JP2018514563A - ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の製作のための薬学的組成物および方法 - Google Patents

ポリペプチドおよび／またはタンパク質を含む固体塊の製作のための薬学的組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明の実施形態は、タンパク質またはポリペプチド等の１種または複数種の薬物を含む成形塊（ＳＭ）、およびこのようなＳＭを形成し、送達する方法を提供する。一実施形態は、哺乳動物体内で生物学的活性を有する薬物、例えばタンパク質またはポリペプチドを含むＳＭを提供する。ＳＭは、薬物を含む前駆体材料（ＰＭ）の圧縮によって形成され、ＳＭ中の生物学的に活性な薬物の量は、ＰＭ中の量に対して最少レベルである。ＳＭに組み込むことができる薬物には、インスリン、インクレチンおよび免疫グロブリン、例えばインターロイキン中和抗体またはＴＮＦ−α−阻害抗体が含まれる。本発明の実施形態は、特に、消化管内で分解され得る薬物の経口送達に有用であり、薬物を含有するＳＭは、経口摂取後に腸壁に挿入される組織貫入部材として形成されるか、または組織貫入部材に組み込まれる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年５月１日に出願された「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｍａｓｓｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎｄ／Ｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する米国仮特許出願番号６２／１５６，１０５号に基づく優先権の利益を主張しており；この前述の出願は、すべての目的のために本明細書中に参考として本明細書によって援用されている。本出願はまた、以下のすべてが２０１５年５月１５日に出願された米国特許出願第１４／７１４，１２０号、第１４／７１４，１２６号、第１４／７１４，１３６号、および第１４／７１４，１４６号の一部継続出願であって、これらはすべての目的のために本明細書中に参考としてすべて援用される。
本出願はまた、すべての目的のために本明細書中に参考として援用される、２０１２年６月２５日に出願され、今や米国特許第９，１４９，６１７号である、「Ｄｅｖｉｃｅ，Ｓｙｓｔｅｍ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国特許出願第１３／５３２，５８９号に関連する。
発明の分野
本明細書に記載の実施形態は、タンパク質およびポリペプチドを含む固体塊を含む医薬組成物、およびその医薬組成物の製作方法に関する。より具体的には、本明細書に記載の実施形態は、生物学的活性を有するタンパク質および／またはポリペプチドを含む固体成形塊を含む医薬組成物、およびその医薬組成物の生成方法であって、タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の少なくとも一部は、固体塊の形成後に維持される、方法に関する。
発明の背景
様々な疾患を処置するための新しい薬物の開発が拡大しているが、タンパク質、抗体およびペプチドを含む多くは、経口送達もしくは他の送達形態のための固体形状に形成し、かつ／またはカプセル化することが容易にできないので、適用が制限される。この分野の困難の１つは、タンパク質、ペプチドまたは抗体を含む薬物を錠剤または他の固体形態に製作する工程において、製作工程によるタンパク質の構造の破壊に起因して、薬物の生物学的活性が喪失し得ることである。このことは、多くのタンパク質が、それらの生物学的活性を定義付ける複雑な内部構造を有することに起因する。タンパク質および／またはポリペプチドの構造の破壊は、その失活またはその生物学的活性のかなりの低下をもたらすおそれがある。このような破壊は、成型、圧縮、製粉、粉砕もしくはカプセル化、または他の関連工程等の製作工程から生じ得る。化合物の生物学的活性を著しく喪失することなく、タンパク質、抗体およびペプチド等の生理活性のある化合物を、ヒトまたは他の哺乳動物への経口送達または他の送達形態のための固体または半固体形状に形成する方法が必要である。
発明の簡単な要旨
本発明の様々な実施形態は、１種または複数種の薬物を含む固体成形塊を含む医薬組成物、および成形塊の生成方法を提供する。薬物（本明細書ではＡＰＩまたは活性な薬学的成分とも呼ばれる）は、ヒトまたは他の哺乳動物の体内で生物学的活性を有し、小腸内の様々なプロテアーゼおよび他のタンパク質分解酵素を含む、胃、膵臓および小腸から／内の分泌物等の消化管内の分泌物によって分解される、様々な抗体および他の免疫グロブリン等の１種または複数種のポリペプチドまたはタンパク質を含み得る。多くの実施形態は、１種または複数種のタンパク質またはポリペプチドを含む固体成形塊を形成する方法であって、成形塊が、前駆体材料の成形によって形成され、成形塊中のタンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の少なくとも一部が、形成前のタンパク質、ポリペプチドまたは他の治療剤の生物学的活性と比較して、形成後に実質的に保存される方法を提供する。多くの実施形態では、成形は、前駆体材料の圧縮によって行われ、ここで圧縮力は、タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の分解を最小限に抑えるように選択される。前駆体材料の生物学的活性の分解が最小限に抑えられる他の成形方法も企図される。代表的には、前駆体材料は、薬物および１種または複数種の賦形剤を含む粉末混合物を含む。前駆体材料は、液体、スラリーまたはペーストを含むこともできる。賦形剤には、滑沢剤、バインダー、増量剤等の１つまたは複数が含まれ得る。特定の実施形態では、賦形剤には、例えば乾燥形態で成形塊と製剤化され、次に小腸壁等の標的組織部位に送達されると膨潤する水膨潤性ポリマー、例えばヒドロゲル等の薬物封鎖ポリマーが含まれ得る。ヒドロゲルは、膨潤すると、タンパク質もしくはポリペプチドまたは他の薬物を含有し、成形塊からのそれらの放出を制御するための薬物デポーまたはバリア構造として作用する三次元構造を形成する。その後、バリア構造は、腸壁（または他の位置）内で生分解される（例えば加水分解によって）。本発明の実施形態は、生物学的活性を有しており、胃、膵臓および小腸からの分泌物を含めた消化管の分泌物によって分解されるこのような治療剤（例えば、ポリペプチド、および抗体（例えば、ｔｎｆ−α阻害抗体）を含めたタンパク質を経口送達するのに特に有用である。またさらに、実施形態は、本明細書に記載の薬物封鎖ポリマーの１つまたは複数の実施形態を使用することによって、治療剤が小腸壁（または消化管もしくは体内の他の組織部位における他の位置）内に位置すると、組織および／または血流へのこのような治療剤の放出速度を制御するのに特に有用である。
また様々な実施形態では、薬物封鎖ポリマーは、成形塊が腸壁および／または腹膜壁組織等の成形塊を取り囲む組織に位置すると、その組織への成形塊からの薬物の放出速度を減速するように、薬物と非共有結合により、かつ可逆的に相互作用するポリマーを含み得る。このような可逆的な非共有結合による相互作用は、静電気的クーロン、双極子−双極子、ファンデルワールス、疎溶媒性（solvophobic）、疎水性もしくは水素結合相互作用、または他の超分子の化学相互作用の１つまたは複数を含み得る。多くの実施形態では、このような薬物封鎖ポリマーには、成形塊を取り囲む水性組織流体（例えば、様々な間質液）の存在下で薬物と可逆的に相互作用して、薬物および薬物封鎖ポリマーを含む可逆的な包接体を形成する空洞、代表的には疎水性空洞を有する化合物が含まれ得る。包接体は、包接化合物としても公知であり、ホスト−ゲスト包接体を溶解するか、またはそうでなければ取り囲む流体の化学的、流体的または他の物理的性質の変化に部分的に基づいて、可逆性であるように構成することができる。物理的特性のこのような変化には、例えば流体のｐＨの変化（例えば、約７から中性ｐＨへのｐＨの増大）および／または包接化合物の濃度の変化（例えば、包接化合物が拡散して勾配が低下し、かつ／または浸透圧勾配、親水性もしくは関連する他の力によって、より薄い水性組織流体がホストゲスト包接体に引き付けられるときの濃度低下）が含まれ得る。これらの関連する実施形態では、薬物封鎖ポリマーは、５つまたはそれを超えるα−Ｄ−グルコピラノシド単位を含む様々なシクロデキストリンを含む環式オリゴ糖を含み得る。代表的には、シクロデキストリンは、それぞれ第１の面および第２の面として公知のもの（曝露されたヒドロキシル基の第１の基および第２の基として公知のものからなる）によって包囲された、疎水性（hydrophoic）空洞、ならびに大きい方の開口部および小さい方の開口部を有するドーナツ形状を有する。疎水性空洞は、薬物と相互作用して、包接化合物を形成する（１つまたは複数の超分子相互作用、例えば疎水性結合、水素結合の相互作用等によって）空洞であり、そのサイズ（例えば、第１または第２の開口サイズ）は、特定の薬物または他の治療剤と包接体化するように選択され得る。例示的なシクロデキストリンとして、α（アルファ）シクロデキストリン：６員の糖環分子、β（ベータ）−シクロデキストリン：７員の糖環分子、またはγ（ガンマ）−シクロデキストリン：８員の糖環分子の１つまたは複数を挙げることができる。好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、β（ベータ）−シクロデキストリンの空洞が、様々な薬物、ならびに様々なホルモンおよびビタミン等の他の治療剤を収容するためのサイズを有するので、この特定のシクロデキストリン形態を含む。シクロデキストリンまたは他の薬物封鎖ポリマーの間の可逆的な相互作用は、薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の薬物の放出速度と比較して、成形塊を取り囲む組織への薬物放出を減速するか、またはそうでなければ制御するように選択され得る。様々な実施形態では、薬物封鎖ポリマー対薬物の比は、選択できる量だけ（例えば、５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、５００％だけ）、薬物の放出速度を減速するように選択され得る。様々な実施形態では、薬物封鎖ポリマー対薬物の比は、４：１〜１：４の範囲であり、より狭い範囲では２：１〜１：２であり、具体的な実施形態では、２：１、３：２、１：１、２：３および１：２であり得る。また、この比は、２種またはそれを超える薬物封鎖ポリマーが、各薬物分子と相互作用するように選択され得る（例えば、薬物封鎖ポリマー対薬物の比を２：１にすることによって）。追加または代替の実施形態では、シクロデキストリン分子は、１種または複数種の水溶性ポリマーと共有結合により共重合することができ、したがって、得られたコポリマーは、薬物分子とそれぞれ結合することができる複数のシクロデキストリン基を含有する。これにより、ＣＤ基を含有する単一コポリマー分子が、複数の薬物分子と結合することができ、成形塊中の薬物分子に対するシクロデキストリン含有薬物封鎖分子の比を低減することができる。
また賦形剤は、ｐＨを制御するか、あるいはそうでなければタンパク質、ポリペプチド、または他の薬物もしくは治療剤と相互作用して、小腸壁または他の標的送達部位への薬物の放出を制御するように選択される、１種または複数種の塩を含み得る。一部の実施形態では、塩は、インスリンの場合等では、薬物の放出を可逆的に減速するように選択することができ、インスリンの場合、それはインスリン多量体の形成を促進し、そのインスリン多量体は、流体に取り囲まれると凝集し、次に、成形塊および／または生体利用可能な形態のインスリンはその後、成形塊を取り囲む組織流体中の酸が希釈される、かつ／または成形塊と成形塊を取り囲む組織および／もしくは組織流体（例えば、間質液）との間の界面からインスリン多量体が拡散するか、もしくはそうでなければ輸送されることによってｐＨが増大すると、より生体利用可能性が高いインスリン単量体となってｉｎ ｖｉｖｏで解離する。
様々な実施形態では、成形塊は、錠剤、ミクロ錠剤、丸剤またはナメクジ形状の形態であり得る。球形を含めた他の形状も考慮される。また特定の実施形態では、成形塊は、ビーズまたはミクロビーズの形態であってよく、この形態は、本明細書に記載の組織貫入部材の実施形態に挿入されるか、またはそうでなければ製剤化される。複数のこのようなビーズは、二峰性または他の多峰性放出プロファイル（例えば、三峰性等）を達成するために異なるビーズが異なる薬物放出（例えば、溶出による）プロファイルを有するように製剤化された状態で、組織貫入部材に製剤化され得る。また、複数ビーズの実施形態は、異なる薬物（例えば、一次および二次抗体）を送達するために異なる薬物を含むビーズを有するように構成することができる。このような実施形態を使用すると、複数の薬物（例えば、１つまたは複数の特定の状態を処置するために多剤レジメンで使用されるもの等）を同時に送達することが可能となり、薬物の放出プロファイルを変化させて、例えば薬物の急速放出（例えば、数分）およびより緩慢な放出（例えば、数時間）をもたらすことができる。
１つまたは複数の実施形態によれば、形成工程の実施形態を使用して生成された成形塊は、タンパク質またはペプチドの最小レベルの生物学的活性と相関する、密度または粒子（成形塊を配合するために使用される粉末）の粒子の粒径等の別の特性を有することができる。また、その相関する特性は、成形塊の所与のロット内で、また同様にロットごとに、選択された範囲内に一貫して維持され得る。本明細書に記載の固体塊の実施形態は、処置される状態に適した任意の投与経路を介して投与される、任意の適切な薬物送達系と組み合わせて使用されるように構成され得る。このような投与経路には、経口、舌下 非経口、静脈内、筋肉内、心室内、心臓内が含まれ得るが、それらに限定されない。例えば、一実施形態によれば、インスリン（基礎インスリン、即効性インスリンまたはその両方の組合せ）を含有するミクロ錠剤は、経口摂取され、小腸に送達させることができ、そこで薬物は小腸壁に送達され、錠剤（単数または複数）は溶解して、薬物を血流中に放出する。別の実施形態では、インスリンを含有するミクロ錠剤は、皮下（例えば、筋肉内）に注射するか、またはそうでなければ位置させることができ、そこで錠剤は溶解して、インスリンを血流中に放出する。
一態様では、本発明は、哺乳動物の体内で生物学的活性を有し、消化管の分泌物によって分解される薬物または他の治療剤を含む固体成形塊を含む医薬組成物を提供する。成形塊は、壁組織等の消化管の壁組織に位置するか、またはそれに隣接すると、このような組織に、薬物の生物学的活性が実質的に保存されるように薬物を放出するように構成される。また好ましくは、粉末等の前駆体材料から形成された後の薬物の生物学的活性は、最小閾値レベルを超えて（例えば、７０％超）保存される。生物学的活性は、形成後の薬物の構造的完全性に相関させることができ（例えば、生物学的活性アッセイを化学アッセイと相関させることによって）、したがって、選択された薬物百分率（例えば重量に基づく）は、前駆体材料中の百分率と比較して、形成後に組成レベルで維持される。代表的には、形状は、圧縮工程（例えば、圧縮成型）によって形成されるが、非圧縮成型等の他の工程も企図される。薬物は、タンパク質、ペプチドまたは抗体を含むことができ、ここで成形塊中の薬物の生物学的活性は、圧縮前に対して少なくとも７０％であり、より好ましくは圧縮前に対して少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％である。また、これらの数値は、前駆体材料中の重量百分率と比較して、成形塊に残存した生物学的に活性な薬物の重量百分率に相当し得る（例えば、前述の通り、重量組成について生物学的活性アッセイを化学アッセイと相関させることによって）。これらの関連する実施形態では、成形塊は、約１．００〜１．１５ｍｇ／ｍｍ３、より好ましい実施形態では１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ３の範囲の密度を有することができる。形状は、代表的には、ペレット形状を含むが、錠剤、円錐、円筒、立方体、球体または他の類似の形状を有することもできる。
別の態様では、本発明は、薬物または他の治療剤および薬物封鎖ポリマーを含む成形塊の形態の治療組成物を提供する。薬物は、哺乳動物の体内で生物学的活性を有し、小腸内で見出される様々なタンパク質分解酵素を含む、胃および小腸の分泌物等の消化管の分泌物の存在下で分解されるタンパク質またはポリペプチドを含み得る。成形塊は、小腸の壁組織等の消化管の壁組織に位置するか、またはそれに隣接すると、このような組織に、薬物の生物学的活性が実質的に保存されるように薬物を放出するように構成される。薬物封鎖ポリマーは、消化管の壁組織中の流体と相互作用して、成形塊から前記組織への薬物放出を減速するか、またはそうでなければ制御するための生体内原位置のバリア構造として機能する。１つまたは複数の実施形態によれば、薬物封鎖ポリマーは、消化管の壁組織中の流体の存在下で膨潤して、生体内原位置のバリア構造を形成するヒドロゲル等の水膨潤性ポリマーを含む。膨潤したヒドロゲルは、次に組織部位において分解されて、薬物を放出し、かつ／または放出速度を上昇させるように構成され得る。様々な乳酸ポリマーおよびシクロデキストリン等の他の薬物封鎖ポリマーも考慮される。薬物封鎖ポリマー（ｄｓ−ポリマー）は、ｄｓポリマーが存在しない場合の速度と比較して、薬物放出を、例えば約５０〜２５０％の範囲の選択された量、減速することができる。このことは、ｄｓ−ポリマーの構造および／または薬物に対するｄｓ−ポリマーの量もしくは比の１つまたは複数を選択することによって達成され得る。特定の実施形態では、ｄｓ−ポリマー対薬物の比は、４：１〜１：４の範囲、より好ましくは２：１〜１：２の範囲であり、特定の一実施形態では１：１であり得る。好ましい実施形態では、成形塊中の生物学的に活性な薬物の量は、前駆体材料中の量に対して少なくとも約７０重量％、より好ましくは少なくとも約８０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％である。前駆体材料は、形成後に生物学的活性をこのように保存するのを容易にするために、例えば５０〜４５０μｍの範囲の粒子径を含めた１つまたは複数の特性を有することができる。成形塊の密度は、様々な実施形態では、約０．８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲であり得る。
関連する実施形態は、成形塊の前述の実施形態を使用して、薬物または他の治療剤を、それを必要とする患者に送達する方法を提供する。このような実施形態の１つは、患者の腸壁に、薬物およびヒドロゲル等の水膨潤性ポリマーを含む成形塊を挿入することを含む。前述の通り、薬物は、ヒトの体内で生物学的活性を有し、消化管の分泌物の存在下で分解され、成形塊は、腸壁組織に位置するか、またはそれに隣接すると、消化管の壁組織に、薬物の生物学的活性が実質的に保存されるように薬物を放出するように構成される。次に、水膨潤性ポリマーは、腸壁または隣接組織の流体の存在下で膨潤して、成形塊から腸壁または腹膜壁等の隣接組織への薬物の放出速度を減速するように、バリア構造内に薬物を封鎖するバリア構造を形成する。水膨潤性ポリマーによって達成される薬物の放出速度の減速は、５０〜２５０％またはそれを超える範囲であり得る。水膨潤性ポリマーは、選択された一定期間（例えば、ある場合には４時間〜７日）が経過した後、ｉｎ ｖｉｖｏ化学反応（例えば、加水分解）によって分解され、したがって、バリア構造の完全性が損なわれ、薬物が放出され、かつ／または放出速度が、バリア構造が存在しない場合の速度まで上昇する。多くの実施形態では、薬物を含む成形塊は、組織貫入部材（例えば、分解性針、ダーツ状物（dart）または尖った組織貫入末端を有する形状）に含有されるか、またはそうでなければ組み込まれ、その組織貫入部材は、米国特許第９，１４９，６１７号に記載の飲み込める薬物送達デバイスの１つまたは複数の実施形態を使用して、患者の腸壁（または他の消化管の壁組織部位）に挿入され、貫入する。前述の方法の実施形態は、胃、小腸および膵臓の分泌物を含めた消化管の分泌物によって分解されることに起因して、そうでなければ注射されなければならない患者に、薬物を経口送達するのに特に有用である。また、前述の方法の実施形態は、小腸壁または隣接組織に位置すると、数時間または数日間かけて薬物を延長放出するように薬物放出を制御するのに特に有用である。
別の態様では、本発明は、薬物または他の治療剤および薬物封鎖ポリマーを含む成形塊の形態の治療組成物を提供する。薬物は、哺乳動物の体内で生物学的活性を有し、小腸内で見出される様々なタンパク質分解酵素を含む、胃および小腸の分泌物等の消化管の分泌物の存在下で分解されるタンパク質またはポリペプチドを含み得る。成形塊は、小腸壁組織または腹膜壁等の消化管の壁組織に位置するか、またはそれに隣接すると、このような組織に、薬物の生物学的活性が実質的に保存されるように薬物を放出するように構成される。薬物封鎖ポリマーは、薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の治療剤の放出速度と比較して、組織部位における組織への治療剤の放出速度を減速するように、組織部位における組織中の流体（例えば、間質液、分泌液等）の存在下で治療剤と非共有結合によって相互作用する。非共有結合による相互作用は、酸結合、水素結合、静電気性、疎水性または疎溶媒性相互作用の１つまたは複数を含み得る。多くの実施形態では、薬物封鎖ポリマーは、消化管壁および／またはその脈管構造の組織への薬物の放出速度を減速するように働く包接体または化合物を可逆的に形成するために、消化管壁中の流体（例えば小腸壁または腹膜壁中の流体）の存在下で薬物と相互作用する疎水性空洞を有する。包接体は、酸結合、疎水性結合、水素結合または疎溶媒性相互作用のうちの少なくとも１つに基づいて形成され得る。さらに包接体は、成形塊に隣接する組織流体中の包接体のｐＨまたは希釈度の１つまたは複数の変化に基づいて薬物を放出するように構成され得る。代表的には、これは、ｐＨが上昇すること（酸性から中性になる）、かつ／またはこの複合体が、周囲の流体でより希釈されること（例えば濃度が低下する）を伴う。薬物は、一重または二重に包接体化することができ、後者の場合、薬物は、薬物分子上の２つの別個の位置に疎水性空洞を有するｄｓ−分子の２つの分子によって包接体化される。包接体化度は、選択された特定のｄｓ−分子（例えば、その構造）、特定の薬物、包接体／化合物形成を促進するための成形塊への様々な酸等の賦形剤の包接、その逆行を促進するもの（例えば、様々な塩基）、およびｄｓ−分子対薬物の比（例えば、２：１またはそれを超える比）に基づいて選択され得る。これらの関連する実施形態では、ｄｓ−分子は、薬物の放出速度を、２０〜４００％、狭い範囲の実施形態では３０〜３００％、５０〜２５０％、５０〜２００％、５０〜１５０％および５０〜１００％、減速するように選択され得る。これは、特定のｄｓ−分子（例えば、ベータ−シクロデキストリン）および薬物に対するその比の両方の選択によって達成することができる。様々な実施形態では、その比は、１：４〜４：１の範囲であり、狭い範囲では２：３〜３：２および１：２〜２：１であり得る。具体的な実施形態では、ｄｓ−分子対薬物の比は、２：１であり得る。様々な実施形態では、薬物は、グルコース調節化合物、例えばインスリンもしくはインクレチン；ホルモン、例えば副甲状腺ホルモンもしくは成長ホルモン；または抗体、例えばｔｎｆ−α抗体もしくはインターロイキン中和抗体を含むことができ、それらの例は、本明細書に記載されている。
関連する実施形態は、成形塊の前述の実施形態を使用して、薬物または他の治療剤を、それを必要とする患者に送達する方法を提供する。このような実施形態の１つは、薬物、および腸壁の流体の存在下で薬物と非共有結合により相互作用して、代表的には薬物との包接体を形成するように構成されたｄｓ−ポリマーを含む成形塊を、患者の腸壁に挿入することを含む。前述の通り、薬物は、ヒトの体内で生物学的活性を有し、消化管の分泌物の存在下で分解され、成形塊は、消化管の壁組織に位置するか、またはそれに隣接すると、腸壁組織に、薬物の生物学的活性が実質的に保存されるように薬物を放出するように構成される。成形塊は、壁に挿入された後、消化管壁の水性組織流体によって湿潤され、ｄｓ−ポリマーは、成形塊からの薬物の放出速度を、例えば５０〜２５０％またはそれを超える範囲だけ減速するように、消化管壁の水性組織流体の存在下で薬物と非共有結合によって相互作用する。これは代表的には、薬物と包接体を形成するｄｓ−ポリマーによって達成される。多くの実施形態では、この機能を果たすｄｓ−分子は、薬物と疎水性の相互作用を生じるか、またはそうでなければ非共有結合により相互作用して包接体を形成する疎水性空洞を有するものを含む。このようにして包接体化してから一定期間後、包接体を取り囲む局所的な流体環境の物理的および／または化学的変化によって、ｄｓ−分子からの薬物の解離が引き起こされる。これらの変化は、その局所的な流体環境（例えば、挿入された成形塊を取り囲む流体環境）における包接体のｐＨまたは濃度の変化の１つまたは複数に相当し得る。代表的には、このような疎水性空洞を有するｄｓ−分子は、好ましくは分子のアルファ、ガンマおよびベータ形態等の当技術分野で公知の様々なシクロデキストリン分子に相当する環式オリゴ糖に相当するが、他の形態も考慮される。好ましい一実施形態では、ｄｓ−分子は、当技術分野で公知であり、本明細書に記載されているベータ−シクロデキストリン分子構造に相当する。薬物を含む成形塊の実施形態は、代表的には、組織貫入部材（例えば、分解性針、ダーツ状物または尖った組織貫入末端を有する形状）に含有されるか、またはそうでなければ組み込まれ、その組織貫入部材は、米国特許第９，１４９，６１７号に記載の飲み込める薬物送達デバイスの１つまたは複数の実施形態を使用して、患者の腸壁（または他の消化管の壁組織部位）に挿入され、貫入する。前述の方法の実施形態は、胃、小腸および膵臓の分泌物を含めた消化管の分泌物によって分解されることに起因して、そうでなければ注射されなければならない患者に、薬物を経口送達するのに特に有用である。また、前述の方法の実施形態は、小腸壁または隣接組織に位置すると、数時間または数日間かけて薬物を延長放出するように薬物放出を制御するのに特に有用である。
薬物封鎖ポリマー（ｄｓ−ポリマー）が、包接体（包接化合物）を形成するために疎水性空洞を有して薬物を包接体化する様々な実施形態では、ｄｓ−ポリマーは、様々なシクロデキストリン等の環式オリゴ糖に相当し得る。好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、ベータシクロ−デキストリン（７員の糖環を有する）を含むが、シクロデキストリンは、アルファおよびガンマ−シクロデキストリン（それぞれ６員および８員の糖環を有する）も含むとみなされる。さらに、追加または代替の実施形態では、シクロデキストリン分子は、長鎖有機分子と共重合することができ、したがって、コポリマーは、単一コポリマー分子上に複数のシクロデキストリン包接部位を有し、このような単一コポリマー上に複数の包接体を形成することができる。このような共重合分子を使用すると、以下の１つまたは複数が可能となる：ｉ）より少ないｄｓ−分子の量によって、包接体化度を高めること、ｉｉ）薬物の放出速度を、より制御しやすくすること（包接体化の増大に起因する）、およびｉｉｉ）薬物の放出速度をさらに減速し、したがって放出期間を延長すること。
様々な実施形態によれば、薬物および他の賦形剤に加えて、成形塊は、生分解性材料から形成することができ、この材料は、腸壁に薬物を放出し、そこで薬物が腸壁の毛細血管床に拡散され、またはそうでなければ輸送され、次に体中の循環系によって運ばれるように、腸または隣接組織の壁、例えば小腸および／または腹膜壁（または別の組織部位、例えば筋肉内部位）において溶解するか、またはそうでなければ分解するように構成される。成形塊は、このような生分解性材料から作成された組織貫入部材等の構造に挿入され得るか、またはそうでなければ組み込まれ得る。組織貫入部材は、組織貫入部材に力を加えることによって、小腸（または消化管内の他の管腔）壁に貫入し、挿入するように構成される。適切な生分解性材料には、様々な糖、例えばマルトース、マンニトール、シクロデキストリンおよびスクロース；様々な乳酸ポリマー、例えばポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）；ポリグリコール乳酸（ＰＧＬＡ）；ポリエチレンオキシドを含めた様々なポリエチレン、様々なセルロース、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＰＶＯＨ（ポリビニルアルコール）、シリコーンゴム、ならびに当技術分野で公知の他の生分解性ポリマーが含まれる。分解性ポリマーおよび成形塊の材料および他の特性は、腸壁内での分解速度を選択できるように選択され得る。１つまたは複数の実施形態によれば、分解速度は、例えばｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２等の様々な薬物動態パラメータを達成するように選択され得る。１つまたは複数の具体的な実施形態では、成形塊の材料特性は、成形塊を腸壁内で分解させて、血管外注射用量の薬物のＣｍａｘを達成するための時間よりも短時間で、選択された薬物（単数または複数）のＣｍａｘを達成するように選択され得る。
一実施形態では、成形塊中の薬物は、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するためのインスリンまたは類似物を含む。インスリンは、任意の適切な供給源（例えば、ヒトインスリンおよび／または組換えＤＮＡ方法を使用して作製されたインスリン）から得ることができ、基礎インスリンもしくは即効性インスリン、またはその両方の組合せに相当し得る。別の適用では、薬物は、グルコース調節障害を処置するためのエキセナチド等のインクレチンを含む。これらおよび関連する実施形態では、圧縮または他の成型工程は、薬物が患者の体内で放出されたら、その薬物によって糖尿病または他のグルコース調節障害を処置できるように、インスリンまたはインクレチンの生物学的活性を保存するように構成される。
さらに他の実施形態は、薬物を含む成形塊を調製する方法であって、薬物が、ＩｇＧ等の抗体、またはＴＮＦを阻害するクラスの抗体、例えばアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、またはエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））からの抗体を含む方法を提供する。
さらに他の実施形態は、薬物を含む成形塊を調製する方法であって、薬物が、インターロイキン１からインターロイキン３６を含めたインターロイキンの生物学的／生化学的作用を中和する抗体、免疫グロブリンまたは他のタンパク質を含み、抗体の生物学的活性（例えば、選択された抗原に対するその結合親和性および／または選択された抗原の中和能力）が、形成前の前駆体材料の生物学的活性と比較して、成形塊の形成後に７０％、８０％、９０％または９５％保存される（このような実施形態は、本明細書に記載の抗体または他の治療剤の生物学的活性を実質的に保存するとみなされる）方法を提供する。このような実施形態では、抗体または他の中和剤は、インターロイキン自体、または受容体の活性化を防止するインターロイキンに対する受容体に結合するように構成されることによって、特定のインターロイキンの生物学的／生化学的作用を中和するように構成され得る。多くの実施形態は、インターロイキンのインターロイキン１７ファミリーの生物学的作用を中和する抗体を含み、特定の実施形態では抗体セクキヌマブ、ブロダルマブ、およびイキセキズマブの１つまたは複数を含む成形塊を提供する。例えば、一実施形態によれば、成形塊は、尋常性乾癬を処置するための治療上有効な用量のセクキヌマブを含み得る。別の実施形態では、成形塊は、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のブロダルマブを含み得る。さらに別の実施形態では、成形塊は、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のイキセキズマブを含み得る。
さらに他の実施形態は、薬物を含む成形塊を調製する方法であって、選択的に成形された塊を生成するために、外側コーティングまたは層が、３Ｄ印刷方法を使用して薬物上に形成される方法を提供する。３Ｄ印刷方法を使用すると、塊に圧力および／または力を加えずに成形塊を形成することができる。このような方法を使用すると、タンパク質変性および／または薬物に対する他の分解作用が低減することに起因して、最終的な成形塊における薬物の収率が改善される。したがってこれにより、最終的な成形塊における薬物の生物学的活性が改善される。また、３Ｄ印刷を使用すると、金型または他の関連デバイスを使用せずに様々な形状を生成して、潜在的な汚染を低減し、無菌性を改善することができる。このような形状には、例えば、矢頭形状、矩形、錐体、球形、半球形、円錐等が含まれ得る。また、３Ｄ印刷方法によって、個々の患者パラメータ、例えば患者の体重、病状、および特定の医療レジメン（例えば１日１回、２回、医薬品を摂取する等）の１つまたは複数に合わせて、薬物塊の形状およびサイズを速やかにカスタマイズすることができる。さらに他の実施形態では、３Ｄ印刷方法を使用して、二峰性送達形態、例えば急速放出および緩慢放出を有するように構成された成形塊を生成することができる。
他の実施形態は、ペプチド、タンパク質または免疫グロブリン等の薬物を含む医薬組成物の複数の成形塊を含む一覧を提供し、ここで、成形塊の形成および／または高密度化（density）の後の薬物の生物学的活性等の成形組成物の特性は、実質的に一覧全体に関して、選択範囲内に維持される。このような実施形態を使用すると、本明細書に記載の成形塊の実施形態を使用して送達される１種または複数種の選択された薬物の均一な投与量および様々な薬物動態パラメータを維持する能力が提供される。
これらおよび他の実施形態および本発明の態様のさらなる詳細を、添付の図を参照しながら以下により完全に記載する。
図１ａは、円筒形を有する成形塊の一実施形態を示す横断面図である。
図１ｂは、図１ａの実施形態の斜視図である。
図１ｃは、薬物封鎖ポリマーを含む成形塊の横断面図である。
図２は、立方体の形状を有する成形塊の一実施形態を示す側面図である。
図３は、ホットドッグ／カプセルのような形状を有する成形塊の一実施形態を示す側面図である。
図４は、錠剤の形状を有する成形塊の一実施形態を示す側面図である。
図５は、球形の形状を有する成形塊の一実施形態を示す斜視図である。
図６は、半球形の形状を有する成形塊の一実施形態を示す側面図である。
図７は、錐体の形状を有する成形塊の一実施形態を示す側面図である。
図８は、矢頭の形状を有する成形塊の一実施形態を示す側面図である。
図９は、円錐の形状を有する成形塊の一実施形態を示す斜視図である。
図１０は、矩形の形状を有する成形塊の一実施形態を示す斜視図である。
図１１は、イヌの骨の形状を有する成形塊の一実施形態を示す斜視図である。
図１２ａ〜１２ｄは、組織貫入部材の実施形態によって送達される薬物または他の治療化合物を含有し、放出するためにバリア構造を創出するための、膨潤性ポリマーの使用を例証する側面図である。 図１２ａ〜１２ｄは、組織貫入部材の実施形態によって送達される薬物または他の治療化合物を含有し、放出するためにバリア構造を創出するための、膨潤性ポリマーの使用を例証する側面図である。 図１２ａ〜１２ｄは、組織貫入部材の実施形態によって送達される薬物または他の治療化合物を含有し、放出するためにバリア構造を創出するための、膨潤性ポリマーの使用を例証する側面図である。 図１２ａ〜１２ｄは、組織貫入部材の実施形態によって送達される薬物または他の治療化合物を含有し、放出するためにバリア構造を創出するための、膨潤性ポリマーの使用を例証する側面図である。
