JP2005528391A - イソフラブ−3−エン及びイソフラバン構造を含む治療方法及び組成物 - Google Patents
イソフラブ−3−エン及びイソフラバン構造を含む治療方法及び組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005528391A JP2005528391A JP2003583405A JP2003583405A JP2005528391A JP 2005528391 A JP2005528391 A JP 2005528391A JP 2003583405 A JP2003583405 A JP 2003583405A JP 2003583405 A JP2003583405 A JP 2003583405A JP 2005528391 A JP2005528391 A JP 2005528391A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- topo
- cell
- dehydroequol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Description
R3及びR4は先に定義したとおりであり、そして
R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、以下から選択される5員環を形成し:
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アミノ、チオ、NR11R12、CONR11R12、C(O)R13(ここで、R13は水素、アルキル、アリール、アリールアルキル又はアミノ酸である)、又はCO2R14(ここで、R14は水素、アルキル、ハロアルキル、アリール又はアリールアルキルである)であり、
R9は、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、C(O)R13(ここでR13は先に定義したとおりである)又はSi(R15)3(ここで、R15は各々独立して、水素、アルキル又はアリールである)であり、
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アリール、アリールアルキル、アミノ酸、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
R11は、水素、アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリール、アミノ酸、C(O)R13(ここで、R13は先に定義したとおりである)又はCO2R14(ここで、R14は先に定義したとおりである)であり、
R12は、水素、アルキル又はアリールであり、又は
R11及びR12は、それらが結合される窒素と一緒になって、ピロリジニル又はピペリジニルを構成し、
描画「---」は、単結合又は二重結合、好ましくは二重結合を表し、
Tは独立して水素、アルキル又はアリールであり、そして
Xは、O、NR12又はS、好ましくはOである。
全細胞機能は、遠位細胞(内分泌シグナル)、隣接細胞(傍分泌シグナル)、あるいは同一細胞(自己分泌シグナル)に由来するおびただしい数のシグナルの制御下にある。これらの異なるシグナルは、適切な細胞応答が開始される細胞のゲノム(DNA)を刺激することにより、大いに働く。シグナルがゲノムに伝達されるプロセスは、シグナル伝達として知られている。これにより、異なるタンパク質を主に包含する経路を本発明者らは意味するが、この場合、一タンパク質の活性化は別のタンパク質の応答を触媒し、最後に特定の遺伝子又は特定の一組の遺伝子の転写で終わる。良好な健康をもたらす細胞、組織及び器官の統合機能化を意味する恒常性は、継続的に身体の細胞に入る数百の、おそらくは数千の異なるシグナルの最終産物である。
特化された機能に対して応答する能力を含めて機能し続けるために、細胞は前生存シグナル伝達メカニズムを継続的に活性化する必要がある。前生存メカニズムは、2つの主要なレベルで、すなわち生存を活発に促進するレベルと、細胞死(アポトーシス)を活発に抑制するレベルで作用する。
(a)このような一メカニズムは、「死受容体」として既知の受容体を含む。これらの例としては、Fas/Mort、TGF及びTNRFなどの受容体が挙げられる。受容体の活性化は普通、C−フリップなどの遮断タンパク質の産生により抑制される。デヒドロエクオールは、C−フリップの産生を遮断し、そのようにすることで、細胞の死を促進することが見出された。
(b)別のメカニズムは、カスパーゼとして既知のタンパク質分解酵素の活性化を包含する。一旦活性化されると、これらの酵素は細胞を自己融解する。デヒドロエクオールは、カスパーゼの活性を上向き調節することが判明した。
(c)別のメカニズムは、種々の前死因子の産生をもたらすミトコンドリアの崩壊を包含する。デヒドロエクオールは、ミトコンドリアに及ぼす直接的かつ新規の作用を通してこのような崩壊を促すことが判明した。
増殖シグナルに応答して分裂する能力は、正常で健常な細胞に必要な別の基本的機能である。スフィンゴシン−1−ホスフェートは、細胞の分裂する能力を促すのに重要な役割を果たすと思われる。細胞分裂の行為は、以下のような多数の異なる酵素を包含する:
(a)有糸分裂前にDNAを体系化することがその仕事であるトポイソメラーゼ(I及びII)の活性化;
(b)有糸分裂の異なる段階を通してゲノムを動かすのがその仕事であるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性化;
(c)CDKの抑制を通して有糸分裂を抑制することがその仕事であるサイクリン依存性キナーゼ阻害剤(CDKI)の不活化。
移動し、そしてその隣接細胞と相互作用する細胞の能力が、健康及び疾患に対する基本である、ということは十分に理解されている。スフィンゴシンキナーゼ及びマトリックス−メタロプロテイナーゼは、この重要な細胞機能の重要な調節物質である。デヒドロエクオールはこれらの酵素系の両方を独特に下向き調節し、したがって移動する疾患状態の細胞の能力を縮小する。
新規の血管を形成する能力は、過形成に関連した多数の疾患状態に内在する重要な事象である、ということは知られている。スフィンゴシンキナーゼは、この事象の重要な促進物質である。デヒドロエクオールは、この酵素を下向き調節することにより、それが健常組織中でなく、疾患に関連して起こる場合、血管形成を選択的に減じる。
