KR102623917B1 - 암 세포의 이동과 침윤 억제를 통한 암 전이 억제제 - Google Patents

암 세포의 이동과 침윤 억제를 통한 암 전이 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암 세포 이동 및 침윤을 억제하는 신규 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료용 약학 조성물, 건강기능식품, 및 이를 이용한 암 전이 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.

Description

암 세포의 이동과 침윤 억제를 통한 암 전이 억제제{Inhibitors of Cancer Metastasis through Blocking Migration and Invasion of Cancer Cells}
본 발명은 2-(사이클로알킬메틸)페놀 유도체 화합물에 관한 것으로, 구체적으로 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료용 약학 조성물, 암 전이 예방 또는 개선용 건강기능식품, 및 상기 약학 조성물을 개체에 처리하는 단계를 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
미국 암 학회가 발표한 자료에 따르면 2008년 전세계 사망자의 17%인 760만 명이 암으로 사망했으며, 2015년에는 900만, 2030년에는 1140만 명까지 급증할 것으로 예상되고 있다. 국내에서도 암은 사망원인 1위를 고수하고 있으며 2016년 사망자 수가 28만 827명으로 관련 통계를 집계한 이후 사상 최대치를 기록했다. 10대 사인 중 1위는 암으로 나타났고, 인구 10만 명 당 암에 의한 사망자 수는 153명으로 매년 증가하고 있다. 이에 따른 사회적 비용이 막대하여, 독성이 적고 효과 높은 항암제 개발에 대한 필요성이 점점 커지고 있다. 이와 더불어 최근에는 암으로 인한 막대한 사회적 비용 때문에 적은 비용으로 치료가 가능한 약물의 개발이 요구되고 있다.
암이 생명에 위협이 되는 가장 큰 원인은 암 세포의 전이성에 있다. 현재 보편적인 암 치료 방법으로는 외과 수술이 있으나, 암 세포는 원발암 부위 이외의 여러 다른 곳으로 전이되기 때문에, 초기 시기에만 수술을 통한 완치를 기대할 수 있다.
한편, 암 전이도 암 발생과 마찬가지로, 다양한 유전자들과 암 세포의 이동 및 침윤 등에 관여하는 요소들이 복합적으로 작용하여 이루어진다(Marina Bacac and Ivan Stamenkovic. Annual Review of Pathology:Mechanism of Disease, 3, 221-247, 2008).
암 전이에 있어 암 세포의 이동은 중요한 역할을 한다. 예를 들어 암 세포가 초기의 원발암 위치에서 세포간질(extracellular matrix; ECM)을 지나 혈관으로 이동하거나 제2의 전이 조직에서 혈관 밖으로 이동할 때, 신생혈관에서 혈관 내피세포(vascular endothelial cell)가 이동할 때 관여한다. 이동하는 세포는, 세포이동 유도물질에 의해 활성화된 신호수용체에 의해 극성(polarity)이 유도된다. 또한 액틴(actin)의 중합에 의해 세포 앞쪽의 세포막이 앞으로 확장되며 세포는 인테그린(integrin)을 통해 세포간질에 부착한다. 이 때, 액틴 폴리머에 결합된 마이오신(myosin)에 의해 액틴 폴리머들 사이에 강한 수축력이 형성되어, 세포 전체에 강한 수축력이 부여된다. 따라서 세포의 앞부분 및 뒷부분의 부착력의 차이에 의해 세포이동의 방향이 결정되어, 세포가 이동하게 된다(Peter Friedl 외, Nature Cancer Review, 2003, 3: 362). 따라서 세포이동 억제제는 더 이상의 전이가 확산되지 않도록 암 세포이동을 억제하고, 이동이 억제된 상태에서 암 세포의 사멸을 유도하는 항암제를 투여할 수 있도록 하여, 암 환자의 생명을 연장할 수 있는 현실적인 접근 방법으로 여겨지고 있다.
이러한 연구 동향에 따라서 기존 암 세포 성장을 표적으로 하는 항암제 또는 암 전이 억제제와 차별하여 암 세포의 이동을 억제하는 물질을 활용한 암 전이 억제제 개발이 새로운 대안이라는 주장이 있으며, 이를 "Migrastatics"이라 명명하였다(Aneta Gandalovicova 외, Migrastatics-Anti-metastatic and Anti-invasion Drugs: Promises and Challenges, Trends in Cancer 3, 391, 2017).
암 세포의 이동에는 매우 많은 인자들이 관여한다. 그 중에서도 세포 골격 또는 세포 주위에 있는 라멜리포디아(lamellipodia)라는 섬유질 조직에서 연장돼 나온 필로포디아(filopodia)라고 불리는 돌출이 형성된다. 이 돌출부는 일반적인 건강한 세포들이 자신이 속한 조직에서 위치를 이동시키는 것을 돕는다. 그러나 악성 암에서는 정상적인 건강한 세포의 기능이 종종 파괴적인 과잉상태로 바뀌어, 라멜리포디아와 필로포디아가 과도하게 생성된다. 이러한 현상을 억제하게 되면 암 세포의 이동을 원천적으로 막을 수 있다(Stephane R. Gross, Actin binding proteins, Cell Adhesion & Migration 7, 199-213, 2013).
