BRPI9713180B1 - métodos de composições terapêuticas envolvendo isoflavonas - Google Patents

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Abstract

<b>métodos e composições terapêuticas envolvendo isoflavonas<d>. método para o tratamento, profilaxia, melhora, defesa contra, e/ou prevenção de síndrome de menopausa, incluindo rubores quentes, ansiedade e depressão, oscilações de humor, suores noturnos, dores de cabeça; incontinência urinária; osteoporose; síndrome pré-menstrual; retenção de líquido; dismenorréia; síndrome de reynaud; fenômeno de reynaud; doenças de buerger; espasmo de artéria coronária; cefaléia; osteoporose; hipertensão; hipertrofia prostática benigna; câncer de mama; câncer de útero; câncer de ovário; câncer dos testículos; câncer do intestino grosso; câncer endometrial; câncer prostático; mastalgia cíclica; câncer uteriano; aterosclerose; doença de alzheimer; doenças inflamatória do intestino; colite ulcerativa, doença de crohn; doenças reumáticas incluindo artrite reumátoide; acne; calvície incluindo calvície do padrão masculino (alopecia hereditária); psoríase e doenças associadas à tensão oxidante incluindo câncer, derrame, infarto de miocárdio, artrite, dano à pele induzido por luz solar ou catarata; que compreende administrar a um indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da fórmula i.

Description

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES TERAPÊUTICAS ENVOLVENDO ISOFLAVONAS • A presente invenção refere-se a usos, métodos, compostos, formulações, bebidas e gêneros alimentícios, terapêuticos,- envolvendo, contendo, compreendendo e/ou incluindo certos compostos de isoflavona.
Os compostos de isoflavona de acordo com a presente invenção são descritos pela fórmula geral I na qual Z é H, Ri é H, ou RaCO onde RA é alquila Ci-io ou um aminoácido, R2 é H, OH, ou 0Rb onde RB é um aminoácido ou CORa onde RA é como previamente definido, W é Η, A é H ou OH, e B é selecionado de W é fl, e A e B tomados juntos formam um anel de seis membros selecionado de W, A e B tomados juntamente com os grupos com os quais são associados, compreendem W e A tomados juntamente com os grupos com os quais são associados, compreendem em que é H, CORa onde RA é como previamente definido, C02Rc onde Rc é alquila Ci-io, ou CORB onde RB é como previamente definido, R4 é H, CORd onde RD é H, OH, alquila Ci-io ou um aminoácido, C02Rc onde Rc é como previamente definido, CORe onde RE é H, alquila Ci_i0 ou um aminoácido, COOH, CORc onde Rc é como previamente definido, ou CONHRE onde Re é como previamente definido, R5 é H, C02Rc onde Rc é como previamente definido, ou CORcORe onde Rc e RE são como previamente definidos, e onde os dois grupos Rs são ligados ao mesmo grupo eles são iguais ou diferentes, R6 é H ou hidroxi alquila Ci-i0, X é preferivelmente 0, porém pode ser N ou S, e Y é onde R7 é H, ou alquila Ci-m.
Preferivelmente, os compostos da fórmula I são selecionados de: I em que Rb é COR onde RL) é como previamente definido, Rg C02Rc ou CORe onde Rc e RE são como previamente definidos, Km é CORc ou CORiORe onde Rc e RE são como previamente definidos, . Rn ó h ou OH, R1;. é H, COOH, CO?Rr onde R,·· é como anteriormente definido, . ou CONHRE onde RE é como anteriormente definido, R13 é . OH, ORB onde RB é como anteriormente definido, ou CORA onde RA é como anteriormente definido, R14 é H, ou CORa onde RA é como anteriormente definido, ' Ris é CORa onde RA é como anteriormente definido, Ri6 é H, CORb ou C02Rc onde RB e Rc são como anteriormente definido, Riv é H ou hidroxil alquila Ci-io, Ris é H ou alquila Ci_i0, e "----" representa uma ligação única ou uma ligação dupla.
Grupos de alquila podem ser cadeias retas ou ramificadas. A alquila Ci_i0 contém, preferivelmente, de 1 a 5 carbonos, mais preferivelmente metila, etila ou propila.
Certos dos compostos acima podem ser mencionados pelos nomes diidrodaidzeina (composto 1 onde R3 é H) , diidrogenesteina (compostos 2 e 5) , desidro-O-desmetilangolensina (composto 11), tetraidrodaidzeina (composto 8), equol e desidroequol (composto 10), O-desmetila-angolensina (ODMA - composto 13), e 6-hidroxi-0-desmetilangolensina (6-hidroxi-ODMA-composto 14).
Foi descoberto, de forma surpreendente, pelos inventores que os compostos da fórmula I, e mais especificamente os compostos das fórmulas 1 a 19 têm utilidade e eficácia especificas no tratamento, profilaxia, melhora, defesa contra, e/ou prevenção de sindrome de menopausa, incluindo rubores quentes, ansiedade e depressão, oscilações de humor, suores noturnos, dores de cabeça e incontinência urinária; osteoporose; sindrome pré-menstrual, incluindo retenção de liquido, mastalgia cíclica, e dismenorréia; sindrome de Reynaud; Fenômeno de Reynaud; Doença de Buerger; espasmo de artéria coronária; cefaléia; hipertensão; hipertrofia prostática benigna; câncer de mama; câncer de útero; câncer de ovário; câncer dos testículos; câncer do intestino grosso; câncer endometrial; câncer prostático; câncer uterino; aterosclerose; doença de Alzheimer; doenças inflamatórias incluindo doença inflamatória do intestino; colite ulcerativa, doença de Crohn; doenças reumáticas incluindo artrite reumatóide; acne; calvície incluindo calvície do padrão masculino (alopecia hereditária); psoríase e doenças associadas à tensão oxidante incluindo câncer, derrame, infarto de miocárdio, artrite, dano à pele induzido por luz solar ou catarata.
