HRP970473A2

HRP970473A2 - 6-0-substituted ketolides having antibacterial activity

Info

Publication number: HRP970473A2
Application number: HR08/888,350A
Authority: HR
Inventors: Richard F Clark
Original assignee: Richard F. Clark
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1997-09-03
Publication date: 1998-08-31
Also published as: PT1291350E; DK0929563T3; DE69733723T2; CN1680420A; ES2242811T3; CA2263972A1; CN1680418A; SK285533B6; HRP20060275B1; DK1291353T3; SK285535B6; DE69733422T2; DE69733370D1; USRE39591E1; EP1291351B1; KR100523679B1; DE69733369T2; DE69733422D1; KR20050043993A; ATE299508T1

Description

Ova patentna prijava je djelomično nastavak istovremene US patentne prijave serijskog broja 08/707,776, uložene 4. rujna 1996.g.

Tehničko područje

Izum se odnosi na nove polu-sintetičke makrolide antibakterijskog djelovanja, na farmaceutske sastave koji sadrže te spojeve i na medicinsku metodu liječenja. Posebno, ovaj izum odnosi se na 6-O-supstituirane derivate eritromicinskih ketolida, sastave koji sadrže te spojeve i na metodu liječenja bakterijskih infekcija.

Pozadina izuma

Eritromicini A do D, koje prikazuje formule (I)

[image]

su dobro poznati i oni su jaka antibakterijska sredstva, koji se naširoko upotrebljavaju za liječenje i prevenciju bakterijskih infekcija. Međutim, kao i kod ostalih antibakterijskih sredstava, identificirane su bakterijske vrste koje su otporne ili su nedovoljno osjetljive prema eritromicinu. Također, eritromicin A djeluje vrlo slabo protiv gram-negativnih bakterija. Stoga postoji stalna potreba za novim derivatima eritromicinskih spojeva koji imaju poboljšano antibakterijsko djelovanje, koji imaju manju mogućnost za razvoj otpornosti, koji imaju željeno gram-negativno djelovanje, ili koji pokazuju neočekivanu selektivnost prema ciljanim mikroorganizmima. Zbog toga su brojni istraživači proizveli kemijske derivate eritromicina sa ciljem dobivanja analoga koji imaju modificirane ili poboljšane profile antibiotskog djelovanja.

U US patentu 5,444,051 obznanjeni su derivati 6-O-supstituiranog 3-oksoeritromicina A u kojima su supstituenti odabrani između alkila, -CONH2, -CONHC(O)-alkila i -CONHSO2-alkila. U PCT patentnoj prijavi WO 97/10251, objavljenoj 20. ožujka 1997.g., obznanjeni su derivati 6-O-metil-dezklado eritromicina.

U europskoj patentnoj prijavi 596802, objavljenoj 11. svibnja 1994.g., obznanjeni su biciklički derivati 6-O-metil-3-oksoeritromicina A.

U PCT patentnoj prijavi WO 92/09614, objavljenoj 11. lipnja 1992. g. obznanjeni su triciklički derivati 6-O-metileritromicina A.

Kratki opis izuma

Predloženi izum daje novi razred 6-O-supstituiranih derivata eritromicina koji, u usporedbi s eritromicinom A i 6-O-metil eritromicinom A, imaju povećanu postojanost prema kiselini i pojačano djelovanje prema gram negativnim bakterijama i gram pozitivnim bakterijama otpornim prema makrolidima.

U jednoj izvedbi predloženi izum daje spojeve odabrane iz skupine koju čine

[image]

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, estere ili njihove oblike pred-lijeka, gdje

Y i Z zajedno definiraju skupinu X, pri čemu

X je odabran iz skupinu koju čine

(1) =O,

(2) =N-OH,

(3) =N-O-R1, pri čemu je R1 odabran iz skupine koju čine

(a) nesupstituirani C1-C12-alkil,

(b) C1-C12-alkil supstituiran s arilom,

(c) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim arilom,

(d) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(e) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim heteroarilom,

(f) C3-C12-cikloalkil, i

(g) -Si-(R2)(R3)(R4), pri čemu su R2, R3 i R4 međusobno neovisno odabrani između C1-C12-alkila i arila; i

(4) =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, pri čemu je R1 kao prethodno definirani, a R5 i R6 međusobno neovisno odabrani iz skupine koju čine

(a) vodik,

(b) nesupstituirani C1-C12-alkil,

(c) C1-C12-alkil supstituiran s arilom,

(d) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim arilom,

(e) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom, i

(f) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim

heteroarilom, ili

R5 i R6 zajedno s atomom kojeg dodiruju tvore C3-C12-cikloalkilni prsten; ili jedan od Y i Z je vodik, a drugi je odabran iz skupine koju čine

(1) vodik,

(2) hidroksi,

(3) zaštićeni hidroksi, i

(4) NR7R8, pri čemu su R7 i R8 neovisno odabrani između vodika i C1-C6-alkila, ili R7 i R8 zajedno s dušikovim atomom na kojeg su povezani tvore tro- do sedmeročlani prsten, i ako je to petero- do sedmeročlani prsten, on po potrebi može sadržavati hetero funkcionalnu skupinu odabranu između -O-, -NH-, -N(C1-C6-alkil-)-, -N(aril)-,

-N(aril-C1-C6-alkil-)-, -N(supstituirani-aril-C1-C6-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-C1-C6-alkil-)-,

-N(supstituirani-heteroaril-C1-C6-alkil-)-, i -S- ili

-S(O)n-, pri čemu n je 1 ili 2,

Ra je vodik ili hidroksi;

Rb je odabran iz skupine koju čine hidroksi,

-O-C(O)-NH2 i -O-C(O)-imidazolil;

Rc je vodik ili zaštićena hidroksi skupina;

L je metilen ili karbonil, a pod uvjetom da L predstavlja metilen, T je -O-,

T je odabran iz skupine koju čine -O-, -NH-, i

-N(W-Rd)-, pri čemu W je odsutan ili je odabran iz skupine koju čine -O-, -NH-CO-, -N=CH- i -NH-; i

Rd je odabran iz skupine koju čine

(1) vodik,

(2) C1-C6-alkil po potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine

(a) aril,

(b) supstituirani aril,

(c) heteroaril,

(d) supstituirani heteroaril aril,

(e) hidroksi,

(f) C1-C6-alkoksi,

(g) NR7R8, pri čemu su R7 i R8 definirani kao prethodno, i

(h) -CH2-M-R9, pri čemu je M odabran iz skupine koju čine:

(i) -C(O)-NH-,

(ii) -NH-C(O)-,

(iii) -NH,

(iv) -N=,

(v) -N(CH3)-,

(vi) -NH-C(O)-O-,

(vii) -NH-C(O)-NH-,

(viii) -O-C(O)-NH-,

(ix) -O-C(O)-O-,

(x) -O-,

(xi) -S(O)n-, gdje n predstavlja 0, 1 ili 2,

(xii) -C(O)-O-,

(xiii) -O-C(O)-, i

(xiv) -C(O)-, i

R9 je odabran iz skupine koju čine:

(i) C1-C6-alkil, po potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine

(aa) aril,

(bb) supstituirani aril,

(cc) heteroaril, i

(dd) supstituirani heteroaril,

(ii) aril,

(iii) supstituirani aril,

(iv) heteroaril,

(v) supstituirani heteroaril, i

(vi)heterocikloalkil,

(3) C3-C7-cikloalkil,

(4) aril,

(5) supstituirani aril,

(6) heteroaril, i

(7) supstituirani heteroaril;

R je odabran iz skupine koju čine

(1) metil supstituiran s jedinicom odabranom iz skupine koju čine:

(a) CN,

(b) F,

(c) -CO2R10, pri čemu R10 predstavlja C1-C3-alkil ili aril supstituiran sa C1-C3-alkilom, ili heteroaril supstituiran sa C1-C3-alkilom,

(d) S(O)nR10, gdje n je 0, 1 ili 2, a R10 je definiran kao prethodno,

(e) NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(f) NHC(O)R11R12, gdje su R11 i R12 neovisno odabrani između vodika, C1-C3-alkila, C1-C3-alkila supstituiranog s arilom, supstituiranog arila, heteroarila, supstituiranog heteroarila,

(g) aril,

(h) supstituirani aril,

(i) heteroaril, i

(j) supstituirani heteroaril,

(2) C2-C10-alkil,

(3) C2-C10-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine

(a) halogen,

(b) hidroksi,

(c) C1-C3-alkoksi,

(d) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkoksi,

(e) okso,

(f) -N3,

(g) -CHO,

(h) O-SO2-(supstituirani C1-C6-alkil),

(i) -NR13R14, gdje su R13 i R14 odabrani iz skupine koju čine

(i) vodik,

(ii) C1-C12-alkil,

(iii) supstituirani C1-C12-alkil,

(iv) C1-C12-alkenil,

(v) supstituirani C1-C12-alkenil,

(vi) C1-C12-alkinil,

(vii) supstituirani C1-C12-alkinil,

(viii) aril,

(ix) C3-C8-cikloalkil,

(x) supstituirani C3-C8-cikloalkil,

(xi) supstituirani aril,

(xii) heterocikloalkil,

(xiii) supstituirani heterocikloalkil,

(xiv) C1-C12-alkil supstituiran s arilom,

(xv) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim

arilom,

(xvi) C1-C12-alkil supstituiran s heterocikloalkilom,

(xvii) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim

heterocikloalkilom,

(xviii) C1-C12-alkil supstituiran sa C3-C8-cikloalkilom,

(xix) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim C3-C8-cikloalkilom,

(xx) heteroaril,

(xxi) supstituirani heteroaril,

(xxii) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom, i

(xxiii) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim heteroarilom, ili

R13 i R14 zajedno s atomom kojeg dodiruju tvore tro- do deseteročlani heterocikloalkilni prsten koji može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koju čine

(i) halogen,

(ii) hidroksi,

(iii) C1-C3-alkoksi,

(iv) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkoksi,

(v) okso,

(vi) C1-C3-alkil,

(vii) halo-C1-C3-alkil, i

(vii) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkil,

(j) -CO2R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(k) -C(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(l) =N-O-R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(m) -C≡N,

(n) O-S(O)nR10, gdje n je 0, 1 ili 2, a R10 je definiran kao prethodno,

(o) aril,

(p) supstituirani aril,

(q) heteroaril,

(r) supstituirani heroaril,

(s) C3-C8-cikloalkil,

(t) supstituirani C3-C8-cikloalkil,

(u) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(v) heterocikloalkil,

(w) supstituirani heterocikloalkil,

(x) NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(y) NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(z) =N-NR13R14, gdje su R13 i R14 definirani kao prethodno,

(aa) =N-R9, gdje je R9 definiran kao prethodno,

(bb) =N-NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno, i

(cc) =N-NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(4) C3-alkenil supstituiran s jedinicom odabranom iz skupine koju čine

(a) halogen,

(b) -CHO,

(c) -CO2R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(d) -C(O)-R9, gdje je R9 definiran kao prethodno,

(e) -C(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(f) -C≡N,

(g) aril,

(h) supstituirani aril,

(i) heteroaril,

(j) supstituirani heroaril,

(k) C3-C8-cikloalkil, i

(l) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(5) C4-C10-alkenil,

(6) C4-C10-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine

(a) halogen,

(b) C1-C3-alkoksi,

(c) okso,

(d) -CHO,

(e) -CO2R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(f) -C(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(g) -NR13R14, gdje su R13 i R14 definirani kao prethodno,

(h) =N-O-R10 gdje je R10 definiran kao prethodno,

(i) -C?N,

(j) O-S(O)nR10, gdje n je 0, 1 ili 2, a R10 je definiran kao prethodno,

(k) aril,

(l) supstituirani aril,

(m) heteroaril,

(n) supstituirani heroaril,

(o) C3-C8-cikloalkil,

(p) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(q) NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(r) NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(s) =N-NR13R14, gdje su R13 i R14 definirani kao prethodno,

(t) =N-R9 gdje je R9 definiran kao prethodno,

(u) -N-NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno, i

(v) =N-HC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno;

(7) C3-C10-cikloalkil; i

(8) C3-C10-cikloalkil supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine

(a) trialkilsilil,

(b) aril

(c) supstituirani aril,

(d) heteroaril, i

(e) supstituirani heteroaril; i

A, B, D i E, pod uvjetom da najmanje dva od A, B, D i E predstavljaju vodik, oni su neovisno odabrani iz skupine koju čine:

(a) vodik;

(b) C1-C6-alkil, po potrebi supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine:

(i) aril;

(ii) supstituirani aril;

(iii) heteroaril;

(iv) supstituirani heroaril;

(v) heterocikloalkil;

(vi) hidroksi;

(vii) C1-C6-alkoksi;

(viii) halogeni Br, Cl, F ili J; i

(ix) NR7R8, gdje su R7 i R8 definirani kao prethodno,

(c) C3-C7-cikloalkil;

(d) aril;

(e) supstituirani aril;

(f) heteroaril;

(g) supstituirani heroaril;

(h) heterocikloalkil; i

(i) skupina odabrana između (b) gornjih skupina dalje supstituiranih sa -M-R9, gdje su M i R9 definirani kao prethodno, ili

bilo kojeg para supstutuenata koji se sastoji od AB, AD, AE, BD, BE ili DE koji zajedno s atomom kojeg dodiruju tvore tro- do sedmeročlani prsten, koji po potrebi sadrži hetero funkcionalnu skupinu odabranu između skupina:

-O-, -NH-, -N(C1-C6-alkil-)-, -N(aril-C1-C6-alkil-)-, -N(supstituirani-aril-C1-C6-alkil-)-, -N(heteroaril-C1-C6-alkil-)-,

-N(supstituirani-heteroaril-C1-C6-alkil-)-, -S- ili -S(O)n-, gdje n predstavlja 1 ili 2, -C(O)-NH-, -C(O)-NR12-, gdje je R12 definirani kao prethodno, -NH-C(O)-, -NR12-C(O)-, gdje je R12 definiran kao prethodno, i -C(=NH)-NH-.

Predloženi izum daje također farmaceutske sastave koji sadrže terapeutski učinkovitu količinu spoja kako je gore definiran u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem.

Izum se nadalje odnosi na metodu liječenja bakterijskih infekcija u mnoštva sisavaca kojima je potrebno takovo liječenje, koja uključuje davanje terapeutski učinkovite količine gore definiranog spoja dotičnom sisavcu.

U daljnjem aspektu predloženi izum osigurava postupke za pripravljanje 6-O-supstituiranih derivata makrolida gornjih formula (II), (III), (IV), (IV-A) i (V).

Opis izuma u pojedinostima

Jednu izvedbu preloženog izuma čine spojevi formule II

[image]

u kojoj su X, Y, R, Ra i Rc definirani kao prethodno.

Istaknuti spoj formule II je spoj formule (II) u kojoj Ra predstavlja OH, Rc je benzoil, R je alil.

U prednosnoj izvedbi spojevi formule II prema izumu su oni u kojima Ra predstavlja hidroksi, a Rc je vodik.

U izvedbi kojoj se daje veću prednost spojevi formule II prema izumu su oni spojevi formule VIII,

[image]

u kojoj X predstavlja O ili NOH, a R je kao prethodno definirani.

Spojevi koji predstavljaju tu izvedbu, ali koja nije ograničena samo na njih jesu:

spoj formule (VIII): X je O, R je alil;

spoj formule (VIII): X je NOH, R je alil;

spoj formule (VIII): X je O, R je propil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2HCO;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=NOH;

spoj formule (VIII): X je NOH, R je -CH2CH=NOH;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CN;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NH2;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-piridil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-kinolil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoksi-fenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil):

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-OH;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C(O)OH;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2OH;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2N(CH3)2;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2-(1-morfolinil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C(O)NH2;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2NHC(O)NH2;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2NHC(O)CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2F;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2OCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH(CH3)2;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH(CH3)CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2OCH2CH2OCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2SCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -ciklopropil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2OCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2F;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-ciklopropil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CHO;

spoj formule (VIII): X je O, R je -C(O)CH2CH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(4-nitrofenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(4-klorfenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(4-metoksifenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(4-cijanofenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHC(O)OCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHC(O)OCH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHCH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHCH2CH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHSO2-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C≡C-Si(CH3)3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C≡CH2CH2CH2CH2CH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C≡CCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(2-piridil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(3-piridil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(4-piridil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(4-kinolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2NO2;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C(O)OCH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C(O)-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2C(O)CH2CH3;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2Cl;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2S(O)2-fenil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CHBr;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-kinolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-(4-kinolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(5-kinolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-(5-kinolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-benz-oksazolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(7-benz-imidazolil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(3-jodofenil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(2-naftil);

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenil); i

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH(OH)-CN.

Prednosni spojevi formule VIII su odabrani iz skupine koju čine:

spoj formule (VIII) u kojem R je alil;

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-fenil; i

spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil).

U jednoj izvedbi izuma dat je postupak za pripravljanje 6-O-supstituiranih makrolidnih spojeva formule

[image]

u kojoj su Y, Z, Ra i R definirani kao prethodno, pri čemu metoda pripravljanja uključuje:

(a) obradu spoja formule

[image]

u kojoj RP predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, a V je =N-O-R1 ili =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, u kojoj su R1, R9 i R10 kao prethodno definirani,

s bazom u aprotonskom otapalu i zatim obradu sa sredstvom za alkiliranje, čime se dobije spoj formule

[image]

u kojoj su Ra i RP definirani kao prethodno, V je =N-O-R1 ili =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, u kojoj su R1, R5 i R6 kao prethodno definirani, a R je “alkilna skupina” derivirana iz odgovarajućeg sredstva za alkiliranje;

(b) deprotekciju 2’- i 4”-hidroksilne skupine, da se dobije spoj formule

[image]

u kojoj je je Ra definirani kao prethodno, a R je “alkilna skupina” derivirana iz odgovarajućeg sredstva za alkiliranje;

(c) deoksimaciju u prisutnosti kiseline u prikladnom otapalu, čime se dobije željeni intermedijat formule

[image]

(d) odstranjivanje klado jedinice hidrolizom i zaštitu 2’-hidroksilne skupine obradom s hidroksi-zaštitnim sredstvom, da se dobije 3-hidroksi eritromicinski spoj formule

[image]

i

(e) oksidaciju 3-hidroksi skupine, po potrebi deprotekciju 2’-hidroksilne skupine i izolaciju željenog spoja.

U prednosnoj izvedbi stupnja (a) gornjeg postupka baza je odabrana iz skupine koju čine kalijev hidroksid, cezijev hidroksid, tetraalkilamonijev hidroksid, natrijev hidrid, kalijev hidrid, kalijev izopropoksid, kalijev terc.-butoksid i kalijev izobutoksid, sredstvo za alkiliranje je odabrano iz skupine koju čine alil bromid, propargil bromid, benzil bromid, 2-fluoretil bromid, 4-nitrobenzil bromid, 4-klorbenzil bromid, 4-metoksibenzil bromid, α-brom-p-tolunitril, cinamil bromid, metil-4-bromkrotonat, krotil bromid, 1-brom-2-penten, 3-brom-1-propenil fenil sulfon, 3-brom-1-trimetilsilil-1-propin, 3-brom-2-oktin, 1-brom-2-butin, 2-pikolil klorid, 3-pikolil klorid, 4-pikolil klorid, 4-bromometil kinolin, bromacetonitril, epiklor-hidrin, bromfluormetan, bromnitrometan, metil bromacetat, metoksimetil klorid, bromacetamid, 2-bromacetofenon, 1-brom-2-butanon, brom klorometan, bromometil fenil sulfon, 1,3-dibrom-1-propen, alil O-tosilat, 3-fenilpropil-O-trifluormetan sulfonat, i n-butil-O-metansulfonat, a reakcija se odvija pri temperaturi od pribl. -15oC do pribl. 50oC tijekom perioda od 0,5 sata do 10 dana; u stupnju (b) deprotekcija se vrši upotrebom octene kiseline u vodi i ecetonitrilu; u stupnju (c) sredstvo za deoksimaciju je anorganski sumporni oksidni spoj odabran iz skupine koju čine natrijev hidrogen sulfit, natrijev pirosulfat, natrijev tiosulfat, natrijev sulfat, natrijev sulfit, natrijev hidrosulfit, natrijev metabisulfit, natrijev ditionat, kalijev tiosulfat i kalijev metabisulfat, ili anorganska nitritna sol u prisutnosti kiseline, a koja je odabrana iz skupine koju čine natrijev nitrit i kalijev nitrit, dok je otapalo odabrano iz skupine koju čine voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol ili njihova mješavina; u stupnju (d) hidroksi zaštitno sredstvo odabrano je iz skupine koju čine trialkilsilil halidi, acil anhidridi ili acil halidi; u stupnju (e) sredstvo za oksidaciju odabrano je između N-klorsukcinimid-dimetil sulfida i karbodiimid-dimetil-sulfoksida, i deprotekcija se po potrebi provodi miješanjem u metanolu.

Druga izvedba predloženog izuma odnosi se na spojeve formule III

[image]

u kojoj R, Rc, L i T su kao prethodno opisani.

Prednosni spojevi formule III su odabrani uz skupine koju čine:

spoj formule (III); Rc je acetil, L je CO, T je NH, R je

-CH2CH=CH2;

spoj formule (III); Rc je acetil, L je CO, T je NH, R je

-CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (III); Rc je benzoil, L je CO, T je NH, R je

-CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (III); Rc je propanoil, L je CO, T je NH, R je

-CH2CH=CH-(3-kinolil); i

spoj formule (III); Rc je etilsukcinoil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil).

U izvedbu spojeva formule III izuma, a kojoj se daje veću prednost, spadaju spojevi formule IX

[image]

u kojoj su L, T i R kao gore definirani.

Spojevi koji predstavljaju ovu izvedbu uključuju ali nisu ograničeni samo na:

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-klor-fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH3;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=NOH;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2OH;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2F;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH(OH)CN;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH(C(O)OCH3)CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CN;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoksifenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(8-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(5-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(5-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-benz-oksazolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(5-benz-imidazolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH3;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOH;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2OH;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2F;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CN;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2(C(O)OCH3)CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CN;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-metoksifenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-metoksifnil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-klor-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-klorfenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-fluor-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-cijano-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(5-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-metoksi-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH2), R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH=C-(3-kinolil),

R je -CH2CH=CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-izokinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3,4-metilendioksifenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(8-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-indolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-klor-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3,4-etilendioksifenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-nitrofenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-nitrokinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(2-metil-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-izokinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(7-nitro-6-kinoksalinil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-amino-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, Rc je -CH2-CH=CH-(6-(acetilamino)-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-karbazolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-benzimidazolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-hidroksi-2-(N-(2-metoksifenil)amido)-7-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-kinoksalinil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-hidroksi-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-metoksi-3-kinolinil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-nitro-3-kinolil)

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(8-nitro(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(2-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-karboksil-3-kinolil)

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-fluor-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-metoksikarbonil-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-aminokarbonil-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-cijano-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-brom-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)H;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2-(6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(1-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2(fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2-(4-NO2-fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-(4-F-fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NNHC(O)fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-(3-kinolil)ciklopropil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-H;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-nitro-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-naftil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-metoksi-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-klor-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(2-metil-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(5-(N-(2-piridil)amino)karbonil)furanil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(1-feniletenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-Br;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioksolan-4-il);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CH2(OH);

spoj formule (IX): L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NHNH2, R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(8-klor-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-klor-2-trifluormetil-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(9-fluorenon-2-il);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-metoksi-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-fenil-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-metilnaftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-β-D-galaktopiranozil-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-fluornaftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-bifenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(5-nitronaftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(4-pirolilfenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-metoksi-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3,5-diklorfenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-(3-jodo-fenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2-(3-(2-furanil)fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-hidroksi-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-(2-brometoksi)-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoksi-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C≡C-(2-feniletenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(1,3-dimetil-2,4-diokso-5-pirimidinil); i

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-(2-piridil)aminokarbonil-2-furanil).

Prednosni spojevi formule IX su oni koji su odabrani iz skupine koju čine:

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-piridil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-izokinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3,4-metilendioksifenil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(8-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-nitrokinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-amino-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-kinoksalinil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-hidroksi-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-metoksi-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-nitro-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(8-nitro-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(2-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(4-karboksil-3-kinolil)

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-fluor-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(6-cijano-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-brom-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-(3-kinolil)ciklopropil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-H;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-nitro-3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-fenil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-naftil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-metoksi-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-klor-2-naftil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-)6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH=CH2;

spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH=CH-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftil;

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-kinolil);

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(7-kinolil); i

spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil).

U drugoj izvedbi izuma dat je postupak za pripravljanje 6-O-supstituiranih makrolidnih spojeva formule:

[image]

sa R i Rp, pri čemu je

R odabran iz skupine koju čine

(1) metil supstituiran s jedinicom odabranom iz skupine koju čine:

(a) CN,

(b) F,

(d) S(O)nR10, gdje n je 0, 1 ili 2, a R10 je definiran kao prethodno,

(c) NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(g) aril,

(h) supstituirani aril,

(i) heteroaril, i

(j) supstituirani heteroaril,

(2) C2-C10-alkil,

(a) halogen,

(b) hidroksi,

(c) C1-C3-alkoksi,

(d) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkoksi,

(e) okso,

(f) -N3,

(g) -CHO,

(h) O-SO2-(supstituirani C1-C6-alkil),

(i) -NR13R14, gdje su R13 i R14 odabrani iz skupine koju čine

(i) vodik,

(ii) C1-C12-alkil,

(iii) supstituirani C1-C12-alkil,

(iv) C1-C12-alkenil,

(v) supstituirani C1-C12-alkenil,

(vi) C1-C12-alkinil,

(vii) supstituirani C1-C12-alkinil,

(viii) aril,

(ix) C3-C8-cikloalkil,

(x) supstituirani C3-C8-cikloalkil,

(xi) supstituirani aril,

(xii) heterocikloalkil,

(xiii) supstituirani heterocikloalkil,

(xiv) C1-C12-alkil supstituiran s arilom,

(xv) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim arilom,

(xvi) C1-C12-alkil supstituiran s heterocikloalkilom,

(xvii) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim heterocikloalkilom,

(xviii) C1-C12-alkil supstituiran sa C3-C8-cikloalkilom,

(xix) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim C3-C8-cikloalkilom,

(xx) heteroaril,

(xxi) supstituirani heteroaril,

(xxii) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom, i

(xxiii) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim heteroarilom, ili

(i) halogen,

(ii) hidroksi,

(iii) C1-C3-alkoksi,

(iv) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkoksi,

(v) okso,

(vi) C1-C3-alkil,

(vii) halo-C1-C3-alkil, i

(vii) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkil,

(j) -CO2R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(k) -C(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(l) =N-O-R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(m) -C?N,

(n) O-S(O)nR10, gdje n je 0, 1 ili 2, a R10 je definiran kao prethodno,

(o) aril,

(p) supstituirani aril,

(q) heteroaril,

(r) supstituirani heteroaril,

(s) C3-C8-cikloalkil,

(t) supstituirani C3-C8-cikloalkil,

(u) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(v) heterocikloalkil,

(w) supstituirani heterocikloalkil,

(x) NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(y) NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(z) =N-NR13R14, gdje su R13 i R14 definirani kao prethodno,

(aa) =N-R9, gdje je R9 definiran kao prethodno,

(bb) =N-NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno, i

(cc) =N-NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(4) C3-alkenil supstituiran s jedinicom odabranom iz skupine koju čine

(a) halogen,

(b) -CHO,

(c) -CO2R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(d) -C(O)R9, gdje je R9 definiran kao prethodno,

(e) -C(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(f) -C≡N,

(g) aril,

(h) supstituirani aril,

(i) heteroaril,

(j) supstituirani heteroaril,

(k) C3-C8-cikloalkil, i

(l) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(5) C4-C10-alkenil,

(a) halogen,

(b) C1-C3-alkoksi,

(c) okso,

(d) -CHO,

(e) -CO2R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(f) -C(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(g) -NR13R14, gdje su R13 i R14 definirani kao prethodno,

(h) =N-O-R10 gdje je R10 definiran kao prethodno,

(i) -C≡N,

(j) O-S(O)nR10, gdje n je 0, 1 ili 2, a R10 je definiran kao prethodno,

(k) aril,

(l) supstituirani aril,

(m) heteroaril,

(n) supstituirani heteroaril,

(o) C3-C8-cikloalkil,

(p) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom,

(q) NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno,

(r) NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(s) =N-NR13R14, gdje su R13 i R14 definirani kao prethodno,

(t) =N-R9 gdje je R9 definiran kao prethodno,

(u) -N-NHC(O)R10, gdje je R10 definiran kao prethodno, i

(v) =N-NHC(O)NR11R12, gdje su R11 i R12 definirani kao prethodno,

(7) C3-C10-cikloalkil; i

(a) trialkilsilil,

(b) aril

(c) supstituirani aril,

(d) heteroaril, i

(e) supstituirani heteroaril;

Re je H ili W-Rd, pri čemu je W odsutan ili je odabran iz skupine koju čine -O-, -NH-CO-, -N=CH- i -NH-; i

Rd je odabran iz skupine koju čine

(1) vodik,

(a) aril,

(b) supstituirani aril,

(c) heteroaril,

(d) supstituirani heteroaril aril,

(e) hidroksi,

(f) C1-C6-alkoksi,

(g) NR7R8, pri čemu su R7 i R8 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik i C1-C6-alkil, ili R7 i R8 zajedno s dušikovim atomom na kojeg su vezani tvore tro- do sedmeročlani prsten koji, ako je prsten petero- do sedmeročlani može po potrebi sadržavati hetero funkcionalnu skupinu odabranu iz skupine koju čine -O-, -NH-, -N(C1-C6-alkil-)-, -N(aril)-, -(aril-C1-C6-alkil-)-, -N(supstituirani-aril-C1-C6-alkil-)-, -N(heteroaril)-, -N(heteroaril-C1-C6-alkil-)-, -N(supstituirani-heteroaril-C1-C6-alkil-)-, i -S- ili -S(O)n-, pri čemu n je 1 ili 2, i

(h) -CH2-M-R9, pri čemu je M odabran iz skupine koju čine:

(i)-C(O)-NH-,

(ii)-NH-C(O)-,

(iii) -NH,

(iv)-N=,

(v)-N(CH3)-,

(vi)-NH-C(O)-O-,

(vii) -NH-C(O)-NH-,

(viii) -O-C(O)-NH-,

(ix) -O-C(O)-O-,

(x)-O-,

(xi)-S(O)n-, gdje n predstavlja 0, 1 ili 2,

(xii) -C(O)-O-,

(xiii) -O-C(O)-, i

(xiv) -C(O)-, i

R9 je odabran iz skupine koju čine:

(i)C1-C6-alkil, po potrebi supstituiran sa supstituentom odabranim iz skupine koju čine

(aa)aril,

(bb)supstituirani aril,

(cc)heteroaril, i

(dd)supstituirani heteroaril,

(ii) aril,

(iii) supstituirani aril,

(iv)heteroaril,

(v)supstituirani heteroaril, i

(vi)heterocikloalkil,

(3) C3-C7-cikloalkil,

(4) aril,

(5) supstituirani aril,

(6) heteroaril, i

(7) supstituirani heteroaril;

pri čemu metoda uključuje:

(a) obradu spoja formule

[image]

u kojoj je R definiran kao prethodno, RP predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, Z’ je 4”-hidroksi zaštićena kladinoza,

s natrijevim heksametildisilazidom i karbonilimidazolom da se dobije spoj formule

[image]

(b) obradu spoja iz stupnja (a) s reagensom odabranim iz skupine koju čine amonijak, Re-NH2, hidrazin, supstituirani hidrazin, hidroksilamin i supstituirani hidroksilamin, da se dobije spoj formule

[image]

u Re je vodik ili W-Rd, pri čemu je W odsutan ili je odabran iz skupine koju čine -O-, -NH-CO-, -N=CH- i -NH-, a Rd je definiran kao prethodno,

(c) po potrebi, obradu spoja iz stupnja (b), gdje Re predstavlja H, sa sredstvom za alkiliranje formule Rd-halogen, pri čemu je Rd definiran kao prethodno, da se dobije spoj formule prikazane u stupnju (b), u kojoj Re predstavlja W-Rd, a Rd je definiran kao prethodno,

(d) po potrebi, obradu spoja iz stupnja (b), gdje Re predstavlja W-Rd, a W je -NH- i Rd je H, sa sredstvom za alkiliranje odabranim iz skupine koju čine Rd-halogen, pri čemu je Rd definiran kao prethodno, da se dobije spoj formule prikazane u stupnju (b) u kojoj Re predstavlja W-Rd, W je -NH- i Rd je definiran kao gore;

(e) po potrebi, obradu spoja iz stupnja (b), gdje Re predstavlja W-Rd, a W je -NH- i Rd je H, sa sredstvom za aciliranje odabranim iz skupine koju čine Rd-C(CO)-halogen ili (Rd-C(CO)-O)2, da se dobije spoj u kojem Re predstavlja W-Rd, W je -NH-CO- i Rd je definiran kao gore;

(f) po potrebi, obradu spoja iz stupnja (b), gdje Re predstavlja W-Rd, a W je -NH- i Rd je H, s aldehidom formule

Rd-CHO, gdje je Rd definiran kao gore, da se dobije spoj u kojem Re predstavlja W-Rd, W je -N=CH- i Rd je definiran kao gore;

(g) odstranjivanje klado jedinice hidrolizom s kiselinom da se dobije spoj formule

[image]

(h) oksidaciju 3-hidroksilne skupine; i

(i) po potrebi, deprotekciju i izolaciju željenog spoja.