한편, 본 발명자들은 진해 거담제로 상용되고 있는 벤프로페린이라는 약물이 암 세포이동을 차단하고 신생혈관 형성을 저해하여 암 전이를 효과적으로 억제할 수 있음을 새롭게 발명한 바 있다(한국등록특허 제10-1323728호, 미국등록특허 제8716288호 등).
그러나 상기 약물은 암 세포의 이동을 마이크로 몰(μM) 수준에서 저해하므로, 활성이 강한 암 전이 억제 물질 개발에 대한 요구에 따라 나노 몰(nM) 수준에서 암 세포의 이동을 저해하는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 암 세포의 이동 및 침윤을 저해함으로써 더욱 효과적으로 암 전이 예방 또는 억제할 수 있는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 신규한 화합물을 개발하였을 뿐만 아니라 상기 화합물이 암 세포의 이동 및 침윤을 나노 몰 수준에서 억제하는 우수한 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112021082464214-pat00001
상기 화학식 1에서,
n1 및 n2는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 또는 이들의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을, 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
아울러, 본 발명의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
n1 및 n2는 각각 독립적으로 1 내지 3의 정수,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬임.
상기 본 발명의 화합물은 다음과 같이, 수소가 아닌 R1 및 R2가 치환된 탄소에서, 하나의 분자 내에 존재하는 2개의 입체중심(stereocenter, 또는 비대칭 중심(chiral center))를 갖는다:
Figure 112021082464214-pat00003
.
따라서, 달리 표시되지 않더라도 상기 화학식 1의 화합물은 이로부터 발생할 수 있는 모든 입체이성질체(stereoisomer), 예컨대, (R,R)-형, (R,S)-형, (S,R)-형, 및 (S,S)-형을 제한 없이 포함한다. 또한, 이들 중 서로 거울상이성질체(enantiomer)인 (R,R)-형과 (S,S)-형, 및 (R,S)-형과 (S,R)-형, 부분이성질체(diastereomer)인 (R,R)-형과 (R,S)-형, 및 (S,R)-형과 (S,S)-형이 1:1로 혼합된 라세미 혼합물 역시 본 발명의 범주에 포함한다. 나아가, 하나의 입체중심에 대해서는 (R)-형 및 (S)-형 중 어느 하나의 형태를 취하되, 다른 하나의 입체중심에 대해서는 (R)-형과 (S)-형이 혼합된 화합물은 물론, 두 개의 입체중심에 대해서 모두 (R)-형과 (S)-형이 혼합된 즉, 상기 (R,R)-형, (R,S)-형, (S,R)-형, 및 (S,S)-형이 랜덤하게 혼합된 혼합물 역시 본 발명의 범주에 속한다.
예컨대, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 이성질체, 이들의 라세미 혼합물은 다음의 화학식으로 표시할 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112021082464214-pat00004
; CG650
[화학식 3]
Figure 112021082464214-pat00005
; CG651
[화학식 4]
Figure 112021082464214-pat00006
; CG652
[화학식 5]
Figure 112021082464214-pat00007
; CG653
[화학식 6]
Figure 112021082464214-pat00008
; CG654
[화학식 7]
Figure 112021082464214-pat00009
; CG655
[화학식 8]
Figure 112021082464214-pat00010
; CG656
[화학식 9]
Figure 112021082464214-pat00011
; CG657.
상기 화학식에서 입체중심에 위치하는 결합 중 일반 실선으로 표시된 결합은 가능한 입체결합이 모두 존재하는 혼합물의 형태임을 의미할 수 있다.
상기 화학식의 우측에 병기한 번호는 합성된 이성질체들을 용이하게 구분하기 위하여 임의 부여한 식별번호이다.
나아가, 각각의 입체중심에서 형성되는 모든 입체구조를 포함하는, 예컨대, (R,R)-형, (R,S)-형, (S,R)-형, 및 (S,S)-형이 랜덤하게 혼합된 혼합물은 CG-653이라 명명한다.
본 발명의 다른 하나의 양태는 2-(C5-7 사이클로알킬메틸)페놀과 R1-치환된 에틸렌옥사이드를 반응시키는 제1단계; 이전 단계로부터 수득한 생성물을 염화메탄설포닐(methanesulfonyl chloride 또는 mesyl chloride; MsCl)과 반응시키는 제2단계; 및 이전 단계로부터 수득한 생성물을 R2-치환된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로고리 화합물과 반응시키는 제3단계;를 포함하는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 사용되는 각 시약은 시판되는 화합물을 구입하여 사용할 수 있고, 공지의 방법에 따라 제조하여 준비한 것을 사용할 수 있다.
이때, 사용되는 화합물 중 R1-치환된 에틸렌옥사이드, R2-치환된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로고리 화합물, 또는 둘 모두를 순수한 (R)-형 또는 (S)-형, 또는 이들의 라세미체를 선택하여 사용함으로써, 전술한 화학식 1의 화합물의 다양한 입체 이성질체, 부분 이성질체 및/또는 라세미체를 선택적으로 합성할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 화학식 1로 표시되는 화합물을 합성하되, 2-(C5-7 사이클로알킬메틸)페놀, R1-치환된 에틸렌옥사이드 및 R2-치환된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로고리 화합물, 또는 이들의 이성질체를 조합하여 다양한 구조이성질체, 부분이성질체 또는 라세미 혼합물을 합성하였다.
