KR101627288B1 - 신규한 신남-로다닌 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규한 신남-로다닌 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 신남-로다닌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 신남-로다닌 유도체 화합물은 PRL-3(phosphatase of regenerating liver)의 단백질 포스파타제(PPase)의 활성억제를 통하여 암세포의 이동을 억제함으로 암전이 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 동일한 기전에 의하여 혈관 내피세포의 이동을 억제하여 혈관신생을 저해함으로 항암제 또는 비정상적 신생혈관 형성으로 야기되는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112011087242009-pat00020

Description

신규한 신남-로다닌 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{Novel cinnam-rhodanine derivatives and pharmaceutical composition comprising them}
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 가지는 신규한 신남-로다닌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011087242009-pat00001
지난 40여 년 동안 암을 정복하기 위해 세포주기나 세포사멸(apoptosis)의 조절과 발암유전자나 암억제 유전자들을 포함한 새로운 표적을 모색함에 있어서 눈에 띄는 발전을 거듭해 왔음에도 불구하고 암의 발생률은 문명이 발달함에 따라 증가되고 있다. 현재, 암환자의 치료법은 외과적 수술, 방사선 치료, 40여 종의 강한 세포 독성을 보이는 항암물질 투여에 의한 화학요법에 의존하고 있는 상태인데, 이들 치료법도 대부분 조기 암환자나 특정 암에만 국한되어 암으로 인한 사망은 계속 증가하고 있는 추세이다. 한편, 암이 생명에 위협이 되는 가장 큰 원인은 암세포의 전이성에 있으며, 암으로 인한 사망의 대부분은 암 전이로 설명된다. 현재 임상적으로 입증된 보편적인 암 치료 방법이 외과 수술이지만, 원발암이 제거되더라도 다른 조직으로 전이된 암세포에 의해 환자의 치료가 어렵게 된다. 따라서 암 정복은 실질적으로는 암 전이와의 싸움이라 볼 수 있다.
암 전이에 있어서 세포의 이동은 여러 단계에 관여하는데, 암세포가 초기의 원발암 위치에서 세포간질(extracellular matrix; ECM)을 지나 혈관으로 이동할 때, 제2의 전이 조직에서 혈관 밖으로 이동할 때 및 신생혈관에서 혈관 내피세포(vascular endothelial cell)가 이동할 때에 관여하는 등 그 과정이 매우 복잡하고 다양한 기능을 갖고 있다.
암세포 이동을 표적으로 하는 항암제는 암 전이 억제를 목표로 하고 있다. 세포 이동 억제제가 최상의 표적은 아니나, 암 환자의 생명을 연장할 수 있는 현실적인 접근 방법이라 할 수 있다. 실제로 암은 어떤 부위에서 발생하든지 발생 부위만 찾으면 외과적 수술에 의해 간단하게 제거될 수 있는데, 이러한 외과적 수술의 한계는 암세포가 원발암 부위 이외의 여러 다른 곳으로 퍼져나가기 때문에 발병 초기에만 수술을 통한 완치를 기대할 수 있다. 그러나 초기에 암을 진단하지 못했을 경우에는 이미 암세포가 혈관을 경유하여 온 몸에 퍼져있고 제2 또는 제3의 위치에서 매우 작은 집락(colony)을 형성한 경우에는 외과적 수술에 의한 성공적인 암치료를 기대할 수 없다. 실제로 많은 경우 암세포가 전이되어 외과적 치료를 포기하는 경우가 많은데, 이러한 경우 더 이상의 전이가 확산되지 않도록 암세포 이동을 억제한 상태에서 항암제를 투여하여 암세포의 사멸을 유도함으로써, 환자의 생명을 연장시키는데 도움을 줄 수 있을 것이다. 따라서 암 세포의 이동 억제제의 개발은 새로운 개념의 신약 항암제로 개발될 수 있으며, 효과가 확인된 저해제는 세포 이동에 관한 학문적 연구에 중요한 자료가 될 수 있다.
단백질 인산화 및 탈인산화는 세포 기능의 여러 단계 가운데 세포에 의한 신호를 유도하기 위하여 활용되는 중요한 기전으로서 널리 알려져 있다. 세포에 의한 신호는 주로 인산화효소(kinase)가 관여하는 인산화 및 단백질 포스파타제가 관여하는 탈인산화 과정을 통해 전달된다. 특히, 탈인산화 과정에 작용하는 단백질 포스파타제는 생체 내에서 이들의 독특한 활성으로 인해 대사, 성장, 증식 및 분화에 포함된 기본적인 세포 내 신호전달 조절에 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 최근 연구보고(Saha et al., Science, 2001, 294: 1343)에서는 PRL-3이라는 새로운 포스파타제가 여러 가지 결장암 세포의 전이에서 공통적으로 과발현되어 있음이 밝혀졌다. PRL-3의 활성은 결장암 전이에 필수적인 것으로 보이므로, PRL-3의 효과적인 저해제의 개발은 전이 단계의 결장암을 치료하는데 새로운 전기를 마련할 수 있는 중요한 신약표적이 될 수 있다. 이와 더불어 위암, 유방암, 전립선암, 뇌종양, 난소암, 폐암, 간암 등 다양한 인체 고형암과 혈액암에서도 PRL-3의 과발현 및 활성화가 보고되고 있어, 결장암뿐만 아니라 다양한 인체 암의 치료 및 전이 억제제 개발을 위한 중요한 표적으로 인식되고 있다(Al-Aidaroos and Zeng, J. Cell Biochem., 2010, 111: 1087).