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento, profilaxia, melhora, defesa contra, e/ou prevenção de sindrome de menopausa, incluindo rubores quentes, ansiedade e depressão, oscilações de humor, suores noturnos, dores de cabeça e' incontinência urinária; osteoporose; sindrome pré-menstrual, incluindo retenção de líquido, mastalgia cíclica, e dismenorréia; sindrome de Reynaud; Fenômeno de Reynaud; Doença de Buerger; espasmo de artéria coronária; cefaléia; hipertensão; hipertrofia prostática benigna; câncer de mama; câncer de útero; câncer de ovário; câncer dos testiculos; câncer do intestino grosso; câncer endometrial; câncer prostático; câncer uterino; aterosclerose; doença de Alzheimer; doenças inflamatórias incluindo doença inflamatória do intestino; colite ulcerativa, doença de Crohn; doenças reumáticas incluindo artrite reumatóide; acne; calvície incluindo calvície do padrão masculino (alopecia hereditária); psoríase e doenças associadas à tensão oxidante incluindo câncer, derrame, infarto de miocárdio, artrite, dano à pele induzido por luz solar ou catarata, que compreende administrar a uma pessoa, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da fórmula I: em que Ri, R;:, Z, W, A e B são como previamente definidos, quer individualmente ou em associação a um ou mais veículos e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Preferivelmente, um ou mais compostos das fórmulas 1 a 19 podem ser utilizados no tratamento, profilaxia, melhora de sindrome de menopausa, incluindo rubores quentes, ansiedade e depressão, oscilações de humor, suores noturnos, dores de cabeça e incontinência urinária; osteoporose; sindrome pré-menstrual, incluindo retenção de liquido, mastalgia ciclica, e dismenorréia; sindrome de Reynaud; Fenômeno de Reynaud; Doença de Buerger; espasmo de artéria coronária; cefaléia; hipertensão; hipertrofia prostática benigna; câncer de mama; câncer de útero; câncer de ovário; câncer dos testículos; câncer do intestino grosso; câncer endometrial; câncer prostático; câncer uterino; aterosclerose; doença de Alzheimer; doenças inflamatórias incluindo doença inflamatória do intestino; colite ulcerativa, doença de Crohn; doenças reumáticas incluindo artrite reumatóide; acne; calvície incluindo calvície do padrão masculino (alopecia hereditária); psoríase e doenças associadas à tensão oxidante incluindo câncer, derrame, infarto de miocárdio, artrite, dano à pele induzido por luz solar ou catarata (por conveniência doravante mencionado como as "indicações terapêuticas"). Câncer, infarto de miocárdio, derrame, artrite, dano à pele induzido por luz solar e catarata são geralmente considerados associados a tensão oxidante. A presente invenção inclui o tratamento de doenças associadas a tensão oxidante.
Um segundo aspecto da presente invenção é o uso de compostos da fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento, melhora, defesa contra, profilaxia e/ou prevenção de uma ou mais das indicações terapêuticas. Prefere-se, particularmente, que um ou mais compostos das fórmulas 1 a 19 sejam empregados no tratamento, profilaxia, melhora, defesa contra, e/ou prevenção das referidas indicações.
Um terceiro aspecto da presente invenção é o uso de um ou mais compostos da fórmula I no tratamento, melhora, defesa contra, profilaxia, e/ou prevenção de uma ou mais das indicações terapêuticas. Os compostos das fórmulas 1 a 19 são particularmente preferidos.
Um quarto aspecto da presente invenção compreende um agente para o tratamento, profilaxia, melhora, defesa contra e/ou tratamento das indicações terapêuticas que compreende um ou mais compostos da fórmula I quer individualmente ou em associação com um ou mais veículos ou excipientes. Os compostos das fórmulas 1 a 19 são particularmente preferidos.
Um quinto aspecto da invenção é uma composição terapêutica que compreende um ou mais compostos da fórmula I em associação com um ou mais veículos farmacêuticos e/ou excipientes. Prefere-se que as composições compreendam um ou mais compostos das fórmulas 1 a 19.
Um sexto aspecto da presente invenção é uma bebida ou gênero alimentício, que contenha um ou mais compostos da fórmula I. Preferivelmente, o gênero alimentício contém um ou mais compostos das fórmulas 1 a 19.
Um sétimo aspecto da presente invenção é uma cultura microbiana ou um gênero alimentício contendo uma ou mais cepas microbianas cujos microorganismos produzem um ou mais compostos da fórmula I.
Preferivelmente, os referidos microorganismos produzem um ou mais dos compostos das fórmulas 1 a 19.
Um oitavo aspecto da presente invenção refere-se a um ou mais microorganismos que produzem um ou mais compostos da fórmula I. Preferivelmente o microorganismo é uma cultura purificada, que pode ser misturada e/ou administrada com uma ou mais outras. culturas1 que produzem compostos da fórmula I. Os compostos da fórmula I são, preferivelmente, selecionados de um ou mais dos compostos das fórmulas 1 a 19.
Em um aspecto adicional a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula I. Preferivelmente, os referidos compostos compreendem compostos das fórmulas 1 a 19.
Os compostos da presente invenção têm aplicação específica no tratamento de doenças associadas a ou resultantes de efeitos estrogênicos, efeitos androgênicos, efeitos vasodilatadoras e espasmódicos, efeitos~inflamatórios e efeitos oxidativos. ’ A quantidade do composto da fórmula I que é necessária em um tratamento terapêutico de acordo com a invenção, dependerá de diversos fatores, que incluem a aplicação especifica, a natureza do composto especifico utilizado, a condição sendo tratada, o modo de administração e a condição do paciente. Em geral, uma dose diária por paciente está na faixa de 0,1 mg a 2 g; tipicamente de 0,5 mg a 1 g; preferivelmente de 50 mg a 200 mg.
Os compostos da fórmula I podem ser em um modo e quantidade como convencionalmente postos em prática. Vide, por exemplo, Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1299 (7a edição, 1985). A dosagem especifica utilizada dependerá da condição sendo tratada, do estado da pessoa, da via de administração e de outros fatores conhecidos como indicado acima. A produção de uma composição farmacêutica para o tratamento das indicações terapêuticas aqui descrita (por conveniência doravante mencionado como os "compostos ativos") é tipicamente misturada com um ou mais veículos e/ou excipientes farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis, como bem conhecidos no estado da técnica. O veículo deve, evidentemente, ser aceitável no sentido de ser compatível com qualquer outro ingrediente na formulação e não deve ser prejudicial -à pessoa. O veículo ou excipiente pode ser um sólido ou um liquido, ou ambos, e é formulado preferivelmente com o composto como uma dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,5% a 59% em peso de composto ativo, ou até 100% em peso do composto ativo. Um ou mais compostos ativos podem ser incorporados nas formulações da invenção, que podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas de farmácia, conhecidas, consistindo essencialmente em misturar os compostos, opcionalmente incluindo um ou mais ingredientes acessórios.