구체적으로, 실시예 1에서는 2-(사이클로헥실메틸)페놀, 및 피페리딘과 라세미 혼합물로 제공되는 프로필렌 옥사이드를 사용하여 CG-650으로 명명한 라세미 혼합물을 수득하였다., 다른 예로서, 실시예 2에서는 프로필렌 옥사이드 대신에 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드를, 피페리딘 대신에 (R)-2-메틸피페리딘을 사용하여 CG-655로 명명한 S,R-형의 화합물을 수득하였다.
예컨대, 상기 제1단계는 K2CO3 존재 하에 100 내지 150℃에서 6 내지 24시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제2단계는 트리에틸아민(triethylamine; TEA)과 염화메탄설포닐을 차례로 첨가하여 10 내지 35℃에서 1 내지 12시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 제3단계는 10 내지 35℃에서 R2-치환된 질소 원자를 포함하는 5 내지 7원 헤테로고리 화합물을 첨가하여 100 내지 150℃에서 6 내지 24시간 동안 환류시키고, 10 내지 35℃에서 10분 내지 4시간 더 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 각 단계의 반응 이후에는, 추출하는 단계, 세척하는 단계, 건조하는 단계, 여과하는 단계, 농축하는 단계, 분리하는 단계 및/또는 정제하는 단계 등을 추가로 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 추가적인 각 단계는 당업계에서 사용되는 통상의 방법을 제한없이 사용하여 수행할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 또는 이들의 라세미 혼합물은 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있다. 이때, 약학적으로 허용가능한 염은 투여되는 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 제형을 의미한다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 일 예로 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 유리산(free acid)에 의하여 형성된 무독성 산부가염을 포함할 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체들 또는 이들의 혼합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 또는 동 몰량의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체들 또는 이들의 혼합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다. 상기 유리산은 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화 수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함될 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 염기를 사용하여 제조한 약학적으로 허용 가능 한 금속염을 포함할 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻은 것일 수 있다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 상기 예를 든 염 외에도 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체들 또는 이들의 혼합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해서는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 실시예에서 카이랄성 화합물의 대표예에 해당하는 CG-655는 대표적인 암 세포주인 대장암 세포, 췌장암 세포, 피부암 세포, 및 폐암 세포의 이동을 효과적으로 저해함을 확인하였다(도 2). 또한, CG-655는 대장암 세포, 및 췌장암 세포의 이동을 나노몰 수준에서 50% 이상 억제하는 활성이 있음을 확인하였으며(도 3), 이들 암 세포의 침윤도 나노몰 수준에서 50% 이상 억제하는 활성이 있음을 확인하였다(도 4). 뿐만 아니라 CG-655 이외의 화학식 1로 표시되는 몇몇 화합물에 대해 대장암 세포인 DLD-1의 이동을 50% 저해하는 농도를 산출하여 도 5에 정리하였다.
이들 결과로부터 CG-655는 기 공지된 벤프로페린 약물보다 10배 이상의 낮은 농도에서도 유효한 암 세포 이동억제활성을 나타낼 수 있음을 보여주었으며, 이는 향후 새로운 구조의 우수한 암 전이 억제 약물을 개발할 수 있음을 시사하는 결과이다.
본 발명의 다른 실시 예에서 CG-655는 정상 세포의 이동 및 성장에는 전혀 영향이 없음을 확인 하여, 독성이 적은 암 전이 억제 약물의 개발 가능성을 간접적으로 검증하였다(도 6).
또한, 본 발명의 다른 실시 예에서 CG-655는 암 세포 이동에 중요한 과정 중에 하나인 라멜리포디아(lamellipodia) 및 필로포디아(filopodia)라고 불리는 돌출을 형성하는 과정 억제함을 세포 수준에서 확인하였고, 정상 세포에는 영향이 없을 검증하였다(도 7). 이와 더불어 실시간 세포 이동 이미징 및 분석 장비인 HoloMonitor M4(Phase Holographic Imaging)를 이용하여 CG-655가 단일 세포의 이동성에 미치는 영향을 확인한 결과 CG-655를 처리한 세포의 이동이 현저하게 감소한 반면에 정상 세포의 이동은 증가함을 확인하였다(도 8).
상기와 더불어, 본 발명의 다른 실시 예에서 CG-655는 인체 유래 췌장암 발광세포 주(AsPC-1 luciferase)가 이식 된 암 전이 효능 평가 동물 모델에서 5 또는 10 mg/kg로 경구 투여로 매우 강하게 암 전이를 억제함을 확인하였다(도 9). 따라서 본 발명의 약학 조성물은 암 세포의 이동 또는 침윤을 억제할 뿐만 아니라 암 전이 동물모델에서 암 전이를 효과적으로 억제할 수 있으므로, 다양한 암 전이 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "암"은 세포의 정상적인 분열, 분화 및 사멸의 조절 기능에 문제가 발생하여 비정상적으로 과다 증식하여 주위 조직 및 장기에 침윤하여 암 조직을 형성하고 기존의 구조를 파괴하거나 변형시키는 상태를 의미한다. 상기 암은 발생한 부위에 존재하는 원발암과 상기 발생 부위로부터 신체의 다른 장기로 퍼져나간 전이암으로 구분된다.
