中时的间质液中)时溶胀以形成原位三维结构，该原位三维结构在本文中也被称为屏障结构，其截留或以其他方式(例如通过插入药物分子)包含药物以形成药物的储器或储库，药物在该储器或储库中以可预测的、预定的时间过程例如数小时至数天或更长时间来洗脱。水溶胀性聚合物42可以包括本领域已知的那些，并且在优选的实施方案中包括水凝胶。合适的水凝胶可以包括天然聚合物和合成聚合物水凝胶以及两者的组合。它们也可以处于超强吸水和超多孔种类的水凝胶或两者中。可以在为了所有目的通过引用并入本文的E Ahmed的题为“Hydrogel:Preparation,characterization,andapplications:A review”Journal of Advanced Research(2015)6,105–121的文章中找到合适的水凝胶及其性质的进一步描述。如图12c和12d所示，在水凝胶或其他屏障结构50形成后，其随后可配置成在组织部位处选定的时间内进行生物降解，以便释放药物或其他治疗剂。可以通过水溶胀性聚合物的各种键的水解或其它化学反应(例如各种交联)中的一种或多种进行降解。取决于水凝胶及其性质(例如分子量、交联度)和成形块中水凝胶的量，降解的时间可以在4小时至7天的范围内，其中具体的实施方案为6、8、12、24、36、48、72、96、120和144小时。
在各种实施方案中，水凝胶或其他ws-聚合物42的量可以是成形块10的约4％至98％重量百分比的范围，其具体的实施方案为10、20、30、40、50、60和75重量百分比。选择量以控制药物的溶胀度和选定的释放周期的一个或多个。根据各种实施方案，可以选择水凝胶或其他ws-聚合物，使得其干燥形式体积的体积溶胀10至100倍，从而引起形状块以相似的体积量溶胀。根据一些实施方案，溶胀的量足以将成形块固定或锚定在小肠壁或其他靶组织部位。实现这种锚定功能的溶胀的量可以在3至50倍的范围内。在特定的实施方案中，水凝胶或其他ws-聚合物可以被配置成使得成形块从约3mm的长度和约0.7mm的直径溶胀至30mm的长度和约7mm的直径。
包含药物螯合环糊精的成形块的实施方案
现在参考图13-17，在各种实施方案中，药物螯合聚合物41可以包含聚合物43，该聚合物43与药物非共价和可逆地相互作用，从而一旦将成形块10定位就会减慢药物从成形块进入包围成形块的组织如肠壁和/或腹膜壁的释放速率。这样的可逆的非共价相互作用可以包括静电库伦、偶极-偶极、范德华、疏溶剂、疏水或氢键相互作用或其他超分子化学相互作用中的一种或多种。在许多实施方案中，此类药物螯合聚合物43可以包括具有空腔的化合物，所述空腔通常为疏水空腔，其在包围成形块10的水性组织液(例如，各种间质液)存在下与药物可逆地相互作用以形成包含药物25和药物螯合聚合物41的可逆包合复合物70。所述复合物(也被称为包合物70)可以被配置成部分地基于溶解或以其他方式包围主-客体复合物的流体中的化学、流体或其他物理性质的变化而可逆。物理性质中的这种变化可以包括例如流体的pH变化(例如pH从约7增加至中性pH)和/或包合物浓度的变化(例如，由于包合物向下梯度扩散和/或通过渗透压梯度、亲水性或其它相关作用力将更稀的水性组织液吸入至主客体复合物中致使浓度降低)。
在以上实施方案和相关实施方案中，药物螯合聚合物41可以包含环状低聚糖60，其包括含有5个或更多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元62的各种环糊精61。图13中示出了一个或多个α-D-吡喃葡萄糖苷单元62的环糊精的化学结构的实例。环糊精(也被称为环戊香糖)是由一起结合在环中的糖分子(即，环状低聚糖)组成的化合物家族。环糊精是通过酶促转化从淀粉中产生的。它们由5个或更多个连接1->4如直链淀粉(淀粉片段)的α-D-吡喃葡萄糖苷单元61组成。良好表征的最大环糊精含有32个1,4-脱水吡喃葡萄糖苷单元，至少150元环状低聚糖也是已知的。典型的环糊精包含许多环中六至八个单元的葡萄糖单体，形成圆锥形状。如图14a-14c所示，根据一个或多个实施方案，合适的六至八个单元的环糊精61可对应于以下分子的一种：α(α-)-环糊精63，一种6元糖环分子；β(β)-环糊精64，一种7元糖环分子；和γ(γ)-环糊精65，一种8元糖环分子。还考虑其他的环糊精。在优选的实施方案中，环糊精包含β(β)-环糊精形式，以至于该特定环糊精的空腔具有用于容纳各种药物和其它治疗剂(如各种激素和维生素)的大小。