U prednosnoj izvedbi gore opisanog postupka R je alil ili propargilna skupina supstituirana s jedinicom iz skupine koju čine 1-feniletil, 2-klorfenil, 2-fluorenil, 2-metil-6-kinolil, 2-naftil, 2-feniletenil, 2-kinolil, 3-(2-(furanil)-6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3-bifenil, 3-brom-6-kinolil, 3-karbazolil, 3-klor-6-kinolil, 3-cijano-6-kinolil, 3-fluor-6-kinolil, 3-hidroksi-2-(N-2-metoksifenil)amido-7-naftil, 3-jodofenil, 3-metoksi-6-kinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinolil, 4-benzoksazolil, 4-karboksil-3-kinolil, 4-klor-2-trifluormetil-6-kinolil, 4-klorofenil, 4-fluor-naftil, 4-fluorfenil, 4-izokinolinil, 4-metoksifenil, 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-kinolil, 5-(2-piridil)aminokarbonil-2-furanil, 5-(3-izoksazolil)-2-tio-fenil, 5-benzimidazolil, 5-indolil, 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-nitronaftil, 5-(N-(2-piridil)amino)karbonil)-furanil, 5-kinolil, 6-(acetilamino)-3-kinolil, 6-(2-tetrazolil)etoksi-2-naftil, 6-(2-(brometoksi)-2-naftil, 6-amino-3-kinolil, 6-aminokarbonil-3-kinolil, 6-β-D-galakto-piranozil-2-naftil, 6-benzoil-2-natil, 6-cijano-3-kinolil, 6-fluor-3-kinolil, 6-hidroksi-2-naftil, 6-hidroksi-3-kinolil, 6-metoksi-2-naftil, 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6-nitrokinolil, 6-kinolil, 6-kinoksalinil, 7-metoksi-2-naftil, 7-nitro-6-kinoksalinil, 7-kinolil, 8-klor-3-kinolil, 8-nitro-3-kinolil, 8-kinolil, 9-oksofluoren-2-il, 1,3-dimetil-2,4-diokso-5-pirimidinil, 1,8-naftiridin-3-il, 3,4-metilendioksifenil, 3,5-diklor-fenil, naftil i fenil, a u stupnju (b) reagens je odabran iz skupine koju čine amonijak i Re-NH2; po potrebi stupnjevi (c), (d) i (e) su izostavljeni; u stupnju (g) reagens za oksidaciju odabran je između N-klorsukcinimid-dimetil sulfida i karbodiimid-dimetilsulfoksida; u stupnju (h) eventualna deprotekcija provodi se miješanjem u metanolu.

U izvedbi gornjeg postupka, kojoj se daje veću prednost, R je alilna ili propargilna skupina supstituirana s jedinicom odabranom iz skupine koju čine 2-metil-6-kinolil, 2-kinolil, 3-(2-furanil)-6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3-brom-6-kinolil, 3-klor-6-kinolil, 3-cijano-6-kinolil, 3-fluor-6-kinolil, 3-metoksi-6-kinolil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinolil, 4-karboksil-3-kinolil, 4-klor-2-trifluormetil-6-kinolil, 4-izokinolinil, 4-kinolil, 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-kinolil, 6-(acetilamino)-3-kinolil, 6-amino-3-kinolil, 6-aminokarbonil-3-kinolil, 6-cijano-3-kinolil, 6-fluor-3-kinolil, 6-hidroksi-3-kinolil, 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6-nitrokinolil, 6-kinolil, 7-kinolil, 8-klor-3-kinolil, 8-nitro-3-kinolil i 8-kinolil.

U drugoj izvedbi izuma postupka za pripravljanje spoja formule

[image]

u kojoj Re predstavlja H ili W-Rd, pri čemu je W odsutan ili je odabran iz skupije koju čine -O-, -NH-CO-, -N=CH- i

-NH-, a Rd je definiran kao prethodno, i R10 je H ili C1-C3-alkil, aril supstituiran sa C1-C3-alkilom, ili heteroaril supstituiran sa C1-C3-alkilom, metoda ukljuključuje

(a) obradu spoja formule

[image]

s ozonom, da se dobije spoj formule

[image]

(b) obradu spoja iz stupnja (a) s hidroksilaminskim spojem formule NH2-O-R10, gdje je R10 definiran kao prethodno; i

(c) deprotekciju i izolaciju željenog spoja.

U prednosnoj izvedbi gornjeg postupka Re je H.

U slijedećoj izvedbi postupak prema izumu za pripravljanje spoja formule

[image]

-NH-, a Rd je kao prethodno definirani, metoda uključuje

(a) redukcijsko aminiranje spoja formule

[image]

s aminskim spojem formule NH2-R13, gdje je R13 kao prethodno definirani; i

(b) po potrebi deprotekciju, i izolaciju željenog spoja.

U drugoj izvedbi predloženi izum odnosi se na spojeve formule IV

[image]

u kojoj su R, Rc, A, B, D i E kao prethodno definirani.

U izvedbi kojoj se daje veću prednost izum se odnosi na spojeve formule VII

[image]

u kojoj su A, B, D, E i R kao prethodno definirani.

Spojevi predstavljeni izvedbom formule VII uključuju slijedeće spojeve, ali nisu ograničeni samo na njih:

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je alil;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH3;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2NH2;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=NOH;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH2OH;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2F;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CN;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH(OH)CN;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2-fenil;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2-(4-piridil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2-(4-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-piridil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-metoksifenil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH2-fenil;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-piridil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH2-(4-piridil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH2-(4-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(5-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH2-(5-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(8-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2NHCH2-fenil;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2NHCH2-(4-piridil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2NHCH2-(4-kinolil);

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2NHCH(CH2-fenil)C(O)OCH3;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-klorfenil);

spoj formule (VII): A, B i E su H, D je benzil, R je alil;

spoj formule (VII): A je benzil, B, D i E su H, R je alil;

spoj formule (VII): A i E su fenil, B i D su H, R je alil;

spoj formule (VII): A je metil, B, D i E su H, R je alil;

spoj formule (VII): A i D su metil, B i E su H, R je alil;

spoj formule (VII): A i E zajedno tvore -CH2CH2CH2-, B i D su H, R je alil;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); i

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je 3-(3-kinolil)-propil.

Prednosni spojevi formule VII jesu oni iz skupine koju čine:

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je alil;

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); i

spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil).

U drugoj izvedbi izuma postupka za pripravljanje spoja formule IV

[image]

u kojoj Rc, R, A, B, D i E su kao prethodno definirani, metoda uključuje

(a) obradu spoja formule

[image]

u kojoj je R kao prethodno definirani, a Rc je hidroksi zaštitna skupina,

s anhidridom metan sulfonske kiseline u piridinu, zatim obradu metansulfonilnog derivata s aminskom bazom da se dobije spoj formule

[image]

(b) obradu spoja iz stupnja (a) s hidridom alkalijskog metala kao bazom i karbonildiimidazolom, da se dobije spoj formule

[image]

(c) obradu spoja iz stupnja (b) s diaminom formule

[image]

u kojoj su A, B, D i E kao prethodno definirani, čime se dobije spoj formule

[image]

(d) ciklizaciju spoja iz stupnja (c) s razrijeđenom mineralnom ili organskom kiselinom, po potrebi deprotekciju o izolaciju željenog spoja.

Alternativa gore opisanom postupku je postupak u kojem su stupnjevi (c) i (d) nadomješteni stupnjevima (c)-(f) koji se sastoje od

(c) obrade spoja iz stupnja (b) s aminom formule

[image]

u kojoj su A, B, D i E kao prethodno definirani, Y je hidroksi, čime se dobije spoj formule

[image]

(d) obrade spoja iz stupnja (c) s trifenilfosfinom i difenilfosforil azidom i dietilazokarboksilatom u tetrahidrofuranu, da se dobije analogan spoj u kojem Y predstavlja N3, i odstranjivanja zaštitne skupine, da se dobije analogan spoj u kojem Y predstavlja N3, a Rc je H;

(e) obrade spoja iz stupnja (d) s redukcijskim sredstvom odabranim iz skupine koju čine trifenilfosfin-voda, vodik s katalizatorom, natrijev borhidrid i dialkil-aluminijev hidrid, da se dobije spoj formule

[image]

i

(f) ciklizacije spoja iz stupnja (e) s razrijeđenom mineralnom ili organskom kiselinom i izolacije željenog spoja.

U slijedeću izvedbu predloženog izuma spadaju spojevi formule IV-A

[image]

u kojoj su R, Rc, A, B, D i E kao prethodno definirani.

U prednosnu izvedbu spadaju spojevi formule IV-A u kojoj Rc predstavlja H, a R, A, B, D i E su kao prethodno definirani.

U slijedećoj izvedbi predloženi izum odnosi se na spojeve formule V

[image]

u kojoj R, Rc i Rd su kao prethodno definirani.

U prednosnu izvedbu spojeva formule V prema izumu spadaju spojevi formule VI

[image]

u kojoj je R kao prethodno definirani.

Spojevi prikazani formulom VI uključuju, ali nisu ograničeni samo na slijedeće spojeve:

spoj formule (VI): R je -CH2CH2CH3,

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH,

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH-fenil,

spoj formule (VI): R je -CH2CH2CH2-fenil,

spoj formule (VI): R je -CH2CH=NOH,

spoj formule (VI): R je -CH2CH2NH2,

spoj formule (VI): R je -CH2CH2NHCH2-fenil,

spoj formule (VI): R je -CH2CH2NHCH2-(4-piridil),

spoj formule (VI): R je -CH2CH2NHCH2-(4-kinolil),

spoj formule (VI): R je -CH2CH(OH)CN,

spoj formule (VI): R je -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenil,

spoj formule (VI): R je -CH2CN,

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH-(4-metoksifenil),

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil),

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH-(4-fluorfenil),

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH-(3-kinolil),

spoj formule (VI): R je -CH2CH=CH-(8-kinolil), i

spoj formule (VI): R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-klorfenil).

Druga izvedba izuma je postupak za pripravljanje spojeva formule

[image]

u kojoj su R i Rc definirani kao prethodno, a Rb je odabran iz skupine koju čine hidroksi, -O-C(O)-NH2 i -O-C(O)-imidazolil, pri čemu metoda priprave obuhvaća:

(a) obradu spoja formule

[image]

u kojoj Rc predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu, a R je definirani kao prethodno, s kombinaicijom reagencija odabranom između

(1) hidrida alkalijskog metala i fozgenskogog reagensa odabranog između fozgena, difozgena i trigozgena u bezvodnim uvjetima i zatim dekarboksilaciju kataliziranu s vodenom bazom, i

(2) reakciju s metansulfonskim anhidridom u piridinu, i zatim obradu s aminskom bazom, čime se dobije spoj formule V u kojoj Rb predstavlja hidroksi;

(b) po potrebi, obradu spoja formule (V) iz faze (b) u kojoj Rb predstavlja hidroksi s hidridom alkalijskog metala kao bazom, karbonildiimidazolom, čime se dobije spoj formule V u kojoj Rb predstavlja -O-C(O)-imidazolil;

(c) po potrebi, obradu spoja formule V iz stupnja (a) u kojoj Rb predstavlja -O-C(O)-imidazolil, s aminom, čime se dobije spoj formule V u kojoj Rb predstavlja -O-C(O)-NH2; i

(d) eventualnu deprotekciju i izolaciju željenog spoja.

Definicije

Kako se rabe u ovom opisu i u priloženim patentnim zahtjevima, slijedeći pojmovi imaju navedena značenja:

Pojmovi “C1-C3-alkil”, “C1-C6-alkil” i “C1-C12-alkil”, kako se ovdje rabe, odnose se na zasićene ugljikovodične radikale ravnog ili razgranatog lanca derivirane od ugljikovodične jedinice koja sadrži između jednog i tri, jednog i šest i jednog i dvanaest ugljikovih atoma, odstranjivanjem jednog vodikovog atoma.

Primjeri C1-C3-alkil radikala uključuju metil, etil, propil i izopropil, primjeri C1-C6-alkilnog radikala uključuju, ali nisu ograničeni samo na metil, etil, propil, izopropil, n-butil, terc.butil, neopentil i n-heksil. Primjeri C1-C12-alkilnog radikala uključuju, ali nisu ograničeni samo na gornje primjere kao i n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, n-undecil i n-dodecil.

Pojam “C1-C6-alkoksi”, kako se ovdje rabi, odnosi se na C1-C6-alkilnnu skupinu kako je prethodno definirana, koja dodiruje polaznu molekulsku jedinicu preko kisikovog atoma. Primjeri C1-C6-alkoksi jesu, ali se ne ograničavaju samo na metoksi, etoksi, propoksi, izoproposi, n-butoksi, terc.-butoksi, neopentoksi i n-heksoksi.

Pojam “C1-C12-alkenil” označava jednovalentnu skupinu deriviranu od ugljikovodične skupine koja sadrži od dva do 12 ugljikovih atoma i ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik, dobivenu odstranjivanjem jednog vodikovog atoma. Alkenilne skupine uključuju, na primjer, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, i slično.

Pojam “C1-C12-alkinil”, kako se ovdje rabi, odnosi se na jednovalentnu skupinu deriviranu od ugljikovodika koji sadrži od dva do dvanaest ugljikovih atoma i ima najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik, dobivenu odstranjivanjem jednog vodikovog atoma. Tipične alkinilne skupine uključuju etinil, 2-propinil (propargil), 1-propinil i slično.

Pojam “alkilen” označava dvovalentnu ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca deriviranu odstranjivanjem dvaju vodikovih atoma, na primjer metilen, 1,2-etilen, 1,1-etilen, 1,3-propilen, 2,2-dimetilpropilen, i slično.

Pojam “C1-C3-alkilamino”, kako se ovdje rabi, odnosi se na jednu ili dvije C1-C3-alkilne skupine, kako su prethodno definirane, koje dodiruju polaznu molekulu preko dušikovog atoma. Primjeri C1-C3-alkilamino uključuju, ali nisu ograničeni samo na metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino i propilamino.

Pojam “okso” označava skupinu u kojoj su dva vodikova atoma na jednom ugljikovom atomu alkilne skupine, kako je gore definirana, nadomještena s jednim kisikovim atomom (npr. karbonilna skupina).

Pojam “aprotonsko otapalo”, kako se ovdje rabi, odnosi se na otapalo koje je relativno inertno glede djelovanja protona, npr. ne djeluje kao proton-donor. Primjeri uključuju, ali nisu ograničeni samo na ugljikovodike kao heksan i toluen, na primjer halogenirane ugljikovodike kao što su na primjer metilen klorid, etilen klorid, kloroform, i slično, heteroarilne spojeve, kao što su na primjer tetrahidrofuran i N-metilpirolidon i eteri kao dietil eter, bis-metoksimetil eter. Takovi spojevi su dobro poznati stručnjacima koji znaju da pojedina otapala ili njihove mjšavine mogu biti od prednosti za specifične spojeve i reakcijske uvjete, ovisno o faktorima kao što je topivost reagenata, reaktivnost reagenata i, na primjer, prednosno temperaturno područje. Daljnju raspravu o aprotonskim otapalima može se naći u kemijskim priručnicima ili u naročitim monografijama, na primjer: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. izdanje, izdavač John A. Riddick et al., Vol. II, u Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Pojam “aril”, kako se ovdje rabi, odnosi se na mono- ili biciklički karbociklički prstenasti sistem koji ima jedan ili dva aromatska prstena, koji uključuje ali se ne ograničava na fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil i slično. Arilne skupine (uključiv bicikličke arilne skupine) mogu biti nesupstituirane ili supstituirane s jednim, dva ili tri supstituenta neovisno odabrana između nižeg alkila, supstituiranog nižeg alkila, haloalkila, alkoksi, tioalkoksi, amino, alilamino, dialkilamino, acil-amino, cijano, hidroksi, halo, merkapto, nitro, karboksi-aldehid, karboksi, alkoksikarbonil i karboksamid. Dodatno, supstituirane arilne skupine uključuju tetrafluorfenil i pentafluorfenil.

Pojam “C3-C12-cikloalkila” označava jednovalentnu skupinu deriviranu od jednovalentno ili dvovalentnog zasićenog karbocikličkog spoja odstranjivanjem jednog vodikovog atoma. Primjeri uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, biciklo[2.2.1]heptil i biciklo[2.2.2]oktil.

Pojmovi “halo” i “halogen” kako se ovdje rabe odnose se na atom odabran između fluora, klora, broma i joda.

Pojam “alkilamino” odnosi se na skupinu strukture -NHR, gdje je R’ alkil, kako je prethodno definiran. Primjeri alkilamino uključuju metilamino, etilamino, izo-propilamino i slično.

Pojam “dialkilamino” odnosi se na skupinu strukture -NR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između alkila kako su prethodno definirani. Dodatno, R’ i R” mogu po potrebi zajedno tvoriti -(CH2)k-, gdje je k cijeli broj od 2 do 6. Primjeri dialkilamino uključuju dimetilamino, dietil-aminokarbonil, metiletilamino, piperidino i slično.

Pojam “haloalkil” odnosi se na alkilnu skupinu kako je gore definirana, koja nosi jedan, dva ili tri halogena atoma i primjeri takovih skupina su klormetil, brometil, trifluormetil i slično.

Pojam “alkoksikarbonil” predstavlja estersku skupinu; npr. alkoksi skupinu koja dodiruje polaznu molekulsku jedinicu preko karbonilne skupine kao što je metoksi-karbonil, etoksikarbonil i slično.

Pojam “tioalkoksi” odnosi se na alkilnu skupinu, kako je prethodno definirana, koja dodiruje polaznu molekulsku jedinicu preko atoma sumpora.

Pojam “karboksaldehida” kako se ovdje rabi odnosi se na skupinu formule -CHO.

Pojam “karboksi” kako se ovdje rabi odnosi se na skupinu formule -CO2H.

Pojam “karboksamida”, kako se ovdje rabi, odnosi se na skupinu formule -CONHR’R” gdje su R’ i R” neovisno odabrani između vodika ili alkila, ili R’ i R” po potrebi mogu zajedno oblikovati -(CH2)k-, gdje je k cijeli broj od 2 do 6.

Pojam “heteroarila”, kako se ovdje rabi, odnosi se na aromatski radikal koji ima od pet do 10 atoma u prstenu, pri čemu jedan atom u prstenu može biti odabran između S, O i N; nijedan, jedan ili dva atoma u prstenu mogu dodatno biti heteroatomi neovisno odabrani između S, O i N; a preostali atomi prstena su ugljikovi atomi, pri čemu je prsten povezan s ostatkom molekule preko bilo kojeg atoma prstena, kao na primjer piridil, pirazinil, pirimidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofnil, furanil, kinolinil, izokinolinil i slično.

Pojam “heterocikloalkil”, kako se ovdje rabi, odnosi se na ne-aromatski djelomično nezasićen ili potpuno zasićen tro- do deteročlani prstenasti sistem, koji uključuje jednostruke prstenove s veličine 3 do 8 atoma i bi- ili tricikličke prstenste sisteme koji mogu sadržavati aromatske šesteročlane arilne ili heteroarilne prstenaste sisteme povezane na ne-aromatski prsten. Ti heterociklo-alkilni prstenovi uključuju one koji imaju od jednog do tri heteroatoma neovisno odabrana između kisika, sumpora i dušika, u kojima dušikov i sumporni atom mogu po potrebi biti oksidirani, a dušikov heteroatom po potrebi može biti kvaterniziran.

Tipični heterocikli uključuju, ali nisu ograničeni na pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil i tetrahidrofuril.

Specifični heterocikloalkilni prstenovi, koji se mogu upotrijebiti za pripravljanje spojeva prema izumu, uključuju: 3-metil-4-(3-metilfenil)piperazin, 3-metil-piperidin, 4-(bis-(4-fluorfenil)metil)piperazin, 4-(difenilmetil)piperazin, 4-(etoksikarbonil)piperazin, 4-(etoksikarbonilmetil)piperazin, 4-(fenilmetil)piperazin, 4-(1-feniletil)piperazin, 4-(1,1-dim etiletiletoksikarbonil)-piperazin, 4-(bis-(2-propenil)amino)etil)piperazin, 4-(2-dietilamino)etil)piperazin, 4-(2-klorfenil)piperazin, 4-(2-cijanofenil)piperazin, 4-(2-etoksifenil)piperazin, 4-(2-etilfenil)piperazin, 4-(2-fluorfenil) piperazin, 4-(2-hidroksietil)piperazin, 4-(2-metoksietil)piperazin, 4-(2-metoksifenil)piperazin, 4-(2-metilfenil)piperazin, 4-(2-metiltiofenil)piperazin, 4-(2-nitrofenil)piperazin, 4-(2-nitrofenil)piperazin, 4-(2-feniletil)piperazin, 4-(2-piridil) piperazin, 4-(2-pirimidinil)piperazin, 4-(2,3-dimetilfenil)piperazin, 4-(2,4-difluorfenil)piperazin, 4-(2,4-dimetoksi fenil)piperazin, 4-(2,4-dimetilfenil)-piperazin, 4-(2,5-dimetilfenil)piperazin, 4-(2,6-dimetil-fenil)piperazin, 4-(3-klorfenil)piperazin, 4-(3-metil-fenil)piperazin, 4-(3-trifluormetilfenil)piperazin, 4-(3,4-diklorfenil)piperazin, 4-(3,4-dimetoksifenil)piperazin, 4-(3,4-dimetilfenil)piperazin, 4-(3,4-metilendioksifenil)-piperazin, 4-(3,4,5-trimetoksi-fenil)piperazin, 4-(3,5-diklorfenil)piperazin, 4-(3,5-dimetoksifenil)piperazin, 4-(4-fenilmetoksi)fenil)piperazin, 4-(4-(1,1-dimetiletil)-fenilmetil)piperazin, 4-(4-klor-3-trifluormetilfenil)-piperazin, 4-(4-klorfenil)-3-metilpiperazin, 4-(4-klor-fenil)piperazin, 4-(4-klorfenilmetil)piperazin, 4-(4-fluor-fenil)piperazin, 4-(4-metoksifenil)piperazin, 4-(4-metil-fenil)piperazin, 4-(4-nitrofenil)piperazin, 4-(4-trifluor-metilfenil)piperazin, 4-cikloheksil)piperazin, 4-etil-piperazin, 4-hidroksi-4-(4-klorfenil)metilpiperidin, 4-hidroksi-4-fenilpiperidin, 4-hidroksipirolidin, 4-metil-piperazin, 4-fenilpiperazin, 4-piperidinilpiperazin, 4-((2-furanil)karbonil)piperazin, 4-((1,3-dioksolan-5-il)metil-piperazin, 6-fluor-1,2,3,4-tetrahidro-2-metilkinolin, 1,4-diazacikloheptan, 2,3-dihidroindolil, 3,3-dimetilpiperidin, 4,4-etilendioksipiperidin, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, 1,2,3,4-tetrahidrokinolin, azaciklooktan, dekahidro-kinolin, piperazin, piperidin, pirolidin, tiomoroflin i triazol.

Pojam “heteroarilalkila”, kako se ovdje rabi, odnosi se na heteroerilnu skupinu, kako je gore definirana, koja je s polaznom molekulom povezana preko alkilenske skupine, pri čemu alkilenska skupina ima jedan do 4 ugljikova atoma.

“Hidroksi-zaštitna skupina”, kako se ovdje rabi, odnosi se na skupinu koja se može lako odstraniti, kako je poznato u struci, koja se može upotrijebiti za zaštitu hidroksilne skupine od neželjenih reakcija tijekom postupaka sinteze i koja se može selektivno odstraniti. Upotreba hidroksi zaštitnih skupina poznata je u struci za zaštitu skupina od neželjenih reakcija tijekom postupaka sinteze i mnoge takove zaštitne skupine su poznate, vidi npr. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York (1991). Primjeri hidroksi zaštitnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na metiltiometil, terc.dimetilsilil, terc.butildifenilsilil, etere kao metoksimetil, i estere uključiv acetil benzoil, i slično.

Pojam “keto zaštitne skupine”, kako se ovdje rabi, odnosi se na skupinu koja se može lako odstraniti, kako je poznato u struci, za zaštitu keto skupine od neželjenih reakcija tijekom postupaka sinteze i koje se mogu selektivno odstraniti. Upotreba keto zaštitnih skupina poznata je u struci za zaštitu skupina od neželjenih reakcija tijekom postupaka sinteze i mnoge takove zaštitne skupine su poznate, vidi npr. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons, New York (1991). Primjeri keto zaštitnih skupina uključuju, ali nisu ograničeni na ketale, oksime, O-supstituirane oksime, na primjer O-benzil oksim, O-fenil-tiometil oksim, 1-izopropoksicikloheksil oksim i slično.

Pojam “zaštićene hidroksi” odnosi se na hidroksi skupinu zaštićenu s hidroksi zaštitnom skupinom, kako je gore definirana, uključiv, na primjer, benzoilnu, acetilnu, trimetilsililnu, trietilsililnu, metoksometilnu skupinu.

Pojam “protonsko organsko otapalo”, kako se odvje rabi, odnosi se na otapalo koje ima svojstvo davanja protona, kao što je alkohol, na primjer metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, i slično. Takova otapala su poznata stručnjacima koji znaju da pojedina otapala ili njihove mješavine mogu biti od prednosti za specifične spojeve i reakcijske uvjete, ovisno o faktorima kao što je na primjer topivost reagenata, reaktivnost reagenata i prednosna temperaturna područja. Daljnje rasprave o protonskim otapalima mogu se naći u priručnicima organske kemije ili u posebnim monografijama, na primjer: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4. izdanje, izdavač John A. Riddick et al., Vol. II, u Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Pojam “supstituirani aril”, kako se ovdje rabi, odnosi se na arilnu skupinu, kako je ovdje definirana, supstituiranu neovisnom zamjenom njenog jednog, dva ili tri vodikova atoma sa Cl, Br, F, J, OH, CN, C1-C3-alkilom, C1-C3-alkoksi, C1-C3-alkosi supstituiranim s arilom, haloalkilom, tioalkilom, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboks-aldehidom, karboksi, alkoksi-karbonilom i karboksamidom. Dodatno, bilo koji supstituent može biti arilna, heteroarilna ili heterocikloalkilna skupina. Također, supstituirane arilne skupine uključuju tetrafluorfenil i pentafluorfenil.

Pojam “supstituirani heteroaril”, kako se ovdje rabi, odnosi se na heteroarilnu skupinu, kako je ovdje definirana, supstituiranu neovisnom zamjenom njenog jednog, dva ili tri vodikova atoma sa Cl, Br, F, J, OH, CN, C1-C3-alkilom, C1-C3-alkoksi, C1-C3-alkosi supstituiranim s arilom, haloalkilom, tioalkilom, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboksaldehidom, karboksi, alkoksikarbonilom i karboksamidom. Dodatno, bilo koji supstituent može biti arilna, heteroarilna ili heterociklo-alkilna skupina.

Pojam “supstituirani heterocikloalkil”, kako se ovdje rabi, odnosi se na heterocikloalkilnu skupinu, kako je gore definirana, supstituiranu neovisnom zamjenom njenog jednog, dva ili tri vodikova atoma sa Cl, Br, F, J, OH, CN, C1-C3-alkilom, C1-C3-alkoksi, C1-C3-alkosi supstituiran s arilom, haloalkilom, tioalkilom, amino, alkilamino, dialkilamino, merkapto, nitro, karboksaldehidom, karboksi, alkoksi-karbonilom i karboksamidom. Dodatno, bilo koji supstituent može biti arilna, heteroarilna ili heterocikloalkilna skupina.