상기 암은 예를 들어 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS central nervoussystem) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 또는 뇌하수체 선종을 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 흑색종은 피부, 안구, 점막, 또는 중추신경계에 발생하는 것일 수 있다.
상기 암 세포의 이동(migration)이란, 암 세포가 혈액순환이나 림프순환을 통해 퍼져나가서 형성되는 것으로, 대개는 혈액순환을 타고 다른 장기로 옮겨간 후 새로운 종양을 형성하는 것이다.
상기 암 세포의 침윤(invasion)이란, 암 세포가 암이 처음 발생한 부위의 주변 조직을 파고 들어가며 증식하는 것으로, 암 세포가 이웃조직으로 직접 이동하고 침투하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란, 본 발명에 따른 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하여 암 세포의 발생, 성장, 증식, 이동, 침윤 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란, 본 발명의 상기 조성물을 암 발병 의심 개체에 투여하여 암의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한 담체"란 생물체를 자극하지 않으면서, 주입되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 의미할 수 있다. 본 발명에 사용 가능한 상기 담체의 종류는 특별히 제한되지 아니하며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되고 약학적으로 허용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 상기 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 필요한 경우 항산화제, 완충액 및/또는 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가하여 사용할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 예를 들어 상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 단일제제로도 사용할 수 있다. 또한 1 종류 이상의 항암제를 추가로 포함하여 복합제제로 제조하여 사용할 수 있다. 상기 항암제는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 항암 항생제(anti-cancer antibiotics) 및 식물 알칼로이드(plant alkaloids)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어 상기 항암제는 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토(streptozotocin), 부설판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신(mitomycin), C 브레오마이신(C Bleomycin); 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포사이드(etoposide), 테니포사이드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan)으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 양태는 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체들, 이들의 혼합물, 또는 그의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물에 대해서는 상기 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어날 수 있다.
유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 화합물은 원료 조성물 중 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10 중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 건강기능식품은 암 전이의 예방 또는 개선용일 수 있다.
본 발명의 또 하나의 양태는 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체들, 이들의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을, 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 약학 조성물은 전술한 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이의 입체이성질체들, 이들의 혼합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 암이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 제외한 또는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 상기 예방 또는 치료 방법은 구체적으로, 암이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 상기 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 "유효량"은 약학적으로 유효한 양으로, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 0.01 내지 100 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.5 내지 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 1 내지 5 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질환의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 달라질 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함하나, 경구 투여함이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여 방식은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방식에 따를 수 있다. 상기 투여 방식의 비제한적인 예로, 조성물을 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 목적하는 투여 방식에 따라 다양한 제형으로 제작될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 CG-655는 대표적인 암 세포주인 대장암 세포, 췌장암 세포, 피부암, 폐암 세포의 세포이동을 억제하는 활성이 있음을 확인하였으며, 특히 CG-655는 공지의 약물인 벤프로페린에 비하여 10배 이상의 낮은 농도에서도 유효한 암 전이 억제 활성을 나타낼 수 있음을 시사하는 결과를 확인하였다(도 3 내지 5). 또한, 본 발명의 다른 실시예에서 CG-655는 동물실험에서 벤프로페린(50 mg/kg) 보다 5배 적은 투여(10 mg/kg)에서도 50% 이상의 암 전이를 억제함을 확인하였다(도 9). 따라서 본 발명의 약학 조성물은 암 세포의 이동 또는 침윤을 억제하고 동물 실험에서 암 전이를 억제할 수 있으므로, 인간을 포함한 동물에서 다양한 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, CG-655, 암, 예방, 또는 개선은 전술한 것과 같다.
본 발명의 신규한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 다양한 암 세포의 이동 및 침윤에 대한 억제 효과가 우수할 뿐만 아니라, 특히 기존에 알려진 벤프로페린에 비하여 우수한 암 전이 억제 효과를 나타내므로, 암 전이의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 이를 이용한 암 전이 예방 또는 치료방법 등으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 (R)-1-((R)-1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘(CG-655)의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 2는 GC655의 다양한 암 세포(대장암 세포주 DLD-1, 췌장암 세포주 AsPc-1, CFPAC-1, PANC-1, 피부암세포주 A375-p, 폐암 세포주 HCC-827)에 대한 이동 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 3은 GC655의 대장암 세포주 DLD-1 및 췌장암 세포주 AsPc1에 대한 이동 저해 활성 및 이의 농도 의존성을 측정하여 나타낸 도이다.
도 4는 대조군인 벤프로페린 및 본 발명의 실시예에 따른 화합물들의 구조식 및 이들 화합물의 대장암 세포주 DLD-1 이동에 대한 IC50 값을 정리하여 나타낸 도이다.