デヒドロエクオールは、ステロイド産生に関与する多数の酵素を抑制する。これらの例としては、ステロイドデヒドロゲナーゼ、5−α−レダクターゼ及びアロマターゼが挙げられるが、これらに限定されない。このような作用は、アンドロゲン、エストロゲン及びコルチコステロイドなどのステロイドホルモンの産生に大きな影響を及ぼす、と当業者は認識する。このような作用は、乳房、卵巣、子宮、子宮内膜、子宮頸部、膣、前立腺及び陰茎など男性及び女性の生殖組織の正常機能に影響を及ぼすと、当業者によりみなされる。
これらの例としては以下のものが挙げられる:
1.身体の全組織における癌の全形態(前癌、良性及び悪性)。この点で、化合物は唯一の形態の抗癌療法として、又は他の形態の抗癌療法、例えば放射線療法及び化学療法(これらに限定されない)と組合せて用いられ得る;
2.丘疹膿疱性皮膚病変(papulonodular skin lesions)、例えばサルコイドーシス、血管肉腫、カポジ肉腫、ファブリー病(これらに限定されない);
3.丘疹鱗屑性皮膚病変(papulosquamous skin lesions)、例えば乾癬、ボーエン病及びライター病(これらに限定されない);
4.骨髄の増殖性障害、例えば巨赤芽球性疾患、脊髄形成異常性症候群、真性赤血球増加症、血小板増加症及び骨髄線維症(これらに限定されない);
5.生殖路の過形成性疾患、例えば良性前立腺肥大症、子宮内膜症、子宮類線維腫及び多嚢胞性卵巣疾患(これらに限定されない)。
これらの例としては、以下のものが挙げられる:
1.身体内のどんな組織にも影響を及ぼす異常血管形成に関連した疾患及び障害、例えば転移性癌、乾癬、血管腫及び毛細血管拡張症(これらに限定されない)。
これらの例としては、以下のものが挙げられる:
1.身体組織のいずれかにおける異常又は遅延性の炎症反応に関連した疾患及び障害、例えば関節リウマチ、腱炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、硬化性胆管炎(これらに限定されない);
2.血管の壁内の変性変化に関連した疾患及び障害、例えば通常心臓血管性疾患として既知の症候群(アテローム性動脈硬化症、アテローム、冠動脈疾患、卒中、心筋梗塞、血管形成術後再狭窄(post-angioplasty restenosis)、高血圧性血管疾患、悪性高血圧、閉塞性血栓性血管炎、線維筋性過形成症
を包含する)、これらに限定されない;
3.異常免疫学的応答に関連した疾患及び障害、例えば皮膚筋炎及び強皮症(これらに限定されない)。
4.免疫学的不均衡、例えばH.I.V.又はその他のウイルス感染作因又は細菌感染作因に関連した免疫不全、及び未成熟又は加齢に関連した免疫不全。
これらの例としては、以下のものが挙げられる:
1.皮膚における変性変化により特性化される光線性損傷、例えば日光性角化症、光過敏性疾患及び皺(これらに限定されない);
2.異常免疫学的応答により特性化される自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、1型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡及び胆汁性肝硬変(これらに限定されない);
3.神経系の構造において変性変化により特性化される神経変性疾患及び障害、例えばパーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、ルー−ゲーリック病、運動ニューロン病(これらに限定されない);
4.眼内の変性変化に関連した疾患及び障害、例えば白内障、黄斑変性症、網膜萎縮症(これらに限定されない)。
これらの例としては、以下のものが挙げられる:
1.異常なエストロゲン/アンドロゲンバランスに関連した女性における症状、例えば周期性乳腺痛、座瘡、月経困難症、子宮類線維症、子宮内膜症、卵巣嚢胞、月経前症候群、急性閉経期症候群、骨粗鬆症、老人性痴呆症、不妊症(これらに限定されない);
2.異常エストロゲン/アンドロゲンバランスに関連した男性における症状、例えば良性前立腺肥大、不妊、女性化乳房、遺伝性脱毛症及び種々のその他の形態の禿頭症(これらに限定されない)。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は上記定義したとおりであり、
さらに好ましくは
R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、ヒドロキシ、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、アリール、チオ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ又はハロであり、
R8は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、COR13(ここで、R13は先に定義したとおりである)、又はCO2R14(ここで、R14は先に定義したとおりである)であり、
R9は、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキル又はC(O)R13(ここでR13は先に定義したとおりである)であり、そして
R10は、水素、アルキル、アミノ、アリール、アミノ酸、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、
さらに好ましくは、
R2は、ヒドロキシ、OR9、OC(O)R10又はハロであり、
R1、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、ヒドロキシ、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、アルキル、ハロアルキル又はハロであり、
R8は水素であり、
R9は、アルキル、アリールアルキル又はC(O)R13(ここで、R13は先に定義したとおりである)であり、そして
R10は、水素又はアルキルであり、
そしてさらに好ましくは、
R2は、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ又はクロロであり、
R1、R3、R4、R5、R6及びR7は、独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシ、アセチルオキシ、メチル、トリフルオロメチル又はクロロであり、そして
R8は水素である。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は上記に定義したとおりである。
エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、2−メチル−1−ペオペニル、2−メチル−2−プロペニル等の少なくとも1つの二重結合を有する炭素数2〜10、好ましくは2〜6の直鎖、分枝鎖及び環状(炭素数5以上の場合)炭化水素を包含すると理解される。アルケニル基は、より好ましくはエテニル、1−プロペニル又は2−プロペニルである。アルケニル基は、1つ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、C1〜C4−アルコキシカルボニル、C1〜C4−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1〜C4−アルキル)−アミノ−カルボニル、ヒドロキシル、C1〜C4−アルコキシ、ホルミルオキシ、C1〜C4−アルキル−カルボニルオキシ、C1〜C4−アルキルチオ、C3〜C6−シクロアルキル又はフェニルにより所望により置換され得る。
これらの化合物は、癌性細胞及び腫瘍に対してシナジー的活性を示す、と考えられる。理論に限定されることを望まないが、シナジー作用は、新規のトポII部位に結合する本発明の化合物の能力に基づいていると思われる。したがって式IIの化合物は、既存のトポII毒に対して耐性を示す、細胞が突然変異形態のトポIIを発現する癌療法に用途を見出す。
式IIの化合物の合成は、多数の経路で達成され得る。国際公開第00/49009号パンフレット及びそこに引用された参考文献(それはそっくりそのまま、参照により本明細書に援用される)に特に言及される。該国際出願は、単純な容易に入手可能な出発物質からのイソフラベンの改良型製造方法を記載する。便利な出発物質は、確立された経路により容易に入手されるダイゼインである。
トポI阻害剤を同定し得る弛緩及びニッキング検定、及びトポII阻害剤を同定し得る結び目解消及びDNA切断検定を用いて、トポイソメラーゼの潜在的阻害剤として、デヒドロエクオールを評価した。デヒドロエクオールは、用量依存的方法でトポIIの触媒活性を抑制し、そしてそれはトポII媒介性切断複合体を安定化し、このことは、この作用物質がトポII毒であることを実証した。デヒドロエクオールのトポII抑制作用を、他の抗腫瘍薬、例えばVP−16の作用に匹敵し、ゲニステインの作用より強かった。デヒドロエクオールはトポI触媒活性を抑制しないし、トポI媒介性切断複合体も安定化しなかった。これらの結果は、デヒドロエクオールがトポII特異的毒であり、癌化学療法におけるその適用を支持する、ということを実証する。
DNAノットの段階的除去(結び目解消:unknotting)は、一過性二本鎖切断を要し、その後の鎖継代及び再結繋する。トポIIトポイソメラーゼはこの反応を独特に触媒する。トポII触媒活性に及ぼすデヒドロエクオールの作用を、図1に示す。突然変異体バクテリオファージ(P4 Vir1 del1O)からの結び目解消DNAを、スメアとして移動する反応基質として用いる(可変数のノットのために)。トポIIの存在下で、位相幾何学的DNAノットを除去し、反応産物(結び目解消DNA)が単一バンドとして移動する。図1に示すように、デヒドロエクオールは用量依存的方法でこの反応を抑制した。完全抑制は100μg/mlデヒドロエクオールで明白であった。50%抑制(IC50)が約20μg/mlデヒドロエクオールで認められた結び目解消バンドの濃度測定から、それを確定した。デヒドロエクオールの作用は、陽性対照として用いたVP−16の作用に匹敵した。
線状化検定を用いて、デヒドロエクオールがトポII毒であるか否かを確定した。二本鎖切断は、線状DNAの出現を生じる。トポIIの存在下でのデヒドロエクオールは、その後のプロテイナーゼK/SDSによる処理をうけ、線状型のプラスミドDNAを効果的に生成し(図3、レーン2〜4)、このことは、それが切断複合体を安定化することを示す。10μg/mlで明白になったこの作用は、30μg/mlでピークになった。トポII(レーン1)又はプロテイナーゼK/SDS(図示せず)の非存在下では、デヒドロエクオールは線状DNAを生じなかった。トポII媒介性DNA鎖切断に及ぼすデヒドロエクオールの作用は、予期せぬことにゲニステイン(レーン5)よりはるかに大きく、そして陽性対照として用いたVP−16(レーン6)に匹敵する。酵素変性及び消化はDNA切断を解除するために必要であるため、これらのデータはデヒドロエクオール誘導されたDNA切断がトポIIにより媒介されることを実証する。
前に記載したように、バクテリオファージP4 Vir1 del1Oを単離した[23]。アルカリ溶解法により、pUC8 DNAを大腸菌から単離した。試薬、検定緩衝液、ヒトトポI、ヒトトポII及びpRYG DNAをTopoGEN(Columbus, OH)から購入した。デヒドロエクオールはNovogen (North Ryde, NSW)により提供された。ゲニステインはIndofine Chemical Co. (Somerville, NJ)から購入した。他の試薬、化学物質及び薬剤は全て、Sigma Chem. Co. (St. Louis, MO) から購入した。ストック溶液をDMSO中に20mg/mlで調製し、−20℃で保存して、検定の直前に蒸留水で希釈した。
トポイソメラーゼ(トポ)I触媒活性の確定のために、pUC8 DNAを、以下のものを含有する20μlの反応容積中の基質として用いた:10mMのトリス−HCl、pH7.9、1mMのEDTA、150mMのNaCl、0.1%BSA、0.1mMのスペルミジン、5%グリセロール及び2単位の精製ヒトトポI。阻害剤を、適用可能である場合、指示どおりに添加し、そして酵素の添加により反応を開始した。反応を37℃で30分間実行した。トリス−ホウ酸塩−EDTA緩衝液中で4V/cmで5時間、ゲル電気泳動を実施した。トポI活性の定量のために、写真ネガを走査した。ゲルの底で単一バンドとして移動するスーパーコイル化DNAを表す区域を確定した。スーパーコイル化DNAの50%を弛緩化DNAに転化されることから防止した阻害剤の濃度(IC50値)を、少なくとも3つの実験からのデータを平均することにより確定した。
トポI毒は、酵素の供給元(TopoGEN, Inc.)により提供される反応条件下でトポI媒介性pUC8 DNA切断を増強する。要するに、20μlの反応混合物は、10mMのトリス−HCl、pH7.5、1mMのEDTA、100mMのNaCl、1μlの試験用作用物質(又は溶媒)、0.5μgのpUC8及び10単位のヒトトポI(最後に添加)を含有した。37℃で30分間のインキュベーション後、SDS−プロテイナーゼKを添加し、そして37℃で30分間インキュベーション後、試料をCHCl3−イソプロパノールで抽出し、0.5μg/mlの臭化エチジウムを含有する1%アガロースゲル上で電気泳動処理した。ゲルを写真撮影し、写真ネガを走査した。
