WO2007126128A1

WO2007126128A1 - ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体

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Publication number: WO2007126128A1
Application number: PCT/JP2007/059416
Authority: WO
Inventors: Toshihiro Sakamoto; Satoshi Sunami; Fuyuki Yamamoto; Kenji Niiyama; Makoto Bamba; Keiji Takahashi; Hidetomo Furuyama; Yasuhiro Goto; Takeshi Sagara; Sachie Otsuki; Toshihide Nishibata; Takashi Yoshizumi; Hiroshi Hirai
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2007-11-08
Also published as: MY145408A; HRP20161763T1; JPWO2007126128A1; SI2016080T1; AU2007244185B2; EP2017278B1; EP2016080B1; CY1118526T1; MX2008013063A; PT2017278T; GT200800211A; ECSP088812A; US8791125B2; IL194367A; US7935708B2; US20140303178A1; PL2017278T3; JP5167291B2; HK1132498A1; UA96152C2

Abstract

一般式（Ｉ）［式中、Ａｒ１は置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を；Ｒ１は置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又は置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を；Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又は置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基を；Ｔ及びＵは窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物等に関する。　本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。

Description

明細書ジヒドロビラゾロピリミジノン誘導体技術分野

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のジヒドロピラゾ口ピリミジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特に We e 1キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。背景技術

細胞は、 DN Aに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、これを修復するチェックポイント機構を持っている [セル ·プロリフェレ一ション（Ce l l P ro l i f e r a t i on) 、第 33巻、 261— 274頁] 。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子である p 53が変異あるいは欠損しているために G1チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだ G 2チェックポイント機能が残されており、 D N A作用性の抗がん剤や放射線に対して感受性を低下させる要因の 1つとなっていると考えられている。

We e 1キナ一ゼは細胞周期の G2チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。 We e lは、細胞周期の G 2期から M期への進行に関与する C d c 2 (Cdkl) のチロシン 15をリン酸化することにより Cd c 2を不活性化し、細胞周期を一時的に G 2期に停止させる [ザ 'ェンポ 'ジャーナル（The EMBO J o u r n a 1 ) 、第 12巻、 75— 85頁] 。したがって、 p 53の機能が欠損したがん細胞では、 DN A損傷時にこれを修復し細胞死を回避するために、 We e 1による G2チェックポイント機能が重要であると考えられる。これまでに、 RNA干渉による We e 1発現の低下や化合物による We e 1の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された [キャンサー ·バイオロジー ·アンド 'セラピ一（Canc e r B i o l ogy & The r apy) 、第 3巻、 305— 313 頁，あるいはキャンサー · リサーチ（Canc e r Re s e a r ch) 、第 61巻、 8211— 8217頁] 。以上のことから、 We e 1阻害剤は、 p 53欠損がん細胞の G 2チェックポイント機能を阻害することにより、 D N A作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。

低分子の We e 1キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願 US 2005/0250836 号公報、国際公開第 2003/091255号パンフレツト、キャンサー · リサ一チ（C an c e r Re s e a r c h) 、第 61巻、 8211— 8217頁又はパイォオーガニック ·アンド ·メディシナル ·ケミストリ一 ' レターズ（B i oo r g & Med. Che m. Le t t. ) 、第 15巻、 1931— 1935頁等に記載の化合物が知られているが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。

一方、国際公開第 2004/056786号パンフレツト、国際公開第 2005/021532 号パンフレツト又は国際公開第 2006/091737号パンフレツトには、本発明の化合物と骨格が比較的類似するジヒドロピラゾ口ピリジン等を有する種々の化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には当該化合物の We e 1キナーゼ阻害作用及び本発明化合物について何ら具体的な開示も示唆もされていない。発明の開示

本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特に We e 1キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（I)

ぼ中、

A r ¹はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び一 Q ¹— A ¹— Q ²— A ² (R ^{l a}) R ^{l b}で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し；

A ¹は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；

A ²は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ピニル一2—イリデン基を意味し；

Q ¹は単結合、力ルポニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；

Q ²は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；

R ^{1 a}及び R ^{1 b}は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級ァルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボ二ル基、ピニレン基若しくは— N (R ^{l c}) 一で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R ^{l c}は水素原子、低級アルケニル基又は一 Q ³— A ³ (R ^{l d}) R ^{l e}で表される基を意味し；

A ³は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ピニル—2—イリデン基を意味し；

Q ³は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフイエル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子、シァノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R i d及び R l eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、カルポニル基、ピニレン基若しくは— N (R ^{l f} ) —で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R ^{l f}は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アル力ノィル基を意味し；

R ¹はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ァルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シァノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；

R ²は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味する、又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 —Q ⁴— A⁴ (R ^{l g}) R ^{l h}で表される基及ぴ—Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは— N (R ^{l j} ) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；

A⁴は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；

A r ^aはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ一ル基又は複素芳香環基を意味し；

Q ⁴は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルポニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

Q ⁵は単結合、酸素原子、硫黄原子、力ルポニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくは力ルポニル基で置き換えられていても、及ぴ,若しくはハ口ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

尺^及び！^ ^は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、力ルポニル基若しくは一 N (R ^{1 1} ) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

は水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；

R ^{l j}は水素原子又は低級アルキル基を意味し；

R ³は水素原子又は低級アルキル基を意味し；

R ⁴は水素原子、ハロゲン原子、 7K酸基、低級アルキル基又は—N (R ^{l k}) R ^{l m}で表される基を意味し；

R l k及び R lmは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；

T及び Uは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する] で表される化合物（ただし、 R ¹がメチル基であつて、かつ R ²が無置換のフエニル基である化合物を除く）が優れたキナーゼ阻害作用、特に W e e 1キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

本発明化合物（I ) は、キナーゼ阻害作用、特に W e e 1キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう '胆管がん、肝がん、滕がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂 ·尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤として有用である。

特に、本発明化合物（I ) は、例えば乳がん、肺がん、踡がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤として有用である。本発明は、一般式（I ) で表される化合物、その塩又はエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。

以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

「低級アルキル基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、イソへキシル基等が挙げられる。

「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、好ましくは 1ないし 3の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 1 , 2—ジフルォロェチル基、クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 1 , 2—ジクロ口ェチル基、ブロモメチル基、ョ一ドメチル基等が挙げられる。

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、好ましくは 1又は

2の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒド Πキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ— 1一メチルェチル基、 1 , 2—ジヒドロキシェチル基、 3—ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、イソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、ィソへキシルォキシ基等が挙げられる。

「低級アルカノィル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルカノィル基、すなわち、炭素数 2ないし 7のアルカノィル基を意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、イソブチリル基、パレリル基、イソパレリル基、ピバロィル基等が挙げられる。

「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」とは、前記ヒドロキシ低級アルキル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばヒドロキシメチルァミノ基、 2—ヒドロキシェチルァミノ基、 1ーヒドロキシ一 1ーメチルェチルァミノ基、 1 , 2—ジヒドロキシェチルアミノ基、 3—ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。

「ヒドロキシ低級アルキルカルパモイル基」とは、前記ヒドロキシ低級アルキル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換された力ルバモイル基を意味し、例えばヒドロキシメチルカルパモィル基、 2—ヒドロキシェチルカルバモイル基、 1ーヒドロキシー 1ーメチルェチルカルバモイル基、 1， 2—ジヒドロキシェチルカルバモイル基、 3—ヒドロキシプロピル力ルバモイル基等が挙げられる。

「ァリール基」としては、例えばフエニル基、ナフチル基等が挙げられる。

「複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なつて選ばれる 1若しくは 2以上、好ましくは 1ないし 3の複素原子を含有する 5員若しくは 6員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記ァリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピ口リル基、フリル基、チェニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、ォキサジァゾリル基、 1 , 2 , 3—チアジアゾリル基、 1， 2， 4—チアジアゾリル基、 1， 3， 4ーチアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、 1， 2 , 4一トリアジ二ル基、 1， 3， 5 _トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチェ二ル基.、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド [ 3， 2 - b ] ピリジル基等が挙げられる。

「低級アルキレン基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基等が挙げられる。

「低級アルケニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、 1一プロぺニル基、ァリル基、イソプロぺニル基、 3—ブテニル基、 2—ブテニル基、 1—ブテニル基、 1—メチル—2—プロぺニル基、 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 1—ェチル一 1—ェテニル基、 2—メチル—2—プロぺニル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 3—メチル一 2—ブテニル基、 4—ペンテニル基等が挙げられる。

「低級アルキニル基」とは、炭素数 2ないし 6の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばェチニル基、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 3—プチニル基、 2—プチ二ル基、 1—ブチニル基、 1一メチル—2—プロピニル基、 1一ェチル— 2—プロピニル基、 1—メチル—2—ブチニル基、 4一ペンチニル基等が挙げられる。「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数 3ないし 6のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基が挙げられる。

「ァラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、好ましくは 1の前記ァリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばべンジル基、 1一フエニルェチル基、フエネチル基、 1—ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基等が挙げられる。

「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が 1又は 2以上、好ましくは 1 又は 2の同一又は異なる前記低級アルコキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 1—メトキシ— 1—メチルェチル基、 1， 2ージメトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基等が挙げられる。

「低級アルコキシカルポニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシ力ルポニル基

、すなわち、炭素数 2ないし 7のアルコキシカルボ二ル基を意味し、例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基、ィソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、ペンチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素数 1ないし 6の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホ二ル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプ口ピルスルホニル基、プチルスルホニル基、 s e cーブチルスルホニル基、イソプチルスルホニル基、 t e r t—ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、へキシルスルホニル基、イソへキシルスルホニル基等が挙げられる。

本発明化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性の複素環基を有する場合の当該力ルポキシル基、水酸基若しくは酸性複素環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシゥム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、ェタノ一ルァミン塩、ジエタノールァミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N， N ' ージベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマ一ル酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、ァスコルビン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

本発明化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、ェチル基、，プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t一ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フエネチル基等のァラルキル基とのエステル、ァリル基、 2—ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 2—ェトキシェチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、 1—ピパロィルォキシェチル基等の低級アルカノィルォキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルポニルメチル基、ィソプロボキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、力ルポキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、 1 - (ェトキシカルボニルォキシ) ェチル基、 1― (シク口へキシルォキシカルボ二ルォキシ）ェチル基等の低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモィルォキシメチル基等の力ルバモイルォキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4—ィル）メチル基等の（5—置換— 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソール _ 4一ィル) メチル基とのエステル等が挙げられる。

本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（I ) 等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。 A r ¹はハロゲン原子、低級アルキル基、八口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、ヒド口キシ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよぃ複素芳香環基及び— Q ¹— A ¹— Q ²— A ² (R ^{l a}) R ^{l b}で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味する。

「ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び一 Q ¹— A ¹— Q ²— A ² (R ^{l a}) R ^{l b}で表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基」とは、無置換の前記ァリール基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリ一ル基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、 Λ口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよぃ複素芳香環基及び一 Q ¹— A ¹ _ Q ² 一 A² (R ^{l a}) R ^{l b}で表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1 又は 2選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等が好適である。

該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。

該置換基の低級アル力ノィル基としては、例えばァセチル基等が好適である。

該置換基のヒドロキシ低級アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルァミノ基、 2— ヒドロキシェチルァミノ基等が好適である。

該置換基のヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモィル基、 2—ヒドロキシェチルカルバモイル基等が好適である。

該置換基の「低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基」とは、無置換の前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に同一若しくは異なる 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2の前記低級アルキル基を有する前記複素芳香環基を意味し、例えば 4ーメチルー 1ーィミダゾリル基、 1ーメチルー 4一ピラゾリル基等が好適である。

該置換基の一 Q ¹— A i— Q ²— A ² (R ^{l a}) R ^{l b}で表される基において、 A ¹は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し； A ²は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ビエル— 2—イリデン基を意味し； Q ¹は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し； Q ²は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し； 1 ^{1 3}及び尺^{1 13}は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味する力、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、カルポニル基、ピニレン基若しくは— N (R ^{l c}) 一で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。

A ¹の「低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基」とは、無置換のイミノ基、又は前記低級アルキル基で置換されたイミノ基を意味し、該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

A ²の「水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ピニル—2—イリデン基」とは、無置換のメチン基若しくは 1—ビニルー 2 —ィリデン基か、又は水酸基、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基若しくは 1一ビニル—2—イリデン基を意味する。該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

該置換基としては、例えば水酸基等が好適である。

Q¹の「低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基」とは、無置換のメチレン基、又は同一若しくは異なる 1又は 2の前記低級アルキル基で置換されたメチレン基を意味する。

該置換基の低級アルキル基としてはメチル基等が好適である。

Q²の「低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基」とは、無置換のエチレン基、又は置換可能な任意の位置が同一若しくは異なる 1若しくは 2以上、好ましくは 1若しくは 2の前記低級アルキル基で置換されたエチレン基を意味する。

R ^{1 a}又は R^lbの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。

R^{1 a}又は R^lbのヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

R la及び Rlbがー緖になって形成する低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、へキサメチレン基等が好適である。これらは結合する「A²」が窒素原子のとき、該窒素原子とともに、それぞれ 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロー 1H—ァゼピン一 1—ィル基を意味し；「A²」がメチン基のとき、該メチン基とともに、それぞれシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基を意味し；「A²」が 1—ビニルー 2—イリデン基のとき、該 1一ピニル—2—イリデン基とともに、それぞれ 1—シクロペンテニル基、 1—シクロへキセニル基、 1ーシクロヘプテニル基、 1ーシクロォクテ二ル基を意味し、中でも 1一ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロー 1 H—ァゼピン一 1—ィル基、シクロブチル基、シクロへキシル基、 1ーシクロへキセニル基等がより好ましい。

上記低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、カルポニル基、ピニレン基若しくは一 N (R^lc) —で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式 (a a 1) から選択される基が好適である。

中でも、式（aa l' ) から選択される基がより好ましい

一 N (R^lc) 一で表される基において、 R^lcは水素原子、低級アルケニル基又は— Q³— A³ ( R^ld) R^leで表される基を意味する。 R ^{l c}の低級アルケニルとしては、例えばビニル基、ァリル基等が好適である。

R ^{l c}の— Q ³— A ³ (R ^{l d}) R ^{l e}で表される基において、 A ³は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ピニルー 2—ィリデン基を意味し； Q ³は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィエル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及びノ若しくはハロゲン原子、シァノ基、酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく； R ^{l d} 及び R ^{l e}は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味する力、、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルポニル基、ビニレン基若しくは— N (R ^{l f}) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。

A ³の「水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ビニル一2—イリデン基」とは、無置換のメチン基若しくは 1一ピニル一2 —イリデン基か、又は水酸基、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基若しくは 1ービニルー 2—イリデン基を意味する。

該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシプロピル基、 2—メチル一2—ヒドロキシプロピル基等が好適である。該置換基としては、水酸基、低級アルキル基等が好適である。

Q ³の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適でめる。

Q ³の低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィエル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シァノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式 ( a a 2 ) から選択される基が好適である。

0₂

ノ\

尺^{1 £1}又は1^ のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

尺^又は尺の低級ァルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

R ^{l d}又は R ^{l e}のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、. 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

R ^{l d}及び R ^{l e}がー緒になって形成する低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が好適である。これらは結合する「A ³」が窒素原子のとき、該窒素原子とともに、それぞれ 1—アジリジニル基、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基を意味し；「A ³」がメチン基のとき、該メチン基とともに、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味し；「A ³」が 1—ビニル _ 2—イリデン基のとき、該 1—ビニルー 2 —イリデン基とともに、それぞれ 1—シクロブテニル基、 1ーシクロペンテニル基、 1—シクロへキセニル基を意味し、中でもシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等がより好ましい。

上記低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルポニル基、ビニレン基若しくは— N (R^{l f}) 一で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式 (a a 3) から選択される基が好適である。

-N (R^{l f}) —で表される基において、 R^{l f}は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノィル基を意味する。

R^lfの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

Ri^fのハロ低級アルキル基としては、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基等が好適である。

R ^{1 f}の低級アルケニル基としては、例えばァリル基等が好適である。

R^lfの低級アルカノィル基としては、例えばァセチル基等が好適である。

一 Q³— A³ (R^ld) R^leで表される基の好ましい態様としては、例えば

( i) A³が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q³が単結合であり、かつ R^ld及ぴ R^leが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき； ( i i) A³がメチン基であり、 Q ³が単結合若しくは低級アルキレン基であり、かつ R^ld及び R¹ ^eがー緖になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基が一 N (R^{l f}) —で表される基で置き換えられていてもよい基であるとき；

( i i i) A³が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q³が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、及び /若しくは水酸基で置換されていてもよい基であり、かつ R^ld及び R^leが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基若しくは低級アルキル基であるとき；又は

( i v) A³が窒素原子であり、 Q ³が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつ R^ld及び R^leが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき；より好ましくは上記（ i ) のとき等が挙げられる。

より具体的には、 — Q³— A³ (R^ld) R^leで表される基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシ一 1 一メチルェチル基、シクロプロピル基、シクロプチル基、シクロプロピルメチル基、 1—ァセチル一 3一ァゼチジニル基、シクロペンチル基、 2—ヒドロキシシクロペンチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 2—シァノエチル基、 2—メトキシェチル基、 2—エトキシェチル基、 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル基、 3—フルオロー 2—ヒドロキシプロピル基、ァセチル基、プロピオニル基、 2—メトキシァセチル基、 t e r t—プトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、 2— (メチルスルホニル）ェチル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、 2— （ジメチルァミノ）ァセチル基等が好適であり、中でもメチル基、ェチル基、 t e r t—ブチル基、 2 - ヒドロキシェチル基、 2—メトキシェチル基、ァセチル基、より好ましくはメチル基等が好適である。

R^lcとしては、水素原子又は一Q ³— A³ (R^ld) R^leで表される基、より好ましくは一 Q³— A ³ (R^ld) R^leで表される基が好ましい。

一 Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基の好ましい態様としては、例えば

( i) A¹, Q¹及び Q ²が単結合であり、 A²が窒素原子であり、かつ R ^{1 a}及び R ^{1 b}がー緖になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、力ルポニル基若しくは一 N (R^lc) —で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基で置換されていてもよい基であるとき；

( i D A¹, Q¹及び Q ²が単結合であり、 A²が水酸基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ピエル— 2—ィリデン基であり、かつ R ^{1 a}及び R ^{1 b}が一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基が一 N (R^lc) —で表される基で置き換えられた基であるとき； '

(i i i) A¹が酸素原子であり、 A²がメチン基であり、 Q¹及び Q ²が単結合であり、かつ R^la 及び R^lbがー緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基が一 N (R^lc) 一で表される基で置き換えられた基であるとき；

( i v) A¹が酸素原子であり、 A²が窒素原子であり、 Q¹が単結合であり、 Q²がエチレン基であり、かつ R^la及び R^lbが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるとき；又は

(V) A ¹及び Q ²が単結合であり、 A ²が窒素原子であり、 Q¹がメチレン基であり、かつ R^la及び R^lbが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるとき等が挙げられる。

中でも、上記（i) 又は（i i) のときが好適であり、式（aa l' )

から選択される基がより好ましい。

より具体的には、 — Qi— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基としては、例えば

1ーピペラジニル基、 4—メチルー 1ーピペラジニル基、 4ーェチルー 1—ピペラジニル基、 4— プロピル一 1—ピペラジニル基、 4一^ fソプロピル— 1—ピペラジニル基、 4— t e r t—ブチル一 1ーピペラジニル基、 4—ヒドロキシメチル一 1—ピペラジニル藝、 4一（1—ヒドロキシ一 1 ーメチルェチル）一 1—ピペラジニル基、 4ーシクロプロピル一 1—ピペラジニル基、 4—シクロブチル _ 1—ピペラジニル基、 4—シクロプロピルメチル— 1—ピペラジニル基、 4— (1ーァセチルー 3—ァゼチジニル) 一 1—ピペラジニル基、 4—シクロペンチルー 1ーピペラジニル基、 4 — （2—ヒドロキシシクロペンチル）一 1ーピペラジニル基、 4— (2—ヒドロキシェチル）一 1 ーピペラジニル基、 4— (2—シァノエチル) 一 1—ピペラジニル基、 4一 (2—メトキシェチル ) —1—ピペラジニル基、 4一（2—エトキシェチル） —1ーピペラジニル基、 4一（2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル）一 1ーピペラジニル基、 4— (3—フルオロー 2—ヒドロキシプロピル）一1—ピペラジニル基、 4ーァセチル一 1—ピペラジニル基、 4一プロピオ二ルー 1—ピペラジニル基、 4- (2—メトキシァセチル) 一 1—ピペラジニル基、 4- t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1ーピペラジニル基、 4—メチルスルホニルー 1—ピペラジニル基、 4— (2— (メチルスルホニル）ェチル) - 1—ピペラジニル基、 4— (ジメチルカルバモイル) 基、 4- (ジメチルカルバモイルメチル) —1—ピペラジニル基、 4— (2 - (ジメチルァミノ) ァセチル） — 1ーピぺラジニル基、 4一メチル一3—ォキソ一1ーピペラジニル基、ピペリジノ基、 4ーヒドロキシピぺリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 1， 1—ジォキシドチオモルホリノ基、ペルヒドロ一 1 H—ァゼピン— 1—ィル ¾、ペルヒドロー 1H_ 1, 4—ジァゼピン一 1—ィル基、 4ーメチル—ペルヒドロー 1H— 1, 4 _ジァゼピン一 1—ィル基、 5—ォキソ一ペルヒドロ一 1H— 1, 4一ジァゼピン一 1—ィル基、 4—メチル一5—ォキソ一ペルヒドロ一 1H—1, 4—ジァゼピン — 1—ィル基、 3—ァゼチジニル基、 4ーピペリジル基、 1—メチル—4ーピペリジル基、 1ーェチル— 4ーピペリジル基、 1— (2—ヒドロキシェチル） —4—ピペリジル基、 1— (2—メチルスルホニルェチル）一 4ーピペリジル基、 4ーヒドロキシ— 4—ピペリジル基、 4ーヒドロキシー 1ーメチルー 4—ピペリジル基、 1— t e r t—ブトキシカルポニル一 4—ヒドロキシ一 4—ピぺリジル基、 1, 2， 3， 6—テトラヒドロー 4一ピリジル基、 3一ァゼチジニルォキシ基、 1—メチル— 3—ァゼチジニルォキシ基、 1一エヂルー 3—ァゼチジニルォキシ基、 1—プロピル一 3 - ァゼチジニルォキシ基、 1—イソプロピル— 3—ァゼチジニルォキシ基、 1一 (2—ヒドロキシェチル）一 3—ァゼチジニルォキシ基、 4ーピペリジルォキシ基、 1ーメチルー 4ーピペリジルォキシ基、 1—ェチルー 4—ピペリジルォキシ基、 1—シクロプチル—4—ピペリジルォキシ基、 2_ ジメチルアミノエトキシ基、ジメチルァミノメチル基、ジェチルァミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノメチル基等が好適であり、中でも 1—ピペラジニル基、 4—メチルー 1ーピペラジニル基、 4—ェチルー 1—ピペラジニル基、 4一イソプロピル一 1一ピペラジニル基、 4一 t e r t—ブチル一 1—ピペラジニル基、 4—シクロプロピル一 1—ピペラジニル基、 4ーシクロブチルー 1ーピペラジニル基、 4ーシクロプロピルメチルー 1—ピペラジニル基、 4一（2—ヒドロキシェチル）一 1ーピペラジニル基、 4— (2—メトキシェチル） — 1— ピペラジニル基、 4一 (2—メトキシァセチル）一 1ーピペラジニル基、 4ーァセチル— 1ーピぺラジニル基、 4—メチルスルホニルー 1—ピペラジニル基、 4—メチル一3—ォキソ一 1—ピペラジニル基、 4ーヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、 1， 1—ジォキシドチオモルホリノ基、 4 _メチル一 5 _ォキソ—ペルヒドロ _ 1H— 1, 4 _ジァゼピン— 1—ィル基、 4ーピペリジル基、 1—メチル—4ーピペリジル基、 1一（2—ヒドロキシェチル） —4—ピペリジル基、 4—ヒドロキシ一 1—メチル _4ーピペリジル基、 1， 2， 3， 6—テトラヒドロ— 4—ピリジル基、 1 ーェチル— 3—ァゼチジニルォキシ基、 1 _イソプロピル— 3—ァゼチジニルォキシ基、 1 - (2 —ヒドロキシェチル）一 3—ァゼチジニルォキシ基等、より好ましくは 4ーメチルー 1—ピペラジニル基、 4—ェチルー 1ーピペラジニル基、 4一（2—ヒドロキシェチル）一 1ーピペラジニル基、 4—ァセチルー 1ーピペラジニル基、 1ーメチルー 4ーピペリジル基等が好ましい。

A r¹の置換基としては、例えば低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基、 — Q¹— A¹— Q ²— A² (R^la) R^lbで表される基等が好適である。

A r ¹の前記置換基を有していてもよいァリール基の「ァリール基」それ自体としては、例えばフエニル基等が好適である。また、 A r ¹の前記置換基を有していてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。

したがって、 A r¹としては、例えばフエニル基、ピラゾリル基又はピリジル基等に、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基又は一 Qi— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基等が置換した基が好適であり、特に 1つの— Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基が置換したフエニル基か、 1つの一 Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基に加えて、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基等が置換したフエニル基等が好ましい。