암 환자를 대상으로 한 연구에서 높은 PRL-3의 발현이 다른 중요한 임상병리학적 인자보다 극병하게 환자들의 5년 내 무질병 생존율(5-year disease-free survival; DFS)을 확연히 감소시킴을 확인하였다. 나아가서 오랜 시간이 지난 후 환자의 조직에서 PRL-3의 발현은 잦은 전이의 발생과 확실한 연관이 있음이 확인되었다. 그러므로 PRL-3의 발현은 나쁜 예후를 예측할 수 있는 중요한 인자가 되었다(Wang et al., Annals of Oncology, 2006, 17: 1517).
한편, 혈관신생(angiogenesis)은 조직이나 장기에 신규의 혈관을 제공하는 생물학적 과정으로, 구체적으로는 기존의 미세혈관으로부터 새로운 모세혈관이 생성되는 것을 의미하며 성장 후 체내에서 혈관이 생성되는 근본적인 과정이다. 인체에서 정상적으로 관찰되는 생리적 혈관신생은 배아 및 태아의 발달, 자궁의 성숙, 태반의 증식, 황체의 형성 및 상처의 치유와 같은 매우 제한된 상황에서만 일어나며, 이 시기에도 매우 엄격히 조절되어 필요한 기능이 달성되면 혈관신생은 중단된다. 신규한 혈관신생은 신생혈관생성 조절인자(Folkman, Nat. Med., 1995, 1: 27)에 의해 엄격하게 조절되며, 신생혈관생성의 표현형은 신생혈관생성 자극인자의 상향조절(up-regulation) 및 신생혈관생성 억제인자의 하향조절(down-regulation) 사이의 전체적인 균형에 의하여 바뀐다고 보고되어 왔다.
신생혈관이 생성되는 과정은 매우 복잡하고 정교하나, 요약하면 다음과 같다. 첫째, 혈관신생을 위한 자극이 기존의 혈관에 전달되면 혈관이 팽대하고 막투과도가 증가한다. 둘째, 팽대된 혈관을 통하여 피브린(fibrin)이 혈관 밖으로 빠져나와 혈관 주위의 세포질 기질에 침적된다. 셋째, 기존 혈관의 기저막을 분해하기 위한 효소가 활성화되며, 넷째, 기저막이 파괴되어 그 사이로 내피세포가 혈관을 빠져나와 주위 세포의 기질에서 증식하고 이동한다. 마지막으로, 일렬로 배열한 내피세포들이 맥관을 이룸으로써 새로운 혈관을 생성하게 된다(Risau, Nature, 1997, 386: 671).
병적인 상태에서 나타나는 혈관신생과 관련이 있는 질환을 크게 분류해 보면 관절염과 같은 염증성 질환, 당뇨병성 망막증과 같은 안과 질환, 건선(psoriasis)과 같은 피부과 질환 및 가장 대표적인 질환인 암으로 나눌 수 있다(Folkman, Nat. Med., 1995, 1: 27). 특히, 원발성 종양과 전이성 종양은 그들의 성장을 위하여 신생혈관의 생성을 필요로 한다(Folkman, New Engl. J. Med., 1971, 285: 1182; Folkman, J. Biol. Chem., 1992, 267: 10931). 이중에서 특히 혈관신생과 관련이 있는 질환 중 가장 심각한 경우는 고형암으로, 혈관신생은 종양에서 두 가지 중요한 역할을 하는데, 첫째는 종양의 성장과 증식에 필요한 영양과 산소를 공급하는 것이고, 둘째는 종양까지 침투한 신생 모세혈관들이 전이되는 암세포에 혈액순환계로 들어갈 수 있는 기회를 주어 암세포가 온몸에 퍼져 전이(metastasis)되도록 한다. 전이는 암 환자의 주요 사망 원인이므로, 암의 치료 성과를 획기적으로 높이기 위해서는 암을 완전히 없애거나 죽이는 것뿐만 아니라, 외과 수술 후 암의 전이를 미연에 방지하거나 이미 미세전이가 이루어진 경우에도 전이된 암세포가 더 이상 성장하지 못하고 국소 부위에 남도록 하면 암 환자의 생존율은 크게 높아질 수 있다. 따라서, 종양은 신생혈관생성 활성이 억제되거나 제거되면 성장할 수 없으므로, 종양의 신생혈관생성 저해가 상기 질환의 장기적인 치료에 효과적이라는 것을 제안하는 보고가 다수 있었다.
또한, 혈관신생에 의한 안과 질환으로는 노인성 퇴화반(macular degeneration), 당뇨병의 합병증으로 망막에 있는 모세혈관이 초자체를 침습하여 결국 실명하게 되는 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy), 조숙아의 망막증, 신생혈관 녹내장과 같은 질병 등이 있으며, 이러한 질병에 의하여 해마다 전 세계적으로 수백만 명이 실명하게 된다.
이외에, 관절염은 자가면역 이상이 원인으로 작용하나 병이 진행하는 과정에서 활액강에 생긴 만성염증이 혈관신생을 유도한다고 알려져 있으며, 새로운 모세혈관이 관절을 침습하여 연골이 파괴되어 생기는 질병이다. 아울러, 건선도 피부에 생기는 만성의 증식성 질환인데, 빠른 증식을 하기 위해서는 많은 혈액이 공급되어야 하므로 혈관신생이 활발히 일어날 수밖에 없다.
따라서, 고형암, 안과질환, 관절염 및 건선 등과 같은 과도한 혈관신생에 의한 질환은 혈관신생을 억제하는 것이 근원적인 치료방법이 될 것이나, 현재 사용되고 있는 혈관신생 억제제는 효과가 만족스럽지 못하고 부작용 또한 심하다. 특히, 암치료에 있어서, 암세포에 직접적으로 작용하지 않으면서도 종양에 영양분을 공급하는 혈관을 목표로 하는 신생혈관생성 억제제는 암세포의 약물 내성을 피할 수 있는 장점이 있어 현재 가장 유망한 항암치료 방법 중의 하나로 여겨지고 있다.