U spojevima predloženog izuma mogu postojati brojna središta asimetrije. Osim onih koji su označeni na neki drugi način, predloženi izum obuhvaća razne stereoizomere i njihove smjese. S tim u skladu kad god je veza prikazana s valovitom linijom, misli se da može postojati smjesa stereo-orijentacija ili pojedinačni izomer označene ili neoznačene usmjerenosti.

Kako se ovdje rabi, pojam “farmaceutski prihvatljiva sol” odnosi se na one soli koje su u smislu izuma prema medicinskoj procjeni prikladne za upotrebu u dodiru s tkivom čovjeka ili nižih životinja bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i prikladne su u razumnom omjeru korisnost/rizika. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u struci. Na primjer, S.M. Berge, et al., opisuju farmaceutski prihvatljive soli u pojedinostima u J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977), što se ovdje smatra ugrađeno kao referenca. Soli se mogu proizvesti in situ tijekom krajnje izolacije i čišćenja spojeva izuma, ili posebno reakcijom slobodne bazične funkcionalne skupine s prikladnom organskom kiselinom. Primjeri farmaceutski prihvatljivih netoksičnih kiselinskih adicijskih soli jesu soli amino skupine koje nastaju s anorganskim kiselinama kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselinam fosforna kiselina, sumporna kiselina i perklorna kiselina ili s organskim kiselinama kao što su octena kiselina, oksalna kiselinam maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, sukcinska kiselina ili malonska kisleina ili primjenom drugih u struci poznatih metoda, kao što je ionska izmjena. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju adipate, alginate, askorbate, aspartate, benzen-sulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butirate, kamforate, kamforsulfonate, citrate, ciklopentan-propionate, diglukonate, dodecilsulfate, etansulfonate, formate, fumarate, glukoheptonate, glicerofosfate, glukonate, hemisulfate, heptanoate, heksanoate, hidro-jodide, 2-hidroksi-etansulfonate, laktobionate, laktate, laurate, lauril sulfate, malate, maleinate, malonate, metansulfonate, 2-naftalensulfonate, nikotinate, nitrate, oleate, oksalate, palmitate, pamoate, pektinate, persulfate, 3-fenil-propionate, fosfate, pikrate, pivalate, propionate, stearate, sukcinate, sulfate, tartarate, tiocijanate, p-toluensulfonate, undekanoate, valeratne soli i slično.

Tipične soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala uključuju natrijeve, litijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve i slično. Daljnje farmaceutski prihvatljive soli uključuju, ako su prikladne, netoksične amonijeve ketione, katione kvaternog amonija i katione amina nastale upotrebom protu-iona, kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži alkil sulfonat i aril sulfonat.

Kako se ovdje rabi, pojam “farmaceutski prihvatljivog estera” odnosi se na estere koji se hidrolizom in vivo, uključiv i one koji brzo pucaju u ljudskom tijelu čime se oslobađa osnovni spoj ili njegova sol. Prikladne esterske skupine uključuju, na primjer, one koje su derivirane od farmaceutski prihvatljivih alifatskih karboksilnih kiselina, posebno alkanskih, alkenskih, cikloalkanskih i alkan-di kiselina, u kojima svaka alkilna ili alenilna skupina može sadržavati ponajprije ne više od 6 ugljikovih atoma. Primjeri pojedinačnih estera uključuju formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.

Primjer “farmaceutski prihvatljivog pred-lijeka” kako se ovdje rabi odnosi se na one pred-lijekove spojeva predloženog izuma koji su u smislu medicinske procjene prikladni za upotrebu u dodiru s humanim i tkivom nižih sisavaca bez neželjene toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovara i slično, a za ciljanu upotrebu učinkoviti su kao i u amfoternim oblicima spojeva prema izumu, ako su mogući. Pojam “pred-lijeka” odnosi se na spojeve koji se brzo pretvaraju in vivo i daju osnovni spoj gornje formule, na primjer hidrolizom u krvi. Opširnu raspravu može se naći u T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivry Systems. Vol. 14 od A.C.S. Symposium Series, i u Edward B. Roche, izd. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, koje se obje smatraju ovdje ugrađene kao reference.

Antibakterijsko djelovanje

Tipični spojevi predloženog izuma ispitani su in vivo glede antibakterijskog djelovanja kako slijedi. Pripravljeno je dvanaest petrijevih zdjelica s postupnim vodenim razređenjima ispitnog spoja pomiješanog sa steriliziranim Brain Heart Infusion (BHI) agarom (Difco 0418-01-5). Svaka pločica inokulirana je s 1:100 (ili 1:10 za sporo rastuće sorte, kao što su Micrococcus i Streptococcus) razrijeđenjima s ukupno 32 različita mikroorganizma upotrebom Steerovog replikacijskog bloka. Inokulirane ploče inkubirane su 20 do 24 sata pri 35-37oC. Dodatno je pripravljena kontrolna ploča upotrebom BHI agara koji nije sadržavao ispitni spoj i inkubirana je na početku i na kraju svakog ispitivanja.

Također je pripravljena i dodatna ploča koja je sadržavala spoj poznatog osjetljivog izvora za ispitivane organizme koji je spadao u isti razred antibiotika kao i ispitni spoj i inkubirana je kao daljnja kontrola, kao i za usporedbe ispitivanje/ispitivanje. U tu svrhu upotrijebljen je eritromicin A.

Nakon inkubacije svaka ploča je pregledana očno. Minimalna koncentracija inhibicije (MIC) određena je kao najniža koncentracija lijeka koja sprečava rast, slabo zamagljenje ili vrlo male izolirane kolonije na mrlji inokula u usporedbi s kontrolnim rastom. Rezultati ovih ispitivanja, prikazani u tablici 2, pokazuju antibakterijsko djelovanje spojeva izuma.

[image]

Farmaceutski sastavi

Farmaceutski sastavi predloženog izuma uključuju terapeutski učinkovitu količinu spoja predloženog izuma, formuliranog zajedno s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Kako se ovdje rabi, s “pojmom farmaceutski prihvatljivi nosač” misli se na ne-toksično, inertno, kruto, polukruto ili tekuće punilo, sredstvo za razređenje, materijal za kapsuliranje ili pomoćni materijal za formulaciju bilo kojeg tipa. Neki primjeri materijala, koji mogu poslužiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači, jesu šećeri kao laktoza, glukoza i saharoza; škrobovi kao kukuruzni škrob i krumpirov škrob; celuloza i njeni derivati kao što je natrij karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat; praškasti tragakant, slad, želatina, talk, pomoćna sredstva kao što je kakao maslac i vosokovi za čepiće; ulja kao što je kikirikijevo ulje, ulje sjemenki pamuka; ulje šafranike, sezamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; glikoli kao što je propilen glikol; esteri kao što je etil oleat i etil laurat; agar; sredstva za puferiranje kao što je magnezijev hidroksid i aluminijev hidroksid; alginska kiselina; voda bez pirogena, izotonična otopina soli; Ringerova otopina; etil alkohol i otopine fosfatnog pufera, kao i drugi netoksični kompatibilni lubrikanti kao što su natrijev lauril sulfat i magnezijev stearat, te bojila, sredstva za oslobađanje, prevlake, sladila, začini i arome, konzervansi i antioksidanti također mogu biti prisutni u sastavu, sukladno procjeni stručnjaka za formuliranje. Farmaceutski sastavi ovog izuma mogu se dati ljudima i drugim bićima oralno, rektalno, perenteralno, intracistijski, intravaginalno, intraperenteralno, površinski (kao puderi, pomasti ili kapljice), kroz usta, ili kao oralni ili nazalni sprej.

Tekući oblici doziranja za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, otopine, suspenzije, sirupe i eliksire. Tekući oblici doziranja, pored aktivnog spoja mogu sadržavati inertno sredstvo za razređenje, koje se općenito koristi u struci, kao što su na primjer voda ili druga otapala, sredstva za solubilizaciju i emulgatore kao etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, dimetil-formamid, ulja (posebno ulje sjemenki pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, masline, ricinusovo i sezamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikole i estere masnih kiselina sorbitana, i njihove mješavine. Osim inertnih sredstava za razređenje, oralni sastavi mogu također sadržavati pomoćna sredstva kao što su sredstva za vlaženje, emulgatore i sredstva za suspendiranje, sladila, začine i mirise.

Injekcijski pripravci, na primjer sterilne injekcijske vodene ili uljne suspenzije, mogu se skladno struci formulirati upotrebom poznatih sredstava za dipergiranje ili vlaženje. Sterilan injekcijski pripravak može također biti sterilna injekcijska otopina, suspenzija ili emulzija u netoksičnom, parenteralno prihvatljivom sredstvu za razređenje ili otapalu, na primjer kao otopina u 1,3-butandiolu. Među prihvatljive vehikle i otapala koji se mogu upotrijebiti spada voda, Ringerova otopina, U.S.P. i izotonična otopina natrijevog klorida. K tome, kao otapalo ili sredstvo za suspendiranje obično se upotrebljavaju sterilna, fiksirana ulja. U tu svrhu može se upotrijebiti bilo koje prikladno fiksirano ulje uključiv sintetičke mono- i digliceride. K tome, za pripravljanje injekcijskih pripravaka upotrebljavaju se također i masne kiseline kao što je oleinska kiselina.

Injekcijske formulacije mogu se sterilizirati, na primjer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ugradnjom sredstva za sterilizaciju u oblik sterilnog krutog sastava koji se može otopiti ili dispergirati u vodi ili u nekom drugom serilnom injkecijskom sredstvu prije upotrebe.

Da se produlji djelovanje lijeka često je poželjna polagana apsorpcija lijeka iz subkutane ili intramuskularne injekcije. To se može izvršiti upotrebom tekuće suspenzije kristaliničnog ili amorfnog materijala slabe topivosti u vodi. Brzina apsopcije lijeka ovisi tada o njegovoj brzini otapanja koja je obrnuto proporcionalna veličini kristala i obliku kristala. Alternativno, odgođena apsorpcija oblika lijeka koji se daje parenteralno može se provesti otapanjem ili suspendiranjem lijeka u uljnom vehiklu. Injekcijski depot oblici mogu se izraditi oblikovanjem matrica mikrokapsula lijeka u biološki razgradljivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. Ovisno o omjeru lijeka prema polimeru i naravi pojedinog upotrijebljenog polimera, može se kontrolirati brzinu oslobađanja lijeka. Primjeri drugih biološki razgradljivih polimera uključuju poli(ortoestere) i poli(anhidride). Depot injekcijske formulacije mogu se također pripraviti držanjem lijeka u liposomima ili mikrokapsulama kompatibilnim s tjelesnim tkivima.

Sastavi za rektalno ili vaginalno davanje su ponajprije čepići koji se mogu pripraviti miješanjem spojeva ovog izuma s prikladnim pomoćnim tvarima ili nosačima koji ne uzrokuju iritaciju, kao što su kakao maslac, polietilen glikol ili vosak za čepiće, koji su kruti pri sobnoj temperaturi i tekući pri tjelesnoj temperaturi i stoga se tale u rektumu ili vaginalnom kanalu i oslobađaju aktivan spoj.

Kruti oblici doziranja za oralno davanje uključuju kapsule, tablete, pilule, pudere i granule. U takovim krutim oblicima doziranja aktivan spoj se pomiješa s najmanje jednom inertnom, farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari ili nosačem kao što su natrijev citrat ili di-kalcijev fosfat i/ili a) punila ili sredstva za povećanje volumena kao što su škrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, silicijeva kiselina, b) veziva kao što je to na primjer karboksimetil celuloza, alginati, želatina, polivinilpirolidinon, saharoza, i akacija, c) sredstva za vlaženje kao što je glicerol, d) sredstva za dezintegraciju kao što je agar-agar, kalcijev karbonat, krumpirov ili škrob tapioke, alginska kiselina, neki silikati i natrijev karbonat, e) otopine sredstava za usporavanje otapanja kao što je parafin, f) sredstva za ubrzavanje apsorpcije kao što su kvaterni amonijevi spojevi, g) sredstva za vlaženje, kao što su na primjer cetilni alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensi kao što su kaolin i bentonitna glina, i i) lubrikanti kao talk, kalcijev stearat, magnezijev stearat, kruti polietilen glikoli, natrijev lauril sulfat i njihove smjese. U slučaju kapsula, tableta i pilula, oblik doziranja također može uključiti pufer.

Kruti sastavi sličnog tipa mogu se također upotrijebiti kao punjenje za meke kapsule i kapsule od tvrde želatine upotrebom pomoćnih sredstava kao što su laktoza ili mliječni šećer kao i polietilen glikola velike molekulske mase i sličnog.

Kruti oblici doziranja tablete, dražeje, kapsule, pilule i granule mogu se pripraviti s prevlakama i ljuskama, kao što su vanjske prevlake i druge prevlake dobro poznate kod farmaceutskog formuliranja. One po potrebi mogu sadržavati neprozirna sredstva i također mogu imati sastav koji oslobađa aktivan sastojak (sastojke) samo ili ponajprije u određenom dijelu intestinalnog trakta, po potrebi na produljen način. Primjeri sastava za oblaganje, koji se mogu upotrijebiti, uključuju polimerne tvari i voskove.

Kruti sastavi sličnog tipa također se mogu upotrijebiti kao punjenje u mekim i tvrdim punjenim želatinskim kapsulama upotrebom pomoćnih tvari kao što su laktoza ili mliječni šećer kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase i slično.

Aktivni spojevi mogu također imati oblik mikrokapsula s jednom ili s više od gore navedenih pomoćnih tvari. Kruti oblici doziranja tablete, kapsule, dražeje, pilule i granule mogu se pripraviti s prevlakama i ljuskama kao što su vanjske prevlake, prevlake za kontrolirano oslobađanje i druge prevlake dobro poznate u farmaceutskom formuliranju. U takovim krutim oblicima doziranja aktivan spoj se može pomiješati s najmanje jednim inertnim sredstvom za razređenje kao što su saharoza, laktoza ili škrob. Takovi oblici doziranja također mogu sadržavati, kao što je to uobičajena praksa, dodatne tvari različite od sredstava za razređenje, npr. lubrikante za tablete i druge dodatke za tablete kao što su magnezijev stearat i mikrokristalinična celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pulula, oblici doziranja također mogu sadržavati puferska sredstva. Oni po potrebi mogu sadržavati sredstva za neprozirnost i također mogu biti sastava koji oslobađa aktivan sastojak (sastojke) samo ili ponaprije u određenom dijelu inestinalnog trakta, po potrebi na produljen način. Primjeri sastava za oblaganje koji se mogu upotrijebiti uključuju polimerne tvari i voskove.

Oblici doziranja za površinsko ili transdermalno davanje spoja prema izumu uključuju pomasti, paste, kreme, losione, gelove, pudere, otpine, sprejeve, inhalante ili flastere. Aktivna komponenta se pomiješa pod sterilnim uvjetima s farmaceutski prihvatljivim nosačem, a može biti potreban i neki konzervans ili pufer. Oftalmološka formulacija, kapljice za uši ili oči također se smatraju u opsegu smisla izuma.

Pomasti, paste, kreme i gelovi, osim aktivnog spoja prema ovom izumu, mogu dodatno sadržavati pomoćne tvari kao što su životinjske ili biljne masti, ulja, voskovi, parafini, škrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijeva kiselina, talk i cink oksid, ili njihove mješavine.

Pored spojeva ovog izuma, puderi i sprejevi mogu sadržavati pomoćne tvari kao što su laktoza, talk, silicijeva kiselina, aluminijev hidroksid, kalcijev silikat i poliamidni puder, ili mješavinu tih tvari. Sprejevi mogu dodatno sadržavati uobičajena potisna sredstva kao što su klorfluorugljikohidrati.

Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost u tome da osiguravaju kontroliranu isporuku spoja u tijelo. Takovi oblici doziranja mogu se proizvesti otapanjem ili dispergiranjem spoja u odgovoarajućem sredstvu. Sredstvo za potpomaganje apsorpcije se također može upotrijebiti za povećanje protoka spoja kroz kožu. Brzina se može kontrolirati ili stavljanjem membrane za kontrolu brzine ili dispergiranjem spoja u polimernoj matrici ili gelu.

U skladu s metodama liječenja predloženog izuma, bakterijske infekcije se mogu liječiti ili spriječiti kod pacijenata, u ljudi ili nižih sisavaca, davanjem pacijentu terapeutski učinkovite količine spoja izuma količinama i tijekom vremena potrebnog za postizanje željenog rezultata. S “terapeutski učinkovitom količinom” spoja prema izumu misli se na količinu spoja dovoljnu za liječenje bakterijskih infekcija u razumnom omjeru korist/rizika koju se može aplicirati za bilo koji medicinski tretman. Međutim, podrazumijeva se da o ukupnoj dnevnoj upotrebi spojeva i sastava predloženog izuma mora odlučiti nadležni liječnik u granicama svrhe medicinske prosudbe. Specifična terapeutski učinkovita razina doze za svakog pojedinog pacijenta ovisit će o različitim faktorima uključiv poremećaj koji se liječi i ozbiljnost poremećaja, djelovanje specifičnog upotrijebljenog spoja; specifični upotrijebljeni sastav; starost, tjelesnu težinu, opće zdravlje, spol i dijetu pacijenta; vrijeme davanja, način davanja, i brzinu izlučivanja specifičnog upotrijebljenog spoja; trajanje liječenja; upotrijebljene lijekove u kombinaciji ili istovremeno sa specifičnim upotrijebljenim spojem; i slične faktore, kako je to dobro poznato u medicini.

Ukupna dnevna doza spojeva ovog izuma data čovjeku ili drugom sisavcu, kao jednostruka ili u podijeljenim manjim dozama, može se kretati u količini na primjer od 0,01 do 50 mg/kg tjelesne težine ili još bolje od 0,1 do 25 mg/kg tjelesne težine. Jednostruka doza sastava može sadržavati takove količine ili njene podjedinice da se dobije ukupnu dnevnu dozu. Općenito, režim liječenja u skladu s predloženim izumom uključuje davanje pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje od pribl. 10 mg do pribl. 2000 mg spoja (spojeva) ovog izuma dnevno u jednostrukoj ili u višestrukim dozama.

Kratice

Kratice koje se upotrebljavaju u opisima shema i primjera jesu slijedeće: AIBN je azobutironitril; Bu3SnH je tributilhidrid; CDI je karbonildiimidazol; DBU je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en; DEAD je dietilazodi-karboksilat; DMF je dimetilformamid; DMSO je dimetil-sulfoksid; DPPA je difenilfosforil azid; Et3N je trietil-amin; EtOAc je etil acetat, Et2O je dietil eter, EtOH je etanol; HOAc je octena kiselina; MeOH je metanol; NaN(TMS)2 je natrijev bis(trimetilsilil)amid; NMMO je N-metilmorfolin N-oksid; TEA je trietilamin; THF je tetrahidrofuran; i TPP je trifenilfosfin.

Metode sinteze

Spojevi i postupci predloženog izuma bolje će se razumijeti u svezi sa slijedećim shemama sinteze I-VI (potraži slijedeće opise shema) koji prikazuje metode po kojima se spojevi izuma mogu proizvesti. Spojevi predloženog izuma pripravljaju se tipičnim dolje opisanim metodama. Ako u nastavku nije navedeno drugačije, skupine A, B, D, E, W, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc i Rd su kao gore definirane.

Pripravljanje spojeva ovog izuma formule VIII iz eritromicina prikazano je u shemama Ia i Ib. Pripravljanje zaštićenog eritromicina A opisano je u slijedećim US patentima: US 4,990,602; US 4,331,803; US 4,680,368 i US 4,670,549, koji se smatraju ugrađenim kao reference. Kao referenca također je ugrađena europska patentna prijava EP 260,938. Općenito, C-9-karbonilna skupina u spoju 1 zaštićena je kao oksim (V je =N-O-R3 ili =N-O-C(R8)(R9)-O-R3 gdje je R3 definiran kao gore, a R8 i R9 su međusobno neovisno odabrani između odgovarajuće skupine koju čine (a) vodik, (b) nesupstituirani C1-C12-alkil, (c) C1-C12-alkil supstituiran s arilom, i (d) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim arilom, ili R9 i R10 zajedno s ugljikovim atomom kojeg dodiruju tvore C3-C12-cikloalkilni prsten). Posebno prednosna karbonilna zaštitna skupina V je O-(1-izopropoksicikloheksil) oksim.

2’- i 4”-hidroksi skupine spoja 2 zaštićuju su reakcijom s prikladnim hidroksi zaštitnim sredstvom, kao što su sredstva koja su opisali T.W. Greene i P.G.M. Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., 1991, koja se smatra ugrađenom kao referenca. Hidroksi zaštitne skupine uključuju, na primjer, octeni anhidrid, anhidrid benzojeve kiseline, benzil-kloroformat, heksametildisilazan, ili trialkilsilil klorid u aprotonskom otapalu. Primjeri aprotonskih otapala jesu diklormetan, kloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinon, dimetilsulfoksid, dietilsulfoksid, N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, heksametilfosforni triamid, njihova mješavina ili mješavina jednog od tih otapala s eterom, tetrahidrofuranom, 1,2-dimetoksietanom, acetonitrilom, etil acetatom, acetonom i slično. Aprotonska otapala ne djeluju poremećajno na reakciju i prednosno su diklormetan, kloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidon ili njihova mješavina. Zaštita 2’- i 4”-hidroksi skupina spoja 2 može se izvršiti odvojeno ili istovremeno tako da se dobije spoj 3 u kojem Rp predstavlja hidroksi zaštitnu skupinu. Prednosna zaštitna skupina Rp je trimetilsilil.

6-hidroksi skupina spoja 3 se zatim alkilira reakcijom sa sredstvom za alkiliranje u prisutnosti baze, čime se dobije spoj 4. Sredstva za alkiliranje uključuju alkil kloride, bromide, jodide ili alkil sulfonate. Posebni primjeri sredstava za alkiliranje uključuju alil bromid, propargil bromid, benzil bromid, 2-fluoretil bromid, 4-nitrobenzil bromid, 4-klorbenzil bromid, 4-metoksibenzil bromid, α-brom-1-tolunitril, cinamil bromid, metil 4-bromkrotonat, krotil bromid, 1-brom-2-penten, 3-brom-1-propenil sulfon, 3-brom-1-trimetilsilil-1-propin, 3-brom-2-oktin, 1-brom-2-butin, 2-pikolil klorid, 3-pikolil klorid, 4-pikolil klorid, 4-brom-metil kinolin, bromacetonitril, epiklorhidrin, bromfluormetan, bromnitrometan, metil bromacetat, metoksimetil klorid, bromacetamid, 2-brom-acetofenon, 1-brom-2-butanon, brom klormetan, brom-metil fenil sulfon, 1,3-dibrom-1-propen i slično. Primjeri alkil sulfonata jesu: O-tosilat, 3-fenilpropil-O-trifluormetan sulfonat, n-butil-O-metansulfonat i slično. Primjeri otapala koja se mogu upotrijebiti kao aprotonska otapala jesu dimetilsulfoksid, dietilsulfoksdi, N,N-dimetilforamid, N,N-dimetilacetamid, N-metil-2-pirolidon, triamid heksametilfosforne kiseline, njihova mješavina ili mješavina jednog od tih otapala s eterom, tetrahidro-furanom, 1,2-dimetoksietanom, acetonitrilom, etil acetatom, acetonom i slično. Primjeri baza koje se mogu upotrijebiti uključuju kalijev hidroksid, cezijev hidroksid, tetraalkil-amonijev hidroksid, natriejv hidrid, kalijev hidrid, kalijev izopropoksid, kalijev terc.butoksid, kalijev izobutoksid i slično.

Zaštita 2’- i 4”-hidroksilnih skupina provodi se u skladu s metodama opisanim u literaturi, na primjer T.W. Greene i P.G.M. Wuts u Protective Groups in Organic Synthesis, 2. izdanje, John Wiley & Sons, Inc., 1991, koja se smatra ugrađenom kao referenca. Uvjeti primijenjeni za deprotekciju 2’- i 4”-hidroksilnih skupina obično rezultiraju pretvorbom skupine X u =N-OH. (Na primjer, upotrebom octene kiseline u acetonitrilu i vodi postiže se deprotekciju 2’- i 4”-hidroksilnih skupina i pretvorbu skupine X od =N-O-R3 ili =N-O-C(R8)(R9)-O-R3 gdje su R3, R8 i R9 definriani kao gore, u =N-OH). Ako to nije slučaj, pretvorba se provodi u zasebnom stupnju.

Reakcija deoksimacije može se provesti u skladu s metodama opisanim u literaturi, na primjer Greene (op. cit.) i drugdje. Primjeri sredstava za deoksimaciju su anorganski spojevi sumpornih oksida kao što su natrijev hidrogen sulfat, natrijev pirosulfat, natrijev tiosulfat, natrijev sulfat, natrijev sulfit, natrijev hidrofulfit, natrijev metabisulfit, natrijev ditionat, kalijev tiosulfat, kalijev metabisulfit i slično. Primjeri otapala koja se mogu upotrijebiti kao protonska otapala jesu voda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetilsilanol ili mješavina jednog ili više spomenutih otapala i slično. Reakcija deoksimacije obično se provodi u prisutnosti organske kiseline kao što su mravlja kiselina, octena kiselina i trifluoroctena kiselina. Količina upotrijebljene kiseline kreće se od pribl. 1 do 10 ekvivalenata prema količini upotrijebljenog spoja 5. U prednosnoj izvedbi deoksimacija se provodi upotrebom organske kiseline kao što je mravlja kiselina u etanolu i vodi, čime se dobije željeni proizvod 6.

Pretvorba 6-supstituiranog derivata eritromicina u 6-supstituirani ketolid opisana je u shemi 1b. Klado jedinica makrolida 6 se odstranjuje blagom vodenom kiselom hidrolizom ili enzimskom hidrolizom, čime se dobije spoj 7. Tipične kiseline uključuju razrijeđenu solnu kiselinu, sumpornu kiselinu, perklornu kiselinu, kloroctenu kiselinu, dikloroctenu kiselinu i trifluoroctenu kiselinu. Prikladna otapala za reakciju uključuju metanol, etanol, izopropanol, butanol i slično. Vrijeme reakcije je tipično od 0,5 do 24 sata. Reakcijska temperatura je ponajprije od -10 do 35oC. 2’-hidroksi skupina spoja 7 se zaštićuje upotrebom prikladnog hidroksi zaštitnog sredstva kao što je octeni anhidrid, benzoil anhidrid, benzil kloroformat ili trialkilsilil klorid u aprotonskom otapalu, kako je gore definirano, ponajprije diklormetan, kloroform, DMF, tetrahidrofuran (THF), N-metil pirolidinon ili njihova mješavina. Posebno prednosna zaština skupina Rp je benzoat. Moguća je pretvorba tako da se stupnjevi odstranjivanja klado skupine i zaštita hidroksi skupina provedu bez utjecaja na iskorištenje postupka.

3-hidroksi skupina spoja 8 oksidira se u keton 9 primjenom modificiranog Swernovog postupka oksidacije. Prikladna oksidacijska sredstva jesu N-klorsukcinimid-dimetil sulfid ili karbodiimid-dimetilsulfoksid. U tipičnom primjeru, spoj 8 doda se u prethodno pripravljen kompleks N-klorosulcinimida i dimetil sulfida u kloririranom otapalu kao što je metilen klorid pri -10 do 25oC. Nakon miješanja tijekom 0,5 - 4 sata, doda se tercijarni amin, kao što je trietilamin ili Hunigova baza, da se dobije odgovarajući keton. 2’-hiroksi zaštitna skupina spoja 9 se zatim odstranjuje standardnim metodama, da se dobije željeni ketolid VIII. Ako je Rp ester kao acetat ili benzoat, spoj se može deprotektirati obradom s metanolom ili etanolom. Ako je Rp trialkilsililna skupina, spoj se može deprotektirati obradom s fluoridom u THF-u ili aceto-nitrilu.

Derivat oksima može se zatim proizvesti reakcijom spoja VIII, gdje X predstavlja O, s hidroksilamin hidrokloridom u prisutnosti baze, ili s hidroksilaminom u prisutnosti kiseline, kako je opisano u US patentu br. 5,274,085, čime se dobiju spojevi u kojima R1 predstavlja H. Reakcija sa supstituiranim R1ONH2 rezultira stvaranjem spojeva u kojima je R1 različit od vodika. Akternativno, spojevi u kojima je R1 različit od vodika, mogu se proizvesti tako da se najprije proizvede nesupstituirani oksim, kako je gore opisano, i zatim reakcijom s R1X’, gdje je X’ prikladna otpusna skupina kao halogen.

Pripravljanje spojeva ovog izuma formule (IX) u kojoj L predstavlja CO, a T je -NH- ili -N(W-Rd)- prikazano je u shemama 1c do 4. Prema shemi 1c 6-O-supstituirani spoj 6 najprije se gore opisanim postupkom zaštiti s prikladnom hidroksi zaštitnom skupinom, da se dobije spoj 6A. Spoj 6A se zatim obradi s natrijevim heksametildisilazidom i karbonildiimidazolom, da se dobije spoj 6B. Posebno, obradom spoja 6B s vodenim amonijakom dolazi do stvaranja cikličkog karbamata 6C, u kojem Re predstavlja H. Slično, reakcijom spoja 6B s amino spojem formule H2N-W-Rd dobije se ciklički karbamata u kojem Re predstavlja -W-Rd.

Za pripravljanje spojeva formule (IX) u kojoj L predstavlja CO, a T je -N(W-Rd)-, mogu se primijeniti i aleternativni ili dodatni postupci. Na primjer, obradom spoja 6C u kojem Re predstavlja H sa sredstvom za alkiliranje formule Rd-halogen, gdje je Rd definiran kao prethodno, dobije se spoj 6C u kojem Re predstavlja W-Rd, W je odsutan i Rd je kao prethodno definirani.

Reakcija spoja 6B s hidrazinskim spojem formule H2N-NH-Rd rezultira stvaranjem cikličkog karbamata, čime se dobije spoj 6C u kojem Re predstavlja W-Rd, W je -NH- i Rd je kao prethodno definirani. Ako je reagens nesupstituirani hidrazin, krajnji proizvod je spoj 6C u kojem Re je -N(W-Rd)-, gdje (W-Rd) predstavlja (NH)2.