トポイソメラーゼ(トポ)II触媒活性を確定するために、バクテリオファージP4 Vir1 del1Oの無尾カプシドから単離された結び目DNA(knotted DNA)を、基質として用いた。反応混合物は、50mMのトリス−HCl、pH8.0、120mMのKCl、10mMのMgCl2、0.5mMのATP及び0.5mMのジチオスレイトールを含有した。トポII阻害剤を添加した後、2単位のヒトトポIIを添加した。0.6μgの結び目DNAを添加することにより反応(最終容積20μl)を開始し、37℃で30分間実行した。5%SDS、50mMのEDTA、25%フィコール及び0.05mg/mlのブロモフェノールブルーを含有する停止溶液5mlの添加により、反応を終結させた。試料を0.8%アガロースゲル上に載せて、トリス−ホウ酸塩−EDTA緩衝液中で4V/cmで5時間、電気泳動を実施した。ゲルを臭化エチジウムで染色し、脱染して、UV光源上で写真撮影した。トポII活性の定量のために、写真ネガを濃度測定的に(densitometrically)走査した。ゲルの上部で単一バンドとして移動する結び目解消DNAをこの方法で測定した。基質(結び目DNA)の50%を反応産物(結び目解消DNA)に転化されることから防止した阻害剤の濃度を、標準曲線から確定した。3、4のこのような実験を平均することにより、IC50値を確定した。
トポII毒は、トポII媒介性DNA切断を増強し、酵素の供給元(TopoGEN, Inc.)により提供される反応条件下で線状化検定を用いて同定され得る。要するに、20μlの反応混合物は、30mMのトリス−HCl、pH7.6、3mMのATP、15mMのβ−メルカプトエタノール、8mMのMgCl2、60mMのNaCl、1μlの試験用作用物質(又は溶媒)、0.3μgのpRYG、及び10単位のヒトトポII(最後に添加)を含有した。37℃で15分間インキュベーション後、SDS−プロテイナーゼKを添加し、そして37℃で15分間インキュベーション後、試料をCHCl3−イソプロパノールで抽出し、臭化エチジウムを含有する1%アガロースゲル上で電気泳動処理した。ゲルを写真撮影し、写真ネガを走査した。
ジチオジピリジン基質中にヒト子宮頸癌(HeLa)を含有する96ウエルプレート検定を用いた。10μmの濃度で存在するデヒドロエクオールは、HeLa細胞アポトーシスを引き起こすtNOX活性を抑制することが示された。
本実施例は、式IIの代表的化合物として、デヒドロエクオールの強力な抗腫瘍/抗癌、抗血管形成活性、及び抗炎症活性を説明する。
細胞:ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を用意し、先に記したとおりに増殖させた30。全ての実験に関して、継代2〜6の細胞を用いた。ヒト前立腺腺癌細胞株LNCaPをAmerican Tissue Type Collectionから入手し、供給元の使用説明書に従って保存した。
増殖検定:HUVECを3×103細胞/ゼラチン被覆マイクロタイターウエルで播種し、完全培地中で3日間増殖させた。プレート化の3時間後に、デヒドロエクオール(De)を添加した。MTT検定(Promega, WI, USA)を用いて増殖を測定し、各群に関して四重反復試験確定の3日間に亘る増殖率±SEMとして示す。LNCaP細胞の増殖をMTT検定を用いて確定した。細胞を、2.5×103細胞/マイクロタイターウエルで播種した。プレート化の4日後にDeを添加し、さらに5日間の増殖後、検定した。細胞の生死を対照非処理細胞のパーセンテージとして表す。
デヒドロエクオール(「De」)は、白血病細胞株K562及びHL60(それぞれ3.0及び1.5μg/mlのIC50)、乳癌株MCF7(1.5μg/mlのIC50)、大腸癌株HT29及びCaCo−2(それぞれ15.0及び1.0μg/mlのIC50)、及び前立腺癌株DU145、PC3及びLNCaP(それぞれ3.0、2.0及び1.5μg/mlのIC50)に及ぼす抗増殖作用を示した。Deは、細胞傷害性作用物質として、これらの細胞株に関してゲニステインの5〜20倍強力である。LNCaPに関するDe及びゲニステインの比較データを、図1aに示す。LnCaPに対するDeのin vitro細胞傷害性査定は、4.4のIC50(μM)を示した(n=3、別個の実験)。前立腺癌株LNCaPの増殖を測定する異種移殖検定は、Deが腫瘍増殖を抑制するのに有効であることを実証した(49%腫瘍増殖抑制、p<0.0003;De処理対対照群)(図5b)。
1. Joannou, GE, Kelly, GE, Reeder, AY, Waring, M, Nelson, C. A Urinary profile Study of Dietary Phytoestrogens. The Identification and Mode of Metabolism of New Isoflavonoids. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 1995, 54, 176-184.
2. Miyase, T, Sano, M. Antioxidant from Lespedeza holoba. Phytochemistry 1999, 52(2), 303-310.
3. Kellner, U, Rudolph P, Parwaresch R. Human DNA-Topoisomerases - Diagnostic and Therapeutic Implications for Cancer. Onkologie 2000, 23, 424-430.
4. Liu, LF. DNA topoisomerase poisons as antitumor drugs. Annu Rev Biochem 1989, 58, 351-75.
5. Heck, MM, Earnshaw WC. Topoisomerase II: A specific marker for cell proliferation. J Cell Biol 1986, 103, 2569-81.
6. Heck, MM, Hittelman WN, Earnshaw WC. Differential expression of DNA topoisomerases I and II during the eukaryotic cell cycle. Proc Natl Acad Sci U S A 1988, 85, 1086-90.