図１３は、シクロデキストリン分子の化学的構造を示す。
図１４ａ〜１４ｃは、アルファ（図１４ａ）、ベータ（図１４ｂ）およびガンマ（図１４ｃ）シクロデキストリンを含めた様々なシクロデキストリン分子の化学的構造の実施形態を示す。
図１５ａおよび１５ｂは、シクロデキストリン分子の化学的構造および三次元構造を示す。
図１６ａ〜１６ｃは、シクロデキストリン分子と薬物の包接体（または包接化合物）の形成を示す概略図である。図１６ａは、包接体形成前の薬物およびシクロデキストリン分子を示し、図１６ｂは、シクロデキストリンと包接体化された、シクロデキストリン空洞内に入っている薬物を示し、図１６ｃは、シクロデキストリンから放出または脱包接体化された薬物を示す。
図１７ａ〜１７ｂは、薬物が、シクロデキストリン分子と一重包接体化（図１７ａ）または二重包接体化（図１７ｂ）されている包接体の形成を示す概略図である。
ここで図１〜１２を参照しながら、本発明の様々な実施形態によって、１種または複数種の薬物を含む固体成形塊の形態の医薬組成物、および１種または複数種の薬物または他の治療剤を含む固体成形塊を形成する方法を提供する。１つまたは複数の実施形態によれば、薬物は、生物学的活性（例えば、抗原に対する結合親和性および／または中和能力、グルコース調節能、ホルモン特性、化学療法的特性、抗ウイルス特性等）を有する１種または複数種のポリペプチドおよびタンパク質、例えば様々な免疫グロブリンタンパク質（例えば、抗体）を含むことができるが、従来の固体医薬の製剤工程（例えば、丸剤、錠剤等を形成するために使用される様々な圧縮工程等）では、タンパク質またはペプチドの分子構造が分解されるか、またはそうでなければ損傷を受ける傾向があるので、これらの生物学的活性は、このような工程によって低下するおそれがある。成形塊１０の一実施形態は、図１ａおよび１ｂに示されており、１種または複数種の薬物または他の治療剤２５を含み得る治療組成物２０、賦形剤３０、および薬物と共に組み込まれ、かつまたは薬物を取り囲む材料４０を含む。一部の実施形態（例えば図１ｂに示されているもの）では、材料４０は、体内の標的送達部位（例えば、小腸壁）内で分解するか、またはそうでなければ組織と相互作用して、薬物２５を放出する材料に相当し得る。このような材料には、ポリエチレン、様々な糖、乳酸ポリマー、ＰＧＬＡ等が含まれ得る。図１ｃに示されている他の実施形態では、材料４０は、本明細書に記載の薬物封鎖ポリマー（ｄｓ−ポリマー）４１に相当し、かつ／またはそれを含むことができ、この薬物封鎖ポリマーは、成形塊１０が位置する組織部位ＴＳ（例えば、腸壁組織）への薬物２５の放出速度を減速し、そうでなければ制御するように構成される。ｄｓ−ポリマー４１はまた、組織部位における組織流体（例えば、小腸壁または腹膜壁中の間質液）に曝露されると、薬物と容易に相互作用できるように、薬物２５と共に治療組成物２０に組み込まれ得る。ｄｓ−ポリマーは、様々なヒドロゲル等の様々な水膨潤性ポリマー、および様々なシクロデキストリン等のポリマーに相当し得る。ｄｓ−ポリマーが水膨潤性ポリマーを含む実施形態では、ポリマーは、図１２ａおよび１２ｂに示されている通り、容易に膨潤してバリア構造５０を形成するように薬物を包むことができる。
多くの実施形態によれば、薬物または他の治療剤２５は、ヒトまたは他の哺乳動物体内でその生物学的活性を喪失するように胃腸管の分泌物（例えば、胃および小腸の分泌物等）によって分解される化学化合物を含む。このような薬物２５は、それに限定されるものではないが、様々な抗体または他の免疫グロブリン、例えばｔｎｆ−α阻害抗体またはインターロイキン中和抗体；様々なグルコース調節化合物、例えばインスリンおよび様々なインクレチン；様々なホルモン、例えば甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン、テストステロン、エストロゲン、プロエストロゲン、黄体ホルモン、卵胞刺激ホルモン；ならびにそれらのバリアント、誘導体および断片を含めた、様々なポリペプチドおよびタンパク質に相当し得る。
成形塊１０は、調剤分野で公知の様々な成形工程から形成することができる。代表的には、成形塊１０は、圧縮成型等の圧縮工程によって形成される。薬物は、タンパク質、ペプチドまたは抗体を含み得る。１つまたは複数の実施形態によれば、塊中のタンパク質またはペプチドの生物学的活性は、圧縮前の生物学的活性に対して少なくとも約７０％、より好ましくは圧縮前の生物学的活性に対して少なくとも８０％、さらにより好ましくは圧縮前の生物学的活性に対して約９０％、さらにより好ましくは圧縮前の生物学的活性に対して少なくとも９５％である。（本明細書で使用される場合、用語「約」は、生物学的なまたは他のパラメータ（例えば、本明細書に記載の様々な薬物動態パラメータ）の記載値の１０％以内の数値を指すことに留意されたい）。また、これらの数値は、形成前の百分率と比較した、成形塊中の薬物の百分率（例えば重量による）に相当し得る。これらの関連する実施形態では、成形塊は、約０．８０〜約１．１５ｍｇ／ｍｍ３の範囲、より好ましくは約０．９０〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲、さらにより好ましくは約１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ３の範囲、さらにより好ましくは約１．０３〜１．０５ｍｇ／ｍｍ３の範囲の密度を有することができる。形状は、代表的には、ペレット形状を構成するが、錠剤、円錐、円筒、立方体、球体または他の類似の形状を有することもできる。また、これらのまたは代替の実施形態では、成形塊を作成するために使用される粉末の粒子径（例えば、直径または最大幅）は、５０〜４５０μｍ、より好ましくは１００〜４００μｍ、さらにより好ましくは２００〜４００μｍの範囲であり得る。
様々な実施形態によれば、成形塊１０は、成形塊が腸壁および／または周囲組織（または他の組織部位）に挿入された後（例えば、カプセルまたは米国特許第９，１４９，６１７号に記載のもの等の他の飲み込める／経口薬物送達デバイスの様々な実施形態を使用する）、そこで薬物放出を減速するか、またはそうでなければ制御するように構成された材料から部分的に形成され得るが、その減速効果は、一部の実施形態では可逆的である。様々な実施形態では、薬物の減速放出およびその後の減速放出の逆行は、材料および／または薬物と隣接組織との相互作用によって生じ得る。このような相互作用には、溶解、ｐＨ、親水性、疎水性または水素結合相互作用の１つまたは複数が含まれ得る。好ましい実施形態では、材料は、腸壁に薬物を放出し、そこで薬物が腸壁の毛細血管床に拡散され、またはそうでなければ輸送され、次に全身の循環系によって運ばれるように、小腸等の腸壁組織（または別の組織部位、例えば筋肉内部位）において溶解するか、またはそうでなければ分解するように構成される。本明細書で使用される場合、用語「分解する」は、生物学的流体（例えば、血液、間質液、リンパ等）および／または組織と接触することに起因する生分解、溶解または崩壊工程の１つまたは複数を含む。また分解する（分解）という用語は、互換的に使用することができる。適切な分解性材料には、様々な糖、例えばマルトース、マンニトール、シクロデキストランおよびスクロース、様々な乳酸ポリマー、例えばポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）；ポリグリコール乳酸（ＰＧＬＡ）；様々なポリエチレン、例えば高密度、低密度および直鎖低密度ＰＥおよびＰＥＯ（ポリエチレンオキシド）、様々なセルロースポリマー、例えばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＭＣ（メチルセルロース）、メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマーＰＶＯＨ（ポリビニルアルコール）、シリコーンゴム、ならびに当技術分野で公知の他の生分解性ポリマーが含まれる。分解性ポリマーおよび成形塊の材料および他の特性は、腸壁内での分解速度を選択できるように選択され得る。１つまたは複数の実施形態によれば、分解速度は、例えばｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、ｔ１／２等の様々な薬物動態パラメータを達成するように選択され得る。１つまたは複数の具体的な実施形態では、成形塊の材料特性（例えば、その化学組成、間質液への可溶性、サイズおよび形状）は、成形塊を腸壁内で分解させて、血管外注射用量の薬物のＣｍａｘを達成するための時間よりも短時間で、選択された薬物（単数または複数）のＣｍａｘを達成するように選択され得る。
薬物を含有する成形塊を製作する方法の実施形態
ここで、本明細書に記載の薬物を含有する成形塊の様々な実施形態を作成するために使用される製作工程について説明する。この工程には、１種または複数種の薬物を含有する粉末の製作工程、およびその粉末を、１種または複数種の薬物を含むミクロ錠剤または他の成形塊に形成するための成形塊の形成工程が含まれる。ここで議論を容易にするために、成形塊をミクロ錠剤と呼ぶが、成形塊のための他の形態および／または形状も同様に適用できることを理解されたい。また、この工程は例示的であり、他の工程も考慮されることを理解されたい。
薬物粉末の形成工程
ここで、薬物を含む粉末の製剤工程を記載する。代表的には、この工程は３つのステップを含む。第１のステップは、薬物の水溶液を調製し、次に特定の適用に合った所望の賦形剤を添加するためのステップである。１つまたは複数の実施形態によれば、賦形剤には、滑沢剤、バインダーおよび増量剤が含まれ得る。滑沢剤は、ミクロ錠剤の形成および金型からの排出の両方を容易にするために添加される。滑沢剤は、ポリエチレングリコール３３５０に相当し、１つまたは複数の実施形態では、全バッチ塊のおよそ１０％ｗ／ｗの割合で添加され得る。増量剤は、マンニトールに相当し、バインダーは、ポビドンに相当し得る。添加され得る他の賦形剤には、バインダー、充填剤、崩壊剤（disintegrat）、安定剤、緩衝剤および抗菌剤が含まれる。粉末混合物中の異なる活性成分および非活性成分の割合は、得られるミクロ錠剤中の薬物の所望の治療用量を達成するために、製剤工程中に考慮される。
第２のステップは、水性混合物を蒸発させるためのステップである。次に、薬物および賦形剤を含有する、穏やかに混合された溶液を、乾燥剤を含有する真空チャンバ内の可撓性の平坦なプレート（例えば、シリコーンプレート）に置く。次に、チャンバを冷蔵庫または冷却室内に入れ、真空ラインまたはポンプに接続する。溶液が完全に乾燥するまで、溶液を、真空および０℃を超える低温下に置く。
第３のステップは、蒸発させた混合物を製粉して、微粉末を生成することを含む。蒸発させた混合物を、好ましくはステンレス鋼またはイットリウム安定化ジルコニウム製の単一高密度製粉ボールと共に、タンパク質低結合管に入れる。製粉は、吸湿または汚染を回避するためにフィルムで覆われた管を含有するローテーターを、最大速度で使用して行う。望ましくは、管を冷却し続けるために、管の上部にアイスパックを置く。室温は、例えば６０〜６４°Ｆの範囲に制御することができる。特定の粉末粒径、粒径の均質性、および粉末の密度を得るために、製粉管のサイズ、製粉ボールの質量、および混合時間を選択することができる。例えば、４０ｍｇ〜１００ｍｇバッチの生成能力を得るために、２ｍＬの丸底管、質量０．４４ｇの製粉ボール、および製粉時間３時間を使用すると、微細で一貫した粒径が得られ、より均質で確実な密度値を達成することができた。
ミクロ錠剤の製作工程
この工程は、望ましくは、温度が６０〜６４°Ｆに維持される温度制御クリーンルーム内で行われる。ミクロ錠剤の形成は、代表的には、薬物を含む粉末に圧縮力を加えるために、圧縮金型または他の固定具（fixture）を使用して圧縮によって行われる。半自動版または完全自動版の２つのタイプの圧縮固定具を使用することができる。半自動固定具を使用する製作では、ミクロ錠剤は、４つのシリンダー、４つのバネおよび４つの振動マウンティングストッパーによってフォースゲージスタンドに接続された２つの金属シートからなる基材上で製作される。上部のシートは、金型またはウェルを入れるための孔を備えた空洞を有する。圧縮に使用される金型は、圧縮される粉末を収容するのに必要な直径および長さを備えたウェルに、漏斗の４５度端部を有する。ピンがピンホルダーに取り付けられ、フォースゲージに接続されており、このゲージは、３段階スイッチによって操作される制御モーターによって上下移動することができる。
半自動製作手順は、以下のステップを含み得る：１）ストッパーを位置決めするステップ、２）ストッパー上部に錠剤型を置き、ピンをホルダーに入れるステップ、３）ミクロ錠剤に必要な粉末を充填し、成型孔に沈降させ／落ち着かせるステップ、４）所望の力（すなわち圧縮力）に達するまで、電動式ピン（フォースゲージに接続されている）を金型へと前進させることによって、粉末を金型に圧縮するステップ、および加えた力によって設定時間（すなわち保持時間）、ピンをその位置に保持するステップ、６）錠剤金属ストッパーを除去し、錠剤を収集するための皿を置くステップ、ならびに７）ミクロ錠剤が金型から出て、皿に収集されるまで、モータースイッチを用いてピンを下げるステップ。圧縮力と保持時間の組合せによって、ミクロ錠剤の機械的構造、ならびに薬物の生物学的活性の低下が決定される。
自動固定具を使用する工程では、薬物を沈降させ、圧縮し、排出する工程は、完全に自動化される。金型は、基材内に置かれ、３つのスクリューにより金型ホルダーによって固定される。金型底部は、空気シリンダーの作用によって移動し得る「ゲート」と呼ばれる金属片と接触させられる。ゲートは、充填および圧縮中に粉末が落下しないようにし、排出の際に開く。空気シリンダーは、シリンダーホルダーによってフォースゲージスタンドに取り付けられている。この上部空気シリンダーは、そのピストン棒に取り付けられたピンホルダーを有し、その中にピンが中に入っており、成型孔に挿入されるのに必要な直径を有し、粉末を圧縮する。一般に、ピンと成型孔をぴったりフィットさせるには、成型孔の直径よりも０．０００５インチ小さい直径で十分と思われる。ピンに接続された上部空気シリンダーは、粉末を圧縮し、ミクロ錠剤を排出するために伸びる。ピストン棒の位置を知るために、このシリンダーにリードスイッチが接続されている。またスタンドは、システムを振動させ、充填中に粉末を成型孔の内部に移動させるための、空気フィルターを備えた空気式振動機を有する。３つの空気式構成部品、ゲート空気シリンダー、圧縮／排出用の上部空気シリンダーおよび振動機は、電空式システムによって制御される。このシステムは、電力供給装置、プログラム可能な理論制御装置（ＰＬＣ）、４つのソレノイド弁、リードスイッチ、足踏みスイッチペダル、ならびに４つの調節器、４つの圧力ゲージ、顕微鏡写真パネルおよび電源スイッチを含む制御パネルからなる。
自動方式では、制御システムは、使用者が以下の順序を完了できるやり方で構築され、プログラムされる：１）使用者は、粉末を充填する、２）使用者は、開始のためにペダルを押し、この順序の最後まで保持する、３）振動を開始する（振動時間および圧力は、制御パネルで変更することができる）、４）粉末を、上部シリンダーが伸びることによりピンによって圧縮した後（圧縮時間および圧力は、制御パネルで変更することができる）、圧縮の後にシリンダーを引き戻す、５）ゲートを、ゲート空気シリンダーを引き戻すことによって開ける（ゲート圧力およびゲートを開け閉めする時間は、制御パネルで変更することができる）、６）ミクロ錠剤を、新たに上部空気シリンダーを伸ばすことによって排出した後（排出時間および圧力は、制御パネルで変更することができる）、排出後にシリンダーを引き戻す、最後に７）ゲートを閉じて、この順序を終了する。
ミクロ錠剤が製作された後、ペレットの長さ、重量、密度および薬物の生物学的活性を測定する。ミクロ錠剤における薬物の生物学的活性は、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）または当技術分野で公知の他の免疫アッセイを使用してアッセイすることができる。１つまたは複数の実施形態によれば、別個の化合物として、本明細書における生物学的活性のあるマーカー化合物（本明細書における生物学的活性のあるマーカー）が、いくつかのバッチに含まれていてよく、本明細書における生物学的活性のあるマーカーは、製作工程で使用される圧縮力に対して、ミクロペレットに含まれる薬物と同じ応答（分子構造および／または生物学的活性の保存に関して）を有する分子構造を有する。しかし、生物学的活性のあるマーカーは、ミクロ錠剤中および／または製作工程中の任意のステップにおいて存在する生理活性量のバイオマーカー化合物が、比色および／または混濁試験等の簡単な分析試験を使用して決定付けられ得るように選択することができる。
インスリンを含む成形塊の実施形態
本明細書に記載の医薬組成物の１つまたは複数の実施形態によれば、ミクロ錠剤または他の成形塊に含有されている薬物は、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するためのインスリンまたは類似の分子を含む。インスリンは、任意の適切な供給源、例えばヒトインスリンおよび／または当技術分野で公知の組換えＤＮＡ方法を使用して作製されたインスリンから得ることができる。またインスリンは、基礎インスリンもしくは即効性インスリン（食事時インスリンとしても公知の、食事を行った後に摂取するタイプ）、またはその両方の組合せに相当し得る。適切な基礎インスリンには、ＮＰ、グラルギンおよびデテミルが含まれ得る。適切な即効性インスリンには、アスパルト、グルリシン、リスプロ、およびレギュラーが含まれ得る。塊に含有されるインスリンの具体的な用量は、患者の体重、年齢および／または他のパラメータの１つまたは複数に基づいて選択され得る。具体的な実施形態では、ミクロ錠剤は、インスリン約０．２〜約０．８ミリグラムを含み得る。またインスリンを含む成形塊の様々な実施形態では、成形塊は、その成形塊が小腸壁または他の送達部位に挿入されると、腸壁内で形成される薬物または薬物デポーを制御または調整するように選択される塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）および／または酸（例えば、クエン酸）を含む１種または複数種の賦形剤を含み得る。このような特性は、薬物および／または薬物デポーのｐＨに相当し得る。次にｐＨの制御を使用して、成形塊からのインスリンまたは他の薬物（例えば、インクレチン）の溶出／放出プロファイルを制御することができる。例えば、インスリンおよびその類似体の場合、低ｐＨでは、インスリンは多量体を形成し（一例として、ヘキソポリマー（hexo-polymer）構造が挙げられる）、この多量体は、一緒になって凝集し、次にｉｎ ｖｉｖｏで解離して（ｐＨが中性レベルに戻るため）インスリン単量体に戻り、身体に作用する生理的に活性な形態にしてインスリンを放出する。したがって、１つまたは複数の実施形態では、酸塩、例えばクエン酸塩（例えば、クエン酸）は、腸壁（または他の標的組織部位）の間質液および血流へのインスリン放出速度を減速するために、インスリン（または他の類似の分子）と共にミクロ錠剤または他の成形塊に組み込まれ得る。