Obradom spoja 6C, u kojem Re je -N(W-Rd)-, gdje (W-Rd) predstavlja (NH)2, sa sredstvom za alkiliranje formule Rd-halogenm gdje je Rd definiran kao prethodno, dobije se spoj 6C u kojem Re predstavlja W-Rd, W je -NH- i Rd je kao prethodno definirani.

Obradom spoja 6C sa sredstvom za aciliranje odabranim iz skupine koju čine Rd-C(CO)-halogen ili (Rd-C(CO)-O)2, dobije se spoj 6C u kojem Re predstavlja W, W je -NH-CO- i Rd je kao prethodno definirani.

Obradom spoja 6C, u kojem Re predstavlja -N(W-Rd)-, gdje (W-Rd) predstavlja (NH2), s aldehidom Rd-CHO, gdje je Rd kao prethodno definirani, dobije se spoj 6C u kojem W predstavlja -N=CH- i Rd je kao prethodno definirani.

Obradom spoja (IX), u kojem L predstavlja CO i T je -N(W-Rd)-, gdje (W-Rd) predstavlja (NH2), sa sredstvom za alkiliranje formule Rd-halogen, pri čemu je Rd definiran kao prethodno, dobije se spoj formule (IX) u kojoj L predstavlja CO, T je -N(W-Rd)-, W je odsutan i Rd je kao prethodno definirani.

Reakcijom spoja 6B s hidroksilaminskim spojem formule H2N-O-Rd nastaje ciklički karbamat u kojem Re predstavlja

-O-Rd.

Odstranjivanjem klado skupine kiselom hidrolizom, kako je prethodno opisana, dobije se spoj 6D, u kojem Z’ predstavlja H. Spoj 6D se zatim oksidira u 6E modificiranom Swernovom oksidacijom opisanom dolje u shemi 1b, za pretvorbu spoja 8 u keton 9.

Deprotekcijom 2’-hidroksi skupine, kako je opisana u nastavku, dobije se željeni ketolid IX.

Prema alternativnom postupku prikazanom u shemi 1d, spoj 2A, koji je 9-oksimni spoj eritromicina A, podvrgava se kiseloj hidrolizi s razrijeđenom mineralnom ili organskom kiselinom, kako je prethodno opisano, za odstranjivanje klado skupine i dobije se spoj 7A. Oksimni spoj 7A se zatim pretvara u zaštićen oksimni spoj 7B, gdje V predstavlja =N-O-R1 (prikazan) ili =N-O-C(R5)(R6)-O-R1, gdje su R1, R5 i R6 kao prethodno definirani, reakcijom s prikladno supstituiranom oksim zaštitnim reagensom. 3- i 2’-hidroksi skupine spoja 7B se zatim zaštićuju kako je prethodno opisano, ponajprije s trimetilsilil zaštinom skupinom, čime se dobije spoj 7C. Spoj 7C se alkilira kako je prethodno opisano za shemu 1a, čime se dobije spoj 7D, i spoj 7D se najprije deoksimira kako je opisano gore za shemu 1a i zatim se proizvod deoksimacije pretvara u spoj 7E postupkom opisanim za pripravljanje spoja 6C iz spoja 6A u shemi 1c. Spoj 7E se zatim deprotektira i oksidira u 3-ketolidni derivat spoja formule IX, gdje X je O, L je CO i T je -NH- ili -N(W-Rd)- prethodno opisanim postupkom.

[image]

Pripravljanje spojeva ovog izuma formule (IX), u kojoj L je CO i T je O i spojeva formule VI prikazano je u shemi 2. U shemi 2 pripravljanje slijedi postupak koji su opisali Baker et al., u J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, koji je ovdje ugrađen kao referenca. Posebno, 2’ zaštićen ketolidni derivat spoja 9, pripravljen kako je opisano u gornjoj shemi 1, pretvara se u ciklički karbonat 10 reakcijom s karbonildiimidazolom i natrijevim heksametilsisilazidom. Deprotekcijom, kako je gore opisano, dobije se spoj IX u kojem L predstavlja CO i T je O.

Spojevi formule VI proizvedeni su iz spoja 9 reakcijom s natrijevim hidridom ili litijevim hidridom i fozgenom, difozgenom ili trifozgenom pod bezvodnim uvjetima i zatim obradom s vodom (dekarboksilacija katalizirana s vodenom bazom). Alternativno, spoj 9 se pretvara u svoj odgovarajući mezilat reakcijom s anhidridom metansulfonske kiseline u piridinu. Zatim se mezilat pretvara u spoj 11 obradom s aminskom bazom, kao što je DBU ili dimetilamino piridin u acetonu ili acetonitrilu. 2’ zaštitna skupina se zatim odstranjuje, kako je gore opisano, čime se dobije spoj VI.

Spojevi formule VI također su proizvedeni iz spoja 10 obradom s aminom kao bazom, kao što je 1,8-diazabiciklo-[5.5.0]-udek-7-en (DBU) ili 4-dimetilaminopiridin (DMAP), u otapalu kao što je benzen ili acetonitril, ili reakcijom s natrijevim ili litijevim hidridom u tetrahidrofuranu ili N,N-dimetilformamidu (DMF), čime je dobiven spoj 11, koji se zatim deprotektira kako je gore opisano i dobije se željeni spoj.

Spojevi formule VII proizvedeni su kako je opisano u shemama 3a i 3b. Prema shemi 3a, ketolid 11, pripravljen kao u shemi 2, pretvara se u spoj 12 reakcijom s karbonildiimidazolom i hidridom alkalijskog metala kao bazom, kao što je natrijev hidrid, litijev hidrid ili kalijev hidrid, u prikladnom aprotonskom otapalu pri pribl. 0oC do sobne temperature. Spoj 12 se također može proizvesti reakcijom diola 9, ili cikličkog karbonata 10, kako je opisano gore u shemi 2, reakcijom s karbonil-diimidazolom i natrijevim ili litijevim hidridom pod istim uvjetima. Spoj 12 zatim reagira s diaminom 13, koji ima supstituente A, B, D i E kao što je gore definirano, u prikladnom otapalu kao što su vodeni acetonitril, DMF ili vodeni DMF, čime se dobije biciklički spoj 14. Spoj 14 se zatim ciklizira obradom s razrijeđenom kiselinom, kao što su octena kiselina ili HCl u prikladnom organskom otapalu, kao što su etanol ili propanol, i deprotektira se kako je gore opisano, čime se dobije triciklički ketolid VII.

Alternativno, 2’-zaštitna skupina bicikličkog ketolida 14 može se odstraniti prije ciklizacije primjenom metoda opisanih u shemi 1. Spojevi formule IV ili VII mogu se reducirati u spojeve formule IV-A obradom s redukcijskim sredstvom odabranim između vodika u prisutnosti paladijevog katalizatora, alkil borohidrida i litij-aluminijevog hidrida u prikladnom otapalu.

Shema 3b prikazuje alternativno pripravljanje spojeva formule VII. Polazni materijal 12 reagira s beta-amino-alkoholom 15 (Y = OH) u prikladnom sistemu otapala, kao što su vodeni acetonitril, DMF ili vodeni DMF pri 0-70oC, čime se dobije spoj 16, koji se pretvara u azid Mitsunobu reakcijom upotrebom trifenilfosfina i difenilfosforil azida i DEAD-a u tetrahidrofuranu. Alternativno, hidroksi skupinu u spoju 16 može se aktivirati obradom sa sulfonil kloridom, alkilom ili sulfonskim anhidridom ili trifluormetan-sulfonskim anhidridom u aprotonskom otapalu. Zatim se aktivirana hidroksi skupina pretvara u odgovarajući azid reakcijom s litijevim azidom ili s natrijevim azidom u aprotonskom otapalu. 2’-zaštitna skupina se zatim odstranjuje, kako je gore opisano, i azid se reducira u amin 17. Prikladna redukcijska sredstva su trifenilfosfin-voda, vodik s katalizatorom, natrijev borhidid ili dialkil-aluminijev hidrid u otapalu prikladnom za te reakcije, što je dobro poznato u struci. Zatim se spoj 17 ciklizira kako je gore opisano u shemi 3a.

Spojevi formule IX, u kojoj L predstavlja CO, a T je NH ili N-W-Rd, proizvedeni su kako je prikazano u shemi 4. Pripravljanje slijedi postupak koji su opisali Baker et al., u J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, koji je ovdje ugrađen kao referenca. Posebno, obrada spoja 12, proizvedenog kako je opisano gore u shemi 3, s vodenim amonijakom ima za posljedicu ciklizaciju karbamata 18, gdje Re predstavlja H. Slično, reakcijom spoja 12 s amino spojem formule H2N-W-Rd dobije se ciklički karbamat u kojem Re predstavlja -W-Rd.

Deprotekcijom 2’-hidroksi skupine, kako je gore opisano, dobije se željeni ketolid IX. Posebno, obradom spoja 6B s vodenim amonijakom dolazi do tvorbe cikličkog karbamata 6C, gdje Re predstavlja H. Slično, reakcijom spoja 6B s amino spojem formule H2N-W-Rd, dobije se ciklički karbamat u kojem Re predstavlja -W-Rd.

[image]

Željeni 6-O-supstituirani spoj može se proizvesti izravno kako je gore opisano ili se može dobiti kemijskom modifikacijom početno pripravljenog 6-O-supstituiranog spoja. Tipični primjeri daljnje izvedbe 6- položaja prikazani su u shemi 5. Na primjer, dalje se može proizvesti spoj 20, u kojem R predstavlja 6-O-CH2CH=CH2, a M’ je makrolidni prstensti sistem. Dvostruka veza alilnog spoja može se (a) katalitički reducirati, da se dobije 6-O-propilni spoj 27; (b) obraditi s osmijevim tetraoksidom, čime se dobije 2,3-dihisroksipropilni spoj 31, koji se zatim može funkcionalizirati, na primjer, esterifikacijom sa sredstvom za aciliranje kao što je acil halid ili acil anhidrid, na svakom kisikovom atomu, čime se dobije 32; (c) oksidirati s m-klorperoksibenzojevom kiselinom u aprotonskom otapalu, čime se dobije epoksi metilni spoj 29 koji se može otvoriti s nukleofilnim spojem, na primjer s aminima ili s heteroarilnim spojevima koji sadrže N, čime se dobiju spojevi 30 koji u bočnim lancima sadrže N; (d) oksidirati pod Wackerovim uvjetima, kako je opisao Henry u “Palladium Catalized Oxidation of Hydrocarbons”, Reidel Publishing Co., Dordrecht, Nizozemska (1980), čime se dobije 6-O-CH2-C(O)-CH3 spoj 28; i (e) ozonirati, da se dobije aldehid 21, koji se zatim može (1) pretvoriti u oksime 22 i 24 s prikladnim aminom u prisutnosti borhidridnog redukcijskog sredstva ili stvaranjem imina i zatim katalitičkom redukcijom, da se dobije amin 23. Reakcija oksima 24 s diizopropil karbodimidom u aprotonskom otapalu u prisutnosti CuCl daje nitril 25. Reakcijom spoja 20 s arilnim halidom pod Heckovim uvjetima (Pd(II) ili Pd(O), fosfin, i amin ili anorganska baza, vidi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390) dobije se spoj 26. Redukcijom dvostruke veze u spoju 26, upotrebom, na primjer vodika i paladija na ugljenu, dobije se spoj 33.

Shema 6 opisuje alternativne postupke za pripravljanje spojeva formule XI, gdje L predstavlja CO, T je -NH- ili -N(W-Rd)- i R je supstituirani alkenil. Odstranjivanjem kladinoze i oksidacijom 3-hidroksi skupine, kako je opisano u ranijim shemama, 6-O-alil eritromicinski spoj 33 pretvara se u spoj formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je -NH- ili -N(W-Rd)- i R je alil. Slijedećom reakcijom spoja formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je -Nh- ili -N(W-Rd) i R je alil, sa spojem formule R**-halogen, gdje R** predstavlja aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, pod Heckovim uvjetima s (Pd(II) ili Pd(O), fosfinom i aminom ili organskom bazom, (vidi Organic Reactions, 1982, 27, 345-390), dobije se željeni proizvod formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je N(Rd) i R je supstituirani alkenil.

Alternativno, spoj 33 pretvara se u 6-O-(supstituirani alkenil) spoj formule 34 reakcijom s aril halidom, supstituiranim aril halidom, keteroaril halidom ili supstituiranim heteroaril halidom pod Hackovim uvjetima s Pd(II) ili Pd(O), fosfinom, i aminom ili anorganskom bazom, kako je gore opisano. Spoj 34 može se zatim pretvoriti u željeni proizvod formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je -NH- ili -N(W-Rd)- i R je supstituirani alkenil, odstranjivanjem kladinoze i oksidacijom 3-hidroksi skupine kako je opisano u ranijim shemama.

[image]

Tipični primjeri daljnjih izvedbi 6-položaja prikazani su u shemi 7. Željeni 6-O-supstituirani spoj može se proizvesti kemijskom modifikacijom početno pripravljenog 6-O-propargilnog spoja. Na primjer, spoj 35, gdje R predstavlja 6-O-CH2-C≡CH i M’ je makrolidni prstenasti sistem, može se dalje pretvarati. Trostruku vezu alkilenskog spoja 35 može se obraditi s aril halidom, supstituiranim aril halidom, i heteroaril halidom ili sa supstituiranim heteriaril halidom u prisutnosti Pd(trifenilfosfin)2Cl2 i CuJ i u prisutnosti organskog amina, kao što je trietilamin, da se dobije spoj 36. Spoj 35 također se može obraditi s derivatom borne kiseline HB(ORzz), gdje Rzz predstavlja C1-C10-alkil, u aprotonskom otapalu pri 0oC do sobne temperature, čime se dobije spoj 37, koji se zatim obradi s Pd(trifenilfosfinom)4 i aril halidom, supstituiranim aril halidom, heteroaril halidom ili supstituiranim heteroaril halidom pod uvjetima Suzukijeve reakcije, da se dobije spoj 38. Spoj 35 može se također obraditi s N-halosukcinimidom u octenoj kiselini da se dobije spoj 39. Također, spoj 35 može se obraditi sa supstituiranim alkenil halidom, kao što je Ar-CH=CH-halogen, gdje Ar predstavlja aril, supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, u prisutnosti Pd(trifenilfosfil)2Cl2 i CuJ i u prisutnosti organskog amina, kao trietilamina, čime se dobije odgovarajuće supstituirani spoj 41. Nadalje, spoj 36 može se selektivno reducirati u odgovarajući cis-olefinski spoj 40 katalitičkim hidrogeniranjem u etanolu pod atmosferskim tlakom u prisutnosti 5% Pd/BaSO4 i kinolina (Rao et al., J. Org. Chem., (1986), 51:4158-5159).

Shema 8 opisuje alternativne postupke za pripravljanje spojeva formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je -NH- ili -N(W-Rd)-, a R je supstituirani alkinil. Odstranjivanjem kladinoze i oksidacijom 3-hidroksi skupine, kako je opisano u ranijim shemama, 6-O-propargil eritromicinski spoj 42 može se pretvoriti u spoj formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je N(Rd) i R je propargil. Slijedećom reakcijom spoja formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je N(Rd) i R je propargil, sa spojem formule R**-halogen, gdje R** predstavlja aril, supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, u prisutnosti Pd(trifenil-fosfin)2Cl2 i CuJ i u prisutnosti organskog amina, kao trietilamina, dobije se željeni proizvod formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je -NH- ili -N(W-Rd)- i R je supstituirani alkinil.

Spoj 42 pretvara se u 6-O-(supstituirani alkinil) spoj formule 43 reakcijom sa spojem formule R**-halogen, gdje R** predstavlja aril, supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, u prisutnosti Pd(trifenil-fosfin)2Cl2 i CuJ i u prisutnosti organskog amina, kao trietilamina, kako je upravo opisano. Spoj 43 pretvara se u željeni proizvod formule XI, u kojoj L predstavlja CO, T je -NH- ili -N(W-Rd)- i R je supstituirani alkinil, odstranjivanjem kladinoze i oksidacijom 3-hidroksi skupine kako je opisano u ranijim shemama.

[image]

Prethodno iznešeno može se bolje razumjeri pomoću slijedećih primjera koji su prikazani za ilustraciju izuma bez namjere ograničenja smisla izuma.

Primjeri

Primjer 1

Spoj formule (VIII): X je O, R je alil

Stupanj 1a: Spoj 4 iz sheme 1a; V je N-O-(1-izopropoksi-cikloheksil), R je alil, Rp je trimetilsilil

K otopini 2’,4”-bis-O-trimetilsilileritromicina A 9-[O-1(1-izopropoksicikloheksil)oksima (1,032 g, 1,00 mmola), pripravljenoj metodom iz U.S. patentna br. 4,990,603 u 5 ml DMSO i 5 ml THF-a, pri 0oC, doda se 5 ml svježe destiliranog alil bromida (0,73 ml, 2,00 mmola). Nakon otprilike 5 minuta doda se tijekom 5 sati kap po kap otopinu kalijevog terc.butoksida (1 M, 2,0 ml) u 5 ml DMSO i 5 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat i ispere s vodom i s otopinom soli. Organsku fazu se zgusne u vakuumu, čime se dobije željeni spoj (1,062 g) kao bijela pjena.

Stupanj 1b: spoj 5 iz sheme 1a; V je NOH, R je alil

K otopini spoja dobivenog u stupnju 1a (1,7 g) u 17 ml acetonitrila i 8,5 ml vode doda se pri sobnoj temperaturi 9 ml octene kiseline. Nakon nekoliko sati pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se razrijedi s 200 ml toluena i zgusne u vakuumu. Nađeno je da dobiveni ostatak sadrži neizreagirani polazni materijal, pa se stoga doda još acetonitrila (15 ml), 70 ml vode i HOAc (2 ml). Nakon 2 sata doda se još jedan alikvot od 1 ml HOAc. Nakon otprilike 3 sata reakcijsku smjesu se stavi preko noći u hladnjak. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturi, razrijedi se s 200 ml toluena i zgusne u vakuumu. Ostatak se obradi dva puta s toluenom i osuši do konstantne težine (1,524 g).

Stupanj 1c: spoj 6 iz sheme 1a; R je alil

Spoj dobiven u stupnju 1b (1,225 g) u 16 ml mješavine 1:1 etanola i vode pomiješa se s NaHSO3 (700 mg) i mravljom kiselinom (141 µl) i grije se 2,5 sata pri 86oC. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu, razrijedi se s 5-6 ml vode, zaluži se s 1 N NaOH na pH 9-10 i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s otopinom soli (2 x), osuše preko MgSO4, filtriraju i zgusnu u vakuumu. Sirov materijal se očisti kromatografijom na koloni ispirući s 1% MeOH u metilen kloridu koji sadrži 1% amonijevog hidroksida. Dobije se 686 mg (57%) naslovnog spoja.

13C NMR (CDCl3) δ 219,3 (C-9); 174,8 (C-1); 135,5 (C-17), 116,3 (C-18), 101,9 (C-1’), 95,9 (C-1”), 79,7 (C-5), 78,8 (C-6), 78,5 (C-3); 74,1 (C-12), 72,4 (C-3”), 70,6 (C-11), 68,1 (C-5’), 65,5 (C-16), 65,1 (C2’), 49,0 (C-3” O-CH3), 45,0 (C-2), 44,1 (C-8), 39,7 (NMe2), 37,9 (C-4), 37,1 (C-10), 34,6 (C-2”), 28,4 (C-4’), 21,0, 20,6 (C-3”, CH3, C-6’ CH3), 20,8 (C-14), 18,3 (C-6”), 18,1 (C-8 CH3), 15,7, 15,6 (C-2 CH3, C-6 CH3), 11,9 (C-10 CH3), 10,1 (C-15), 8,9 (C-4 CH3). MS (FAB)+ m/e 774 (M+H)+, 812 (M+K)+.

Stupanj 1d: spoj 7 iz sheme 1b; R je alil

K suspenziji pripravljenoj u stupnju 1c (7,73 g, 10,0 mmolova) u etanolu (25 ml) i vodi (75 ml) doda se tijekom 10 minuta vodenu 1 M HCl (18 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 9 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se pusti stajati preko noći u hladnjaku. Dodatkom 2 M NaOH (9 ml, 18 mmolova) dobije se bijeli talog. Smjesu se razrijedi s vodom i profiltrira. Krutu tvar se ispere s vodom i osuši u vakuumu. Dobije se dez-kladinozilni spoj 7 (3,11 g).

Stupanj 1e: spoj 8 iz sheme 1b; R je alil, Rp je benzoil

K otopini proizvoda iz stupnja 1d (2,49 g, 4,05 mmolova) u diklormetanu (20 ml) doda se anhidrid benzojeve kiseline (98%, 1,46 g, 6,48 mmolova) i trietilamin (0,90 ml, 6,48 mmolova) i bijelu suspenziju se miješa 26 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se 5%-tni vodeni natrijev karbonat i smjesu se miješa 20 minuta. Smjesu se ekstrahira s diklormetanom. Organsku fazu se ispere s vodenim 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bijelu pjenu. Kromatografijom na silika gelu (30% aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (2,46 g) kao bijela kruta tvar.

Stupanj 1f: spoj 9 iz sheme 1b; R je alil, Rp je benzoil;isti kao spoj formule (II), Ra je OH, Rc je benzoil

K otopini N-klorsukcinimida (0,68 g, 5,07 mmolova) u diklormetanu (20 ml) pri -10oC u dušiku doda se dimetil-sulfid (0,43 ml, 5,92 mmolova) tijekom 5 minuta. Dobivenu bijelu kašu miješa se 20 minuta pri -10oC i zatim se doda otopinu spoja dobivenog u stupnju 1e (2,43 g, 3,38 mmola) u diklormetanu (20 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri -10 do -5oC. Tijekom 5 minuta doda se kap po kap trietilamin (0,47 ml, 3,38 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0oC. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s diklormetanom. Organsku fazu se ispere dva puta s vodenim 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bijelu pjenu. Kromatografijom na silika gelu (30% aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (2,27 g) kao bijela pjena.

Stupanj 1g: spoj formule (VIII): X je O, R je alil

Otopinu spoja dobivenog u stupnju 1f (719 mg, 1,0 mmol) u metanolu (20 ml) miješa se 6 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak). Dobije se željeni spoj (577 mg) kao bijela pjena.

13C NMR (CDCl3) δ 219,3 (C-9); 206,0 (C-3); 169,8 (C-1); 135,5, 117,5, 102,8, 78,4, 78,0, 75,9, 74,4, 70,3, 69,5, 69,0; 65,9; 64,6; 50,6; 45,4; 45,1; 40,2; 38,6; 37,8; 31,6; 28,4; 21,8; 21,3; 20,3; 18,1; 16,5; 14,7; 12,8; 12,3; 10,6.

MS (FAB)+ m/e 614 (M+H)+.

Primjer 2

Spoj formule (VIII): X je NOH, R je alil

K otopini spoja dobivenog u primjeru 1 (122 mg, 0,2 mmola) u etanolu doda se hidroksilamin hidroklorid (76 mg, 1,1 mmola) i trietilamin (56 μl, 0,4 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 80oC. Reakcijsku smjesu se zgusne i ostatak se preuzme u etil acetat. Organsku fazu se ispere s vodenim 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobiju se E oksim (42 mg) i Z oksim (38 mg) kao bijele pjene.

13C NMR (CDCl3) δ 206,3 (C-3); 170,1 (C-9); 169,8 (C-1); 136,1; 116,5; 102,7; 78,6;, 78,2; 75,5; 74,1; 70,3; 70,2; 69,4;, 65,9; 64,7; 50,6; 45,2; 40,2; 37,3; 33,1; 28,4; 25,4; 21,9; 21,3; 20,3; 18,6; 16,5; 14,9; 14,7; 12,8; 10,7.

MS (FAB)+ m/e 629 (M+H)+.

Primjer 3

Spoj formule (VIII): X je O, R je propil

Otopinu spoja dobivenog u primjeru 1 (122 mg, 0,2 mmola) u etanolu oplini se s dušikom i doda se 10%-tni paladij na ugljenu (20 mg). Zatim se smjesu oplini s vodikom i rekacijsku smjesu se miješa preko noći pod pozitivnim tlakom vodika. Reakcijsku smjesu se profiltrira i zgusne u vakuumu. Dobije se staklo. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 220,2 (C-9); 206,5 (C-3); 169,9 (C-1); 102,7; 78,1; 77,7; 75,7; 74,1; 70,3; 69,4;, 65,9; 64,5; 50,6; 45,4; 44,7; 40,2; 38,8; 37,5; 28,4; 22,3; 21,9; 21,3; 20,3; 18,3; 16,5; 14,9; 14,7; 12,4; 10,6; 10,2.

MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.

Primjer 4

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CHO

Stupanj 4a: spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CHO N-oksid

Pri -78oC kroz otopinu u diklormetanu (100 ml) spoja dobivenog u primjeru 1 (2,45 g, 4,0 mmola) tijekom 45 minuta pusti se prolaziti ozon. Reakcijska smjesa se zatim oplinjava s dušikom tijekom 10 minuta. Pri -78oC doda se dimetil sulfid (1,46 ml, 20 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri 0oC. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i dobije se bijelu pjenu (2,78 g) koju se koristi bez daljnjeg čišćenja.

Stupanj 4b: spoj spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CHO

Željeni spoj pripravljen je grijanjem otopine spoja dobivenog u stupnju 4a (2,78 g, 4,0 mmola) u THF-u (40 ml) i trifenilfosfinu (2,62 g, 10,0 mmolova) 2,5 sata pri 55oC. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i dobije se bijelu pjenu. Kromatografijom na silika gelu (1:1 aceton-heksan, zatim 75:25:0,5 aceton-heksan-trietilamin) dobije se željeni spoj (1,29 g) kao bijela kruta tvar.

MS (FAB)+ m/e 616 (M+H)+.

Primjer 5

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=NOH

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 4 (46 mg, 0,08 mmola) u metanolu (5 ml) doda se trietilamin (31 µl, 0,225 mmola) i hidroksilamin hidroklorid (7,7 mg, 0,112 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 6 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat i ispere s vodenim 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bistro staklo. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (29 mg) kao bijela kruta tvar.

MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)+.

Primjer 6

Spoj formule (VIII): X je NOH, R je -CH2CH=NOH

Naslovni spoj (7,0 mg) dobiven je kromatografijom opisanom u primjeru 5.

MS (FAB)+ m/e 631 (M+H)+.

MS (FAB)+ m/e 645 (M+H)+.

Primjer 7

Spoj formule (VIII): X je NOH, R je -CH2CN

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 5 (168 mg, 0,267 mmola) u THF-u (5 ml) i u dušiku doda se diizopropil-karbodiimid (83 µl, 0,534 mmola) i CuCl (2,7 mg, 0,027 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom i otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bistro staklo. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (63 mg) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 219,5 (C-9); 205,6 (C-3); 169,9 (C-1); 103,4; 81,3; 78,2; 77,4; 77,1; 74,0; 70,2; 69,7;, 69,1; 65,9; 51,1; 48,6; 46,7; 44,3; 40,2; 38,0; 37,6; 28,2; 23,5; 21,2; 19,7; 17,8; 16,1; 14,4; 11,9; 10,5; 10,5.

MS (FAB)+ m/e 613 (M+H)+.

Primjer 8

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NH2

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 4 (170 mg, 0,276 mmola) u metanolu (10 ml) i doda se amonijev acetat (212 mg, 2,76 mmola) i smjesu se ohladi na 0oC. Doda se natrijev cijanoborhidrid (34 mg, 0,553 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 30 sati pri 0oC. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-aminometanom i otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (90:10:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (90 mg) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 217,0 (C-9); 206,3 (C-3); 170,6 (C-1); 10,2,7; 78,9; 78,5; 75,1; 74,9; 70,3; 69,4; 67,8; 65,9; 63,1; 50,8; 45,8; 44,9; 41,7; 40,3; 38,8; 38,2; 28,4; 22,2; 21,3; 20,7; 19,2; 16,6; 14,9; 12,8; 12,4; 10,9.

MS (FAB)+ m/e 617 (M+H)+.

Primjer 9

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenil

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 4 (121,3 mg, 0,200 mmola) u metanolu (10 ml) pri 0oC doda se octenu kiselinu (114 µl, 2,00 mmola) i benzilamin (218 µl, 2,00 mmola) i smjesu se miješa 10 minuta. Doda se natrijev cijanoborhidrid (24,8 mg, 0,400 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 16 sati. Doda se još jedan obrok natrijevog cijanoborhidrida (24,8 mg, 0,400 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se još 5 sati. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-amino-metanom i otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (82 mg) kao bijela pjena.

13C NMR (CDCl3) δ 216,6 (C-9); 206,3 (C-3); 170,5 (C-1); 139,0; 128,6; 126,9; 102,4; 78,9; 78,4; 75,1; 74,8; 70,2; 69,4; 67,8; 65,9; 61,7; 53,2; 50,7; 48,2; 45,6; 44,8; 40,2; 38,8; 38,0; 28,3; 21,9; 20,6; 18,8; 16,6; 14,6; 12,6; 12,3; 10,7. MS (FAB)+ m/e 707 (M+H)+.

Primjer 10

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenil

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 4 (121,3 mg, 0,200 mmola) u metanolu (10 ml) pri 0oC doda se ocetnu kiselinu (114 µl, 2,00 mmola) i fenetilamin (218 µl, 2,00 mmola) i smjesu se miješa 10 minuta. Doda se natrijev cijanoborhidrid (24,8 mg, 0,400 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 16 sati. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevum karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-amino-metanom i otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (90:10:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (60,1 mg) kao bijela pjena.

MS (FAB)+ m/e 721 (M+H)+.

Primjer 11

Spoj formule (VIII): X je O,

R je -CH2CH2NHCH(CO2CH3)CH2-fenil

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 4 (121,3 mg, 0,200 mmola) u metanolu (10 ml) i pri 0oC doda se L-fenilalanin metil ester hidroklorid (129 mg, 0,600 mmola) i smjesu se miješa 10 minuta. Doda se natrijev cijanobor-hidrid (24,8 mg, 0,400 mmola) i reakcijsku smjesu miješa se 22 sata. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-amino-metanom i otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklor-metan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (60,1 mg) kao bijela pjena.