7. Davis, JN, Singh B, Bhuiyan M, Sarkar FH. Genistein-induced upregulation of p21WAF1, downregulation of cyclin B, and induction of apoptosis in prostate cancer cells. Nutr Cancer 1998, 32, 123-31.
8. Deffie, AM, Bosman DJ, Goldenberg GJ. Evidence for a mutant allele of the gene for DNA topoisomerase II in adriamycin-resistant P388 murine leukemia cells. Cancer Res 1989, 49, 6879-82.
9. Constantinou, A, Kiguchi K, Huberman E. Induction of differentiation and DNA strand breakage in human HL-60 and K-562 leukemia cells by genistein. Cancer Res 1990, 50, 2618-24.
10. Kiguchi, K, Constantinou AI, Huberman E. Genistein-induced cell differentiation and protein-linked DNA strand breakage in human melanoma cells. Cancer Commun 1990, 2, 271-7.
11. Okura, A, Arakawa H, Oka H, Yoshinari T, Monden Y. Effect of genistein on topoisomerase activity and on the growth of [Val 12]Ha-ras-transformed NIH 3T3 cells. Biochem Biophys Res Commun 1988, 157, 183-9.
12. Constantinou, A, Mehta R, Runyan C, Rao K, Vaughan A, Moon R. Flavonoids as DNA topoisomerase antagonists and poisons: structure-activity relationships. J Nat Prod 1995, 58, 217-25.
13. Markovits, J, Linassier C, Fosse P, Couprie J, Pierre J, Jacquemin-Sablon A, Saucier JM, Le Pecq JB, Larsen AK. Inhibitory effects of the tyrosine kinase inhibitor genistein on mammalian DNA topoisomerase II. Cancer Res 1989, 49, 5111-7.
14. Uckun, FM, Messinger Y, Chen CL, O’Neill K, Myers DE, Goldman F, Hurvitz C, Casper JT, Levine A. Treatment of therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia with an apoptosis-inducing CD19-directed tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res 1999, 5, 3906-13.
15 Strick, R, Strissel PL, Borgers S, Smith SL, Rowley JD. Dietary bioflavonoids induce cleavage in the MLL gene and may contribute to infant leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A 2000, 97, 4790-5.
16 Burden, DA, Osheroff N. Mechanism of action of eukaryotic topoisomerase II and drugs targeted to the enzyme. Biochim Biophys Acta 1998, 1400, 139-54.
17. Hansen, HH. Management of small-cell cancer of the lung. Lancet 1992, 339, 846-9.
18. Beere, HM, Chresta CM, Alejo-Herberg A, Skladanowski A, Dive C, Larsen AK, Hickman JA. Investigation of the mechanism of higher or der chromatin fragmentation observed in drug-induced apoptosis. Mol Pharmacol 1995, 47, 986-96.
19. Snapka, RM, Kwok K, Bernard JA, Harling OK, Varshavsky A. Post-separation detection of nucleic acids and proteins by neutron activation. Proc Natl Acad Sci U S A 1986, 83, 8939-42.
20. Fortune, JM, Osheroff N. Topoisomerase II as a target for anticancer drugs: when enzymes stop being nice. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 2000, 64, 221-53.
21. Jensen, PB, Sehested M. DNA topoisomerase II rescue by catalytic inhibitors: a new strategy to improve the antitumor selectivity of etoposide. Biochem Pharmacol 1997, 54, 755-9.
22. Meng, LH, Zhang JS, Ding J. Salvicine, a novel DNA topoisomerase II inhibitor, exerting its effects by trapping enzyme-DNA cleavage complexes. Biochem Pharmacol 2001, 62, 733-41
23. Liu, LF, Davis JL, Calendar R. Novel topologically knotted DNA from bacteriophage P4 capsids: studies with DNA topoisomerases. Nucleic Acids Res 1981, 9, 3979-89.
24. Morre et al (2002) Biochemistry, Vol. 41 No. 40, pages 11941-11945.
25. Morre, D.J. (1995) Biochim. Biophys. Acta. 1240, 201-208.
26. Morre, D.J. (1998) in Plasma Membrane Redox Systems and Their Role in Biological Stress and Disease (Asard et al editors), pp 121-156, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, the Netherlands.
27. Wang et al (2001) Biochim. Biophys. Acta. 1539, 192-204
28. Przybojewska, B., Jagiello, A. &Jalmuzna, P. H-RAS, K-RAS, and N-RAS gene activation in human bladder cancers. Cancer Genet. Cytogenet. 121, 73-77 (2000).
29. Bos, J.L. ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res. 49, 4682-4689 (1989).
30. Gamble, J.R. et al. Regulation of in vitro capillary tube formation by anti-integrin antibodies. J. Cell Biol. 121, 931-943 (1993).
31. Gamble, J. et al. B1 integrin activation inhibits in vitro tube formation: effects on cell migration, vacuole coalescence and lumen formation. Endothelium 7, 23-34 (1999).
32. Naglich, J.G. et al. Inhibition of angiogenesis and metastasis in two murine models by the matrix metalloproteinase inhibitor, BMS-275291. Cancer Res. 61, 8480-8485 (2001).
33. Haas, T.L., Davis, S.J. &Madri, J.A. Three-dimensional type I collagen lattices induce coordinate expression of matrix metalloproteinases MT1-MMP and MMP-2 in microvascular endothelial cells. J Biol Chem 273, 3604-3610 (1998).
34. Fang, J. et al. Matrix metalloproteinase-2 is required for the switch to the angiogenic phenotype in a tumor model. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 3884-3889 (2000).
35. Salven, P., Hattori, K., Heissig, B. &Rafii, S. Interleukin-1alpha promotes angiogenesis in vivo via VEGFR-2 pathway by inducing inflammatory cell VEGF synthesis and secretion. FASEB J 16, 1471-1473 (2002).