As formulações da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, óptica, bucal (por exemplo, sublingual), parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ou intravenosa) e transdérmica, embora a via mais adequada em qualquer caso dado dependa da natureza e gravidade da condição sendo tratada e da natureza do composto ativo especifico que está sendo utilizado. A formulação adequada para administração oral pode ser apresentada em unidades distintas, como cápsulas, lâminas, pastilhas, ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um liquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão de óleo em água ou água em óleo. Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método de farmácia adequado que inclua a etapa de colocar em associação o composto ativo e um veiculo adequado (o qual pode conter um ou mais ingredientes acessórios como mencionado acima). Em geral, as formulações da invenção são preparadas por mistura uniforme e intima do composto ativo com um veiculo sólido finamente dividido ou liquido, ou ambos e a seguir, se necessário, moldagem da mistura resultante de modo a formar uma dosagem unitária. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado pela compressão ou moldagem de um pó ou grânulos contendo o composto ativo, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos podem ser preparados pela compressão, em uma máquina adequada, do composto de fluxo livre, como pó ou grânulos opcionalmente misturado com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, e/ou agente(s) ativo superficialmente/de dispersão. Comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquina adequada, do composto em pó umedecido com um aglutinante liquido, inerte.
As formulações adequadas para administração bucal (sublingual) incluem pastilhas compreendendo o composto ativo em uma base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; e pastilhas compreendendo o composto em uma base inerte como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
As composições da presente invenção adequadas para administração parenteral compreendem, convenientemente, preparações aquosas estéreis dos compostos ativos, cujas preparações são preferivelmente isotônicas com o sangue do recebedor pretendido. Estas preparações são preferivelmente administradas intravenosamente, embora a administração também pode ser efetuada por meio de injeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Tais preparações podem ser convenientemente preparadas por mistura do composto com água ou um tampão de glicina e tornar a solução resultante estéril e isotônica com o sangue. Formulações injetáveis de acordo com a invenção contêm geralmente de 0,1% a 60% peso/v de composto ativo e são administradas em uma taxa de 0,1 ml/minuto/kg.
Formulações adequadas para administração retal são preferivelmente apresentadas como supositórios de dose unitária. Estes podem ser preparados misturando o composto ativo com um ou mais veículos sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau, e a seguir moldando a mistura resultante.
As formulações ou composições adequadas para administração tópica na pele assumem, preferivelmente, a forma de um ungüento, creme, loção, pasta, gel, pulverização, aerossol ou óleo. Os veículos que podem ser utilizados incluem Vaselina, lanolina, polietileno glicóis, álcoois, e combinação de dois ou mais dos mesmos. O composto ativo está presente, em geral, a uma concentração de 0,1% a 0,5% peso/peso, por exemplo de 0,5% a 2% peso/peso. Os exemplos de tais composições incluem cremes cosméticos para a pele.
As formulações adequadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como placas distintas adaptadas para permanecerem em contato íntimo com a epiderme do recebedor por um período de tempo prolongado. Tais placas contêm, adequadamente, o composto ativo como uma solução aquosa opcionalmente tamponada, por exemplo, de 0,1 a 0,2 M de concentração com relação ao referido composto ativo.
As formulações adequadas para administração transdérmica também podem ser fornecidas por iontoforese (vide, por exemplo, Pharmaceutical Research 3 (6), 318 (1986)) e assumem, tipicamente, a forma de uma solução aquosa opcionalmente tamponada do composto ativo. Formulações adequadas compreendem tampão bis/bis ou citrato (pH 6) ou etanol/água e contêm de 0,1 M a 0,2M de ingrediente ativo.
Os compostos ativos podem ser fornecidos na forma de gêneros alimentícios, como sendo adicionados a, misturados em, revestidos, combinados ou 'de outro modo adicionados a um gênero alimentício. 0' termo gênero alimentício é utilizado em seu sentido mais amplo possível e inclui formulações líquidas como bebidas incluindo produtos de laticínios e outros alimentos, como barras, sobremesas, etc. As formulações de alimento contendo compostos da invenção podem ser facilmente preparadas de acordo com práticas padrão.
Os compostos da presente invenção têm atividade antioxidante potente e desse modo encontram aplicação ampla em usos farmacêuticos e veterinários, em cosméticos como cremes para a pele para evitar envelhecimento da pele, em filtros solares, em alimentos, bebidas saudáveis, xampus, e similares.
Foi surpreendentemente verificado que os compostos da fórmula I interagem sinergicamente com a vitamina E para proteger lipidios, proteínas e outras moléculas biológicas contra oxidação. Por conseguinte, um aspecto adicional da presente invenção fornece uma composição compreendendo um ou mais compostos da fórmula I, vitamina E, e opcionalmente veículos e/ou excipiente farmacêutica, veterinária ou cosmeticamente aceitáveis. Métodos, usos e composições terapêuticas podem ser para administração em seres humanos ou animais, como animais de companhia e domésticos (como cães e gatos), aves (como galinhas, perus, patos), animais de fazenda ou granja (como gado, carneiro, porcos e cabras)· e similares.
Os compostos da fórmula I podem ser preparados como a seguir: A. Hidrogenação de daidzeína, geniesteína ou seus derivados utilizando paládio em carbonato de cálcio, como a seguir onde A' é H ou Ri onde R: é como previamente definido e R8 e Rn. e X são como previamente definidos. Os compostos 2, 3, 4, 5, 6 e 7 podem ser produzidos por este método. Os compostos 5 a 7 são formas de enol dos compostos 2 a 4. B. Redução de daidzeina e derivados de daidzeína com boroidreto de sódio como a seguir: onde Rg e X são como previamente definidos. 0 composto 8 pode ser produzido por este método. C. Hidrogenação de daidzeína e derivados de diadzeína utilizando paládio em carvão como um catalisador. onde Rn e Rn são como previamente definidos. O composto 10 pode ser produzido por este método. D. Acilação ou resorcinol ou seus derivados, seguido por desidrogenação com brometo de litio.