13C NMR (CDCl3) δ 217,8 (C-9); 206,4 (C-3); 170,5 (C-1); 170,4; 137,5; 129,4; 128,2; 126,4; 102,4; 78,8; 78,4; 75,2; 74,9; 70,2; 69,4; 68,5; 65,9; 63,1; 61,6; 51,4; 50,7; 47,1; 45,5; 44,7; 40,2; 39,2; 38,4; 28,4; 21,8; 21,2; 20,6; 18,7; 16,6; 14,7; 12,6; 12,2; 10,7. MS (FAB)+ m/e 779 (M+H)+.

Primjer 12

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-piridil)

Željeni spoj proizveden je metodom iz primjera 10, osim što je fenetilamin zamijenjen 4-aminometilpiridinom.

13C NMR (CDCl3) δ 217,8 (C-9); 206,2 (C-3); 170,6 (C-1); 170,6 (C-1); 149,7; 148,2; 123,3; 102,5; 78,9; 78,4; 75,0; 74,9; 70,2; 69,5; 68,4; 65,9; 61,7; 52,4; 50,7; 48,7; 45,7; 44,8; 40,2; 39,2; 38,5; 38,2; 28,4; 21,8; 21,3; 20,6; 18,7; 16,6; 14,6; 12,6; 12,2; 10,7. MS (FAB)+ m/e 708 (M+H)+.

Primjer 13

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2NHCH2-(4-kinolil)

K otopini spoja proizvedenog u primjeru 8 (90 mg, 0,15 mmola) u metanolu (2 ml) doda se 4-kinolinkarboksaldehid (23 mg, 0,15 mmola), octenu kiselinu (8,6 µl, 0,15 mmola) i natrijev cijanoborhidrid (9,4 mg, 0,15 mmol) i reakcijsku smjesu se miješa 15 sati. Reakcijsku smjesu se preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-amino-metanom i otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (90:10:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (32 mg) kao bijela kruta tvar.

MS (FAB)+ m/e 758 (M+H)+.

Primjer 14

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-fenil

Stupanj 14a: spoj 9 iz sheme 2; X je O,

R je -CH2CH=CH-fenil, Rp je benzoil

K otopini spoja pripravljenog u primjeru 1, stupanj 6 (717 mg, 1,00 mmola), paladijevog(II) acetata (22 mg, 0,100 mmola) i trifenilfosfina (52 mg, 0,200 mmola) u acetonitrilu (5 ml) u dušiku doda se jodobenzen (220 µl, 2,00 mmola) i trietilamin (280 µl, 2,00 mmola) i smjesu se ohladi na -78oC, degazira i zabrtvi. Zatim se tijekom 0,5 sata reakcijsku smjesu zagrije na 60oC i pri 80oC miješa se 12 sati. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere dva puta s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-amino-metanom i jednom s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (72,1 mg) kao bijela pjena.

Stupanj 14b: spoj formule (VIII): X je O,

R je -CH2CH=CH-fenil

Deprotekcija spoja pripravljenog u stupnju 14a provedena je grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 219,4 (C-9); 206,0 (C-3); 169,8 (C-1); 137,0; 132,6; 128,3; 127,3; 126,7; 126,6; 102,7; 78,4; 78,2; 75,9; 74,3; 70,3; 69,5; 69,1; 65,9; 64,2; 50,6; 45,4; 45,3; 40,2; 38,7; 37,7; 28,3; 21,9; 21,2; 20,3; 18,1; 16,5; 14,6; 13,0; 12,3; 10,8. MS (FAB)+ m/e 690 (M+H)+.

Primjer 15

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH2CH2-fenil

Otopinu spoja proizvedenog u primjeru 14 (170 mg, 0,247 mmola) u metanolu (10 ml) oplini se s dušikom. Doda se 10%-tni paladij na ugljenu (50 mg) i smjesu se oplinjuje s vodikom 16 sati pod pozitivnim tlakom vodika. Reakcijsku smjesu se profiltrira kroz celit i filterski kolač se ispere s diklormetanom. Filtrat se zgusne u vakuumu i dobije se bezbojno staklo. Staklo se preuzme u eter, doda se heksan i otapalo se odstrani u vakuumu. Dobije se naslovni spoj (67 mg) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 220,2 (C-9); 206,5 (C-3); 170,0 (C-1); 142,3; 128,4; 128,1; 125,4; 102,6; 78,2; 78,0; 75,6; 74,2; 70,3; 69,5; 69,4; 65,9; 62,1; 50,6; 45,4; 44,6; 40,2; 38,8; 37,5; 32,1; 30,3; 28,4; 21,9; 21,3; 20,2; 18,4; 16,5; 14,9; 12,4; 10,6. MS (FAB)+ m/e 692 (M+H)+.

Primjer 16

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoksi-fenil)

Željeni spoj proizveden je sukladno metodi iz primjera 14, osim što je jodobenzen zamijenjen sa 4-jodanisolom.

MS (FAB)+ m/e 720 (M+H)+.

Primjer 17

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil)

Željeni spoj proizveden je sukladno metodi iz primjera 14, osim što je jodobenzen zamijenjen sa 1-klor-4-jodobenzenom.

13C NMR (CDCl3) δ 219,6 (C-9); 206,0 (C-3); 169,8 (C-1); 139,6; 135,5; 131,3; 128,5; 127,9; 127,3; 102,7; 78,4; 78,2; 75,9; 74,2; 70,3; 69,5; 69,2; 65,9; 64,1; 50,6; 45,4; 45,3; 40,2; 38,6; 37,6; 28,4; 21,8; 21,2; 20,3; 18,0; 16,5; 14,6; 13,0; 12,2; 10,8. MS (FAB)+ m/e 724 (M+H)+.

Primjer 18

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil)

Stupanj 18a: spoj 9 iz sheme 2; X je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil), Rp je benzoil

Mješavinu spoja pripravljenog u primjeru 1, stupanj f, (1,80 g, 0,25 mmola), paladijevog(II) acetata (11 mg, 0,05 mmola) i tri-o-tosilfosfina (30 mg, 0,10 mmola) i 3-brom-kinolina (68 µl, 0,5 mmola) u acetonitrilu ohladi se na -78oC, degazira i zabrtvi. Zatim se tijekom 2 sata reakcijsku smjesu zagrije na 50oC i pri 80oC miješa se 16 sati. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere dva puta s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom, vodenim 2%-tnim tris(hidroksimetil)-amino-metanom i jednom s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (98:2 diklormetan-metanol) dobije se naslovni spoj (186 mg) kao bijela pjena. MS (FAB)+ m/e 845 (M+H)+.

Stupanj 18b: spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil)

Deprotekcija spoja pripravljenog u stupnju 18a provedena je grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 219,7 (C-9); 205,9 (C-3); 169,8 (C-1); 152,1; 150,0; 147,5; 140,2; 132,6; 130,0; 129,2; 129,1; 128,8; 128,1; 127,9; 126,5; 102,8; 78,5; 78,2; 75,9; 74,2; 70,2; 69,4; 69,2; 65,9; 64,1; 50,6; 45,4; 45,3; 40,2; 38,7; 37,6; 28,4; 21,8; 21,2; 20,3; 18,0; 16,5; 14,6; 13,0; 12,2; 10,8. MS (FAB)+ m/e 741 (M+H)+.

Primjenom postupaka opisanih u prethodnim primjerima i shemama i metoda poznatih u sintezi u organskoj kemiji, mogu se proizvesti slijedeći spojevi formule VIII u kojoj X predstavlja O. Ti spojevi imaju supstituent R opisan u tablici ispod formule

[image]

Primjer 71

Spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2

Stupanj 71a: spoj 10 iz sheme 2; R je -CH2CH=CH2,

Rp je benzoil

K otopini spoja proizvedenog u primjeru 1, stupanj f (3,58 g, 5,00 mmolova) u THF-u (60 ml), pri -35oC, u atmosferi dušika, doda se natrijev heksametildisilazid (1,0 M u THF-u, 5,5 ml, 5,5 mmolova) i dobivenu bijelu suspenziju se miješa 30 minuta. Pri -35oC tijekom 20 minuta doda se kap po kap otopinu karbonildiimidazola (4,05 g, 25 mmolova) u THF-u (40 ml) i zatim se odstrani rashladnu kupelj i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Zatim se reakcijsku smjesu preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, filtrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (2,6 mg) kao bijelu pjenu.

MS (FAB)+ m/e 744 (M+H)+.

Stupanj 71b: spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH=CH2

Deprotekcija spoja pripravljenog u stupnju 71a provedena je grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 212,1 (C-9); 205,0 (C-3); 168,9 (C-1); 153,8; 134,4; 118,4; 103,1; 84,7; 80,5; 78,7; 77,1; 76,9; 70,3; 69,5; 65,9; 64,8; 50,8; 46,5; 44,1; 40,2; 38,8; 38,1; 28,4; 22,7; 21,2; 20,5; 18,3; 14,5; 13,6; 12,6; 10,6.

MS (FAB)+ m/e 640 (M+H)+.

Primjer 72

Spoj formule (IX): spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH=CH2-fenil

Stupanj 72a: spoj 10 iz sheme 2; R je -CH2CH=CH2-fenil,

Rp je benzoil

Otopinu spoja proizvedenog u primjeru 14, stupanj a, (150 mg, 0,20 mmola) u THF-u (5 ml) ohladi se na -35oC i oplini s dušikom. Tijekom 2 minute pri -35oC doda se litijev heksametildisilazid (1,0 M u THF-u, 0,22 ml, 0,22 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta pri -35oC i zatim se kap po kap tijekom 2 minute doda otopinu karbonildiimidazola (162 mg, 1,00 mmol) u THF-u (3 ml). Zatim se odstrani rashladnu kupelj i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Zatim se reakcijsku smjesu ohladi na 0oC i doda se vodenu 0,5 M otopinu KH2PO4. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se ispere s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (87 mg) kao bijela kruta tvar.

MS (FAB)+ m/e 820 (M+H)+.

Stupanj 72b: spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH=CH2-fenil

Deprotekcija spoja pripravljenog u stupnju 72a provedena je grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9); 205,2 (C-3); 168,3 (C-1); 153,3; 136,4; 134,9; 128,3; 127,6; 127,0; 124,7; 103,2; 84,5; 80,8; 78,7; 78,0; 70,3; 69,6; 65,9; 64,5; 50,9; 46,9; 44,4; 40,2; 39,1; 37,8; 28,3; 23,0; 21,2; 20,4; 18,1; 14,8; 14,4; 13,7; 12,6; 10,8. MS (FAB)+ m/e 716 (M+H)+.

Primjer 73

Spoj formule (IX): spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH2CH2-fenil

Stupanj 73a: spoj 8 iz sheme 1b; R je -CH2CH2CH2-fenil,

Rp je benzoil

Željeni spoj proizveden je reakcijom spoja 15 s anhidridom benzojeve kiseline u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj e.

Stupanj 73b: spoj 10 iz sheme 1b; R je -CH2CH2CH2-fenil,

Rp je benzoil

Otopinu spoja proizvedenog u primjeru 73a (104 mg, 0,13 mmola) u THF-u (5 ml) ohladi se na -35oC i oplini s dušikom. Tijekom 1 minute pri -35oC doda se natrijev heksametildisilazid (1,0 M u THF-u, 0,16 ml, 0,16 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta pri -35oC i zatim se kap po kap tijekom 1 minute doda otopinu karbonildiimid-azola (105 mg, 0,65 mmol) u THF-u (3 ml). Zatim se odstrani rashladnu kupelj i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se ispere s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bezbojno staklo. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (63 mg) kao bijela kruta tvar. MS (FAB)+ m/e 822 (M+H)+.

Stupanj 73c: spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH2CH2-fenil

Deprotekcija spoja pripravljenog u stupnju 73b provedena je grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 211,8 (C-9); 205,1 (C-3); 169,6 (C-1); 153,6; 141,9; 128,5; 128,1; 125,5; 102,7; 84,6; 80,5; 78,3; 76,0; 70,2; 69,5; 65,9; 62,4; 50,7; 45,5; 44,5; 40,2; 38,6; 37,9; 31,9; 30,4; 28,4; 22,6; 21,2; 20,3; 18,5; 14,6; 13,4; 13,3; 12,6; 10,4. MS (FAB)+ m/e 718 (M+H)+.

Primjer 74

Spoj formule (IX): spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil)

Stupanj 74b: spoj 10 iz sheme 1b; R je -CH2CH=CH2-(4-klor-fenil), Rp je benzoil

Otopinu spoja formule 10 (R je -CH2CH=CH2-(4-klor-fenil), Rp je benzoil) proizvedenog u primjeru 17 (165 mg, 0,20 mmola) u THF-u (5 ml) ohladi se na -35oC i oplini s dušikom. Tijekom 2 minute pri -35oC doda se litijev heksametildisilazid (1,0 M u THF-u, 0,22 ml, 0,22 mmola). Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta pri -35oC i zatim se kap po kap tijekom 2 minute doda otopinu karbonildi-imidazola (105 mg, 0,65 mmol) u THF-u (3 ml). Zatim se odstrani rashladnu kupelj i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se ispere s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bezbojno staklo (219 mg) koje se koristi bez dlajnjeg čišćenja. MS (FAB)+ m/e 854 (M+H)+.

Stupanj 74b: spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH=CH-(4-klorfenil)

Deprotekcija spoja pripravljenog u stupnju 74a provedena je grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9); 205,1 (C-3); 168,6 (C-1); 153,3; 135,0; 133,5; 133,2; 128,5; 125,5; 103,2; 84,5; 80,7; 78,8; 78,0; 70,3; 69,6; 66,0; 64,3: 50,9; 46,9; 44,4; 40,2; 39,1; 37,8; 28,4; 23,0; 21,2; 20,4; 18,1; 14,8; 14,4; 13,6; 12,6; 10,4. MS (FAB)+ m/e 750 (M+H)+.

Primjer 75

Spoj formule (IX): L je CO, T je O,

R je -CH2CH=CH-(3-kinilil)

Spoj formule 10 (R je -CH2CH=CH-(3-kinilil), Rp je benzoil), proizveden kao u primjeru 18, pretvoren je u naslovni spoj primjenom postupka iz primjera 71, stupnjevi a i b.

13C NMR (CDCl3) δ 212,4 (C-9); 205,2 (C-3); 168,7 (C-1); 153,4; 150,3; 147,6; 132,7; 131,1; 129,6; 129,0; 128,9; 128,4; 128,1; 127,7; 126,6; 103,2; 84,5; 80,6; 78,9; 77,5; 70,3; 69,6; 65,9; 64,3: 50,9; 46,9; 44,5; 40,3; 39,0; 37,8; 28,4; 22,8; 21,2; 20,4; 18,1; 14,7; 14,4; 13,5; 12,6; 10,6.

MS (FAB)+ m/e 767 (M+H)+.

Primjenom postupaka opisanih u prethodnim primjerima i shemama i metoda poznatih u sintezi u organskoj kemiji, mogu se proizvesti slijedeći spojevi formule IX u kojoj L predstavlja CO, a T je O. Ti spojevi imaju supstituent R opisan u tablici ispod formule

[image]

Primjer 102

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2

Stupanj 102a: spoj 11 iz sheme 2; R je -CH2CH=CH2,

Rp je benzoil

K otopini spoja 10 (R je -CH2CH=CH2, Rp je benzoil), proizvedenog kao u primjeru 71, stupanj a, (2,59 g, 3,48 g mmola) u benzenu (100 ml) doda se 1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undek-7-ena (DBU, 5,0 ml, 34 mmola). Reakcijsku smjesu se oplini s dušikom i miješa se 3,5 sata pri 80oC. Reakcijsku smjesu se ohladi na 0oC i doda se 0,5 M NaH2PO4 (100 ml). Zatim se reakcijsku smjesu ekstrahira dva puta s etil acetatom i sjedinjeni organski slojevi se isperu s otopinom soli, osuše se preko natrijevog sulfata i zgusnu u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (1,74 mg) kao bijela kruta tvar. MS (FAB)+ m/e 700 (M+H)+.

Stupanj 102b: spoj 12 iz sheme 3a; R je -CH2CH=CH2,

Rp je benzoil

Otopinu spoja proizvedenog u stupnju 102a (1,74 g, 2,49 mmola) u THF-u (30 ml) ohladi se na -10oC i oplini s dušikom. Doda se natrijev hidrid (80% u mineralnom ulju, 150 mg, 5,00 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 10 minuta. Pri -10oC tijekom 10 minuta doda se otopinu karbonildiimidazola (1,22 g, 7,50 mmolova) u THF-u (20 ml). Rashladnu kupelj se odstrani i reakcijsku smjesu se miješa još 1 sat. Zatim se reakcijsku smjesu ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se ispere s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusnu u vakuumu. Dobije se bijelu pjenu. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (1,58 mg) kao bijela kruta tvar. MS (FAB)+ m/e 794 (M+H)+.

Stupanj 102c: spoj 18 iz sheme 4; R je -CH2CH=CH2,

Rp je benzoil

Spoj proizvedenog u stupnju 102b (1,19 g, 1,5 mmola) otopi se u THF-u (2 ml) i acetonitrilu (20 ml) i otopinu se oplini s dušikom. Doda se vodenu otopinu amonijevog hidroksida (28%, 21 ml) i reakcijsku smjesu se miješa u dušiku 24 sata. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se ispere s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata i zgusnu u vakuumu. Dobije se bijelu pjenu. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton-heksan) dobije se naslovni spoj (0,56 mg) kao bijela kruta tvar. MS (FAB)+ m/e 743 (M+H)+.

Stupanj 102d: spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH2

Naslovni spoj proizveden je deprotekcijom spoja proizvedenog u stupnju 102c grijenjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

13C NMR (CDCl3) δ 216,9 (C-9); 205,3 (C-3); 169,5 (C-1); 158,0; 134,4; 118,2; 102,8; 83,7; 78,4; 77,1; 76,1; 70,2; 69,5; 65,9; 64,7; 57,8; 50,8; 45,9; 45,1; 40,2; 38,9; 37,3; 28,3; 22,6; 21,2; 20,2; 18,1; 14,5; 13,8; 13,7; 10,6.

MS (FAB)+ m/e 639 (M+H)+.

Primjer 103

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2-fenil

Željeni spoj proizveden je postupkom iz primjera 18, osim zamjene spoja proizvedenog u primjeru 102, stupanj c (a to je spoj 18 iz sheme 4, gdje R predstavlja alil i Rp je benzoil) sa spojem iz primjera 1, stupanj f, koji je tamo upotrijebljen, i zamjenom 3-brom-kinolina s jodobenzolom.

13C NMR (CDCl3) δ 217,1 (C-9); 205,3 (C-3); 169,5 (C-1); 157,4; 136,5; 133,7; 128,6; 127,8; 126,5; 125,4; 102,9; 83,4; 78,4; 77,7; 76,4; 70,3; 69,5; 65,9; 64,3; 58,2; 50,9; 46,3; 45,1; 40,2; 39,1; 37,3; 31,5; 28,3; 22,8; 21,2; 20,3; 18,1; 14,4; 14,2; 13,7; 10,8. MS (FAB)+ m/e 715 (M+H)+.

Primjer 104

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH2-(3-kinolil)

Željeni spoj proizveden je postupkom iz primjera 18, osim zamjene spoja proizvedenog u primjeru 102, stupanj c (a to je spoj 18 iz sheme 4, gdje R predstavlja alil i Rp je benzoil) sa spojem iz primjera 1, stupanj f, koji je tamo upotrijebljen.

13C NMR (CDCl3) δ 217,4 (C-9); 205,3 (C-3); 169,6 (C-1); 157,7; 149,7; 147,6; 132,5; 129,9; 129,6; 129,2; 129,1; 128,6; 128,1; 126,7; 102,9; 83,5; 78,8; 77,5; 76,5; 70,2; 69,5; 65,9; 64,3; 58,2; 50,9; 46,3; 45,1; 40,2; 39,1; 37,4; 28,2; 22,6; 21,2; 20,2; 18,1; 14,4; 14,2; 13,7; 10,7.

MS (FAB)+ m/e 766 (M+H)+.

Primjenom postupaka opisanih u prethodnim primjerima i shemama i metoda poznatih u sintezi u organskoj kemiji, mogu se proizvesti slijedeći spojevi formule IX u kojoj L je CO, a T je NH. Ti spojevi imaju supstituent R opisan u tablici ispod formule

[image]

Primjer 134

Spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je alil

Stupanj 134a: spoj formule 14 (shema 3a): A, B, D i E su H, R je alil, Rp je benzoil

K otopini spoja formule 12 (R je alil, Rp je benzoil, 385 mg, 0,485 mmola), proizvedenog u primjeru 102, stupanj b, u acetonitrilu doda se etilendiamin (291 mg, 4,85 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 67 sati. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, i zgusne u vakuumu. Dobije se naslovni spoj (401 mg) kao bezbojno ulje koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.

Stupanj 134b: spoj formule (VII): A, B, D i E su H, R je alil

Sirovo ulje proizvedeno u stupnju 134a otopi se u metanolu (5 ml), doda se octenu kiselinu (60 μl) i reakcijsku smjesu se miješa 15 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom s otopinom soli, osuši se preko natrijevog sulfata, i zgusne u vakuumu. Dobije se blago žućkasto staklo (347 mg). Kromatografijom na silika gelu (95:5:0,5 diklormetan-metanol-amonijak) dobije se naslovni spoj (126 mg) kao bijela pjena. MS (FAB)+ m/e 664 (M+H)+.

Primjenom postupaka opisanih u prethodnim primjerima i shemama i metoda poznatih u sintezi u organskoj kemiji, mogu se proizvesti slijedeći spojevi formule VII u kojoj A, B, D i E predstavljaju H, R je alil. Ti spojevi imaju supstituent R opisan u tablici ispod formule

[image]

Primjer 164

Spoj formule (VII): A, B i E su H, D je benzil, R je alil

Stupanj 164a: 2-(R)-(BOC-amino)-3-fenil-1-propanol

K 5,2 g (23,8 mmola) uzorka di-t-butil karbonata u 20 ml metilen klorida pri 0oC doda se (R)-2-amino-3-fenil-1-propanol (3,0 g, 19,8 mmolova, Aldrich), i reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani i ostatak se osuši pod visokim vakuumom i izravno se koristi u slijedećem stupnju.

Stupanj 164b: 2-(R)-(BOC-amino)-1-O-metilsulfoniloksi-3-fenilpropan

Materijal iz stupnja 164b otopi se u 20 ml metilen klorida i 5 ml THF-a, i otopinu se ohladi na 0oC. Doda se trietilamin (4,1 ml, 29,4 mmola) i zatim se polako doda metansulfonil klorid (1,9 ml, 24,5 mmola). Smjesu se miješa 45 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se otapalo odstrani pod vakuumom. Ostatak se otopi u etil acetatu, otopinu se ispere s vodom i s otopinom soli, osuši s natrijevim sulfatom i profiltrira. Otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se 6,38 g naslovnog spoja.

MS m/z (M+H)+: 330, MS m/z (M+NH4)+: 347.

Stupanj 164c: 1-azido-2-(R)-(BOC-amino)-3-fenilpropan

Spoj iz prethodnog stupnja 164b (6,36 g, 193 mmola) otopi se u 25 ml DMF-a, i doda se 2,5 g (38 mmolova) NaN3. Reakcijsku smjesu miješa se 24 sata pri 62oC. Otopinu se ohladi na sobnu temperaturu, zatim se ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakt se ispere s vodom i s otopinom soli, osuši s natrijevim sulfatom i profiltrira. Otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se 4,34 g naslovnog spoja.

MS m/z (M+H)+: 277, MS m/z (M+NH4)+: 294.

Stupanj 164d: 1-azido-2-(R)-amino-3-fenilpropan

Spoj iz stupnja 164c (4,3 g, 15,6 mmolova) otopi se u 30 ml 4N HCl u etanolu, i reakcijsku smjesu se miješa 1,5 sata pri sobnoj temperaturi. Otapalo se izvuče i ispere s eterom. Ostatak se otopi u vodi, doda se NaCl i smjesu se ekstrahira s etil eterom, koji se odbaci. Vodeni sloj se namjesti na pH 12 s K2CO3, zasiti s NaCl i ekstrahira s CHCl3. Organski ekstrakt se ispere s otopinom soli, osuši (Na2SO4) i profiltrira. Otapalo se odstrani pod vakuumom i dobije se 2,17 g naslovnog spoja.

MS m/z (M+H)+: 177, MS m/z (M+NH4)+: 194.

Stupanj 164e: 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan

Uzorak spoja iz stupnja 164d (1,2 g, 6,8 mmolova) hidrogenira se (4 atm) u etanolu preko 1,2 g 10%-tnog Pd/C tijekom 21,5 sata pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odstrani filtracijom smjese i otapalo se odstrani, čime se dobije naslovni spoj (1,055 g).

MS m/z (M+H)+: 151, MS m/z (M+NH4)+: 168.

Stupanj 164f: spoj 14 (shema 3a): A, B i E su H, D je benzil, Rp je benzoil

Željeni spoj proizveden je miješanjem otopine spoja proizvedenog kako je opisano u primjeru 102, stupanj b (koji je spoj 12 iz sheme 3a, gdje R predstavlja alil, Rp je benzoil), i 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropana, proizvedenog u prethodnom stupnju 164e, u vodenom acetonitrilu tijekom vremena dovoljnog da se potroši uglavnom sav polazni materijal.

Stupanj 164g: spoj 14 iz sheme 3a: A, B i E su H, D je benzil, Rp je H

Naslovni spoj proizveden je deprotekcijom spoja proizvedenog u stupnju 164f grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj g.

Stupanj 164h: spoj formule (VII): A, B i E su H, D je benzil, Rp je alil

Željeni spoj proizveden je grijanjem otopine spoja proizvedenog u stupnju 164g u etanol-octenoj kiselini.

Primjer 165

Spoj formule (VII): A je benzil, B, D i E su H, R je alil

Stupanj 165a: Spoj 16 iz sheme 3b: A je benzil, B, D i E su H, Y je OH, R je alil, Rp je benzoil

Željeni spoj proizveden je u skladu s metodom iz primjera 164, stupanj f, osim što je 1,2-(R)-diamino -3-fenilpropan zamijenjen sa (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom (Aldrich Chemical Co.).

Stupanj 165b: Spoj 16 iz sheme 3b: A je benzil, B, D i E su H, Y je N3, R je alil, Rp je benzoil

Željeni spoj proizveden je obradom spoja iz stupnja 165a u THF-u s trifenilfosfinom, dietilazodikarboksilatom i difenilfosforilazidom.

Stupanj 165c: Spoj 16 iz sheme 3b: A je benzil, B, D i E su H, Y je N3, R je alil, Rp je H

Željeni spoj proizveden je deprotekcijom spoja proizvedenog u stupnju 165b grijanjem u metanolu u skladu s postupkom iz primjera 1, stupnja g.

Stupanj 165d: Spoj 17 iz sheme 3b: R je alil

Željeni spoj proizveden je refluksom otopine spoja iz stupnja 165d i triefenilfosfina.

Stupanj 165e: Spoj formule (VII): A je benzil, B, D i E su H, R je alil

Željeni spoj proizveden je grijanjem spoja iz stupnja 165d u etanol-octenoj kiselini.

Primjer 166

Spoj formule (VII): A i E su fenil, B i D su H, R je alil

Željeni spoj proizveden je sukladno metodi iz primjera 164, stupanjevi f-h, osim što je 1,2-(R)-diamino-3-fenilpropan zamijenjen s 1,2-difenil-1,2-etilendiaminom (Aldrich Chemical Co.).

Primjer 167

Spoj formule (VII): A je metil, B, D i E su H, R je alil

Željeni spoj proizveden je sukladno metodi iz primjera 165, osim što je (S)-2-amino-3-fenil-1-propanol zamijenjen s (S)-2-amino-3-fenil-1-propanolom (Aldrich Chemical Co.).

Primjer 168

Spoj formule (VII): A i D su metil, B i E su H, R je alil

Stupanj 168a: mezo-2,3-bis(metansulfoniloksi)butan

Uzorak mezo-2,3-butandiola (10 g, 111 mmolova, Aldrich) i trietilamina (92,8 ml, 666 mmolova) otopi se u metilen kloridu. Otopinu se ohladi na -78oC i kap po kap doda se metansulfonil klorid (25,8 ml, 333 mmola). Nastane talog. Smjesu se razrijedi dodatkom metilen klorida i miješa se 20 minuta pri -78oC i još 2 sata pri 0oC. Reakcijsku smjesu se zagrije na sobnu temperaturu, razrijedi dodatkom otapala, ispere s vodom, vodenom otopinom NaHCO3 i s vodenom otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko MgSO4 i otapalo se odstrani. Dobije se naslovni spoj (25,02 g).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4,91 (q, 2H); 3,10 (s, 6H); 1,45 (d, 6H).

Stupanj 168b: mezo-2,3-diazidobutan

Uzorak spoja iz stupnja 168a (25 g) otopi se u 250 ml DMF-a i doda se NaN3 (40 g). Smjesu se snažno miješa 24 sata pri 85oC, zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Smjesu se razrijedi s 800 ml etera. ispere s vodom, vodenom otopinom NaHCO3 i vodenom otopinom NaCl i zatim se osuši preko MgSO4. Otopinu se profiltrira i zgusne. Dobije se naslovni spoj (13,00 g).

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 3,50 (m, 2H); 1,30 (d, 6H).

Stupanj 168c: mezo-2,3-butandiamin

Uzorak spoja iz stupnja 168b (13,0 g, 125 mmolova) otopi se u etanolu i hidrogenira se pod 4 atm preko 10%-tnog Pd/C 24 sata pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odstrani filtracijom, otapalo se odstrani u vakuumu i dobije se naslovni spoj.

1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,70 (m, 2H); 1,45 (br, 4H); 1,05 (d, 6H).

MS m/z: 89 (M+H)+

Stupanj 168d: spoj formule (VII): A i D su metil, B i E su H, R je alil

Željeni spoj proizveden je analogno metodi iz primjera 164, stupnjevi c-h, osim što je 1,2-(R)-diamino-3-fenil-propan zamijenjen s mezo-2,3-butandiaminom proizvedenim u stupnju 168c.