より具体的には、 A r ¹としては、例えば

フエニル基、 4—ヒドロキシメチル— 3 _メチルフエニル基、 4一イソプロピルォキシフエニル基、 4—ァセチルフエニル基、 3, 5—ジメチル— 4一 (2—ジメチルアミノエトキシ) フエニル基、 4— (1—メチルー 1 H—ピラゾール一 4一ィル) フエニル基、 4一 (1ーピペラジニル) フエニル基、 3—メチルー 4一（1ーピペラジニル）フエニル基、 3—ヒドロキシメチル一 4一（1一ピペラジニル）フエニル基、 4— (4ーメチルー 1—ピペラジニル）フエニル基、 3—メチルー 4 - (4—メチル— 1—ピペラジニル）フエニル基、 3—ヒドロキシメチル一 4— (4—メチルー 1 ーピペラジニル）フエニル基、 4一（4一ェチル一 1—ピペラジニル）フエニル基、 4- (4—ェチルー 1ーピペラジニル） ·一 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4— (4—イソプロピル一 1—ピペラジニル）フエニル基、 3 _メチル一4一 (4一イソプロピル— 1—ピペラジニル) フエニル基、 4— (4— t e r t—ブチル— 1ーピペラジニル）フエニル基、 4— (4ーシクロプロピル一 1 —ピペラジニル）フエニル基、 4- (4—シクロプロピル一 1—ピペラジニル）一3—メチルフエニル基、 4— (4—シクロプロピル一 1—ピペラジエル） — 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4 ― (4ーシクロプチルー 1—ピペラジニル) フエニル基、 4— (4—シクロプチルー 1—ピペラジニル）一 3—メチルフエニル基、 4— (4ーシクロプロピルメチル— 1—ピペラジニル) フエニル基、 4一（4—シクロプロピルメチルー 1ーピペラジニル）一 3—メチルフエニル基、 4— (4- (2—ヒドロキシェチル) 一 1ーピペラジニル) フエニル基、 4— (4- (2—ヒドロキシェチル ) 一 1—ピペラジニル) 一 3—メチルフエニル基、 4 - (4— (2—メトキシェチル) — 1—ピぺラジニル）フエニル基、 4— (4一ァセチルー 1—ピペラジニル） 'フエニル基、 4— (4- (2- メトキシァセチル）一 1ーピペラジニル) フエニル基、 3—ヒドロキシメチル— 4一 (4- (2— メトキシァセチル）一 1ーピペラジニル）フエニル基、 4- (4ーメチルスルホニルー 1—ピペラジニル）フエニル基、. 3—メチル—4一 (4—メチルスルホニル一 1—ピペラジニル) フエニル基、 4一 (4—メチルー 3—ォキソー 1—ピペラジニル) フエニル基、 3—メチルー 4一 (4ーメチルー 3—ォキソ一 1ーピペラジニル) フエニル基、 4- (4—ヒドロキシピペリジノ) フエニル基、 4一（4—ヒドロキシピペリジノ）一 3—メチルフエニル基、 4— (4—ヒドロキシピペリジノ ) 一 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4一モルホリノフエニル基、 3—メチルー 4一モルホリノフエニル基、 3—ヒドロキシメチル—4—モルホリノフエニル基、 - (1, 1—ジォキシドチォモルホリノ) フエニル基、 3—メチル一4— (1, 1—ジォキシドチオモルホリノ）フエニル基、 4 - (4一メチル一5—ォキソ一ペルヒドロ一 1H— 1, 4 _ジァゼピン一 1一ィル) フエニル基、 4- (4—ピペリジル）フエニル基、 4一（1ーメチルー 4ーピペリジル）フエニル基、 3—メチルー 4一（4ーピペリジル）フエニル基、 4— (4—ヒドロキシ— 4—ピペリジル）フエニル基、 4— (4—ヒドロキシー 1ーメチルー 4ーピペリジル）フエニル基、 4一（1一（2—ヒドロキシェチル）一 4ーピペリジル) フエニル基、 4一（1— (2—ヒドロキシェチル) —4—ピベリジル） —3—メチルフエニル基、 4一 ( 1一 t e r t—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒドロキシ— 4一ピペリジル）フエニル基、 4一（1， 2， 3, 6—テトラヒドロー 4一ピリジル）フエニル基、 3 —メチル一 4一（1, 2， 3， 6—テトラヒドロー 4—ピリジル）フエニル基、 4— (3—ァゼチジニルォキシ）フエニル基、 4— (3—ァゼチジニルォキシ) —3—メチルフエニル基、 4- (1 一ェチルー 3—ァゼチジニルォキシ) フエニル基、 4- (1 _ェチル _ 3 _ァゼチジニルォキシ) —3—メチルフエニル基、 4— (1一^ Tソプロピル— 3—ァゼチジニルォキシ）フエニル基、 4— (1—イソプロピル一 3—ァゼチジニルォキシ) 一 3—メチルフエニル基、 4 - (1— (2—ヒド口キシェチル) 一 3—ァゼチジニルォキシ) フエニル基、 4- (1 - (2—ヒドロキシェチル) - 3—ァゼチジニルォキシ) 一 3—メチルフエニル基等が好適であり、中でも 4ーァセチルフエニル基、 3, 5—ジメチル— 4— (2—ジメチルアミノエトキシ) フエニル基、 3—メチル一4— (1 —ピペラジニル) フエニル基、 4一 (4ーメチルー 1—ピペラジニル) フエニル基、 3—メチルー 4 - (4—メチルー 1ーピペラジニル) フエニル基、 3—ヒドロキシメチル一 4— (4—メチルー 1—ピペラジニル）フエニル基、 4— (4—ェチル一 1—ピペラジニル）フエニル基、 4一（4— イソプロピル— 1—ピペラジニル）フエニル基、 4— (4— t e r t—ブチル— 1—ピペラジニル ) フエニル基、 4一 (4ーシクロプチルー 1ーピペラジニル) —3—メチルフエニル基、 4— (4 —シクロプロピルメチルー 1ーピペラジニル) 一 3—メチルフエニル基、 4 - (4— ( 2—ヒドロキシェチル) 一 1ーピペラジニル) フエニル基、 4— (4— (2—ヒドロキシェチル) — 1一'ピぺラジニル) 一 3—メチルフエニル基、 4一 (4- (2—メトキシェチル） - 1—ピペラジニル) フェニル基、 4— (4—ァセチル— 1—ピペラジニル）フエニル基、 3—メチルー 4一 (4一メチルスルホニル— 1—ピペラジニル）フエニル基、 4— (4—メチルー 3—ォキソ一 1ーピペラジニル ) フエニル基、 3—メチルー 4— (4一メチル一3—ォキソ _ 1ーピペラジニル）フエニル基、 4 一（4—ヒドロキシピペリジノ）一 3 _メチルフエニル基、 4— (4—ヒドロキシピペリジノ）一 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 3—メチル _ 4—モルホリノフェニル基、 3—ヒドロキシメチルー 4一モルホリノフエニル基、 3—メチル一4— (1, 1ージォキシドチオモルホリノ) フエ二ル基、 4一（4ーメチルー 5—ォキソ一ペルヒドロ— 1H— 1， 4—ジァゼピン一 1—ィル) フエニル基、 4一 (4ーピペリジル) フエニル基、 4— (1—メチル一4ーピペリジル) フエニル基、 4一 (4—ヒドロキシ— 1—メチル— 4ーピベリジル) フエニル基、 4一（1一 (2—ヒドロキシェチル） —4—ピペリジル）一 3一メチルフエニル基、 4— (1一 t e r t—ブトキシカルボニル —4—ヒドロキシー 4ーピペリジル）フエニル基、 3 _メチル一4一（1, 2, 3, 6—テトラヒドロー 4—ピリジル）フエニル基、 4一 (1一ェチル一3—ァゼチジニルォキシ）一 3—メチルフェニル基、 4— (1一イソプロピル— 3—ァゼチジニルォキシ）一 3—メチルフエニル基等、より好ましくは 4— (4ーメチルー 1ーピペラジニル) フエニル基、 3—メチル一4一 (4ーメチルー 1ーピペラジニル) フエニル基、 3—ヒドロキシメチルー 4一 (4—メチル一 1—ピペラジニル）フエニル基、 4一（4—ェチル—1—ピペラジニル）フエニル基、 4— (4— (2—ヒドロキシェチル) 一 1ーピペラジニル) フエニル基、 4一（4ーァセチル— 1—ピペラジニル）フエニル基、 4一（1—メチル一4—ピペリジル）フエニル基等が好ましい。

R¹はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味する力、又はハロゲン原子、シァノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味する。

R iの「ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基、又は前記ハロゲン原子に置換された、前記低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味し、当該ハロゲン原子は各基の置換可能な任意の位置に同一又は異なって、 1又は 2以上、好ましくは 1 ないし 3置換することができる。

R ¹の「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル基等、より好ましくはェチル基、イソプロピル基等が好適である。

R iの「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基」としては、例えばァリル基、 2—メチル—2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基等が好適であり、ァリル基等が特に好ましい。

R iの「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基」としては、例えば 2—プロピニル基等が好適である。 ·

R iの「ハロゲン原子で置換されていてもよいシクロ低級アルキル基」としては、例えばシクロプ口ピル基、シクロブチル基等が好適である。

R ¹の「ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基」とは、無置換の前記ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シァノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基としてはハロゲン原子、シァノ基、アミノ基等、より好ましくはハロゲン原子が好適である。

R ¹の前記置換基を有していてもよいァリール基としては、例えばフエニル基、 1—ナフチル基、 2—クロ口フエ二ル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—シァノフエニル基、 2—クロロー 6 —シァノフエニル基等が好適である。

R ¹の前記置換基を有していてもよい複素芳香環基としては、例えば 2—ピリジル基、 3—クロロー 2—ピリジル基等が好適である。

R ¹の前記置換基を有していてもよいァラルキル基としては、例えばべンジル基、ひ—メチルベンジル基等が好適である。

R ¹の好ましい態様としては、ハ口ゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。より具体的にはェチル基、イソプロピル基等である。

R ¹のもう 1つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基が挙げられる。より具体的にはァリル基、 2—メチル—2—プロぺニル基、 3—メチル一 2—ブテニル基等、より好ましくはァリル基等である。

R ¹のもう 1つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基が挙げられる。より具体的には 2—プロピニル基等である。

R ¹のもう 1つの好ましい態様としては、ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフエニル基又はべンジル基が挙げられる。より具体的には 2—クロ口フエ二ル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—シァノフエニル基、 2 一クロ口一 6—シァノフエニル基、ベンジル基、ひ一メチルベンジル基等、より好ましくは 2—クロロフエニル基等である。

R ¹としては、ァリル基等の低級アルケニル基が最も好ましい。

R ²は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、一 Q ⁴— A⁴ (R ^{l s}) R ^{l h}で表される基及び— Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは— N (R ^{l j} ) —で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい。

R ²の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

R ²の低級アルケニル基としては、 '例えばァリル基等が好適である。

R ²の低級アルキニル基としては、例えば 2—プロピニル基等が好適である。

上記 R ²の低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィエル基、スルホニル基、力ルポニル基若しくは一 N (R ^{l j} ) 一で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えばメトキシメチル基、メチルスルホニルメチル基、ァセチル基又は式（b b l ) で表される基等が好適である

R ^{l j}は水素原子又は低級アルキル基を意味し、例えば水素原子、メチル基等が好適である。

R ²の「ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、 — Q ⁴— A⁴ (R ^{l E}) R ^{l h}で表される基及び— Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ —ル基、ァラルキル基若しくは複素旁香環基」とは、無置換の前記ァリ一ル基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、一 Q ⁴— A⁴ (R ^{l g}) R ^{l h}で表される基及び一 Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。該置換基の一 Q ⁴— A⁴ (R ^{l B}) R ^{l h}で表される基において、 A⁴は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよぃメチン基を意味し； Q ⁴は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルポニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；尺^及び尺^{1 11} は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一 N (R ^{1 1} ) —で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハ口ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。

A⁴の「ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及ぴヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

該置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基等が好適である。

Q ⁴の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適で Q⁴の低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくは力ルポニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式 (bb 2) から選択される基が好適である。

尺^又は尺のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

尺^又はの低級ァルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基等が好適である。

R^lg又は R^lhの低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、 2—メトキシェチル基、 3—メトキシプロピル基等が好適である。

R ^{1 g}又は R ^{1 h}の低級アルカノィル基としては、例えばァセチル基等が好適である。

R^lg又は R^lhの低級アルコキシカルポニル基としては、例えばメトキシカルポニル基、 t e r t —ブトキシカルポニル基等が好適である。

R^lg又は R^lhの低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基等が好適である。

R^lg及び R^lhが一緒になつて形成する低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が好適である。これらは結合する「A⁴」が窒素原子のとき、該窒素原子とともに、それぞれ 1—アジリジニル基、 1一ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、ピペリジノ基を意味し；「A⁴」がメチン基のとき、該メチン基とともに、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基を意味し、中でも 1一ピロリジニル基、ピペリジノ基、シクロブチル基、シクロへキシル基等がより好ましい。

上記低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、力ルポニル基若しくは— N (R¹ ') 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式 (bb 3) から選択される基が好適である。

中でも、式（bb 3' ) から選択される基がより好ましい。 R¹ⁱ ( bb3' )

-N (R¹¹) —で表される基において、 R¹¹は水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する。

の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。 Rl iのハロ低級アルキル基としては、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基等が好適でめる

一 Q⁴— A⁴ (R^ls) R^lhで表される基の好ましい態様としては、例えば

(i) A⁴が窒素原子であり、 Q⁴が単結合若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつ R^lg及び R^lhが、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ力ルポニル基若しくは低級アルキルスルホニル基であるとき；

(i i) A⁴が窒素原子か、若しくはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q⁴がカルポニル基であり、かつ R^lg及び R ^{1 h}が、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき；

( i i i) A⁴がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q ⁴が単結合若しくは酸素原子で置き換えられていてもよいメチレン基であり、かつ R^ig及び R^ihが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、 7m , 低級アルキル基若しくは低級アルコキシカルポニル基であるとき；

( i v) A⁴がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q⁴がエチレン基であり、ここで該エチレン基を構成する 1若しくは 2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルポニル基で置き換えられていてもよく、かつ R^lg及び R^lhが、それぞれ独立して、水素原子、水酸基若しくは低級アルキル基であるとさ；

(V) A⁴がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q⁴が単結合であり、かつ R^lg及び R^lhがー緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子若しくは— N (R^{1 !}) —で表される基で置き換えられていてもよいとき；又は

(v i) A⁴が窒素原子であり、 Q⁴が単結合であり、かつ R^lg及び R^lhが一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基が、それぞれ独立して、カルボニル基若しくは一 N (R¹ ') —で表される基で置き換えられていてもよいとき等；より好ましくは上記（i i i) のとき等が挙げられる。

より具体的には、 — Q4— A⁴ (R^) R^lhで表される基としては、例えば

アミノ基、メチルァミノメチル基、ジメチルァミノメチル基、イソプロピルメチルァミノ基、 1― ァミノ— 1—メチルェチル基、メチルスルホニルァミノ基、 N—メチル _ N—ァセチルァミノメチル基、 N—メチルー N—メトキシカルポニルァミノメチル基、 N—メチルー N—メチルスルホニルアミノメチル基、力ルバモイル基、メチルカルパモイル基、ジメチルカルバモイル基、ァセチル基、メチル基、トリフルォロメチル基、 1一フルオロー 1—メチルェチル基、ヒドロキシメチル基、 1ーヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシ— 1—メチルェチル基、 2—ヒドロキシ一 1, 1ージメチルェチル基、 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシー 1， 1—ジメチルプロピル基、 1—メトキシカルボニル— 1—メチルェチル基、メトキシ基、 2—ヒドロキシエトキシ基、メトキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、 1—ヒドロキシシクロブチル基、 4 ーヒドロキシ一テトラヒドロピラン一 4ーィル基、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル基、 3—メチル一 2一ォキソイミダゾリジン一 1—ィル基等が挙げられ、中でもァミノ基、ジメチルァミノメチル基、メチルスルホニルァミノ基、 N—メチル—N—メチルスルホニルァミノメチル基、力ルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチル基、 1—フルオロー 1一メチルェチル基、ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロキシー 1一メチルェチル基、 2—ヒドロキシ一 1 , 1—ジメチルェチル基、 2- ヒドロキシー 2—メチルプロピル基、 2—ヒドロキシ— 1, 1ージメチルプロピル基、メトキシ基、 2—ヒドロキシエトキシ基、 1ーヒドロキシシクロブチル基、 2—ォキソ一 1一ピロリジニル基、 3—メチル— 2—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル基等、より好ましくは 1ーヒドロキシ一 1一メチルェチル基等が好適である。

R ²のァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基の置換基である— Q⁵— Ar^aで表される基において、 A r ^aはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し； Q ⁵は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルポニル基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。

A r ^aの「ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、 .ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基」とは、無置換の前記ァリール基又は複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記ァリール基又は複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハ口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって 1又は 2以上、好ましくは 1又は 2選択することができる。

該置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が好適である。 A r ^aの前記置換基を有していてもよいァリール基の「ァリール基」それ自体としては、例えばフエニル基等が好適である。また、 A r ^aの前記置換基を有していてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばピリジル基等が好適である。

したがって、 A r ^aの前記置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基の好ましい具体例としては、例えばフエニル基、 4ーメトキシフエ二ル基、 2 _ピリジル基、 6—メチル—2 一ピリジル基等が挙げられる。

Q ⁵の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基等が好適である。

Q ⁵の低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルポニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そめような置き換え又は置換された基としては、例えば（b b 4 ) から選択される基が好適である。

したがって、 —Q ⁵— A r ^aで表される基としては、具体的には、例えばべンジル基、ベンゾィル基、フエノキシ基、ベンジルォキシ基、 4—メトキシベンジルォキシ基、 2—ピリジル基等が好適である。

R ²の「ァリール基、ァラルキル複素基又は芳香環基」の置換基としては、例えば— Q ⁴— A⁴ ( R ^{l g}) R ^{l h}で表される基等が好適である。

R ²の前記置換基を有していてもよいァリール基の「ァリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。

R ²の前記置換基を有していてもよいァラルキル基の「ァラルキル基」それ自体としては、例えばべンジル基等が好適である。

R ²の前記置換基を有していてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばチェニル基、ピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。

したがって、 R ²の前記置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基としては、具体的には、例えば

フエニル基、 3—シァノフエニル基、 3一二トロフエニル基、 3—カルボキシフエニル基、 3—ァミノフエニル基、 3—ジメチルァミノメチルフエニル基、 3—メチルスルホニルァミノフエニル基、 3—カルパモイルフエニル基、 3—メチルカルバモイルフエ二ル基、 3—ジメチルカルパモイルフエニル基、 3—ヒドロキシメチルフエニル基、 4ーヒドロキシメチルフエニル基、 3— （1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル）フエニル基、 3—メトキシカルボニルフエニル基、 3—メトキシフェニル基、 4—メトキシフエニル基、 3—チェニル基、 1—メチルー 3—ピラゾリル基、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4—ピリジル基、 5 _フルオロー 2—ピリジル基、 6—フルオロー 2— ピリジル基、 6—プロモー 2—ピリジル基、 5—シァノー 2—ピリジル基、 5—カルボキシー 2 - ピリジル基、 4一メチルアミノメチルー 2—ピリジル基、 6—アミノー 2—ピリジル基、 6—ジメチルアミノメチルー 2—ピリジル基、 6—イソプロピルメチルァミノ一 2—ピリジル基、 6- (1 —ァミノ— 1—メチルェチル）一 2—ピリジル基、 6 - (N—メチル—N—ァセチルァミノメチル ) 一 2—ピリジル基、 6 - (N_メチル _N—メトキシカルボニルアミノメチル) 一 2 _ピリジル基、 6— (N—メチル—N—メチルスルホニルアミノメチル) 一 2—ピリジル基、 6—ジメチルカルバモイル _ 2—ピリジル基、 6—ァセチルー 2—ピリジル基、 4—メチル一2—ピリジル基、 6 ーメチルー 2—ピリジル基、 6— （1一フルオロー 1—メチルェチル） —2—ピリジル基、 5—トリフルォロメチルー 2—ピリジル基、 6—ヒドロキシメチル— 2—ピリジル基、 6— （1—ヒドロキシェチル）一 2—ピリジル基、 6— (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル) _ 2—ピリジル基、 6— (2—ヒドロキシー 1, 1ージメチルェチル) —2—ピリジル基、 6 - (2—ヒドロキシ一 2 一メチルプロピル） —2—ピリジル基、 6 - (2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルプロピル) 一 2 一ピリジル基、 6 - (1—メトキシカルボニル— 1—メチルェチル) 一 2—ピリジル基、 6—メトキシー 2—ピリジル基、 6— (2—ヒドロキシエトキシ）一 2—ピリジル基、 5—メトキシカルポ二ルー 2—ピリジル基、 6— (t e r t—ブトキシカルポニル）一 2—ピリジル基、 6— (1—ヒドロキシシクロブチル）一 2—ピリジル基、 6— （4—ヒドロキシ一テトラヒドロピラン— 4—ィル）一2—ピリジル基、 6 - (2—ォキソ一 1一ピロリジニル) —2—ピリジル基、 6— （3—メチル— 2—ォキソイミダゾリジン— 1—ィル）一 2—ピリジル基等が好適であり、中でもフエニル基、 3—ジメチルァミノメチルフエニル基、 3—ジメチルカルパモイルフエ二ル基、 3 - (1ーヒドロキシ— 1—メチルェチル）フエニル基、 3一チェニル基、 2 _ピリジル基、 5—フルオロー 2 —ピリジル基、 6—ァミノ一 2 _ピリジル基、 6一 (N—メチルー N—メチルスルホニルアミノメチル) 一 2 _ピリジル基、 6—メチル—2—ピリジル基、 6— （1ーヒドロキシ— 1—メチルェチル）一 2—ピリジル基、 6 - (2—ヒドロキシ一 1， 1ージメチルェチル) 一 2—ピリジル基、 6 - ( 2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル) 一 2—ピリジル基、 6 - (2—ヒドロキシー 1， 1 - ジメチルプロピル) 一 2 _ピリジル基、 6- (2—ヒドロキシエトキシ）一2—ピリジル基、 6- (1ーヒドロキシシクロプチル）一 2 _ピリジル基、 6— （2—ォキソ一 1—ピロリジニル）一 2 一ピリジル基、 6 - (3—メチル _ 2 _ォキソイミダゾリジン— 1—ィル) 一 2 _ピリジル基等、より好ましくは 6— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） —2—ピリジル基等が好適である。

R ²としては、低級アルキル基又は前記置換基を有していてもよい、ァリール基若しくは複素芳香環基等が好適である。

一般式（I) の R¹及び R²の好ましい態様としては、例えば R¹がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、より好ましくは低級アルケニル基であり、かつ、 R²が— Q⁴— A⁴ (R ) R^lhで表される基を有する、フエニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基であるときが挙げられる。

R ³は水素原子又は低級アルキル基を意味し、例えば水素原子、メチル基、ェチル基等、より好ましくは水素原子が好適である。

R ⁴は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は— N (R^lk) R^lmで表される基を意味する。

R⁴のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である

R⁴の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基等が好適である。 R⁴の— N (R^{l k}) R^lmで表される基において、尺及び ^は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味する。

R^lk又は R^lmの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基等が好適である。 .