Os compostos 11 e 14 podem ser produzidos por este método. 0 composto 12 pode ser produzido em um modo similar. E. Acilação de 1,3 e 5 benzo trissubstituido com 4-hidroxifenil ácido isopropila ou seus derivados. onde R13 e Ri5 são como previamente definidos. Os compostos 15 e 16 podem ser produzidos por este mé todo. F. Os compostos das fórmulas 17, 18 e 19 podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas de (i) onde Rn, Riv e Rm são como anteriormente definidos. Ü. Fracionamento HPLC de frações de urina/urina ίιιπη.ιιι,Ί dr· f rnc-i onnmnnto do HPLC/GLC rjn snhrenodonte de cultura bacteriana de modo a fornecer compostos purificados nas fórmulas 1 a 19. A identidade de produto é confirmada por espectrometria de massa. Os compostos das fórmulas 1 a 19 podem ser purificados de acordo com Joannou e outros (1995) J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. 54, 167-184, que é aqui incorporada mediante referencia.
Foi observado, de forma surpreendente, pelas inventores que a presença de isoflavonóides, em secreções corpóreas, mais particularmente, metabólitos de isoflavonóide na urina de indivíduos, é associada a uma resposta terapêutica, condição médica específica, ou ausência de uma condição médica específica. A determinação da impressão digital biológica específica de diferentes isoflavonóides excretados por indivíduos permite a reação de métodos de tratamento, terapêuticos.
As modalidades da invenção serão descritas agora com referência aos seguintes exemplos não limitadores. EXEMPLO 1 .
Daidzeína e Genisteína Daidzeína pode ser obtenível por acilação Friedel-Crafts de resorcinol com 4-hidroxi-ácido fenilacético utilizando eterato de trifluoreto de boro como catalisador, a seguir tratado com DMF e cloreto de metanossulfonila em 72% de rendimento de acordo com o método de Wâhãlã's (Finnish Chem. Lett. 1989, 16, 79).
Embora a genisteína seja comercializada, é muito cara.
Contudo, pode ser sintetizada pelo meãm"õ método que daidzeina, utilizando 1,3,5-triidroxibenzeno ao invés de resorcinol. onde R é Η o produto é daidzeina, quando OH, ' genisteina.
Diidrodaidzeina e Diidrogenisteina (Compostos 2 e 3 respectivamente) ' Hidrogenação de daidzeina e genisteina utilizando paládio em carbonato de cálcio como um catalisador fornecer diidrodaidzeina e diidrogenisteina em bom rendimento. onde R é Η o produto é diidrodaidzeina, quando OH, diidrogenisteina.: .
Tetraidrodaidzeina (Composto 8) Redução de daidzeina com boroidreto de sódio fornece o composto título.
Derivados de equol (Composto 10) Derivados de equol são obtidos da hidrogenação de,derivados de daidzeína utilizando paládio em carvão como catalisador (Finnish Chem Lett. 1989, 16, 79). 6-hidroxi-0-demetilangolensina (Composto 14) 4-ácido hidroxifenilisopropila é acilado com 1,3,5-triidroxibenzeno para fornecer o composto título. 2-desidro-0-desmetilangolensina (Composto 11) O composto título é obtido por acilação de resorcinol a seguir desidrogenação como mostrado Os compostos das fórmulas 17, 18 e 19 são preparados como a seguir: Composto 17 Os compostos da fórmula 17* são preparados de acordo com o seguinte.esquema de reação onde Rn, R17 e K1R são como .previamente definidos.
Indol 1-2 é preparado como mostrado acima de acordo com o método de Black e outros (Aust. J. Chem. 33 (1980) páginas 313-350) que é aqui incorporada mediante referencia.
Indol 1-4 é obtido pela reação Vilsmeier. 0 .il.if|iu- ιΊ ι-l rof í 1 í γό nn pnr:i çnn 7-Γ ó prnfnri do em ΐυΐαν'αυ àquele na poaição 2 C quando há um grupo de retirada de elétron na posição 3-C. A adição nucleofílica de aldeido com um reaqente Grignard 1-3 fornece o álcool secundário que mediante oxidação com Mn0.-< fornecerá a cetona 1-5 e em base branda os compostos da fórmula 17. ()n compostos da fórmula 18 são preparados de cieoj-do com o acyulnLe eaqueliid de leayâ o: onde R..,,, R;· >, e R:·,. são como anteriorment definidos. A adição nucleofilica de 7-aldeido indol I-com reagente Grignard 1-5 fornece álcool 1-6 qu mediante oxidação com Mn02 fornece os compostos d fórmula 18.
Composto 19 Os compostos da fórmula 19 são preparados c acordo com o seguinte esquema de reação: onde Rn, R17 e Rjg são como anteriormente definidos.