Primjer 169

Spoj formule (VII): A i E zajedno tvore -CH2CH2CH2-, B i D su H, R je alil

Željeni spoj proizveden je analogno metodi iz primjera 168, osim što je mezo-2,3-butandiol zamijenjen s 1,2-ciklopentanom (Aldrich Chemical Co.).

Primjer 170

Spoj formule (VII): A, B, D i E su H,

R je -CH2CH=CH-(3-kinolil)

Željeni spoj proizveden je povezivanjem 3-bromkinolina s proizvodom iz primjera 134 analogno metodi iz primjera 18. MS (FAB)+ m/e 791 (M+H)+.

Primjer 171

Spoj formule (VII): A, B, D i E su H,

R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil)

K uzorku spoja iz primjera 170 (110 mg) u metanolu (10 ml) oplinjenom s dušikom doda se 10%-tni Pd/C (50 mg) i smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi pod 1 atm vodika. Smjesu se profiltrira i zgusne, a ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 95:5:0,5 do 90:10:0,5 diklormetan/metanol/dimetilaminom. Dobije se naslovni spoj (106 mg).

MS visoke rezolucije: izračunato m/e (M+H)+ za C44H64N4O9: 793,4752; nađeno: 793,4766.

Primjer 172

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(3-jodofenil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 1, osim što je alil bromid iz stupnja 1f zamijenjen s 3-jodobenzil bromidom.

MS (FAB)+ m/e 949 (M+H)+.

Primjer 173

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-(2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 1, osim što je alil bromid iz stupnja 1a zamijenjen s (2-naftil)metil bromidom, a benzojev anhidrid iz stupnju 1e zamijenjen je s octenim anhidridom.

MS (FAB)+ m/e 714 (M+H)+. Analiaza: izračunato za C40H59NO10: C, 67,30; H, 8,33; N, 1,96; nađeno: C, 66,91; H, 8,29; N, 1,64.

Primjer 174

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-CH=CH-(4-fluorfenil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 172, osim što je jodobenzen iz stupnja 14a zamijenjen s 4-fluor-1-jodobenzenom.

Primjer 175

Spoj formule (VIII): X je O, R je -CH2-CH(OH)-CN

Naslovni spoj dobiven je kromatografskim rastavljanjem reakcijske smjese sirovog proizvoda iz primjera 8.

MS (FAB)+ m/e 643 (M+H)+.

Primjer 176

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftil)

Stupanj 176a: spoj 6 iz sheme 1a: R je -CH2-(2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 1, stupnjevi a-c, tako da je alil bromid iz stupnja 1a zamijenjen s (2-naftil)metil bromidom.

MS (FAB)+ m/e 874 (M+H)+.

Stupanj 176b: spoj 6A iz sheme 1c: R je -CH2-(2-naftil),

Rp je acetil

Spoj iz stupnja 176a (2,0 g) obrađen je analogno postupku iz primjera 1, stupanj e, osim što je benzojev anhidrid iz tog primjera zamijenjen s octenim anhidridom.

MS (FAB)+ m/e 958 (M+H)+.

Stupanj 176c: spoj 6B iz sheme 1c: R je -CH2-(2-naftil),

Rp je acetil

Spoj iz stupnja 176b (500 g) obrađen je s NaH i s karbonildiimidazolom analogno postupku iz primjera 102 i dobiven je naslovni spoj (58 mg).

MS (FAB)+ m/e 1034 (M+H)+.

Stupanj 176d: spoj 6C iz sheme 1c: R je -CH2-(2-naftil),

Rp je acetil, Rd je H

Spoj iz stupnja 176c (58 mg) obrađen je s amonijakom u acetonitrilu analogno postupku iz primjera 102, stupanj c, i dobiven je naslovni spoj. MS (FAB)+ m/e 983 (M+H)+.

Stupanj 176e: spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2-(2-naftil)

Spoj iz stupnja 176d obrađen je analogno postupku iz primjera 1, stupnjevi 1d, 1f i 1g, čime je dobiven naslovni spoj. MS (FAB)+ m/e 739 (M+H)+.

Primjer 177

Spoj formule (III); Rc je acetil, L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH2

Stupanj 177a: spoj 6A iz sheme 1c: R je -CH2CH=CH2,

Rp je acetil

K uzorku spoja iz primjera 1, stupanj c (405,2 g, 528 mmolova) u diklormetanu (20 ml) doda se dimetilaminopiridin (0,488 g, 4 mmola) i octeni anhidrid (3,39 ml, 36 mmolova) i smjesu se miješa 3 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s metilen kloridom, zatim se ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom, s otopinom soli i osuši preko Na2SO4. Ostatak se osuši i prekristalizira iz acetonitrila. Dobije se naslovni spoj (491 g).

MS m/e 857 (M+H)+.

Stupanj 177b: spoj 6B iz sheme 1c: R je -CH2CH=CH2,

Rp je acetil

K uzorku spoja iz stupnja 177a (85,8 g, 100 mmolova) u suhom THF-u (500 ml), ohlađenom na -40oC i oplinjenom s dušikom doda se natrijev bis(trimetilsilil)amid (125 ml, 125 mmolova) tijekom 20 minuta, i smjesu se miješa 40 minuta pri -40oC. K toj smjesi doda se tijekom 30 minuta otopinu karbonildiimidazola (3,65 g, 22,56 mmolova) u 5:3 THF/DMF (800 ml) u atmosferi dušika pri -40oC i smjesu se miješa 30 minuta pri -20oC. Smjesu se miješa 27 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se razrijedi s etil acetatom. Smjesu se ispere s 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko Na2SO4 i zgusne. Dobije se naslovni spoj (124 g) koji se koristi izravno za slijedeći stupanj.

Stupanj 177c: spoj 6C iz sheme 1c: R je -CH2CH=CH2,

Rp je acetil, Rd je H

Spoj iz stupnja 177b (124 g) otopi se u 9:1 acetonitril/THF-u (1100 ml), doda se amonijev hidroksid (28%, 200 ml) i smjesu se miješa 8 dana pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani i ostatak se otopi u etil acetatu. Otopinu se ispere s 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko Na2SO4 i zgusne. Dobije se naslovni spoj. MS (FAB)+ m/e 882 (M+H)+.

Stupanj 177d: spoj 6D iz sheme 1c: R je -CH2CH=CH2,

Rp je acetil, Rd je H

Uzorak spoja iz stupnja 177c (69,0 g, 78,2 mmola) suspendira se u etanolu (200 ml) i kap po kap tijekom 20 minuta dodaje se HCl (0,972 N, 400 ml) razrijeđena s vodom (400 ml). Smjesu se miješa 4 sata, tijekom 20 minuta doda se još jedan obrok HCl (4 N, 100 ml). Smjesu se miješa 18 sati, ohladi na 0oC, zatim se kroz 30 minuta dodaje NaOH (4 N, 200 ml) do približno pH 9. Zatim se spoj izolira filtracijom (35,56 g).

Stupanj 177e: spoj 6E iz sheme 1c: R je -CH2CH=CH2,

Rp je acetil, Rd je H

(Spoj formule (III); Rc je acetil, L je CO, R je -CH2CH=CH2)

K otopini N-klorsukcinimida (2,37 g, 17,8 mmolova) u diklormetanu (80 ml), ohlađenoj na -10oC, u atmosferi dušika doda se tijekom 5 minuta dimetilsulfid (1,52 ml, 20,8 mmolova). Dobivenu bijelu kašu miješa se 10 minuta pri -10oC, doda se otopinu spoja iz stupnja 177d (8,10 g, 11,9 mmolova) u diklormetanu (60 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri -10 do -5oC. Kap po kap tijekom 10 minuta doda se trietilamin (1,99 ml, 14,3 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri 0oC. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s diklormetanom. Organsku fazu se ispere s 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Dobije se bijelu pjenu. Kromatografijom na silika gelu (ispiranje s 50:50:0,5 aceton/heksan/amonijev hidroksid) dobije se naslovni spoj (8,27 g)kao bijela pjena.

Analiaza: izračunato za C35H56N2O11: C, 61,75; H, 8,29; N, 4,11; nađeno: C, 62,25; H, 8,50; N, 4,28.

Primjer 178

Alternativan postupak za pripravljanje spoja formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-kinolil)

Stupanj 178a: Spoj formule (III): Rc je acetil, L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(3-kinolil)

Mješavinu spoja iz primjera 177 (46,36 g, 68,2 mmola), paladij(II) acetata (3,055 g, 13,6 mmolova) i tri-o-tolilfosfina (8,268 g, 27,2 mmola) u acetonitrilu (400 ml) oplini se s dušikom. K toj otopini doda se pomoću štrcaljke 3-bromkinolin (18,45 ml, 136 mmolova) i trietilamin (18,92 ml, 13,6 mmolova). Reakcijsku smjesu se grije 1 sat pri 50oC i miješa 4 dana pri 90oC. Reakcijsku smjese se preuzme u etil acetat i ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata, profiltrira i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (ispiranje s 50:50:0,5 aceton/heksan/amonijev hidroksid) dobije se naslovni spoj (46,56 g) kao bijela pjena. MS m/e 808 (M+H)+.

Stupanj 178b: Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2-CH=CH-(3-kinolil)

Deprotekcijom uzorka spoja pripravljenog u stupnju 178a (42,43 g), koju se provodi miješanjem preko noći u metanolu analogno postupku iz primjera 1, stupanj g, dobije se naslovni proizvod (32,95 g). MS m/e 766 (M+H)+.

Primjer 179

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2-CH=CH2

Stupanj 179a: Spoj 18 iz sheme 4; R* je metil,

R je -CH2-CH=CH2, Rp je benzoil

Uzorak spoj iz primjera 102, stupanj 102b (spoj 12 iz sheme 3a; R je -CH2-CH=CH2, Rp je benzoil, 320 mg, 0,400 mmola) otopi se u acetonitrilu (10 ml) i otopinu se oplini s dušikom. Doda se vodeni metilamin (40%, 0,344 ml) i reakcijsku smjesu se miješa 4 dana u atomosferi dušika. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši preko natrijevog sulfata i zgusne u vakuumu. Kromatografijom na silika gelu (30 % aceton/heksan) dobije se naslovni spoj (277 mg) kao bijela kruta tvar. MS m/e 757 (M+H)+.

Stupanj 179b: Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3),

R je -CH2-CH=CH2

Deprotekcijom uzorka spoja pripravljenog u stupnju 179a (110 mg), koju se provodi miješanjem preko noći u metanolu analogno postupku iz primjera 1, stupanj g, dobije se naslovni proizvod (48 mg).

Analiaza: izračunato za C34H56N2O10: C, 62,56; H, 8,65; N, 4,29; nađeno: C, 62,23; H, 8,72; N, 4,13.

Primjer 180

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3),

R je -CH2-CH=CH-(3-kinolil)

Naslovni spoj pripravljen je analogno postupku iz primjera 178, osim što je polazni materijal (iz primjera 177) zamijenjen sa spojem iz primjera 179, stupanj a.

Primjer 181

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2),

R je -CH2-CH=CH2

Stupanj 181a: Spoj iz sheme 4; R* je 2-(dimetilamino)etil,

R je -CH2-CH=CH2, Rp je benzoil

Naslovni spoj (285 mg) pripravljen je analogno postupku iz primjera 179, osim što je metilamin zamijenjen s N,N-dimetiletilendiaminom. MS m/e 814 (M+H)+.

Stupanj 181b: Spoj formule (IX): L je CO,

T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2-CH=CH2

Deprotekcijom uzorka spoja pripravljenog u stupnju 181a (110 mg), koju se provodi miješanjem preko noći u metanolu, analogno postupku iz primjera 1, stupanj g, dobije se naslovni proizvod (28 mg).

Primjer 182

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2),

R je -CH2CH=CH-(3-kinolil)

Naslovni spoj (33,4 mg) pripravljen je analogno postupku iz primjera 178, osim što je polazni materijal (spoj iz primjera 177) zamijenjen sa spojem iz primjera 181 stupanj a (162 mg).

Primjer 183

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH2),

R je -CH2-CH=CH2

Stupanj 183a: Spoj 18 iz sheme 4; R* je -CH2-CH=CH2,

R je -CH2-CH=CH2, Rp je benzoil

Naslovni spoj pripravljen je analogno postupku iz primjera 179, osim što je metilamin iz tog primjera zamijenjen s alilaminom.

Stupanj 183b: Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH2),

R je -CH2-CH=CH2

Deprotekcija uzorka spoja pripravljenog u stupnju 183a (78 mg) provedena je miješanjem preko noći u metanolu analogno postupku iz primjera 1, stupanj g, čime je dobiven se naslovni proizvod (33 mg).

Primjer 184

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH=CH-(3-kinolil)),

R je -CH2-CH=CH-(3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 178, osim što je polazni materijal iz primjera 177 zamijenjen sa spojem iz primjera 183, stupanj a. Vis. rezol. M.S. izračunato za C54H69N4O10: 933,5014; nađeno: 933,5052.

Primjeri 185-219

Spojevi 185-219, prikazani dolje u slijedećoj tablici, proizvedeni su analogno postupku iz primjera 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s dolje navedenim reagentima. To su spojevi formule IX u kojoj L predstavlja CO, T je O, a supstituent R je naveden u dolnjoj tablici.

[image]

Primjeri 185-219

[image]

Primjer 220

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)H

Spoj iz primjera 102 (14,0 g) otopi se u CH2Cl2 (200 ml) i otopinu se ohladi na -78oC u atmosferi dušika. Kroz otopinu se provodi ozon do trajne plave boje. Zatim se reakcijsku smjesu propuhuje s dušikom do bezbojnog i doda se dimetilsulfid (14 ml). Zatim se smjesu zagrije na 0oC, miješa se 90 minuta i zgusne pod smanjenim tlakom, pri čemu se dobije svjetlo žutu pjenu. Taj se materijal otopi u THF-u (300 ml) i obrađuje s trifenilfosfinom (8 g) 6 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (1:1 aceton/heksan do 3:1 aceton/heksan s 0,5% TEA) dobije se proizvod (6,6 g) kao bijela pjena. MS (CI) m/e 641 (M+H)+.

Primjer 221

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2-fenil

Spoj iz primjera 220 (120 mg, 0,187 mmolova) i benzil-amin (40 µl, 0,366 mmolova, 2 ekv.) otope se u 3 ml suhog diklormetana. Dodaju se molekulska sita (4A) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se profiltrira i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveni imin se otopi u MeOH (5 ml), doda se katalitičku količinu 10% Pd na ugljenu i miješa se brzo 20 sati pod tlakom od 1 atm vodika. Smjesu se profiltrira kroz celitni filter i otopinu se zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom na (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (84 g) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,3; 205,6; 170,3; 157,9; 140,2; 128,2; 126,8; 102,4; 83,5; 78,2; 76,0; 75,1; 70,1; 69,5; 65,9; 62,0; 58,4; 50,6; 48,2; 45,3; 44,8; 40,1; 39,0; 37,4; 28,2; 22,4; 21,2; 20,6; 18,3; 14,6; 13,6; 13,5; 12,7; 10,3.

MS (CI) m/e 732.

Primjer 222

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2NHCH2CH2-fenil

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (108 mg, 0,169 mmolova) i fenetilamina (42 µl, 0,334 mmolova, 2 ekv.) postupkom opisanim u primjeru 221. Kromatografijom na (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (82 g) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,1; 205,5; 170,3; 158,0; 140,2; 128,8; 125,8; 102,4; 83,6; 78,3; 76,9; 75,1; 70,1; 69,5; 65,9; 61,9; 58,3; 51,5; 50,6; 48,8; 45,2; 44,9; 40,1; 38,9; 37,4; 36,5; 28,2; 22,4; 21,2; 20,6; 18,3; 14,6; 13,6; 13,4; 12,8; 10,3. MS (CI) m/e 746 (M+H)+.

Anal. izr. za C40H63N3O10; nađeno C 64,26; H, 8,47; N, 5,43.

Primjer 223

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (100 mg, 0,156 mmolova) i 3-fenil-1-propilamina (40 µl, 0,282 mmolova, 1,8 ekv.) postupkom opisanim u primjeru 221. Kromatografijom na (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,5% NH4OH) dobije se željeni materijal (45 g) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,6; 205,7; 170,4; 158,1; 142,3; 128,2; 125,6; 102,4; 83,7; 78,3; 77,0; 75,2; 70,2; 69,5; 65,9; 62,0; 58,4; 50,6; 49,2; 49,0; 45,3; 44,9; 40,2; 39,0; 37,5; 33,7; 31,7; 28,2; 22,4; 21,2; 20,7; 18,3; 14,6; 13,6; 13,5; 12,8; 10,3. MS (CI) m/e 760 (M+H)+. Anal. izr. za C41H65N3O10.

Primjer 224

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenil

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (170 mg, 0,266 mmolova) i 4-fenil-1-butilamina (68 µl, 0,431 mmola, 1,6 ekv.) postupkom opisanim u primjeru 221. Kromatografijom na (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (87 g) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,6; 205,6; 170,4; 158,1; 142,6; 128,4; 128,1; 125,5; 102,4; 83,7; 78,3; 77,0; 75,2; 70,2; 69,5; 65,9; 61,9; 58,4; 50,6; 50,0; 49,0; 45,3; 44,9; 40,2; 39,0; 37,5; 37,8; 29,7; 29,1; 28,2; 22,4; 21,2; 20,7; 18,3; 14,6; 13,6; 13,5; 12,7; 10,3. MS (CI) m/e 774 (M+H)+. Anal. izr. za C42H67N3O10; nađeno C 64,80; H, 8,63; N, 5,35.

Primjer 225

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2-(3-kinolil)

Spoj iz primjera 220 (135 mg, 0,211 mmolova) i 3-(3-kinolil)-1-propilamin (70 mg, 0,376 mmola, 1,8 ekv.) otope se u 4 ml suhog dikormetana. Dodaju se molekulska sita (4A) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Reakcijsku smjesu se profiltrira i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobiveni imin se otopi u MeOH (5 ml) i pomiješa s NaCNBH3 (pribl. 100 mg) i s dovoljno AcOH da se bromkrezolni zeleni indikator promijeni od plavog na žuto. Miješa se 4 sata i zatim se reakcijsku smjesu prelije u zasićenu otopinu NaHCO3 i ekstrahira u diklormetan. Orgasnki dio se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,5% NH4OH do 10% MeOH/diklor-metan s 1% NH4OH) dobije se željeni materijal (71 mg) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,8; 205,7; 170,5; 158,2; 152,2; 146,8; 135,0; 134,2; 129,1; 128,4; 128,2; 127,4; 126,4; 102,5; 83,8; 78,4; 77,2; 75,2; 70,2; 69,6; 65,9; 62,0; 58,4; 50,7; 49,5; 49,1; 45,4; 44,9; 40,2; 39,1; 37,6; 31,4; 30,9; 28,3; 22,6; 21,3; 20,7; 18,3; 14,7; 13,6; 13,5; 12,8; 10,3.

MS (CI) m/e 811. Anal. izr. za C44H66N4O10; nađeno C 65,50; H, 8,51; N, 6,66.

Primjer 226

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2NHCH2(3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (150 mg, 0,234 mmola) i 3-(aminometil)kinolina (100 mg, 0,633 mmola, 2,7 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 225. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,5% NH4OH) dobije se željeni materijal (82 g) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,8; 205,5; 170,4; 158,1; 151,6; 147,3; 134,5; 133,0; 129,0; 128,7; 128,0; 127,6; 126,3; 102,4; 83,7; 78,3; 76,9; 75,1; 70,1; 69,4; 65,8; 61,8; 58,4; 51,3; 50,5; 48,5; 45,3; 44,8; 40,1; 39,0; 37,4; 28,2; 22,3; 21,2; 20,6; 18,2; 14,6; 13,6; 13,4; 12,7; 10,2.

MS (CI) m/e 783. Anal. izr. za C42H62N4O10; nađeno C 64,32; H, 8,01; N, 7,11.

Reagent 3-(aminometil)kinolin pripravljen je kako slijedi:

Stupanj 226a: 3-(hidroksimetil)kinolin

Kinolin 3-karboksaldehid (1,0 g, 6,37 mmolova) otopi se u 20 ml EtOH i pomiješa s NaBH4 (70 mg). Miješa se 1 sat i zatim se otopinu pomiješa s 2 ml 1N HCl i miješa se 10 minuta. Zatim se u reakcijsku smjesu doda toliko 1N NaOH da otopina postane bazična. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s Et2O i organski dio se ispere s vodom i s otopinom soli. Organski dio se osuši preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj.

MS (CI) m/e 160 (M+H)+.

Stupanj 226b: 3-(azidometil)kinolin

3-(hidroksimetil)kinolin (0,36 g, 2,26 mmola) i trifenil fosfin (621 mg, 2,37 mmola, 1,05 ekv.) otope se u 10 ml suhog THF-a i zatim se smjesu ohladi na 0oC. Reakcijsku smjesu se pomiješa s difenilfosforil azidom (570 μl, 2,63 mmola, 1,6 ekv.) i zatim se kap po kap doda dietilazodikarboksilat (405 μl, 2,57 mmola, 1,14 ekv.). Reakcijsku smjesu pusti se preko noći zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 2:1 heksan/EtOAc) dobije se željeni materijal (350 mg) kao bezbojno ulje.

MS (CI) m/e 185 (M+H)+.

Stupanj 226c: 3-(aminometil)kinolin

3-(azidometil)kinolin (250 mg, 1,36 mmola) i trifenil-fosfin (880 mg, 3,36 mmola, 2,5 ekv.) otope se u 10 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 0,5 ml vode i refluktira 6 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi i podijeli između Et2O i 1N HCl. U vodeni dio doda se 1N NaOH da postane bazično i ekstrahira se u EtOAc. Organski dio se osuši preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (104 mg) kao smeđe ulje. MS (CI) m/e 159 (M+H)+.

Primjer 227

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2NHCH2(6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (116 mg, 0,181 mmola) i 3-(aminometil)kinolina (40 mg, 0,25 mmola, 1,4 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 221. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,5% NH4OH) dobije se željeni materijal (62 g) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,7; 205,6; 170,4; 158,1; 149,8; 147,8; 138,9; 136,0; 130,3; 129,4; 128,3; 126,2; 121,0; 102,5; 83,7; 78,4; 77,0; 75,2; 70,2; 69,5; 65,9; 62,1; 58,5; 53,7; 50,6; 48,6; 45,4; 44,9; 40,2; 39,1; 37,5; 28,3; 22,4; 21,3; 20,7; 18,3; 14,7; 13,7; 13,5; 12,8; 10,3.

MS (CI) m/e 783. Anal. izr. za C42H62N4O10.

Reagent 6-(aminometil)kinolin pripravljen je kako slijedi:

Stupanj 227a: 6-(hidroksimetil)kinolin

Kinolin 6-karboksilna kiselina (1,73 g, 10,0 mmolova) suspendira se u 40 ml THF-a, pri 0oC i u atmosferi dušika pomiješa se s N-etil morfolinom (1,3 ml, 10,2 mmolova, 1,02 ekv.) i zatim se kap po kap doda etil kloroformat (1,1 ml, 11,5 mmolova, 1,15 ekv.). Miješa se 15 minuta i zatim se otopinu profiltrira, dobivenu sol se ispere dodatkom THF-a. Filtrat se zatim brzo doda k miješanoj otopini NaBH4 (760 mg, 20 mmolova) u vodi (50 ml). Miješa se 20 minuta i zatim se reakcijsku smjesu pogasi sa zasićenom otopinom NH4CL i ekstrahira s EtOAc (2 x 50 ml). Organski dio se ispere s otpinom soli, osuši se preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 1:3 heksan/EtOAc) dobije se željeni materijal (1,03 mg) kao bezbojno ulje.

MS (CI) m/e 160 (M+H)+.

Stupanj 227b: 6-(azidometil)kinolin

6-(hidroksimetil)kinolin (0,51 g, 3,21 mmola) i trifenil fosfin (880 mg, 3,36 mmola, 1,05 ekv.) otope se u 15 ml suhog THF-a i zatim se smjesu ohladi na 0oC. Reakcijsku smjesu se pomiješa s difenilfosforil azidom (0,81 ml, 3,74 mmola, 1,6 ekv.) i zatim se kap po kap doda dietilazodikarboksilat (0,57 ml, 3,62 mmola, 1,13 ekv.). Reakcijsku smjesu pusti se preko noći zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 30% EtOAc/heksan) dobije se željeni materijal (320 mg) kao bezbojno ulje.

MS (CI) m/e 185 (M+H)+.

Stupanj 226c: 6-(aminometil)kinolin

6-(azidometil)kinolin (320 mg) i trifenilfosfin (880 mg) otope se u 7 ml THF-a. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 0,5 ml vode i refluktira 7 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi i podijeli između Et2O i 1N HCl. U vodeni dio doda se s 1N NaOH da postane bazično i ekstrahira se u EtOAc. Organski dio se osuši preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (70 mg) kao smeđe ulje. MS (CI) m/e 159 (M+H)+.

Primjer 228

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NO(fenil)

Spoj iz primjera 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-fenil-hidroksilamin·HCl (138 mg, 0,948 mmolova, 3,0 ekv.) otopi se u 4 ml MeOH. Doda se trietilamin (118 μl, 0,847 mmola, 2,7 ekv.) i reakcijsku smjesu refluktira se 3 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3, ekstrahira s diklormetanom (2 x 25 ml) i organski dio se ispere s vodom i otopinom soli. Organski dio se osuši preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4PH) dobije se željeni materijal (150 mg, 3:2 smjesa izomera oksima) kao ljubičasta kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,1; 217,4; 205,0; 169,9; 169,8; 159,1; 159,1; 157,9; 157,6; 152,9; 150,8; 129,1; 129,0; 122,2; 122,1; 114,8; 114,6; 103,2; 103,1; 83,5; 83,4; 79,8; 79,6; 77,1; 77,0; 76,9; 70,2; 69,6; 65,8; 60,3; 58,1; 58,0; 58,0; 50,9; 46,6; 46,6; 44,8; 44,7; 40,1; 38,7; 38,5; 37,4; 37,4; 28,2; 22,2; 22,1; 21,1; 21,1; 20,5; 20,1; 18,0; 17,9; 14,6; 14,5; 14,5; 13,5; 13,5; 10,4; 10,2. MS (CI) m/e 732. Anal. izr. za C38H57N3O11. Nađeno: C 62,30; H, 7,76; N, 5,74.

Primjer 229

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(fenil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (201 mg, 0,314 mmola) i O-benzilhidroksilamin·HCl (150 mg, 0,940 mmola, 3,0 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 228. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (170 mg, 2:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

13C NMR (CDCl3) δ 218,1; 217,2; 205,1; 170,0; 169,8; 158,0; 157,9; 150,5; 147,8; 138,1; 137,8; 128,4; 128,0; 127,8; 103,3; 103,3; 83,7; 83,7; 79,6; 79,5; 77,5; 77,3; 77,0; 76,9; 76,1; 70,4; 69,7; 66,0; 60,5; 58,2; 58,1; 58,0; 51,0; 51,0; 46,8; 46,5; 45,0; 44,9; 40,3; 38,9; 38,7; 37,6; 28,4; 22,5; 22,4; 21,3; 20,6; 20,2; 18,2; 18,1; 14,8; 14,7; 14,6; 14,4; 13,7; 13,7; 10,6; 10,5. MS (CI) m/e 746 (M+H)+. Anal. izr. za C39H59N3O11. Nađeno C 62,89; H 8,04; N 5,42.

Primjer 230

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-benzilhidroksilamin·HCl (192 mg, 0,938 mmolova, 3,0 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 228. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (184 mg, 2:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Primjer 231

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(4-kinolil)

Spoj iz primjera 220 (200 mg, 0,313 mmola) i O-(4-kinolil)metilhidroksilamin (200 mg, 0,86 mmola, 2,7 ekv.) otope se u 4 ml MeOH. Doda se katalitički pTSA·H2O i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pod refluksom. Reakcijsku smjesu se ohladi i pogasi sa zasićenom otopinom NaHCO3. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s diklormetanom (2 x 25 ml) i sjedinjeni organski dijelovi se isperu s vodom i s otopinom soli. Organski dio se osuši preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/ diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (226 mg, 2:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Anal. izr. za C42H60N4O11. Nađeno C 63,46; H 7,80; N 6,87.

Reagent O-(4-kinolil)metilhidroksilamin proizveden je kako slijedi:

Stupanj 231a: N-(4-kinolil)metoksiftalimid

4-(hidroksimetil)kinolin (1,20 g, 7,75 mmolova), trifenil fosfin (2,27 g, 8,66 mmolova, 1,15 ekv.) i N-hidroksiftalimid (1,42 g, 8,71 mmolova, 1,15 ekv.) otope se u 40 ml sugog THF-a. Zatim se kap po kap doda dietilazo-dikarboksilat (1,44 ml, 9,15 mmolova, 1,21 ekv.) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći. Zatim se reakcijsku smjesu razrijedi s 50 ml Et2O i filtrira. Dobivenu krutu tvat se otopi u diklormetanu i ispere s 1N NaOH, vodom i otopinom soli. Organski dio se osuši preko Na2SO4 i zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (2,03 g) kao pahuljasta bijela tvar. MS (CI) m/e 305 (M+H)+.

Stupanj 231a: O-(4-kinolil)metilhidroksilamin

N-(4-kinolil)metoksiftalimid (2,00 g) suspendira se u 95%-tnom EtOH i doda se hidrazin (0,30 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 3 sata i zatim se profiltrira. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom i preuzme u malu količinu diklormetana. Tada se malu količinu zaostalog ftalhidrazida odstrani filtracijom. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (1,44 g) kao žuto ulje. MS (CI) m/e 175 (M+H)+.

Primjer 232

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(2-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (206 mg, 0,322 mmola) i O-(2-kinolil)metilhidroksilamina (120 mg, 0,681 mmola, 2,1 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 231. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (185 g, 3:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Reagent O-(2-kinolil)metilhidroksilamin proizveden je kako slijedi:

Stupanj 232a: N-(2-kinolil)metoksiftalimid

2-(hidroksimetil)kinolin (1,20 g, 7,75 mmolova), trifenil fosfin (1,00 g, 6,29 mmolova, 1,05 ekv.) i N-hidroksiftalimid (1,08 g, 6,63 mmolova, 1,05 ekv.) otope se u 25 ml sugog THF-a. Zatim se kap po kap doda dietilazo-dikarboksilat (1,09 ml, 6,93 mmolova, 1,10 ekv.) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći. Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira da se dobije bijelu krutu tvar. Filtrat se zgusne i trituriranjem s Et2O dobije se drugo iskorištenje. To se sjedini s prvim iskorištenjem i prekristalizira se iz EtOH, čime se dobije željeni proizvod (1,53 g) kao bijela kruta tvar. MS (CI) m/e 305 (M+H)+.