したがって、一 N (R^lk) R^lmで表される基としては、例えばアミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、イソプロピルメチルァミノ基等が挙げられる。

R⁴としては、水素原子等が好適である。. T及び uは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味するが、ともに窒素原子のときが好適である。

一般式（I) で表される化合物のうち、 R¹がメチル基であって、かつ R²がフエニル基である化合物は本発明化合物から除かれる。

一般式（ I— 1 )

[式中、尺⁵及び! ⁶は、それぞれ独立して、水素原子、八ロゲン原子、低級アルキル基、八口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基を意味し； R¹⁰ はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し； R2Qはハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、 — Q⁴— A⁴ (R^ls) R^lhで表される基及び一 Q⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ一ル基又は複素芳香環基を意味し、 A¹, A²、 A⁴、 Ar^a、 Q¹, Q²、 Q⁴、 Q⁵、 R^la、 R^lb、尺^及び尺は前記の意味を有する] で表される化合物（ただし、 R^1Qがメチル基であって、かつ R^2Qが無置換のフエニル基である化合物を除く）、一般式（1—2)

で表される基を意味し； R^7a、 R^7b、 R^8a及び R^8bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシァノ基を意味し； R ⁸ cは水素原子又は低級アルキル基を意味し、 A A²、 Q¹, Q²、 R^la、 R^lb、 R⁵、 R ⁶及び R ²⁰は前記の意味を有する] で表される化合物、及び一般式 (1 -3)

で表される基を意味し；尺⁷³及び尺⁷¹⁾は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシァノ基を意味し； R²¹は低級アルキル基を意味し、 A A²、 Q Q²、 R^la、 R^lb、 R⁵及び R⁶ は前記の意味を有する] で表される化合物は前記一般式 (I) で表される化合物に包含される。一般式（I一 1) 、（I一 2) 又は（1—3) で表される化合物における R ⁵及び R ⁶の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。

R ⁵又は R ⁶のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。

R ⁵又は R ⁶の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

R ⁵又は R ⁶のハロ低級アルキル基としては、例えばフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基等が好適である。

R ⁵又は R ⁶のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基等が好適である。

R⁵又は R⁶の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。

R ⁵又は R ⁶の低級アルカノィル基としては、例えばァセチル基等が好適である。

R⁵又は R⁶のヒドロキシ低級アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルァミノ基、 2 ーヒドロキシェチルァミノ基等が好適である。

R ⁵又は R ⁶のヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、 2—ヒドロキシェチルカルパモイル基等が好適である。

R ⁵及び R ⁶の好ましい態様としては、例えばともに水素原子であるときか、いずれか一方が水素原子で、他方が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルカノィル基であるとき等が挙げられる。

一般式（1— 1) 、（1—2) 又は（1—3) で表される化合物における— Qi— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基の好ましい態様は、一般式（I) における— Q¹— Ai— QS— A² (R ^la) R^lbで表される基と同様である。

一般式 (1-1) の R^1Q及び R^2Qの好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。

R ¹⁰のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 2, 2, 2—トリフルォロェチル基等が好適であり、中でもェチル基、イソプロピル基がより好ましい。 · '

R 10のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基としては、例えばァリル基、 2— メチル— 2—プロぺニル基、 3—メチル—2—ブテニル基等が好適であり、ァリル基等が特に好ましい。

Rioのハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基としては、例えば 2—プロピニル基等が好適である。

R ¹⁰の好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。より具体的にはェチル基、イソプロピル基等である。

R ¹⁰のもう 1つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基が挙げられる。より具体的にはァリル基、 2—メチル—2—プロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基等、より好ましくはァリル基等である。

R^1Gのもう 1つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基が挙げられる。より具体的には 2—プロピニル基等である。

R ¹⁰としては、ァリル基等の低級アルケニル基が特に好まレぃ。

R2 Qの「ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、 — Q⁴— A⁴ (R^lg) R^lhで表される基及び— Q⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基」の好適な態様は、一般式（I) における R²の「ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、一 Q⁴— A⁴ (R^lg) R^lhで表される基及び一 Q⁵— Ar ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ一ル基若しくは複素芳香環基」と同様である。

R²⁽⁾の好ましい態様としては一 Q⁴— A⁴ (R^) R^lhで表される基を有する、フエニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基が挙げられる。

一般式（1— 1) の R^1Q及び R^2Qの好ましい態様としては、例えば R ¹⁰がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、より好ましくは低級アルケニル基であり、かつ、 R²⁽⁾が— Q⁴_A⁴ (R^lg) R^lhで表される基を有する、フエニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基であるときが挙げられる。

一般式 (1-1) の R¹⁰、 R²⁰及び一 Qi— A¹— Q²— A² (R^la) R ^{1 b}で表される基の好ましい態様としては、例えば R ¹ Qがハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、より好ましくは低級アルケニル基であり、 R²⁰が— Q⁴— A⁴ (R^lB) R^lhで表される基を有する、フエニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基であり、かつ、 — Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基が式（a al' )

から選択される基であるときが挙げられる。

一般式（I一 1) で表される化合物のうち、 R¹⁰がメチル基であって、かつ R^2Gがフエニル基である化合物は本発明化合物から除かれる。

一般式（1—2) の R ¹¹及び R ^{2 Q}の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。

R ¹¹の式（a— 1) 又は（a— 2) で表される基における、 R^7a、 R^7b、 1 ^8&又は1 ⁸¹³のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適であり、 R ⁸ cの低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

R ^{7 a}及び R ^{7 b}の好ましい態様としては、例えばともに水素原子であるとき力、、いずれか一方が水素原子で、他方がハロゲン原子又はシァノ基であるとき等が挙げられる。

式（a— 1) で表される基の好適な具体例としては、例えば 2—クロ口フエ二ル基、 2， 6—ジクロロフェニル基、 2—クロロー 6—シァノフェニル基等が挙げられる。

R ^{8 a}及び R ^{8 b}の好ましい態様としては、例えばともに水素原子であるとき等が挙げられる。したがって、式（a— 2) で表される基の好適な具体例としては、例えばべンジル基、 α—メチルペンジル基等が挙げられる。

一般式（1—3) の R ¹²及び R ²¹の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。

R¹²の式（a— 1) で表される基の好ましい態様は、前記一般式（I一 2) における式（a— 1 ) で表される基の好適な態様と同様である。

R ²¹の低級アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基等が好適である。

用語「置換可能な任意の位置」とは、炭素、窒素、酸素及び Z又は硫黄原子上に置換可能な水素原子を有し、当該水素原子の置換がィヒ学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。本発明化合物において、低級アルキレン基を構成するメチレン基の例えば酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル、ビニレン、及び置換若しくは無置換のイミン等による置き換えは、その置き換えが化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジァステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。

本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。

更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば" D e s i g n o f P r od rugs" e d. H. Bundga a r d, E l s ev i e r, 1985等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。

一般式 (I) で表される化合物、その塩又はエステルの具体例としては、例えば実施例記載の化合物、その塩又はエステル等が挙げられるが、中でも

3― (2—ァリル一6— { [4- (4ーメチルビペラジン _ 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ _ 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 1一ィル）一 N, N—ジメチル安息香酸アミド、

2—ァリル— 6— { [3- (ヒドロキシメチル) 一 4一 (4—メチルピペラジン一 1—ィル ) フエニル] アミノ} —1— (3—チェニル）一 1, 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d ] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル一 1一 [3 - (1—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル) フエニル] —6— { [4-

(4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ _ 3 H—ピラゾ口 [ 3, 4-d] ピリミジン一 3 _オン、

2—ァリル— 1― [3- (ジメチルアミノメチル) フエニル] - 6 - { [4一（4—メチルピぺラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} —1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

3- (2—ェチル一6— { [3—メチル一4一（4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエ二ル] アミノ} — 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1— ィル）一 N， N—ジメチル安息香酸アミド、 '

2—ァリル— 6― { [3—ヒドロキシメチルー 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）フェニル] アミノ} 一 1—ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピミジン一 3—オン、

2—ァリル一 1一 (6—アミノピリジン _2_ィル) - 6 - { [4- (4—メチルピペラジン一1—ィル）フエニル] アミノ} —1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一3—オン、

2—ァリル一 1― [6 - (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2 Tル] —6 一 { [4- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 1， 2ージヒドロ一 3H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリルー 6 - { [4- (4ーェチルビペラジン— 1—ィル）フエニル] アミノ} - 1 - [6 - (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2 「ル] —1， 2—ジヒドロ一 3H_ ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

6— { [4- (4ーァセチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} 一 2—ァリル一 1 — [6— （1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] _1， 2—ジヒドロ一 3H —ビラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル一 6— （ {4— [4一（2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} ァミノ）一 1一 [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 1， 2 ージヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル—1— [6 - (2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル）ピリジン— 2 _ィル] 一 6— { [4- (1ーメチルピペリジン一 4—ィル）フエニル] アミノ} —1， 2—ジヒドロー 3 H 一ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリルー 6— { [4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} - 1 -

[6— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 2—ィル] —1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

N— { [6— （2—ァリル一 6— { [4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} —3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ—3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1—ィル ) ピリジン— 2—ィル] メチル } 一 N—メチルメタンスルホンアミド、

2—ベンジルー 6— { [3—メチル—4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—ォン、

1一 [6— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— { [4- ( 4—メチルビペラジン一 1 fル）フエニル] アミノ} —2— (2—プロピニル）一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2 - (2—クロ口フエニル）一 1— [6— (1—ヒドロキシシクロブチル) ピリジン一 2— ィル] -6- { [3—メチル一4一 (4—メチルピペラジン— 1—ィル) フエニル] アミノ} 一 1 ， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

1— [6 - (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —2—イソプロピルー 6— { [4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

1 - [6 - (2—,ヒドロキシー 1, 1ージメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 2—イソプロピル一 6— { [4— (4—メチルピペラジン _ 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

1― [6— （1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン— 2—ィル] 一 2—イソプロピルー一 6— { [4- (1—メチルビペリジン一 4—ィル）フエニル] アミノ} - 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、又は

2 -ァリル— 1— [6— （3—メチルー 2 _ォキソイミダゾリジン一 1一ィル）ピリジン— 2—ィル] 一 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン等、より好ましくは

3- (2ーァリル— 6一 { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ— 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン— 1—ィル）一 N, N— ジメチル安息香酸アミド、

2—ァリルー 6— { [3— （ヒドロキシメチル） —4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} - 1 - (3—チェニル）一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリルー.1一 [6— (1ーヒドロキシ一 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル]—6— { [4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

1— [6—（1ーヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル]一 6— { [4— (4一メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 2— (2—プロピニル）一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

1一 [6— （1ーヒドロキシ— 1—メチルェチル）ピリジンー2—ィル] 一 2—イソプロピル一一 6— { [4— (1ーメチルビペリジン一 4一^「ル) フエニル] アミノ} —1, 2 _ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、又は

2—ァリル一 1一 [6— （3—メチルー 2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— { [4- (4—メチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン等がより好適である。

次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。本発明化合物（I) は、例えば下記の製造法又は実施例 '製造例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（I) の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。製造法 1

一般式 (I I)

[式中、 L¹は脱離基を意味し；

はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ァルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シァノ基及び低級ァルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよレァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；

R ² Pは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、 — Q^4P— A^4P

R^LHPで表される基及び一 QSP一 A _R で表される基並びに保護されていてもよい力ルポキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよい力ルポニル基若しくは一 N (R^{L J P}) —で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；

A^4Pは窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよぃメチン基を意味し；

Ar^apはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し； '

Q^4Pは単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくは保護されていてもよいカルボ二ル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

Q SPは単結合、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくは保護されていてもよいカルボニル基で置き換えられていても、及び若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

^>^及び1 ^11]1)は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ力ルポニル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよい力ルポニル基若しくは— N (R^{L I P}) —で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくはハ口ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^{1 i p}はィミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し； R ^{1 j p}はィミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し；

R^4Pは水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基又は— N ( R^{L KP}) R^LMPで表される基を意味し；ェ及び尺^ ま、それぞれ独立して、アミノ基若しくはィミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し、 T及び Uは前記の意味を有する] で表される化合物と一般式（I I I )

H、 .Ar¹P

(I")

R³ [式中、

A r ^lpはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ァルカノィル基、力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び一 Q^lp

__Alp_ Q2__A2 p (Rlap) R 1 b pで表される基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基及びヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し；

A は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はイミノ基の保護基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；

A ² Pは窒素原子を意味する力又は保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1— ピニル ^ 2—イリデン基を意味し；

Q ¹ Pは単結合、保護されていてもよい力ルポニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；

R^lap及び R^lbpは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくは保護されていてもよぃヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは— N (R^lcp) —で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくは保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^lcpは水素原子、低級アルケニル基又は一 Q^3p— A^3p (R¹ ) R^lepで表される基を意味し；

A ³。は窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1— ビニル一 2—ィリデン基を意味し；

Q ^{3 p}は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルポニル基、スルフィエル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく

R^ldp及び R^lepは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1 若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ピニレン基若しくは— N (R^lfp) 一で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくは保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R¹ はィミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノィル基を意味し、 Q ²及び R ³は前記の意味を有する] で表される化合物又はその塩とを反応させ一般式（IV)

[式中、 A r ^{l p}、 R ^{l p}、 R ^{2 p}、 R ³、 R ^{4 p}、 T及び Uは前記の意味を有する] で表される化合物とし、所望により、保護基を除去することにより、一般式 ( I )

[式中、 A r ¹ R ¹ , R ²、 R ³、 R ⁴、 T及び Uは前記の意味を有する] で表される化合物を製造することができる。

L ¹で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、フエニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルォキシ基、 1、リフルォロメチルスルホニルォキシ基、一トリルスルホニルォキシ基等の有機スルホニルォキシ基等が挙げられ、中でも塩素原子、メチルスルフィエル基、メチルスルホニル基等が好適である。

本製造法は、一般式（I ) で表される化合物の一般的な製造法である。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、力ルポニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、力ルポキシル基、力ルポニル基は、適宜、アミノ基若しくはィミノ基の保護基、水酸基の保護基、力ルポキシル基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。

「ァミノ基若しくはィミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばべンジル基、 ρ—メトキシベンジル基、 3， 4ージメトキシベンジル基、 0 —ニト口べンジル基、 p—二トロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ビバロイル基等の低級アルカノィル基；例えばベンゾィル基；例えばフエニルァセチル基、フェノキシァセチル基等のァリ一ルアルカノィル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルォキシカルポニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルポニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボ二ル基、フエネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキ •シカルポニル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばトリメチルシリルェトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基等の低級アルキルスルホ二ル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基等が挙げられ、特にァセチル基、ベンゾィル基、 t e r t—プトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。

「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2—メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 2， 3—ジメトキシベンジル基、 0—二トロべンジル基、 p—二トロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロビラ二ル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、 t e r t一プチルジメチルシリル基、ァセチル基等が好ましい。

「力ルポキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されない力例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 t e r t—ブチル基等の低級アルキル基；例えば 2， 2， 2一トリクロ口ェチル基等のハロ低級アルキル基；例えばァリル基等の低級アルケニル基；例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基、 p—ニトロべンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のァラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、ェチル基、 t e r t—ブチル基、' ァリル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。

「カルポニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のァセタール、ケタール等が挙げられる。

一般式（I I) で表される化合物と一般式 (I I I) で表される化合物との反応は、通常、化合物（I I) の 1モルに対して、化合物（I I I) を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 1. 5モル用いて行われる。 .

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。

また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸ィ匕ナトリウム、水酸化力リゥム等の無機塩基を使用することができる。

当該塩基の使用量は、通常、一般式（I I) で表される化合物 1モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは 1ないし 3モルである。

反応温度は、通常、 0でないし 200°C、好ましくは 20°Cないし 150°Cである。

反応時間は、通常、 5分間ないし 7日間、好ましくは 30分間ないし 24時間である。

反応終了後、通常の処理を行い、一般式（IV) で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（IV) で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルポニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（I) の化合物を製造することができる。

保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的ィヒ合物（I) の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス 'イン 'オーガニック ·シンセシス（P r o t e c t i v e Gr oup s i n Or gan i c Syn t he s i s) 、第 3版、 T. W. クリ —ン（T. W. Gr e ene) 著、 J ohn Wi l ey & Son s社（1999年）参照] 又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば 0. 0 1モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジゥム—炭素触媒、ラネ一二ッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。 '

一般式 (I) の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できるこれらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。

一般式（I I I) で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキジル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシゥム塩、マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；例えばアンモニゥム塩；例えばトリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルァミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールァミン塩、トリエタノールアミン塩、プロ力イン塩、 N, N' —ジベンジルエチレンジァミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ァスコルピン酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

一般式（I I) 又は（I I I) で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法 [国際公開第 2006/004040号パンフレツト、国際公開第 2003/0037872号パンフレット、ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリ（ J o u r n a 1 o f Med i c i n a 1 Chemi s t ry) , 第 48卷、 2371— 2387頁、バイオオーガニック ·アンド 'メディシナル 'ケミストリ一 · レターズ（B i o o r g & Med. Che m. Le t t. ) 、第 14巻、 5793— 5797頁又はジャーナル ·ォブ ·ザ ·ケミカル ·ソサイエティ、パーキン ' トランスアクション I I (J ou rna l o f t he Chemi c a l Soc i e t y, Pe rk i n - Tr an s ac t i on 1 1) 、第 3巻、 843頁等参照] 若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例 ·製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 A

(1 ) (3)

[式中、 E tはェチル基を、 L²は脱離基を、 Meはメチル基を意味し、 R^lp、 R 、 R^4p及び U は前記の意味を有する]

製造法 Aは一般式（I I) で表される化合物のうち、 L¹の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつ Tが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（I 1— 1) で表される化合物の製造法でめる。

本製造法によれば、一般式（I I一 1) で表される化合物は、式（1) で表される化合物と式（ 2) で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、式（3) で表される化合物とし、次いで該化合物 ( 3 ) に R ^{l p}で表される基を導入して化合物（5 ) とし、最後に該化合物（5 ) のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。

式（1 ) で表される化合物と式（2 ) で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、式（3 ) 'で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（1 ) 1モルに対して、ヒドラジン誘導体（2 ) を 0 . 5モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 3 . 0モル用いて行われる。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。

また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。

当該塩基は、通常、化合物（1 ) 1モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。

反応温度は、通常、 — 7 8 °Cないし 1 0 0 °C、好ましくは 2 0 °Cないし 8 0 Cである。

反応時間は、通常、 5分間ないし 7日間、好ましくは 3 0分間ないし 2 4時間である。

化合物（3 ) に化合物（4 ) を作用させて化合物（5 ) を製造する工程は、通常、化合物（3 ) 1モルに対して、化合物（4 ) を 0 . 5モルないし過剰モル、好ましくは 2 . 0モルないし 5 . 0 モル用いて行われる。

L ²で表される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が好適である。

反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば水素化ナトリゥム、ナトリウムアミド、ナトリゥムアルコキシド等の塩基存在下で行うか、あるいは、例えばメタノール、エタノール、ァセトニトリル等の溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下で行われる。反応温度は、通常、 0でないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、 1 時間ないし 4 8時間が好ましい。

化合物（5 ) のメチルチオ基を酸化して化合物（I 1— 1 ) を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、メチルチオ基をメチルスルフィニル基又はメチルスルホニル基へと酸化する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば化合物（5 ) 1モルに対して、 0 . 5モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 1 . 5モルのメタクロ口過安息香酸、ォキソン等の酸化剤を用いて行うことができる。

反応温度は、通常、 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、 3 0分間ないし 8時間が好ましい。

なお、一般式（1 ) 又は（2 ) で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

製造法 B

(3) (7)

酸化

( "-2 )

[式中、 Mは一般的な有機金属原子を意味し； R^{1 G ()} Pはハロゲン原子、シァノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基又は複素芳香環基を意味し、 Me、 R^2p、 R ⁴ p及び Uは前記の意味を有する]

製造法 Bは一般式（I I) で表される化合物のうち、 R^lpで表される基がハロゲン原子、シァノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基又は複素芳香環基であり、 L¹の脱離基がメチルスルフィエル基であり、かつ Tが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（I 1—2) で表される化合物の製造法である。

本製造法によれば、一般式（I I一 2) で表される化合物は、前記製造法 Aにおいて製造される式（3) で表される化合物と式（6) で表される有機金属化合物とを、金属塩触媒又は金属塩試薬の存在下、反応させ、式（7) で表される化合物とし、次いで該化合物（7) のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。

化合物（3) と化合物（6) を反応させて化合物（7) を製造する工程は、通常、金属塩触媒又は金属塩試薬、化合物（3) の 1モルに対して、化合物（6) を 0. 5モルないし 5モル、好ましくは 0. 7モルないし 3モル用いて行われる。

反応で用いられる金属塩触媒又は金属塩試薬としては、例えば銅、ニッケル、パラジウム等のクロスカップリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、例えば酢酸銅（1 1) 、トリフルォロメタンスルホン酸銅、ヨウ化銅等が好ましい。

Mで表される一般的な有機金属原子とは、クロスカツプリング反応に一般的に用いられる有機金属原子を意味し、例えばリチウム、ホウ素、ケィ素、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、スズ等、より好ましくはホウ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、具体的な使用形態としては、例えばホウ素はホウ酸又はホウ酸エステル等が、亜鉛は塩化亜鉛、臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛等が、スズはトリ低級アルキルスズ等が挙げられる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルェン、キシレン、塩化メチレン、クロ口ホルム、ジメトキシェタン、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。

反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは 20°Cないし 200°Cである。

反応 B寺間は、通常、 30分間ないし 7日間、好ましくは 24時間ないし 3日間である。

また上記反応は、塩基の存在下行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリェチルァミン、ジィソプロピルアミン等の有機塩基が挙げられる。

当該塩基の使用量としては、通常、化合物（3) の 1モルに対して、当該塩基を 0. 5モルないし 5モル、好ましくは等モルないし 3モル用いて行われる。

化合物（7) のメチルチオ基を酸化して化合物（I 1— 2) を製造する工程は、製造法 Aにおける化合物（5) のメチルチオ基を酸ィヒして化合物（I I一 1) を製造する工程と同様に行うことができる。

なお、一般式（6) で表される化合物は市販品を用いる力、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。製造法 C

( II-3 )

[式中、 RPは水素原子又はイミノ基の保護基を意味し； R^{2 T) Q P}はハロゲン原子、シァノ基、ニト口基、一 Q^4p— A^4p (R^lgp) R^lhpで表される基及び一 Q^5p— A I- ^apで表される基並びに保護されていてもよいカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、 A^4p、 Ar^ap、 E t、 M、 Me、 Q^4p、 Q^5p 、 R^lgp、 R^lhp、 R^lp、 R ^{4 p}及び Uは前記の意味を有する]

R^pのィミノ基の保護基としては、例えばべンジル基、パラメトキシベンジル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基、ベンジルォキシカルポニル基等が好適である。

製造法 Cは一般式（I I) で表される化合物のうち、 R ² Pで表される基がハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、一 Q^4p— A^4p (1^ ） R^lhpで表される基及び一 Q^5p— A r ^apで表される基並びに保護されていてもよい力ルポキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基であり、 L¹の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつ Tが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（I 1— 3) で表される化合物の製造法である。

本製造法によれば、一般式（I 1—3) で表される化合物は、式（1) で表される化合物と式（ 8) で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、加水分解した後、該化合物を環化させることにより式（9) で表される化合物とし、次いで該化合物（9) に式（10) で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させて R ^{2 QQp}で表される基を導入して化合物（11) とし、最後に該化合物（11) のメチルチオ基を酸化してメチルスルホニル基とすることにより製造することができる。式（1 ) で表される化合物と式（8 ) で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させる工程は、通常、化合物（1 ) 1モルに対して、ヒドラジン誘導体 ( 8 ) を 0 . 5モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 1 . 5モル用いて行われる。

反応は、通常、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4一ジメチルァミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、例えば塩化メチレン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中行うことができる。

反応温度は、通常、 —7 8 °Cないレ 2 0 0 °C、好ましくは 2 0 °Cないし 1 0 0 °Cである。

反応時間は、通常、 5分間ないし 7日間、好ましくは 8時間ないし 2 4時間である。

上記反応で得られた化合物を加水分角军する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、通常、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことがでさる。

反応温度は、通常、 5 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、' 反応時間は、通常、 1時間ないし 4 8時間が好ましい。

上記加水分解反応後、得られた化合物を環化させて化合物（9 ) を製造する工程は、当該加水分解後、反応液を酸性にすることにより、そのまま環化反応が進行するか、又は環化反応が進行しない場合には、当該加水分解後の化合物を、無水酢酸の存在下、加熱還流するか、若しくは当該加水分解後の化合物に塩化チォニルを作用させることによつて行われる。

無水酢酸を用いての環ィ匕反応の場合、無水酢酸の使用量は、過剰モルが好ましく、反応時間は、通常、 1時間ないし 4 8時間が好ましい。

塩化チォニルを作用させる場合、塩ィ匕チォニルの使用量は、過剰モルが好ましく、反応時間は、通常、 1時間ないし 4 8時間が好ましい。

化合物（9 ) に式（1 0 ) で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させて R ² Pで表される基を導入して化合物（1 1 ) を製造する工程は、製造法 Bにおける化合物（3 ) から化合物（6 ) を製造する工程と同様に行うことができる。

また、上記工程は式（1 0 ) で表される有機金属化合物に替えて R ^{2 Q Q p}で表される基を有するハロゲン化化合物を用いることによつても行うことができる。当該ハロゲン化化合物を用いる場合、触媒としてはヨウ化胴（I ) —ジアミン錯体が好適である。

化合物（1 1 ) のメチルチオ基を酸化して化合物（I 1—3 ) を製造する工程は、製造法 Aにおける化合物（5 ) のメチルチオ基を酸化して化合物（I I一 1 ) を製造する工程と同様に行うことができる。

なお、一般式（8 ) で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。製造法 D Et0₂C 1 ) R^100pNH₂ (13) 3) 環化

SMe 2) 加水分解

(12)

(14)

( "- )

[式中、 E t、 Me、 R^4p、 R^1GQp及び Uは前記の意味を有する]

製造法 Dは一般式（I I) で表される化合物のうち、 R^lpで表される基がハロゲン原子、シァノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基又は複素芳香環基であり、 L¹の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつ Tがメチン基である化合物、すなわち、一般式（I 1—4) で表される化合物の製造法である。

本製造法によれば、一般式 (I 1 -4) で表される化合物は、式（12) で表される化合物と式 (13) で表されるァミノ化合物とを反応させ、加水分解した後、該化合物を環化させることにより式（14) で表される化合物とし、次いで該化合物（14) のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。

式（12) で表される化合物と式（13) で表されるァミノ化合物とを反応は、通常、化合物（ 12) の 1モルに対して、ァミノ化合物（13) を 0. 5モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし 1. 5モル用いて行われる。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロ口ホルム、テ卜ラヒドロフラン、ェチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムァミド等又はその混合溶媒等が好適である。

また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 2， 6—ルチジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、 7K酸ィ匕カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基を使用することができる。

当該塩基は、通常、化合物（12) の 1モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。反応温度は、通常、一 78°Cないし 200°C、好ましくは 20°Cないし 120°Cである。

上記反応で得られた化合物を加水分解する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、製造法 Cにおける化合物（1) とヒドラジン誘導体 (8) の反応後の加水分解工程と同様に行うことができる。

上記加水分解反応後、得られた化合物を環化させて化合物（14) を製造する工程は、例えば塩ィ匕メチレン、ブタノ一ル、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中、上記加水分解後に得られた化合物に、例えば N, N' ージシクロへキシルカルポジイミド、 N, N' ージイソプロピルカルポジイミド、 1— (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3 _ェチルカルポジイミド、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル) 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾ一ルー 1ーィルォキシートリス一 (ジメチルァミノ) ホスホニゥムへキサフルォロホスフェート、ベンゾトリアゾールー 1—ィルォキシートリス一ピロリジノホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一卜、プロモトリス一（ジメチルァミノ）ホスホニゥムへキサフルォロホスフエ一ト、ジフエ二ルりん酸アジド、 1, 1' 一力ルポニルジイミダゾール等の縮合剤を作用させることにより行うことができる。

当該縮合剤は、通常、原料化合物 1モルに対して、 1モルないし過剰モル、好ましくは 1モルないし 1. 5モルを用いることができる。

反応温度は、通常、一 50°Cないし 100°C、好ましくは _ 20°Cないし 50°Cである。

反応時間は、通常、 30分間ないし 7日間、好ましくは 1時間ないし 24時間である。

化合物（14) のメチルチオ基を酸化して化合物（I I一 4) を製造する工程は、製造法 Aにおける化合物（5) のメチルチオ基を酸化して化合物（I I一 1) を製造する工程と同様に行うことができる。