이에, 본 발명자들은 암세포의 이동 억제를 통하여 암전이를 차단하고, 혈관신생억제를 통하여 암질환과 혈관신생-관련 질환을 치료할 수 있는 물질을 찾기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 신남알데히드로부터 신남-로다닌의 유도체를 합성하고, 이들이 단백질 포스파타제(PRL-3)를 억제함으로써 암세포의 이동 및 신생혈관 형성에 중요한 혈관내피세포의 이동을 저해함을 확인하여 신남-로다닌 유도체가 새로운 암세포 이동 억제를 통한 암전이 예방 또는 치료제로서, 신생혈관 형성 억제를 통한 암질환 또는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 실시양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신남-로다닌 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112011087242009-pat00002

상기 화학식 1에서, R1은 수소원자 또는 할로겐, R2는 OR3, NR3R4 또는 할로겐, R3은 수소, 벤조일, 술포닐, 피리디닐알킬 또는 (2-R4)벤질, 및 R4는 수소, C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
보다 바람직하게는, R1은 수소원자, R2는 OR3, NR3R4 또는 클로로, R3은 수소, 벤조일, 벤젠술포닐, (3-피리디닐)메틸 또는 (2-R4)벤질, 및 R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 브로모, 또는 R1은 브로모, R2는 OR3 , R3은 (2-R4)벤질, 및 R4는 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
가장 바람직하게는, R1은 수소원자, R2는 벤젠링의 2번 자리에 치환된 OR3, NR3R4 또는 클로로, R3은 수소, 벤조일, 벤젠술포닐, (3-피리디닐)메틸 또는 (2-R4)벤질, 및 R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 브로모, 또는 R1은 벤젠링의 5번 자리에 치환된 브로모, R2는 벤젠링의 2번 자리에 치환된 OR3 , R3은 (2-R4)벤질, 및 R4는 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
이와 같은 화학식 1의 신남-로다닌 유도체는 하기 반응식 1의 제조방법에 의해 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112011087242009-pat00003

본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체의 제조방법은,
1) 하기 반응물 1로 표시되는 2-히드록시 신남알데히드(1-hydroxy cinnamaldehyde)와 R1X로 표시되는 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 벤조일 할라이드와 치환반응을 통해 하기 중간합성물 1을 제조하는 단계;
2) 선택적으로, 상기 1) 단계에서 제조한 중간합성물 1을 정제하는 단계; 및
3) 중간합성물 1을 2-티옥소티아졸리딘-4온과 축합반응을 통해 화학식 1로 표시되는 최종 생성물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 반응식 1에서, R1은 수소원자 또는 할로겐, R2는 OR3, NR3R4 또는 할로겐, R3은 수소, 벤조일, 술포닐, 피리디닐알킬 또는 (2-R4)벤질, 및 R4는 수소, C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
보다 바람직하게는, R1은 수소원자, R2는 OR3, NR3R4 또는 클로로, R3은 수소, 벤조일, 벤젠술포닐, (3-피리디닐)메틸 또는 (2-R4)벤질, 및 R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 브로모, 또는 R1은 브로모, R2는 OR3, R3은 (2-R4)벤질, 및 R4는 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
가장 바람직하게는, R1은 수소원자, R2는 벤젠링의 2번 자리에 치환된 OR3, NR3R4 또는 클로로, R3은 수소, 벤조일, 벤젠술포닐, (3-피리디닐)메틸 또는 (2-R4)벤질, 및 R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 브로모, 또는 R1은 벤젠링의 5번 자리에 치환된 브로모, R2는 벤젠링의 2번 자리에 치환된 OR3 , R3은 (2-R4)벤질, 및 R4는 브로모로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
상기 반응식 1에서 출발 물질로 사용되는 반응물 1의 화합물, 치환된 신남알데히드는 공지된 방법으로 손쉽게 합성하거나 구입할 수 있는 화합물로 K2CO3 존재하에 치환반응시켜 중간합성물 1을 제조한다. 바람직하게는 상기 반응물 1은 아세톤에 녹이고, 당량 또는 과량의 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 벤조일 할라이드와 반응시킬 수 있다. 반응 후 생성된 중간화합물 1은 정제하여 아세톤을 첨가하여 2-티옥소티아졸리딘-4온과 축합반응시킨다. 바람직하게는 아세트산암모늄과 벤젠에 녹인 당량의 2-티옥소티아졸리딘-4온과 반응시킬 수 있다.
상기 1) 단계의 반응은 50 내지 90℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 70℃에서 수행되는 것이 보다 바람직하다.
상기 1) 단계의 반응은 2 내지 4시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.
또한 상기 1) 단계의 반응은 환류 교반하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 2) 단계의 정제는 반응 생성물을 EtOAc로 희석시킨 후 식염수로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하는 것이 바람직하다.
상기 3) 단계의 반응은 90 내지 120℃에서 수행되는 것이 바람직하며, 110℃에서 수행되는 것이 보다 바람직하다.
상기 3) 단계의 반응은 3 내지 6시간 동안 수행되는 것이 바람직하며, 4시간 동안 수행되는 것이 보다 바람직하다.