Exemplo 22 Sistemas de anel heterocíclico contendo nitrogênio e enxofre são sintetizados de acordo com os seguintes esquemas de reação: onde R' é H ou -OCi-iu alquila, R" é OH ou OC1-10 alquila, e R' ' ' é H ou OC1-10 alquila. onde R' , R" e R' ' ' são como previamente definidos. EXEMPLO 3 . 1: Síntese de ODMA (O-Desmetilangolensina 2,4,4'-triidroxifenil-a-metildesoxibenzoína) Composto 13 1.1: 2-(p-metoxifenil)ácido propiônico Uma mistura de p-metoxipropiofenona (2,39 g, 14,5 mmol), acetato de chumbo (IV) a 90% (6,45 g, 14,5 mmol) , trietilortoformato (15 ml) e ácido perclonco a 70% (1,2 ml, 29 mmol) foi aquecida a 55°C por 18h. A mistura foi resfriada e o trietilortoformato removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CHCli e o precipitado restante filtrado e descartado. A solução de CHC1, foi então lavada com água e evaporada para fornecer o éster bruto. Este produto de éster bruto foi dissolvido em uma solução de 1:1 água:metanol KOH a 10%, que foi então posta em refluxo por 3h. Após resfriamento, o metanol foi evaporado sob pressão reduzida e a solução aquosa lavada com dietiléter (3x 25 ml) . A solução aquosa foi acidifiçada com 2N H.?SO„, a seguir lavada novamente com dietiléter (3x 25 ml) . As frações combinadas da segunda lavagem de éter foram secas (Na2S04) e evaporadas para fornecer o ácido propiônico (1,66 g, 63¾) . 1.2: 2,4,4'-trimetoxi-a-metildesoxibenzoína 2-(p-metoxifenila)ácido propiônico (0,39 g, 4 mmol) e 1,3-dimetoxibenzeno (0,5 g, 0,5 ml, 4 mmol) foram misturados em ácido polifosfórico (PPA) (10 g) e a mistura de reação foi mecanicamente agitada a 75°C por 5h. A mistura de reação foi então deixada resfriar a temperatura ambiente e mecanicamente agitada por uir <£#i período adicional de 12h. A reação foi então resfriada bruscamente com água gelada e o produto extraído coir CHC1;Í (3x25 ml) . A camada de CHC13 foi seca (Na2S04) e o solvente removido sob pressão reduzida. O produtc bruto residual foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (eluente 7:2 CH2C12: EtOAc) para fornecer 2,4,4'-trimetoxi-a-metildesoxibenzoína purc (0,68g, 58¾) 1.3 2,4,4'-triidroxifenil-a-metildesoxibenzoína (O-desmetilangolensina ou O-DMA) 2,4,4'-trimetoxi-a-metildesoxibenzoina (0,312 g, 1,04 mitiol) foi dissolvido em CH?Cl? seco (1.0 ml). A esta solução 5 equivalentes de 1,0M Bbr.( em hexano (1,3 g, 5,2 ml, 5,2 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura de reação deixada agitar sob N2 em temperatura ambiente por 6 dias. A reação foi resfriada bruscamente com água/gelo e após agitação por 1 h o produto foi extraido com dietiléter (3x 25 ml) . A camada de éter foi seca (Na2S04) e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 produto bruto residual foi purificado por oromatografia de coluna de síliea gel (eluenle 7:1 C112C12:ELüAc) paru*- lumecer 2,4,4'- triidroxifenil-a-metildesoxibenzoin puro (0,68 g, 58%) 2. Síntese de 4'metoxi 6-OH-ODMA (4'-metoxi6-OH-O-Desmetilangolensina 2,4/6,4'-tetraidroxifenil-α-' metildesoxibenzoina) 2.1: Uso de POCl3 com Floroglicinol e p-metoxi fenil ácido propiônico 2-(p-metoxifenil)ácido propiônico (0,1 g, 0,55 mmol) ■ e 1,1 equivalentes de 1,3,5-triiroxibenzeno (Floroglicinol) (0,077 g, 0,61 mmol) foram dissolvidos em tetraidrofurano seco (THF) (2ml). P0C13 recentemente destilado (1,0 ml) foi adicionado à solução e a mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 4 dias. A reação foi então resfriada bruscamente com água goluda o a produto oxtraido com dietlléter (3xl0ml) . A camada de éter foi seca (Na2S04) e o solvente removido sob pressão reduzida. 0 produto bruto residual foi purificado por cromatografia de coluna de silica gel (eluente 7:2 CH2C12 :EtOAc) para fornecer dois produtos a saber, o éster (1) e 4'-metoxi-6-OH-ODMA desejado (2). 3. Sintese de diidrodaidzeina (Composto 1) 3.1 Sintese de daidzeina Resorcinol (29 mmol) é 4 hidroxifenil ácido acético (29 mmol) foram dissolvidos em eterato de borotrifluoreto recentemente destilado (20 mol eq) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada e aquecida a 70°C durante a noite. A reação foi monitorada por TLC (80¾ Et20/hexano). A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente, a seguir N,N-dimetilformamida (46,2 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi novamente aquecida a 50°C por 30 minutos, a seguir cloreto de metanossulfonila (7 ml em 10 ml de DMF) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi aquecida a 60 - 70°C até que LC (80% Et.:0/hexano) mostrou que a . reação tinha quase terminado, aproximadamente 10 horas. Após resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi derramada em 400 ml do água gelada. O precipitado foi filtrado. O filtrado foi coletado e seco. O produto bruto foi recristalizado em etanol a 94% (aq) e forneceu daidzeína bem pura (3g) em 44% de rendimento. 3-2 Síntese de diidrodaidzeína A uma solução de daidzeína (0,657 g, 2,58 mmol) uiiMiieLaiiul (OU ml) loi adicionado Pd/C a 107, (0, 657 g) cuidadosamente, seguido por formato de amônio (0,652 g, 10,3 mmol). A mistura foi aguecida a 50-60°C e agitada por uma hora. A reação foi monitorada por TLC (CH2Cl2/EtOAc = 7:2 ou Et20/hexano a 7 0%) e GC. Após término da reação, o Pd/C foi filtrado e o filtrado foi concentrado, gue forneceu um produto bruto (0,558 g) de diidrodaidzeina como o principal produto e os isômeros trans/cis de tetraidrodaidzeina como os produtos secundários. A diidrodaidzeina foi purificada por procedimentos padrão.
Outros métodos para fornecer diidrodaidzeina podem uej' ut i 1 i r.ador, como aqnolo do Jain, A. C.. e Mehta, A, J. Chem. Soc. Perkin Trans./lUtíb, Ü15. Ί: . Síntese dos isômeros trans/cis de tetraidrodaidzeina (Composto 8) 4-1 Síntese de Irans/cis de LeLraidrodaidzeina Diidrodaidzeína (0,001 g, 0,004 mmol) foi dissolvido em 200 1 de dioxana e 40 1 de água. Boroidreto de sódio (0,002 g, 0,053 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por duas horas. Boroidreto de sódio em excesso foi a seguir destruído com uma gota de ácido acético e a mistura foi evaporada até secura por nlliuyculu. u icslüuu Γυΐ cxLialdu Oum ELOAcJ c a camada organlca foi lavada com água e a seguir evaporada até secura. A cromatografia de gás mostrou que grande parto do diidrodaidzeina foi convertido em Letraidrodaidztíina como confirmado por GC-MS [M+ 384. (G.E. Joannou, G.E. Kelly, A.Y. Reeder, M. Waring e C. Nelson, J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. vol. 54, no. 3/4, pág.167-184, 1995)]. Tetraidrodaidzeína também foi sintetizado pela redução de diidrodaidzeína utilizando boroidreto de sódio dioxana/H20 (5:1) (ref.: G.E. Joannou, G.E. Kelly, A.Y. Reeder, M. Waring e C. Nelson. J. Steroid. Biochem. Molec. Biol. vol. 54, no. 3/4, páçi. 107-104, 1995). 5: Síntese de desidroequol (Composto 10) Uma mistura de tetraidrodaidzeína (0,02336g) foi suspensa em benzeno seco (5 ml) e p-ácido toluenossulfônico (0,0487 g) foi adicionado à reação. A mistura resultante foi aquecida a 95°C por 35 min. a seguir o benzeno foi evaporado e o produto bruto foi purificado por HPLC (MeOH/H20 = 60:40) e forneceu desidroequol e equol. O desidroequol foi confirmado por H NMR, GS-MS e MS de alta resolução. 6: Sintese de diidrogenisteina (Compostos 2 e 5) Genisteina (Sigma, 0, 0023 g, 0, 0085 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 ml) e Pd/C a 10¾ (0,0023 g) e formato de amônio (0,0027 g, 0,043 mmol) foram adicionados à solução com agitação. A mistura resultante foi agitada durante a noite. GC mostrou que todo o material de partida foi convertido em diidrogenisteina como confirmado por dados GC, GC-MS e NMR. 0 produto de redução foi purificado por HPLC.