36. Klein, S. et al. Alpha 5 beta 1 integrin activates an NF-kappa B-dependent program of gene expression important for angiogenesis and inflammation. Mol Cell Biol 22, 5912-5922 (2002).
37. Olivera, A. & Spiegel, S. Sphingosine-1-phosphate as second messenger in cell proliferation induced by PDGF and FCS mitogens. Nature 365, 557-560 (1993).
38. Van Brocklyn, J.R. et al. Dual actions of sphingosine-1-phosphate: extracellular through the Gi- coupled receptor Edg-1 and intracellular to regulate proliferation and survival. J Cell Biol. 142, 229-240 (1998).
39. Olivera, A. et al. Sphingosine kinase expression increases intracellular sphingosine-1- phosphate and promotes cell growth and survival [In Process Citation]. J Cell Biol. 147, 545-558 (1999).
40. Hong, G., Baudhuin, L.M. &Xu, Y. Sphingosine-1-phosphate modulates growth and adhesion of ovarian cancer cells. FEBS Lett. 460, 513-518 (1999).
41. Xia, P. et al. An oncogenic role of sphingosine kinase. Curr. Biol 10, 1527-1530 (2000).
42. Xia, P. et al. Tumor necrosis factor-alpha induces adhesion molecule expression through the sphingosine kinase pathway. Proc Natl Acad Sci U. S. A 95, 14196-14201 (1998).
43. Xia, P., Wang, L., Gamble, J.R. &Vadas, M.A. Activation of sphingosine kinase by tumor necrosis factor-alpha inhibits apoptosis in human endothelial cells. J Biol. Chem. 274, 34499-34505 (1999).
44. Xia, P., Vadas, M.A., Rye, K.A., Barter, P.J. & Gamble, J.R. High density lipoproteins (HDL) interrupt the sphingosine kinase signaling pathway. A possible mechanism for protection against atherosclerosis by HDL. J Biol. Chem. 274, 33143-33147 (1999).
45. Ancellin, N. et al. Extracellular export of sphingosine kinase-1 enzyme. Sphingosine 1- phosphate generation and the induction of angiogenic vascular maturation. J Biol Chem 277, 6667-6675 (2002).
46. English, D. et al. Induction of endothelial cell chemotaxis by sphingosine 1-phosphate and stabilization of endothelial monolayer barrier function by lysophosphatidic acid, potential mediators of hematopoietic angiogenesis. J Hematother. Stem Cell Res. 8, 627-634 (1999).
47. Lee, O.H. et al. Sphingosine 1-phosphate induces angiogenesis: its angiogenic action and signaling mechanism in human umbilical vein endothelial cells. Biochem Biophys. Res. Commun. 264, 743-750 (1999).
48. Shu, X., Wu, W., Mosteller, R.D. &Broek, D. Sphingosine kinase mediates vascular endothelial growth factor-induced activation of ras and mitogen-activated protein kinases. Mol Cell Biol 22, 7758-7768 (2002)
49. Constantinou, A.I. & Husband, A. Phenoxodiol (2H-1-Benzopyran-7-0,1,3-(4-hydroxyphenyl), a Novel Isoflavone Derivative, Inhibits DNA Topoisomerase II by Stabilizing the Cleavable Complex. Anticancer Research (in press).
Claims (21)
- 式IIの化合物(本明細書中に記載されている)又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体を対象に投与することを含む、異所性細胞生存、異所性細胞増殖、異常細胞移動、異常血管形成、異常エストロゲン/アンドロゲンバランス、機能障害性又は異常ステロイド発生、血管壁内の変性変化を含む変性、炎症あるいは免疫学的不均衡に関連した疾患の治療、予防又は改善のための方法。
- 異所性細胞生存、異所性細胞増殖、異常細胞移動、異常血管形成、異常エストロゲン/アンドロゲンバランス、機能障害性又は異常ステロイド発生、血管壁内の変性変化を含む変性、炎症あるいは免疫学的不均衡に関連した疾患の治療、予防又は改善のための薬剤の製造における、その薬学的に許容可能な塩及び誘導体を含む式IIの化合物の使用。
- 異常細胞生存表現型を発現する細胞を、薬学的に許容可能な塩を含む式IIの化合物と、所望により担体又は賦形剤とともに、接触させることを含む、前記細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
- 異常細胞移動表現型を有する細胞を、薬学的に許容可能な塩を含む式IIの化合物と、所望により担体又は賦形剤とともに、接触させることを含む、前記細胞の移動を抑制する方法。
- 異所性血管形成表現型を発現する組織を、薬学的に許容可能な塩を含む式IIの化合物と、所望により担体又は賦形剤とともに、接触させることを含む、前記組織において血管形成を抑制する方法。
- 治療的有効量の式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は誘導体を哺乳類に投与する段階を含む、哺乳類におけるトポイソメラーゼIIを抑制する方法。
- 癌性組織において新生物の発達が遅延されるか又は停止されるように、式IIの化合物あるいは又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体を腫瘍に罹患している哺乳類において癌性組織と接触する段階を含む、哺乳類の癌の治療、予防又は改善のための方法。
- 新生物の発達が、DNAトポイソメラーゼIIの切断複合体を安定化する式IIの化合物により遅延又は停止される請求項7に記載の方法。
- DNAトポイソメラーゼIIを発現する細胞を、式IIの1種以上の化合物と、所望により担体又は賦形剤とともに、接触することを含む、前記細胞においてアポトーシスを誘導する方法。
- DNAトポイソメラーゼ切断複合体を式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体と接触させて、前記切断複合体を安定化することによるDNAトポイソメラーゼIIを抑制する方法。
- 哺乳類における癌の治療のための薬剤の製造における、式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体の使用。
- DNAトポイソメラーゼII毒としての式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体の使用。
- 式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体を薬学的に許容可能な担体及び/又は希釈剤とともに含む癌の治療のための薬学的組成物。
- 別の化学療法的活性作用物質、好ましくは別のトポII毒との混和物中に式IIの化合物を含む相乗的(synergistic)薬学的組成物。
- 式IIの化合物及び別の化学療法的活性作用物質、好ましくは別のトポII毒を含むキット。
- 式IIの化合物がデヒドロエクオールである請求項1及び3〜10のいずれか一項に記載の方法、又は請求項2、11及び12のいずれか一項に記載の使用。
- 式IIの化合物がデヒドロエクオールである請求項13又は14に記載の薬学的組成物、あるいは請求項15に記載のキット。
- 式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体を、腫瘍に罹患している哺乳類の癌性組織と接触させる段階を含む、哺乳類における癌の治療、予防又は改善のための方法であって、