도 5는 GC655의 대장암 세포주 DLD-1 및 췌장암 세포주 AsPc1에 대한 암 세포 침윤 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 6은 GC655의 정상 세포주 MCF-10A 및 HFF의 이동 및 침윤에 대한 영향 부재를 나타낸 도이다.
도 7은 GC655의 정상 세포주 MCF-10A 대비 대장암 세포주 DLD-1, 및 췌장암 세포주 AsPc-1에 대한 라멜리포디아 형성의 선택적 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 8은 실시간 모니터링을 통해 확인한 GC655의 대장암 세포주 DLD-1에 대한 이동 억제 효과를 나타낸 도이다.
도 9는 GC655의 경구 투여에 의한 췌장암 실험 동물 모델에서의 암 전이 억제 효과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: CG-650의 합성
화학식 1의 화합물의 대표예로서, 화합물 CG-650을 하기 반응식 1과 같은 방법으로 합성하였다:
[반응식 1]
Figure 112021082464214-pat00012
.
단계 1: 1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-올의 합성
2-(사이클로메틸)페놀(2-(cyclohexylmethyl)phenol, 1.5 g, 7.88 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide; DMF, 25mL)와 혼합한 후 상온에서 K2CO3(1.2g, 8.68 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 상기 혼합물에 프로필렌 옥사이드(propylene oxide, 2-methyloxirane, 550 mg, 9.48 mmol)를 주사기를 이용해서 빠르게 넣어 주었다. 이후, 상기 용액을 120℃로 가열하며 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 상온이 되도록 식힌 후, 물을 넣어 반응을 종결시킨 뒤 에틸아세테이트(ethyl acetate)와 물로 3회 추출하였다. 이후, 유기층을 물로 3회 세척한 뒤, 염수로 1회 더 세척하였다. 이를 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:9)로 정제하여, 밝은 노란색 오일로서 표제 화합물(1-(2-(cyclohexylmethyl)phenoxy)propan-2-ol, 1.78 g, 91.2%)을 얻었다. 상기 화합물을 동정하기 위하여 1H-NMR, 및 13C-NMR로 분석하였으며, 그 결과는 다음과 같다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.27-7.10 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.52 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.71-0.96 (m, 11H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156.40, 131.09, 129.94, 126.89, 120.62, 111.38, 73.16, 66.53, 38.77, 38.15, 33.51,33.43, 26.56, 26.40, 18.86.
단계 2: 1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-일 메탄설포네이트의 합성
1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-올(2.48 g. 10 mmol)을 MC(methylene chloride) 50 mL에 용해시켰다. 이후, TEA(triethylamine, 1.5 mL, 11.1 mmol), MsCl(methylsulfonyl chloride, 1.26 g, 11 mmol)을 차례로 첨가한 뒤 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 종결시킨 뒤, MC(methylene chloride)와 물로 3회 추출하였다. 이후, MC층을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 더 세척하였다. 이를 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:9)로 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(1-(2-(cyclohexylmethyl)phenoxy)propan-2-yl methanesulfonate, 2.86 g, 87.7%)을 얻었다. 상기 화합물을 동정하기 위하여 1H-NMR, 및 13C-NMR로 분석하였으며, 그 결과는 다음과 같다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.10-7.01 (m, 2H), 6.85-6.71 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (m, 2H), 1.59-0.86 (m, 11H), 1.47 (d, J = 6.3 Hz, 3H);
13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156.06, 131.28, 130.01, 121.02, 120.62, 111.43, 77.29, 70.29, 38.55, 38.36, 38.05,33.43, 33.35, 26.59, 26.37, 18.19.
단계 3: 1-(1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-일)피페리딘(CG-650)의 합성
1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-일 메탄설포네이트(3.27 g, 10 mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시킨 후, 상온에서 피페리딘(piperidine, 0.65 mL, 21.2 mmol)을 첨가하고 12시간 동안 120℃에서 환류시켰다. 이후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 메탄올로 희석한 후 감압 농축하여 과량의 피페리딘을 제거하였다. 이후, 1M 수산화나트륨(NaOH, 43 mL)을 첨가하여 염기 조건을 형성한 후, 에틸아세테이트와 물로 3회 추출하였다. 이후, 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피(EA:Hex=1:1)로 정제하여, 갈색 오일로서 표제 화합물(1-(1-(2-(cyclohexylmethyl)phenoxy)propan-2-yl)piperidine; CG-650, 1.28 g, 38.8%)을 얻었다. 상기 화합물을 동정하기 위하여 1H-NMR, 및 13C-NMR로 분석하였으며, 그 결과는 다음과 같다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.16-7.03 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.97-2.37 (m, 6H), 1.60-1.21 (m, 20H);
13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156.90, 130.99, 129.91, 126.80, 1119.92, 110.92, 69.72, 59.14, 50.58, 38.45, 38.26, 33.50, 33.42, 26.68, 26.55, 26.45, 26.12, 24.76, 13.33.