Exemplo 4 A urina de voluntários é examinada por meio de espectrometria de massa-cromatografia de gás (GC-MS) como descrito por Kelly e outros em Clinica Chemica Act (1993) 9-22, que é aqui incorporada mediante referência). Aqueles indivíduos cuja urina continha mais de 0,5 um e geralmente entre 2,5 e 50 um ou mais foram selecionados para estudo adicional. Amostras fecais foram obtidas daqueles indivíduos e culturas microbianas feitas utilizando condições padrão de cultura fecal. Culturas microbianas que secretam os compostos de interesse são detectadas por meio de GC-MS. Os organismos que secretam pelo menos 50 ug de cada um dos compostos 1 até 19 foram isolados. Estes organismos são utilizados em fermentação microbiana para produzir compostos das fórmulas 1 até 19. Onde os organismos são selecionados de uma das classes Lactobacilli, Clostridium perfringens, Bacteroides, Candida albicans e outras leveduras, Anaerobic cocci, Ruminococcus, Eubacterium, Peptostreptococcus, Clostridium, Bifidobacteria, Peptococcus, Streptococcus e/ou Anaerobic streptococci, Gram-negative facultative bactéria, Fusobacterium, os mesmos podem ser utilizados diretamente em composições de alimento como formulações de laticínios de modo a fornecer compostos das fórmulas 1 a 19.
Exemplo 5 Formulações terapêuticas foram preparadas misturando os compostos das fórmulas 1 a 19 com uma base de farinha de soja (farinha de soja desnatada comercializada por Edible Enhanced Protein St. Marys, Austrália).
Uma gama de formulações farmacêuticas é preparada compreendendo entre 40 mg e 200 mg de composto ativo para uma dosagem formada.
Para fins do presente exemplo, cápsulas de gelatina e comprimidos contendo 200 mg de cada um dos compostos ativos 1 a 19 são preparados na base de farinha de soja mencionada acima, ou em uma base de iogurte sem colesterol.
Exemplo 6 A. Tratamento de condições vasculares -síndrome de menopausa, rubores quentes, hipertensão, aterosclerose e impotência masculina Estudos de reatividade vascular utilizando anéis aórticos de ratos são considerados, em geral, como diretamente preditores de efeitos biológicos de compostos candidatos no tratamento das condições acima (Karapapanis, S. e outros (1994) Heptology, 20, 6, 1516-1521). O efeito inibidor sobre respostas restritoras no anel aórtico é medido na presença de , noradrenalina vasoconstritora de acordo com o procedimento de Karapapanis (supra)- Diidrodaidzeína (Composto 1), diidrogenesteina (Compostos 2 e 5), tetraidrodaidzeina (Composto 8), ODMA (Composto 13), e equol (Composto 10) apresentam todos efeitos inibidores sobre respostas a noradrenalina, isto é, inibiram respostas vasoconstritoras.
Os estudos clínicos subsequentes são mostrados para demonstrarem os benefícios terapêuticos no tratamento das coíidições acima utilizando estes compostos. B. Tratamento de câncer responsivo a hormônio -tratamento de canceres relacionados a hormônio incluindo câncer de mama, ovário, testículo, útero, endometrial e prostático A atividade dos compostos da presente invenção em inibir o crescimento de células de câncer responsivo a hormônio foi testada utilizando as, linhagens de células de câncer responsivo a hormônio, K562 e HL60. O ensaio de exame anti-câncer mediu a inibição de. proliferação de células que resulta em morte das células diferenciais terminais. A morte das células é devido a ODMA de apoptose ou necrose (Composto 13) e . equol (composto 10) ou inibidores potentes de crescimento de linhagens ' de célula K563 e HL60, este resultando sendo portanto diretamente preditores de que estes compostos inibirão o crescimento de canceres relacionados a hormônio como aqueles mencionados acima. Tetraidrodaidzeina (Composto 8) mostrou forte inibição de linhagem de célula HL60.
Os estudos clínicos subsequentes são mostrados para demonstrar os benefícios terapêuticos no .tratamento das condições acima utilizando estes compostos. ■ C. Estudos antioxidantes - relevantes ao tratamento de câncer; condições associadas à oxidação de colesterol como doença vascular aterosclerótica; infarto de miocárdio, derrame, doença cardíaca; artrite e catarata ■ Muitos estudos mostraram que os compostos com atividade antioxidante são meios terapêuticos úteis no tratamento das condições acima (vide por exemplo McLaughlan e outros (1995) Biochem. Soc. Trans. 23 (2) 2575; e van't Veer e outros (1996) Cander Epidemiol Biomarkers Prev. 5 (6) 441-7) .
Os compostos de acordo com a presente invenção têm atividade antioxidante.
Tetraidrodaidzeína (composto 8) e desidroequol . (Composto 10) são antioxidantes altamente eficazes. São realizados os seguintes testes em relação a estes compostos: . 1. Teste de antioxidação LDL - este teste mede a capacidade de um composto em tirar diretamente radicais livres ou quelar metais de transição. Quanto mais longo o tempo de atraso, mais ativo o composto como antioxidante sob estas condições em comparação com ascorbato como controle positivo. Estes testes foram realizados de acordo com o procedimento de Esterbauer e outros Free Rad. Res. Coms. (1989) 6, 67-75.