式IIの化合物は、前記癌性組織における新生物発達が遅延されるか又は停止されるように前記癌性組織に関連したtNOXを抑制するものである、
哺乳類における癌の治療、予防又は改善のための方法。 - tNOX阻害剤としての式IIの化合物又はその薬学的に許容可能な塩あるいは誘導体の使用。
- 腫瘍細胞と関連したtNOXの抑制のための薬剤製造における式IIの化合物の使用。
- 式IIの化合物を1つ以上の他の薬学的に活性な作用物質と一緒に含む薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPS1594A AUPS159402A0 (en) | 2002-04-09 | 2002-04-09 | Biological targets and therapeutic methods and compositions involving compounds based on an isoflav-3-ene structure |
AU2002950294A AU2002950294A0 (en) | 2002-07-19 | 2002-07-19 | Topoisomerase II inhibitors based on isoflav-3-ene and isoflavan structures |
AU2002951607A AU2002951607A0 (en) | 2002-09-24 | 2002-09-24 | Biological targets and therapeutic methods and compositions involving compounds based on isoflav-3-ene and isoflavan structures |
AU2002953453A AU2002953453A0 (en) | 2002-12-20 | 2002-12-20 | Biological targets and therapeutic methods and compositions involving compounds based on isoflav-3-ene and isoflavan structures |
PCT/AU2003/000427 WO2003086386A1 (en) | 2002-04-09 | 2003-04-09 | Therapeutic methods and compositions involving isoflav-3-ene and isoflavan structures |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005528391A true JP2005528391A (ja) | 2005-09-22 |
Family
ID=29255379
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003583405A Pending JP2005528391A (ja) | 2002-04-09 | 2003-04-09 | イソフラブ−3−エン及びイソフラバン構造を含む治療方法及び組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060167083A1 (ja) |
EP (1) | EP1503751A4 (ja) |
JP (1) | JP2005528391A (ja) |
CN (1) | CN1646119A (ja) |
CA (1) | CA2478392A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20041015A3 (ja) |
IL (1) | IL163876A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04009896A (ja) |
NO (1) | NO20044773L (ja) |
WO (1) | WO2003086386A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508058A (ja) * | 2002-09-23 | 2006-03-09 | ノボジェン・リサーチ・プロプライエタリー・リミテッド | 皮膚光老化および光線性損傷の治療 |
JP2012500809A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-12 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | 免疫調節活性 |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002951833A0 (en) | 2002-10-02 | 2002-10-24 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods invloving platinum complexes |
CA2546643A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | Novogen Research Pty Ltd | Isoflavonoid prodrugs, compositions thereof and therapeutic methods involving same |
EP1686981A4 (en) * | 2003-11-19 | 2011-02-23 | Novogen Res Pty Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR COMBINED RADIATION THERAPY AND CHEMOTHERAPY |
US20050277612A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-12-15 | Merchiers Pascal G | Methods, compositions and compound assays for inhibiting amyloid-beta protein production |
NZ553834A (en) | 2004-09-21 | 2010-03-26 | Novogen Res Pty Ltd | 7-hydroxy-3,4-diphenyl-chroman and chromene derivatives |
US8080675B2 (en) | 2004-09-21 | 2011-12-20 | Marshall Edwards, Inc. | Chroman derivatives, medicaments and use in therapy |
US20070203227A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Herman Adlercreutz | Isoflavan and isoflavene compounds and their use as angiogenesis inhibitors |
US8642067B2 (en) | 2007-04-02 | 2014-02-04 | Allergen, Inc. | Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions |
US8507549B2 (en) * | 2008-03-03 | 2013-08-13 | The University Of Toledo | Methods for synthesizing glycinols, glyceollins I and II and isoflavenes and chromanes using a Wittig reaction, and compositions made therewith |
EP2324003A4 (en) * | 2008-07-30 | 2011-11-16 | Novogen Res Pty Ltd | 6-SUBSTITUTED ISOFLAVONOIDE COMPOUNDS AND THEIR USE |
AU2011223706A1 (en) * | 2010-03-05 | 2012-09-20 | Baylor Research Institute | Involvement of androgen/androgen receptor pathway in Fabry disease |
ES2773732T3 (es) | 2010-11-01 | 2020-07-14 | Mei Pharma Inc | Composiciones de isoflavonoides y procedimientos para el tratamiento del cáncer |
DK3253208T3 (da) | 2015-02-02 | 2021-06-07 | Mei Pharma Inc | Kombinationsterapier til anvendelse i behandlingen af brystcancer |
US11229703B2 (en) | 2016-04-06 | 2022-01-25 | Noxopharm Limited | Radiotherapy improvements |
EP3439644B1 (en) | 2016-04-06 | 2022-01-12 | Noxopharm Limited | Isoflavonoid composition with improved pharmacokinetics |
KR20210003160A (ko) | 2018-04-18 | 2021-01-11 | 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. | 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도 |
CN112262143A (zh) | 2018-05-21 | 2021-01-22 | 星座制药公司 | 甲基修饰酶的调节剂、其组合物和用途 |