如图15b所示，通常，环糊精具有环形形状，其具有疏水空腔66和次要和主要面68和67(其由被称为暴露羟基基团的主要基团和次要基团组成)，其限定了包含较大和较小孔69s和68p(也被称为次要(较大)和主要孔69)的两个开口或孔。疏水空腔66是与一种或多种药物25相互作用(通过一种或多种超分子相互作用，例如疏水、氢键相互作用等)以形成包合物70并选择其大小(例如，主要或次要开口大小)来与特定药物或其他治疗剂络合。
环糊精(CD)与药物的络合：
分子与CD的络合通过分子与CD腔之间的非共价相互作用发生。这是一个动态过程，由此客体分子与主体CD连续地缔合和解离。CD不溶于大多数有机溶剂；它们可溶于一些极性非质子溶剂。尽管CD在一些有机溶剂中的溶解度比在水中高，但是由于与客体对水的亲和性相比，客体对溶剂的亲和性增加，所以在非水性溶剂中不易发生络合。此外，CD与亲脂性溶剂，甚至与乙醇和甲醇形成复合物，并且这些复合物变成最终产物中的污染物。在约225-250℃发生CDs玻璃化转变。玻璃化转变温度随取代度而变化。在308℃发生热分解。强酸如盐酸和硫酸使CD水解。水解速率取决于酸的温度和浓度。CD对碱是稳定的。可以通过一些淀粉酶以与相应的未取代的CD相比非常慢的速率来水解HP-CD。取代程度越高，水解越少。取代阻碍了CD与酶的活性位点的结合；因此，水解程度降低了。
从CD复合物中释放药物的机制：不同的机制在从药物-CD复合物的药物释放中发挥作用。药物(D)与CD的络合通过分子和CD腔之间的非共价相互作用发生。这是一个动态过程，由此药物分子连续地与宿主CD结合及解离。假设1:1络合，相互作用将如下：
Figure BDA0003149946050000331
两个参数，络合常数(K)和络合物的寿命成为药物释放机制的影响因素。
稀释。-因稀释而产生的解离似乎是主要的释放机制。最近的实例报道，与泼尼松龙相比，咪康唑是一种被更强地结合的药物，支持了稀释的可能作用。当向眼部施用药物-CD复合物时，稀释是最小的。通过接触时间进一步强化有效的角膜吸收。
竞争性取代
药物从CD复合物中的竞争性取代可能在体内起着重要的作用。将对羟基苯甲酸酯添加至肠胃外不仅由于络合而导致对羟基苯甲酸酯的抗微生物活性降低，而且由于其从复合物中的取代而导致药物的溶解性降低。已表明醇从CD复合物中取代2-萘酚。已经报道，水溶性差的药物、桂利嗪的CD复合物在体外比单用桂利嗪更可溶。根据体外溶解实验，复合物的口服给药显示出比预期更低的生物利用度。已经指出，桂利嗪与CD结合太强，以致于复合物解离限制了口服生物利用度。苯丙氨酸(一种取代剂)的共同给药提高了来自复合物中而不是来自常规桂利嗪片剂的桂利嗪的生物利用度。
蛋白质结合。--药物结合至血浆蛋白可能是药物可从药物-CD复合物中释放的重要机制。很明显，蛋白质可以有效地与CD竞争用于药物结合，从而促进来自药物-CD复合物的药物的体内释放。单独用稀释可以有效地从弱药物-CD复合物中释放游离药物，但是当药物和CD之间的结合强度增加时，诸如竞争性取代的机制会起作用。血浆和组织蛋白结合也可能起重要作用。研究人员研究了HP--CD对萘普生和氟比洛芬从体内血浆结合部位的取代的影响。他们发现，当与非肠道给药后10分钟血浆中的药物溶液相比施用HP-CD-药物溶液时，氟比洛芬和萘普生的组织分布更高，这意味着更多的药物从CD溶液中游离分布到组织中而不是来自血浆溶液中的分配。