Resumidamente, LDL (0,25 mg/ml) é incubado com 10 um de composto ativo na presença de 4 um Cu++, e LDL foi ensaiado em relação à oxidação por análise HPLC. Os resultados são como a seguir: Amostra tempos de atraso % de aumento em - min relação ao controle controle 20 ascorbato 50 150 tetraidrodaidzein >140 >600 a desidroequol >140 >600 Esta descoberta significativa mostra . que tetraidrodaidzeina e desidroequol são antioxidantes . extremamente potentes e portanto podem ser considerados como meios terapêuticos eficazes no tratamento de ■ câncer, infarto de miocárdio, derrame, artrite, dano à pele induzido por luz solar, catarata, e outras condições que resultem de dano oxidativo. 2. Teste Redox - Este teste mede a capacidade de um composto em evitar oxidação de lipidio LDL na presença de vitamina E. O teste é um teste fisiológico, vitamina E (α-tocoferol) está presente com LDL na corrente sangüínea, e acredita-se que a oxidação LDL seja um dos principais fatores do desenvolvimento de aterosclerose. Quanto mais baixos os valores, mais elevada a atividade redox. Uma alta atividade de redox sugere que o composto é capaz de interagir com a-tocoferol no LDL, talvez por reduzir o radical de a-tocoferoxila. 0 teste avalia indiretamente a capacidade de um composto em sinergizar com a-tocoferol em LDL ' humano sendo submetido à oxidação branda e qüimicamente controlada. A oxidação é medida pelo acúmulo de hidroperóxidos de colesterilester em um ponto de tempo correspondendo a 2 0% de consumo de a-tocoferol endógeno. Hidroxitolueno butilado (BHT lOum) é utilizado como um controle positivo. O índice redox é medido pela extensão de oxidação relativa de LDL na presença da amostra dividida pela extensão de oxidação relativa na ausência dos compostos de teste. Os compostos ativos originam baixo índice Redox. Os testes foram realizados de acordo com Bowry, V.W. e outros (1995) J. Bio. Chem. 270 (11) 5756-5763. Tais testes mostram que os compostos 1 a 19 interagem sinergicamente com a vitamina E para evitar oxidação de lipídios, proteínas e outras espécies biológicas.
Como exemplo desidroequol (Composto 10) testado neste ensaio é mostrado como sendo um antioxidante particularmente superior em comparação com um antioxidante de controle positivo (BHT), o índice de Redox para desidroequol sendo 4,5 1,2, e aquele de BHT sendo 6,3. O teste acima indica que os compostos 1 a 19, e particularmente desidroequol interage sinergicamente com vitamina E para evitar oxidação. Esta é uma descoberta importante visto que a vitamina E era previamente considerada como tendo atividades opostas facilitando oxidação e diminuindo oxidação de lipidios e proteína. As composições contendo um ou mais Compostos 1 a 19 e vitamina E podem ser utilizadas no tratamento terapêutico de câncer, infarto de miocárdio, derrame, artrite, dano à pele induzido por luz solar, catarata e outras condições responsivas ao tratamento com antioxidantes. 3. Sinergismo com α-tocoferol (TRAA) - Este teste avalia diretamente a capacidade da amostra de teste de atenuar radicais de α-tocoferoxila em cloreto de amônio cetiltrimetila (HTAC) ou micelas SDS. Ascorbato. é utilizado como controle positivo. Os resultados são expressos como a taxa relativa constante de diminuição de radicais de α-tocoferoxila na presença da amostra de teste dividida pela taxa relativa constante de diminuição de radicais de α-tocoferoxila na ausência da amostra de teste. TRAA se aproximando de unidade é considerado como tendo atividade sinérgica insuficiente, ao passo que os compostos ativos mostram valores grandes porque eliminam imediatamente, mediante mistura, os radicais de α-tocoferoxila.
Os experimentos foram realizados de acordo com Witting e outros (1996) J. Lipid Res., 37, 853-867. Estes estudos mostram que os Compostos 1 a 19, particularmente desidroequol (Composto 10), diidrodaidzeina e diidrogenisteína, interagem sinergicamente com a-tocoferol. 4. Estudos de receptor de LDL - Tratamento de aterosclerose, infarto de miocárdio, derrame e hipertensão. Isto estabelecerá que compostos que regulam ascendentemente o receptor LDL, levam a LDL em circulação diminuída, e portanto reduz a probabilidade de aterosclerose, infarto de miocárdio, derrame e hipertensão. Utilizando um ensaio de acordo com Stephan Z.F. e Yurachek, E.C. (1993) J. Lipid. Res., 34, 325-330, é mostrado que os compostos das fórmulas 1 a 19 são eficazes para aumentar absorção de LDL em células 'de fígado, isto sendo diretamente preditores da diminuição de LDL em circulação na corrente sangüínea humana. ODMA e equol são mostrados como sendo , particularmente ativos a este respeito. EXEMPLO 7 ■ Tratamento de acne · Uma moça de 18 anos com acne desde a puberdade, sem resposta à pílula anticoncepcional ou qualquer creme tópico, e recusou o uso de Roacutane por motivos de segurança, recebeu um extrato de isòflavona de soja contendo genisteina, daidzeína, formononetina e Biochanin A que foram convertidos em seus metabólitos a saber compostos 1, 2, 5, 8, 10, 11, 13 e 14 como evidenciado por análise de urina. 40 mg administrado duas vezes por dia resultou em melhora acentuada de condição de acne, cor, e aparência geral em duas semanas .
Um homem de 40. anos com acne desde a puberdade, sem resposta a qualquer creme tópico e que recusou o ■ uso de Roacutane por motivos de segurança, recebeu um extrato de isoflavona de soja como descrito acima. Estas isoflavonas foram convertidas em seus metabólitos a saber compostos 1, 2, 5, 8, 10, 11, 13 e 14 como evidenciado por análise de urina. Inesperadamente, ele relatou uma melhora acentuada em sua acne em duas semanas, uma mudança que não tinha observado em mais de 20 anos. . Os estudos clínicos subsequentes mostraram demonstrar benefícios terapêuticos no tratamento de acne utilizando os compostos acima.