成形塊は、実施例に記載のもの等の圧縮形成方法／工程、ならびに当技術分野で公知であり、また本明細書に記載されている３Ｄ印刷方法を含めた、本明細書に記載の１つまたは複数の方法に従って形成され得る。これらのおよび関連する実施形態では、圧縮形成方法は、薬物が患者体内に放出されたら、その薬物によって糖尿病または他のグルコース調節障害を処置できるように、インスリンの生物学的活性をミクロ錠剤に保存するように構成される。このような圧縮方法で使用される圧縮力は、約０．５〜４ポンドの範囲の力、より好ましくは約１．５〜約３ポンドの範囲の力であり得る。塊中のインスリンの重量百分率は、約１０〜９５％、より好ましくは約２０〜９５％、さらにより好ましくは約２５〜９５％、さらにより好ましくは約８０〜９５％の範囲であり得る。成形塊中のインスリンの生物学的活性および／または重量百分率は、形成前のもの（例えば、ミクロ錠剤を形成するために使用される粉末からの）に対して約８８〜９９．８％の範囲であり得る。このような実施形態では、ミクロ錠剤の密度は、約０．９５〜約１．１５ｍｇ／ｍｍ３、より好ましくは約１．０〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲であり得る。好ましい実施形態では、成形塊中のインスリンの生物学的活性は、形成前の生物学的活性の９９．２〜９９．８％を構成し得る。このような実施形態では、ミクロ錠剤の密度は、約１．０８〜１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲であり得る。成形塊中のインスリンの生物学的活性の測定は、ＥＬＩＳＡまたは他のイムノアッセイ方法を含めた、当技術分野で公知のアッセイを使用して実施され得る。
１つまたは複数の実施形態によれば、インスリンを含有する成形塊は、例えば、本明細書に記載の滑沢剤、増量剤、結合剤またはバインダー、および酸塩を含めた１種または複数種の賦形剤を含むこともできる。滑沢剤は、薬物を含有する成形塊を金型から排出するのに必要な力の量を低減するように選択され、一例としてＰＥＧ３３５０を含めたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に相当し得る。増量剤は、マンニトールに相当し、バインダーは、ポビドンに相当し得る。塊中のインスリンの重量百分率は、約１０〜９５％、より好ましくは約２０〜９５％、さらにより好ましくは約２５〜９５％、さらにより好ましくは約８０〜９５％の範囲であり得る。ＰＥＧの重量百分率は、約１〜１０％の範囲であり、具体的な一実施形態では５％であり得る。マンニトールの重量百分率は、約４〜７０％の範囲であり、具体的な一実施形態では５％であり得る。ポビドンの重量百分率は、約１〜５％の範囲であり、具体的な一実施形態では１％であり得る。
インクレチンを含む成形塊の実施形態
本明細書に記載の医薬組成物の１つまたは複数の実施形態によれば、ミクロ錠剤または他の成形塊に含有されている薬物は、糖尿病等のグルコース調節障害を処置するためのエキセナチド等のインクレチンを含む。他のインクレチンも企図される。成形塊は、インスリンの例に記載のもの等の圧縮形成方法を含めた本明細書に記載の１つまたは複数の方法に従って形成され得る。インスリンについて前述した通り、圧縮形成方法は、薬物が患者の体内に放出されたら、薬物によって糖尿病または他のグルコース調節障害を処置できるように、ミクロ錠剤中にインクレチンの生物学的活性を保存するように構成される。塊に含有されるエキセナチドまたは他のインクレチンの具体的な用量は、患者の体重、年齢および他のパラメータの１つまたは複数に基づいて選択され得る。具体的な実施形態では、ミクロ錠剤は、エキセナチド約０．２〜約１〜５ミリグラムを含み得る。インクレチンを含有する塊の密度は、１．０４±０．１０ｍｇの範囲であり得る。
ＴＮＦ阻害抗体を含む成形塊の実施形態
本明細書に記載の医薬組成物の１つまたは複数の実施形態によれば、ミクロ錠剤または他の成形塊に含有されている薬物は、組織壊死因子の過剰生成を特徴とする様々な自己免疫障害（例えば、関節リウマチ）を処置するためのＴＮＦ（腫瘍壊死因子）阻害剤クラスの抗体（例えば、アダリムマブ）からの抗体を含む。これらの関連する実施形態では、ミクロ錠剤または他の成形塊を製作するために使用される形成工程の圧縮および他の態様は、１種または複数種の自己免疫障害を処置できるように、ＴＮＦ阻害抗体の生物学的活性を保存するように構成される。具体的な実施形態では、ミクロ錠剤または他の成形塊に含有されているＴＮＦ阻害抗体は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）またはゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、またはエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）の１つまたは複数に相当し得る。アダリムマブのさらなる説明は、http://en.wikipedia.org/wiki/Adalimumabに見出すことができる。
本明細書に記載の成形塊の様々な実施形態は、ＴＮＦ抗体を含むので、ここでＴＮＦ阻害剤クラスの抗体、それらの抗体が処置する状態および処置の機序について簡潔に論じる。腫瘍壊死因子（本明細書ではＴＮＦ、またはＴＮＦ−α）は、全身性炎症に関与するサイトカインである。ＴＮＦの主要な役割は、免疫細胞の調節にある。内因性発熱物質であるＴＮＦは、発熱を誘発し、アポトーシス細胞死を誘発し、敗血症を誘発し（ＩＬ１およびＩＬ６の生成によって）、悪液質を誘発し、炎症を誘発し、腫瘍発生およびウイルス複製を阻害することができる。ＴＮＦは、炎症応答を促進し、次に、関節リウマチ、脊椎炎、クローン病、乾癬、化膿性汗腺炎および難治性喘息等の自己免疫障害と関連する臨床問題の多くを引き起こす。ＴＮＦ−αの阻害を治療的に達成することができる抗体は、このＴＮＦα（腫瘍壊死因子α）阻害剤クラスの抗体に分類される。このＴＮＦα阻害クラスの抗体を含めたあらゆる抗体は、ジスルフィド結合によって一緒になって接合してＹ字形分子を形成する２つの断片、ＦａｂおよびＦｃを含有すると説明される抗体の構造を有することを特徴とする。ＴＮＦα阻害クラスの抗体の例は、以下のものである：インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）は、マウスＦａｂ−ヒトＦｃキメラ抗体（約１５０ｋｄａ）であり、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標（Ｃ）））は、約１４８ｋｄａの完全ヒト化抗体であり、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）は、１５０ｋｄａのｐ７５ＴＮＦ−受容体ドメイン−Ｆｃ（ＩｇＧ１）融合タンパク質であり、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ）は、ＰＥＧに連結したヒトｍａｂ（Ｆａｂ）を有する。ＴＮＦα阻害クラスの抗体を含めた抗体の最も不安定な部分は、Ｙ字形の接合点におけるジスルフィド結合である。本明細書の実施例によって示される通り、本発明者らは、これらのジスルフィド結合が、本明細書に記載の圧縮形成方法を使用して製作されたミクロ錠剤に組み込まれた様々な抗体のために保存されることを実証した（抗体分子が、構造的に無傷のままであり、その生物学的活性を保持することを示すＥＬＩＳＡデータによって）。したがって、当業者は、本明細書に記載の圧縮形成方法の実施形態が、そのＹ字形分子の接合点にジスルフィド結合を有する抗体（ＴＮＦ阻害クラスの抗体を含む）の構造および生物学的活性を保存すると予測され得ることを理解されよう。
ここで、アダリムマブ（本明細書ではＨＵＭＩＲＡ）を含むミクロ錠剤または他の成形塊の形成工程を説明する。しかし、この工程は、任意の抗体、特にＴＮＦ阻害クラスの抗体（例えば、インフリキシマブまたはエタネルセプト等）の任意の抗体に適用できることを理解されたい。ＨＵＭＩＲＡを含有するミクロ錠剤を製作するために使用される圧縮力は、１．０〜４ポンドの範囲の力、具体的な一実施形態では３ポンドの力であり得る。塊中のＨＵＭＩＲＡの重量百分率は、約６０〜９５％、より好ましくは約８０〜９５％の範囲であり、具体的な一実施形態では約９５％であり得る。成形塊中のＨＵＭＩＲＡの生物学的活性は、形成前の生物学的活性（例えば、ミクロ錠剤を形成するために使用される粉末からの）に対して約６７〜９９％の範囲であり得る。このような実施形態では、ミクロ錠剤の密度は、約０．８６〜１．０５ｍｇ／ｍｍ３、より好ましくは約０．８８〜約１．０３ｍｇ／ｍｍ３の範囲であり得る。好ましい実施形態では、成形塊中のＨＵＭＩＲＡの生物学的活性は、形成前の生物学的活性の約８６〜９９％を構成し得る。このような実施形態では、ミクロ錠剤の密度は、約１．０９〜１．１７ｍｇ／ｍｍ３の範囲であり得る。成形塊中のＨＵＭＩＲＡの生物学的活性の測定は、ＥＬＩＳＡまたは他のイムノアッセイ方法を含めた、当技術分野で公知のアッセイを使用して実施され得る。
１つまたは複数の実施形態によれば、ＨＵＭＩＲＡを含有する成形塊は、例えば、滑沢剤、増量剤および結合剤、またはバインダーを含めた１種または複数種の賦形剤を含むこともできる。滑沢剤は、薬物を含有する成形塊を金型から排出するのに必要な力の量を低減するように選択され、一例としてＰＥＧ３３５０を含めたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に相当し得る。増量剤は、マンニトールに相当し、バインダーは、ポビドンに相当し得る。ＰＥＧの重量百分率は、約１〜１５％の範囲であり、具体的な一実施形態では１０％であり得る。
インターロイキン阻害抗体を含む成形塊の実施形態
本明細書に記載の医薬組成物の１つまたは複数の実施形態によれば、ミクロ錠剤または他の成形塊に含有されている薬物は、インターロイキン中和抗体または他のインターロイキン中和免疫グロブリンまたはタンパク質を含み、ここで、インターロイキン中和抗体は、選択されたインターロイキンが、そのインターロイキンのための受容体に結合する能力を防止または低減することによって、インターロイキン１〜３６の１つまたは複数の生物学的作用を中和および／または阻害することができる。このような中和効果は、インターロイキンが受容体を活性化し、次に１つまたは複数の生物学的作用を引き起こすのを防止するために、選択されたインターロイキンまたは特定のインターロイキンのための受容体に結合するインターロイキン中和抗体を選択することによって達成され得る。関連する実施形態は、薬物を含む成形塊を調製する方法であって、薬物が、インターロイキン１〜３６を含めたインターロイキンの生物学的／生化学的作用を中和する抗体を含み、抗体の生物学的活性（例えば、選択された抗原に対するその結合親和性および／または選択された抗原の中和能力）が、形成前の前駆体材料の生物学的活性と比較して、成形塊の形成後に７０％、８０％、９０％または９５％保存される（このような量は、抗体の生物学的活性を実質的に保存するとみなされる）方法を提供する。したがって本明細書で使用される場合、本明細書で言及される抗体または他の治療剤の生物学的活性に言及する用語「実質的に保存される」は、成形塊の製作前、および／または組織、例えば腸壁もしくは隣接組織への成形塊の挿入前の生物学的活性に対して、特定の治療剤の生物学的活性が７０％またはそれを超えて保存されることを意味する。
多くの実施形態は、インターロイキンのインターロイキン１７ファミリーの生物学的作用を中和する抗体を含み、特定の実施形態では抗体セクキヌマブ、ブロダルマブ、およびイキセキズマブの１つまたは複数を含む成形塊を提供する。例えば、一実施形態によれば、成形塊は、約３〜１０ｍｇの範囲の用量に相当し得る、尋常性乾癬を処置するための治療上有効な用量のセクキヌマブ（Seckinumab）を含み得る。別の実施形態では、成形塊は、ブロダルマブ約１０〜２０ｍｇの用量に相当し得る、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のブロダルマブを含み得る。別の実施形態では、成形塊は、イキセキズマブ（Ixekizuma）約２〜６ｍｇの用量に相当し得る、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のイキセキズマブを含み得る。
３Ｄ印刷方法を使用して生成された成形塊の実施形態
また、本発明の様々な実施形態は、薬物（タンパク質またはポリペプチドを含み得る）を含む成形塊を調製する方法であって、選択的に成形されたミクロ−ミクロ（micro-micro）錠剤または他の成形塊を形成するために、材料の外側コーティング（単数または複数）および／ジャケットが、３Ｄ印刷方法を使用して薬物上に形成される方法を提供する。コーティングまたはジャケットは、本明細書に記載の１つまたは複数の生分解性材料を含み得る。１つまたは複数の実施形態によれば、３Ｄ印刷方法は、コーティングまたはジャケットを、単層または多層コーティングとして堆積するように構成され得る。後者の場合、異なる組成、材料特性、および厚さを有する異なる層を適用することができる。このような多層では、適用によって、例えば成形塊の生分解速度を含めた成形塊の１つまたは複数の特性をより正確に制御することができる。例えば一実施形態によれば、相対的に急速に分解する層を、薬物層上に堆積させることができ、薬物層は、薬物のコア塊上に位置する、より緩慢に分解する層上に位置する。このような実施形態を使用すると、二峰性放出形態が提供され、第１の層では薬物が急速放出され（例えば、ボーラス放出）、第２の層では薬物がより緩慢に放出される。
３Ｄ印刷方法を使用すると、塊および下層の薬物に加わる圧力を最小限にするか、または圧力を加えずに、成形塊を形成することができる。このような方法を使用すると、タンパク質変性および／または薬物に対する他の分解作用が低減することに起因して、最終的な成形塊における薬物の収率が改善される。これにより、最終的な成形塊における薬物の生物学的活性が改善される。また、３Ｄ印刷を使用すると、金型または他の関連デバイスを使用せずに様々な形状を生成して、潜在的な汚染を低減し、無菌性を改善することができる。このような形状には、例えば、矢頭形状、矩形、錐体、球形、半球形、円錐等が含まれ得る。また、３Ｄ印刷方法によって、個々の患者パラメータ、例えば患者の体重、病状、および特定の医療レジメン（例えば１日１回、２回、医薬品を摂取する等）の１つまたは複数に合わせて、薬物塊の形状およびサイズを速やかにカスタマイズすることができる。さらに他の実施形態では、３Ｄ印刷方法を使用して、二峰性送達形態、例えば急速放出および緩慢放出を有するように構成された成形塊を生成することができる。
均一な特性を有する成形塊の一覧の実施形態
本発明の他の実施形態は、ペプチド、タンパク質または免疫グロブリン等の薬物を含む成形塊の一覧を提供し、ここで、形成後の薬物の生物学的活性等の、成形塊を含む組成物の特性は、実質的に一覧全体に関して、選択範囲内に維持される。このような実施形態を使用すると、投与量、薬物動態パラメータ（例えば、ｔ１／２、ｔｍａｘ、ｃ１／２、ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ＭＲＴ等）、および成形塊を使用して送達される１つまたは複数の選択された薬物から得られる臨床効果の１つまたは複数を均一にする一助になる。例えば、インスリンを含む成形塊の実施形態では、形成後のインスリンの生物学的活性および／または重量百分率は、実質的に一覧全体を形成する前のものに対して、約９９．２〜９９．８％の範囲内に維持され得る。
成形塊の形状の実施形態
様々な実施形態では、ミクロ錠剤または他の成形塊のサイズおよび形状は、以下のパラメータの１つまたは複数を制御および／または最適化するように構成され得る：薬物のペイロード（例えば、質量）、特定の組織貫入部材の形状およびサイズ、送達カプセル（成形塊を含む組織貫入部材を含有するか、かつ／またはそうでなければ担持する）のサイズ、薬物動態パラメータ（例えば、Ｃｍａｘ、Ｃ１／２、ｔｍａｘ、ｔ１／２）、ならびに薬物の放出速度。１つまたは複数の実施形態によれば、ミクロ錠剤は、円筒、カプセル（例えば、ホットドッグ）、矩形、球形、半球形、イヌの骨または三角形の体積形状（triangular volumetric shape）を有することができる。好ましい実施形態では、ミクロ錠剤は、直径が約０．５〜１．５ｍｍの範囲であり、長さが約１〜４ｍｍである円筒または類似の形状を有する。成形塊１０の実施形態の形状のためのこれらおよび他の形状は、図１〜１１に示されている。
球形の薬物ビーズの形態の成形塊の実施形態