组织吸收药物。--药物从CD释放的潜在参与机制是组织优先吸收药物。当药物是亲脂性的并且可以接近组织且无法用于CD或复合物时，则组织作为“漏槽”，根据简单的质量作用原理引起复合物解离。该机制对于强烈结合药物或者当在稀释度最小的部位例如眼、鼻、舌下、肺、皮肤或直肠部位施用复合物时更为重要。例如，CD已经用于水溶性差的药物的眼部递送以增加其在泪液中的溶解度和/或稳定性，并且在一些情况下降低刺激性。
图16a-16c图示了包合复合物或化合物70的形成。一旦药物25和环糊精61处于湿润组织环境如处于小肠壁中的湿润组织环境中，环糊精61在小肠壁或其它组织部位的水溶液的存在下与药物25相互作用以吸收药物，并随后与空腔66络合以形成包合化合物/复合物70。随后，当包合物的pH或稀释度变化时，释放药物，然后其可以释放至组织中。如图17a和图17b所示，根据各种实施方案，药物可以单独或双重与环糊精或其他相关的ds-分子络合以形成1:1药物-CD(环糊精)包合复合物71或2:1药物-CD(包合复合物72)。可以通过环糊精与药物之比(例如2:1比例或更高)来控制复合程度。
正如所指出的，环糊精能够与各种药物形成包合物70。包合物的形成大大改变了客体分子的物理和化学性质，主要是在水溶性方面。特别是具有疏水分子的环糊精70的包含物能够穿透身体组织，这些可用于在特定条件下释放生物活性化合物。在许多实施方案中，此类复合物的受控降解机制可以基于包围包合物70的水溶液的pH变化，其导致主体61和客体分子(药物25)之间的氢键或离子键的减少。在替代实施方案中，用于破坏复合物的其它方式是利用身体热量或作为赋形剂添加至的成形块10和/或治疗制剂20的酶的作用，其能够断开葡萄糖单体之间的连接。
可以选择环糊精61或其它相关的药物螯合聚合物41、42或43之间的可逆相互作用来相对于没有药物螯合聚合物的情况下的药物释放速率降低或以其他方式控制药物释放至包围成形块的组织中。在各种实施方案中，可以选择药物螯合聚合物与药物之比，以便以选择的量(例如，50％、100％、150％、200％、250％、500％等)来降低药物的释放速率。在各种实施方案中，药物螯合聚合物与药物之比可以在4:1至1:4的范围内，其中的较窄范围为2:1至1:2，并且具体的实施方案为2:1、3:2、1:1、2:3和1:2。还可以选择比例，使得两个或更多个药物螯合聚合物与每个药物分子相互作用(例如，通过药物螯合聚合物与药物2:1的比例)。
在附加实施方案或备选实施方案中，环糊精分子61可以与一种或多种水溶性聚合物共价共聚，使得所得共聚物含有多个环糊精基团，其可以各自与药物分子结合。其允许含有CD基团的单个共聚物分子与多个药物分子结合，从而使包含药物螯合分子的环糊精与成形块中的药物分子之比较低。例如，如为了所有目的通过引用并入本文的Jiawen Zhou和Helmut Ritter的题为Cyclodextrin Jiawen Zhou Polym.Chem.,2010,1,1552-1559的文章所示，各种环糊精可以与N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAM)共聚，从而使多个环糊精附接至单个聚合物链(chaing)上。
关于成形块的递送途径
本文所述的微片或其它成形块的实施方案可以被配置成与将要通过任何合适的给药途径而施用的任何适宜的药物递送系统联合使用。这类给药途径可以包括但不限于口服、舌下、肠胃外、静脉内、肌肉内、皮下、心室内、心脏内、脑内。例如，根据一个实施方案，包含胰岛素的微片可以口服，随后使药物穿过小肠壁而被吸收或被递送至小肠壁中。在后一种情况中，这可以利用包括生物可降解组织穿透部件的药物递送装置来进行，该组织穿透部件包含或以其它方式包括微片。可使用推进工具如直接或间接地向组织穿透部件施加力的可膨胀气囊将组织穿透部件推入肠壁中。在替代或附加的实施方案中，可将微片皮下递送至肌肉内或其它皮下组织部位。在具体的实施方案中，可以将微丸配置成以可选择的一种或多种速率溶解以获得Cmax或其它所需的药代动力学参数(例如tmax等)。进一步地，可以将微片的组成和性质配置为具有一定的溶出速率，该溶出速率被配置为对于给定部位的组织(例如在小肠壁中，相对于肌肉内部位)获得所需Cmax。在特定的实施方案中，可以将成形块插入随后被密封的组织穿透部件的腔中。该组织穿透部件可包含许多种生物可降解材料，诸如麦芽糖、蔗糖或其它糖，PGLA(聚乙醇酸乳酸)，聚乙烯和以上更详细描述的其它生物可降解材料。