なお、一般式（12) 又は（13) で表される化合物は市販品を用いる力、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。

下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。

薬理試験 1 (We e 1キナ一ゼ阻害作用）

(1) We e 1キナーゼの精製

ァミノ末端にダルタチオン— S—トランスフェラ一ゼ（GST) を融合した We e 1キナーゼの cDNAをバキュロウィルス発現ベクターに組み込み、組み換えバキュロウィルスを作製し、昆虫細胞 S f 9株に感染させて高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、 GSTタグ付加 We e 1キナーゼタンパク質をダルタチオンカラムに吸着させ、ダルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。

(2) We e 1キナーゼの活性測定

We e 1キナーゼの活性測定において、基質は合成べプチドである P o 1 y (L y s , Ty r) Hy d r o b r om i d e (Ly s ： Ty r (4 : 1) ) をシグマ社より購入して用いた。反応液量は 21. 1 /X Lで、反応緩衝液の組成は 50 mMトリス—塩酸緩衝液（ p H 7. 4) / 1 OmM塩化マグネシウム/ ImMジチオトレイトールで、そこに精製した We e 1キナーゼと 2. 5 < gの基質ペプチドと 10 zMの非標識アデノシン三リン酸（ATP)及び 1 C iの [ァー

P] 標識 ATP (2500 C iZmmo 1以上）を添加して、 30 °Cで 30分間反応させた。その後、 10 Lの 35 OmMリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドを P 81ペーパーフィルター 96ゥエルプレートに吸着させた後、 13 OmMリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 [ァ一 ³³P]標識 ATPはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。

被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（DMS〇）希釈系列を調製し、それを 1. 1 L加えることで行った。反応系へ DMSOを 1. I L加えたものを対照とした。

本発明に係る化合物は、表 1に示されるように優れた We e 1阻害活性作用を示す。表 1

次に、本発明に係る一般式（ I ) の化合物の細胞における C d c 2ーチロシン 15リン酸化阻害作用について以下説明する。

薬理試験 2 (細胞を用いた薬剤効果判定方法（C d c 2 (Cdk 1) チロシン 15—リン酸化阻害作用））

a) 試薬

ゥシ胎児血清（FBS) はモルゲート社から、 RPMI 1640培地と DMEM培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシ夕ピンは日本ィーライリリー社から、ノコダゾールとプロテア一ゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ゥサギ抗 Cdc 2抗体とマウス抗 Ccl c 2抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ゥサギ抗チロシン 15—リン酸化 Cd c 2抗体と西洋ヮサピペルォキシダ一ゼ標識坊マウス I gG抗体はセルシグナリングテクノロジ一社から、シュアブル一リザ一ブ T M Bペルォキシダーゼ基質はキルケガードアンドぺリーラポラトリ一ズ社から、それぞれ入手した。

b) 細胞

ヒト非小細胞肺がん細胞（NC I— H 1299 ) 及びヒト大腸がん細胞（W i D r ) は、ァメリカン .タイプ.カルチヤ 'コレクション（Ame r i c a n Ty e Cu l t u r e Co l l e c t i on ; ATCC) より入手した。

c) 効果判定法

NC I— HI 299細胞を用いる方法では、細胞を 10%FBS添加RPMI 1640培地に懸濁し、 1穴あたり 2000個 Z100マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した 96 穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、 37°C、 5 %C0₂— 95 %空気中で 1 晚培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（DMSO) にて溶解し更に 10 %FB S添加 RPMI 1640培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が 200 nMになるように 50マイクロリットルずつ分注し、 16時間、 37°C、 5%C 0₂— 95%空気中で培養した。被検化合物を DM SOにて段階希釈し、更に 4000 nMノコダゾールを含む 10 %FB S添加 RPM 1 1640培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに 50マイクロリットルずつ分注した。 8時間、 37° (：、 5 %C〇₂— 9 5 %空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を 100マイクロリツトルずつ加え、 4°C で 2時間震盪した後、一 80°Cで凍結 '融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中の C d c 2及びチロシン 15—リン酸化 C d c 2を酵素結合免疫測定法（EL I S A法）で測定し、 C dc 2に対するチロシン 15—リン酸化 Cd c 2の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する 5 0%リン酸化阻害濃度（EC₅₀, nM) を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、 20mM' へべス（PH7. 5)、 15 OmM 塩化ナトリウム、 1 mM エチレンジァミン四酢酸ニナトリウム、 0. 1 % ポリオキシエチレン（10) ォクチルフエニルエーテル、 1 % プロテアーゼインヒピ夕一力クテル、 ImM ジチオトレイ！ル、 2mM オルトバナジン酸ナトリウム、 10mM フッ化ナトリウム、及び 1 OmM グリセロール 2リン酸を含んだ水溶液である。 EL I S A法による Cdc 2測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した 96穴マキシソープィムノプレートに 50 mM 炭酸—重炭酸緩衝液 (pH9. 6) で 200倍に希釈したゥサギ抗 C dc 2抗体溶液を 1穴あたり 50マイクロリットルずつ分注し 4°C、 1晚静置し抗体を固相化した。次に、リン酸緩衝生理食塩水（PBS) で 3回洗浄し、 5%ゥシ血清アルブミンを含む PBS (5%B SA/P BS) を 300マイクロリットルずつ加え 2時間室温で静置し、再び PBSで 3回洗浄し、 0. 0 5 %ポリオキシェチレンソルビタンモノラウレート及ぴ 1%BS A含有トリス一塩酸緩衝生理食塩水（1 %BSAZTBS— T)で 100倍に希釈したマウス抗 C d c 2抗体溶液を 50マイクロリツトルずつ加え、細胞溶解液を 5マイクロリツトル添加し 4°Cで 1晚静置した。次に 0. 05 %ポリォキシェチレンソルビタンモノラウレート及び 0.1 % B S A含有トリス一塩酸緩衝生理食塩水（ 0. 1 %BS A/T B S-T) で 3回洗浄後、 1 % B S A/T BS— Tで 2000倍希釈した西洋ヮサビペルォキシダーゼ標識抗マウス I g G抗体溶液を 70マイクロリツトルずつ加え室温で 3時間静置した。最後に 0. 1 %B SAZTB S— Tで 5回洗浄後、シュアブル一リザーブ TMBペルォキシダ一ゼ基質を 100マイクロリツトルずつ分注し、暗所室温にて 15分間発色反応を行い、 1 M 塩酸を 100マイクロリツトルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。 E L I S A法によるチロシン 15—リン酸化 Cdc 2測定は下記の通り行った。 96穴マキシソープィムノプレートに 50fnM 炭酸—重炭酸緩衝液（pH 9. 6) で 100倍に希釈したゥサギ抗チロシン 15—リン酸化 C d c 2坊体溶液を 1穴あたり 50マイクロリツトルずつ分注し 4°C、 1晚静置し抗体を固相化した。次に、 PBSで 3回洗浄し、 5%BSAZPBSを 300マイクロリットルずつ加え 2時間室温で静置し、再び PBSで 3回洗浄し、 1 %B S A/TB S—Tで 100倍に希釈したマウス抗 C d c 2抗体溶液を 50マイクロリツトルずつ加え、 '細胞溶解液を 5マイクロリツトル添加し 4 °Cで 1晚静置した。次に 0. 1%33 /丁：63—丁で3回洗浄後、 1 %B S A/T B S— Tで 2000倍希釈した西洋ヮサピペルォキシダーゼ檩識抗マウス I gG抗体溶液を 70マイク口リットルずつ加え室温で 3時間静置した。最後に 0.1 % B S A/T B S— Tで 5回洗浄後、シュアブルーリザーブ TMBペルォキシダーゼ基質を 100マイクロリツトルずつ分注し、暗所室温にて 5分間発色反応を行い、 1M 塩酸を 100マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。

W i D r細胞を用いる方法では、細胞を 10%FBS添加 DMEM培地に懸濁し、 1穴あたり 2 000個 Z100マイクロリツトルの細胞懸濁液を 96穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、 37°C、 5%C0₂— 95 %空気中で 1晚培養した。ゲムシ夕ビンを PBSにて溶解し更に 10%FBS添加 DMEM培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシ夕ビンの終濃度が 100 nMになるように 50マイクロリットルずつ分注し、 24時間、 37 、 5 C0₂-95 %空気中で培養した。被検化合物を DM SOにて段階希釈し更に 120 0 nMノコダゾ一ルを含む 10%FBS添加 DMEM培地で希釈した後、ゲムシ夕ピンを処理した細胞を播いてあるプレートに 50マイクロリットルずつ分注した。 8時間、 37°C、 5 %C0₂- 95 %空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を 100マイクロリツトルずつ加え、 4 °Cで 2時間震盪した後、一 80 °Cで凍結 ·融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中の C d c 2及びチロシン 15—リン酸化 C d c 2を E L I S A法で測定し、 C d c 2に対するチロシン 15—リン酸化 C d c 2の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する 50 %リン酸化阻害濃度 (EC₅₀, nM) を求めた。 EL I S A法による Cd c 2測定は下記の通り行った。 96穴マキシソーププラスチックプレートに 5 OmM 炭酸—重炭酸緩衝液（pH 9. 6) で 200倍に希釈したゥサギ抗 Cd c 2抗体溶液を 1穴あたり 50マイクロリツトルずつ分注し 4Τλ 1晚静置し抗体を固相ィヒした。次に、 PBSで 3回洗浄し、 5%BSAZPBSを 300マイクロリットルずつ加え 2時間室温で静置し、再び PBSで 3回洗浄し、 1 %BSA/TBS - Tで 100倍に希釈したマウス抗 C d c 2抗体溶液を 50マイクロリツトルずつ加え、細胞溶解液を 10マイクロリットル添加し 4°Cで 1晚静置した。次に 0. 1 %BSA/TBS_Tで 3回洗浄後、 1%BSA/TBS— Tで 2000倍希釈した西洋ヮサピペルォキシダ一ゼ標識抗マウス I gG抗体溶液を 70マイクロリットルずつ加え室温で 3時間静置した。最後に 0. 1 % B S A/T B S— Tで 5回洗诤後、シュアブルーリザーブ TMBペルォキシダーゼ基質を 100マイクロリツトルずつ分注し、暗所室温にて 15分間発色反応を行い、 1 M 塩酸を 100マイクロリツトルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。 EL I S A法によるチロシン 1 5—リン酸化 C d c 2測定は下記の通り行った。 96穴マキシソーププラスチックプレートに 5 OmM 炭酸一重炭酸緩衝液（pH 9. 6) で 100倍に希釈したゥサギ抗チロシン 15—リン酸化 Cd c 2抗体溶液を 1穴あたり 50マイク口リットルずつ分注し 4°C、 1晚静置し抗体を固相化した。次に、 PBSで 3回洗浄し、 5% BSAZPBSを 300マイクロリットルずつ加え 2時間室温で静置し、再び PBSで 3回洗浄し、 1 %B S AZTB S— Tで 100倍に希釈したマウス抗 Cd c 2抗体溶液を 50マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を 10マイクロリツトル添加し 4 で 1晚静置した。次に 0. 1 %B SA/ TBS— Tで 3回洗浄後、 l BSAZTBS— Tで 2000倍希釈した西洋ヮサビペルォキシダ一ゼ標識抗マウス I g G坊体溶液を 70マイクロリツトルずつ加え室温で 3時間静置した。最後に 0. 1%BSA/TBS— Tで 5回洗浄後、シュアブル一リザーブ TMBペルォキシダ一ゼ基質を 100マイクロリツトルずつ分注し、暗所室温にて 10分間発色反応を行い、 1 M 塩酸を 10 0マイクロリツトルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。

本発明に係わる化合物は、表 2、表 3に示されるように、ヒト由来のがん細胞（NC I—H12 99及び W i D r) に対し、優れた C d c 2—チロシン 1 5リン酸化阻害作用を示す。

表 2

次に、本発明に係る一般式 (I ) の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。 · 薬理試験 3 (細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））

a) 試薬

牛胎児血清（FBS) はモルゲート社から、 DMEM培地はインビトロジヱン社から、ゲムシ夕ピンは日本ィ一ライリリー社から、ノコダゾ一ルと 4' , 6—ジアミジノ一 2—フエニルインド一ルはシグマ社から、ゥサギ抗リン酸化ヒストン H 3坊体はアップステイト社から、蛍光標識（A 1 e a F l u o r 488) 抗ゥサギ I g G坊体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手した。

b) 細胞 '

ヒト大腸がん細胞（Wi D r) は、アメリカン 'タイプ'カルチヤ ·コレクション（Ame r i c an Typ e Cu l t u r e Co l l e c t i on ; ATCC) より入手した。

c) 効果判定法

細胞を 10 %FB S添加 DMEM培地に懸濁し、 1穴あたり 2000個 /100マイクロリツトルの細胞懸濁液をべクトン 'ディッキンソン社より購入したポリ一 D—リジンコートの 96穴ブラスチックプレートに分注し、 37°C、 5%C〇₂ — 95%空気中で 1晚培養した。ゲムシ夕ピンをリン酸緩衝生理食塩水（PB S) にて溶解し、更に 1 0%FBS添加 DMEM培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシ夕ピンの最終濃度が 100 nMになるように 50 マイクロリットルずつ分注し、 24時間、 37 、 5 %C0₂ —9 5 %空気中で培養した。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に 1200 nMノコダゾールを含む 10%FBS添加 DMEM培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに 50マイクロリットルずつ分注した。 8時間、 37°C、 5%C0₂ — 95 %空気中で培養後、培養液を取り除き、一 20°Cに冷却しておいたメタノールを 1 00マイクロリツトルずつ加え、プレートを一 20°Cに一晚置くことで細胞を固定した。次に、メタノールで固定した細胞を PBSで洗い、 1%ゥシ血清ァルブミンを含む PBS (1%BSA/PBS) を 50マイクロリットルずつ加え 30分間室温で静置し、続ぃて1%83八ノ？33で250倍に希釈したゥサギ坊リン酸化ヒストン H 3抗体を 50 マイクロリットルずつ加え室温で 90分間静置した。次に P B Sで洗浄後、 1 %BSAZPBSで 1 0 ^ gZmLに希釈した 4 ' , 6—ジアミジノー 2—フエニルインド一ル及び 250倍に希釈した蛍光標識（A l e x a F l uo r 488 )抗ゥサギ I g G坊体を含む溶液を 50マイクロリツトルずつ加え暗所室温で 60分間反応させた。最後に P B Sで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストン H 3陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検ィ匕合物の細胞に対する 50 %チェックポイント解除作用濃度 (EC ₅₀, nM) を求めた。

本発明に係わる化合物は、表 4に示されるように、ヒト由来の癌細胞（Wi D r) に対し、優れたチェックポイント解除作用を示す。

表 4

薬理試験 4 (腫瘍増殖抑制効果）

ヒト大腸癌株 W i D r (ATCCより入手）を F 344/N J c 1 - r n uヌードラットの背部皮下に移植した。移植 8日後にゲムシタビン（Gemc i t ab i n e) 5 Omg/k g (Ge mz a r注、ィーライリリー）を静脈内投与し、その 24時間後に被験化合物を溶媒 ( 5 %ダルコ一ス）に溶解し、静脈内に 8時間持続注入した。腫瘍体積（0. 5x長径 X短径 ²) の測定はゲムシ夕ビン投与日を Day 0とし、 Day 0， 3, 6, 10及び 13に行った。腫瘍体積率（R e 1 a t i v e tumo r v o 1 ume) は D a y 0における腫瘍体積を 1として算出した。また、腫瘍増殖率 (%T/C) は次式により求めた。

被験化合物投与群の D a y 0からの腫瘍体積変化量が > 0の場合：

%T/C= (D ay 3, 6， 10， 13における各被験化合物群の腫瘍体積変化量 ZD a y 3 , 6， 10, 13におけるコントロール群の腫癟体積変化量） X 100

被験化合物投与群の D a y 0からの腫瘍体積変化量が < 0の場合：

%T/C= (Day3, 6， 10， 13における各被験化合物群の腫瘍体積変化量 ZD a y 0における各被験化合物群の腫瘍体積） X 100

腫瘍増殖抑制効果の結果を表 5に示す。

表 5

ゲムシタビン投与により腫瘪増殖率は減少したが、本発明化合物をゲムシ夕ビンと併用投与することにより腫瘍増殖率は更に減少し、高用量併用群においては腫瘍の退縮が観察された。

以上のとおり、本発明化合物は他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させた。

薬理試験 5 (細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（X線）増感作用））

a) 試薬

ゥシ胎児血清（FBS) はモルゲート社から、 RPMI 1640培地と 0. 25%トリプシン EDTAはインビトロジェン社から、サイクルテストプラス DNAリージェントキットはべクトンディッキンソン社から、ナイロンネットフィルタ一はミリポア社から、それぞれ入手した。

b) 細胞

ヒ卜非小細胞肺がん細胞（NC I— HI 299) は AT CCより入手した。

c) 効果判定法

NC I— HI 299細胞を 10%FBS添加 RPMI 1640培地に懸濁し、 1穴あたり 100 000個ノ 2ミリリツトルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した 6穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、 37° (：、 5%C0₂ 一 95%空気中で 1晚培養した。ソフテックス社の M— 15 OWEを用いて細胞に 500 ORの X線を照射した後、 16時間、 37t：、 5%C0₂ - 95%空気中で培養した。被検ィ匕合物を DM SOにて段階希釈した後、 X線を処理した細胞を播ぃてあるプレー卜に 2マイクロリットルずつ添加した。 8時間、 37° (：、 5%C0₂ — 95 %空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残つた細胞は 0. 25 %トリプシンを 600マイクロリツトルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とした。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了した。このサンプルをサイクルテストプラス DNAリージェントキッ卜の緩衝液 1ミリリットルに懸濁し一 80 °Cで凍結保存した。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスの A溶液 250マイクロリツトルに懸濁し室温にて 10分間静置した後、 B溶液を 150マイクロリツトル加え室温で更に 10分間静置した。その後 C溶液を 15 0マイクロリツトル加え 4°Cで 10分間静置し、ナイロンネットフィルタ一を通過させることで D N Aの染色を完了した。べクトンディッキンソン社の F ACS C a 1 i burを用いて F ACS 法により各細胞の DNA量の定量を行い、 DNA断片化を起こした細胞の割合を測定した。表 6

本発明化合物は、表 6に示されるように、ヒト由来のがん細胞（N C I - H 1 2 9 9 )に対し、優れた D N A断片化誘導作用を示す。

以上のとおり、本発明化合物は X線と組み合わせて使用することにより X線の作用を増強させた。

一般式（I ) で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、医薬組成物、抗がん剤として供することができる。本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう '胆管がん、肝がん、滕がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂 ·尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウィルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。

本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。

本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう *胆管がん、肝がん、滕がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂 ·尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰塞がん、睾丸がん、胎児性がん、ウィルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。

本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよレここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蠟、半固体及び液体のポリオ一ル、天然若しくは硬化オイルなど〕；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオ一ル、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど；添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合'剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃ィ匕剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。

本発明の医薬組成物又は杭がん剤に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。

固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる ifi、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；例えばステアリン酸等の脂肪酸；例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシゥム等の無機塩；例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレンダリコール等の合成高分子；例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ェチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。

これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（I )で示される化合物 0 . 1〜1 0 0重量％、好ましくは 5〜9 8重量％の有効成分を含んでいてもよい。

液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。

特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドゥ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクェン酸及びクェン酸ナトリゥム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。

これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、 0 . 1〜1 0重量％の有効成分を含むことができる。

また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、 0 . 1〜1 0重量％の有効成分を含むことができる。

これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を 0 . 9 %生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。

本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。

放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法には X線、ァ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられるが、最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでァ線を照射する。

本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野にぉレ ^て放射線増感剤としても有用なものとなり得る。

本発明化合物のもう 1つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。

本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び/又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。

ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び/又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び Z又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。

本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。

上記組み合わせは、本発明の組成=勿に一つの他の活性物質のみならず、 2又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた 1、 2 又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。

本剤と組み合わせる薬剤としては、例えばおがん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性坊生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チ口シンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インタ一フエロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。

本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード N—ォキシド、シクロホスフアミド、ィホスフアサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトプロニ! ル、力ルポコン、チォテパ、ラニムスチン、二ムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。

本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサ一ト、 6—メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、 5—フルォロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラピン、シ夕ラビンォクホスフアート、エノシタピン、 S— 1、ゲムシ夕ビン、フルダラビン又はぺメトレクスドジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシ夕ビンなどである。

本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、坊がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、ァクチノマイシン D、ドキソルピシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシン C、ァクラルビシン、ピラルピシン、ェピルビシン、ジノス夕チンスチマラマ一、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソレビシン、マイトマイシン Cなどである。本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ピンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルピンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。

本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的に力ンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「坊がん性力ンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、 1 0—ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、 9—ァミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されて S N— 3 8として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田他、癌と化学療法、 1 4， 8 5 0 - 8 5 7 ( 1 9 8 7 ) など）。

本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス一ジアンミンジアコ白金（I I ) —イオン；クロ口 (ジエチレントリアミン）一白金（I I )クロリド；ジクロロ（エチレンジァミン）一白金（I I ) ；ジアンミン（1 , 1—シクロブタンジカルボキシラト）白金（I I ) (カルポプラチン）；スピロプラチン；ィプロブラチン；ジアンミン（2—ェチルマロナト）一白金（I I ) ；エチレンジアミンマロナト白金（I I ) ；アクア（1 , 2—ジアミノジシクロへキサン）スルファト白金（ I I ) ；アクア（1， 2—ジアミノジシクロへキサン）マロナト白金（I I ) ； ( 1 , 2—ジアミノシクロへキサン）マロナト白金（I I ) ； ( 4一カルボキシフ夕ラト）（1 , 2—ジアミノシクロへキサン）白金（I I ) ； ( 1， 2—ジアミノシクロへキサン）一（イソシトラト）白金（I I ) ； ( 1 , 2ージアミノシクロへキサン）ォキサラト白金（I I ) ；オルマブラチン；テトラプラチン；カルポプラチン；ネダプラチン及びォキザリブラチンであり、好ましくは、カルポプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び/又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。

本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、 AT Pのァ—リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフイチニブ、イマチニブ、エル口チニブなどが挙げられる。

本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ァレムッズマブ、トラスッズマブなどが挙げられる。

本明細書で用いる「インタ一フエロン」とは、抗がん活性を有するインタ一フエロンをいい、一般に、ウィルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産 ·分泌する分子量約 2万の糖タンパク質であり、ウィルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラ一活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイ卜力インの 1種と位置づけられる。「インタ一フエロン」としては、例えば、イン夕一フエロン α、インタ一フエロン一 2 a、インタ一フエロン α— 2 b、インタ一フエロン; 8、インタ一フエロンァ一 1 a、インタ一フエロン T— n 1などが挙げられる。

本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル · レスポンス ·モディフアイヤー ( b i o l o g i c a l r e s p o n s e m o d i f i e r ; B R M) であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシパニール、ウベ二メクスなどが挙げられる。

本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、 L—ァスパラギナーゼ、プロカルパジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、ァレファセプ卜、ダルべポェチンアルファ、アナストロゾール、ェキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルべストラント、ぺガプタニブォクタソディウム、デニリューキンジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、ァルセニックトリオキシド、ポルテゾミプ、力ぺシ夕ピン、ゴセレリン、などが挙げられる。

上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「杭がん性抗生物質」、「植物由来おがん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インタ一フエロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知 ·慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ゲフイチ二ブの製造方法は、例えば、米国特許第 5， 7 7 0 , 5 9 9号明細書に；セツキシマプの製造方法は、例えば、国際公開 WO 9 6 / 4 0 2 1 0号パンフレツ卜に；ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開 W0 9.4Z 1 0 2 0 2号パンフレツトに；ォキザリブラチンの製造方法は、例えば、米国特許第 5， 4 2 0， 3 1 9号明細書、同第 5， 9 5 9， 1 3 3号明細書に；ゲムシ夕ピンの製造方法は、例えば、米国特許第 5， 4 3 4 , 2 5 4号明細書、同第 5， 2 2 3 , 6 0 8 号明細書に；カンプトテシンの製造方法は、米国特許第 5 , 1 6 2， 5 3 2号明細書、同第 5， 2 4 7 , 0 8 9号明細書、同第 5 , 1 9 1 , 0 8 2号明細書、同第 5， 2 0 0， 5 2 4号明細書、同第 5， 2 4 3， 0 5 0号明細書、同第 5 , 3 2 1 , 1 4 0号明細書に；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第 4， 6 0 4， 4 6 3号明細書に；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第 5 , 7 3 4， 0 5 6号明細書に；テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平 4— 5 0 2 9号明細書に；リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平 2— 5 0 3 1 4 3 号明細書に、それぞれ記載されている。

上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード N—ォキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ゥエルファーマから；シクロホスフアミドは、エンドキサン (商品名）として塩野義製薬から；ィホスフアサミドは、ィフォミド（商品名）として塩野義製薬から；メルファランは、アルゲラン (商品名) としてダラクソスミスクラインから；ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；ミトプロニ! ルは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；カルポコンは、エスキノン（商品名）として三共から；チォテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ゥエルファーマから；及び二ムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から；テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから；及びカルムスチンは、グリアデルゥオファー（商品名）としてグリフオードから、それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサ一トは、メトトレキセ一ト（商品名）として武田薬品から； 6—メルカプトプリンリボシドは、チォイノシ（商品名）としてアベンテイスから；メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から； 5—フルォロウラシルは、 5— F U (商品名）として協和発酵から；テガフールは、フトラフ一ル（商品名）として大鵬薬品から；ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；力ルモフールは、ャマフール（商品名）として山之内製薬から；シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；シ夕ラビンォクホスフアートは、ストラシド（商品名）として日本ィ匕薬から；エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から； S— 1は、 T S— 1 (商品名）として大鵬薬品から；ゲムシ夕ビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから；フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェ一リングから；及びぺメトレクスドジソディウムは、ァリム夕（商品名）としてィ一ライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、ァクチノマイシン Dは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノス夕チン（商品名）として山之内製薬から；ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；ぺプロマイシンは、ペブロ（商品名）として日本化薬から；マイトマイシン Cは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；アクラルビシンは、ァクラシノン（商品名）として山之内製薬から；ピラルピシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；ェピルビシンは、フアルモルビシン (商品名) としてフアルマシアから；ジノス夕チンスチマラマ一は、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてフアルマシアから；及びシロリムスは、ラバムン（商品名）としてワイスから；バルルビシンは、パルス夕一（商品名）としてアンスラファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。