様々な実施形態では、成形塊は、本明細書に記載の組織貫入部材の実施形態に挿入されるか、またはそうでなければ製剤にされるビーズまたはミクロビーズ形態であり得る。複数のこのようなビーズは、異なる薬物を達成し、かつ／または含むために、異なるビーズが異なる薬物放出を有するように製剤化された状態で、組織貫入部材に製剤化され得る。このような実施形態を使用すると、複数の薬物を同時に送達することが可能となる（例えば、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患（例えば、ＭＳ）等の特定の状態を処置し、薬物の多様な放出プロファイルおよび放出速度を達成するための多剤レジメンで使用される薬物等。例えば、１つまたは複数の実施形態では、ビーズは、特定の薬物のための二峰性放出プロファイルを達成するように選択され得る。多様な放出速度を有するビーズの実施形態では、ビーズは、急速放出期間（例えば、数分から数時間）およびより緩慢な放出プロファイル（例えば、数時間から数日）を有する組織貫入部材に含まれ得る。このような急速および緩慢放出される薬物ビーズの実施形態の使用では、薬物の治療レベルに速やかに近づけるために、薬物の血漿濃度を急速に上昇させることができ、急速放出ビーズからの放出が次第に減少すると、血漿濃度を治療レベルに長期の一定期間（例えば、数日から数週）維持するように、より緩慢に放出させることができる。関連する実施形態では、長期間、例えば数時間から１４日または３０日またはそれを超える長期の一定期間にわたってより一定の薬物濃度を達成するために、中程度の放出速度（例えば、急速放出速度と緩慢放出速度の間）を有する追加のビーズが含まれ得る。
薬物ビーズを使用する実施形態の多様な薬物放出速度およびプロファイルを達成するためのいくつかの異なる手法が企図される。１つまたは複数の実施形態によれば、多様な放出プロファイルは、本明細書に記載の水溶性ポリマーおよび／または薬物封鎖ポリマーの実施形態を用いてビーズを製剤にすることによって達成され得る。他の実施形態によれば、ビーズの表面積を使用して、放出速度を制御することができる。複数のより小さいビーズを使用して、より急速な放出速度をもたらすことができ、より大きいビーズを使用して、薬物放出をより緩慢により長時間継続させることができる。特定のビーズサイズの薬物放出速度は、ビーズから腸壁または他の標的組織部位の間質液への薬物の溶解速度を算出するためのＮｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙ式（以下に示す）を使用して決定することができる。

式中、

は、溶解速度であり、
Ａは、固体の表面積であり、
Ｃは、バルク溶解媒体中の固体の濃度であり、
ＣＳは、固体を取り囲む拡散層中の固体の濃度であり、
Ｄは、拡散係数であり、
Ｌは、拡散層の厚さである。
この式を、小さいビーズ２個および半径１ｍｍを有するより大きいビーズ１個の３個のビーズを有する一実施形態に適用すると（小さい方のビーズ２個は、全質量が大きい方の第３のビーズと同じである）、小さい方のビーズがより大きい表面積を有することにより、小さい方のビーズ２個は、大きい方の球よりも約２６％急速な放出速度をもたらすことになる。他の実施形態は、選択された期間にわたって特定の１種または複数種の薬物の所望の薬物分布プロファイル、例えば二峰性（biomodal）、三峰性等を達成するために、より小さいビーズとより大きいビーズの様々な混合物を企図する。例えば一実施形態では、成形塊は、０．８ｍｍビーズ（薬物の急速放出のため）２個、１ｍｍビーズ（中程度の放出のため）１個、およびより長期的な放出のための第３の２ｍｍビーズを含み得る。また１つまたは複数の実施形態によれば、放出速度は、成形されていないビーズと比較してビーズの表面積を増大するために、ビーズ（または他の成形塊）の表面をテクスチャリングすることによって、さらに増大することができる（例えば、Ｎｏｙｅｓ−Ｗｈｉｔｎｅｙ式による）。ビーズ表面のテクスチャリングは、様々な公知の方法を使用し、例えばテクスチャ処理された金型および／またはビーズのプラズマ処理を使用することによって達成することができる。様々な実施形態では、ビーズ表面のテクスチャリングは、その表面積を５〜３００％またはそれを超えて増大し、具体的な実施形態では、表面積を２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、および２５０％増大するように行うことができる。
塩を含む成形塊の実施形態
また様々な実施形態では、成形塊は、その成形塊および／または薬物に影響を及ぼす様々な特性に合わせて選択される１種または複数種の塩を含み得る。特定の実施形態では、塩は、小腸壁または他の位置の生体内原位置に位置すると、薬物分子を安定化し、成形塊のｐＨを調整するように選択される。このようなｐＨ調整を使用して、薬物の溶出プロファイルを制御することができる。例えば、長時間作用性インスリン等の薬物では、低ｐＨを使用して、多量体インスリンミセルの形成を促進することができ、このミセルは、ミセルの組織境界でゆっくり解離して、インスリンの単量体形態等の薬物の生理活性形態を含む単量体を形成する。成形塊中で使用される塩形態の適切な酸には、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、ＥＤＴＡ、酢酸ナトリウムおよびあらゆる類似の塩が含まれ得る。成形塊中で使用される塩形態の適切な塩基には、水酸化物、塩化物（塩化ナトリウム、塩化カリウム）、リン酸塩（リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム） 炭酸塩、重炭酸塩、アジドおよびあらゆる類似の分子が含まれ得る。
薬物封鎖ポリマーを含む成形塊の実施形態
また様々な実施形態では、成形塊は、ＡＰＩに加えて、反復鎖によって形成されたポリマー構造内に薬物分子（例えば、ポリペプチド、タンパク質または他のＡＰＩ）を捕捉するか、またはそうでなければ含有する（例えば、結合によって）ように構成されたｄｓ−ポリマー４１とも記載される薬物封鎖ポリマー４１中に、本明細書の１つまたは複数の反復鎖包接体を含み得る。
様々な実施形態では、ｄｓ−ポリマーは、水膨潤性ポリマー、例えば様々なヒドロゲルＰＥＧ（様々な分子量のポリエチレングリコール）、デキストリン、シクロデキストリン、デキストラン、シクロ−デキストラン、マンニトールおよび他の複合糖、セルロース、メチル−セルロース、ならびに他の類似の分子の１つまたは複数に相当し得る。ｄｓ−分子の１つまたは複数は、ＡＰＩと約３：９８〜約９８：２の範囲の比で成形塊に混合される。例えば、ＰＥＧおよび免疫グロブリン−ガンマ（ＩｇＧ）または他の抗体を含むミクロ錠剤の実施形態では、ＰＥＧ対免疫グロブリン質量の重量比は、約１：２〜約１：４９の範囲であり得る。ＰＥＧおよびインスリン（または他の同等のタンパク質）を含むミクロ錠剤の実施形態では、ＰＥＧ対インスリン質量の重量比は、約１：１〜約１：１９の範囲であり得る。ポビドンおよびインスリンを含むミクロ錠剤の実施形態では、ポビドン対インスリン質量の重量比は、約１：１９〜約１：９９の範囲であり得る。マンニトールおよびインスリンを含むミクロ錠剤の実施形態では、マンニトール質量対インスリン質量の比は、約１：１〜約１：９の範囲であり得る。
薬物封鎖水膨潤性ポリマーを含む成形塊の実施形態
様々な実施形態では、成形塊は、ｄｓ−ポリマー４１を含むことができ、このポリマーは、本明細書に記載のバリア構造５０を創出するように機能する様々なヒドロゲル等の１つまたは複数の水膨潤性ポリマー４２（本明細書ではｗｓポリマー４２）を含む。ここで、このようなバリア構造の一実施形態の機能を説明する。ここで図１２ａ〜１２ｄを参照して、成形塊１０が、小腸ＳＩの壁Ｗに見出されるもの等の湿潤組織環境に挿入されると、図１２ａおよび１２ｂに示されている通り、ｄｓ−ポリマーのポリマー鎖は、膨張するか、またはそうでなければＡＰＩ２５をさらに含有し、その放出を制御するための三次元構造もしくはバリア構造５０を形成するように再形成もしくは再配向することができる。その後、バリア構造５０は、図１２ｃおよび１２ｄに示されている通り、腸壁（または他の位置）内で生分解され（例えば、加水分解によって）、それによって薬物またはＡＰＩの放出を引き起こす。図１２ｃは、バリア構造の分解された切片５１によって、組織流体がＡＰＩ２５に到達して、薬物２５の分子２６が、組織部位ＴＳの組織内に吸収されるか、またはそうでなければ拡散することを例証している。図１２ｄは、バリア構造５０が完全に分解されて、残留切片５２（さらに分解されるか、または腸管を通過する）だけになり、組織部位ＴＳ中により多量の薬物分子２６が拡散または輸送されることを示している。特定の実施形態では、バリア構造５０が存在する場合、ＡＰＩ２５は、第１の放出速度を有することができ、分解するとき、代表的には第１の放出速度よりも急速な第２の放出速度を有することができる。このようにして、１種または複数種のｄｓ−ポリマーを使用して、所定の予測可能な方式で薬物溶出／放出プロファイルを制御することができる。特定の実施形態では、水膨潤性ポリマー４２または他のｄｓ−分子４１のタイプおよび量に基づくと、ＡＰＩの放出速度は、ｄｓ−ポリマーが存在しない場合のＡＰＩ放出速度と比較して、約１０〜３００％の範囲、またはさらには５００〜１０００％等のより高い割合で減速させることができる。より狭い減速範囲には、２０〜３００％、２０〜２５０％、２０〜１５０％、２０〜１００、５０〜２５０％ ５０〜１５０％および５０〜１００％が含まれ得る。放出速度の減速の具体的な実施形態は、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、１５０％、２００％、２２５％、２５０％および２７５％を含み得る。より緩慢な放出速度は、三次元構造のｄｓ−ポリマー、例えば様々な環形状のｄｓ−ポリマー（例えば、様々な）シクロデキストリン、および／またはより高い分子量を有するｄｓ−ポリマーを使用して得ることができる。例えば、これらのまたは他のｄｓ−ポリマーの１つまたは複数を使用すると、インスリン、ＴＮＦ−アルファ抗体またはインターロイキン中和抗体等のＡＰＩの放出速度は、１分間当たり１ｍｇから１時間当たり１ｍｇの範囲で減速させることができ、したがって薬物用量５ｍｇでは、放出時間は、およそ５分からおよそ５時間まで延長することができる。
ｗｓ−ポリマー４２は、望ましくは、乾燥状態で成形塊に製剤化され、次に組織中の水分（例えば、成形塊が腸壁に挿入される場合には間質液からの）に曝露されると、膨潤して、薬物を閉じ込めるか、またはそうでなければ含有する（例えば、薬物分子をインターカレートすることによって）、本明細書でバリア構造とも呼ばれる生体内原位置の三次元構造を形成して、予想可能な所定の時間経過、例えば数時間から数日またはそれより長期間かけて薬物を溶出する、薬物のリザーバーまたはデポーを形成する。水膨潤性ポリマー４２は、当技術分野で公知のポリマーを含むことができ、好ましい実施形態では、ヒドロゲルを含む。適切なヒドロゲルは、天然高分子および合成高分子ヒドロゲルの両方、ならびにその両方の組合せを含み得る。また、適切なヒドロゲルは、超吸収性および超多孔質クラスのヒドロゲル、またはその両方であり得る。適切なヒドロゲルおよびそれらの特性のさらなる説明は、E Ahmedによる論文、標題「Hydrogel: Preparation, characterization, and applications: A review」Journal of Advanced Research（２０１５年）６巻、１０５〜１２１頁に見ることができ、その内容は、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。ヒドロゲルまたは他のバリア構造５０が形成された後、それらはその後、図１２ｃおよび１２ｄに示されている通り、薬物または他の治療剤を放出するために、選択された期間にわたって組織部位で生分解されるように構成され得る。分解は、加水分解、または様々な架橋等の水膨潤性ポリマーの様々な結合の他の化学反応の１つまたは複数によって生じ得る。ヒドロゲルおよびその特性（例えば、分子量、架橋度）および成形塊中のヒドロゲルの量に応じて、分解時間は、４時間〜７日間の範囲であり、具体的な実施形態では、６時間、８時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間および１４４時間であり得る。
様々な実施形態では、ヒドロゲルまたは他のｗｓ−ポリマー４２の量は、成形塊１０の約４〜９８％重量百分率の範囲であり、具体的な実施形態では、１０、２０、３０、４０、５０、６０および７５重量百分率であり得る。その量は、膨潤度、および薬物の選択された放出時間の１つまたは複数を制御するように選択される。様々な実施形態によれば、ヒドロゲルまたは他のｗｓ−ポリマーは、その乾燥形態の体積の１０〜１００倍の体積に膨潤し、成形塊を、同様の体積に膨潤させるように選択され得る。一部の実施形態によれば、膨潤量は、小腸壁または他の標的組織部位の適所に成形塊を固定または固着させるのに十分な量である。このような固着機能を達成するための膨潤量は、３〜５０倍の範囲であり得る。特定の実施形態では、ヒドロゲルまたは他のｗｓ−ポリマーは、成形塊を長さ約３ｍｍおよび直径約０．７ｍｍから、長さ３０ｍｍおよび直径約７ｍｍまで膨潤させるように構成され得る。
薬物封鎖シクロデキストリンを含む成形塊の実施形態
ここで図１３〜１７を参照すると、様々な実施形態において、薬物封鎖ポリマー４１は、成形塊１０が腸壁および／または腹膜壁組織等の成形塊を取り囲む組織に位置すると、その組織への成形塊からの薬物の放出速度を減速するように、薬物と非共有結合により、かつ可逆的に相互作用するポリマー４３を含み得る。このような可逆的な非共有結合による相互作用は、静電気的クーロン、双極子−双極子、ファンデルワールス、疎溶媒性、疎水性もしくは水素結合相互作用、または他の超分子の化学相互作用の１つまたは複数を含み得る。多くの実施形態では、このような薬物封鎖ポリマー４３は、成形塊１０を取り囲む水性組織流体（例えば、様々な間質液）の存在下で薬物と可逆的に相互作用して、薬物２５および薬物封鎖ポリマー４１を含む可逆的な包接体７０を形成する空洞、代表的には疎水性空洞を有する化合物を含み得る。また、包接化合物７０として公知の包接体は、ホスト−ゲスト包接体を溶解するか、またはそうでなければ取り囲む体液の化学的、流体的または他の物理的性質の変化に部分的に基づいて、可逆性を有するように構成することができる。物理的特性のこのような変化には、例えば体液のｐＨの変化（例えば、約７から中性ｐＨへのｐＨの増大）および／または包接化合物の濃度の変化（例えば、包接化合物が勾配が下がる方へと拡散し、かつ／または浸透圧勾配、親水性もしくは関連する他の力によって、より薄い水性組織流体がホストゲスト包接体に引き付けられるときの濃度低下）が含まれ得る。
上記のおよび関連する実施形態では、薬物封鎖ポリマー４１は、５つまたはそれを超えるα−Ｄ−グルコピラノシド単位６２を含む様々なシクロデキストリン６１を含む環式オリゴ糖６０を含み得る。シクロデキストリンの化学的構造の一例として、１つまたは複数のα−Ｄ−グルコピラノシド単位６２が、図１３に示されている。シクロデキストリン（シクロアミロースとしても公知）は、環中で一緒になって結合した糖分子（すなわち、環式オリゴ糖）から作成された化合物ファミリーである。シクロデキストリンは、酵素的変換を用いてデンプンから生成される。シクロデキストリンは、アミロース（デンプンの断片）等のように、１→４連結した５つまたはそれを超えるα−Ｄ−グルコピラノシド単位６１から構成される。十分に特徴付けられた最大のシクロデキストリンは、３２個の１，４−アンヒドログルコピラノシド単位を含有しており、少なくとも１５０員の環式オリゴ糖も公知である。代表的なシクロデキストリンは、環中６〜８単位の範囲のいくつかのグルコース単量体を含有しており、円錐体形状を創出している。図１４ａ〜１４ｃに示されている通り、１つまたは複数の実施形態によれば、適切な６〜８単位のシクロデキストリン６１は、以下の分子の１つに相当し得る：α（アルファ）−シクロデキストリン６３、６員の糖環分子；β（ベータ）−シクロデキストリン６４、７員の糖環分子；およびγ（ガンマ）−シクロデキストリン６５、８員の糖環分子。さらに他のシクロデキストリンも考慮される。好ましい実施形態では、シクロデキストリンは、β（ベータ）−シクロデキストリンの空洞が、様々な薬物、ならびに様々なホルモンおよびビタミン等の他の治療剤を収容するためのサイズを有するので、この特定のシクロデキストリン形態を含む。
代表的には、シクロデキストリンは、図１５ｂに示されている通り、疎水性空洞６６ならびに第２および第１の面６８および６７（曝露されたヒドロキシル基の第１および第２の基として公知のものからなる）を有するドーナツ形状を有しており、その疎水性空洞ならびに第２および第１の面は、大きい方および小さい方の間隙６９ｓおよび６８ｐ（第２の間隙（大きい方）および第１の間隙６９としても公知）を含む２つの開口部または間隙を画定している。疎水性空洞６６は、１種または複数種の薬物２５と相互作用して、包接化合物７０を形成する（１つまたは複数の超分子相互作用、例えば疎水性、水素結合相互作用等によって）空洞であり、そのサイズ（例えば、第１または第２の開口部サイズ）は、具体的な薬物または他の治療剤と包接体化するように選択され得る。
シクロデキストリン（ＣＤ）と薬物の包接体化
分子とＣＤの包接体化は、分子とＣＤの空洞の間の非共有結合による相互作用によって生じる。この反応は、動的工程であり、その工程によって、ゲスト分子が連続的に会合し、ホストＣＤから解離する。ＣＤは、ほとんどの有機溶媒に不溶性であり、いくつかの極性の非プロトン性溶媒には可溶性である。ＣＤの可溶性は、水よりもいくつかの有機溶媒において高いが、溶媒に対するゲストの親和性は、水に対するその親和性と比較して高いので、包接体化は、非水性溶媒中で容易には生じることができない。ＣＤは、親油性溶媒、さらにはエタノールおよびメタノールとも包接体を形成するが、これらの包接体は、最終生成物において汚染物質になってしまう。ＣＤのガラス転移は、約２２５〜２５０℃で生じる。ガラス転移温度は、置換度に応じて変わる。熱分解は３０８℃で生じる。塩酸および硫酸等の強酸は、ＣＤを加水分解する。加水分解速度は、温度および酸濃度に依存する。ＣＤは、塩基に対しては安定である。ＨＰ−−ＣＤは、対応する非置換ＣＤと比較して非常に緩慢な速度で、いくつかのアミラーゼによって加水分解され得る。置換度が高いほど、加水分解が生じにくくなる。置換によって、ＣＤと酵素の活性部位との結合が妨害され、その結果として、加水分解の程度が低下する。