실시예 2: (R)-1-((R)-1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘(CG-655)의 합성
단계 1에서 프로필렌 옥사이드 대신에 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드((R)-(+)-propylene oxide)를, 단계 3에서 피페리딘 대신에 (R)-2-메틸피페리딘((R)-2-methylpiperidine)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 유사한 방법으로 반응시켜, 표제 화합물((R)-1-((R)-1-(2-(cyclohexylmethyl)phenoxy)propan-2-yl)-2-methylpiperidine)을 얻었다. 상기와 같이 합성한 CG-655에 대한 1H-NMR 스펙트럼을 도 1에 나타내었다.
[α]25 D- 56.8°(c1, MeOH), 분자식 C22H36NO ESI-MS 330.2796 (Calc. Mass 330.2797);
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.09-6.98 (m, 2H), 6.80-6.72 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.45-2.21 (m, 3H), 1.58-0.81 (23H);
13C-NMR (75MHz, CDCl3) δ 156.99, 131.11, 129.99, 126.79, 1119.93, 110.72, 67.45, 56.46, 51.73, 45.67, 38.43, 38.19, 35.82, 33.48, 33.39, 26.83, 26.67, 26.44, 26.19, 24.69, 20.21, 16.84.
실험예 1: 암 세포 이동저해 활성 분석
실시예에서 제조한 대표적인 화합물로서 CG-655의 암 세포 이동저해 활성을 분석하기 위하여, 대장암 세포주 DLD-1(ATCC-CCL-221); 췌장암 세포주 AsPc-1(ATCC-CCL-1682), CFPAC-1(ATCC-CCL-1918), Panc-1(ATCC-CCL-1469); 피부암 세포주 A375-P(ATCC-CCL-3224); 및 폐암 세포주 HCC-827(ATCC-CCL-2868);를 대상으로 트랜스-웰(trans-well)을 이용한 세포 이동억제활성을 측정하였다.
먼저, DLD-1 세포를 FBS가 없는 RPMI배지에서 혈구계를 이용하여 세포 개수를 측정하였다. 그 후, 24-웰 플레이트에 트랜스-웰을 올려놓고 8×104 세포/200 ㎕의 세포를 첨가하였다. 웰 플레이트 위 트랜스-웰(trans-well)이 놓인 빈 공간에, CG-655를 함유하는 10%의 FBS가 있는 RPMI 배지를 500 ㎕ 첨가하고, 37℃에서 16시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 후, 24-웰 플레이트의 각 웰에 500 ㎕의 크리스탈 바이올렛(crystal violet, 20% MeOH 중 5 ㎎/㎖)을 첨가하고 트랜스-웰을 30분간 상온에서 염색한다. 염색된 트랜스-웰을 PBS로 세척하고 세포가 이동하지 않은 쪽의 세포를 면봉으로 닦아내었다. 이렇게 준비된 샘플을 디지털 카메라가 장착된 도립현미경(TE 300, Nikon, Japan)으로 사진 찍은 후, 이동한 세포 수를 계수하였다. 대조군(DMSO)에 비해 시료를 처리한 군에 대해 수학식 1에 의하여 세포이동저해도를 계산하였다:
[수학식 1]
.
상기 수학식 1에서 '시료처리한 곳의 세포이동개수'는 실시예 1의 CG-655를 처리하고 측정한 이동된 세포의 개수를 의미하며, '대조시료의 세포이동 개수'는 상기 화합물 대신 1% 디메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)만을 처리하고 측정한 이동된 세포의 개수를 의미한다.
그 결과, 도 2에 나타난 것과 같이, CG-655를 200 nM 처리하여 대장암 세포 DLD-1, 및 췌장암 세포주 AsPc-1의 이동을 50% 이상 억제시켰으며, CG-655를 5 μM 처리하여 췌장암 세포 CFPAC-1, PANC-1, 폐암 세포 A549, 및 피부암세포주 A375P의 이동을 현저히 억제할 수 있음을 확인하였다.
또한, 대장암 세포주 DLD-1 및 췌장암 세포주 AsPc-1의 암 세포 이동에 대한 화합물 CG-655의 농도 의존성을 확인하였으며 그 결과를 도 3에 개시하였다. 도 3에 나타난 바와 같이, 투여한 CG-655의 농도가 증가함에 따라 보다 우수한 암 세포 이동 억제 활성을 나타내었다.
나아가, 본 발명의 실시예에 따라 합성한 일련의 화합물들에 대해 대장암 세포주 DLD-1 이동 억제 효과를 확인하고, 각각에 대해 측정된 IC50 값을 도 4에 정리하였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 합성된 화합물 모두는 정도의 차이는 있으나, 대장암 세포주에 대해 암 세포 이동 억제 활성을 나타내었으며, 이중 가장 우수한 억제 활성을 나타내는 CG-655의 경우, 공지의 암 세포 이동 억제제인 벤프로페린에 비해 1/20 수준인 100 nM 농도로 처리하여도 벤프로페린과 동등한 50% 이동 억제 효과를 달성할 수 있음을 확인하였다. 이는 본 발명의 화합물 CG-655가 공지의 암 세포 이동 억제제인 벤프로페린에 비해 보다 우수한 암 세포 이동 억제 활성을 발휘함을 나타내는 것이다.
