KR20100023677A - 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 항암제로서의 용도 - Google Patents

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KR20100023677A KR1020080082562A KR20080082562A KR20100023677A KR 20100023677 A KR20100023677 A KR 20100023677A KR 1020080082562 A KR1020080082562 A KR 1020080082562A KR 20080082562 A KR20080082562 A KR 20080082562A KR 20100023677 A KR20100023677 A KR 20100023677A
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이영한
임융호
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신순영
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건국대학교 산학협력단
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Abstract

본 발명은 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on) 화합물의 항암제로서의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 p53의 발현을 활성화시키는 하기 화학식 1의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물과 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008060069597-PAT00001
본 발명의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온은 p53 발현을 활성화시켜 세포주기 억제(Cell cycle arrest)와 세포사멸(Apoptosis)을 유도함으로써 암 예방 및 치료를 위한 약학조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
항암제, p53, 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4- 온, 세포주기억제, 세포사멸

Description

2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 항암제로서의 용도 {Use in anti-cancer agent of 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on}
본 발명은 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on) 화합물의 항암제로서의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 p53의 발현을 활성화시키는 하기 화학식 1의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물과 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112008060069597-PAT00002
세포는 세포주기(Cell cycle)를 통해서 성장(Growth)하고 분 화(Differentiation)한다. 세포주기의 과정은 G1, S, G2/M 단계로 이루어지며, 세포주기를 반복함으로써 필요한 세포를 만들어 낸다. 또한, 세포주기의 과정은 세포가 성장과 분화를 하기 위해 준비를 하고, 정상적인 상태로 확인되면 다음 단계로 진행한다.
한편, DNA의 손상으로 인한 세포가 발생하면 손상된 DNA를 수선하기 위하여세포 주기를 일시적으로 정지시키고 손상된 부위가 수선이 되어서 정상적인 세포로 분화가 가능하면 다음 단계로 진행된다.
PARP(Poly ADP-Ribose Polymerase) 단백질은 DNA의 수선과정에 관여하는 단백질 중 하나로, 한 가닥의 DNA에 손상(Nick)이 발생하면 PARP의 단백질이 결합하여 염기제거수리(BER, Base Excision Repair) 작용이 진행되고, BER 과정을 통해서 PARP는 손상된 부분, 즉 Nick을 복구한다.
PARP는 손상된 DNA가 복구될 수 있도록 관련 효소들과 결합하여 복합체를 구성하는데 주요 역할을 한다. 그러나, 세포에서 사멸과정이 진행되면 PARP 단백질의 단편 조각(PARP cleavage)이 생성되어 세포사멸의 과정이 진행됨을 보여주므로, 결과적으로 PARP의 단편 현상은 세포의 자기사멸을 의미한다(Oncogene 27, 3710-3720, 2008).
반복적인 세포주기의 진행으로 세포가 필요 이상으로 만들어지거나 비정상적인 세포, 및 수명이 다한 세포는 세포사멸(Apoptosis)의 과정을 통해서 제거된다. p53 단백질은 MDM2(murine double minute 2)와 결합하여 세포 내에서 불활성의 상태로 존재하지만, 외부 혹은 내부의 여러 가지 변화로 세포가 생성되면 세포주기를 일시적으로 정지시키기 위해서 MDM2가 유리되어 p53은 활성화 형태로 전환된다.
DMD2의 유리로 활성화 된 p53은 세포주기 단계 중 G2/M 단계를 정지시키거나 p21Waf1/Cip1의 발현을 유도하여 G1단계를 정지시켜서 이상 세포를 점검하며, G1단계에서 p21Waf1/Cip1은 세포주기에 관련이 있는 CDK2(Cyclin dependent kinase 2)와 사이클린 D의 결합체에 결합을 하여 세포주기의 진행을 억제시키는 역할을 하고, 세포주기를 억제 과정을 통해서 수선이 불가능한 이상세포는 세포사멸(Apoptosis)을 유발시켜 제거된다(Cancer Res; 68:(5), March 1, 2008).
세포의 죽음은 괴사(Necrosis)와 세포사멸(Apoptosis)로 분류된다. 세포 괴사는 물리적 자극에 의해 세포가 팽창되고 파열되어 세포의 죽음이 유도되고, 괴사에 의한 세포죽음은 세포 주변에 염증(Inflammation)을 유발한다. 반면, 세포사멸은 세포 내부의 신호전달 과정을 통해서 진행되며, 필요 이상으로 생성된 세포, 기능을 상실한 세포, 수선이 불가능한 DNA의 손상으로 인한 세포 등에서 유도되어 세포 스스로 제거하는 과정으로, 세포의 항상성을 유지하고 스스로를 조절하는 반응이다.