ＣＤ包接体からの薬物放出機序：薬物−ＣＤ包接体から薬物を放出する上で、異なる機構がある役割を果たす。薬物（Ｄ）とＣＤの包接体化は、分子とＣＤの空洞の間の非共有結合による相互作用によって生じる。この反応は、動的工程であり、その工程によって、薬物分子は連続的に会合し、ホストＣＤから解離する。１：１の包接体化を想定すると、相互作用は、以下の通りになる。
包接体化定数（Ｋ）および包接体因子の寿命の２つのパラメータは、薬物放出機序に含まれる。
希釈。 − 希釈に起因する解離は、主な放出機序であると思われる。プレドニゾロンと比較してより強力に結合した薬物であるミコナゾールについて報告された近年の例は、希釈の推定される役割を裏付けている。薬物−ＣＤ包接体が点眼投与される場合、希釈は、最小限に抑えられる。効率的な角膜吸収は、接触時間によってさらに増幅される。
競合的置換え
ＣＤ包接体からの薬物の競合的置換えは、ほぼ確実に、ｉｎ ｖｉｖｏで重要な役割を果たす。非経口薬物にパラベンを添加すると、包接体化に起因して、パラベンの抗菌活性の低下だけでなく、包接体からの薬物の置換えに起因した薬物の可溶性の低下が起きる。アルコールによる−ＣＤ包接体からの２−ナフトール（napthol）の置換えが示された。水溶性が低い薬物であるシンナリジンの−ＣＤ包接体は、シンナリジン単独よりもｉｎ ｖｉｔｒｏで可溶性が高かったことが報告された。包接体の経口投与では、ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解実験に基づいて予測されたバイオアベイラビリティよりも低いバイオアベイラビリティが示された。シンナリジンは、ＣＤとの結合が強すぎ、したがって包接体の解離は、経口バイオアベイラビリティを制限することが示唆された。置換え用薬剤であるフェニルアラニンを併用投与すると、包接体からのシンナリジンのバイオアベイラビリティは改善したが、従来のシンナリジン錠剤では改善されない。
タンパク質結合。 − 血漿タンパク質との薬物の結合は、薬物−ＣＤ包接体から薬物がそれによって放出され得る重要な機序となり得る。タンパク質は、薬物との結合をＣＤと有効に競合し、したがって薬物−ＣＤ包接体からの薬物のｉｎ ｖｉｖｏ放出を容易にし得ることが明らかである。弱い薬物−ＣＤ包接体から遊離薬物を放出させるには、希釈だけで有効な場合があるが、薬物とＣＤの結合強度が上昇すると、競合的置換え等の機序が有用である。血漿および組織タンパク質の結合も、重要な役割を果たすことができる。研究者らは、ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿結合部位からのナプロキセンおよびフルルビプロフェンの両方の置換えに対するＨＰ−−ＣＤの効果を研究した。研究者らは、フルルビプロフェンおよびナプロキセンの組織分布について、非経口投与の１０分後、ＨＰ−−ＣＤ−薬物溶液を投与した場合の方が、薬物の血漿溶液と比較して高かったことを見出したが、このことは、血漿溶液からよりも、ＣＤ溶液からより多くの薬物が遊離して、組織中に分布したことを意味する。
組織による薬物取込み。 − ＣＤからの薬物放出について、潜在的に寄与する可能性がある機序は、組織による優先的な薬物の取込みである。薬物が親油性であり、組織に入ることができ、ＣＤまたは包接体が利用できない場合、組織は「シンク（sink）」として作用して、単純な質量作用原理に基づいて包接体の解離を引き起こす。この機序は、強力に結合した薬物の場合、または包接体が、希釈が最小限に抑えられる部位、例えば眼、鼻、舌下、肺、皮膚もしくは直腸部位に投与される場合に、より当てはまる。例えばＣＤは、水溶性が低い薬物の涙液における可溶性および／または安定性を増大するために、ある場合には刺激を低減するために、そのような薬物の点眼送達に使用されている。
図１６ａ〜１６ｃは、包接体または化合物７０の形成を例証している。薬物２５およびシクロデキストリン６１が、小腸壁における環境等の湿潤組織環境に置かれると、シクロデキストリン６１は、小腸壁または他の組織部位における水溶液の存在下で薬物２５と相互作用して、薬物を付着させ、次に空洞６６と包接体化して、包接化合物／包接体７０を形成する。次に、包接化合物のｐＨまたは希釈度が変化すると、薬物が放出され、そこで薬物は、次に組織へと放出され得る。図１７ａおよび１７ｂに示されている通り、様々な実施形態によれば、薬物は、シクロデキストリンまたは他の関連ｄｓ−分子と一重または二重に包接体化して、１：１の薬物−ＣＤ（シクロデキストリン）包接体７１または２：１の薬物−ＣＤ（包接体７２を形成することができる。包接体化度は、シクロデキストリン対薬物の比、例えば２：１比またはそれを超える比によって制御することができる。
示されている通り、シクロデキストリンは、様々な薬物と包接化合物７０を形成することができる。包接化合物の形成は、ゲスト分子の物理的および化学的特性を、主に水溶性に関して大幅に改変する。特に、シクロデキストリン７０と疎水性分子の包接化合物は、身体組織に浸透することができ、このことを使用すると、生物学的に活性な化合物を特定条件下で放出することができる。多くの実施形態では、このような包接体の分解機序の制御は、包接化合物７０を取り囲む水溶液のｐＨ変化に基づいて行われ、それにより、ホスト６１とゲスト分子（薬物２５）の間の水素結合またはイオン結合が喪失し得る。代替の実施形態では、包接体を破壊するための他の手段は、体熱を利用するか、またはグルコース単量体間の連結を切断することができる賦形剤として成形塊１０および／もしくは治療調製物２０に添加される酵素の作用を利用する。
シクロデキストリン６１または関連する他の薬物封鎖ポリマー４１、４２もしくは４３の間の可逆的な相互作用は、薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の薬物の放出速度と比較して、成形塊を取り囲む組織への薬物放出を減速するか、またはそうでなければ制御するように選択され得る。様々な実施形態では、薬物封鎖ポリマー対薬物の比は、選択できる量だけ（例えば、５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、５００％等だけ）、薬物の放出速度を減速するように選択され得る。様々な実施形態では、薬物封鎖ポリマー対薬物の比は、４：１〜１：４の範囲であり、より狭い範囲では２：１〜１：２であり、具体的な実施形態は、２：１、３：２、１：１、２：３および１：２であり得る。また、この比は、２種またはそれを超える薬物封鎖ポリマーが、各薬物分子と相互作用するように選択され得る（例えば、薬物封鎖ポリマー対薬物の比を２：１にすることによって）。
追加または代替の実施形態では、シクロデキストリン分子６１は、１種または複数種の水溶性ポリマーと共有結合により共重合することができ、したがって、得られたコポリマーは、薬物分子とそれぞれ結合することができる複数のシクロデキストリン基を含有する。これにより、ＣＤ基を含有する単一コポリマー分子が、複数の薬物分子と結合することができ、成形塊中の薬物分子に対するシクロデキストリン含有薬物封鎖分子の比を低減することができる。例えば、あらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる、Jiawen ZhouおよびHelmut Ritterによる論文、標題Cyclodextrin Jiawen Zhou Polym. Chem. ２０１０年、１巻、１５５２〜１５５９頁に示されている通り、複数のシクロデキストリンを単一ポリマー鎖に付着させるために、様々なシクロデキストリンを、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡＭ）と共重合させることができる。
成形塊の送達経路
本明細書に記載のミクロ錠剤または他の成形塊の実施形態は、任意の適切な投与経路によって投与される任意の適切な薬物送達系と組み合わせて使用されるように構成され得る。このような投与経路には、経口、舌下 非経口、静脈内、筋肉内、皮下、心室内、心臓内、大脳内が含まれ得るが、それらに限定されない。例えば、一実施形態によれば、インスリンを含むミクロ錠剤は、経口摂取され、次に薬物を、小腸壁を介して吸収させるか、または小腸壁内に送達することができる。後者の場合、この送達は、ミクロ錠剤を含有しているか、またはそうでなければ含む生分解性の組織貫入部材を含む薬物送達デバイスを使用して行うことができる。組織貫入部材は、その組織貫入部材に直接的または間接的に力を加える可膨張性バルーン等の前進手段を使用して、腸壁内に前進させることができる。代替のまたは追加の実施形態では、ミクロ錠剤は、筋肉内または他の皮下組織部位に皮下送達することができる。具体的な実施形態では、ミクロペレットは、Ｃｍａｘまたは他の所望の薬物動態パラメータ（例えば、ｔｍａｘ等）を達成するために、１つまたは複数の選択できる速度で溶解するように構成され得る。さらに、ミクロ錠剤の組成および特性は、所与の部位（例えば、小腸壁、対、筋肉内部位）における組織にとって望ましいＣｍａｘを達成するように構成された溶解速度を有するように構成され得る。特定の実施形態では、成形塊は、組織貫入部材中の空洞に挿入することができ、次にその空洞は封止される。組織貫入部材は、より詳細に前述されている通り、任意の数の生分解性材料、例えばマルトース、スクロースまたは他の糖、ＰＧＬＡ（ポリグリコール乳酸）、ポリエチレン等を含み得る。
本発明の様々な実施形態は、以下の実施例を参照してさらに例証される。これらの実施例は、例証目的のみで提示されており、本発明は、本明細書における情報または詳細に限定されないことを理解されたい。
（実施例１）
ヒトＩｇＧおよびＰＥＧを含むミクロ錠剤
材料。純粋ヒトＩｇＧ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｔｌ．Ｉｎｃ、カタログ番号２０００７−１−１００）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３８−５００Ｇ）、分子生物学試薬グレードの水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｗ４５０２）。
方法。粉末形態のヒトＩｇＧおよびＰＥＧ３３５０を秤量し、分子生物学試薬グレードの水を使用して溶液に混合した。ＩｇＧおよびＰＥＧの百分率は、それぞれ９０％および１０％であり、粉末を、濃度４０ｍｇ／ｍｌで水に溶解させた。１００ｍｇ（バッチ６および７）、１４０ｍｇ（バッチ８）およびＩｇＧ６０ｍｇ（バッチ９）の、異なるＩｇＧ質量容量を使用するバッチを調製した。水溶液を、シリコーンプレートに置き、次に、真空チャンバ内で冷蔵庫内部に乾燥剤を入れて、完全に蒸発するまで最短で１９時間（バッチ６、７および８）および最長で２１時間（バッチ９）蒸発させた。バッチ１〜５は、異なる工程を使用して（例えば、異なる製粉、蒸発等、またはそれらなしに）作成した試行バッチなので、これらのバッチのデータは含まれておらず、これらのバッチのいくつかについても同様に、ミクロ錠剤を製作しなかった。
蒸発させた粉末を、１．５ｍｌの円錐の低結合管に収集した。製粉するために、２つの小ステンレス鋼ボール（直径３．９６ｍｍ、全質量０．５ｇ）およびローテーター（Ｒｏｔｏ−ｓｈａｋｅ Ｇｅｎｉｅ）を最大速度で使用した。製粉時間は、１．７５時間（バッチ６および７）および１．５時間（バッチ８および９）であった。製粉は、６４°Ｆの室温で、管を取り囲むアイスパックを用いて行った。
粉末が製粉されたら、半自動成型固定具を使用してミクロ錠剤を製作した。成型パラメータには、およそ２．５〜約３．５ポンドの圧縮力および圧縮保持時間およそ３秒が含まれていた。製粉前、製粉後の粉末および形成されたミクロ錠剤において回収された無傷（例えば、生物学的に活性な）ＩｇＧの量を測定した。これらの測定は、ＩｇＧイムノアッセイ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）を使用して行った。
ミクロ錠剤形成は、蒸発により回収した粉末を、均一な微粉末に処理し、次にそれを固体ミクロ錠剤に形成するステップを含む。製粉前の粉末回収は、ミクロ錠剤の形成工程の出発点で行い、この製造方法を使用して回収したＩｇＧの百分率は、製粉前のタンパク質回収（例えば、製粉前の粉末において回収された生物学的に活性なタンパク質の量）を１００％として算出した。ミクロ錠剤データおよびＩｇＧ回収値は、表１に詳説されている。密度を、錠剤の質量および体積を測定することによって測定した。平均密度は、１．０２〜１．０６ｍｇ／ｍｍ３であることが見出され、ミクロ錠剤において見出された生理活性のある無傷ＩｇＧの回収は、平均で９４．２％またはそれを超えていた。
（実施例２）
ヒトＩｇＧ ＰＥＧおよび他の賦形剤を含むミクロ錠剤
材料。純粋ヒトＩｇＧ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｔｌ．Ｉｎｃ、カタログ番号２０００７−１−１００）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３８−５００Ｇ）、分子生物学試薬グレードの水（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｗ４５０２）、塩化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｓ９８８８）、マンニトール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ８４２９−１００Ｇ）。
方法。ヒトＩｇＧを、滑沢剤ＰＥＧ３３５０および主要な賦形剤と共に、ペン溶液における百分率と同じ百分率でＨＵＭＩＲＡペン（塩化ナトリウムおよびマンニトール）に溶解させた。粉末を、分子生物学試薬グレードの水０．９４ｍｌを使用して溶液に投入した。蒸発工程は、前述のａ）で使用した手順と同じ手順を使用して行った。
次に、蒸発させた粉末を、２ｍｌの丸底の低結合管に移した。製粉工程は、バッチごとにわずかに異なっていた。バッチ７および８を、質量０．４３８を有するステンレス鋼ボールを使用して、３時間の製粉によって製粉した。バッチ９は、質量０．４５４グラムを有するイットリウム安定化ジルコニウムボールを使用して、製粉時間３時間で作成した。回転方法および温度条件は、実施例１）で使用した通りに保持した。バッチ１〜６は、単に製粉を最適化する目的で作成したので、これらのバッチのデータは含まれておらず、これらのバッチについては、ミクロ錠剤を製作しなかったことに留意されたい。７、８および９の場合の粒子の粒径（直径または最大幅）は、血球計数器を使用して概算的に測定した。３つのバッチの粒子径は、約５０〜約４５０μｍの範囲であり、具体的なデータでは、バッチ７は１００、２００、２００、４００および４００であり、バッチ８は５０、２００、３００および４００であり、バッチ９は５０、１００、３００および４５０であった。
製粉後、自動固定具を使用し、圧縮力２．６ポンドおよび圧縮保持時間３秒を使用してミクロ錠剤を製作した。製粉前の粉末、製粉後の粉末およびミクロ錠剤の段階から回収された無傷ＩｇＧを、ＩｇＧイムノアッセイ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）を使用して試験した。ミクロ錠剤データおよびＩｇＧ回収値は、表２に詳説されている。
表中で使用した用語の定義：表中で使用した用語の定義を、以下に提供する。
ミクロ錠剤形成後の絶対的タンパク質回収（ＡＰＲＡＭＴ）：これは、ミクロ錠剤を形成するために使用した粉末中の量と比較した、ミクロ錠剤における活性なタンパク質の百分率であり、ミクロ錠剤において選択されたタンパク質のＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定する。この値を算出するための式を、以下に示す。
ＡＰＲＡＭＴ＝（ＥＬＩＳＡによるミクロ錠剤中の推定タンパク質含有質量）／（全ミクロ錠剤質量＊全質量におけるタンパク質質量百分率）。
（実施例３）
ＨＵＭＩＲＡおよびＨＵＭＩＲＡペン賦形剤を含むミクロ錠剤
材料。ＨＵＭＩＲＡペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）およびポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ４３３８−５００Ｇ）。
方法。ＨＵＭＩＲＡペンに含有されている溶液を、１．５ｍｌの低結合管に入れ、所定量のＰＥＧ３３５０を添加し、ＨＵＭＩＲＡ成分と混合した。溶液を、実施例１ａ）およびｂ）に記載の条件と同じ条件に従って蒸発させた。
製粉条件は、実施例１ａ）のものと同じであり、全質量０．５グラムの２つのボール、ならびに製粉時間１．５時間（バッチ１、２および４）および１．７５時間（バッチ３）を使用した。実施例１のものと同じ温度条件を保持した。
粉末製粉後、半自動固定具を使用し、圧縮力およそ３ポンドおよび圧縮保持時間およそ３秒を使用することによって、ミクロ錠剤を形成した。製粉前の粉末、製粉後の粉末およびミクロ錠剤において回収された無傷ＨＵＭＩＲＡを、ＨＵＭＩＲＡイムノアッセイ（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．）を使用して試験した。実施例１）と同様に、製粉前の粉末回収は、ミクロ錠剤の形成工程の出発点で行い、この製造方法を使用して回収したＨＵＭＩＲＡの百分率は、製粉前の粉末回収を１００％として算出した。ミクロ錠剤データおよびＨＵＭＩＲＡ回収値は、表３に詳説されている。
平均密度は、約０．８８から約１．０５ｍｇ／ｍｍ３までの範囲であり、ミクロ錠剤において回収された生理活性のあるＨＵＭＩＲＡの量は、ミクロ錠剤の形成前に対して約６７〜約８０％の範囲であった。
（実施例４）
インスリン−ビオチン包接体を含むミクロ錠剤