또한 상기 3) 단계의 반응은 환류 교반하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응이 완결되면 당업계에 널리 알려진 통상의 방법으로 화학식 1의 신남-로다닌 유도체를 반응 혼합액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게는 최종 반응 생성물을 냉각시킨 후 고체를 여과하고 헥산과 물로 세척하여 화학식 1의 최종 생성물을 얻을 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 신남-로다닌 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 신남-로다닌 유도체의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 신남-로다닌 유도체와 동등한 암세포 및 혈관내피세포의 이동 억제효과를 나타내는 신남-로다는 유도체의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
구체적으로, 본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 암전이 관련 유전자인 PRL-3이 과발현된 대장암 세포주를 대상으로 신남-로다닌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 세포이동 저해활성을 분석하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체 CG-707은 1.2 μM의 농도에서도 PRL-3의 탈인산화 효소활성을 50% 이상 저해하였고, 10 μM의 농도에서 암세포 이동을 60% 이상 저해하여 뛰어난 세포이동 저해활성을 나타냄을 확인하였다(도 1).
신남-로다닌 유도체의 PRL-3 특이적 활성에 의한 암세포 이동 억제효과를 검증하기 위하여 PRL-3의 기질 단백질인 에즈린(Ezrin)의 인산화 극복여부를 검증한 결과 농도 의존적으로 인산화가 극복됨을 확인하였다(도 2).
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서는, 혈관내피세포주 HUVECs(human umbilical vein endothelial cells)를 대상으로 변형된 보이덴 챔버(modified Boyden chamber)를 이용하여 세포이동을 현미경으로 확인할 수 있는 세포이동 분석법을 이용하여 시험관 내 혈관내피세포 이동 억제활성을 분석하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체들 중에서 CG-707은 20 μM의 농도에서도 혈관내피세포의 이동을 50% 이상 저해함을 확인하였다(도 3).
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 신남-로다닌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암전이에 필수적인 암세포 이동을 제해하는 활성을 가지므로 암전이 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있고, 혈관내피세포의 이동을 억제함으로 신생혈관 형성을 저해하는 활성을 가지므로 암질환 또는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 신남-로다닌 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암전이 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 암질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 암전이, 암질환 또는 혈관신생-관련 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "혈관신생"은 혈관이 새로 형성되는 과정, 즉, 새로운 혈관이 세포, 조직 또는 기관 내로 발생되는 것을 지칭하는 것이며, "신생혈관"은 혈관신생 과정을 통해 새로 생성된 혈관을 의미한다. 본 발명에서 "혈관신생"과 "신생혈관"은 상호 호환적으로 기재할 수 있다. 본 발명에서 "혈관신생-관련 질환"은 상기한 바와 같은 신생혈관 형성이 비정상적으로 진행되어 야기되는 질환을 의미한다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 혈관신생-관련 질환은 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경변증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 또는 신경퇴행성 질환이다.
본 발명의 조성물에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 암질환은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종 등을 포함하며, 본 발명의 약학적 조성물은 암전이 및 암질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 10 mg/, 바람직하게는 1 내지 5 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 치료학적으로 유효한 양의 신남-로다닌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에게서 암전이, 암질환 또는 혈관신생-관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 암전이, 암질환 또는 혈관신생-관련 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 신남-로다닌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 신남-로다닌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제 또는 혈관신생 저해제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선 치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체 치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 혈관신생 저해제의 예시에는 안지오스타틴(angiostatin)(플라스미노겐 절편), 항-안지오제닉 항트롬빈 Ⅲ, 안지오자임(angiozyme), ABT-627, Bay 12-9566, 베네핀(benefin), 베바시주마브(bevacizumab), BMS-275291, 연골-유래 억제제(cartilage-derived inhibitor, CDI), CAI, CD59 보체 절편, CEP-7055, Col 3, 콤브레타스타틴(combretastatin) A-4, 엔도스타틴(endostatin)(콜라겐 ⅩⅧ 절편), 피브로넥틴 절편, 그로-베타(Gro-beta), 할로퓨기논(halofuginone), 헤파리나제, 헤파린 헥사사카라이드 절편, HMV833, 인간 융모막 고나도트로핀(hCG), IM-862, 인터페론 알파/베타/감마, 인터페론 유도 단백질 (IP-10), 인터루킨-12, 크링글(Kringle) 5(플라즈미노겐 절편), 마리마스타트(marimastat), 덱사메타손, 금속단백분해효소(metalloproteinase) 억제제(TIMP), 2-메톡시에스트라디올, MMI 270(CGS 27023A), MoAb IMC-1C11, 네오바스타트(neovastat), NM-3, 판젬(Panzem), PI-88, 태반 리보뉴클레아제 억제제, 플라즈미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 인자-4 (PF4), 프리노마스타트(prinomastat), 프로락틴 16 kD 절편, 프로리페린(proliferin)-관련 단백질(PRP), PTK 787/ZK 222594, 레티노이드 소리마스타트, 스쿠알라민, SS 3304, SU 5416, SU 6668, SU 11248, 테트라히드로코티솔-S, 테트라티오몰리브데이트(tetrathiomolybdate), 탈리도미드, 트롬보스폰딘(thrombospondin-1; TSP-1), TNP-470, 형질전환(transforming) 성장인자-베타(TGF-b), 바스큘로스타틴(vasculostatin), 바소스타틴(칼레티큘린(calreticulin) 절편), ZD6126, ZD6474, 파네실(farnesyl) 트란스퍼라제 억제제(FTI) 및 비스포스포네이트(예를 들어, 알렌드로네이트, 에티드로네이트(etidronate), 파미드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트(zoledronate), 올파드로네이트(olpadronate), 이칸드로네이트 또는 네리드로네이트(neridronate)) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 신남-로다닌 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 암전이에 필수적인 암세포의 이동 및 혈관내피세포 이동 억제를 통한 신생혈관 형성을 저해함으로써 암전이, 암질환 또는 혈관신생-관련 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 신남-로다닌 유도체 CG-707의 세포이동 억제효과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 신남-로다닌 유도체 CG-707의 인산화 회복효과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 신남-로다닌 유도체 CG-707의 혈관내피세포(HUVEC)에 대한 이동 억제효과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 신남-로다닌 유도체 CG-707과 화학식 2로 표시되는 공지된 PRL-3 억제제의 농도에 따른 PRL-3 활성 억제능을 비교하여 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 2의 대조군 화합물의 세포이동 억제효과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 신남- 로다닌 유도체의 합성
하기와 같은 반응식 2의 방법으로 신남-로다닌 유도체를 합성하였다.