上記の植物由来杭がん剤としては、例えば、ピンクリスチンは、オンコピン（商品名）として塩野義製薬から；ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；エトポシドは、ラステツト（商品名）として日本化薬から；ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；パクリタキセルは、タキソ一ル（商品名）としてブリストルから；及びピノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスブラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；カルポプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；ネダプラチンは、ァクブラ（商品名）として塩野義製薬から；及びォキザリブラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてダラクソスミスクラインから；及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。

上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフイチニブは、ィレッサ（商品名）としてァストラゼネ力から；イマチニブは、ダリベック（商品名）としてノバルテイスから；及びエル口チニブは、夕ルセバ（商品名）としてォーエスアイファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。

上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマプは、ェルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから；べバシズマブは、ァバスチン (商品名) としてジエネンテックから；リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから；ァレムッズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから；及びトラスッズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。

上記のインターフェロンとしては、例えば、インタ一フエロンは、スミフエロン（商品名）として住友製薬から；インタ一フエロン — 2 aは、カンフエロン一A (商品名）として武田薬品から；インターフェロン一 2 bは、イントロン A (商品名）としてシエリングプラウから；ィン夕一フエロン j3は、 I F N i3 (商品名）として持田製薬から；インタ一フエロンァ一 1 aは、ィムノマックス一 r (商品名）として塩野義製薬から；及びィン夕一フエロンァー n 1は、ォガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。

上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；レンチナンは、レンチナン (商品名) としてアベンテイスから；シゾフィランは、ソニフイラン（商品名）として科研製薬から；ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；及びウベ二メクスは、べスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。

上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノパントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから； L—ァスパラギナーゼは、ロイナ一ゼ（商品名）として協和発酵から；プロカルパジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；ダカルバジンは、ダカルバジン (商品名）として協和発酵から；ヒドロキシカルパミドは、ハイドレア（商品名）としてプリストルから；ペントス夕チンは、コフオリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；及びトレチノインは、べサノイド（商品名）として日本ロシュから；ァレファセブトは、ァメビブ (商品名）としてパイオジェンから；ダルべポェチンアルファは、ァラネスプ（商品名）としてアムジェンから；アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてァストラゼネ力から；ェキセメスタンは、ァロマシン（商品名）としてフアイザ一から；ピカルタミドは、カソデックス（商品名）としてァストラゼネ力から；リュ一プロレリンは、リュ一プリン（商品名）として武田薬品から；フルタミドは、ュ一レキシン（商品名）としてシエリングプラウから；フルべストラントは、ファスロデックス（商品名）としてァストラゼネ力から；ぺガプタニブォクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリ一ドサイエンスから；デニリューキンジフティ 1、クスは、オンタック (商品名) としてリガンドから；アルデスリューキンは、プロリューキン (商品名）としてキロンから；チロトロピンアルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザィムから；ァルセニックトリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセルセラピューティクスから；ポルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから；力ぺシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから；及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてァストラゼネ力から、それぞれ市販で入手することができる。

本発明は治療的に有効量の本発明化合物、その塩又はエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。

本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型；併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び Z又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。

本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、 1日当たりの成人 1人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、 1ないし 1 0 0 O m gの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の塲合、例えば、 1 日当たり 1ないし 1 0 O m gZm² (体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、 1〜 4 8時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、 1日 1回ないし 5回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けっ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、 1〜 6 週間である。

また、本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。 5—フルォロウラシル（5— FU) の治療単位は、経口投与の場合、例えば、 1日 200〜30 Omgを 1〜3回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、 1日 5~15mg/k gを最初の 5日間連日 1日 1回静注又は点滴静注し、以後、 5〜7. 5mg/kg を隔日に 1日 1回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい)。

S— 1 (テガフール ·ギメスタツ卜 ·ォスタツトカリゥム）の治療単位は、例えば、初回投与量 ( 1回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の 1日 2回、 28日間連日経口投与し、その後 14日間休薬する。これを 1コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、 1. 25m2未満： 4 Omg/回、 1. 25m2以上〜 1. 5 m2未満： 5 Omg/回、 1. 5m2以上： 60 mg/回であり、患者の状態により適宜増減する。ゲムシ夕ビンの治療単位は、例えば、ゲムシ夕ビンとして 1回 1 gZm 2を 30分かけて点滴静注し、週 1回投与を 3週連続し、 4週目は休薬する。これを 1コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。

ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1 日 1回 10mg (0. 2mg/kg) (力価）で 4〜 6日間連日静脈内ワンショット投与後、 7~1 0日間休薬し、これを 1コースとし、 2〜3コース繰り返す。ここで、総投与量は、 50 Omg (力価） /m2 (体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。

エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 60〜100mg/m2 (体表面積）で 5日間連続投与し、 3週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、 1日 175〜20 Omgを 5日間連続投与し、 3週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰り返す。

ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、 1日 1回、ドセタキセルとして 6 0mg/m2 (体表面積）を 1時間以上かけて 3〜 4週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。

パクリタキセルの治療単位は、例えば、 1日 1回 210mg/m2 (体表面積）を 3時間かけて点滴静注し、少なくとも 3週間休薬する。これを 1コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。

シスブラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 1回 50〜70mg/m2 (体表面積）で投与し、 3週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを 1コースとして繰り返す。

カルポプラチンの治療単位は、例えば、 1日 1回 300〜400mg/m2を 30分以上かけて点滴静注し、少なくとも 4週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい)。これを 1コースとして繰り返す。

ォキザリブラチンの治療単位は、 1日 1回 85mg/m2を静注し、 2週間休薬し、これを 1コ一スとして繰り返す。

イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、 1日 1回 100mgZm2、 1週間間隔で 3〜 4回点滴静注し、少なくとも 2週間休薬する。

トポテカンの治療単位は、例えば、 1日 1回 1. 5 m g Zm 2を 5日間点滴静注し、少なくとも 3週間休薬する。

シクロホスフアミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、 1日 1回 10 Omg連日静注し、患者が耐えられる場合は 1日 20 Omgに増量してもよく、総量で 3000〜800 Omg投与する力^ 適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、 1日 100〜20 Omgで投与する。

ゲフイチニプの治療単位は、例えば、 1日 1回 25 Omgを経口投与する。

セツキシマブの治療単位は、例えば、第 1日目に 400mgZm2を点滴静注し、その後 250 mg/m2を毎週点滴静注する。

ベバシズマブの治療単位は、例えば、 3mg/kg-を毎週点滴静注する。

トラスッズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して 1日 1回、トラスッズマブとして初回投与時には 4mg/kg (体重）を、 2回目以降は 2mg/k gを 90分以上かけて 1週間間隔で点滴静注する。

ェキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には 1日 1回 25 mgを食後に経口投与する。

リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には 1 2週に 1回として 11. 25mgを皮下に投与する。

イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には 1日 1回 400 mgを食後に経口投与する。

5— FUとロイコポリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第 1日目から第 5日目に 5— FU 425mg/m2、ロイコボリン 200 m g/m 2を点滴静注し、これを 4週間間隔で繰り返す。

実施例 ·製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとして S i 1 i c a ge l ₆。F₂₅₄ (Me r ck) を、検出法として UV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、 Wakog e 1 ^TMC— 300又は C一 200 (和光純薬）又は NH (FU J I S I LYS IA CHEM I CAL) を用いた。 MSスぺクトルは、 JMS— SX 102 A (日本電子 (J E〇L) ) 又は QU ATTRO I I (マイクロマス）を用いて測定した。 NMRスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、 Gem i n i - 300 (3 O OMHz j Va r i an) , VXR— 300 (300 MHz ； Va r i an) , Me r cu ry 400 (400MHz ； V a r i a n) , 又は I nova400 (400MHz ； Va r i an) 型スぺクトロメータを用いて測定し、全 δ値を p pmで示した。

NMR測定における略号の意味を以下に示す。

s ：シンクレツ卜

d：ダブレツ卜

dd：ダブルダブレツト

t ：トリプレット

d t ：ダブルトリプレツト

q：クァレテツ卜

m：マルチプレツト

r ：ブロード

J ：カップリング定数

Hz :ヘルツ

DMSO-d₆：重ジメチルスルホキシド製造例 1

2—ァリル— 6— (メチルチオ）一1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン —3—才ンの製造

1) 1—ァリルヒドラジンカルボン酸 = t e r t一ブチルエステル

フタル酸無水物 280 gのトルエン 3 L溶液にヒドラジンカルボン酸 = t e r t一ブチルエステル 250 gを加えた。この反応混合物をディ一ンスターク水分離器の下、 3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成する固体を濾取し、粗（1， 3—ジォキソー 1, 3—ジヒドロ— 2H—ィソィンドール一 2—ィル）カルバミン酸 = t e r t—ブチルエステルを 516 g得た。

上記化合物のァセトニトリル 3. 5 L溶液に炭酸カリウム 520 g、ベンジルトリエヂルアンモニゥムクロリド 43. 3 g、及びァリルブロミド 250 mLを順次加え、室温下 18時間攪拌した。反応溶液に水 1. 5Lを加え、ァセトニトリル層を分離濃縮した。この残渣並びに水層に水 1 Lを加え、酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出する無色固体をへキサンで洗浄後乾燥し、粗ァリル（1, 3—ジォキソー 1， 3—ジヒドロ一 2 H—イソインドールー 2—ィル）力ルバミン酸 = t e r t _ブチルエステルを 460 g得た。

上記化合物のテトラヒドロフラン 3. 0L溶液に氷浴下メチルヒドラジン 10 OmLを加え、室温に戻した後、 18時間攪拌した。析出する不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣にへキサンー酢酸ェチル 3対 1の混合溶媒を加え、析出する不溶物を濾別した。この操作を 5回繰り返した後、濾液を減圧留去し、得られた残澄を減圧蒸留し、表題化合物を淡黄色油状物として 21 1 g得た。

ES I— MS F o un d ： m/z [M + H] + 1 7 3. 4

2) 2—ァリル一 6— (メチルチオ) — 1, 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

4一クロロー 2— (メチルチオ) ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステル 142 gのテトラヒドロフラン 1. 5 L溶液に N， N -ジィソプロピルェチルァミン 2 60 mL、及び上記 1で得たヒドラジン 1 06 gを加え、加熱還流下 1 8時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧留去し、残渣にジェチルエーテル 50 OmLを加えて析出する固体を濾別した。濾液を減圧留去した後、残渣を氷浴にて冷却し、トリフルォロ酢酸 40 OmLをゆっくり加え、室温にて 1時間攪拌、更に 70°Cにて 1時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、エタノール 50 OmL加え氷浴にて冷却後、 6 N水酸化ナトリウム溶液 1. 0 Lを加え室温下 1 5分間攪拌した。氷浴にて冷却した反応溶液を濃塩酸 40 OmLにより酸性にした後、減圧留去した。残渣をクロ口ホルムと水に分配、クロ口ホルム層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、生成する黄色固体を濾取、エタノール及びジェチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として 99. 1 g得た。

!H-NMR (40 0 MHz, DMSO— d₆) δ 8. 66 (1. OH, b r s) ， 5. 83 (1. OH, d d t， J = 1 7. 1， 9. 8， 5. 4Hz) , 5. 1 3 (1. OH, d， J = 9. 8Hz) , 5. 06 (1. OH, d, J = 1 7. 1 Hz) , 4. 34 (2. OH, d, J = 5. 4Hz) , 2. 5 1 (3. OH, s) .

E S I -MS F o un d : m/z [M + H] + 223. 3

製造例 2

2 - (2—クロ口フエニル) 一 6— (メチルチオ) ー1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造 ■ 1) 4— [2- (2—クロ口フエニル）ヒドラジノ] 一 2— (メチルチオ) ピリミジン一 5—カルボン酸ェチルエステルの製造

4—クロ口— 2— (メチルチオ）ピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルエステル 9. 4 g、 2—クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 8. 3 gのテトラヒドロフラン 30 OmL溶液に室温にて N， N— ジィソプロピルエヂルァミン 1 6. 2 mL加え、 1 8時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 4一 [2- (2—クロ口フエニル）ヒドラジノ] — 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステルを黄色油状物として得た。

2) 2- (2—クロ口フエ二レ）一 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

上記 1で得た化合物 1 3. 8 gのメタノール 1 0 OmL—テトラヒドロフラン 1 0 OmL溶液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 5 OmLを加え、室温にて 3時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し残渣に 5 N塩酸水溶液を加え酸性とした後、 2—プロパノ一ルークロロホルム（2 0/80) 混合溶媒で抽出した。溶媒を減圧留去し、粗 4一 [2— （2—クロ口フエニル）ヒドラジノ] 一 2— （メチルチオ）ピリミジン— 5—カルボン酸を白色固体として得た。

上記化合物にトルエン 50 OmL、塩化チォニル 6 0 mLを加え 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え 2—プロパノ一ルークロロホルム（2 0/8 0) 混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物 5. 8 gを黄色固体として得た。

XHNMR (400MHz, DMSO - d₆) δ ： 8. 78 (1 Η, s ) , 7. 44— 7. 77 (4 Η， m) 、 2. 5 6 (3Η, s) .

APC I -MS F o un d ： m/z [M + H] + 2 9 3. 0

製造例 3

2—イソプロピルー6— (メチルチオ) 一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 4—ヒドラジノ— 2— (メチルチオ) ピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルエステルの製造ヒドラジン一水和物 9. 7 1 gをエタノール 20 OmLに溶解して 0°Cに冷却した溶液に、 4— クロロー 2— (メチルチオ) ピリミジン— 5—カルボン酸ェチルエステル 1 5. 0 gをエタノール 20 OmLに溶解したものを添加し、 1時間攪拌した。析出した固体を濾取、蒸留水で洗浄後乾燥して表題化合物を白色固体として 9. 66 g得た。

!H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ 8. 5 6 (1 Η， s) , 4. 36 (2Η, q, J = 7. 2Hz) ， 2. 62 (3H， s) ， 1. 39 (3H, t， J = 7. 2Hz) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] +22 9

2) 4— 〔2— (1—メチルェチリデン) ヒドラジノ〕 - 2 - (メチルチオ) ピリミジン一 5—力ルポン酸ェチルエステルの製造

上記化合物 9. 66 gをアセトン 300mLに溶解し、 70 にて 1 2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を白色固体として 9. 66 g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1 ₃) <3 ： 8. 7 5 (1H, s) , 4. 36 (2H， q, J =

6. 8 Hz) , 2. 60 (3H, s) , 2. 17 (3H， s) ， 2. 04 (3H， s) ， 1. 4

0 (3H， t , J = 6. 8Hz) .

ES I— MS F o un d : m/z [M + H] + 269

3) 4- (2—イソプロピルヒドラジノ）一 2— (メチルチオ）ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステルの製造

上記化合物 9. 66 gをメタノール 18 OmLに溶解し、 0°Cに冷却した。反応溶液にシァノ水素化ホウ素ナトリウム 2. 26 gのメタノール 36mL溶液と 0. 1 5 mLの濃塩酸を添加し、 3 0分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物を黄色アモルファスとして 1 0. 2 g 得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1 ₃) <5 ： 9. 39 ( 1 H, s) ， 8. 62 (1 H， s) , 4. 34 (2H， q, J = 7. 2Hz) , 3. 24 (1 H, s e t e t, J = 6. 3Hz) , 2. 5 6 (4H, t, J = 1 7. 1Hz) , 1. 37 (4H， t， J =7. 1Hz) , 1. 14 ( 7 H， d, J = 6. 3Hz) .

ES I -MS F o u n d ： m/z [M + H] +27 1

4) 2—イソプロピル一 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記化合物 1 0. 2 gのメタノール 100 mL溶液に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 300 mLを加えて 3時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、 5 N塩酸水溶液を加え pH 2程度として 3時間半攪拌した。反応溶液をクロ口ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を橙色アモルファスとして 7. 52 g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 7 1 (1H， s) , 4. 85 ( 1 H, s e p t e t， J = 6. 8， 6. 8Hz) , 2. 60 (3H， s) , 1. 44 (6H, d, J = 6. 8Hz) . ES I -MS Fo u n d ： m/z [M + H] + 22 5

製造例 4

6— （メチルチオ）一 1一フエ二ルー 1， 2—ジヒドロ _ 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

4—クロ口— 2— (メチルチオ) ピリミジン— 5—力ルボン酸ェチルエステル 2 5 g、フエニルヒドラジン 1 2. 7 mLのテトラヒドロフラン 200 mL溶液にトリェチルァミン 6 OmL加え、室温にて 18時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、水を加えェ一テルで洗浄し、 5 N塩酸水溶液を加え酸性とした。析出した固体を濾取し、水、 2—プロパノールで洗浄し、表題化合物 1 0. 8 gを白色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ 12. 1 8 (1 Η, s) ， 9. 0 2 (1H, s) ， 8. 1 3 (2H, dd, J = 8. 8, 1. 0Hz) ， 7. 52 (2H, t d， J = 7. 1， 1. 6 Hz) , 7. 26 (1H， t t， J = 7. 1, 1. 0Hz) , 2. 6 1 (3H, s) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] + 25 9. 1

製造例 5

[5ーァミノ一 2— （4ーェチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの製造

1) [5—二卜口一 2— (4ーェチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの製造 2—フルオロー 5—二トロべンジルアルコール 4. 24 g、 N—ェチルピペラジン 4. 24gの N—メチルピロリドン 4. 24mL溶液に炭酸カリウム 4. 24 gを加え、 140 で 14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。

2) [5—アミノー 2— (4—ェチルピペラジン一 1 _ィル）フエニル] メタノールの製造上記反応で得られた化合物のエタノール一水（1/1) 80mL溶液に、鉄 7. 0 g及び塩化ァンモニゥム 15 gを加え、 1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え塩基性とした。クロ口ホルム一イソプロパノール（80Z20) で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を 2. 49 g得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 27 ( 1 H, d， J=2. 4Hz) , 8. 14 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 9Hz) ， 7. 16 (1H， d， J = 9. 3Hz) , 4. 80 ( 2H, s) ， 3. 10 (4H, t , J=4. 9Hz) , 2. 66 (4H, b r s) ， 2. 51 (2 H, q, J = 7. 3Hz) ， 1. 14 (3H, t , 3 = 7. 1 Hz) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +235

製造例 6

4一 [4一（2 _エトキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 3—メチルァニリンの製造

1) 1一（2—エトキシェチル）一4一（2—メチル一4—ニトロフエニル）ピぺラジンの製造製造例 5— 1で用いた N—ェチルビペラジンの代わりに 4一（2—エトキシェチル）ピぺラジンを用い、 2—フルオロー 5—二トロべンジルアルコールの代わりに 4一二トロフルォロベンゼンを用い、 N—メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外ほ製造例 5— 1と同様の方法で表題化合物を黄色個体として 1. 50 g得た。

2) 4— [4— (2—エトキシェチル）ピぺラジンー1一ィル] 一 3—メチルァニリンの製造製造例 5— 2で用いた [5—二トロ一 2— (4—ェチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1— (2—ェ卜キシェチル) —4一 ( 2 _メチル _ 4一二トロフエニル) ピペラジンを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として 1. 01 g得た。 !H- MR (400MHz, DMSO— d₆) δ 6. 66 (2Η, d d, J = 6. 6， 2. 2 H z) ， 6. 47 (2H， dd, J =6. 6， 2. 2Hz) , 4. 57 (2H, s) ， 3. 48 (2 H， t, J = 5. 9Hz) , 3. 42 (2H， q, J = 7. 0Hz) ， 2. 88 (4H, t, J = 4. 9Hz) , 2. 55-2. 47 (6H, m) ， 1. 10 (3H, t， J = 7. 0Hz) . ES I -MSFound： m/z [M+H] +250

製造例 7

4- [4- (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一1—ィル] —3—メチルァニリンの製造

1) 1 - (2—ヒドロキシェチル) —4一（2—メチルー 4一二トロフエニル）ピぺラジンの製造製造例 5— 1で用いた N—ェチルビペラジンの代わりに 4— (2—ヒドロキシェチル）ピペラジンを用い、 2—フルオロー 5一二トロべンジルアルコールの代わりに 5—ニトロ一 2—フルォロトルェンを用い、炭酸カリウムの代わりに N， N—ジイソプロピルェチルァミンを用い、 N—メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例 5— 1と同様の方法で表題化合物を黄色個体として得た。

2) 4一 [4- (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン— 1一ィル] — 3—メチルァニリンの製造製造例 5— 2で用いた [5—ニトロ一 2— （4—ェチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1一（2—ヒドロキシェチル）一 4_ (2—メチルー 4一二トロフエニル）ピぺラジンを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。

XH-NMR (400MHz, DMSO - d₆) (5 : 6. 73 ( 1 H, d, J =8. 3Hz) ， 6. 37 (1 H, d， J = 2. 4Hz) ， 6. 33 (1H， dd, J = 8. 3, 2. 4Hz) ， 4. 6 3 (2H, s) , 4. 38 (1H， t, J = 5. 4Hz) , 3. 50 (2H， q, J = 6. 3Hz ) , 2. 67 (4H, t, J =4. 6Hz) ， 2. 53 -2. 48 (4H， m) , 2. 41 (2H， t, J = 6. 3Hz) , 2. 09 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d： m/z [M + H] +236

製造例 8 4- [4- (シクロプロピルメチル) ピぺラジン一 1—ィル] 一 3—メチルァニリンの製造

1) 1— (シクロプロピルメチル）一 4一（2—メチル一4一二トロフエニル）ピぺラジンの製造製造例 5— 1で用いた N—ェチルビペラジンの代わりに 4— (シクロプロピルメチル）ピペラジンを用い、 2—フルオロー 5—二トロべンジルアルコールの代わりに 2—フルオロー 5—二トロトルェンを用い、炭酸カリウムの代わりに N, N—ジイソプロピルェチルァミンを用い、 N—メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例 5— 1と同様の方法で表題化合物を黄色個体として 280mg得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 02 (1H， s) ， 8. 03 (1 H, d, J = 8. 7Hz) ， 6. 99 (1H, d， J = 8. 7Hz) , 3. 04— 3. 10 (4H, m) , 2. 67-2. 751 (4H， m) , 2. 36 (3H， s) ， 2. 33 (2H, s) ， 0. 82— 0· 97 (1H, m) ， 0. 51-0. 58 (2H, m) ， 0. 11— 0. 17 (2H, m) .

2) 4- [4- (シクロプロピルメチル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 3 _メチルァニリンの製造製造例 5— 2で用いた [5—ニトロ— 2— （4ーェチルピペラジン— 1 _ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1一 (シクロプロピルメチル) 一 4— (2—メチル一4—ニトロフエニル）ピぺラジンを用いる以外は製造例 5 _ 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として 23 Omg得た。

^ΧΗ-ΝΜΚ (400MHz, DMS〇一 d₆) δ 6. 67 ( 1 Η， d， J = 8. 3Hz) , 6.

30 (1H， d, J = 2. 4Hz) ， 6. 26 (1H， dd, J = 8. 3, 2. 4Hz) ， 4. 5

5 (2H， s) , 2. 61 (4H, t， J =4. 4Hz) ， 2. 51— 2. 38 (4H， m) ， 2.

12 (2H, d, J = 6. 8Hz) , 2. 02 (3H, s) ， 0. 79— 0. 71 ( 1 H, m) ， 0. 41-0. 35 (2H, m) , 0. 02- - 0. 03 (2H, m) .

ES I -MS Found： m/z [M + H] +246

製造例 9

4一 (4—シクロプロピルピぺラジン— 1—ィル) — 3—メチルァニリンの製造

1) 1- (2—メチル一4一二トロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の製造

製造例 5— 1で用いた N—ェチルピペラジンの代わりに t e r t—ブチルピぺラジン一 1一力ルポキシレートを用い、 2—フルオロー 5一二トロべンジルアルコールの代わりに 2—フルオロー

5—ニトロトルエンを用い、炭酸力リゥムの代わりに N， N—ジイソプロピルェチルァミンを用い、 N—メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例 5— 1と同様の方法で粗 t e r t—ブチル 4- [2—メチル—4—ニトロフエニル] ピぺラジン一 1一カルボキシレ —トを黄色個体として 4. 91 g得た。

上記反応で得られた化合物のメタノール 5 OmL溶液に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗 4一 (2—メチル _ 4一二トロフエニル) ピペラジン塩酸塩を 3. 86g得た。

2) 1ーシクロプロピル一 4— (2—メチルー 4一二トロフエニル）ピぺラジンの製造

製造例 9— 1で得た化合物 50 Omgのメタノール 2 OmL溶液に、 [ (1一エトキシシクロプ口ピル) 一才キシ] 1、リメチルシラン 0. 777mL、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 244mg 及び酢酸 0. ImLを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 2 N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として 44 lmg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 03 (1Η, s) ， 8. 02 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 97 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 2. 96— 3. 03 (4H, m) , 2. 76— 2. 81 (4H, m) ， 2. 36 (3H, s) ， 1. 66— 1. 73 (1H, m) , 0. 4 2-0. 50 (4H, m) .