材料。ビオチン−ヒトインスリン溶液（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号ＩＮＳＬ１６−ＢＴＮ−Ｂ）およびポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、カタログ番号Ｐ０１２５−５００Ｇ）。
方法。ビオチン化インスリン（付着ビオチン分子を有するインスリン）を、Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓから購入し、１×ＰＢＳ（１２ｍＭのＫＰＯ４、２．７ｍＭのＫＣｌ、および１３７ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ）中２ｍｇ／ｍｌのインスリンを含有する液体形態で受け取った。供給者による卵白アルブミンを、１％で溶液に添加した。購入した溶液を、１．５ｍｌの低結合管に入れ、ＰＥＧ３３５０を添加し、溶液に混合した。バッチ４〜７の最終配合物の構成成分（constituency）は、以下の通りであった：８．７％ビオチン−ヒトインスリン包接体、５％ＰＥＧ３３５０、４３．５％卵白アルブミンおよび透析中１×ＰＢＳからの４２．７％塩。ここで、バッチ１〜３は、バッチ４〜５の賦形剤の量とは大きく異なっていることにより含まれなかったことに留意されたい。溶液を、実施例１に記載の条件と同じ条件に従って蒸発させた。
粉末が完全に乾燥したら、次に２ｍｌの丸底の低結合管に移した。製粉工程では、質量０．４４５ｇを有する単一イットリウム安定化ジルコニウムボールを１．５時間使用した。回転方法および温度条件は、実施例１で使用したものと同じであった。
製粉後、ミクロ錠剤を、自動固定具を使用し、圧縮力約１．８ポンドをもたらす圧縮のための空気圧２６ｐｓｉおよび圧縮保持時間３秒を使用して製作した。排出のための空気圧は、２８ｐｓｉに設定した（約１．８２ポンドの排出力）。ビオチン−ヒトインスリンミクロ錠剤を、インスリン−ビオチンＥＬＩＳＡイムノアッセイキット（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号００３０−２０−１）を使用して試験した。ミクロ錠剤データおよびビオチン−ヒトインスリン回収値は、表４に列挙されている。
（実施例５）
インスリンを含むミクロ錠剤
材料。ヒトインスリン（Ｉｍｇｅｎｅｘ、カタログ番号ＩＭＲ−２３２−２５０）、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、カタログ番号Ｐ０１２５−５００Ｇ）、マンニトール（Ａｍｒｅｓｃｏ、カタログ番号０１２２−５００Ｇ）、ポビドン（ＩＳＰ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｃ−３０）および滅菌水（ＡＰＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、カタログ番号９１８５１０）。
方法。ヒトインスリンを、異なる賦形剤と共に溶液中で混合して、分析のために様々なバッチを生成した。各バッチの配合は、表５に詳説されている。バッチ１−Ａ、２、３Ｂおよび６Ｂは、製作パラメータが異なっていたことにより含まれなかった。賦形剤には、ＰＥＧ３３５０（滑沢剤）、マンニトール（増量剤）およびポビドン（バインダー）が含まれていた。これらの賦形剤およびＡＰＩ（ヒトインスリン）を、滅菌水に溶解させた。溶液を、実施例１に記載の条件と同じ条件を使用して蒸発させた。
製粉工程およびパラメータは、実施例４のものと同じであり、２ｍｌの丸底の低結合管および単一イットリウム安定化ジルコニウムボール（質量およそ０．４５ｇ）を１．５時間使用した。回転方法および温度条件は、実施例１で使用した通りに保持した。
製粉後、ミクロ錠剤を、自動固定具を使用し、圧縮のために使用した空気圧７４．５ｐｓｉ（約２．６ポンドの圧縮力をもたらす）および圧縮保持時間３秒で製作した。排出のための空気圧は、８０ｐｓｉに設定した（約２．７ポンドの排出力）。ヒトインスリンミクロ錠剤を、ヒトインスリンＥＬＩＳＡイムノアッセイキット（Ａｌｐｈａ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号００３０Ｎ）を使用して試験した。ミクロ錠剤データおよびヒトインスリン回収値は、表６に詳説されている。
結論
本発明の様々な実施形態の先の説明は、例証し、説明する目的で提示されている。先の説明は、本発明を、開示の正確な形態に限定することを意図しない。多くの改変、変更および改良が、当業者に明らかとなろう。例えば、本明細書に記載の成形塊の実施形態は、例えば、抗生物質、抗ウイルス化合物、様々な化学治療剤、栄養補助剤、凝固因子、抗寄生虫剤、受胎制御剤、妊娠促進薬、抗痙攣化合物、ワクチン等を含めた、必ずしも本明細書に記載されていない任意の数の薬物を含有し、それらの薬物を送達するために使用することができる。また成形塊は、様々な小児および新生児への適用、ならびにそれに限定されるものではないが、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジおよびブタへの適用における薬物送達のための使用を含めた、様々な哺乳動物における様々な獣医学的適用に合わせて、形状、投与量および粘稠度の１つまたは複数を適合させることができる。
一実施形態からの要素、特徴または作用は、他の実施形態からの１つまたは複数の要素、特徴または作用と容易に再び組み合わせるか、またはそれらで置換して、本発明の範囲に含まれる数々の追加の実施形態を形成することができる。さらに、他の要素と組み合わされることが示されているか、または記載されている要素は、様々な実施形態において単独で作用する要素として存在し得る。さらなる様々な実施形態は、１つまたは複数の実施形態に示されているか、または記載されている任意の要素の否定的な記述を明確に企図する。したがって、本発明の範囲は、記載の実施形態の詳細に限定されず、添付の特許請求の範囲によってのみ制限される。

Claims (187)

  1. 薬物および薬物封鎖ポリマーを含む成形塊であって、前記薬物が、哺乳動物体内において、消化管の分泌物の存在下で分解される生物学的活性を有し、前記成形塊が、消化管の壁組織に位置するか、またはそれに隣接するとき、前記組織に、前記薬物の前記生物学的活性が実質的に保存されるように前記薬物を放出するよう構成され、前記薬物封鎖ポリマーが、消化管の壁組織中の流体と相互作用して、生体内原位置のバリア構造として機能し、前記成形塊から前記組織への前記薬物の放出を制御する、成形塊。
  2. 前記壁組織が、小腸の壁組織である、請求項１に記載の成形塊。
  3. 前記薬物を含む前駆体材料を圧縮することによって形成される、請求項１に記載の成形塊。
  4. 前記成形塊中の生物学的に活性な薬物の量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、請求項２に記載の成形塊。
  5. 前記薬物を含む粉末またはスラリーの少なくとも一方を圧縮することによって形成される、請求項２に記載の成形塊。
  6. 前記前駆体材料が、５０〜４５０μｍの範囲の粒子径を有する、請求項２に記載の成形塊。
  7. 前記薬物が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項１に記載の成形塊。
  8. 前記薬物封鎖ポリマーが、消化管の壁組織の体液の存在下で膨潤して、前記生体内原位置のバリア構造を形成する水膨潤性ポリマーを含む、請求項１に記載の成形塊。
  9. 前記水膨潤性ポリマーが、ヒドロゲルを含む、請求項８に記載の成形塊。
  10. 前記成形塊中の薬物封鎖ポリマー対薬物の比が、前記薬物の放出速度を制御するように選択される、請求項１に記載の成形塊。
  11. 薬物封鎖ポリマー対薬物の比が、約１：２〜２：１の範囲である、請求項１に記載の成形塊。
  12. 前記薬物封鎖ポリマーが、非共有結合による相互作用によって前記薬物に結合する、請求項１に記載の成形塊。
  13. 前記非共有結合による相互作用が、疎水性相互作用を含む、請求項１２に記載の成形塊。
  14. 前記薬物封鎖ポリマーが、シクロデキストリンを含む、請求項１２に記載の成形塊。
  15. 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンを含む、請求項１４に記載の成形塊。
  16. 前記バリア構造が、前記バリア構造が存在しない場合と比較して、腸壁組織における前記薬物の放出速度を選択的な量だけ減速する、請求項１に記載の成形塊。
  17. 前記薬物の放出速度の低減が、約５０〜２５０％の範囲である、請求項１５に記載の成形塊。
  18. 前記薬物の放出速度の低減が、約５０〜１５０％の範囲である、請求項１７に記載の成形塊。
  19. 約０．８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲の密度を有する、請求項１に記載の成形塊。
  20. 前記薬物が、免疫グロブリンを含む、請求項１に記載の成形塊。
  21. 前記免疫グロブリンが、ＴＮＦ−α阻害抗体（ＴＮＦＩＡ）を含む、請求項２０に記載の成形塊。
  22. 前記ＴＮＦＩＡが、アダリムマブを含む、請求項２１に記載の成形塊。
  23. アダリムマブ約２０〜６０ミリグラムを含む、請求項２２に記載の成形塊。
  24. 前記ＴＮＦＩＡが、インフリキシマブを含む、請求項２１に記載の成形塊。
  25. 前記ＴＮＦＩＡが、エタネルセプトを含む、請求項２１に記載の成形塊。
  26. 前記免疫グロブリンが、インターロイキン中和抗体（ＩＮＡ）を含む、請求項２０に記載の成形塊。
  27. 中和される前記インターロイキンが、インターロイキンのインターロイキン−１７ファミリーからのインターロイキンを含む、請求項２６に記載の成形塊。
  28. 前記ＩＮＡが、セクキヌマブを含む、請求項２６に記載の成形塊。
  29. 前記ＩＮＡが、尋常性乾癬を処置するための治療上有効な用量のセクキヌマブを含む、請求項２８に記載の成形塊。
  30. 前記成形塊中のセクキヌマブの用量が、セクキヌマブ約３〜１０ｍｇを含む、請求項２９に記載の成形塊。
  31. 前記ＩＮＡが、ブロアダルマブ（broadalumab）を含む、請求項２６に記載の成形塊。
  32. 前記ＩＮＡが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のブロアダルマブを含む、請求項３１に記載の成形塊。
  33. 前記成形塊中のブロアダルマブの用量が、ブロアダルマブ約１０〜２０ｍｇを含む、請求項３２に記載の成形塊。
  34. 前記ＩＮＡが、イキセキズマブを含む、請求項２６に記載の成形塊。
  35. 前記ＩＮＡが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のイキセキズマブを含む、請求項３４に記載の成形塊。
  36. 前記成形塊中のイキセキズマブの用量が、イキセキズマブ約２〜６ｍｇを含む、請求項３５に記載の成形塊。
  37. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインスリンを含む、請求項１に記載の成形塊。
  38. インスリン約０．２〜約０．８ミリグラムを含む、請求項３７に記載の成形塊。
  39. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインクレチンを含む、請求項１に記載の成形塊。
  40. 前記インクレチンが、エキセナチドを含む、請求項３９に記載の成形塊。
  41. エキセナチド約１〜約５ミリグラムを含む、請求項４０に記載の成形塊。
  42. ペレット形状を有する、請求項１に記載の成形塊。
  43. 錠剤形状を有する、請求項１に記載の成形塊。
  44. 組織貫入形状を有する、請求項１に記載の成形塊。
  45. 医薬用賦形剤を含む、請求項１に記載の成形塊。
  46. 前記医薬用賦形剤が、滑沢剤、結合剤または増量剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項４５に記載の成形塊。
  47. 固相インスリンおよび酸塩を含む前駆体材料の圧縮によって形成される、インスリンを含む成形塊であって、前記成形塊が、標的組織部位中に位置するか、またはそれに隣接して位置すると、前記酸塩が、前記成形塊に隣接する組織流体に溶解して組織流体のｐＨを低下して、成形塊と前記標的組織の界面において前記固相インスリンからのインスリン多量体の形成を促進する、成形塊。
  48. 前記成形塊中の生物学的に活性なインスリンの量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、請求項４７に記載の成形塊。
  49. 前記標的組織部位が、小腸壁である、請求項４７に記載の成形塊。
  50. 前記酸塩が、少なくともアスコルビン酸、クエン酸塩、塩酸塩、ＥＤＴＡまたは酢酸ナトリウムを含む、請求項４７に記載の成形塊。
  51. 前記多量体が、六量体である、請求項４７に記載の成形塊。
  52. 前記固相インスリンが、インスリン単量体または二量体を含む、請求項４７に記載の成形塊。
  53. 前記インスリン多量体が、組織中で、生体利用可能な形態のインスリンに解離する、請求項４７に記載の成形塊。
  54. 前記生体利用可能な形態のインスリンが、インスリン単量体を含む、請求項５３に記載の成形塊。
  55. 前記固相インスリンからのインスリン多量体の形成を促進するために、組織中で溶解するように構成された亜鉛をさらに含む、請求項４７に記載の成形塊。
  56. 約０．９〜約１．１３ｍｇ／ｍｍ３の範囲の密度を有する、請求項４７に記載の成形塊。
  57. 前記密度が、約０．９８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲である、請求項４７に記載の成形塊。
  58. 前記成形塊中の生物学的に活性なインスリンの量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約９５％である、請求項４７に記載の成形塊。
  59. インスリン約０．２〜約０．８ｍｇを含む、請求項４７に記載の成形塊。
  60. 前記インスリンが、ヒトインスリンを含む、請求項４７に記載の成形塊。
  61. 医薬用賦形剤を含む、請求項４７に記載の成形塊。
  62. 前記医薬用賦形剤が、滑沢剤、結合剤または増量剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項６１に記載の成形塊。
  63. 治療剤および薬物封鎖ポリマーを含む成形塊であって、前記治療剤が、哺乳動物体内において、消化管の分泌物の存在下で分解され生物学的活性を有し、前記成形塊が、選択された組織部位の組織中に位置するか、またはそれに隣接するとき、前記組織に、前記治療剤の前記生物学的活性が保存されるように前記治療剤を放出するよう構成され、前記薬物封鎖ポリマーが、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の前記治療剤の放出速度と比較して、前記組織部位における前記組織への治療剤の放出速度を減速するように、前記組織部位における前記組織中の流体の存在下で前記治療剤と非共有結合によって相互作用する、成形塊。
  64. 前記組織部位が、腸壁、小腸壁または腹膜壁のうちの少なくとも１つである、請求項６３に記載の成形塊。
  65. 前記非共有結合による相互作用が、酸結合、疎水性結合もしくは水素結合、または疎溶媒性相互作用の１つを含む、請求項６３に記載の成形塊。
  66. 前記薬物封鎖ポリマーが、環式オリゴ糖、シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンを含む、請求項６３に記載の成形塊。
  67. 前記治療剤を含む前駆体材料の圧縮によって形成される、請求項６３に記載の成形塊。
  68. 前記成形塊中の生物学的に活性な治療剤の量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、請求項６４に記載の成形塊。
  69. 前記前駆体材料が、５０〜４５０μｍの範囲の粒子径を有する、請求項６４に記載の成形塊。
  70. 薬物および薬物封鎖ポリマーを含む成形塊であって、前記薬物が、哺乳動物体内において、消化管の分泌物の存在下で分解される生物学的活性を有し、前記成形塊が、消化管の壁組織中に位置するか、またはそれに隣接するとき、前記組織に、前記薬物の前記生物学的活性が実質的に保存されるように前記薬物を放出するよう構成され、前記薬物封鎖ポリマーが、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の前記薬物の放出速度と比較して、消化管の前記壁組織への薬物の放出速度を減速するように、前記組織中の流体の存在下で前記薬物と非共有結合によって相互作用する、成形塊。
  71. 前記壁組織が、小腸の壁組織である、請求項７０に記載の成形塊。
  72. 前記薬物を含む前駆体材料を圧縮することによって形成される、請求項７０に記載の成形塊。
  73. 前記成形塊中の生物学的に活性な薬物の量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、請求項７２に記載の成形塊。
  74. 前記前駆体材料が、５０〜４５０μｍの範囲の粒子径を有する、請求項７２に記載の成形塊。
  75. 前記非共有結合による相互作用が、酸結合、疎水性結合、水素結合、または疎溶媒性相互作用のうちの少なくとも１つを含む、請求項７０に記載の成形塊。
  76. 前記薬物封鎖ポリマーが、消化管壁の体液の存在下で前記薬物と相互作用する疎水性空洞を含む、請求項７０に記載の成形塊。
  77. 前記疎水性空洞が、前記消化管壁の体液の存在下で、前記薬物との可逆的な包接体を形成する、請求項７６に記載の成形塊。
  78. 前記疎水性空洞が、酸結合、疎水性結合もしくは水素結合、または疎溶媒性相互作用のうちの少なくとも１つに基づいて前記可逆的な包接体を形成する、請求項７７に記載の成形塊。