[반응식 2]
Figure 112011087242009-pat00004

2-히드록시 신남알데히드(2-hydroxy cinnamaldehyde; 5g, 33.7 mmol) 또는 5-브로모-2-히드록시 신남알데히드 (5-bromo-2-hydroxy cinnamaldehyde, 33.7 mmol) (반응물 1')를 200 ml의 아세톤에 녹이고 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 벤조일 할라이드(40 mmol; R1X; X 는 Br 또는 Cl)와 K2CO3(5g, 37.4 mmol)을 넣고 70℃에서 2 내지 4시간 동안 환류 교반하였다. 반응 생성물은 EtOAc로 희석시킨 후 식염수(brine)로 세척한 후 MgSO4로 건조시킨 후 농축하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간합성물 1'를 얻었다. 1 mmol의 정제된 중간합성물 1'와 1 mmol의 2-티옥소티아졸리딘-4-온(2-thioxothiazolidin-4-one)을 아세트산암모늄(0.15 g, 2 mmol)과 벤젠 30 ml에 녹이고 아세트산(0.5 ml, 10 mmol)을 첨가하여 110℃에서 4시간 동안 환류 교반하였다. 최종 반응 생성물은 냉각시킨 후 고체를 여과하고 헥산과 물로 세척하여 화학식 1'로 표시되는 CG-701, CG-702, CG-703, CG-704, CG-705, CG-707, CG-709, CG-710, CG-711, CG-712 또는 CG-715의 최종 생성물을 얻었다.
제조예 1: (Z)-5-((E)-3-(2- 히드록시페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -701)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드와 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-701을 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-701의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00005
1H-NMR (DMSO): 13.58(1H, s), 10.24(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.1), 7.49(1H, d, J=15.3), 7.38(1H, d, J=11.7), 7.21(1H, m), 6.93(3H, m).
제조예 2: 2-((1E,3Z)-3-(4-옥소-2- 티옥소티아졸리딘 -5- 일리딘 ) 프로프 -1- 이닐 ) 페닐 벤조에이트 ( CG -702)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 벤조일클로라이드와 치환반응시켜 2-벤조일옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-702를 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-702의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00006
1H-NMR (DMSO): 13.59(1H, s), 8.20(2H, d, J=7.2), 7.99(1H, d, J=8.1), 7.79(1H, t, J=7.2), 7.64(2H, t, J=8.1), 7.41(4H, m), 7.02(1H, m).
제조예 3: (Z)-5-((E)-3-(2-( 벤질옥시 ) 페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -703)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 벤질클로라이드와 치환반응시켜 2-벤질옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-703을 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-703의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00007
1H-NMR (DMSO): 13.56(1H, s), 7.70(1H, m), 7.63(1H, m), 7.56(1H, m), 7.45(1H, m), 7.39(1H, m), 7.32(1H, m), 7.14(1H, d, J=8.2), 7.03(3H, m), 5.25(2H, s).
제조예 4: (Z)-5-((E)-3-(2-(2- 메틸벤질옥시 ) 페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -704)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 2-메칠벤질브로마이드와 치환반응시켜 2-(2-메칠벤질)옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-704를 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-704의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00008
1H-NMR (DMSO): 13.65(1H, s), 7.68(1H, m), 7.54(2H, m), 7.39(2H, m), 7.33(1H, m), 7.19(1H, d, J=8.3), 7.10(2H, m), 7.01(2H, m), 5.23(2H, s), 3.89(3H, s).
제조예 5: (Z)-5-((E)-3-(2-(2- 브로모벤질옥시 ) 페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -705)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 2-브로모벤질클로라이드와 치환반응시켜 2-(2-브로모벤질)옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-705를 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-705의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00009
1H-NMR (DMSO): 13.66(1H, s), 7.86(3H, m), 7.76(1H, m), 7.60(2H, J=8.1), 7.41(2H, m), 7.21(2H, m), 7.04(1H, J=14.7), 6.79(1H, m).
제조예 6: (Z)-5-((E)-3-(2-(2- 메톡시벤질옥시 ) 페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -707)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 2-메톡시벤질클로라이드와 치환반응시켜 2-(2-메톡시벤질)옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-707을 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-707의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00010
1H-NMR (DMSO): 13.65(1H, s), 7.70(2H, m), 7.61(1H, m), 7.45(3H, m), 7.34(1H, m), 7.21(2H, m), 7.03(2H, m), 5.23(2H, s).
제조예 7: (Z)-5-((E)-3-(5- 브로모 -2-(2- 브로모벤질옥시 ) 페닐 ) 알릴리딘 )-2-티아졸리딘-4-온 ( CG -709)
상기 실시예 1에서 5-브로모-2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 2-메콕시벤질클로라이드와 치환반응시켜 2-(2-메톡시벤질)옥시-5-브로모신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-709를 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-709의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00011
1H-NMR (DMSO): 13.65(1H, s), 7.70(2H, m), 7.61(1H, m), 7.45(3H, m), 7.34(1H, m), 7.21(2H, m), 7.03(2H, m), 5.23(2H, s).