实施例
参照下列实施例进一步说明本发明的各种实施方案。应当理解，提供这些实施例仅用于说明的目的，并且本发明不限于其中的信息或细节。
实施例1：包含人IgG和PEG的微片
材料。纯的人IgG(Alpha Diagnostics Intl.Inc，目录号20007-1-100)；聚乙二醇3350(PEG，Sigma-Aldrich，目录号P4338-500G)；水，分子生物学试剂级(Sigma-Aldrich，目录号W4502)。
方法。称量出粉末形式的人IgG和PEG 3350，并采用分子生物学试剂级的水混合成溶液。IgG和PEG的百分比分别为90％和10％，并将粉末以40mg/ml的浓度溶于水中。制备采用不同IgG质量容量的批次：100mg IgG(第6批和第7批)、140mg IgG(第8批)和60mgIgG(第9批)。将水溶液置于硅氧烷板中，随后在冰箱内部具有干燥剂的真空室内蒸发最少19小时(第6、第7和第8批)和最多21小时(第9批)，直到完全蒸发。未包括第1-5批的数据，原因在于这些批次是采用不同工艺(例如不同的或未研磨、蒸发等)制备的试验批次，并且这些批次中的一些也未制成微片。
将蒸发的粉末收集在低结合的1.5ml锥形管中。采用两个不锈钢小球(3.96mm直径，0.5g总质量)及旋转器(Roto-shake Genie)以最大速度进行研磨。研磨持续时间为1.75小时(第6批和第7批)和1.5小时(第8批和第9批)。该研磨于64°F室温下在管周围有冰袋的情况下进行。
一旦粉末研磨完毕，便使用半自动模塑夹具来制造微片。模塑参数包括约2.5lbs至约3.5lbs力的压缩力和约3sec的压缩保持时间。对在来自研磨前、研磨后的粉末中以及在成型的微片中回收的完整(例如生物活性的)IgG的量进行测量。利用IgG免疫测定(AlphaDiagnostics Inc.)进行这些测量。
微片压片包括将从蒸发中回收的粉末加工成精细的均质粉末并且随后使其形成固体微片的步骤。研磨前的粉末回收是微片压片过程的起点，并且通过将研磨前蛋白质回收率(例如，在研磨前的粉末中回收的生物活性蛋白质的量)取为100％来计算利用该制备方法回收的IgG的百分比。表1详述了微片数据和IgG回收率值。通过测量片剂的质量和体积来测量密度。发现平均密度在1.02mg/mm3至1.06mg/mm3之间，而在微片中发现的完整且生物活性的IgG的回收率平均等于或高于94.2％。
表1
包含90％IgG和10％PEG 3350的IgG微片的微片数据和IgG回收率
Figure BDA0003149946050000381
实施例2：包含人IgG、PEG和其它赋形剂的微片
材料。纯的人IgG(Alpha Diagnostics Intl.Inc，目录号20007-1-100)；聚乙二醇3350(PEG，Sigma-Aldrich，目录号P4338-500G)；水，分子生物学试剂级(Sigma-Aldrich，目录号W4502)，氯化钠(Sigma-Aldrich，目录号S9888)，甘露醇(Sigma-Aldrich，目录号M8429-100G)。
方法。以在pen溶液中相同的百分比将人IgG与润滑剂PEG3350和主要赋形剂一起溶解在HUMIRA pen(氯化钠和甘露醇)中。采用0.94ml分子生物学试剂级的水使粉末成为溶液。使用与上述a)中所用的相同的程序进行蒸发过程。
Figure BDA0003149946050000391