ES I -MS Found： m/z [M + H] +262

3) 4— (4—シクロプロピルピぺラジン一 1—ィル) — 3—メチルァニリンの製造

製造例 5— 2で用いた [5—二トロー 2— (4—ェチルビペラジン _ 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1—シクロプロピル一 4— (2—メチル一4—ニトロフエニル）ピぺラジンを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として 326mg得た。

W— NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 6. 41 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 6. 07 (1H， d， J = 2. 4Hz) ， 6. 02 (1H， dd， J = 8. 3， 2. 4Hz) , 4. 3

3 (2H， s) ， 2. 37 - 2. 28 (4H， m) ， 2. 21— 2. 17 (4H， m) , 1. 80 (3H， s) ， 1. 36- 1. 31 (1H, m) , 0. 11 (2H， t d, J = 6. 3, 4. 1H z) , 0. 01—— 0. 03 (2H, m) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +232

製造例 10

[5—アミノー 2— （4—シクロプロピルピぺラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの製造

1) (5—二トロー 2—ピペラジン一 1—ィルフエニル）メタノール塩酸塩の製造

製造例 5— 1で用いた N—ェチルビペラジンの代わりに t e r t _プチルビペラジン一 1一カルポキシレートを用い、炭酸カリウムの代わりに N, N—ジイソプロピルェチルァミンを用い、 N— メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は実施例製造例 5— 1と同様の方法で粗 t e r t—ブチル 4— [2— (ヒドロキシメチル）一 4一二トロフエニル] ピぺラジン— 1一力ルポキシレートを黄色個体として 5. 6 g得た。

上記の反応で得られた化合物 5. 6 gのメタノール 50 mL溶液に 4 N塩酸/酢酸ェチル溶液を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗（5—ニトロ— 2—ピぺラジン— 1— ィルフエニル）メタノール塩酸塩を白色固体として 4. 5 g得た。

2) [2— (4—シクロプロピルピぺラジン一 1一ィル）一5—二トロフエニル] メタノールの製造

製造例 9一 2で用いた 4— (2—メチルー 4—ニトロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の代わりに 5 一二トロ— 2—ピぺラジン一 1ーィルフエニル）メタノールを用いる以外は製造例 9一 2と同様の方法で表題化合物を黄色個体として 0. 4 g得た。

W - NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 26 (1H， d， J = 2. 9Hz) , 8. 13 (1H， dd， J = 8. 8， 2. 9Hz) , 7. 14 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) , 4. 81 ( 2H， s) ， 3. 45 (1H, s) ， 3. 07 - 3. 00 (4H， m) ， 2. 87 - 2. 78 (4 H, m) , 1. 76- 1. 69 (1 H, m) , 0. 56— 0. 40 (4H, m) .

3) 5—ァミノ一 2— (4—シクロプロピルピぺラジン一 1一ィル) フエニル] メタノールの製造製造例 5— 2で用いた [5—二トロ一2— (4ーェチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] メタノールの代わりに [2— (4—シクロプロピルピぺラジン一 1一^ fル）一 5—ニトロフエニル] メ夕ノールを用いる以外は製造例 5 _ 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として 34 Omg得た。 !H-NMR (400MHz, DMSO— d₆) δ ： 6. 47 (1Η， d， J = 8. 3Hz) ， 6. 35 (1H, d, J = 2. 4Hz) ， 6. 07 (1 H, d d， J = 8. 3, 2. 4Hz) , 4. 6 5 (1H， t , J = 5. 6Hz) ， 4. 44 (2H， s) , 4. 16 (2H， d， J = 5. 6Hz ) , 2. 37 - 2. 27 (4H， m) , 2. 20-2. 19 (4H， m) ， 1. 36 - 1. 32 ( 1 H, m) ， 0. 11 (2H, t d， J = 6. 2， 4. 2Hz) , 0. 01——0. 02 (2H, m) ..

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +248

製造例 1 1

4一（4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル）一 3—メチルァニリンの製造

1) 1—イソプロピル一 4一（2—メチルー 4—ニトロフエニル）ピぺラジンの製造

製造例 9— 1で得た化合物 50 Omgのエタノール 2 OmL溶液に、アセトン 1. 13 g、シァノ水素化ホウ素ナトリウム 183 mgを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に 2 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として 12 Omg得た。

2) 4- (4一^ fソプロピルピぺラジン一 1ーィル）一 3—メチルァニリンの製造

製造例 5— 2で用いた [5—二トロ— 2— （4—ェチルビペラジン— 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1一イソプロピル一 4一（2—メチル一4一二トロフエニル）ピぺラジンを用いる以外は製造例 5-2と同様の方法で表題化合物を白色個体として 91 mg得た。

!H-NMR (400 MHz, DMSO— d₆) 6 6. 73 (1. OH, d, J = 8. 3Hz) ， 6. 37 (1. OH, d, 1 = 2. 4Hz) , 6. 32 (1. OH, dd, J = 8. 3, 2. 4H z) , 4. 62 (2. OH, s) ， 2. 66 (4. OH, t, J = 4. 9Hz) ， 2. 66-2. 60 (1. OH, m) ， 2. 54— 2. 47 (4. OH, m) , 2. 09 (3. OH, s) , 0. 98 (6. OH, d, J = 6. 3Hz) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +234

製造例 12

{5—ァミノ— 2— [4— (メトキシァセチル) ピぺラジン - 1一ィル] フエ二ル} メタノールの製造

1) {2— [4— (メトキシァセチル）ピぺラジン— 1—ィル] —5—ニトロフエ二ル} メタノールの製造 - 製造例 9— 1で得た化合物 50 Omgのテトラヒドロフラン 2 OmL— N， N—ジメチルホルムアミド 5mL溶液に、メトキシァセチルクロリド 0. 167mL、炭酸カリウム 506mgを加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、粗 {2— [4- (メトキシァセチル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 5

—ニトロフエ二ル} メタノールを黄色固体として 135mg得た。

2) {5—アミノー 2— [4- (メトキシァセチル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} メタノ一ルの製造

製造例 5— 2で用いた [5—二トロ一 2— (4—ェチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに {2— [4— （メトキシァセチル）ピぺラジン一 1—ィル] - 5—ニトロフエ二ル} メタノールを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。 ^XH-NMR (400MHz, DMSO— d₆) δ 6. 76 (1. OH, d, J = 8. 3Hz) ， 6. 67 (1. OH, d， J =2. 4Hz) ， 6. 38 (1. OH, d d， J =8. 3, 2. 4H z) ， 4. 89 (1. OH, t， J = 5. 6H z) ， 4. 79 (2. OH, s ) , 4. 48 (2. OH, d， J = 5. 6Hz) ， 4. 09 (2. OH, s) ， 3. 54-3. 41 (4. OH, m) ，

3. 28 (3. OH, s) ， 2. 70— 2. 62 (4. OH, m) .

ES I -MSFound : m/z [M + H] + 280 ·

製造例 13

4— {4— [2- (メチルスルホニル）ェチル] ピぺラジン一 1ーィル } ァニリンの製造

1) 1- (4一二トロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の製造

製造例 9— 1で用いた 2—フルオロー 5—ニトロトルエンの代わりに 4—フルォロニトロべンゼンを用いる以外は製造例 9— 1と同様の方法で粗 4一（4—ニトロフエニル）ピぺラジン塩酸塩を

4. 33 g得た。

2) 1 - [2 - (メチルスルホニル）ェチル] 一 4— (4一二トロフエニル）ピぺラジンの製造製造例 13— 1で得た化合物 458mgのエタノール 10 mL溶液に、メチルビニルスルホン 0.

49mL、 N, N—ジィイソプロピルェチルァミン 0. 5mLを加え、室温で 15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗 1一 [2— (メチルスルホニル) ェチル] —4— (4一二トロフエニル）ピぺラジンを得た。

3) 4一 {4- [2- (メチルスルホニル）ェチル] ピぺラジン一 1—ィル } ァニリンの製造製造例 13— 2で得た化合物のメタノール 2 OmL溶液に 10%パラジウム炭素 20 Omgを加え、 1気圧水素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を 61 lmg得た。

— NMR (400MHz , DMSO— d₆) δ 6. 67 (2Η, d， J = 8. 8Hz) , 6. 47 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 4. 64 (2H， s) , 3. 35— 3. 28 (4H， m) , 3. 02 (2H, s) ， 2. 92 (3H, s) , 2. 91— 2. 86 (4H， m) ， 2. 72 (2 H， t, J = 6. 6Hz) , 2. 53 (4H, t, J =4. 6Hz) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] +284

製造例 14

4— (1， 1一ジォキシドチオモルホリン— 4_ィル) 一 3—メチルァニリンの製造

1) 4- (2メチルー 4一二トロフエニル）チオモルホリン 1， 1一ジォキシドの製造

製造例 5— 1で用いた N—ェチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、 2—フルオロー 5一二トロべンジルアルコールの代わりに 5 _ニトロ一 2—フルォロトルエンを用い、炭酸力リウムの代わりに N， N—ジイソプロピルェチルァミンを用い、 N—メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例 5— 1と同様の方法で粗 4一（2—メチルー 4—ニトロフェニル）チオモルホリンを得た。

上記反応で得られた化合物のクロ口ホルム 1 0 OmL溶液に m—クロ口過安息香酸 19 gを加え、氷冷下 24時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を 4. 85 g得た。

2) 4- (1， 1—ジォキシドチオモルホリン— 4一ィル）一 3—メチルァニリンの製造

製造例 13— 3で用いた 1— [2— (メチルスルホニル）ェチル] 一 4— (4—ニトロフエニル ) ピぺラジンの代わりに 4一（2メチル _4一二トロフエニル）チオモルホリン 1， 1—ジォキシドを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を白色個体として 1. 01 g得た。

!H-NMR (400 MHz, DMSO - d₆) 5 : 10. 08— 9. 87 (2H， m) ， 7. 19 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 14-7. 10 ( 1 H, m) ， 7. 13 (1 H, s) ， 3. 26 (8H, s) ， 2. 28 (3H， s) .

ES I -MS Fo und ： m/z [M + H] +241

製造例 15

4- C2 - (ジメチルァミノ）エトキシ] —3—メチレア二リンの製造

1) N, N—ジメチル一 2— (2—メチルー 4一二トロフエノキシ）ェチルァミンの製造

2—メチル一4一二トロフエノール 2 g、 2—ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩 1. 87 g 及び炭酸カリウム 5. 4 gのァセトニトリル 3 OmL溶液を 120°Cで 23時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸ェチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メ夕ノール) で精製し、表題化合物を白色固体として 60 Omg得た。

2) 4— [2- (ジメチルァミノ）エトキシ] —3—メチルァニリンの製造

製造例 13— 3で用いた 1— [2— （メチルスルホニル）ェチル] 一 4— (4一二トロフエニル ) ピぺラジンの代わりに N, N_ジメチルー 2 - (2—メチル一4—ニトロフエノキシ）ェチルァミンを用いる以外は製造例 13-3と同様の方法で表題化合物を白色個体として 542mg得た。

!H- MR (400MHz, DMSO— d₆) δ 6. 60 (1Η, d, J =8. 5Hz) ， 6. 34 (1H, d, 3 = 2. 4Hz) , 6. 29 (1H, d d， J = 8. 5, 2. 4Hz) ， 3. 9 8 (2H， t , J = 5. 6Hz) , 2. 98 (2H, t, J = 5. 6Hz) ， 2. 49 (6H, s ) , 2. 00 (3H, s) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +195

製造例 16

4— [2_ (ジメチルァミノ）エトキシ] —3、 5—ジメチルァニリンの製造

1) 2— （2， 6—ジメチル一 4—ニトロフエノキシ）一 N， N -ジメチルェチルアミンの製造 2， 6一ジメチル— 4—ニトロフエノ一ル 1. 9 g、 2—ジメチルァミノエタノール 1. 71m Lにジイソプロピルァゾジカルボキシレート 3. 4mLを加え、室温で 1 6時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、有機層を 2 N塩酸水で抽出した。水層を 2 N7K酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を 667mg得た。

2) 4一 [2— (ジメチルァミノ）エトキシ] 一 3、 5—ジメチルァニリンの製造

製造例 13— 3で用いた 1— [2— （メチルスルホニル）ェチル] —4— (4—ニトロフエニル ) ピぺラジンの代わりに 2— （2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノキシ）一 N， N—ジメチルェチルァミンを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を白色個体として 305mg 得た。

!H-NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ： 6. 19 (2H， s) ， 3. 88 (2H, t， J =4. 9Hz) , 3. 40 - 3. 23 (2H, m) , 3. 25 (2H， t， J = 4. 9Hz) ， 2. 72 (6H， s) ， 2. 09 (6H， s) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +209

製造例 17 3—メチル— 4一 (1一メチル一 1H—ピラゾール—4一ィル) ァニリンの製造

1) 1一メチル _4一 (2—メチルー 4—ニトロフエニル）一 1H—ピラゾールの製造

2—ブロモ一 5—ニトロトルエン 216mg、 1一メチル一4一（4, 4, 5， 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボロラン一 1—ィル）一 1H—ピラゾ一ル 208mg、テトラキス（卜リフエニルホスフィン）パラジウム（0) 1 Omgの 1, 2—ジメトキシェタン 1 OmL溶液に 2 M炭酸ナトリゥム水溶液 5mLを加え、 16時間加熱還流した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を白色固体として 357mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 12 (1H， d, J =2. 3Hz) , 8. (1H， dd， J =7. 3， 2. 3Hz) ， 7. 70 (1H， s) ， 7. 58 ( 1 H, s) ，

12 (1H， d， J = 7. 3Hz) ， 4. 00 (3H， s) ， 2. 51 (3H, s) .

E S I -MS Foun d ： m/z [M + H] +218

2) 3—メチル—4一 (1—メチル— 1H—ピラゾールー 4—ィル）ァニリンの製造

製造例 5— 2で用いた [5—ニトロ— 2— (4—ェチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノ一ルの代わりに 1 _メチル _ 4一 (2—メチル一4—ニトロフエニル）一 1 H—ピラゾールを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を白色個体として 31 lmg得た。

E S I -MS Foun d ： m/z [M+H] + 188

製造例 18

3—メチル—4— { 1 - [2— (メチルスルホニル) ェチル] ピぺリジン一 4—ィル } ァニリンの纖

1) 1― [2— （メチルスルホニル）ェチル] -4- (4一二卜口フエニル) ピぺリジンの製造製造例 13— 2で用いた 1— (4—ニトロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の代わりに 4— (4—二トロフエニル）ピペリジンを用いる以外は製造例 13— 2と同様の方法で表題化合物を得た。

2) 3—メチルー 4一 { 1 - [2— (メチルスルホニル) ェチル] ピぺリジン一 4ーィル } ァニリンの製造

製造例 13— 3で用いた 1— [2 - (メチルスルホニル）ェチル] 一 4— (4—ニトロフエニル ) ピぺラジンの代わりに 1一 [2— (メチルスルホニル) ェチル] -4- (4一二トロフエニル) ピペリジンを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を白色個体として 39 Omg 得た。

^XH-NMR (400MHz， CDC 1₃) δ ： 7. 00 (2 H, d, J = 8. 3Hz) , 6. 64

(2H， d, J = 8. 3Hz) , 3. 58 (2H， s) , 3. 17 (2H, t, J = 6. 6Hz) 3. 07 (3H, s) ， 3. 02 (2H, d, J = 11. 7Hz) ， 2. 89 (2H, t , J = 6 6Hz) , 2. 41 (1H， t t, J = 12. 0， 3. 7Hz) ， 2. 15 (2H, t d， J = 1. 7, 2. 4Hz) ， 1. 84 (2H, d, J = 12. 0Hz) , 1. 66 (2H, ddd， = 25. 4， 12. 0, 3. 7Hz) .

ES I -MSFoun d ： m/z [M+H] +283

製造例 19

2一—メチル _ N ¹ _—( 1—メチルビペリジン一 4 _ィル) 4ージァミンの製造

1) 1ーメチルー N— (2—メチルー 4—ニトロフエニル) ピぺリジン一 4ーァミンの製造製造例 5—1で用いた N—ェチルビペラジンの代わりに 1ーメチルビペリジン一 4—アミンを用い、 2—フルオロー 5一二トロべンジルアルコールの代わりに 2—フルオロー 5—ニトロトルエンを用い、 N—メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例 5—1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 · 2 g得た。

^-NMR (400MHz, CD₃OD) <5 ： 7. 99 (1H, dd， J = 9. 2, 2. 7Hz) ， 7. 92 (1 H, d, 1 = 2. 7Hz) ， 6. 68 (1H, d， J = 9. 2Hz) ， 3. 57— 3. 48 (lH， m) ， 2. 97 - 2. 89 (2H, m) ， 2. 33 (3H, s) ， 2. 30— 2. 2 1 (2H, m) ， 2. 19 (3H， s) , 2. 09— 2. 0 1 (2H, m) ， 1. 73- 1. 6 1 (2H， m) .

2) 2—メチル一 N¹— (1—メチルピペリジン一 4 fル) ベンゼン一 1, 4ージァミンの製造製造例 13— 3で用いた 1一 [2 - (メチルスルホニル) ェチル] 一 4一 (4—二卜口フエニル ) ピぺラジンの代わりに 1ーメチルー N— (2—メチルー 4—ニトロフエニル）ピぺリジン一 4一アミンを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を青紫固体として 1.05 g得た。 !H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 6. 38— 6. 29 (3H， m) , 3. 17 (1 H ， d, J =4. 9Hz) ， 3. 09 - 2. 98 (1 H, m) , 2. 83— 2. 73 (2H， m) ， 2. 23 (3H, s) ， 2. 16-2. 04 (2H, m) , 1. 99 (3H， s) , 1. 90— 1. 82 (2H, m) , 1. 47— 1. 35 (2H， m) .

ES I -MSFound :m/z [M+H] +220

製造例 20

3—メチルー 4— [4- (メチルスルホニル) ピぺラジン一 1一ィル] ァニリンの製造

1) 1- (2—メチルー 4—ニトロフエニル）一 4一（メチルスルホニル）ピぺラジンの製造製造例 12— 1で用いたメトキシァセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる以外は製造例 12—1と同様の方法で表題ィヒ合物を橙色固体として 297mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 10— 8. 04 (2H， m) , 7. 04 (1 H , d, J =8. 3Hz) ， 3. 46- 3. 40 (4H, m) , 3. 15— 3. 10 (4H， m) , 2. 87 (3H, s) , 2. 38 (3H, s) .

ES I -MSFound： m/z [M+H] +300

2) 3—メチルー 4一 [4- (メチリレスルホニル) ピぺラジン一 1—ィル] ァニリンの製造製造例 13— 3で用いた 1一 [2— (メチルスルホニル）ェチル] 一 4一（4一二トロフエニル ) ピぺラジンの代わりに 1一 (2—メチル一4一二トロフエニル）一4一 (メチルスルホニル) ピペラジンを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を淡褐色固体として 219mg 得た。

^- MR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 6. 87 (1Η, d, J = 8. 4Hz) , 6. 57 (1H， d， J = 2. 8Hz) , 6. 53 ( 1 H, d d， J = 8. 4， 2. 8Hz) ， 3. 63 ( 2H， b r s) , 3. 40-3. 31 (4H， m) ， 2. 95 -2. 90 (4H, m) ， 2. 84 (3H, s) ， 2. 23 (3H， s) .

ES I -MS F o un d : m/z [M + H] +270

製造例 21

4- [ (1 _イソプロピルァゼチジン _ 3—ィル) ォキシ] ー3—メチルァニリンの製造

1) 3— （2—メチルー 4一二トロフエノキシ）ァゼチジン塩酸塩の製造

製造例 16— 1で用いた 2, 6—ジメチル一 4一二トロフエノールの代わりに 2—メチル—4— ニトロフエノールを用い、 2—ジメチルァミノエタノールの代わりに 3—ヒドロキシァゼチジン一 1一力ルボン酸 = t e r tブチルエステルを用いる以外は製造例 16— 1と同様の方法で t e r t 一ブチル 3—（2—メチル—4一二トロフエノキシ）ァゼチジン— 1一カルボキシレートを得た。上記反応で得られた化合物のメタノール 5 OmL溶液に 4 N塩酸ノ酢酸ェチル溶液を加え、室温で 30分間攪捽した。反応液を減圧下濃縮し、 3— (2—メチルー 4—ニトロフエノキシ）ァゼチジン塩酸塩を無色固体として 1. 46 g得た。

^XH-NMR (400 MHz, DMSO— d₆) <5 ： 9. 37 (2H, b r s) , 8. 14 (1H， d, J = 2. 9Hz) , 8. 06 (1H， dd， J = 9. 0, 2. 9Hz) , 6. 93 (1H， d， J = 9. 0Hz) , 5. 23 (1H， t t, J = 6. 6， 4. 8Hz) , 4. 47 (2H, dd， J - 12. 5， 6. 6Hz) , 4. 02 (2H， dd， J = 12. 5， 4. 8Hz) , 2. 30 ( 3H， s) .

ES I -MSFound： m/z [M+H] +209

2) 1—イソプロピル一 3— （2—メチルー 4一二トロフエノキシ）ァゼチジンの製造

製造例 11一 1で用いた 1— (2—メチルー 4一二トロフエニル）ピぺラジン塩酸塩の代わりに 3 一 (2—メチル一4—ニトロフエノキシ）ァゼチジン塩酸塩を用いる以外は製造例 11— 1と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として 142mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 8. 09— 8. 02 (2Η, m) , 6. 63— 6. 58 (lH， m) ， 4. 84 (1H， qu i n t, J = 5. 8Hz) , 3. 91-3. 84 (2 H, m) ， 3. 17-3. 10 (2H, m) , 2. 43 (1H， s e p t, J = 6. 2Hz) , 2. 2 9 (3H, s) , 0. 99 (6H, d, J = 6. 2Hz) . E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] + 2 5 1

3) 4- [ ( 1一イソプロピルァゼチジン一 3—ィル) 才キシ] 一 3—メチルァニリンの製造製造例 1 3— 3で用いた 1— [2— (メチルスルホニル) ェチル] 一 4一（4—ニトロフエニル ) ピぺラジンの代わりに 1一（2—メチル一4一二トロフエニル）一4— (メチルスルホニル）ピペラジンを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を淡褐色固体として 107mg 得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ 6. 5 5— 6. 52 ( 1 H, m) , 6. 47 - 6. 40 (2H， m) , 4. 64 (1 H, q u i n t, J = 6. 0Hz) ， 3. 8 5— 3. 78 (2H, m) , 3. 3 7 (2H， b r s) , 3. 07 - 3. 0 0 (2H， m) ， 2. 40 (1H， s e p t, J = 6. 2Hz) , 2. 1 5 (3H, s) , 0. 9 7 (6H， d， J = 6. 2Hz) .

ES I—MS Fo un d : m/z [M + H] +22 1

製造例 22

3 _ [4— (4ーァミノフエニルピペラジン一 1一ィル] プロパン二トリルの製造

1) 3- [4一（4一二トロフエニル）ピぺラジン一 1—ィル] プロパン二トリルの製造

製造例 1 3— 2で用いたメチルビニルスルホンの代わりにアクリロニトリルを用いる以外は製造例 1 3— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1. 08 g得た。

2) 3— [4- (4—ァミノフエ二ルピペラジン一 1 _ィル] プロパン二トリルの製造

製造例 5— 2で用いた [5—二トロー 2— （4ーェチルビペラジン— 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 3— [4- (4—ニトロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル] プロパン二トリルを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を茶褐色固体として 1 59mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) <5 ： 6. 83 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 6. 6 5 (2Η, d, J = 8. 4Hz) , 3. 08 (4H, b r s) , 2. 7 6 (2H, t , J =6. 8H z) ， 2. 6 9 (4H， b r s) ， 2. 56 (2H， t, J = 6. 8Hz) .

ES I -MS Fo un d : m/z [M + H] +23 1

製造例 23

1— [4一（4ーァミノフエニル）ピぺラジン一 1—ィル] ― 3—フルォロプロパン一 2—オールの製造

1) 1—フルォロ一 3— [4- (4—ニトロフエニル）ピペラジン— 1—ィル] プロパン一 2—ォ —ルの製造

ェピフルォロヒドリン 27 2mg、 1— (4—ニトロフエニル）ピぺラジン 50 Omgのェタノ —ル 1 5mL溶液を 1 5時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルから固体化させ、表題化合物を黄色固体として 30 Omg得た。

2) 1― [4- (4—ァミノフエ二ル) ピペラジン一 1一ィル] 一 3—フルォロプロパン— 2—ォ —ルの製造

製造例 5— 2で用いた [5—ニトロ一 2— （4—エヂルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1—フルオロー 3— [4- (4一二トロフエニル）ピぺラジン一 1—ィル] プロパン— 2—オールを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を褐色液体として 1 69 mg得た。

ES I -MS F o un d : m/z [M+H] +2 54

製造例 24

1 - [4- (4—ァミノフエ二ル）ピぺラジン一 1一ィル] — 2—メチルプロパン一 2—オールの製造

1) 2—メチルー 1— [4一（4—ニトロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル] プロパン一 2—ォ一ルの製造

製造例 2 3— 1で用いたェピフルォロヒドリンの代わりに 1, 2—エポキシ— 2—メチルプロパンを用いる以外は製造例 23一 1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 25 Omg得た。

2) 1 - [4- (4ーァミノフエニル) ピぺラジン一 1—ィル] 一 2—メチルプロパン一 2—ォ一ルの製造

製造例 5— 2で用いた [5—ニトロ一 2— (4—ェチルピペラジン一 1一^ fル）フエニル] メタノールの代わりに 2—メチル一 1一 [4一（4一二トロフエニル）ピぺラジン— 1一^ Γル] プロパンー 2—才一ルを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を茶色固体として 180m g得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 6. 81 (2Η, d， J = 8. 4Hz) , 6. 65 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 3. 08 (4H， b r s) , 2. 83 (4H, b r s) , 2. 4 3 (2H, s) , 1. 21 (6H， s) .