Stupanj 232b: O-(2-kinolil)metilhidroksilamin

N-(2-kinolil)metoksiftalimid (1,53 g) suspendira se u 95%-tnom EtOH i doda se hidrazin (0,30 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 5 sati i zatim se profiltrira. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom i preuzme u malu količinu diklormetana. Tada se malu količinu zaostalog ftalhidrazida odstrani filtracijom. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (0,91 g) kao žuto ulje. MS (CI) m/e 175 (M+H)+.

Primjer 233

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (250 mg, 0,391 mmola) i O-(3-kinolil)metilhidroksilamina (160 mg, 0,909 mmola, 2,3 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 231. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (202 g, 2:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Anal. izr. za C42H60N4O11. Nađeno C 63,00; H 7,56; N 6,79.

Reagent O-(3-kinolil)metilhidroksilamin proizveden je kako slijedi:

Stupanj 233a: N-(3-kinolil)metoksiftalimid

3-(hidroksimetil)kinolin (400 mg, 2,52 mmolova), trifenil fosfin (692 mg, 2,64 mmola, 1,05 ekv.) i N-hidroksiftalimid (430 mg, 2,64 mmola, 1,05 ekv.) otope se u 10 ml sugog THF-a. Zatim se kap po kap doda dietilazo-dikarboksilat (0,44 ml, 2,80 mmola, 1,11 ekv.) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći. Zatim se reakcijsku smjesu stavi 2 sata u frižider i profiltrira da se dobije željeni proizvod (0,69 g) kao pahuljastu bijelu krutu tvar.

MS (CI) m/e 305 (M+H)+.

Stupanj 233b: O-(3-kinolil)metilhidroksilamin

N-(3-kinolil)metoksiftalimid (0,69 g) suspendira se u 95%-tnom EtOH i doda se hidrazin (0,10 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se profiltrira. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom i preuzme u malu količinu diklormetana. Tada se malu količinu zaostalog ftalhidrazida odstrani filtracijom. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (0,42 g) kao žuto ulje. MS (CI) m/e 175 (M+H)+.

Primjer 234

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (120 mg, 0,186 mmola) i O-(6-kinolil)metilhidroksilamina (92 mg, 0,529 mmola, 2,8 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 231. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (89 g, 3:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Anal. izr. za C42H60N4O11. Nađeno C 63,03; H 7,60; N 6,69.

Reagent O-(6-kinolil)metilhidroksilamin proizveden je kako slijedi:

Stupanj 234a: N-(6-kinolil)metoksiftalimid

6-(hidroksimetil)kinolin (520 mg, 3,27 mmola), trifenil fosfin (900 mg, 3,44 mmola, 1,05 ekv.) i N-hidroksiftalimid (560 mg, 3,43 mmola, 1,05 ekv.) otope se u 25 ml sugog THF-a. Zatim se kap po kap doda dietilazodi-karboksilat (574 μl, 3,63 mmola, 1,11 ekv.) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći. Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira da se dobije bijelu krutu tvar. Filtrat se zgusne i trituriranjem s EtO2 dobije se drugo iskorištenje. To se sjedini s prvim iskorištenjem i prekristalizira iz EtOH čime se dobije željeni proizvod (782 mg) kao pahuljasta bijela kruta tvar. MS (CI) m/e 305 (M+H)+.

Stupanj 234b: O-(2-kinolil)metilhidroksilamin

N-(2-kinolil)metoksiftalimid (782 mg) suspendira se u 95%-tnom EtOH i doda se hidrazin (0,15 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se profiltrira. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom i preuzme u malu količinu diklormetana. Tada se malu količinu zaostalog ftalhidrazida odstrani filtracijom. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (480 g) kao žuto ulje. MS (CI) m/e 175 (M+H)+.

Primjer 235

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(1-naftil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (117 mg, 0,183 mmola) i O-(1-naftil)metilhidroksilamina (80 mg, 0,462 mmola, 2,5 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 231. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,1% NH4OH) dobije se željeni materijal (112 g, 2:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Anal. izr. za C43H61N3O11. Nađeno C 64,91; H 7,80; N 5,06.

Reagent O-(1-naftil)metilhidroksilamin proizveden je kako slijedi:

Stupanj 235a: N-(1-naftil)metoksiftalimid

1-(hidroksimetil)naftalen (1,00 mg, 6,33 mmola), trifenil fosfin (1,73 g, 6,60 mmola, 1,04 ekv.) i N-hidroksiftalimid (1,08 g, 6,63 mmola, 1,05 ekv.) otope se u 25 ml sugog THF-a. Zatim se kap po kap doda dietilazodi-karboksilat (1,09 ml, 6,93 mmola, 1,09 ekv.) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći. Zatim se reakcijsku smjesu razrijedi s 25 ml EtO2 i stavi 2 sata u frižider. Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira da se dobije bijelu krutu tvar. Prekristalizacijom iz EtOH dobije se željeni proizvod (1,21 g) kao bijela kruta tvar.

MS (CI) m/e 321 (M+NH4)+.

Stupanj 235b: O-(1-naftil)metilhidroksilamin

N-(1-naftil)metoksiftalimid (1,21 g) suspendira se u 95%-tnom EtOH i doda se hidrazin (0,20 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se profiltrira. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom i preuzme u malu količinu diklormetana. Tada se malu količinu zaostalog ftalhidrazida odstrani filtracijom. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (480 g) kao žuto ulje. MS (CI) m/e 174 (M+H)+.

Primjer 236

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NOCH2(2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 (122 mg, 0,191 mmola) i O-(2-naftil)metilhidroksilamina (62 mg, 0,358 mmola, 1,9 ekv.) primjenom postupka opisanog u primjeru 231. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,1% NH4OH) dobije se željeni materijal (100 g, 3:1 smjesa izomera oksima) kao bijela kruta tvar.

[image]

Anal. izr. za C43H61N3O11. Nađeno C 64,59; H 7,72; N 5,14.

Reagent O-(2-naftil)metilhidroksilamin proizveden je kako slijedi:

Stupanj 236a: N-(2-naftil)metoksiftalimid

2-(hidroksimetil)naftalen (1,00 mg, 6,33 mmola), trifenil fosfin (1,73 g, 6,60 mmola, 1,04 ekv.) i N-hidroksiftalimid (1,08 g, 6,63 mmola, 1,05 ekv.) otope se u 25 ml sugog THF-a. Zatim se kap po kap doda dietilazodi-karboksilat (1,09 ml, 6,93 mmola, 1,09 ekv.) i reakcijsku smjesu miješa se preko noći. Zatim se reakcijsku smjesu stavi 2 sata u frižider i zatim profiltrira, ispere s EtO2 čime se dobije proizvod (1,38 g) kao bijela kruta tvar. MS (CI) m/e 321 (M+NH4)+.

Stupanj 236b: O-(2-naftil)metilhidroksilamin

N-(2-naftil)metoksiftalimid (1,38 g) suspendira se u 95%-tnom EtOH i doda se hidrazin (0,25 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se profiltrira. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom i preuzme u malu količinu diklormetana. Tada se malu količinu zaostalog ftalhidrazida odstrani filtracijom. Filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (821 mg) kao bezbojno ulje. MS (CI) m/e 174 (M+H)+.

Primjer 237

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2CH=NOCH2(fenil)

Spoj iz primjera 229 (120 mg, 0,161 mmola) otopi se u MeOH (5 ml) i pomiješa s NaCNBH3 (pribl. 120 mg) i dovoljno AcOH da indikator bromkrezol promijeni boju od plave na žutu. Miješa se 20 sati i zatim se reakcijsku smjesu prelije u zasićenu otopinu NaHCO3 i esktrahira u diklor-metan. Organski dio se ispere sa zasićenom otopinom NaHCO3, s vodom i otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklor-metan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (51 mg) kao bijela kruta tvar.

[image]

Primjer 238

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil)

Spoj iz primjera 230 (64 mg) otopi se u MeOH (3 ml) i pomiješa s NaCNBH3 (pribl. 120 mg) i toliko HCl da indikator metiloranž promijeni boju u crvenu. Miješa se 20 sati i zatim se reakcijsku smjesu prelije u zasićenu otopinu NaHCO3 i esktrahira u diklormetan. Organski dio se ispere s vodom i otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklor-metan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (35 mg) kao bijela kruta tvar.

[image]

Primjer 239

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-fenil)

Stupanj 239a: Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C(OH)-fenil)

Spoj iz primjera 220 (550 mg, 0,87 mmola) otopi se u 16 ml suhog THF-a i ohladi se na 0oC u atmosferi dušika. Kap po kap kroz kapaljku se doda fenilmagnezijev bromid (3,0 M otopinu u Et2O, 3,0 ml, 6,0 mmolova, 6,9 ekv.). Reakcijsku smjesu se miješa 50 minuta, pogasi dodatkom zasićene otopine NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Organski dio se ispere s vodom i otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/ diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (295 mg) kao bijela kruta tvar. MS (CI) m/e 719 (M+H)+.

Stupanj 239b: Spoj 18 iz sheme 4): R* je H, Rp je Ac,

R je -CH2C(OH)-fenil)

Spoj iz prethodnog stupnja (180 mg, 0,250 mmola) otopi se u suhom diklormetanu i pomiješa s octenim anhidridom (25 µl, 0,269 mmola, 1,08 ekv.). Miješa se preko noći i zatim se pogasi dodatkom zasićene otopine NaHCO3. Reakcijsku smjesu se ekstrahira u diklormetan i organski dio se ispere s otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Dobije se željeni materijal (160 mg) kao bijela kruta tvar. MS (CI) m/e 761 (M+H)+.

Stupanj 239c: Spoj 18 iz sheme 4): R* je H, Rp je Ac,

R je -CH2C(O)-fenil)

K otopini oksalil klorida (145 ml, 1,32 mmola, 9 ekv.) u 4 ml diklormetana ohlađenoj na -78oC i u atmosferi dušika doda se DMSO (145 μl, 2,04 mmola, 14 ekv.). Spoj iz prethodnog stupnja (113 mg, 0,149 mmola) otopi se u 2 ml diklormetana i doda se kanulom u reakcijsku smjesu tijekom 15 minuta. Miješa se 1 sat. Zatim se doda EtN3 (0,37 ml, 2,65 mmola, 18 ekv.) i temperaturu reakcijske smjese polako se podigne na -20oC. Pogasi se dodatkom 5%-tne otopine KH2PO4 i ekstrahira u diklormetan. Organski dio se ispere s 5%-tnim KH2PO4, vodom i otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 1:1 aceton/heksan) dobije se željeni materijal (42 mg) kao bijeli prah. MS (CI) m/e 759 (M+H)+.

Stupanj 239d: Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C(O)-fenil)

Spoj iz prethodnog stupnja otopi se u 5 ml MeOH i pusti miješati preko noći. Reakcijsku smjesu se zgusne pod smanjenim tlakom, čime se dobije naslovni spoj (38 mg) kao bijelu krutu tvar.

[image]

Primjer 240

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C(O)-(4-F-fenil)

Naslovni spoj proizveden je iz spoja iz primjera 220 i 4-fluorfenilmagnezijevog bromida primjenom sekvence reakcije iz primjera 239.

[image]

Primjer 241

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=NNHC(O)fenil

Spoj iz primjera 220 (100 mg, 0,156 mmola) i benzojev hidrazid (50 mg, 0,370 mmola, 2,4 ekv.) otope se u 3 ml suhog diklormetana. Dodaju se molekulska sita (4 A) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. Smjesu se profiltrira i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,2% NH4OH) dobije se željeni materijal (29 mg) kao bijela kruta tvar.

[image]

Primjer 242

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH2CH2(3-kinolil)

Mješavinu spoja iz primjera 104 (230 mg) i 10% Pd/C (50 mg) u 30 ml metanola i 15 ml etil acetata oplini se s dušikom i miješa 22 sata pri sobnoj temperaturi pod tlakom od 1 atm vodika. Smjesu se profiltrira i filtrat se zgusne pod smanjenim tlakom. Kromatografijom (SiO2, 5% MeOH/diklormetan s 0,5% NH4OH) dobije se željeni materijal (175 mg) kao bijela kruta tvar. Anal. izr. za C42H65N3O10: C 65,35; H 8,49; N 5,44. Nađeno C 65,73; H 8,77; N 5,17.

Primjer 243

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2(3-kinolil)ciklopropil

K otopini diazometana (0,64 M, 3,12 ml, 2,00 mmola) u eteru doda se otopinu spoja iz primjera 104 (153 mg, 0,200 mmola) u diklormetanu (50 ml) pri 0oC u atmosferi dušika. Doda se malu količinu paladijevog acetata i smjesu se miješa 20 minuta. Doda se drugi dio diazometana (3 ml) i smjesu se miješa još jedan sat. Otapalo se ispari i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (5% MeOH/diklor-metan s 0,5% NH4OH) čime se dobije naslovni spoj (100 mg) kao bijela kruta tvar. Anal. izr. za C43H61N3O10: C 66,22; H 7,88; N 5,39. Nađeno C 65,05; H 8,08; N 5,02.

Primjer 244

Spoj formule (III): Rc je izopropanoil, L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH(3-kinolil)

K otopini spoja iz primjera 104 (152 mg) u diklor-metanu doda se anhidrid propionske kiseline (52 μl) i trietilamin (56 μl) i smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s etil acetatom, se ispere s 5%-tnom otopinom NaHCO3 i s otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu (1:1 aceton/heksan) čime se dobije naslovni spoj (119 mg) kao bijela pjena. Anal. izr. za C45H63N3O11: C 65,75; H 7,72; N 5,11. Nađeno C 65,67; H 7,92; N 4,77.

Primjer 245

Spoj formule (III): Rc je etilsukcinoil, L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH(3-kinolil)

K otopini spoja iz primjera 104 (153 mg. 0,200 mmola) u diklormetanu (10 ml) pri 0oC doda se etil sukcinil klorid (29 μl) i trietilamin (56 μl) i smjesu se miješa 24 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s etil acetatom, ispere s 5%-tnom otopinom NaHCO3 i s otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu (1:1 aceton/heksan) čime se dobije naslovni spoj (110 mg) kao bijela pjena. Anal. izr. za C48H67N3O13·H2O C 63,21; H 7,63; N 4,61. Nađeno C 63,08; H 7,50; N 4,20.

Primjer 246

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C≡C-H

Stupanj 246a. Spoj 4 iz sheme 1a: V je N-O-(1-izopropoksi-cikloheksil), R je -CH2C≡C-H, Rp je trimetilsilil

K otopini 2,’2”-bis-O-trimetilsilileritromicin A 9-[O-(1-izopropoksicikloheksil)oksima (100 g, 96,9 mmolova), pripravljenoj u skladu s metodom iz US pat.br. 4,900,602) u THF-u (200 ml) u atmosferi dušika doda se bezvodni DMSO (200 ml) i smjesu se ohladi na 0oC. K toj otopini u dušiku uz miješanje tijekom 25 minuta doda se propargil bromid (27 ml, 240 mmolova, 80 mas. % u toluenu) i zatim otopinu suhog KOH (13,6 g, 240 mmolova) u bezvodnom DMSO (300 ml) i smjesu se snažno miješa 1 sat pri 0oC. Zatim se doda još jedan obrok KOH (10,9 g, 190 mmolova) i propargil bromida (21 ml, 190 mmolova) i smjesu se miješa još 1,5 sata pri 0oC u dušiku. Dodatak KOH i propargil bromida ponovi se još 3 puta u razmacima od 1,5 sata. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i organske faze se isperu s vodom i otopinom soli, te osuše (MgSO4). Odstranjivanjem otapala u vakuumu dobije se sirov proizvod (108 g) koji se izravno uzima za slijedeći stupanj.

Stupanj 246b: spoj 5 iz sheme 1a: R je -CH2C≡C-H

K spoju iz stupnja 246a (108 g) u CH3CN (300 ml) doda se vodu (150 ml) i octenu kiselinu (ledenu, 200 ml) i smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani u vakuumu pri 40oC, a ostatak se preuzme u EtOAc i ispere uzastopce s 5%-tnim Na2CO3 i s otopinom soli. Zatim se organsku fazu osuši preko MgSO4, profiltrira i zgusne, čime se dobije naslovni spoj (74 g) kao smeđa pjena, koju se izravno uzima za slijedeći stupanj.

Stupanj 246c: spoj 6 iz sheme 1a: R je -CH2C≡C-H

Spoj iz stupnja 246b (74 g) otopi se u etanolu (550 ml) i razrijedi s vodom (550 ml). K toj otopini doda se natrijev nitrat (33 g, 0,48 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa 15 minuta pri sobnoj temperaturi, smjesu se grije 2 sata pri 70oC i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se ispere s 5%-tnim Na2CO3 i s otopinom soli, zatim se osuši preko MgSO4, profiltrira i zgusne. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 1% metanol/ diklormetanom koji sadrži 0,5% amonijevog hidroksida. Spoj kristalizira iz acetonitrila, čime se dobije naslovni spoj (27 g).

Stupanj 246d: spoj 6A iz sheme 1c: Rp je acetil,

R je -CH2C≡C-H

K otopini od 19 grama (246 mmolova) spoja iz stupnja 246c u bezvodnom diklormetanu (100 ml) doda se 4-dimetil-aminopiridin (105 mg) i trietilamin (7,16 ml, 52 mmola). Smjesu se ohladi na pribl. 15oC u kupelji s hladnom vodom i tijekom 5 minuta doda se octeni anhidrid (5,5 ml, 59 mmolova). Miješa se 5 minuta pri 15oC, kupelj s hladnom vodom se odstrani i reakcijsku smjesu miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s etil acetatom i ispere uzastopce s 5%-tnim vodenim natrijevim karbonatom (dva puta), s vodom (dva puta) i s otopinom soli. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i zgusnu u vakuumu. Naslovni spoj (21 g) dobije se sušenjem do konstantne težine u visokom vakuumu.

Stupanj 246e: spoj 6B iz sheme 1c: Rp je acetil,

R je -CH2C≡C-H

K otopini spoja iz stupnja 246d (21 g, 24,5 mmola) u THF-u (128 ml) i dimetil sulfoksidu (48 ml) doda se 1,1’-karbonildiimidazol (14,3 g, 88,3 mmola). Miješa se 5 minuta i zatim se u obrocima tijekom 1 sata u atmosferi dušika doda natrijev hidrid (60%-tna disperzija u minerlanom ulju, 1,3 g, 32,5 mmola). Po završetku dodavanja rashladnu kupelj se odstrani i smjesu se miješa 3,5 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ponovno ohladi na 0oC, razrijedi s etil acetatom (pribl. 400 ml) i pogasi s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom (50 ml). Organski slojevi se isperu uzastopce s vodom i otopinom soli i zatim osuše preko magnezijevog sulfata. Otopinu se profiltrira i filtrat se zgusne u vakuumu. Naslovni spoj (23 g) dobije se sušenjem do konstantne težine i izravno se uzima za slijedeći stupanj.

Stupanj 246f: spoj 6C iz sheme 1c: Rp je acetil,

R je -CH2C≡C-H

Tlačnu posudu koja sadrži spoj iz stupnja 246e (23 g, 24 mmola) u acetonitrilu (250 ml) ohladi se na -78oC. U reakcijsku posudu kondenzira se jednaki volumen tekućeg amonijaka (250 ml) i zatim se posudu zabrtvi i pusti uz miješanje zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 20 sati reakcijsku smjesu se ponovno ohladi na -78oC, tlačnu posudu se otvori i uz miješanje reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Kad sav tekući amonijak ispari, acetonitril se odstrani u vakuumu i ostatak se suši do konstantne težine, čime se dobije naslovni spoj (21 g).

Stupanj 246g: spoj 6D iz sheme 1c: Rp je acetil,

R je -CH2C≡C-H

K suspenziji spoja iz stupnja 246f (21 g) u 1:1 etanol/vodi (200 ml), ohlađenoj na 0oC, doda se tijekom 10 minuta 4 M solnu kiselinu (125 ml). Po odstranjivanju rashladne kupelji reakcijsku smjesu se miješa 26 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s vodom, ohladi na 0oC i zaluži na pH 10 s 2N natrijevim hidroksidom. Zatim se smjesu ekstrahira s etil acetatom (400 ml) i organski slojevi se isperu s otopinom soli. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i zgusnu u vakuumu. Sušenjem do konstantne težine dobije se 18 g sirovog proizvoda koji kristalizira iz etil acetat/heksana, čime se dobije čist naslovni spoj (8,5 g).

Stupanj 246h: spoj 6E iz sheme 1c: Rp je acetil,

R je -CH2C≡C-H

K otopini N-klorsukcinimida (2,3 g, 0,017 mola) u diklormetanu (100 ml) pri 0oC tijekom 5 minuta doda se metil sulfid (1,47 ml, 0,021 mola). Reakcijsku smjesu miješa se 10 minuta pri -10oC. Zatim se tijekom 30 minuta doda otopinu spoja iz stupnja 246a (8,3 g, 0,012 m) u diklormetanu (100 ml) i smjesu se miješa još 25 minuta pri -10oC. Tijekom 5 minuta doda se trietilamin (1,6 ml, 0,021 mola) i reakcijsku smjesu miješa se 50 minuta pri -10oC. Zatim se reakcijsku smjesu pogasi s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (50 ml) i ekstrahira s diklormetanom (300 ml). Organski slojevi se isperu s 5%-tnom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata i zatim s otopinom soli, osuše se preko magnezijevog sulfata, profiltriraju i zgusnu u vakuumu. Sirov proizvod se očisti na kromatografskoj koloni silika gela ispirući uzastopce s 30%-tnim aceton/heksanom i zatim s 50%-tnim aceton/ heksanom, čime se dobije naslovni spoj (7,35 g).

Stupanj 246i: spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-H

Uzorak (72 mg) spoja iz primjera 246h otopi se u metanolu (8 ml) i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon zgušnjavanja u vakuumu i sušenja do konstantne težine pod visokim vakuumom dobije se 65 mg čistog naslovnog spoja. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C33H53N2O10 = 637.3700, nađeno m/e = 637,3718.

Primjer 247

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(3-kinolil)

Stupanj 247a, spoj 6E iz sheme 1c: R je -CH2C≡C-(3-kinolil)

Tlačnu cijev opremljenu s pokretnom pregradom napuni se s diklorbis(trifenilfosfin)paladijem(II) (6,2 mg), degaziranim trietilaminom (2,5 ml), degaziranim N,N-dimetilformamidom (0,5 ml), zatim 3-bromkinolinom (93 μl) i uzorkom spoja iz primjera 246h (300 ml), te konačno bakrenim (II) jodidom (0,84 mg). Reakcijsku smjesu grije se zabrtvljenu u atmosferi dušika 2 sata pri 60oC. Kad se ohladi na sobnu temperaturu reakcijsku smjesu se razrijedi s 1:1 eter/etil acetatom i ispere tri puta s vodom i s otopinom soli. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata, filtriraju i zgusnu u vakuumu. Sušenjem u visokom vakuumu dobije se 374 mg sirovog proizvoda. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu s 30%-tnim aceton/heksanom, čime se dobije naslovni spoj (280 mg, 78%). MS (APCI)+ m/e 806 (M+H)+.

Stupanj 247b: Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(3-kinolil)

Spoj iz stupnja 247a (270 mg) otopi se u metanolu i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon zgušnjavanja u vakuumu i sušenja do konstantne težine pod visokim vakuumom, dobije se 260 mg sirovog naslovnog spoja. Kromatografskim čišćenjem na silika gelu s 98:1:1 diklormetan/metanol/amonijakevim hidroksidom dobije se 221 mg naslovnog spoja. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H58N3O10 = 746,4122, nađeno m/e = 764,4121.

Primjer 248

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(6-nitro-3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina sa 6-nitro-3-bromkinolinom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H57N4O12 = 809,3973, nađeno m/e = 809,3966.

Primjer 249

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C≡C-fenil

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina s jodobenzenom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C39H57N2O10 = 713,4013, nađeno m/e = 713,3998.

Primjer 250

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C≡C-naftil

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina s 1-jod-naftalenom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170, nađeno m/e = 763,4161.

Primjer 251

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina s 2-brom-naftalenom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C43H59N2O10 = 763,4170, nađeno m/e = 763,4150.

Primjer 252

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(6-metoksi-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina sa 6-metoksi-2-bromnaftalenom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C44H61N2O11 = 793,4205, nađeno m/e = 793,4256.

Primjer 253

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(6-klor-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina sa 6-klor-2-bromnaftalenom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H57N3O10 = 798,3732, nađeno m/e = 798,3743.

Primjer 254

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina sa 6-brom-kinolinom. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H58N3O10 = 746,4122, nađeno m/e = 764,4116.

Primjer 255

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(2-metil-6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina sa 6-brom-2-metilkinolinom. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C43H60N3O10 = 778,4279, nađeno m/e = 778,4282.

Primjer 256

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(5-(N-(2-piridil)amino)karbonil)furanil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina sa 5-bromfuran-2-karboksilna kiselina piridin-2-il amidom. MS (FAB):(M+H)+ m/e 823.

Primjer 257

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-(1-feniletenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 247, osim zamjene 3-bromkinolina s alfa-bromstirenom. MS (ESI) m/e 739 (M+H)+.

Primjer 258

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-Br

Stupanj 258a, spoj 6E iz sheme 1c; R je -CH2C≡C-Br

K otopini spoj iz primjera 246, stupanj h (100 mg) u acetonu (1 ml) u atmosferi dušika doda se pri sobnoj temperaturi octenu kiselinu (8,4 mikrolitara). Pripremi se drugu otopinu koja sadrži N-bromsukcinimid (39 mg) i srebrni nitrat (2,5 mg) u 1 ml acetona i zatim se miješa 10 minuta pri sobnoj temperaturi u dušiku i ohladi na 0oC. Prvu otopinu doda se k drugoj otopinu u jednom obroku, rashladnu kupelj se odstrani, dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu razrijedi s etil acetatom, doda se zasićenu vodenu otopinu natrijevog bikarbonata i smjesu se niješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Organsku fazu se odvoji, ispere s otopinom soli i osuši (MgSO4). Otapalo se odstrani i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući sa 40% aceton/heksanom, čime se dobije naslovni spoj (50 mg, 46%).

Stupanj 258b. Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2C≡C-Br

Uzorak (35 mg) spoja iz primjera 258a otopi se u metanolu (2 ml) i miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući sa 5:94:1 metanol/diklormetan/1% NH4OH, čime se dobije naslovni spoj (32 mg, 26%).

MS (ESI) m/e 715 (M+H)+.

Primjer 259

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il)

Stupanj 259a, spoj 6D iz sheme 1c: R je -CH2CH(OH)CH2OH,

Rp je acetil

K uzorku spoja iz primjera 176, stupanj d (5,0 g, 7,32 mmola, spoj 6D iz sheme 1c, R je -CH2CH=CH2, Rp je acetil) i N-metilmorfolin N oksidu (1,7 g, 14,5 mmolova) u THF-u (25 ml) pri sobnoj temperaturi doda se OsO4 (4% u vodi, 0,090 ml, 0,0147 mmola) i smjesu se miješa 24 sata. Reakcijsku smjesu se pogasi s natrijevim bisulfitom (1,5 g) i vodom (10 ml) i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere se sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i otopinom soli, i osuši (Na2SO4). Otapalo se odstrani i dobije se naslovni spoj (3,17 g).

Stupanj 259b, spoj 6D iz sheme 1c: R je -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il), Rp je acetil, Rd je H

K uzorku spoja iz stupnja 259a (500 mg, 0,70 mmola) i 2,2-dimetoksipropana (0,26 ml, 2,1 mmola) u toluenu (7 ml) doda se p-toluensulfonsku kiselinu (160 mg, 0,84 mmola) i smjesu se miješa 3 dana pri 55oC. Smjesu se razrijedi s etil acetatom i otopinu se ispere s 10-tnom otopinom natrijevog karbonata, vodom i otopinom soli. Organsku fazu se osuši (Na2SO4) i otapalo se odstrani, čime se dobije sirov proizvod koji se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 2:97:1 metanol/kloroform/amonijevim hidroksidom. Dobije se naslovni spoj (367 mg).

Stupanj 259c, spoj 6E iz sheme 1c: R je -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il), Rp je acetil, Rd je H

Uzorak spoja iz stupnja 259b (356 mg, 0,47 mmola) oksidira se s N-klorsukcinimidom i dimetilsulfidom sukladno postupku iz primjera 1, stupanj f, čime se dobije naslovni spoj (371 mg).

Stupanj 259d, spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2-(2,2-dimetil-1,3-dioksalan-4-il)

Uzorak spoja iz primjera 259c (100 mg, 0,13 mmola) miješa se u metanolu preko noći pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 0,9:98:1 metanol/kloroform/ amonijevim hidroksidom, čime se dobije naslovni spoj (87 mg). MS m/e 713 (M+H)+.

Primjer 260

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH(OH)CH2OH

Uzorak spoja iz stupnja 259 (100 mg, 0,13 mmola) miješa se 3 sata pod refluksom s p-toluensulfonskom kiselinom (35 mg, 0,18 ml) u 4:1 THF/vodi (2,5 ml). Smjesu se razrijedi s etil acetatom i tu otopinu se ispere s 10-tnom otopinom natrijevog karbonata, vodom i otopinom soli. Organsku fazu se osuši (Na2SO4) i otapalo se odstrani, čime se dobije sirov proizvod, koji se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 2:97:1 metanol/kloroform/amonijevim hidroksidom. Dobije se naslovni spoj (61 mg).

MS m/e 689 (M+H)+.

Primjer 261

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)-fenil

K uzorku spoja iz primjera 220 (550 mg, 0,87 mmola) u suhom THF-u (16 ml) pri 0oC u dušiku doda se kap po kap otopinu fenil magnezijevog bromida (3,0 M, 2,0 ml, 6,0 mmolova) u eteru. Smjesu se miješa 1 sat i reakciju se pogasi sa zasićenom otopinom aonijevog klorida. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i tu otopinu se ispere s vodom i otopinom soli, te osuši (Na2SO4). Otapalo se odstrani i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 10:90;0,5 metanol/diklormetan/amonijevim hidroksidom. Dobije se naslovni spoj (235 mg) kao dva izomera. Izomer A: MS m/e 719 (M+H)+; izomer B: MS m/e 719 (M+H)+.