然后将蒸发后的粉末转移至低结合的2ml圆底管中。每个批次的研磨过程略有不同。采用质量为0.438的不锈钢球研磨第7批和第8批，研磨3小时。采用质量为0.454gr的钇稳定的锆球制备第九批，研磨持续时间为3小时。保持如实施例1)中所使用的旋转方法和温度条件。注意，未包括第1-6批的数据，原因在于它们的制备仅用于研磨优化目的，并且未制造针对这些批次的微片。使用血细胞计数器对第7、第8和第9批情形进行颗粒晶粒大小(直径或最宽尺寸)的近似测量。三个批次的颗粒大小的范围为约50μm至约450μm，具体数据为：第7批为100、200、200、400和400；第8批为50、200、300和400；第9批为50、100、300和450。
研磨后，利用自动夹具采用2.6lbs的压缩力和3sec的压缩保持时间来制造微片。利用IgG免疫测定(Alpha Diagnostics Inc.)检测从研磨前粉末、研磨后粉末和微片阶段回收的完整IgG。表2详述了微片数据和IgG回收率值。
表中使用的术语的定义：以下提供了下表中使用的术语的定义。
微片压片后的绝对蛋白质回收率(APRAMT)：这是微片中的活性蛋白质相对于用来形成该微片的粉末中活性蛋白质的量的百分比。它利用微片中所选蛋白质的ELISA测定予以确定。用于计算该值的公式如下所示
APRAMT＝(ELISA估算的微片中的蛋白质内容物质量)/(微片总质量*总质量中蛋白质质量的百分比)
实施例3：包含HUMIRA和HUMIRA笔赋形剂的微片
材料。HUMIRA笔(Abbott Laboratories)和聚乙二醇3350(PEG，Sigma-Aldrich，目录号P4338-500G)。
方法。将HUMIRA笔中含有的溶液放置于低结合的1.5ml管中，在管中加入PEG 3350的量并与HUMIRA成分混合。该溶液按照与实施例1a)和b)中描述的相同的条件进行蒸发。
研磨条件与实施例1a)中相同，其中使用总质量为0.5克的两个球，并且研磨持续时间为1.5小时(第1、第2和第4批)和1.75小时(第3批)。保持与实施例1中相同的温度条件。
粉末研磨后，通过利用半自动夹具采用约3lbs的压缩力和约3sec的保持压缩时间来形成微片。利用HUMIRA免疫测定(Alpha Diagnostics Inc.)检测在研磨前粉末、研磨后粉末和微片中回收的完整HUMIRA。如实施例1)所述，研磨前粉末回收是微片压片过程的起点，并且通过将研磨前粉末回收率取为100％来计算利用该制备方法回收的HUMIRA的百分比。表3详述了微片数据和HUMIRA回收率值。
平均密度范围为约0.88mg/mm3至高达约1.05mg/mm3，并且在微片中回收的生物活性HUMIRA的量为该微片成型前HUMIRA量的约67％至约80％。
Figure BDA0003149946050000411
实施例4：包含胰岛素-生物素复合物的微片
材料。生物素-人胰岛素溶液(Alpha Diagnostics，目录号INSL16-BTN-B)和聚乙二醇3350(PEG，Spectrum，目录号P0125-500G)。
方法。生物素化的胰岛素(附接有生物素分子的胰岛素)购自Alpha Diagnostics，并且以在1X PBS(12mM KPO4，2.7mM KCl和137mM NaCl，pH)中含有2mg/ml胰岛素的液体形式到货。供应商向该溶液中加入1％的卵清蛋白。将购得的溶液置于低结合的1.5ml管中，向其中加入PEG 3350并混合成溶液。第4-7批的最终配制的组成如下：8.7％生物素-人胰岛素复合物，5％PEG 3350，43.5％卵清蛋白，和42.7％的透析期间来自1X PBS的盐。注意：由于与第4-5批的赋形剂量差异巨大，此处未包括第1-3批。溶液按照与实施例1中描述的条件相同的条件进行蒸发。
一旦粉末完全干燥，即将其转移至低结合的2ml圆底管中。研磨过程使用质量为0.445g的单一钇稳定的锆球，持续时间为1.5小时。旋转方法和温度条件与实施例1中所用的相同。