ES I -MSFound： m/z [M+H] +250

製造例 25

2— [4— (4ーァミノフエニル) ピぺラジン一 1一ィル] シクロペン夕ノールの製造

1) 2— [4— (4一二トロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル] シクロペンタノ一ルの製造製造例 23—1で用いたェピフルォロヒドリンの代わりにシクロペンテンォキシドを用いる以外は製造例 23 - 1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 67 Omg得た。

2) 2— [4— (4ーァミノフエニル）ピぺラジン一 1一ィル] シクロペンタノ一ルの製造製造例 5— 2で用いた [5—二トロー 2— （4—ェチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 2— [4一（4—ニトロフエニル）ピぺラジン一 1—ィル] シクロペン夕ノールを用いる以外は製造例 5 - 2と同様の方法で表題化合物を褐色液体として 159mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 6. 81 (2Η, d， J = 8. 4Hz) ， 6. 65 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 4. 20— 4. 24 (1H, m) ， 3. 11 (4H, b r s) ,

2. 81 (4H, b r s) ， 2. 58— 2. 64 (1 H, m) , 1. 94— 2. 03 (2H， m) ,

1. 59— 1. 74 (4H， m) .

ES I -MSFound： m/z [M + H] +262

製造例 26

4- (4—ァミノフエエル）一 N， N—ジメチルピペラジン一 1—カルボン酸アミドの製造

1) N, N—ジメチル— 4一（4—ニトロフエニル）ピぺラジンン一 1—カルボン酸アミドの製造製造例 12— 1で用いたメトキシァセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイルクロリドを用いる以外は製造例 12— 1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 560 mg得た。

2) 4- (4—ァミノフエ二ル）一 N, N—ジメチルビペラジン一 1一力ルボン酸アミドの製造製造例 13— 3で用いた 1一 [2— (メチルスルホニル）ェチル] —4— (4一二トロフエニル

) ピぺラジンの代わりに N, N—ジメチル一 4一（4一二トロフエニル）ピぺラジンン一 1_カルポキサミドを用いる以外は製造例 13— 3と同様の方法で表題化合物を茶色固体として 176mg 得た。

H-NMR (400MHz, CDC ") <5 ： 6. 86 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 6. 65 (2H, d， J =8. 4Hz) ， 3. 42 (4H, b r s) , 3. 05 (4H, b r s) ， 2. 8 6 (6H, s) .

ES I -MSFound： m/z [M+H] +249

製造例 27

4— [4— (1—ァセチルァゼチジン— 3 fル）ピぺラジン一 1—ィル] ァニリンの製造

1) 1— (1—ァセチルァゼチジン一 3—ィル）一 4一（4一二トロフエニル）ピぺラジンの製造 N— (ジフエニルメチル) 一 3—ヒドロキシァゼチジン 50 Omgのクロ口ホルム 15mL溶液にトリエチルァミン 0. 58 lmL、メタンスルホニルクロリド 0. 185mLを加え、室温で 3時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、粗 N— （ジフエニルメチル）ー3— （メタンスルホニルォキシ）ァゼチジンを得た。上記反応で得られた化合物の DMSO 1 OmL溶液に、 1— (4—ニトロフエニル）ピペラジン 433mg、炭酸カリウム 433mgを加え、 100°Cで 3時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) で精製した。得られたジフエニルメチル体の無水酢酸 6 mL溶液に、触媒量のトリフルォロボランエーテル溶液を加え、 90°Cで 4時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリゥムを加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ口ホルム = 1 ： 10) で精製後、酢酸ェチル：へキサンから固体化して表題化合物を黄色固体として 16 Omg得た。 2) 4一 [4- (1ーァセチルァゼチジン一 3—ィル）ピぺラジン一 1—ィル] ァニリンの製造製造例 5— 2で用いた [5—ニトロ一 2— （4—ェチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 1— (1—ァセチルァゼチジン— 3—ィル）一 4一（4一二トロフエニル）ピぺラジンを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を茶色固体として 11 Omg得た。 !H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 6. 82 (2H, d， J = 8. 4Hz) , 6. 66 (2Η, d, J = 8. 4Hz) ， 3. 85—4. 15 (4H, m) , 3. 18-3. 25 ( 1 H, m) , 3. 08 (4H， b r s) ， 2. 54 (4H, b r s) , 1. 87 (3H, s) .

ES I -MSFouncl : m/z [M + H] +275

製造例 28

2- [4- (4—ァミノフエ二ル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 N, N—ジメチル酢酸アミドの製造

1) N, N—ジメチル一 2— [4— (4—二トロフエニル）ピぺラジン一 1一ィル] 酢酸アミドの製造

製造例 27— 1で用いた N— (ジフエニルメチル） - 3 - (メタンスルホニルォキシ) ァゼチジンの代わりに 2—クロ口一 N, N—ジメチルァセタミドを用いる以外は製造例 27 - 1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1. 53 g得た。

2) 2— [4- (4—ァミノフエニル）ピぺラジン一 1 fル] — N， N—ジメチル酢酸アミドの製造

製造例 5— 2で用いた 1— [2— (メチルスルホニル）ェチル] —4一（,4—ニトロフエニル）ピぺラジンの代わりに N， N—ジメチル一 2— [4— (4一二トロフエニル）ピぺラジン一 1—ィル] ァセタミドを用いる以外は製造例 5— 2と同様の方法で表題化合物を茶色固体として 1. 2g 得た。

!H-NMR (CDC 1₃) δ 6. 82 (2H， d, J = 8. 4Hz) ， 6. 65 (2H， d, J =8. 4Hz) , 3. 23 (2H, s) , 3. 09 (4H， b r s) , 3. 08 (3H, s) , 2. 96 (3H, s) ， 2. 70 (4H, b r s) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +263

実施例 1

3— (2—ァリルー 6— { [4一 (4ーメチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 3— ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1—ィル）一 N, N—ジメチル安息香酸アミドの製造

1) 3— [2—ァリル一 6—（メチルチオ）一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 Η—ピラゾ口 [3，

4-d] ピリミジン一 1一ィル] 安息香酸メチルエステルの製造

2—ァリル一 6— （メチルチオ） —1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー 3—オン 7. 5 g、酢酸銅（I I) 6. 1 g、 [3— (メトキシカルボ二ル） ] フエ二ルポ口ン酸 10 gのクロ口ホルム溶液にピリジン 2 OmLを加え、室温で 3日間撹拌した。反応液に 30% アンモニア水溶液を、飽和食塩水を順次加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 3— [2—ァリルー 6— (メチルチオ） —3—ォキソー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一ィル] 安息香酸メチルェステルを黄色油状物として 6. 7 g得た。

!H-NMR (40 OMHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 92 ( 1 H, s) , 8. 11-8. 06 (2H, ' m) , 7. 65 - 7. 59 (2 H， m) , 5. 68 (1H, ddd， J = 17. 1, 10. 2， 5.

9 H z) , 5. 13 (1H, dd， J = 10. 2， 1. 0Hz) , 4. 97 (1H， d d, J = 1

m ^ 61

7. 1, 7 8871. OH z) , 4. 45 (2H, d, J = 5. 9 Hz) ， 3. 96 (3H， s) ， 2. 5 1 (3H, s) .

2) 3— [2—ァリル— 6— (メチルスルフィニル) 一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 1一ィル] 安息香酸メチルエステルの製造

上記反応で得られた化合物 6. 7 gのクロ口ホルム溶液に、 0 °Cにて m—ク口口過安息香酸 6. 5 gを加え、 30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム— イソプロパノール（80/20) で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗 3— [2—ァリル一 6— (メチルスルフィニル) — 3—ォキソ— 1， 2—ジヒドロ— 3 H— ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1—ィル] 安息香酸メチルエステルを 5. 6 g得た。

3) 3— （2—ァリル一 6— { [4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] ァミノ）一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1一ィル）安息香酸メチルの製造

上記反応で得られた粗生成物 1. 7 gのトルエン溶液に 4— (4一メチル— 1ーピペラジニル）ァニリン 0. 87 g、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン 2mLを加え、 70°Cで 12時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し、 3— （2—ァリル— 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1—ィル）安息香酸メチルを淡黄色固体として 2. 2 g得た。

匪 R (400MHz CDC 1₃) δ ： 8. 81 (1H, s) ， 8. 18-8. 13 (1H, 04 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 66-7. 56 (2 H, m) , 7. 45 (2 J =8. 5Hz) , 6. 88 (2H, d， J = 8. 5Hz) ， 5. 68 ( 1 H， ddd,

1， 1 0. 2， 6. 3Hz) ， 5. 10 (1H， dd， J = 10. 2, 1. 0Hz) , (1H, dd, J 17. 1， 1 0Hz) ， 4. 40 (2H， d, J = 6. 3Hz) ，

(3H, s ) ， 3 26— 3. 2 ] (4H, m) ， 2. 72-2. 64 (4H， m) , 2. 43 (3H， b r s) .

4) 3— （2—ァリル一 6— { [4一（4—メチルビペラジン ― 1一ィル) フエニル] アミノ} — 3—ォキソー 1， 2—ジヒドロ - 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1—ィル）一 N， N— ジメチル安息香酸アミドの製造

3— (2—ァリル一 6— { [4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} -3- ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1—ィル）安息香酸メチル 2. 2 gの 1, 4_ジォキサン一メタノール（50Z50) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で 2時間半撹拌した。 1N塩酸で中和した後、溶媒を留去してカルボン酸とした。得られたカルボン酸の N， N—ジメチルホルムアミド溶液に 1一（3—ジメチルァミノプロピル） ― 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 1. 67 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 1. 18 g、ジメチルァミンの 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 1 lmLを加え、室温で 6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、クロ口ホルム一イソプロパノール（80/20) で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し、 3 - (2 - ァリルー 6— { [4- (4ーメチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ}一 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 1—ィル）一 N, N—ジメチル安息香酸アミドを淡黄色固体として 56 Omg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (3 ： 8. 81 (1H, s) ， 7. 57— 7. 51 (2H, m) ， 7. 49- 7. 38 (4H， m) ， 6. 90 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 5. 69 (1

H, d d t , J = 17. 1, 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 10 (1 H, d d, J = 10. 2， 1. OHz) , 5. 00 (1H， dd， J = 17. 1， 1. OHz) , 4. 40 (2H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 32 (3H， s) , 3. 14 (3H， s) ， 2. 99 - 2. 92 (4H， m) ， 2. 84-2. 71 (4H, m) , 2. 50 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d mZ z [M + H] +513

実施例 2

2—ァリルー 6—— { [3 (ヒドロキシメチル）一 4一（4ーメチルビペラジン- -ィル）フエニル] アミノ} 一 1—フエ二ル- 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン- 3—オンの製造

実施例 1—1で用いた [3— （メトキシカルボニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに 2—フエ二ルー 1， 3， 2—ジォキサポリナンを用い、また実施例 1一 3で用いた 4一（4—メチルビペラジンー 1一ィル) ァニリンの代わりに [5—ァミノ一 2— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 1一 1〜1一 3と同様の方法で表題化合物を黄色個体として 57mg得た。

- NMR (400MHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 83 (1 H, s) ， 7. 15-7. 62 (8H, m) ， 5. 65 - 5. 76 (1 H, m) ， 5. 10 (1 H, d, J = 10. 3Hz) ， 4. 98 (1 H， d, J =l 7. 1 Hz) ， 4. 74 (2H, s) ， 4. 40 (2H， d， J = 5. 8Hz) ， 2. 97 - 3. 06 (4H, m) ， 2. 51— 2. 77 (4H， m) ， 2. 38 (3H， s) . ES I -MSFound： m/ z [M + H] +472

実施例 3

2—ァリル一 6— { -[3- (ヒドロキシメチル）一 4— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} - 1 - (3—チェニル）一1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1—1で用いた [3— (メトキシカルボニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに 3—チェ二ルポロン酸を用い、また実施例 1一 3で用いた 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに [5—アミノー 2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 1一 1〜 1一 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 17. 5mg得た。 !H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1H， s) ， 7. 17-7. 63 (6H， m) ， 5. 65 - 5. 77 (lH， m) ， 5. 13 ( 1 H, d, J = 10. 2Hz) ， 5. 04 (1 H, d， J = 17. 1 Hz) ， 4. 76 (2H, s) , 4. 42 (2H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 98 - 3. 06 (4H, m) ， 2. 50— 2. 76 (4H， m) ， 2. 39 (3H, s) . ES I -MSFound : m/z [M+H] +478

実施例 4

2—ァリル一 6— { [3— (ヒドロキシメチル）一 4一モルホリン一 4—ィルフエニル] アミノ} 一 1一 (3—チェニル）一1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1一 1で用いた [3— (メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに 3—チェ二ルポロン酸を用い、また実施例 1一 3で用いた 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに（5—ァミノ— 2—モルホリン一 4ーィルフエニル）メタノールを用いる以外は実施例 1一 1〜1一 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 35. 8mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 83 ( 1 H, s) ， 7. 67 - 7. 69 (1 H, b s) , 7. 47- 7. 49 (2H， m) , 7. 37 (1H, m) , 7. 15— 7. 23 (2H, m) ， 5. 66 - 5. 77 (lH， m) ， 5. 14 (1H, d, J = 10. 3Hz) ， 5. 04 (1 H, d， J - 18. 5Hz) ， 4. 77 (2H， s) ， 4. 42 (2H， d， 5. 8Hz) ， 3. 83 - 3. 89 (4H， m) ， 2. 95-2. 99 (4H, m) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +465

実施例 5

2—ァリル一 1— [3— (ヒドロキシメチル) フエニル] 一 6— { [3—メチルー 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1—1で用いた [3— （メトキシカルボニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに [3— （ヒドロキシメチル）フエニル] ボロン酸を用い、また実施例 1一 3で用いた 4 _ (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル一4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1— 1〜 1— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 5. Omg 得た。

!H-NMR (400MHz , CDC 1₃) δ 8. 80 (1H， s) , 7. 53— 7. 45 (2H, m) ， 7. 41-7. 32 (4H， m) ， 6. 99 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 5. 69 (1 H, dd t， J = 17. 1, 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 10 (1H， dd， J = 10. 2， 1. 0Hz) , 4. 99 (1H， dd, J =l 7. 1, 5Hz) ， 4. 79 (2H, s) ， 4. 3 9 (2H， d, J = 6. 3Hz) , 2. 96-2. 9 (4H， m) , 2. 68-2. 58 (4H， m) , 2. 40 (3H, s) , 2. 26 (3H, s) .

ES I -MSFound ： m/z [M + H] +486

実施例 6

2—ァリル——1— _「4—— (ヒドロキシメチル）フエニル】 6—— { [3—メチルー— 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン— 3—オンの製造

実施例 1—1で用いた [3— （メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに [4一（ヒドロキシメチル）フエニル] ボロン酸を用い、また実施例 1— 3で用いた 4一（4ーメチルビペラジン— 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 5.

得た。

^-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 81 (1Η， s) , 7 . 52 (2Η, d, J = 8. 8Hz) , 7. 50-7. 39 (1H， m) ， 7. 44 (2Η， d， J = 8. 8Hz) , 7. 26 - 7. 22 (lH， m) :， 6. 97 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 5. 69 (1 H， d d t , J = 17. 1， 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 10 (1Η dd， J =l 0. 2， 1. 0Hz) , 4. 98 (1 H, d d， J = 17. 1， 1. 0Hz ) , 4 78 (2Η， s) , 4. 38 (2H, d， J = 6. 3Hz) ， 2. 97- 2. 89 (4Η， m) ， 2. 70-2. 55 (4H， m) ， 2.

40 (3H， s) , 2. 28 (3H, s) .

ES I -MSFo und ： m/z [M + H] + 486

実施例 7

3— (2—ァリル一 6— { [3—メチル—4 (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] 7 ミノ } — 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一ィル）ベンゾニトリルの製造

実施例 1—1で用いた [3— （メトキシカルポニル） ] フエニルボロン酸の代わりに 3—シァノフエ二ルポロン酸を用い、また実施例 1—3で用いた 4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァ二リンの代わりに 3—メチル一4— (4—メチルビペラジン _ 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜 1— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 62mg得た。

2H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) 5 : 8. 82 ( 1 H, s) , 7. 86 (1 H, s) , 7. 69- 7. 59 (3H， m) ， 7. 36 - 7. 32 (2H， m) ， 7. 06 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 5. 68 (1H， dd t, J = 17. 1, 10. 2, 5. 9Hz) , 5. 13 (1 H, dd， J = 10. 2, 1. 0Hz) , 5. 00 ( 1 H， d d， J = 17. 1， 1. 0Hz) , 4.

38 (2H, d， J =5. 9 Hz) , 2. 98-2. 91 (4H， m) ， 2. 66— 2. 52 (4 H， m) , 2. 38 (3H， s) , 2. 31 (3H， s) .

E S I—MS Found Π1/ z [M + H] +48

実施例 8

2—ァリル一 1— (3—メトキシフエ二ル）一 6— { [3 メチルー 4一（4—メチルピペラジン- 一ィル）フエニル] アミノ} 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3，— 4— d，ピリミジン: 3—オンの製造

実施例 1— 1で用いた [3— (メトキシカルボニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに 3—メトキシフエ二ルボロン酸を用い、また実施例 1一 3で用いた 4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4一 (4—メチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1- 1-1-3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 52mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 81 (1H， s) ， 7. 50— 7. 40 (1 H， m) , 7. 41 (1 H, t， J = 8. 0Hz) , 7. 30 (1H， dd, J = 8. 0， 2. 7Hz) , 7. 05— 6. 90 (4H， m) ， 5. 71 (1H， dd t, J = 17. 1, 10. 2， 5. 9H z) , 5. 1 1 (1H， dd， J = 10. 2， 1. 0Hz) ， 5. 01 (1H， d d， J = 1 7. 1， 1. 0Hz) ， 4. 40 (2H， d, J = 5. 9Hz) ， 3. 83 (3H， s ) ， 2. 94— 2. 89 (4H， m) , 2. 64-2. 54 (4H, m) ， 2. 37 (3H, s) ， 2. 27 (3 ，， 4

H t,

H， s) . .

ES I— MSFound : mZz [M + H] +486

実施例 9

3一 (2—ァリルー 6— { [3—メチルー 4— (4ーメチルピペラジン一丄—一ィル）フエニル] ァミノ } 一 3—ォキソ · 2—ジヒドロ一— 3H—ピラゾ口 [3，— 4一 d] ピリミジン一 1—ィル)

N, N—ジメチル安息香酸アミドの製造

実施例 1一 3で用いた 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わり ί 3—メチルー 4一（4—メチルビペラジン— 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜： —4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 3 Omg得た。

!H- MR (40 OMHz, CDC 1₃) δ 8. 81 (1H， s) ， 7. 58- 7. 52 (3H， m) , 7. 49- 7. 47 (1H, m) , 7. 44— 7. 40 (1H, m) , 7. 38-7. 32 (2H, m) ， 6. 98 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 5. 69 (1H， dd t, J = 17. 1，

5. 9Hz) , 5. 10 (1H, dd， J = 10. 2. . 0Hz) 5. 00 (1H, = 17. 1, ―. 0Hz) ， 4. 39 (2H， d， 5 9Hz) 3. 13 (3H， 97 (3H， s) , 2. 95-2. 91 (4H, m) 67-2. 55 (4H， m)， (3H, s) ， 2. 28 (3H, s) .

E S I -MS Found m/z [M + H] +527

実施例 10

3——[2—ァリル一 6— ( {4- [4- (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] 一 3 メチルフエ二ル} ァミノ）一 3—ォキソ一1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1—ィル] — N, N—ジメチル安息香酸アミドの製造

実施例 1— 3で用いた 4一（4—メチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4- [ (4—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 1— 1〜 1一 4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 13. 6mg得た。

!H- MR (40 OMHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (lH， s) , 7. 59 - 7 53 (2H, m) , 7. 48 (1 Η, d, J = 1. ΟΗζ) , 7. 44-7. 41 (1Η, m) , 7. 38-7. 33 (2H， m) , 6. 98 (1Η， d, J = 8. 3Hz) ， 5. 69 (1H, dd t: J = 17.

10. 2， 6. 3Hz) 5. 11 (1 H, d d, J = 10. 2， 1. 5Hz) ， 5. 00 (1 d d， J =l 7. 1，： . 5Hz) ， 4. 40 (2H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 68 (2 J = 5. 4Hz) , 3. 14 (3H， s) ， 2. 98 (3H, s) ， 2. 96-2 9 m) , 2. 76-2 67 (4H， m) , 2. 65 (2H， t, J = 5. 4H z) 2

28 (3H， s) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +557

実施例 11

3—— (2—ァリル一 6— { [4—（4—」ンクロプロピルピぺラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ} -

3—ォキソ 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一ィル）一 N，ジメチル安息香酸アミドの製造

実施例 1一 3で用いた 4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一（4— シクロプロピルピぺラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜 1一 4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 32. 3mg得た。

W— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 80 (1H， s) , 7. 41— 7. 54 (5H， m) , 6. 88 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 5. 63— 5. 74 (1H, m) , 5. 09 (1 H， d， =10. 0Hz) , 4. 99 ( 1 H， d， J = 17. 2Hz) ， 4. 39 (2H, d， J =5. 8Hz) , 3. 10-3. 21 (6H, m) , 2. 75 - 2. 99 (8H， m) ， 1. 67— 1. 82 ( 1 H, m) , 0. 45 - 0. 55 (4H， m) .

E S I -MS Fo u n d： m/z [M + H] +539

実施例 12

3 - (2—ァリルー 6— { 「4一 (4—シクロプロピルピぺラジン一 1—ィル) —3—メチルフエニル] アミノ} 一 3_ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一ィル） — N， N—ジメチル安息香酸アミドの製造実施例 1— 3で用いた 4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4- (4ーシクロプロピルピぺラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜 1—4 と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 49. 6mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 81 (IH, s) ， 7. 26— 7. 56 (6H,

, 5. 63 - 5. 73 (1H, m) , 5. 10 (1

H, d, J = 10. 1Hz) , 4. 98 (1 H， d, J = 16. 9Hz) ， 4. 39 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 3. 13 (3H, s) ， 2. 97 (3H， s) ， 2. 89 (4H, s) , 2. 79 (4H, s) , 2. 29 (3H, s) , 1. 67 - 1. 85 (lH， m) ， 0. 47— 0. 5 4 (4H， m) .

ES I -MSFo un d ： m/z [M+H] +553

実施例 13

3— （2—ァリル一 6— { [4一（4—シクロプロピルピぺラジン一 1—ィル）一 3— (ヒドロキシメチル）フエニル] アミノ} — 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 1一ィル） _— N， N—ジメチル安息香酸アミドの製造

実施例 1—3で用いた 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに [5—アミノー 2— （4—シクロプロピルピぺラジン— 1一ィル）フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 1一 1〜1—4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 24. 3mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 ( 1 H, s) ， 7. 27— 7. 65 (6H, m) , 7. 12 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 6. 63— 6. 72 (1 H, m) , 5. 10 (1 H, d， J = 10. 0Hz) ， 4. 97 ( 1 H, d， J = 17. 1 Hz) ， 4. 74 (2H, s) , 4. 39 (2H， d, J = 5. 8Hz) , 3. 14 (3H， s) , 2. 99 (3H, s) , 2. 9 5 (4H， s) , 2. 75 -2. 92 (4H, m) ， 2. 69— 2. 75 (lH， m) , 0. 45- 0. 56 (4H, m) .

E S I -MS F o u n d m/z [M + H] + 569

実施例 14

3— （2—ァリルー 6— [4- (1，—1—ジォキシドーチオモルホリン一 4一ィル） —3—メチルフエニル] アミノ} — 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一ィル） —N, N—ジメチル安息香酸アミドの製造

実施例 1一 3で用いた 4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4一（1， 1ージォキシドーチオモルホリン—4—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜 1—4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 10. 8mg得た。

W— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1Η, s) ， 7. 39-7. 61 (6H, m) , 7. 04 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 5. 65-5. 77 (1H, m) , 5. 1 1 (1 H， d, J = 10. 1 Hz) , 5. 99 (1 H, d, J = 17. 3Hz) ， 4. 40 (2H, d， J = 5. 9Hz) ， 3. 37-3. 42 (4H， m) , 3. 18—3. 21 (4H, m) ， 3. 1 5 (3H， s) , 3. 01 (3H， s) ， 2. 28 (3H， s)

ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 562

実施例 1 5

3— _ (2—ァリル一 6— { [4— (4ーメチルビペラジン 1一ィル) _フエ二ル] アミノ} 一 3— ォキソ' 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 L3， 4-d] ピリミジン- -ィル）一— N, N—ジェチル安息香酸アミドの製造

実施例 1一 4で用いた N， N—ジメチルァミンの代わりに N， N—ジェチルァミンを用いる以外は実施例 1一:！〜 1— 4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 58. 5 mg得た。

!HNMR (400MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 80 ( 1 H, s) ， 7. 56 - 7. 43 (5H, m) , 7. 37 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 6. 91 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 5. 6

9 (1H， dd t, = 1 7. 1, 1 0. 2, 5. 9Hz) ， 5. 10 ( 1 H， dd, J = 10. 2, 1. 0Hz) ， 4. 99 (1H, dd, J = 17. 1， 1. 0Hz) ， 4. 39 (2H， d, J = 5. 9Hz) , 3. 57 (2H, b r s) , 3. 25 (4H， b r s) ， 2. 67 (4H, s) , 2. 42 (3H, s) , 1. 26 (3H， b r s) , 1. 10 (3H, b r s) .

EESS II -一MMSSFFoouunndd ： m/z [M + H] + 541 実施例 16

3— （2—ァリル一 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} -3- ォキソ— 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン〜 1一ィル）一 N—ェチルー

N—メチル安息香酸アミドの製造

実施例 1一 4で用いた N， N—ジメチルァミンの代わりに N—エヂルー N—メチルァミンを用いる以外は実施例 1— 1〜1—4と同様の方法で表題化合物を黄色アモルファスとして 65. 2mg 得た。

!H-NM (400MHz CDC 1 ,) δ 8. 80 (1 Η, s) , 7. 57 •7. 3 m) , 6. 90 (2Η， d， / J 02 = 8. 3Hz) , 5. 69 (1 H, d d t 17.