제조예 8: 2-((1E,3Z)-3-(4-옥소-2- 티옥소티아졸리딘 -5- 일리딘 ) 프로프 -1- 이닐 ) 페닐 벤젠술포네이트 ( CG -710)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 벤젠슬포닐클로라이드와 치환반응시켜 2-설포닐옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-710을 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-710의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00012
1H-NMR (DMSO): 13.56(1H, s), 7.67(1H, d, J=7.8), 7.43(8H, m), 7.19(1H, d, J=8.1), 7.01(2H, m), 5.20(2H, s).
제조예 9: N-(2-((1E,3Z)-3-(4-옥소-2- 티옥소티아졸리딘 -5- 일리딘 ) 프로프 -1-이닐) 페닐 ) 벤즈아미드 ( CG -711)
상기 실시예 1에서 2-아미노 신남알데히드를 출발물질로 하고 벤조일클로라이드와 환반응시켜 2-벤즈아미드 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-711을 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-711의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00013
1H-NMR (DMSO): 13.59(1H, s), 10.19(1H, s), 8.02(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.1), 7.47(8H, m), 6.98(1H, m).
제조예 10: (Z)-5-((E)-3-(2- 클로로페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -712)
상기 실시예 1에서 2-클로로 신남알데히드와 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-712를 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-712의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00014
1H-NMR (DMSO): 13.67(1H, s), 8.03(1H, m), 7.50(5H, m), 7.07(1H, m).
제조예 11: (Z)-5-((E)-3-(2-(피리딘-4- 일메톡시 ) 페닐 ) 알릴리딘 )-2- 티아졸리딘 -4-온 ( CG -715)
상기 실시예 1에서 2-히드록시 신남알데히드를 출발물질로 하고 4-(클로로메칠피리딘과 치환반응시켜 4-피코닐옥시 신남알데히드를 얻고, 이를 2-티옥소티아졸리딘-4-온과 축합반응시켜 목적화합물 CG-715를 얻었다. 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하였고 목적화합물 CG-715의 구조와 특성은 하기와 같다.
Figure 112011087242009-pat00015
1H-NMR (DMSO): 13.55(1H, s), 7.53(1H, m), 7.44(1H, d, J=7.0), 7.37(1H, m), 7.32(3H, m), 7.26(2H, m), 7.20(2H, m), 7.01(2H, m), 5.18(2H, s), 2.40(3H, s).
실시예 2: PRL -3 활성 억제
본 발명에 따른 상기 화합물 신남-로다닌 유도체들에 대한 단백질 포스파타제(PRL-3) 활성 억제능을 확인하기 위하여 하기의 실험을 실시하여 IC50 값을 측정하였다. 실험은 유전공학적으로 재조합된 PRL-3을 사용하였으며, FDP(fluorescein diphosphate)를 기질로 사용하고 생성물인 FMP(fluorescein monophosphate)의 형광을 측정하는 통상적인 방법으로 수행하고 그 결과를 하기 표 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure 112011087242009-pat00016
또한 신남-로다닌 유도체의 PRL-3 특이적 활성에 의한 암세포 이동 억제효과를 검증하기 위하여 PRL-3의 기질 단백질인 에즈린(Ezrin)의 인산화 극복여부를 검증한 결과 농도 의존적으로 인산화가 극복됨을 확인하였다(도 2).
실시예 3: 세포이동 저해활성 분석
본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체의 세포이동 저해활성을 분석하기 위하여, PRL-3이 과발현된 대장암 세포주인 DLD-1 세포(ATCC-CCL-221)를 RPMI 배지를 포함하는 배양 접시에서 90% 정도 성장시킨 후 배지를 제거하고 인산완충염용액(phosphate buffered saline; PBS)으로 세척하였다. 세척한 세포에 트립신-EDTA를 처리하고 37℃에서 15시간 동안 CO2 배양기에서 배양하여 세포를 떼어내었다. 여기에 10% 소태아혈청 함유 RPMI 배지를 첨가하여 원추형 튜브에 모으고 원심분리하여 배지를 제거하였다. 수득된 세포에 무혈청 RPMI 배지를 첨가하고 원심분리하여 배지를 제거하는 과정을 2회 반복하였다. 이로부터 수득된 세포에 무혈청 RPMI 배지를 첨가하여 현탁시킨 후 혈구계를 이용하여 세포 수를 측정하였다.
24-웰 플레이트에 트랜스-웰(trans-well)을 올려놓고 8×104 세포/200 μl의 세포를 첨가하였다. 24-웰 플레이트 위에 트랜스 웰이 놓인 빈 공간을 이용하여 500 μl의 무혈청 RPMI 배지를 첨가하고, 37℃에서 12 내지 16시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 후, 핸드타월에 트랜스-웰을 엎어서 배지를 제거한 후 24-웰 플레이트의 각 웰에 500 μl의 크리스탈 바이올렛(crystal violet, 20% 메탄올 중 5 mg/ml)을 첨가하고 트랜스-웰을 30분간 CO2 배양기에 두었다. 염색된 트랜스-웰을 PBS로 세척하고 핸드타월에 엎어 잔여 용액을 스며들게 하였다. 막을 세포가 이동하지 않은 쪽을 위로 향하게 하여 커버슬립 위에 올려놓고 이동(migration)되지 않은 세포를 면봉으로 제거하였다. 커버슬립 가장자리에 매니큐어를 조금 바르고 슬라이드 글라스 위에 덮어 고정시켰다. 이렇게 준비한 시료를 디지털 카메라가 장착된 도립현미경(TE 300, Nikon, Japan)으로 사진을 찍은 후 이동한 세포 수를 계수하였다.