研磨后，利用自动夹具采用导致约1.8lbs压缩力的26psi空气压力压缩并采用3sec的保持压缩时间来制造微片。将脱模的空气压力设定为28psi(约1.82lbs脱模力)。利用胰岛素-生物素ELISA免疫测定试剂盒(Alpha Diagnostics Inc.，目录号0030-20-1)检测生物素-人胰岛素微片。表4列出了微片数据和生物素-人胰岛素回收率值。
Figure BDA0003149946050000421
实施例5：包含胰岛素的微片
材料。人胰岛素(Imgenex，目录号IMR-232-250)，聚乙二醇3350(PEG，Spectrum，目录号P0125-500G)，甘露醇(Amresco，目录号0122-500G)，聚维酮(ISP-Technologies，Plasdone C-30)，和无菌水(APP Pharmaceutical，目录号918510)。
方法。将人胰岛素与不同的赋形剂在溶液中混合，以产生各批次用于分析。表5详述了每个批次的配方。第1-A、第2、第3B和第6B批由于制造参数不同而未包括在内。赋形剂包括PEG 3350(润滑剂)、甘露醇(填充剂)和聚维酮(粘合剂)。将这些赋形剂和API(人胰岛素)溶解在无菌水中。采用与实施例1中所述的条件相同的条件对溶液进行蒸发。
研磨过程和参数与实施例4相同，采用低结合的2ml圆底管和单一钇稳定的锆球(质量为约0.45g)，持续时间为1.5小时。保持如实施例1中所用的旋转方法和温度条件。
研磨后，采用自动夹具制造微片，其中采用74.5psi空气压力进行压缩(导致约2.6lbs的压缩力)且保持压缩时间为3sec。将脱模的空气压力设定为80psi(约2.7lbs脱模力)。利用人胰岛素ELISA免疫测定试剂盒(Alpha Diagnostics Inc.，目录号0030N)检测人胰岛素微片。表6详述了微片数据和人胰岛素回收率值。
Figure BDA0003149946050000431
Figure BDA0003149946050000441
注意，列出了胰岛素第1b-7批的配制，因为这些批次中的组成逐批变化，而其它批次并非如此。
Figure BDA0003149946050000442
结论
出于说明和描述的目的，提供了本发明的各种实施方案的前述描述。这并非旨在将本发明限制为所公开的精确形式。许多修改、变化和改进对于本领域技术人员而言将是显而易见的。例如，本文所述的成形块的实施方案可以包含并用于递送任意数量的未在本文中描述的药物，该药物包括例如抗生素、抗病毒化合物、各种化学治疗剂、营养补充剂、凝血因子、抗-寄生虫剂、生育控制剂、生育剂、抗癫痫化合物、疫苗等。成形块还可以适合于各种儿科和新生儿应用的一种或多种形状、剂量和一致性，以及各种哺乳动物中的各种兽医应用，其包括但不限于用于在牛、犬马、猫、羊和猪的应用中递送药物。
来自一个实施方案的元素、特征或行为可以容易地与来自其它实施方案的一个或多个元素、特征或行为重新组合或被它们代替，从而构成在本发明范围内的多种其它实施方案。此外，所示出或描述为与其它元素组合的元素可以在各实施方案中作为独立元素存在。进一步的实施方案均对在一个或多个实施方案中示出或描述的任何元素考虑采取了明确的否定性引述。因此，本发明的范围不限于所述的实施方案的细节，而仅由所附权利要求书予以限定。

Claims (52)

1.一种包含药物部分和药物螯合水溶胀性(DSWS)聚合物的层的成形块，所述药物部分包括在哺乳动物体内具有生物活性的药物，该药物在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织时将所述药物释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上不因所述胃肠道分泌物而下降，并且其中所述DSWS聚合物与所述胃肠道的所述壁组织中的流体相互作用，以扩展成包围所述药物部分的原位屏障结构来控制所述药物从所述成形块中的所述药物部分释放至所述组织中。
2.根据权利要求1所述的成形块，其中所述壁组织是小肠的壁组织，并且所述分泌物包括小肠的蛋白酶和其他蛋白水解酶分泌物。