  79. 前記包接体が、前記成形塊に隣接する組織流体中の前記包接体のｐＨまたは希釈度の変化の少なくとも一方に基づいて逆行する、請求項７７に記載の成形塊。
  80. 前記薬物封鎖ポリマーが、環式オリゴ糖またはシクロデキストリンを含む、請求項７６に記載の成形塊。
  81. 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンを含む、請求項８０に記載の成形塊。
  82. 前記薬物封鎖ポリマーが、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の薬物の放出速度と比較して、前記薬物の放出速度を５０〜２５０％の範囲で減速させる、請求項７０に記載の成形塊。
  83. 前記薬物封鎖ポリマーが、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の薬物の放出速度と比較して、前記薬物の放出速度を５０〜１５０％の範囲で減速させる、請求項８２に記載の成形塊。
  84. 前記成形塊中の薬物封鎖ポリマー対薬物の比が、前記薬物の放出速度を制御するように選択される、請求項７０に記載の成形塊。
  85. 薬物封鎖ポリマー対薬物の前記比が、約１：２〜２：１の範囲である、請求項８４に記載の成形塊。
  86. 前記薬物が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項７０に記載の成形塊。
  87. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインスリンを含む、請求項８６に記載の成形塊。
  88. インスリン約０．２〜約０．８ミリグラムを含む、請求項８７に記載の成形塊。
  89. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインクレチンを含む、請求項８６に記載の成形塊。
  90. 前記インクレチンが、エキセナチドを含む、請求項８９に記載の成形塊。
  91. エキセナチド約１〜約５ミリグラムを含む、請求項９０に記載の成形塊。
  92. ペレット形状または錠剤形状を有する、請求項７０に記載の成形塊。
  93. 錠剤形状を有する、請求項７０に記載の成形塊。
  94. 免疫グロブリンおよび薬物封鎖ポリマーを含む成形塊であって、前記免疫グロブリンが、哺乳動物体内において、消化管の分泌物の存在下で分解される抗原に対する結合親和性を有し、前記成形塊が、消化管の壁組織中に位置するか、またはそれに隣接するとき、前記組織に、前記免疫グロブリンの前記結合親和性が実質的に保存されるように前記免疫グロブリンを放出するよう構成されており、前記薬物封鎖ポリマーが、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の前記免疫グロブリンの放出速度と比較して、前記組織への免疫グロブリンの放出速度を減速するように、消化管の前記壁組織中の流体の存在下で前記免疫グロブリンと非共有結合によって相互作用する、成形塊。
  95. 前記免疫グロブリンを含む前駆体材料の圧縮によって形成される成形塊であって、前記成形塊中の生物学的に活性な免疫グロブリンの量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約７５重量％である、請求項９４に記載の成形塊。
  96. 前記成形塊中の生物学的に活性な免疫グロブリンの前記量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０％である、請求項９５に記載の成形塊。
  97. 約０．８〜約１．１０ｍｇ／ｍｍ３の範囲の密度を有する、請求項９６に記載の成形塊。
  98. 前記密度が約０．８５〜約１．０５ｍｇ／ｍｍ３の範囲にある、請求項９７に記載の成形塊。
  99. 前記免疫グロブリンが、ＴＮＦ−α阻害抗体を含む、請求項９４に記載の成形塊。
  100. 前記ＴＮＦ−α阻害抗体が、アダリムマブを含む、請求項９９に記載の成形塊。
  101. アダリムマブ約２０〜６０ミリグラムを含む、請求項１００に記載の成形塊。
  102. 前記ＴＮＦ−α阻害抗体が、インフリキシマブを含む、請求項９９に記載の成形塊。
  103. 前記ＴＮＦ−α阻害抗体が、エタネルセプトを含む、請求項９９に記載の成形塊。
  104. 前記免疫グロブリンが、インターロイキン中和抗体（ＩＮＡ）を含む、請求項９４に記載の成形塊。
  105. 中和される前記インターロイキンが、インターロイキンのインターロイキン−１７ファミリーからのインターロイキンを含む、請求項１０４に記載の成形塊。
  106. 前記ＩＮＡが、セクキヌマブを含む、請求項１０４に記載の成形塊。
  107. 前記ＩＮＡが、尋常性乾癬を処置するための治療上有効な用量のセクキヌマブを含む、請求項１０６に記載の成形塊。
  108. 前記成形塊中のセクキヌマブの用量が、セクキヌマブ約３〜１０ｍｇを含む、請求項１０７に記載の成形塊。
  109. 前記ＩＮＡが、ブロアダルマブを含む、請求項１０４に記載の成形塊。
  110. 前記ＩＮＡが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のブロアダルマブを含む、請求項１０９に記載の成形塊。
  111. 前記成形塊中のブロアダルマブの用量が、ブロアダルマブ約１０〜２０ｍｇを含む、請求項１１０に記載の成形塊。
  112. 前記ＩＮＡが、イキセキズマブを含む、請求項１０４に記載の成形塊。
  113. 前記ＩＮＡが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のイキセキズマブを含む、請求項１１２に記載の成形塊。
  114. 前記成形塊中のイキセキズマブの用量が、イキセキズマブ約２〜６ｍｇを含む、請求項１１３に記載の成形塊。
  115. それを必要とする患者に薬物を送達する方法であって、
    前記薬物および水膨潤性ポリマーを含む成形塊を、前記患者の腸壁に挿入するステップであって、前記薬物は、ヒト体内において、消化管の分泌物の存在下で分解される生物学的活性を有し、前記成形塊は、消化管の壁組織中に位置するか、またはそれに隣接するとき、前記組織に、前記薬物の前記生物学的活性が実質的に保存されるように前記薬物を放出するよう構成されている、ステップと、
    前記成形塊から腸壁または隣接組織への前記薬物の放出速度を減速するように、前記水膨潤性ポリマーを、前記腸壁または隣接組織中の流体の存在下で膨潤させて、バリア構造内に前記薬物を封鎖する前記バリア構造を形成するステップと
    を含む方法。
  116. 前記薬物の放出速度の減速が、約５０〜２５０％の範囲である、請求項１１５に記載の方法。
  117. 前記水膨潤性ポリマーが、ヒドロゲルを含む、請求項１１５に記載の方法。
  118. 前記成形塊が、前記患者の腸壁に挿入される組織貫入部材に含有されるか、または組み込まれる、請求項１１５に記載の方法。
  119. 前記組織貫入部材が、消化管腔中で前記成形塊が分解しないように保護する、飲み込めるカプセルによって担持されている、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記腸壁または隣接組織中で前記バリア構造を分解し、前記薬物の放出速度を上昇させるステップをさらに含む、請求項１１５に記載の方法。
  121. 前記成形塊が、前記薬物を含む前駆体材料を圧縮することによって形成される、請求項１１５に記載の方法。
  122. 前記成形塊中の生物学的に活性な薬物の量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、請求項１２１に記載の方法。
  123. 前記成形塊が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項１２１に記載の方法。
  124. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインスリンを含む、請求項１２３に記載の方法。
  125. 前記成形塊が、インスリン約０．２〜約０．８ミリグラムを含む、請求項１２４に記載の方法。
  126. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインクレチンを含む、請求項１２３に記載の成形塊。
  127. 前記インクレチンが、エキセナチドを含む、請求項１２６に記載の成形塊。
  128. 前記成形塊が、エキセナチド約１〜約５ミリグラムを含む、請求項１２７に記載の成形塊。
  129. 前記薬物が、免疫グロブリンを含む、請求項１１５に記載の方法。
  130. 前記免疫グロブリンが、アダリムマブを含む、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記成形塊が、アダリムマブ約２０〜６０ミリグラムを含む、請求項１３０に記載の方法。
  132. 前記免疫グロブリンが、インターロイキン中和抗体を含む、請求項１２９に記載の方法。
  133. 中和される前記インターロイキンが、インターロイキンのインターロイキン−１７ファミリーからのインターロイキンを含む、請求項１３２に記載の方法。
  134. 前記免疫グロブリンが、セクキヌマブを含む、請求項１３２に記載の方法。
  135. 前記免疫グロブリンが、尋常性乾癬を処置するための治療上有効な用量のセクキヌマブを含む、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記成形塊中のセクキヌマブの用量が、セクキヌマブ約３〜１０ｍｇを含む、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記免疫グロブリンが、ブロアダルマブを含む、請求項１３２に記載の方法。
  138. 前記免疫グロブリンが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のブロアダルマブを含む、請求項１３７に記載の方法。
  139. 前記成形塊中のブロアダルマブの用量が、ブロアダルマブ約１０〜２０ｍｇを含む、請求項１３８に記載の方法。
  140. 前記免疫グロブリンが、イキセキズマブを含む、請求項１３２に記載の方法。
  141. 前記免疫グロブリンが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のイキセキズマブを含む、請求項１４０に記載の方法。
  142. 前記成形塊中のイキセキズマブの用量が、イキセキズマブ約２〜６ｍｇを含む、請求項１４１に記載の方法。
  143. それを必要とする患者に薬物を送達する方法であって、
    前記薬物および薬物封鎖ポリマーを含む成形塊を、前記患者の腸壁に挿入するステップであって、前記薬物は、ヒト体内において、消化管の分泌物の存在下で分解される生物学的活性を有し、前記成形塊は、消化管の壁組織中に位置するか、またはそれに隣接するとき、前記組織に、前記薬物の前記生物学的活性が実質的に保存されるように前記薬物を放出するよう構成されており、前記薬物封鎖ポリマーは、消化管の前記壁組織中の流体の存在下で、前記薬物と非共有結合によって相互作用する、ステップと、
    前記成形塊から、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない腸壁または隣接組織への前記薬物の放出速度を減速するように、前記薬物封鎖ポリマーを、前記腸壁または隣接組織中の流体の存在下で、前記薬物と非共有結合によって相互作用させるステップと
    を含む方法。
  144. 前記壁組織が、小腸または腹膜の壁組織である、請求項１４３に記載の方法。
  145. 前記相互作用が、酸結合、疎水性結合、水素結合、または疎溶媒性相互作用のうちの少なくとも１つを含む、請求項１４３に記載の方法。
  146. 前記薬物封鎖ポリマーが、前記消化管または隣接組織壁の体液の存在下で前記薬物と相互作用する疎水性空洞を含む、請求項１４３に記載の方法。
  147. 消化管壁の体液の存在下で、前記疎水性空洞と前記薬物の間で可逆的な包接体を形成するステップをさらに含む、請求項１４５に記載の方法。
  148. 前記包接体が、前記成形塊に隣接する組織流体中の前記包接体のｐＨまたは希釈度の変化の少なくとも一方に基づいて逆行する、請求項１４７に記載の方法。
  149. 前記変化が、前記成形塊に隣接する組織流体中の前記包接体のｐＨまたは希釈度の増大の少なくとも一方である、請求項１４８に記載の方法。
  150. 前記薬物封鎖ポリマーが、環式オリゴ糖またはシクロデキストリンを含む、請求項１４３に記載の方法。
  151. 前記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンを含む、請求項１５０に記載の方法。
  152. 前記薬物封鎖ポリマーが、前記薬物封鎖ポリマーが存在しない場合の薬物の放出速度と比較して、前記薬物の放出速度を５０〜２５０％の範囲で減速させる、請求項１４３に記載の方法。
  153. 前記成形塊中の薬物封鎖ポリマー対薬物の比が、前記薬物の放出速度を制御するように選択される、請求項１４３に記載の方法。
  154. 薬物封鎖ポリマー対薬物の前記比が、１：２〜２：１の範囲である、請求項１５３に記載の方法。
  155. 前記成形塊が、前記患者の腸壁に挿入される組織貫入部材に含有されるか、または組み込まれる、請求項１４３に記載の方法。
  156. 前記組織貫入部材が、消化管腔中で前記成形塊が分解しないように保護する、飲み込めるカプセルによって担持されている、請求項１５５に記載の方法。
  157. 前記成形塊が、前記薬物を含む前駆体材料を圧縮することによって形成される、請求項１４３に記載の方法。
  158. 前記成形塊中の生物学的に活性な薬物の量が、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、請求項１５７に記載の方法。
  159. 前記成形塊が、タンパク質またはポリペプチドを含む、請求項１４３に記載の方法。
  160. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインスリンを含む、請求項１５９に記載の方法。
  161. 前記成形塊が、インスリン約０．２〜約０．８ミリグラムを含む、請求項１６０に記載の方法。
  162. 前記薬物が、糖尿病または他のグルコース調節障害を処置するための治療上有効な用量のインクレチンを含む、請求項１５９に記載の成形塊。
  163. 前記インクレチンが、エキセナチドを含む、請求項１６２に記載の成形塊。
  164. 前記成形塊が、エキセナチド約１〜約５ミリグラムを含む、請求項１６３に記載の成形塊。
  165. 前記薬物が、免疫グロブリンを含む、請求項１４３に記載の方法。
  166. 前記免疫グロブリンが、ＴＮＦ−α阻害抗体（ＴＮＦＩＡ）を含む、請求項１６５に記載の方法。
  167. 前記ＴＮＦＩＡが、アダリムマブを含む、請求項１６６に記載の方法。
  168. 前記成形塊が、アダリムマブ約２０〜６０ミリグラムを含む、請求項１６７に記載の方法。
  169. 前記免疫グロブリンが、インターロイキン中和抗体（ＩＮＡ）を含む、請求項１６５に記載の方法。
  170. 中和される前記インターロイキンが、インターロイキンのインターロイキン−１７ファミリーからのインターロイキンを含む、請求項１６９に記載の方法。
  171. 前記ＩＮＡが、セクキヌマブを含む、請求項１６９に記載の方法。
  172. 前記ＩＮＡが、尋常性乾癬を処置するための治療上有効な用量のセクキヌマブを含む、請求項１７１に記載の方法。
  173. 前記成形塊中のセクキヌマブの用量が、セクキヌマブ約３〜１０ｍｇを含む、請求項１７２に記載の方法。
  174. 前記ＩＮＡが、ブロアダルマブを含む、請求項１６９に記載の方法。
  175. 前記ＩＮＡが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のブロアダルマブを含む、請求項１７４に記載の方法。
  176. 前記成形塊中のブロアダルマブの用量が、ブロアダルマブ約１０〜２０ｍｇを含む、請求項１７５に記載の方法。
  177. 前記ＩＮＡが、イキセキズマブを含む、請求項１６９に記載の方法。
  178. 前記ＩＮＡが、乾癬性関節炎を処置するための治療上有効な用量のイキセキズマブを含む、請求項１７７に記載の方法。
  179. 前記成形塊中のイキセキズマブの用量が、イキセキズマブ約２〜６ｍｇを含む、請求項１７８に記載の方法。
  180. それを必要とする患者にインスリンを送達する方法であって、
    固相インスリンおよび酸塩を含む前駆体材料の圧縮によって形成された成形塊を、前記患者の腸壁に挿入するステップであって、前記成形塊中の生物学的に活性なインスリンの量は、前記前駆体材料中の量に対して少なくとも約８０重量％である、ステップと、
    前記成形塊に隣接する組織流体のｐＨを低減するために、前記組織流体に前記酸塩を溶解させるステップであって、インスリン多量体は、前記組織流体中で前記固相インスリンから形成される、ステップと
    を含む方法。
  181. 前記インスリン多量体が、組織流体中で分解して、インスリン単量体を形成する、請求項１８０に記載の方法。
  182. 前記インスリンが、基礎インスリンを含む、請求項１４３に記載の方法。
  183. 前記インスリンが、即効性インスリンを含む、請求項１８０に記載の方法。
  184. 前記固相インスリンが、インスリン約０．２〜約０．８ｍｇを含む、請求項１８０に記載の成形塊。
  185. 前記固相インスリンが、ヒトインスリンを含む、請求項１８０に記載の成形塊。
  186. 前記成形塊が、前記患者の腸壁に挿入される組織貫入部材に含有されるか、または組み込まれる、請求項１８０に記載の方法。
  187. 前記組織貫入部材が、消化管腔中で前記成形塊が分解しないように保護する、飲み込めるカプセルによって担持されている、請求項１８６に記載の方法。
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