그 결과, 다음 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체 CG-707은 대장암 세포의 이동을 대조시료에 비해 10 μM 농도에서는 50% 이상 억제하고 20 μM 농도에서는 거의 80% 이상 억제함을 확인하였다.
[표 2]
Figure 112011087242009-pat00017

실시예 4: 시험관 내 혈관내피세포 이동 억제활성 분석
본 발명의 신남-로다닌 유도체의 혈관내피세포 이동 억제효과를 인간유래 혈관내피 세포주인 HUVECs(Human umbilical vein endothelial cells)으로 시험관 내 내피 형태형성(in vitro endothelial morphogenesis) 분석법을 이용하여 생체 내(in vivo)와 유사하게 관찰하였다. 실험을 위해 24-웰 세포 배양 플레이트(24-well cell culture plate, BD Biosciences)와 마트리겔 기질(martigel matrix. BD Biosciences)를 구입하였다. 이외에 세포 배양을 위해 CO2 배양기, 결과 관찰 및 확인을 위해 디지털 카메라가 장착된 도립현미경(TE 300, Nikon)을 사용하였다. 구체적으로, HUVECs를 무혈청 배지를 사용하여 하룻밤 동안 고갈시킨 것을 준비하였다. 24-웰 세포배양 플레이트에 각 웰당 0.2 ml의 마트리겔 기질로 코팅하고 1시간 동안 37℃ 배양기에서 배양하였다. 웰당 준비된 2×104개의 세포 0.2 ml을 넣어주고 30분 동안 CO2 배양기에서 배양시켰다. 그 후 신남-로다닌을 농도별로 희석한 신선한 배지를 각 웰에 넣어주고, 1% 혈청을 첨가하여 24시간 동안 배양하였다. 이후에 세포 이동을 상기 실시예 3과 같은 방법으로 측정하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 본 발명의 CG-707은 10 μM 농도에서 HUVECs의 이동을 저해하여 우수한 신생혈관 형성 저해 활성을 가지는 것을 확인하였다.
실시예 5: 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 독성을 확인하기 위하여 하기와 같이 실험동물을 대상으로 급성 독성실험을 하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 군당 2마리씩으로 나눈 후 각 랫트에 실시예 1에서 제조된 신남-로다닌 유도체를 주사용수(water for injection; WFI)에 용해시켜 1000 mg/kg의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 실험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강 장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다.
그 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명에 따른 신남-로다닌 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 모든 랫트에서 1000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으므로 경구 투여 최소 치사량(LD50)이 1000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판정되었다.
실시예 6: 보고된 화합물 하기 화학식 2와 CG -707과의 활성 비교
PRL-3 저해제로 보고되어 있는 로다닌 유도체 화합물 중에서 가장 우수한 PRL-3 억제 활성을 보이며, 본 발명의 화합물과 유사 구조를 가지는, 하기 화학식 2의 화합물(Ahn et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2006, 16: 2996)과 본 발명의 CG-707과의 활성을 비교하였다.
[화학식 2]
Figure 112011087242009-pat00018

1) PRL-3 효소 저해 활성
상기 실시예 2와 같은 방법으로 상기 화학식 2의 화합물의 PRL-3 활성 억제능을 분석하여 본 발명의 CG-707 화합물의 결과와 비교하였다. 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에서 보듯이 CG-707이 화학식 2보다 우수한 PRL-3의 활성 억제능을 나타내고 있다. 아울러 상기 화학식 2의 화합물을 구조가 유사한 본 발명의 CG-709와 비교하였을 때, IC50 값은 각각 5 μM과 2.2 μM(표 1)로 본 발명의 CG-709 화합물이 보다 높은 PRL-3 활성 억제능을 나타냄을 확인하였다.
2) PRL-3 과발현된 세포주에서 세포이동 저해 효과
두 화합물을 하기 그림과 같이 다른 농도에서 처리하였을 때에 CG-707은 10, 20 μM에서 각각 65, 80%의 세포 이동을 저해하였으나, 화학식 2의 화합물은 같은 농도에서 50, 70% 저해 하였다(도 5).

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016037582972-pat00019

    상기 화학식에서,
    R1은 수소원자 또는 브롬;
    R2는 OR3, 또는 NR3R4;
    R3은 벤조일, 술포닐, 피리디닐알킬 또는 2번 위치가 R4로 치환된 벤질; 및
    R4는 수소, C1-C4의 저급 알킬, C1-C4의 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소원자; R2는 OR3, 또는 NR3R4; R3은 벤조일, 벤젠술포닐, (3-피리디닐)메틸 또는 2번 위치가 R4로 치환된 벤질; 및 R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 브로모인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 브로모; R2는 OR3; R3은 2번 위치가 R4로 치환된 벤질; 및 R4는 브로모인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소원자; R2는 벤젠링의 2번 위치에 치환된 OR3 또는 NR3R4; R3은 벤조일, 벤젠술포닐, (3-피리디닐)메틸 또는 2번 위치가 R4로 치환된 벤질; 및 R4는 수소, 메틸, 메톡시 또는 브로모인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 벤젠링의 5번 위치에 치환된 브로모; R2는 벤젠링의 2번 위치에 치환된 OR3; R3은 2번 위치가 R4로 치환된 벤질; 및 R4는 브로모인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    1) 2-((1E,3Z)-3-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리딘)프로프-1-이닐)페닐 벤조에이트,
    2) (Z)-5-((E)-3-(2-(벤질옥시)페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온,
    3) (Z)-5-((E)-3-(2-(2-메틸벤질옥시)페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온,
    4) (Z)-5-((E)-3-(2-(2-브로모벤질옥시)페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온,
    5) (Z)-5-((E)-3-(2-(2-메톡시벤질옥시)페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온,
    6) (Z)-5-((E)-3-(5-브로모-2-(2-브로모벤질옥시)페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온,
    7) 2-((1E,3Z)-3-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리딘)프로프-1-이닐)페닐 벤젠술포네이트,
    8) N-(2-((1E,3Z)-3-(4-옥소-2-티옥소티아졸리딘-5-일리딘)프로프-1-이닐)페닐)벤즈아미드, 및
    9) (Z)-5-((E)-3-(2-(피리딘-4-일메톡시)페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암전이 억제용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 암세포의 이동을 억제하는 것을 특징으로 하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 암은 자궁경부암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 뇌종양, 방광암, 혈액암, 위암, 항문부근암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하고, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 혈우병성 관절, 아테롬성 동맥경화 플라크 내에서의 모세혈관 증식, 켈로이드, 상처 과립화, 혈관 접착, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 캣 스크래치 질환, 궤양, 간경변증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부, 신사구체병증, 당뇨병, 염증 및 신경퇴행성 질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. (Z)-5-((E)-3-(2-히드록시페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 화합물, (Z)-5-((E)-3-(2-클로로페닐)알릴리딘)-2-티옥소티아졸리딘-4-온 화합물, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 암질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 조성물은 혈관내피세포의 이동을 억제하여 혈관신생을 저해하는 것을 특징으로 하는 것인 약학적 조성물.