외적, 내적으로 생성된 사멸 신호가 전달되면 세포의 응축(Condensation)과 염색실(Chromatin)의 응축, 및 관련 효소들의 작용으로 수축된 세포들은 작은 수포(Apoptotic body)들로 분리가 되며, 주변 세포의 의해서 제거된다. 염색실의 응축과정에서 DNA의 길이가 일정하게 제거되거나 작은 수포로 나누어 질 때 DNA의 조각(DNA ladder)들이 생성되는 현상이 나타난다(Experimental Cell Research 256, 12-18, 2000).
그 결과, p53 단백질의 발현 증가와 PARP의 조각 단편의 생성, 세포주기 과정 중 세포의 분화 단계인 G2/M 단계를 정지시키는 것은 암세포의 치료에 결정적인 역할을 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 항암 억제 단백질인 p53의 발현을 증가시켜 암세포의 세포 자기사멸 유도 및 세포주기를 억제할 수 있는 효과를 가진 화합물을 찾고자 예의 노력한 결과, 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on)이 p53 발현을 활성화시키는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
결국, 본 발명은 p53에 대해 발현을 증가시키는 활성을 갖는 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물 및 상기 화합물의 항암제로서의 용도를 제공하는데 그 주된 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 p53 발현을 활성화시킴으로써 세포사멸을 유도하고, 세포주기를 억제하는 하기 화학식 1의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on) 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112008060069597-PAT00003
또한, 본 발명은 상기의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물의 항암제로서의 용도를 제공한다.
구체적으로 본 발명은 상기 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
상기 암 질환은 일반적인 암 질환을 포함하되, 특히 p53의 이상으로 야기되는 일반적인 암 질환을 포함하며, 바람직하게는 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on)은 암세포에서 p53을 발현시켜 세포사멸을 유도하고 G2/M 단계의 세포주기를 억제함으로써 암 예방 및 치료를 위한 약학조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 p53 발현을 활성화시킴으로써 세포사멸을 유도하고, 세포주기를 억제하는 하기 화학식 1의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on) 화합물을 제공한 다.
[화학식 1]
Figure 112008060069597-PAT00004
본 발명에 있어서, 상기 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물은 식물로부터 추출, 분리하거나 당 업계에 잘 알려진 합성방법에 의해 제조가 가능하다.
또한, 본 발명은 상기의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물은 p53의 발현을 활성화시켜 세포사멸을 유도하고, 세포주기를 억제함으로써 암세포의 증식을 제어하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물은 통상의 치환기들의 합성 및 분획 방법을 통하여도 합성할 수 있다.(Herbert O. House, Modern Synthetic Reactions, 2nd Ed., The Benjamin/Cummings Publishing Co., 1972).
또한, 본 발명의 조성물에 포함되는 화학식 1의 화합물은 또한 이의 염의 형 태로도 사용될 수 있으며, 이러한 염은 약제학적으로나 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산과의 산 부가 염을 포함한다.
이때, 무기산으로는 염산, 황산 등의 할로겐산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 카르복실산, 포스폰산, 술폰산, 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스파르트산, 말레산, 벤조산, 살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 암 질환의 예방 및 치료용 약학조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화학물을 0.01 내지 50중량%로 포함한다.
또한, 본 발명의 조성물은 상기한 화학식 1의 화합물, 또는 이들의 화합물 이외에 약리학적으로나 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 형태 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이 트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 비정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 상기 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제들도 사용된다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 주사제의 기제로는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있 다.
본 발명에서 "환자"는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간과 원숭이, 개, 염소, 돼지, 또는 쥐 등의 동물을 의미한다. 본 발명에 따른 조성물은 인간(치료, 억제 또는 예방)용일 뿐만 아니라 상업적으로 유용한 다른 동물들에게도 적용될 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 포함하는 조성물을 환자에게 투여함으로써 암과 암 전이를 억제하고, 예방 및 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 조성물은 종래의 상기 질환 치료제와 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 ㎏당 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 1 내지 10 ㎎을 매일 또는 격일로 투여하거나 1일 1 내지 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 암억제 활성 확인 Ⅰ