3.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块通过对包含所述药物的前体材料的压缩而形成。
4.根据权利要求3所述的成形块，其中所述成形块中生物活性药物的量为所述前体材料中生物活性药物的量的至少约80重量％。
5.根据权利要求3所述的成形块，其中所述成形块通过对包含所述药物的粉末或浆料中的至少一种的压缩而形成。
6.根据权利要求3所述的成形块，其中所述前体材料具有在50至450μm范围内的颗粒大小。
7.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括蛋白质或多肽。
8.根据权利要求1所述的成形块，其中所述DSWS聚合物在胃肠道壁组织液的存在下溶胀以形成所述原位屏障结构。
9.根据权利要求8所述的成形块，所述DSWS聚合物包括水凝胶。
10.根据权利要求1所述的成形块，其中选择所述成形块中DSWS聚合物与药物之比以控制所述药物的释放速率。
11.根据权利要求1所述的成形块，其中DSWS聚合物与药物之比在约1:2至2:1的范围内。
12.根据权利要求1所述的成形块，其中所述DSWS聚合物通过非共价相互作用结合所述药物。
13.根据权利要求12所述的成形块，其中所述非共价相互作用包括疏水相互作用。
14.根据权利要求12所述的成形块，其中所述DSWS聚合物包括环糊精。
15.根据权利要求14所述的成形块，其中所述环糊精包括β-环糊精。
16.根据权利要求1所述的成形块，其中所述屏障结构通过相对于所述屏障结构不存在时的所选择量来降低所述药物在所述肠壁组织中的释放速率。
17.根据权利要求16所述的成形块，其中所述药物释放速率的降低在约50％至250％的范围内。
18.根据权利要求17所述的成形块，其中所述药物释放速率的降低在约50％至150％的范围内。
19.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有在约0.8至约1.10mg/mm3范围内的密度。
20.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括免疫球蛋白。
21.根据权利要求20所述的成形块，其中所述免疫球蛋白包括TNF-α抑制抗体(TNFIA)。
22.根据权利要求21所述的成形块，其中所述TNFIA包括阿达木单抗。
23.根据权利要求22所述的成形块，其中所述成形块包含约20至60毫克的阿达木单抗。
24.根据权利要求21所述的成形块，其中所述TNFIA包括英夫利昔单抗。
25.根据权利要求21所述的成形块，其中所述TNFIA包括依那西普。
26.根据权利要求20所述的成形块，其中所述免疫球蛋白包括白细胞介素中和抗体(INA)。
27.根据权利要求26所述的成形块，其中待中和的所述白细胞介素包括来自白细胞介素的白细胞介素-17家族的白细胞介素。
28.根据权利要求26所述的成形块，其中所述INA包括苏金单抗。
29.根据权利要求28所述的成形块，其中所述INA包括治疗有效剂量的用于治疗斑块状银屑病的苏金单抗。
30.根据权利要求29所述的成形块，其中所述成形块中一剂量的苏金单抗包含约3至10mg的苏金单抗。
31.根据权利要求26所述的成形块，其中所述INA包括brodalumab。
32.根据权利要求31所述的成形块，其中所述INA包括治疗有效剂量的用于治疗银屑病关节炎的brodalumab。
33.根据权利要求32所述的成形块，其中所述成形块中一剂量的brodalumab包括约10至20mg的brodalumab。
34.根据权利要求26所述的成形块，其中所述INA包括艾克司单抗。
35.根据权利要求34所述的成形块，其中所述INA包括治疗有效剂量的用于治疗银屑病关节炎的艾克司单抗。
36.根据权利要求35所述的成形块，其中所述成形块中一剂量的艾克司单抗包含约2至6mg的艾克司单抗。