Os estudos clínicos subsequentes mostraram demonstrar benefícios terapêuticos no tratamento das condições acima. EXEMPLO 8 Um homem com 67 anos de idade sofrendo de câncer da próstata recebeu uma dosagem diária de 16 mg de extratos de isoflavona de trevo que continham genisteína, daidzeína, formononetina e Biochanin A. Após cirurgia subsequente para sua condição de câncer de próstata o relatório de patologia sobre o tecido extraído da próstata mostrou incidência aumentada de apoptose (Stephens, F.O. (1997) J. Aus. Med. Assoe. 167, 3, 138-140). A análise da urina deste paciente mostrou a presença de metabólitos acima mencionados, isto indicando que estes compostos responsáveis pela melhora de sua condição em que as mudanças degenerativas na seção de prostatectomia, especialmente a apoptose eram indicativas de falta de andrógeno e típicas de uma resposta à terapia com estrogênio. EXEMPLO 9 Um grupo de pacientes foi estudado compreendendo mulheres que tinham histórico passado de câncer de mama (que tinham sido tratadas por cirurgia ou radiação, ou ambos) e mulheres que tinham uma forte ligação familiar com câncer de mama, isto é, onde suas mães ou irmãs tinham sofrido de câncer de mama. Este estudo pesquisou se os compostos 1 até 19 administrados transdermicamente diariamente através de uma placa na pele poderíam ser utilizados para evitar câncer de mama ou canceres metastáticos após terapia de câncer.
As placas foram preparadas as quais continham um creme veículo lipofílico o qual é facilmente absorvido através da pele. 0 creme compreendia um creme frio de glicerol o qual continha glicerina e óleo de amendoim. Um composto ativo selecionado de qualquer um dos compostos das fórmulas 1 a 19 é misturado com o creme lipofílico de tal modo que cada placa compreende 10 mg a 100 mg de composto ativo. A placa é ativada à pele diariamente e ocorre rápida absorção. Após duas horas a placa é removida. Alternativamente, a placa pode ser deixada por um período maior, diariamente.
Durante o período de estudo de um ano, verifica-se que este grupo de alto risco não mostra qualquer evidência de câncer de mama ou outro câncer metastático. , A eficácia destê tratamento é mostrada em outro estudo de um'grupo similar de pacientes de alto risco. Os compostos 11, 13 e 14 são administrados tránsdermicamente a pacientes do mesmo modo e quantidade como acima. Os mesmos resultados benéficos são observados durante um período· de experimento de seis meses. ' EXEMPLO 10 Um estudo de um grupo de pacientes sofrendo de hipertrofia prostática benigna (BPH) e câncer prostático de vários graus é realizado para determinar o efeito da administração de compostos das fórmulas 1 a 19. O protocolo de administração foi igual ao para o Exemplo 3 envolvendo a administração diária de uma capsula de gelatina contendo 200 mg 'de composto ativo. Observa-se uma redução significativa na taxa de produção de marcadores de câncer relevantes (PSA, antígeno específico de próstata). Novamente os tumores apresentam regressão, ou não apresentam crescimento adicional. Em outro estudo um homem de 45 anos de idade com' BPH apresentou obstrução urinária e freqüência de micção. Ao tomar 40 mg por dia de um extrato contendo isoflavona de trevo ele ficou livre dos sintomas. A análise da urina mostrou a presença dos metabólitos urinários descritos acima.
Um paciente sofrendo de câncer avançado do intestino é tratado diariamente por três semanas com uma infusão intravenosa de 2 g do composto da fórmula (14 dissolvido em solução salina estéril. 0 dor e desconforto do paciente foram significativamente reduzidas, e a. redução - em marcadores de câncer é observada. 0 avanço do tumor também é parado durante o período do tratamento.
Um segundo paciente sofrendo da mesma condição é tratado do mesmo modo que o paciente acima com a exceção de que a dose de 2 g do composto ativo é administrada por meio de injeção de bolo. Os resultados obtidos foram iguais àqueles discutidos no parágrafo acima.
Em uma série adicional de experimentos um grupo de pacientes sofrendo de câncer terminal de intestino foi tratado por injeções diárias de bolo (intravenosa ou intramuscular) de 2 g de um composto selecionado de uma das fórmulas 1 a 19. Durante o período de teste ocorre uma redução acentuada em dor e desconforto. Marcadores de tumor (antígeno carcino-embriônico (CEA) ) são reduzidos como evidenciado por análise de sangue e diminuição da difusão do tumor. EXEMPLO 11 Foi realizado um estudo de pacientes apresentando calvície do padrão masculino. Cada um dos indivíduos recebeu uma aplicação diária no couro cabeludo de um gel farmacêutico inerte contendo 50 mg de material ativo. Durante o periodo de estudo de um mês é observado uma penugem leve aparecendo na área tratada. Este estudo indica que os compostos são eficazes no tratamento de perda de cabelo e com aplicação a longo prazo deve fornecer regeneração dos cabelos.
Em toda esta especificação, a menos que o contexto indique de outro modo, a palavra "compreendem" ou variações como "compreende" ou "compreendendo" ou o termo "inclui" ou suas variações, serão entendidos como indicando a inclusão de um elemento mencionado ou inteiro ou grupo de elementos ou inteiros porém não a exclusão de qualquer outro elemento ou inteiro ou grupo de elementos ou inteiros. A este respeito, ao construir o âmbito da reivindicação, uma modalidade onde uma ou mais características é adicionada a qualquer uma das reivindicação deve ser considerada como compreendida no âmbito da invenção dado que as características essenciais da invenção como reivindicado, estão incluídas em tal modalidade.
Aqueles versados no estado da técnica apreciarão que a invenção descrita aqui é suscetível a variações e modificações outras do que aquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a invenção inclui todas variações e modificações que estão compreendidas em seu espírito e âmbito. A invenção também inclui todas as etapas, características, composições e compostos mencionados ou indicados neste especificação, individual ou coletivamente, e todas e quaisquer combinações de quaisquer duas ou mais das referidas etapas ou características.
REIVINDICAÇÕES

Claims (8)

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender desidroequol da fórmula: e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
2. Composição, de acordo com as reivindicações 1, caracterizada por estar na forma de uma composição de dosagem única, composição injetável ou composição infusível.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por estar na forma de dosagem única, em que o composto está presente em uma quantidade variando de 0,1 mg até 2 g.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por estar na forma de dosagem única, em que o composto está presente em uma quantidade variando de 50 mg até 200 mg.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por estar na forma injetável ou infusível, em que o composto está presente em uma quantidade variando de 0,1 até 60% peso/volume.
6. Uso do desidroequol da fórmula: caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, profilaxia, melhora, defesa contra e/ou prevenção de câncer.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do câncer ser um câncer de mama, uterino, ovário, testículos, intestino grosso, leucemia, endometrial ou prostático.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do câncer ser um câncer de ovário.
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