본 발명에서는 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 암억제 활성 효과를 확인하기 위하여, HeLa 세포(인간 자궁 암세포)를 ATCC(American Type Culture Collection, 미국)에서 분양받아 INDOFINE社(Hillsborough, NJ, 미국)에서 구입한 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온으로 처리한 후 0, 12, 24시간 경과 후 p53의 발현 증가와 PARP의 조각단편을 조사하기 위하여 웨스턴 블롯 분석을 하였다.
세포의 배양은 1.5 X 106개의 HeLa 세포를 24시간 배양하여 2,3-디하이드로- 5-메톡시-2-페닐-4에이치-1-벤조피란-4-온을 40 ㎍/㎖ 농도로 처리하고, 정상적인 세포(대조군)와 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온이 처리된 세포(처리군)에서 배양된 세포들을 0, 12, 24시간 경과하면 라이시스 버퍼(lysis buffer)로 용해한 후, 고속원심분리기를 이용하여 상등액과 용해된 세포 조각들을 분리시킨 다음 동량의 단백질 시료로 균질화 시킨 표준 시료를 에스디에스-폴리아크릴아마이드 겔(SDS-polyacrylamide gel) 전기영동으로 세포에 존재하는 단백질들을 분리하였다.
전기영동으로 분리된 겔에서 셀룰로스 멤브레인에 옮겨진 블롯들은 일차항체(Primary antibody)에 반응과 세척 및 이차항체(Secondary antibody)를 반응시킨 후 향상된 화학발광(enhanced chemiluminescence) 감지 시스템(Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ)으로 단백질의 발현 변화량을 측정하였다.
도 1에서 나타난 바와 같이, 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 처리에 의하여 p53의 발현이 증가하고 세포사멸의 주요 현상인 PARP의 조각단편이 시간 의존적으로 유발되었음이 확인되었다.
실시예 2. 암억제 활성 확인 Ⅱ
본 발명에서는 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 암억제 활성 효과를 확인하기 위해, 유세포분리측정기(Fluorescent Activating Cell Sorting; FACS, BD Science, 미국)를 이용하여 DNA가 응축되어 염색시약인 PI(Propidium Iodine)가 DNA에 끼어들어가지 못하여 발생하는 sub-G1의 영역 증가와 자기사멸에 의한 세포 조각(Apoptotic body)의 생성으로 DNA의 단편 조각들의 생성으로 증가 그리고 p53의 발현 증가로 인한 G2/M단계의 세포주기 억제를 측정하여 세포의 자기사멸 상태와 세포주기 억제를 측정하였다.
이때, 세포배양은 상기 실시예 1에서와 동일하게 수행하였으며, 처리 후 0, 12, 24시간이 경과하면 트립신-EDTA(1%)을 가해 세포를 떼어낸 다음 고속원심분리하여 세포를 수확하고, 70% 에탄올로 세포를 고정시켜 PI(Propidium Iodine)로 염색한 후 상기 유세포측정기로 세포주기 진행에 따른 DNA 양의 변화에 따른 세포 주기의 진행 상태를 확인하였다.
도 2에서 보는 것과 같이, 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 처리 후 24시간 이후 세포사멸을 의미하는 G0 영역이 약 27.83% 정도 증가하였으며, 12시간 후 약 28%의 G2/M 단계의 세포주기 억제가 확인되어, 본 발명에 따른 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온은 암세포의 자기사멸 유도와 G2/M 단계의 세포주기억제 기작을 통해 암 예방 및 치료가 가능함을 알 수 있었다.
도 1은 본 발명의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온에 의한 p53의 발현 증가와 PARP 단편 조각 유발 효과를 확인한 웨스턴 블롯 결과이다.
도 2는 본 발명의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온에 의한 세포사멸 유도와 G2/M 단계의 세포주기 억제 효과를 확인한 유세포분리측정분석 결과이다.

Claims (5)

  1. p53 발현을 활성화시킴으로써 세포사멸을 유도하고, 세포주기를 억제하는 하기 화학식 1의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온(2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-on).
    [화학식 1]
    Figure 112008060069597-PAT00005
  2. 상기 제1항의 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온 화합물은 p53의 발현을 활성화시켜 세포사멸을 유도하고, 세포주기를 억제함으로써 암세 포의 증식을 제어하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  4. 제 2항에 있어서,
    상기 암 질환은 p53 유전자의 이상으로 야기되는 암인 것을 특징으로 하는 약학조성물.
  5. 제 2항 또는 제 4항에 있어서,
    상기 암 질환은 대장암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암, 뇌종양, 폐암, 자궁암, 결장암, 방광암, 췌장암, 혈액암을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
KR1020080082562A 2008-08-22 2008-08-22 2,3-디하이드로-2-(2-하이드록시페닐)-4에이치-1-벤조피란-4-온의 항암제로서의 용도 KR20100023677A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2015199692A (ja) * 2014-04-10 2015-11-12 国立大学法人金沢大学 ２’−ヒドロキシフラバノンを含む前立腺癌の予防・治療組成物

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