37.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其他葡萄糖调节紊乱的胰岛素。
38.根据权利要求37所述的成形块，其中所述成形块包含约0.2至约0.8毫克的胰岛素。
39.根据权利要求1所述的成形块，其中所述药物包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病或其他葡萄糖调节紊乱的肠降血糖素。
40.根据权利要求39所述的成形块，其中所述肠降血糖素包括艾塞那肽。
41.根据权利要求40所述的成形块，其中所述成形块包含约1至约5毫克的艾塞那肽。
42.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有丸粒形状片剂形状。
43.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块具有组织穿透形状。
44.根据权利要求1所述的成形块，其中所述成形块包括药物赋形剂。
45.根据权利要求44所述的成形块，其中所述药物赋形剂包括润滑剂、粘合剂或填充剂中的至少一种。
46.根据权利要求1所述的成形块，其中在具有所述屏障结构的情况下，所述成形块具有所述药物的第一释放速率，而随着所述屏障结构降解，所述成形块具有所述药物的更快的第二释放速率。
47.根据权利要求1所述的成形块，其中所述DSWS聚合物与所述胃肠道的所述壁组织中的所述流体相互作用以溶胀并起到锚定件的作用，从而将所述成形块固定在所述组织中或邻近所述组织。
48.根据权利要求47所述的成形块，其中，作为锚定件，当所述DSWS聚合物与所述胃肠道的所述壁组织中的所述流体相互作用时，所述成形块的体积增加至少3倍。
49.根据权利要求47所述的成形块，作为锚定件，当所述DSWS聚合物与所述胃肠道的所述壁组织中的所述流体相互作用时，所述成形块的体积增加3-50倍。
50.一种包含治疗剂和药物螯合水溶胀性(DSWS)聚合物的成形块，所述治疗剂在哺乳动物体内具有生物活性，其在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织部位时将所述治疗剂释放至所选的组织部位的组织中，使得所述治疗剂的生物活性得以保持，并且其中所述DSWS聚合物在所述组织部位处的所述组织中的流体存在下与所述治疗剂非共价相互作用，从而与不存在所述DSWS聚合物的情况下的治疗剂的释放速率相比，治疗剂进入所述组织部位处的组织中的释放速率得以降低，其中所述DSWS聚合物与所述胃肠道的所述壁组织中的所述流体相互作用以溶胀并起到锚定件的作用，从而将所述成形块固定在所述组织中或邻近所述组织。
51.一种包含药物和药物螯合水溶胀性(DSWS)聚合物的成形块，所述药物在哺乳动物体内具有生物活性，其在胃肠道分泌物存在下降解，该成形块被配置成当所述成形块定位于或邻近所述组织时将所述药物释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述药物的生物活性基本上得以保持，并且其中所述DSWS聚合物在所述胃肠道的壁组织中的流体存在下与所述药物相互作用，从而与不存在所述DSWS聚合物情况下所述药物的释放速率相比，药物进入所述组织中的释放速率得以降低。
52.一种包含免疫球蛋白和DSWS聚合物的成形块，所述免疫球蛋白在哺乳动物体内对抗原具有结合亲和性，其在胃肠道分泌物存在下降解，所述成形块被配置成当该成形块定位于或邻近所述组织时将所述免疫球蛋白释放至所述胃肠道的壁组织中，使得所述免疫球蛋白的结合亲和性基本上得以保持，并且其中所述DSWS聚合物在所述胃肠道的壁组织的流体存在下与所述免疫球蛋白非共价相互作用，从而与不存在所述DSWS聚合物的情况下的所述免疫球蛋白的释放速率相比，所述免疫球蛋白进入所述组织中的释放速率得以降低。
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