EP4125870A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-02-08 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
WO2021195698A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Noxopharm Limited | Methods for the treatment of inflammation associated with infection |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AUPO203996A0 (en) * | 1996-08-30 | 1996-09-26 | Novogen Research Pty Ltd | Therapeutic uses |
CA2287965C (en) * | 1997-05-01 | 2009-10-20 | Graham Edmund Kelly | Treatment or prevention of menopausal symptoms and osteoporosis |
AUPP112497A0 (en) * | 1997-12-24 | 1998-01-22 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and method for protecting skin from UV induced immunosupression and skin damage |
EP1057825A4 (en) * | 1998-01-27 | 2001-10-24 | Shionogi & Co | ISOFLAVANE DERIVATIVES AND IMMUNOSTIMULATING COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
KR20000001793A (ko) * | 1998-06-13 | 2000-01-15 | 이경하 | 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체 |
AUPP868599A0 (en) * | 1999-02-15 | 1999-03-11 | Novogen Research Pty Ltd | Production of isoflavone derivatives |
AUPQ266199A0 (en) * | 1999-09-06 | 1999-09-30 | Novogen Research Pty Ltd | Compositions and therapeutic methods involving isoflavones and analogues thereof |
EP1368024A4 (en) * | 2001-03-16 | 2009-03-18 | Novogen Res Pty Ltd | TREATMENT OF RESTENOSIS |
-
2003
- 2003-04-09 WO PCT/AU2003/000427 patent/WO2003086386A1/en active Application Filing
- 2003-04-09 EP EP03709439A patent/EP1503751A4/en not_active Withdrawn
- 2003-04-09 CZ CZ20041015A patent/CZ20041015A3/cs unknown
- 2003-04-09 CN CNA038080338A patent/CN1646119A/zh active Pending
- 2003-04-09 JP JP2003583405A patent/JP2005528391A/ja active Pending
- 2003-04-09 US US10/510,837 patent/US20060167083A1/en not_active Abandoned
- 2003-04-09 MX MXPA04009896A patent/MXPA04009896A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-09 IL IL16387603A patent/IL163876A0/xx unknown
- 2003-04-09 CA CA002478392A patent/CA2478392A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-11-03 NO NO20044773A patent/NO20044773L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006508058A (ja) * | 2002-09-23 | 2006-03-09 | ノボジェン・リサーチ・プロプライエタリー・リミテッド | 皮膚光老化および光線性損傷の治療 |
JP2012500809A (ja) * | 2008-08-29 | 2012-01-12 | ノボゲン リサーチ ピーティーワイ リミテッド | 免疫調節活性 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20044773L (no) | 2004-11-03 |
MXPA04009896A (es) | 2005-06-17 |
CA2478392A1 (en) | 2003-10-23 |
WO2003086386A1 (en) | 2003-10-23 |
CN1646119A (zh) | 2005-07-27 |
IL163876A0 (en) | 2005-12-18 |
CZ20041015A3 (cs) | 2005-01-12 |
US20060167083A1 (en) | 2006-07-27 |
EP1503751A4 (en) | 2007-08-01 |
EP1503751A1 (en) | 2005-02-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2005528391A (ja) | イソフラブ−3−エン及びイソフラバン構造を含む治療方法及び組成物 | |
US7714151B2 (en) | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof | |
JP5196700B2 (ja) | ヘッジホッグアンタゴニスト、それらに関する方法及び利用 | |
CN1681495B (zh) | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 | |
JP6267160B2 (ja) | アルツハイマー病等を含む神経疾患の1,25d3−marrsが関与する治療薬及び治療法 | |
JP2024063161A (ja) | 血管型エーラース・ダンロス症候群および関連障害を処置するための組成物および方法 | |
AU2018390261B2 (en) | Agent for treatment of nervous system disease | |
US11377452B2 (en) | Glutamate transporter activators and methods using same | |
JP6511191B2 (ja) | ナフトキノン系化合物を含む、膵炎を治療又は予防する組成物 | |
JP2019515038A (ja) | 抗がん薬治療に関連する副作用である疲労、悪液質、疼痛、認知低下及び造血幹細胞減少を予防する又は寛解させるための、ナフトキノン系化合物を有効成分として含む組成物 | |
CN113573725A (zh) | 含有if1作为活性成分的抗癌药物组合物 | |
AU2003213871A1 (en) | Therapeutic methods and compositions involving isoflav-3-ene and isoflavan structures | |
RU2763021C2 (ru) | Лекарственные экстракты растений амброзии | |
AU2003277969B2 (en) | Aminated isoflavonoid derivatives and uses thereof | |
KR101844816B1 (ko) | 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 | |
KR101599259B1 (ko) | 혈관 신생작용 관련 질환 치료를 위한 HIF-1α 저해 화합물 | |
KR20210046622A (ko) | 멜라토닌을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR20100023677A (ko) | 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 항암제로서의 용도 | |
KR20100011963A (ko) | Ndga를 포함하는 트란스글루타미나제 억제용 조성물 | |
JP2021529213A (ja) | アリピプラゾールを有効成分として含有する放射線敏感性増進用組成物 | |
Koh et al. | Inhibition of Farnesyltransferase Prevents | |
KR20100023681A (ko) | 2,3-디하이드로-5-메톡시-2-페닐-4에이치-1-벤조피란-4-온의 항암제로서의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051202 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20051202 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090619 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090624 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091124 |