  14. 제7항에 있어서,
    항암제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제(anti-cancer antibiotics) 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C), 블레오마이신(bleomycin); 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  17. 제9항에 있어서,
    혈관신생 저해제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    혈관신생 저해제는 안지오스타틴(angiostatin)(플라스미노겐 절편), 항-안지오제닉 항트롬빈 Ⅲ, 안지오자임(angiozyme), ABT-627(antrasentan), Bay 12-9566(4-[4-(chlorophenyl)phenyl]-4-oxo-2S-(phenylthiomethyl), 베네핀(benefin), 베바시주마브(bevacizumab), 연골-유래 억제제(cartilage-derived inhibitor, CDI), CAI(carboxyamidotriazole), CD59 보체 절편, CEP-7055(N-HYDROXY-2(R)-[[(4-METHOXYPHENYL)SULFONYL](3-PICOLYL)AMINO]-3-METHYLBUTANAMIDE HYDROCHLORIDE), Col 3((2E,4aS,12aS)-2-[amino(hydroxy)methylidene]-10,11,12a-trihydroxy-4a,5,5a,6-tetrahydro-4H-tetracene-1,3,12-trione), 콤브레타스타틴(combretastatin) A-4, 엔도스타틴(endostatin)(콜라겐 ⅩⅧ 절편), 피브로넥틴 절편, 그로-베타(Gro-beta), 할로퓨기논(halofuginone), 헤파리나제, 헤파린 헥사사카라이드 절편, 인간 융모막 고나도트로핀(hCG), 인터페론 알파/베타/감마, 인터페론 유도 단백질 (IP-10), 인터루킨-12, 크링글(Kringle) 5(플라즈미노겐 절편), 마리마스타트(marimastat), 덱사메타손, 금속단백분해효소(metalloproteinase) 억제제(TIMP), 2-메톡시에스트라디올, MMI 270(CGS 27023A)(N-HYDROXY-2(R)-[[(4-METHOXYPHENYL)SULFONYL](3-PICOLYL)AMINO]-3-METHYLBUTANAMIDE HYDROCHLORIDE), 네오바스타트(neovastat), 판젬(Panzem), PI-88(Phosphomannopentaose sulfate), 태반 리보뉴클레아제 억제제, 플라즈미노겐 활성화제 억제제, 혈소판 인자-4 (PF4), 프리노마스타트(prinomastat), 프로락틴 16 kD 절편, 프로리페린(proliferin)-관련 단백질(PRP), 레티노이드 소리마스타트, 스쿠알라민, SS 3304(5-Bromothiophene-2-carboxamide/CAS number 6371-66-9), SU 5416(1,3-Dihydro-3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)methylene]-2H-indol-2-one), SU 6668(5-[1,2-Dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid), SU 11248(N-[2-(Diethylamino)ethyl]-5-[(Z)-(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3H-indol-3-ylidine)methyl]-2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxamide (2S)-2-hydroxybutanedioate salt), 테트라히드로코티솔-S, 테트라티오몰리브데이트(tetrathiomolybdate), 탈리도미드, 트롬보스폰딘(thrombospondin-1; TSP-1), TNP-470((Chloracetyl) carbamic acid (3R,4S,5S,6R)-5-methoxy-4-[(2R,3R)-2-methyl-3-(3-methyl-2-butenyl)oxiranyl]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-yl ester), 형질전환(transforming) 성장인자-베타(TGF-b), 바스큘로스타틴(vasculostatin), 바소스타틴(칼레티큘린(calreticulin) 절편), ZD6126(Phosphoric acid mono-(5-acetylamino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl) ester), ZD6474(Vandetanib), 파네실(farnesyl) 트란스퍼라제 억제제(FTI) 및 비스포스포네이트로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH027900A (ja) * 1988-06-27 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 同期発電機の励磁制御装置
JP4266573B2 (ja) * 2002-06-04 2009-05-20 日本化薬株式会社 色素増感光電変換素子
WO2004080480A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin
WO2006082245A1 (en) * 2005-02-07 2006-08-10 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparations comprising insulin, zinc ions and a zinc-binding ligand

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109321549A (zh) * 2018-09-18 2019-02-12 天津科技大学 一种比酶活提高的肝素酶i的定向改造酶及分子改造方法和表达工程菌

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