실험예 2: 암 세포 침윤 저해 활성 분석
실시예 2에서 제조한 CG-655의 암 세포 침윤 저해 활성을 분석하기 위하여, 대장암 세포주인 DLD-1 세포 및 췌장암 세포주인 AsPc-1 세포를 대상으로 트랜스-웰(trans-well)을 이용한 세포 침윤 억제 활성을 측정하였다.
Matrigel을 FBS가 없는 RPMI 배지를 이용해 1/5로 희석한 후 200 ㎕씩 트랜스-웰의 안쪽에 넣어주었다. 이를 2시간 동안 CO2 배양기에서 코팅하였다. DLD-1 세포를 FBS가 없는 RPMI 배지에서 혈구계를 이용하여 세포 개수를 측정하였다. 그 후, 24-웰 플레이트에 코팅된 트랜스-웰을 올려놓고 8×104 세포/200㎕의 세포를 첨가하였다. 웰 플레이트 위 트랜스-웰이 놓인 빈 공간에 CG-655가 들어간 10%의 FBS가 있는 RPMI 배지를 500 ㎕ 첨가하고, 37℃에서 16시간 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 배양 후, 24-웰 플레이트의 각 웰에 500 ㎕의 크리스탈 바이올렛(crystal violet, 20% MeOH 중 5 ㎎/㎖)을 첨가하고 트랜스-웰을 30분간 상온에서 염색한다. 염색된 트랜스-웰을 PBS로 세척하고 세포가 이동하지 않은 쪽의 세포를 면봉으로 닦아내었다. 이렇게 준비된 샘플을 디지털 카메라가 장착된 도립현미경(TE300, Nikon, Japan)으로 사진 찍은 후, 이동한 세포 수를 계수하였다. 대조군(DMSO)에 비해 시료를 처리한 군에 대해 암 세포 침윤 저해도를 계산하였다.
그 결과 도 5에 나타난 바와 같이, 대장암 세포주 DLD-1 및 췌장암 세포주 AsPc-1에 CG-655 200 nM을 각각 처리할 경우 DMSO 처리 대조시료에 비해 세포침윤을 50% 이상 저해함을 확인하였다. 기 공개된 벤프로페린의 경우 5 μM로 처리해야 세포 침윤을 50% 저해한다는 결과와 비교할 때, CG-655는 매우 낮은 농도에서도 세포침윤을 강하게 저해함을 알 수 있었다.
상기와 같이 CG-655는 암 세포의 이동뿐만 아니라 암 세포의 침윤 또한 효과적으로 억제함을 확인하였다. 이는 CG-655 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 다양한 암 전이 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 시사하는 것이다.
나아가, 상기 세포 침윤 억제 효과가 암 세포에 대해 선택적으로 나타나는 효과임을 확인하기 위하여, 정상 세포주인 MCF-10A 및 HFF에 CG-655 2 μM을 처리하여 상기와 동일하게 세포 침윤 정도를 확인하여, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, 정상 세포주인 MCF-10A 및 HFF 모두에서 세포의 이동은 CG-655 처리 여부에 의해 영향을 받지 않는 것으로 나타났으며, 이는 CG-655의 세포 침윤 억제 효과가 암 세포에 대해 선택적으로 발휘되는 것임을 시사하는 것이다.
실험예 3: 라멜리포디아(lamellipodia) 형성 억제 이미징 및 분석
인간 대장암 세포주 DLD-1 세포(0.8×105 세포), 인간 췌장암 세포주 AsPc-1(0.8×105 세포), 및 정상 세포 MCF10A(0.6×105 세포)를 각각 35 mm dish(ibid GmbH, Am Klopferspitz, Germany)에 분주하고 상기 세포에 DMSO 및 CG-655(0.5 M 및 1 M)를 24시간 동안 처리하였다. 이후 PBS로 세척하고, 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 10분 동안 실온에서 고정하였다. 고정된 세포는 2% Triton X-100으로 실온에서 10분 동안 permeabilization 후, 1% BSA로 1시간 동안 차단(blocking)하였다. 상기와 같이 준비한 세포를 항체 Alexa Fluor® 488이 결합된 phalloidin(Cell signaling, Danvers,MA,USA)으로 24시간 동안 염색한 후, 2 g/mL DAPI(4',6'-diamidino-2-phenylindole, Santa Crus Biotechnology)를 이용하여 핵은 염색하였다. 상기와 같이 염색한 세포의 모든 이미지는 레이저 주사 공초첨 현미경(laser scanning confocal microscope, LSM 510 META, Carl Zeiss Vision, St. Cloud, NM, USA)으로 획득하여, 도 7에 나타내었다. 획득한 이미지는 분석 프로그램 LSM Version 3.2 소프트웨어(Carl Zeiss)로 분석하였다.
도 7에 나타난 바와 같이, CG-655는 암 세포인 DLD-1 및 AsPC-1 세포에서의 라멜리포디아 형성은 효과적으로 억제하는 반면 정상 세포인 MCF10A의 라멜리포디아 형성에는 아무런 영향을 미치지 않았다. 이는 CG-655에 의한 라멜리포디아 형성 억제 효과 역시 암 세포 특이적으로 발현됨을 나타내는 것이다.