Primjer 262

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH)2, R je -CH2CH=CH2

K uzorku spoja iz primjera 102, stupanj n (793 mg, 1,0 mmol) u 9:1 acetonitril/vodi (10 ml) doda se hidrazin (85%-tna vodena otopina, 0,50 ml, 10,0 mmolova) i smjesu se miješa 4 dana pri sobnoj temperaturi u dušiku. Smjesu se razrijedi s etil acetatom, organsku fazu se ispere s vodom i otopinom soli i osuši (Na2SO4). Otapalo se odstrani i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 5:95;0,5 metanol/diklormetan/amonijev hidroksid. Dobije se naslovni spoj (91 mg). MS m/e 654 (M+H)+.

Primjer 263

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH)2,

R je -CH2CH=CH-(3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim zamjene spoja iz primjera 177 sa spojem iz primjera 262. MS m/e 781 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H59N3O10 = 781,4176; nađeno: 781,4188.

Primjer 264

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH)2,

R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 3, osim zamjene spoja iz primjera 3 sa spojem iz primjera 262. MS m/e 768 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H61N3O10 = 768,4335; nađeno: 768,4437.

Primjer 265

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH)2,

R je -CH2CH=CH-naftil

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s 1-bromnaftalenom. MS m/e 764 (M+H)+.

Primjer 266

Spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH)2,

R je -CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-kinolil)

Mješavinu uzorka 2’-acetiliranog derivata spoja iz primjera 219 (acetiliran postupkom opisanim u primjeru 177, stupanj s) (177 mg, 0,200 mmola), 2-tributilstanil)furana (78 μl, 0,200 mmola) i Pd(trifenilfosfina)4 (23 mg, 0,020 mmola) u suhom toluenu grije se 20 sati u zatvorenoj cjevčici pri 60oC do 90oC. Zatim se smjesu razrijedi s etil acetatom, ispere s vodenim 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i otopinom soli i osuši (Na2SO4). Otapalo se odstrani, ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 1:1 aceton/heksanom. čime se dobije acetilirani naslovni spoj. Taj se materijal miješa 48 sati s metanolom i otapalo se odstrani. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 95/5:0,5 diklormetan/metanol/dimetilaminom, čime se dobije naslovni spoj (102 mg). MS m/e 832 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C46H61N3O11 = 832,4384: nađeno m/e = 832,4384.

Primjer 267

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(8-klor-3-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s 8-klor-3-bromkinolinom. MS m/e 800 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C42H58ClN3O10 = 800,3889; nađeno m/e = 800,3890.

Primjer 268

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(4-klor-2-trifluormetil-6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s 6-brom-4-klor-2-trifluormetilkinolinom. MS m/e 868 (M+H)+.

Primjer 269

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(2-fluorenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s 2-bromfluorenom. MS m/e 803 (M+H)+.

Primjer 270

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(9-fluorenon-2-il)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s 2-jod-9-fluorenonom. MS m/e 817 (M+H)+. Anal. izr. za C46H60N2O11: C 67,63; H 7,40; N 3,43; nađeno C 68,11; H 8,08; N 3,21.

Primjer 271

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen sa 6-benzoil-2-(trifluormetilsulfoniloksi)-naftalenom (pripravljenim iz (6-benzoil-2-naftola reakcijom s anhidridom trifluormetilsulfonske kiseline).

MS m/e 869 (M+H)+.

Primjer 272

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(7-metoksi-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen sa 7-metoksi-2-(trifluormetilsulfoniloksi)-naftalenom (pripravljenim iz 7-metoksi-2-naftola reakcijom s anhidridom trifluormetilsulfonske kiseline). MS m/e 795 (M+H)+. Anal. izr. za C44H66N2O11·0,5H2O: C 65,73; H 7,90; N 3,48; nađeno C 65,62; H 8,06; N 3,49.

Primjer 273

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(3-fenil-6-kinolil)

Mješavinu uzorka 2’-acetiliranog derivata spoja iz primjera 219 (acetiliran postupkom opisanim u primjeru 177, stupanj a) (177 mg, 0,200 mmola), Pd(trifenilfosfina)4 (11,5 mg, 0,010 mmola), CuBr (1,43 mg) i tributilstanil)-benzena (78 μl) u dioksanu (2 ml) grije se 15 sati u zatvorenoj cjevčici 100oC. Zatim se smjesu razrijedi s etil acetatom, ispere s vodenim 5%-tnim natrijevim bikarbonatom i otopinom soli i osuši (Na2SO4). Otapalo se odstrani, ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu, čime se dobije acetilirani naslovni spoj (77 mg). Taj se materijal miješa 48 sati s metanolom i otapalo se odstrani. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu, čime se dobije naslovni spoj (54,2 mg). MS m/e 842 (M+H)+.

Primjer 274

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(3-(2-piridil)-6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 273, osim što je 2-(tributilstanil)furan iz primjera 273 zamijenjen sa 2-(tributilstanil)piridinom.

MS m/e 841 (M+H)+.

Primjer 275

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 273, osim što je 2-(tributilstanil)furan iz primjera 273 zamijenjen sa 2-(tributilstanil)tiofenom.

MS m/e 848 (M+H)+.

Primjer 276

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(4-metilnaftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 1-brom-4-metilnaftalenom. MS m/e 779 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C44H62N2O10 = 779,4483; nađeno: 779,4495.

Primjer 277

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(6-β-D-galaktopiranozil-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je sa 6-brom-2-naftil-β-galatopiranozidom (dobivenim od tvrtke Sigma Aldrich). MS m/e 943 (M+H)+.

Primjer 278

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(7-kinolil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 7-(trifluormetilsulfonil)kinolinom. MS m/e 766 (M+H)+.

Primjer 279

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(4-fluornaftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 1-brom-4-fluornaftalenom. MS m/e 783 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C43H59FN2O10 = 783,4227; nađeno: 783,4223.

Primjer 280

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(3-bifenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 3-brombifenilom. MS m/e 791 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C45H63N2O10 = 791,4483; nađeno: 791,4492.

Primjer 281

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(5-nitronaftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 1-brom-5-nitronaftalenom.

Primjer 282

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(4-pirolilfenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 1-(4-jodofenil)pirolom. MS m/e 780 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C43H61N3O10 = 780,4430; nađeno: 780,4424.

Primjer 283

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(6-metoksi-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 2-brom-6-metoksinaftalenom. MS m/e 795 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C44H62N2O11: 795,4426; nađeno: 795,4426.

Primjer 284

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(3,5-diklorfenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 1,3-diklor-5-jodobenzenom. MS m/e 783 (M+H)+. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C39H57Cl2N2O10: 783,3390; nađeno: 783,3392.

Primjer 285

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2-(3-jodofenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 1, stupnjevi a-f, osim što je alil bromid iz primjera 1 zamijenjen s 3-jodobenzil bromidom, čime je dobiven spoj 9 iz sheme 1b, gdje R je 3-jodofenilmetil, a Rp je benzoil, zatim obradom spoja sukladno postupku 102.

MS m/e 815 (M+H)+.

Primjer 286

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2-(3-(2-furanil)fenil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 266, osim što je spoj iz primjera 265 zamijenjen sa spojem iz primjera 285. MS m/e 689 (M+H)+.

Primjer 287

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(6-hidroksi-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 2’-acetilirani spoj iz primjera 177 zamijenjen s 2’-benzoiliranim spojem iz primjera 102, stupanj c, a 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 6-brom-2-naftolom. MS m/e 781 (M+H)+.

Primjer 288

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(6-(2-brometoksi)-2-naftil)

Naslovni spoj proizveden je postupkom opisanim u primjeru 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen je s 6-brom-2-(2-brometoksi)naftalenom. MS m/e 887 (M+H)+.

Primjer 289

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2,

R je -CH2CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoksi-2-naftil)

K uzorku spoja iz primjera 288 (371 mg, 0,4 mmola) u acetonitrilu (4 ml) doda se tetrazol (138 mg, 2 mmola) i trietilamin (0,556 ml, 4 mmola) i smjesu se grije preko noći u dušiku pri 60oC. Hlapljivo se odstrani u vakuumu, a ostatak se otopi u etil acetatu. Tu otopinu se ispere s 5%-tnim vodenim natrijevim bikarbonatom i s otopinom soli, osuši (Na2SO4) i zgusne. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 97:3:0,5 diklormetan/metanol/ amonijevim hidroksidom. Taj se proizvod miješa dva dana u metanolu pri sobnoj temperaturi, zatim se proizvod očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 99:1:0,5 diklor-metan/metanol/amonijevim hidroksidom. MS m/e 877 (M+H)+.

Primjer 290

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH2, R je -CH2CH=CH-naftil

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 178, osim što je 3-bromkinolin iz primjera 178 zamijenjen s 1-bromnaftalenom. MS m/e xxx (M+H)+.

Primjer 291

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C≡C-(2-feniletil)

Postupak je isti kao u primjeru 247, osim što je 3-bromkinolin zamijenjen s beta-bromstirenom. MS (ESI) m/e 739 (M+H)+.

Primjer 292

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil)

Stupanj 292a: spoj 37 iz sheme 7 gdje RBB predstavlja OH

K 11,8 ml (11,8 mmolova) kompleksa boran-THF (1 molarna otopina u tetrahidrofuranu) pri -10oC doda se 2-metil-2-buten (2,7 ml, 24 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri 0oC i zatim se u jednom obroku doda posebno pripravljenu otopinu koja sadrži spoj iz primjera 246, stupanj h (spoj 6E iz sheme 1c; Rp je acetil, R je -CH2C≡C-H, 2 g, 2,95 mmola) u 10 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat pri 0oC i zatim se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 3 sata reakcijsku smjesu se ponovno ohladi na 0oC i doda se 5%-tnu vodenu otopinu natrijevog karbonata. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organski slojevi se isperu s otopinom soli i osuše preko magnezijevog sulfata. Zgušnjavanjem i sušenjem u vakuumu dobije se 3,6 g sirovog proizvoda koji se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s aceton/heksanom (1:1), čime se dobije naslovni spoj (0,85 g, 40%).

Stupanj 292b: Spoj formule (IX): L je CO, T je NH, Rc je acetil, R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil)

Tlačnu cijev opremljenu s pokretnom pregradom napuni se sa 100 mg (0,138 mmola) spoja dobivenog u stupnju 292a, kalijevim karbonatom (42 mg, 0,3 mmola), 2-brom-5-(izoksazol-3-il)tiofenom (48 mg, 0,21 mmola), paladij(II) acetatom (0,15 mg, 0,7 mmola), 0,75 ml acetona i 0,75 ml vode. Reakcijsku smjesu degazira se u dva ciklusa smrzavanja i otapanja. Reakcijsku cijev se zatim zabrtvi u dušiku i grije se 2 sata pri 65oC. Smjesu se razrijedi s etil acetatom i zatim ispere s vodom i otopinom soli. Organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata, zgusnu u vakuumu i suše do kontanstne težine u visokom vakuumu. Dobije se 140 mg maslovnog spoja kao sirovog proizvoda.

Stupanj 292c: Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil)

Spoj dobiven u stupnju 292b (140 mg) otopi se u 5 ml metanola i otopinu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi. Otopinu se zgusne u vakuumu i suši do konstantne težine. Sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu ispirući s 98:1:1 mješavinom diklormetan/

metanol/amonijevog hidroksida. Dobije se 34 mg naslovnog spoja. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C40H58N3O11S: 788,3792; nađeno: 788,3809.

Primjer 293

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH-(1,3-dimetil-2,4-diokso-5-pirimidinil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 292, osim što je 2-brom-5-(izoksazol-3-il)tiofen zamijenjen s 5-brom-1,3-dimetiluracilom. Vis. rezol. FAB MS: izračunato m/e za (M+H)+: C39H61N4O12: 777,4286. Nađeno m/e: 777,4291.

Primjer 294

Spoj formule (IX): L je CO, T je NH,

R je -CH2CH=CH-(5-(2-piridil)aminokarbonil-2-furanil)

Naslovni spoj proizveden je analogno postupku iz primjera 292, osim što je 2-brom-5-(izoksazol-3-il)tiofen zamijenjen s 5-brom-furan-2-karboksilna kiselina piridin-2-il-amidom. MS (ESI)+: (M+H)+ m/e 825.

Claims

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time, da Rc predstavlja vodik ili hidroksi zaštitnu skupinu; L predstavlja metilen ili karbonil, uz uvjet da kada je L metilen, T je -O-, T je izabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -NH- i -N(W-Rd)-, gdje je W odsutan ili izabran iz skupine koja se sastoji od -O-, -NH-CO-, -N=CH- i -NH-; te Rd je izabran iz skupine koju čine (1) vodik (2) C1-C6-alkil po izboru supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čine (a) aril, (b) supstituirani aril, (c) heteroaril, (d) supstituirani heteroaril, (e) hidroksi, (f) C1-C6-alkoksi, (g) NR7R8 gdje su R7 i R8 zasebno izabrani između vodika i C1-C6-alkil ili se R7 i R8 uzimaju zajedno s atomom dušika na kojeg su vezani dajući 3- do 7- člani prsten koji u slučaju kada je prsten 5- do 7- člani može po izboru sadržavati hetero funkciju izabranu iz skupine koju čine -O-, -NH-, -N(C1-C6-aIkil-)-, -N(aril)-, -N(aril- C1-C6-alkil)-, -N(supstituirani aril-C1-C6-alkil)-, -N(heteroaril), -N(heteroaril- C1-C6-alkil), -N-(supstituirani heteroaril- C1-C6-alki)l i -S- ili -S(O)n-gdje je n 1 ili 2, te (h) -CH2-M-R9 gdje je M izabran iz skupine koju čine (i) -C(O)-NH-, (ii) -NH-C(O)-, (iii) -NH-, (iv)-N= (v)-N(CH3)-, (vi) -NH-C(O)-O-, (vii) -NH-C(O)-NH-, (viii) -O-C(O)-NH-, (ix) -O-C(O)-O-, (x)-O-, (xi)-S(O)n-gdje je n 0, 1 ili 2, (xii)-C(O)-O-, (xiii) -O-C(O)-, te (xiv) -C(O)-, te R9 je izabran iz skupine koju čine (i) C1-C6-alkil, po izboru supstituiran sa supstituentom izabranim iz skupine koju čine (aa) aril, (bb) supstituirani aril, (cc) heteroaril, te (dd) supstituirani hetereoaril, (ii) aril (iii) supstituirani aril, (iv) heteroaril, (v) supstituirani heteroaril, te (vi) heterocikloalkil, (3) C3-C7-cikloalkil, (4) aril, (5) supstituirani aril, (6) heteroaril, te (7) supstituirani heteroaril, te R je izabran iz skupine koju čine (1) metil supstituiran udjelom izabranim iz skupine koju čine (a)-CN, (b)-F, (c) -CO2R16 gdje R16 je aril supstituiran C1-C3-alkil ili heteroaril supstituiran C1-C3alkil, (d) S(O)nR10 gdje R10 je C1-C3-alkil ili aril supstituirani C1-C3-alkil ili heteroaril supstituirani C1-C3-alkil i n = 0, 1 ili 2, (e) NHC(O)R10, (f) NHC(O)NRnR12 gdje su R11 i R12 svaki zasebno izabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C3-alkil, C1-C3-alkil supstituiran s arilom, supstituirani aril, heteoaril ili supstituirani heteroaril, (g) aril, (h) suspstituirani aril, (i) heteroaril, te (j) supstituirani heteroaril, 2) C2-C10-alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čine (a) halogen, (b) hidroksi, (c) C1-C3-alkoksi, (d) C1-C3-alkoksi-C1-C3-alkoksi, (e) okso, (f) -N3-, (g) -CHO, (h) -O-SO2-(supstituiran C1-C6-alkil), (i) -NRI3R14 gdje su R13 i R14 izabrani iz skupine koju čine (i) vodik, (ii) C1-C12-alkil, (iii) supstituirani C1-C12-alkil, (iv) C3-C12-alkenil, (v) supstituirani C3-C12-alkeni], (vi) C3-C12-alkinil, (vii) supstituirani C3-C12-alkinil, (viii) aril, (ix) C3-C8-cikloalkil, (x) supstituirani C3-C8-cikloalkil, (xi) supstituirani aril, (xii) heterocikloalkil, (xiii) supstituirani heterocikloalkil, (xiv) C1-C12-alkil supstituiran s arilom (xv) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim arilom (xvi) C1-C12-alkil supstituiran sa heterocikloalkilom (xvii) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim heterocikloalkil, (xviii) C1-C12-alkil supstituiran sa C3-C8-cikloalkil, (xix) C1-C12-alkil supstituiran sa supstituiranim C3-C8-cikloalkilom (xx) heteroaril, (xxi) supstituirani heteroaril, (xxii) C1-C12-alkil supstituiran sa heteroarilom te (xxiii) Ci-Ci2-alkil supstituiran sa supstituiranim heteroaril, ili R13 i R14 zajedno s atomom na kojeg su vezani formiraju 3-10 člani heterociklički prsten koji može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz skupine koju čine (i) halogen, (ii) hidroksi, (iii) C1-C3-alkoksi, (iv) C1-C3-alkoksi- C1-C3-alkoksi, (v) okso (vi) C1-C3-alkil, (vii) halo- C1-C3-alkil, te (viii) C1-C3-alkoksi- C1-C3-alkil, (j)-CO2R10, (k)-C(O)NR11R12, (1) =N-O-R10, (m) –C≡N, (n) -OS(O)nR10 gdje je n 0, 1 ili 2, (o) aril, (p) supstituirani aril, (q) heteroaril, (r) supstituirani heteroaril, (s) supstituirani C3-C8-cikloalkil, (t) C1-C12-alkil supstituiran sa heteroarilom (u) heterocikloalkil (v) supstituirani heterocikloalkil, (w) NHC(O)R10, (x)NHC(O)R11R12, (y)=N-NR13R14, (z) =N-R9, (aa) =N-NHC(O)R10 i (bb)=N-NHC(O)NR11R12; (3) C3-alkenil supstituiran s udjelom izabranim iz skupine koju čine (a) halogen, (b) -CHO, (c) -CO2R10, (d) -C(O)-R9, (e)-C(O)NRMR12, (f) -C≡N, (g) aril, (h) supstituirani aril, (i) heteroaril, (j) supstituirani heteroaril (k) C3-C7-cikloalkil, te (l) C1-C12-alkil supstituiran sa heteroarilom (4) C4-C10-alkenil, (5) C4-C10-alkenil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čine (a) halogen (b) C1-C3-alkoksi, (c) okso, (d) -CHO, (e) -CO2R10, (f) -C(O)NR11R12, (g) -NR13R14, (h) =N-O-R10, (i) -C=N, G) O-S(O)nR10, (k) aril, (l) supstituirani aril, (m)heteroaril, (n) supstituirani heteroaril, (o) C3-C7-cikloalkil, (p) C1-C12-alkil supstituiran s heteroarilom (q) NHC(O)R10, (r) NHC(O)NR11R12, (s) =N-NR13R14, (t) =N-R9, (u) =N-NHC(O)R10, te (v) =N-NHC(O)NR11R12; (6) C3-C10-alkinil; te (7) C3-C10-akinil supstituiran s jednim ili više supstituenata izabranih iz skupine koju čine (a) trialkilsilil, (b) aril, (c) supstituirani aril, (d) heteroaril, te (e) supstituirani heteroaril.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je formule [image] u kojoj je Rc hidroksi zaštitna skupina.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine spoj formule (III): Rc je acetil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2; spoj formule (III): Rc je acetil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (III): Rc je benzoil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (III): Rc je propanoil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH==CH-(3-kinolil); te spoj formule (III): Rc je etilsukcinoil, L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kiinolil).

4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je formule [image]

5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da je izabran iz skupine koju čine spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH2; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-klorofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je 0, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NH2; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=NOH; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2OH; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2F; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je 0, R je -CH2CH2-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH(OH)CN; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CN; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-metoksifenil); spoj formule (IX): L je CO, T je 0, R je -CH2CH=CH-(4-fluorofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je-CH2CH=CH-(8-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2NHCH2-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(5-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH2CH2-(5-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil); spoj formule (IX): L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH2; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NH2; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOH; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2OH; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2F; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CN; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CN; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-klorofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-fluorofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-rnetoksifenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-metoksifenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-kloro-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2-(2-klorofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-fluoro-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-3-cijano-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(5-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzoksazolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-benzimidazolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-metoksi-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH2; spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH3), R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH2; spoj formule (IX): L je CO, T je N(CH2CH2N(CH3)2), R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-piridil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-izokinolinil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-indolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-kloro-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,4-etilendioksifenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-nitrofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-nitrokinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-metil-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, Rc je acetil, R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-izokinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je ~CH2CH=CH-(7-nitro-6-kinoksalinil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-amino-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(1,8-naftiridin-3-il); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-(acetilamino)-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-benzimidazolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-kinoksalinil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-hidroksi-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-metoksi-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-nitro-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-nitro-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(2-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-karboksi-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-fluoro-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-metoksikarbonil-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-aminokarbonil-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-cijano-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-bromo-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)H; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2CH2CH2(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHCH2(6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NO(fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-NO2-fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(4-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je-CH2CH=NOCH2(6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(1-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NOCH2(2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2(fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2NHOCH2(4-NO2-fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)-(fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C(O)(4-F-fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=NNHC(O)fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(2-(3-kinolil)ciklopropil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2 C≡C-H; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2 C≡C-O-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-nitro-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-naftil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-metoksi-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-kloro-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(2-metil-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-(1-feniletenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-C≡C-Br; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)-fenil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH(OH)CH2OH; spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH=CH2; spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH=CH-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je N(NH2), R je -CH2CH2CH2-(3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-naftil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je ~CH2CH=CH-(3-(2-furanil)-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(8-kloro-3-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-kloro-2-trifluorometil-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-benzoil-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(7-metoksi-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-fenil-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH(3-(2-piridil)-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-(2-tiofenil)-6-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-metilnaftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(7-kinolil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-fluoronaftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3-bifenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(5-nitronaftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(4-pirolilfenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-metoksi-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(3,5-diklorofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(3-jodofenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-(3-(2-furanil)fenil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-hidroksi-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-bromoetoksi)-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-(6-(2-(tetrazolil)etoksi-2-naftil); spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2CH=CH-naftil; spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2C=C-(2-feniletenil); te spoj formule (IX): L je CO, T je NH, R je -CH2-CH=CH-(5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil).

6. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time, da L je CO, T je O, R je -CH2CH=CH(3-kinolil).

7. Spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 6, naznačen time, da se koristi kao terapeutsko sredstvo.

8. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži terapeutski učinkovitu količinu spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 6 sa farmaceutski prihvatljivom podlogom.

9. Uporaba spoja prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 6, naznačena time, da se koristi u izradi lijeka za kontrolu bakterijske infekcije kod sisavaca.

10. Postupak pripreme 6-O-supstituiranih makrolidnih spojeva formule [image] gdje Rc je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; L je karbonil i T je -O-; te R je određen kao u zahtjevu 1; naznačen time, da postupak obuhvaća: tretiranje spoja formule [image] u kojoj Rc je hidroksi zaštitna skupina, sa karbonildiimidazolom i natrij heksametildisilazidom da bi se dobio željeni spoj u kojem Rc je hidroksi zaštitna skupina, po izboru se ukloni zaštita i izolira željeni spoj.

11. Postupak pripreme 6-O-supstituiranih makrolidnih spojeva formule [image] gdje Rc je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; L je karbonil; T je izabran iz skupine koju čine -NH- i -N(W-Rd)-, gdje su W, Rd i R isti kao što su određeni u zahtjevu 1; naznačen time, da obuhvaća: (a) tretiranje spoja formule [image] gdje Rc je hidroksi zaštitna skupina, sa natrij heksametildisilazidom i karbonildiimidazolom da bi se dobio spoj formule [image] (b) tretiranje spoja iz koraka (a) reagensom izabranim iz skupine koju čine amonijak, RC-NH2, hidrazin, supstituirani hidrazin, hidroksilamin i supstituirani hidroksilamin da bi se dobio spoj formule [image] gdje Re je H ili W-Rd, gdje je W odsutan ili je izabran iz skupine koju čine -O-, -NH-CO-, -N=CH- i -NH-; (c) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b), gdje je W odsutan ili je -NH-, s alkilirajućim sredstvom izabranim iz skupine koju čine Rd-halogen da bi se dobio spoj u kojem je W odsutan ili je -NH-; (d) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b), gdje W je -NH- i Rd je H s acilirajućim sredstvom izabranim iz skupine koju čine Rd-C(CO)-halogen ili (Rd-C(CO)-O)2 da bi se dobio spoj u kojem W je -NH-CO-; (e) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b), gdje W je -NH- i Rd je H s aldehidom Rd-CHO da bi se dobio spoj u kojem W je -N=CH-; te (f) po izboru uklanjanje zaštite i izoliranje željenog spoja.

12. Postupak priprema spoja formule [image] gdje Rp je vodik ili hidroksi zaštitna skupina; R je isti kao što je određen u zahtjevu 1; Re je H ili W-Rd, gdje su W i Rd isti kao što su određeni u zahtjevu 1; naznačen time, da postupak obuhvaća: (a) tretiranje spoja formule [image] gdje Z' je 4"-hidroksi-zaštićena kladinoza sa natrij heksametildisilazidom i karbonildiimidazolom da bi se dobio spoj formule [image] (b) tretiranje spoja iz koraka (a) reagensom izabranim iz skupine koju čine amonijak, Re-NH2, hidrazin, supstituirani hidrazin, hidroksilamin i supstituirani hidroksilamin da bi se dobio spoj formule [image] gdje Re je H ili W-Rd, gdje je W odsutan ili je izabran iz skupine koju čine -O-, -NH-CO-, -N=CH- i -NH-; (c) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b), gdje Re je H s alkilirajućim sredstvom formule Rd -halogen da bi se dobio spoj formule prikazane u koraku (b) gdje Re je W-Rd i W je odsutan; (d) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b), gdje Re je W-Rd, W je -NH- i Rd je H s alkilrajućim sredstvom izabranim iz skupine koju čine Rd-halogen da bi se dobio spoj prikazan u koraku (b) gdje Re je W-Rd i W je -NH; (e) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b), gdje Re je W-Rd, W je -NH- i Rd je H s acilirajućim sredstvom izabranim iz skupine koju čine Rd-C(CO) halogen i (Rd-C(CO)-O)2 da bi se dobio spoj u kojem Re je W-Rd i W je -NH-CO-; (f) po izboru tretiranje spoja iz koraka (b) gdje Re je W-Rd, W je -NH- i Rd je H s aldehidom formule Rd-CHO da bi se dobio spoj u kojem Re je W-Rd i W je -N=CH-; (g) uklanjanje kladinoznog dijela hidrolizom s kiselinom da bi se dobio spoj formule [image] (h) oksidaciju 3-hidroksi skupine; te (j) po izboru uklanjanje zaštite i izoliranje željenog spoja,

13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time, da R je izabran iz skupine koju čine alil i propargil, gdje su alil ili propargil nadalje supstituirane udjelom izabranim iz skupine koju čine 2-klorofenil, 2-metil-6-kinolil, 2-naftil, 2-kinolil, 3-(2-furanil)-6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3-bifenil, 3-bromo-6-kinolil, 3-kloro-6-kinolil, 3-cijano-6-kinolil, 3-fluoro-6-kinolil, 3-jodomil, 3-metoksi-6-kinolil, 3-nitrofenil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinolil, 4-benzoksazolil, 4-karboksi-3-kinolil, 4-kloro-2-trifluorometil-6-kinolil, 4-klorofenil, 4-fluoronaftil, 4-fluorofenil, 4-izokinolinil, 4-metoksifenil, 4-metilnaftil, 4-piridil, 4-pirolilfenil, 4-kinolil, 5-(3-izoksazolil)-2-tiofenil, 5-benzimidazolil, 5-indolil, 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-nitronaftil, 5-kinolil, 6-(acetilamino)-3-kinolil, 6-amino-6-kinolil, 6-aminokarbonil-3-kinolil, 6-benzoil-2-naftil, 6-cijano-3-kinolil, 6-fluoro-3-kinolil, 6-hidroksi-2-naftil, 6-hidroksi-6-kinolil, 6-metoksi-2-naftil, 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6-nitroksinolil,6-kinolil, 6-kinoksalinil, 7-metoksi-2-naftil, 7-nitro-6-kinoksalinil, 7-kinolil, 8-kloro-3-kinolil, 8-nitro-3-kinolil, 8-kinolil, 3,5-diklorofenil, naftil i fenil i u koraku (b) reagens je izabran iz skupine koju čine amonijak i Re-NH2; izborni koraci (c), (d) i (e) su obvezni; te u koraku (g) oksdirajući reagens je izabran između N-klorsukcinimid-dimetil sulfida i karbodiimid-dimetilsulfoksida; te u koraku (h) izborno uklanjanje zaštite se provodi miješanjem u metanolu.

14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time, da R je izabran iz skupine koju čine alil i propargil, gdje su alil ili propargil nadalje supstituirani udjelom izabranim iz skupine koju čine 2-metil-6-kinolil, 2-kinolil, 3-(2-furanil)-6-kinolil, 3-(2-piridil)-6-kinolil, 3-kinolil, 3-(2-tiofenil)-6-kinolil, 3-bromo-6-kinolil, 3-kloro-6-kinolil, 3-cijano-6-kinolil, 3-fluoro-6-kinolil, 3-metoksi-6-kinolil, 3-fenil-6-kinolil, 3-kinolil, 4-karboksi-3-kinolil, 4-kloro-2-trifluorometil-6-kinolil, 4-izokinolinil, 4-kinolil, 5-izokinolil, 5-nitro-3-kinolil, 5-kinolil, 6-(acetilamino)-3-kinolil, 6-amino-3-kinolil, 6-aminokarbonil-3-kinolil, 6-cijano-3-kinolil, 6-fluoro-3-kinolil, 6-hidroksi-3-kinolil, 6-metoksi-3-kinolil, 6-metoksikarbonil-3-kinolil, 6-nitrokinolil, 6-kinolil, 7-kinolil, 8-kloro-3-kinolil, 8-nitro-3-kinolil i 8-kinolil.