실험예 4: 실시간 세포 이동 이미징 및 분석
실시간 세포 이동 이미징 및 분석 장비인 HoloMonitor M4(Phase Holographic Imaging)를 이용하여 약물이 단일 세포의 이동성에 미치는 영향을 확인하였다, 장시간 세포가 살아있는 상태에서 세포 이동을 분석하기 위해 모든 실험은 37℃ 세포 배양기 내에서 수행되었다. 장시간 세포를 이미징하는 동안 생성된 수증기가 이미징을 방해하는 것을 막기 위해 μ-slide microscopy chamber(Ibidi)에 세포를 분주하여 실험을 수행하였다. 단일 세포의 이동성을 분석하기 위해 분석하고자 하는 세포(2.5×105 cells/mL)를 0.2 mL만큼 μ-slide microscopy chamber에 분주하고 12시간 이상 세포를 배양하였다. 세포가 원래 모양으로 충분히 붙은 뒤에 약물을 처리하고 분석을 원하는 위치를 지정한 뒤에 실시간으로 세포 이동을 측정하였다.
세포 이동은 5분 간격으로 24시간 동안 측정하였으며 그룹 당 25개의 세포 이동성을 분석하였다. HoloMonitor tracking software를 이용하여, 세포가 측정한시간 동안 이동한 총 거리, 출발점과 도착점까지의 직선 거리, 이동 속도, 그리고 방향성을 정량 분석하였으며, 단일 세포의 이동은 Wind-Rose plot으로 가시화하였다(도 8). 도 8에 나타난 바와 같이, CG-655 투여군에서 세포의 이동은 대조군에 비해 현저히 제한되었으며, 이러한 현상은 농도 의존적으로 증가하여, 보다 높은 농도의 CG-655 처리시 세포의 움직임을 보다 제한하는 것으로 나타났다.
실험예 5: 랫트에 대한 경구투여 급성 독성실험
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 군당 2 마리씩으로 나눈 후 각 랫트에 실시예 2에서 제조한 CG-655를 주사용 증류수에 용해시켜 500 mg/kg의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강 장기와 흉강 장기의 이상 여부를 관찰하였다.
그 결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액학적 및 혈액생화학적 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, CG-655는 모든 랫트에서 500 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으므로 경구 투여 최소 치사량(LD50)이 500 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판정되었다.
실험예 6: 누드 마우스를 이용한 간 전이 모델에서의 CG-655의 암 전이 억제 활성 검증
본 실험에서는 인체 유래 췌장암 세포주인 AsPC-1-luc(AsPc-1 luciferase)의 마우스 미정맥 이식 전이 모델을 이용하여 CG-655 경구 투여에 의한 암 전이 억제 활성을 live animal imaging system을 활용하여 검증 하고자 하였다. 동물은 코아텍(경기도 평택시)에서 공급한 Athymic-NCr NCr-nu 특정병원체 부재(SPF) 5주령 누드 마우스를 사용하였다. 암 세포 농도를 1×106 cells/mL로 조절하여 세포 배양액을 마우스 당 30 ㎕씩 주사기를 사용하여 미정맥 주사하였다. 약물인 CG-655는 0.5% Tween80을 이용하여 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 농도로 용해한 후 마우스에 10 mL/kg 액량으로 주 5회 스케줄로 총 20회 경구 투여하였다.
암 세포 이식 다음날부터 약물 투여를 시작하여 실험 종료일인 28일까지 총 5회 영상 촬영을 하였으며, 영상 촬영 시 luciferin 15 mg/mL의 농도로 동물의 복부 양쪽에 각각 50 ㎕씩 복강 투여한 후 Optical imaging system(IVIS-spectrum CT, PerkinElmer)을 이용하여 촬영하였고(도 9), 모든 측정 항목들의 값은 t-TEST 통계법을 사용하여 용매 대조군과 약물 투여군을 비교하여 통계학적인 유의성을 검사하였다. 도 9에 나타난 바와 같이, CG-655 5 mg/kg 및 10 mg/kg 투여군에서 각각 35.1% 및 59.2%의 암 전이 억제 효과가 관찰되었다.
종합적으로, CG-655는 암 세포의 이동과 침윤을 억제하고 동물 모델에서 암 전이를 효과적으로 억제함을 확인하였다. 이는 CG-655 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 다양한 암 전이 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 시사하는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 7로 표시되는 (R)-1-((R)-1-(2-(사이클로헥실메틸)페녹시)프로판-2-일)-2-메틸피페리딘 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 7]
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 2-(사이클로헥실메틸)페놀과 (R)-(+)-프로필렌 옥사이드를 반응시키는 제1단계;
    이전 단계로부터 수득한 생성물을 염화메탄설포닐(methanesulfonyl chloride 또는 mesyl chloride; MsCl)과 반응시키는 제2단계; 및
    이전 단계로부터 수득한 생성물을 (R)-2-메틸피페리딘과 반응시키는 제3단계;를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.
  6. 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 암은 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 혈액암, 방광암, 신장암, 난소암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두부암, 자궁암, 직장암, 뇌종양, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항의 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 전이 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  13. 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 전이 예방 또는 치료방법.
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