9 z 5

0， 6. 3Hz) , 5. 10 (1H, dd, J = 10. 0， 1. 2Hz) , 5. 00 (1

J = 17. 1, 1. 5Ηζ) , 4. 40 (2H， d, J =6 3Hz) , 3 60 (1H，

3. 22 (5Η, s) , 3. (2H， s) ， 2. 91 (1 H, s) ， 2. 64 (4

2. 39 (3Η, s) , 1. (3H, b r s) , 1. 0 (3H, b r s)

Ε S I -MS Found ： m [M + H] + 527

実施例 17

3一 (2—ァリル一 6— { [4 (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} - 3 ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラソロ [3， 4-d] ピリミジン一 1 fル）一 N— (2— ヒドロキシェチル） —N—メチル安息香酸アミドの製造

実施例 1一 4で用いた N, N—ジメチルァミンの代わりに N— (2—ヒドロキシェチル） — N— メチルァミンを用いる以外は実施例 1— 1〜1ー4と同様の方法で表題化合物を黄色アモルファスとして 76. lmg得た。

W— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 80 (1H， s) ， 7. 67 - 7. 37 (6H， m) , 6. 91 (2H， d， J = 7. 3Hz) , 5. 68 (1H， d d t , J = 17. 1， 10. 2, 6. 3Hz) ， 5. 1 0 (1 H, dd， J =1 0. 2, 1. 0Hz) ， 4. 99 (1 H, d, J = 17. 1 Hz) , 4. 39 (2H, d， J = 6. 3Hz) , 3. 91 ( 1 H， s) , 3. 73 (1H， s) ， 3. 41 (1H, s) ， 3. 23— 3. 1 1 (6H， b rm) , 3. 00 (2H， b r s) ， 2. 61 (4H， s) ， 2. 37 (3H， s) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +543

実施例 18 H H 1 b 5.

2—ァリル一 6 - { [3—メチルー 4— (4—メチ jレビペラジン一 1—ィル）フエニル] ァミ r (ノ） - S s

1— (3—二トロフエニル）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一) H)do 3— オンの製造

実施例 1— 1で用いた [3— （メトキシカルポニル） ] フエニルボロン酸の代わりに 3—ニトロフエニルボロン酸を用い、また実施例 1— 3で用いた 4一 (4—メチルビペラジン一 1一ィル) ァ二リンの代わりに 3—メチルー 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜 1一 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 32 mg得た。

XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 83 (1Η, s) ， 8. 41 (1H, s) ， 8. 22-8. 1 8 (1H, m) , 7. 81— 7. 77 (1H, m) , 7. 68 ( 1 H, t, J =8. 0Hz) ， 7. 41-7. 36 ( 1 H, m) ， 7. 30 ( 1 H， d, J =2. 4Hz) ， 7. 02 (1H， d, J =8. 0Hz) , 5. 70 (1H， d d t， J = 1 7. 2, 10. 2, 6. 3 Hz) , 5. 13 (1H， dd, J = 10. 2， 1. 0Hz) , 5. 01 ( 1 H, dd， J - 17. 2, 1. 0Hz) ， 4. 41 (3H, d， J = 6. 3Hz) , 2. 97— 2. 92 (4H， m) ， 2. 67 - 2. 54 (4H， m) ， 2. 39 (3H, s) , 2. 27 (3H, s) .

ES I -MS Foun d ： m/z [M + H] + 50 1

実施例 19

2—ァリル— 1一 [3— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）フエニル] 一 6— { [4- (4- メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4- d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 3- (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）フエ二ルポロン酸の製造

窒素雰囲気下、 2Mヨウ化メチルマグネシウムのジェチルエーテル溶液 25mLのジェチルェ一テル l O OmLに氷冷下、 3' —プロモアセトフエノン 5. 29mLを加え、 20分間攪拌した。反応液に水、 2 N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2— （3—ブロモフエ二ル）プロパン一 2—オールを得た。

窒素雰囲気下、得られた化合物のテトラヒドロフラン 20 OmL溶液に一 60°C以下にて n—ブチルリチウムの 1. 66 Mへキサン溶液 33 mLを滴下し、 20分攪拌した。反応液にトリイソプ口ポキシポラン 11. 08mLを加え、 30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジェチルェ一テルにて洗浄し、得られた水層を 10%リン酸水溶液にて酸性にした。酢酸ェチルにて抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶を集め表題化合物を白色固体として 3. 13g得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 7. 96 (2Η, s) ， 7. 88 (1H， b r s ) , 7. 60 (1H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 50 ( 1 H， d, J =8. 3Hz) , 7. 24 (1 H， t, J = 7. 6Hz) , 4. 93 ( 1 H, s) , 1. 43 (6 H, d, J = 13. 7Hz) . 2) 2—ァリル一 1— [3— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）フエニル]— 6— { [4—（4一メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1一 1で用いた [3— (メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに上記で得られたポロン酸を用いる以外は実施例 1— 1〜 1一 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 3 5. 2mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 80 (1H， s) ， 7. 57 (1H, s) , 7. 47 (2H， d, J =4. 9Hz) ， 7. 43 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 31-7. 2 8 (1H， m) , 6. 88 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 5. 70 (1H， dd t, J = 17. 1, 10. 0, 6. 3Hz) ， 5. 10 (1H, d d, J = 10. 0， 1. 2Hz) , 4. 98 (1 H, d d, J = 17. 1, 1. 5Hz) ， 4. 38 (2H， d, J=6. 3 H z )·， 3. 21 (4 H， t， J =4. 1Hz) , 2. 66 (4H, s) ， 2. 41 (3H, s) ， 1. 62 (6H, s) . E S I -MS Fo u n d： m/z [M + H] +500

実施例 20

2—ァリル一 6— { [3—メチルー 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}一 1一ピリジン _4ーィルー 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—ォンの製造

実施例 1—1で用いた [3— （メトキシカルボニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりにピリジン一 4ーィルポロン酸を用い、また実施例 1一 3で用いた 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァ二リンの代わりに 3—メチリレー 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1— 1〜 1— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 5. 4mg得た。

3— NMR (400MHz CDC 1₃) δ 8. 82 (1H, s) 8. 72 (2H, d d， J 4. 9， 1. 5Hz) ， 7 48 (2 H, d, J = 5. 9Hz) ， 7. 03 (1 H, d, J = 8. Hz) , 5. 67 (1H， d d t J = 17. 1, 10. 2， 6 3Hz) ， 5. 12 (1H， d， J =10. 2, 1. 2Hz) , 5. 03 (1H， dd， J = 17. 1， 1. 2Hz) ， 4.

4 (2H， d, J = 6. 3Hz) , 2. 97 (4H, t， J =4 4Hz) ， 2. 64 (4H， s) ， 2. 41 (3H, s) ， 2. 34 (3H, s) .

E S I— MS F o un d : m/z [M + H] +457

実施例 21

2—ァリルー 6— { [3—メチル一4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}一 1一ピリジン一 3—ィ 1 , 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—ォンの製造

実施例 1一 1で用いた [3— (メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりにピリジン一

3—ィルポロン酸を用い、また実施例 1—3で用いた 4一（4ーメチルビペラジン— 1一ィル）ァ二リンの代わりに 3—メチルー 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル) ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜1—3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 26. 5mg得た。 !H- MR (400 MHz, CDC 1₃) 5 : 8. 83 ( 1 H, s) , 8. 80 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 8. 63 (1H, dd, J =4. 4, 1. 5Hz) , 7. 79 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 46 (2H, dd， J = 8. 0, 4. 6Hz) , 6. 99 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 5. 69 (1H, dd t， J = 17. 1， 10. 2， 6. 3Hz) ， 5. 12 ( 1 H, d d-, J = 10. 2， 1. 0Hz) , 4. 99 (1H， dd, J = 17. 1, 1. 0Hz) ， 4. 4 0 (2H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 93 (4H， t, J =4. 6Hz) , 2. 61 (4H, s) , 2. 39 (3H, s) , 2. 30 (3H， s) .

ES I -MSFound ： m/z [M+H] +457

実施例 22

2—ァリル— 1 _ [3— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル）フエニル] —6— { [4一（4— メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ}一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 1— (3—ブロモフエニル） —2—メチルプロパン一 1一オールの製造

3—ブロモベンズアルデヒド 21. 9 gのテトラヒドロフラン 20 OmL溶液に氷冷下、塩化ィソプロピルマグネシウムの 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 15 OmLを加えた。反^液に 4N塩酸を加えジェチルェ一テルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリゥム溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =19/1〜4ノ1) にて精製し、表題化合物 4. 20 gを油状物として得た。

W— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 7. 48 ( 1 Η, s) ， 7. 40 (1H， t d, J =2. 0, 7. 3Hz) ， 7. 25-7. 18 (2H, m) ， 4. 36 ( 1 H， d， J = 6. 8H z) ， 1. 94 (1 H, q q, J = 6. 8， 6. 8Hz) ， 0. 98 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 83 (3H， d， J = 6. 8Hz) .

2) 1—プロモー 3— （2—メチル— 1一プロピレン— 1—ィル）ベンゼンの製造

上記 1で得られたアルコール 4 gのトルエン 7 OmL溶液に p—トルエンスルホン酸 · 1水和物 2. 4gを加え、 2時間加熱還流した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸ェチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム溶液と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン）にて分離精製し、表題化合物 1. 9 gを油状物として得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 7. 38 - 7. 35 (lH， m) ， 7. 32— 7. 29 ( 1 H, m) ， 7. 21— 7. 1 1 ( 2 H, m) ， 6. 19 ( 1 H， s ) , 1. 90 ( 3 H, d， J = l. 5Hz) ， 1. 85 (3H, d, J = l. 5Hz) .

3) 3— (3—ブロモフエニル）一2, 2—ジメチルォキシランの製造

上記 2で得られたアルケン 1. 9 gのクロ口ホルム 4 OmL溶液に、氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 3. 4 gを徐々に加え、室温で 2時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリゥム溶液を加えた後、室温で 1時間撹拌した。水を加え、 0. 1 N水酸化ナトリゥム溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 2. 0 gを油状物として得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 7. 46- 7. 44 (lH， m) ， 7. 43-7. 38 (lH， m) , 7. 24— 7. 20 (2H, m) , 3. 82 (1Η， s) , 1. 48 (3Η, s) ， 1. 08 (3H, s) .

4) 1 - (3—ブロモフエニル） —2—メチルー 2—プロパノ一ルの製造

上記 3で得られたォキシラン 1. 8 gのジクロロメタン 10 OmL溶液に、窒素雰囲気下、 —7 8 °Cで水素化ジイソプチルアルミニウムの 1 · 0Mトルエン溶液 16mLを滴下し、 20分間撹拌した。反応溶液に 30%ロシェル塩水溶液 2 OmLを加えた後、 0°Cで 2時間撹拌し、セライト濾過にて不溶物を除去した。濾液を 30%ロシェル塩水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) にて分離精製し、表題化合物 87 Omgを油状物として得た。

JH-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) <5 ： 7. 41-7. 36 (2H, m) ， 7. 21-7. H 69

12 (2H, m) ， 2. 73 (2H, s) , 1. 23 (6H， s) .

5) [3— （2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル）フエニル] ボロン酸の製造

上記 4で得られたアルコール 87 Omgのテトラヒドロフラン 50 mL溶液に、窒素雰囲気下、一 78°Cで n—ブチルリチウムの 1. 58Mへキサン溶液 5. 5mLを滴下した後、トリイソプロピルポロン酸 925mgを滴下して、 20分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ジェチルエーテルで洗浄した。 10%リン酸を用いて水層を弱酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 274mgを得た。特に精製することなく、次の反応に用いた。

6) 2—ァリル一 1一 [3— (2—ヒドロキシー 2—メチルプロピル）フエニル] 一 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3，

4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1一 1で用いた [3— (メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに上記 5で得られたボロン酸を用いる以外は実施例 1一 1〜1— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 48mg得た。

!H- MR (400MHz , CDC 1₃) δ 8. 8 (1H, s) , 7. 55 - 7. 20 (7H, m) ， 6. 88 (2H， d， J = 9 . 0Hz) , 5. 70 (1 H, dd t J =l 7. 2, 10. 2， 5. 9Hz) ， 5. 10 (1 H， d， J = 10. 2 Hz) ， 4. 98 (1H， d， J = 17. 2Hz) , 4. 39 (2H, d, J =5. 9Hz) ， 3. 28-3. 18 (4H， m) , 2. 84 (2H ., s) , · 2. 75-2. 60 (4H, m) ， 2. 43 (3H， s) ， 1. 25 (6H， s) . ES I -MS F o u n d : m/z [M+H] +： 5 4

実施例 23

N- [3— (2—ァリル一 6— { [4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一

3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 1—ィル）フエニル] ァセ卜アミドの製造

実施例 1一 1で用いた [3— (メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに [3— (ァセチルァミノ）フエニル] ボロン酸を用いる以外は実施例 1一 1〜 1—3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 42mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 78 (1H， s) ， 7. 65— 7. 55 (3H, m) , 7. 49- 7. 37 (4H， m) ， 7. 22— 7. 14 (lH， m) ， 6. 90— 6. 81 (2H, m) , 5. 68 ( 1 H, dd t, J = 17. 1, 10. 2， 5. 4Hz) , 5. 09 (1 H, d， J = 10. 2Hz) , 5. 00 ( 1 H, d， J = 17. 1 Hz) ， 4. 41 (2H， d, J = 5. 4Hz) ， 3. 25-3. 13 (4H, m) ， 2. 69— 2. 55 (4H, m) , 2. 3 8 (3H， s) , 2. 22 (3H， s) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +499

実施例 24

2—ァリルー 6— { [4- (4ーメチルピペラジン— 1一ィル）フエニル] アミノ} - 1 - [3— (メチルスルホニル）フエニル]—1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一

3—オンの製造

実施例 1一 1で用いた [3— （メトキシカルボニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに [3— （メチルスルホニル）フエニル] ボロン酸を用いる以外は実施例 1一 1〜 1一 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 75mg得た

!H- MR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 81 (1H， s) , 8. 17 (1H， s) , 7. 93— 7. 81 (lH， m) ， 7. 76 - 7. 60 (2H， m) ， 7. 60— 7. 48 (1H, m) ，

. 3Hz) , 5. 69 (1 d, J = 10. 2Hz) , 5. 9Hz) , 3. 30—

4H， m) , 2. 41 (3 s)

E S I -MSFound m/z [M + H] +520

実施例 25 2—ァリル一 1— [3— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル）フエニル] —6— { [4一（1一メチルビペリジン一 4—ィル）フエニル] アミノ}一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4- d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1—1で用いた [3— （メトキシカルポ二ル） ]フエニルボロン酸の代わりに実施例 19一 1で得られたボロン酸を用い、また実施例 1一 3で用いた 4— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4— (1ーメチルビペリジン一 4—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1〜1一 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 26. 3mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 83 ( 1 H, s) , 7. 61 (1H， s) , 7.

52- 7. 46 (4H， m) ， 7. 42 ( 1 H, b r s) , 7. 31— 7. 28 ( 1 H, m) , 7. 17 (2H， d， J =8. 3Hz) ， 5. 71 (1H， dd t， J = 17. 1， 10. 2， 5. 9

Hz) , 5. 11 (1 H, d, J = 10. 2Hz) , 4. 98 (1H， d， J = 17. 1Hz) , 4. 39 (2H， d， J = 5. 9Hz) ， 3. 03 (2H， d, J = 10. 7Hz) ， 2. 51—

2. 41 (lH， m) , 2. 37 (3H， s) , 2. 18— 2. 07 (2H, m) , 1. 99-1. 78 (4H, m) , 1. 63 (6H， s) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] +499

実施^ 26

2—ァリル一 1— [3_ (ジメチルアミノメチル）フエニル] 一 6— { [4- (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} —1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2—ァリル一 1一 [3— (ジメチルアミノメチル）フエニル] _6— （メチルチオ）一 1， 2— ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1—1で用いた [3— (メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに [3— （ヒドロキシメチル）フエニル] ボロン酸を用いることで得られる 2—ァリル一 1一 [3— （ヒドロキシメチル）フエニル] —6— (メチルチオ）一1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン 3. 0 gのクロ口ホルム 5 OmL溶液に塩ィ匕メタンスルホニル 2. 9mL及び N， N—ジイソプロピルェチルァミン 1 lmLを順次加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を 0. 5 N塩酸水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2—ァリルー 1一

[3— （メチルスルホニルォキシメチル）フエニル] 一 6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを黄色油状物として得た。

上記化合物 1. 5 gのテトラヒドロフラン 10 OmL溶液にジメチルァミンの 2Mテトラヒドロフラン溶液 2 OmLを加え、室温にて 18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて分離精製し表題化合物 2. 5 gを黄色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 90 (1H， s) ， 7. 53- 7. 26 (4H， m) ， 5. 73 - 5. 62 (1 H， m) ， 5. 11 (1H, dd， J = 10. 2， 1. OH z) , 4. 95 (1H， dd， J = 17. 1, 1. 0Hz) , 4. 44 (2H, d, J = 3. 7Hz) ,

3. 49 (2H， s) ， 2. 48 (3H, s) , 2. 27 (6H, s) .

ES I— MSFound： mZ z M + H] + 356. 1

2) 2—ァリル一 1一 [3— (ジメチルアミノメチル）フエニル] —6— { [4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} ー1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得た化合物 10 Omgに 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液を加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して 2—ァリルー 1一 [3— （ジメチルアミノメチル）フエニル] -6- (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン塩酸塩を得た。

上記化合物の N， N—ジメチルホルムアミド 2 mL溶液に m—クロ口過安息香酸 7 Omgを加え、室温にて 15分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2—ァリルー 1一 [3—（ジメチルアミノメチル）フエニル]―

6— (メチルスルフィニル）一 1 , 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3— オンを白色固体として得た。

上記化合物のジメチルスルホキシド—トルエン（1Z10) 1 OmL溶液に、 4一 (4一メチルピぺラジン一 1—ィル）ァニリン 50mg及ぴ N， N—ジイソプロピルェチルァミン 0. lmLを順次加え、 120°Cにて 15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて分離精製し表題化合物 11. 4mgを黄色固体として得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 80 ( 1 H, s) , 7. 48— 7. 33 (6H, m) ， 6. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 5. 80 - 5. 60 (lH， m) ， 5. 09 (1 H, dd, J = 10. 2, 1. 0Hz) ， 4. 97 ( 1 H， dd， J = 17. 1, 1. 5Hz) , 4. 38 (1H， d, J = 5. 9Hz) ， 3. 51 (2H, s) , 3. 18 (4H， t, J=4. 9Hz) , 2. 60 (4H, t, J =4. 9Hz) ， 2. 37 (3H， s) ， 2. 28 (6H， s) . ES I -MS F o un d : m/z [M + H] +499

実施例 27

2—ァリル一 6— { [3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 1一 [3 - (ピロリジン一 1一ィルメチル）フエニル] — 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 26— 1で用いた N， N—ジメチルァミンの代わりにピロリジンを用い、実施例 26— 2 で用いる 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 26 - 1-26— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 12mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 80 (1H， s) ， 7. 28- 7. 48 (6H, m) ， 6. 95 (1H, d， J = 8. 5Hz) ， 5. 62 - 5. 78 (1H, m) , 5. 09 (1 h, d, J = 10. 3Hz) , 4. 93 (1H， d， J =l 7. 5Hz) , 4. 37 (2H, d, J = 6. 1Hz) ， 3. 69 (2H, s) ， 2. 90 (4H, t， J =4. 7Hz) , 2. 50— 2. 62 (8H， m) ， 2. 36 (3H， s) ， 2. 26 (3H， s) , 1. 72— 1. 90 (4 H，' m) .

ES I -MS Found : m/z [M + H] + 539

実施例 28

3 - (2—ェチル一6— { [3—メチルー 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] ァミノ } 一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 1一ィル）一 N， N—ジメチル安息香酸アミドの製造

1) 2—ェチルー 6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

製造例 1—2で用いた 1ーァリルヒドラジンカルボン酸 = t e r t一ブチルエステルの代わりに 1一ェチルヒドラジンカルボン酸- t e r t—ブチルエステルを用いる以外は製造例 1—2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 5. 8 g得た。

W - NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 9. 10 ( 1 Η, s) ， 4 - 18 (2H， q, J = 7. 1Hz) ， 2. 67 (3H, s) ， 1. 48 (3H， t, J = 7. 1Hz) .

ES I -MSFo und : m/z [M + H] +21 1

2) 3- (2—ェチル—6— { [3—メチルー 4— (4—メチルビペラジン— 1一ィル）フエニル] アミノ}— 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d]ピリミジン一 1—ィル）一 N， N—ジメチル安息香酸アミドの製造

実施例 1— 1で用いる 2—ァリル一 6—（メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ— 3 H—ピラゾ口 [ 3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに上記で得られる 2—ェチルー 6— （メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1一 3で用いた 4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル一4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 1~1一 4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 24. 8mg得た。

^:H-NMR (400MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 80 (1H, s) , 7. 60- 7. 48 (4H， m) ， 7. 44- 7. 32 (3H， m) ， 6. 98 (1H， d, J = 8. 3Hz) , 3. 87 (2 H， q, J = 7. OH z) , 3. 14 (3H， s) , 2. 98 (3H, s) ， 2. 95-2. 91 (4H, m) ， 2. 67 - 2. 54 (4H, m) , 2. 38 (3H， s) ， 2. 29 (3H， s) ， 1. 07 (3H， t, J = 7. 0Hz) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] +51 5

実施例 29

2—ァリル一 6— { [3—ヒドロキシメチルー 4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}— 1—ピリジン一 2—ィルー 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピミジン一 3—オンの製造

1) 2—ァリルー 6— （メチルチオ）一 1一ピリジン一 2—ィルー 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

2—ァリル一 6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン— 3—オン 4. 44 g、ヨウ化銅（I) 3. 80 g、 2—ョ一ドピリジン 5. 33 g、炭酸カリゥム 3. 80 gの 1 , 4一ジォキサン 5 OmL溶液に N， N' —ジメチルエチレンジァミン 2. 4 mLを加え、 95°Cにて終夜攪拌した。反応液を冷却した後、アンモニア水を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として 5. 15 g得た。

W - NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 94 (1H， s) , 8. 52 (1Η， d， J = 5. 1Hz) , 7. 90 (2H， d, J = 3. 5Hz) ， 7. 29 - 7. 25 (lH， m) ， 5. 68 (1 H, d d t , J = 17. 0， 10. 2, 6. 3Hz) , 5. 05 ( 1 H， d, J = 10. 2Hz) ， 4. 91 (1H, d， J = 17. 0Hz) ， 4. 85 ( 1 H， d, J = 6. 3Hz) ， 2. 58 (3H， s) .

ES I -MSFoun d ： m/z [M+H] +300

2) 2—ァリル一 6— { [3—ヒドロキシメチル一 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1一ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピミジン一 3—オンの製造

2—ァリル一 6— （メチルチオ）一 1—ピリジン一 2—ィルー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オン 898mgのトルエン 2 OmL溶液に m—クロ口過安息香酸（>65%) 79 6mgを加え 30分間攪拌した。反応液に N， N—ジイソプロピルェチルァミン 1. 6 OmL、 [5— アミノー 2— （4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノール 80 Omg、テトラヒド口フラン 1 OmLを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムーイソプロパノール（80Z20) 混合溶液にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 50/50〜 0/100) にて精製した。得られた結晶をエタノールにて再結晶し表題化合物を白色結晶として 94 lmg得た。

^- MR (400MHz, CDC 1₃) «5 : 8. 84 (1H, s) , 8. 53 (1 H, d, J = 4. 8Hz) ， 7. 9 1 (1 H, d d， 7 88 (1H, dd, J -8. 8, 7. 6Hz) , 7.

87 (1 H, d， J = 7. 6Hz) ， 7 64 (1H， s ) ， 7. 33 (1H， d， J=8. 8H z) ，， 7. 26 (1H, dd, J = 8, 8, 4. 8Hz) ， 7. 19 (1 H, d， J = 8. 8Hz) , 5 68 (1H, ddd, J = 1 7. 2, 10. 4， 5. 6Hz) , 5. 50 (1 H, s) ， 5.

01 (1 H, d, 10. 4H z) ， 4 91 (1H， d， J = 17. 2Hz) , 4. 79 (2H, s) ， 4. 79 (2H， d, J = 5 6Hz) ， 3. 0 (4H, m) , 2. 62 (4H, m) 2 37 (3H， s) .

ES I -MS F o u n d : m/z [M + H] + 472 H 2 73

.

実施例 30

2—ァリル一 6— { [3—メチル一4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1一ピリジン一 2—ィルー 1, 2 -ジド口一 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 3—メチル一4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 18. 8mg得た。

) 7 . 88 (1H, d d, J

7 52 (1H, s) , 7. = 8 4Hz) , 7. 01 (1 2， 0. 0， 6. 0Hz) ,

17 2Hz) ， 4. 79 (1

J = 6. 0Hz ) , 2. 94 (4H， m) ， 2. 61 (4H, m) 2. 37 (3H， s) , 32 (3H, s ) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +457

実施例 31

2—ァリル一 6 - ( {4- [4- (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン 1一ィル] —3—メチルフエ二ル} ァミノ）一 1一ピリジン一 2—ィル— 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノ一ルの代わりに 4一 [4一（ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 29 - 1-29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 95mg得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 81 (1H， s) , 8. 49 (1H， dd, J =5. 0, 1. 1Hz) , 7. 88 - 7. 80 (2H， m) , 7. 51— 7. 45 ( 1 H, m) , 7. 29 (1 H, dd, J = 8. 5, 2. 6Hz) , 7. 22— 7. 19 (1H, m) ， 6. 97

(1H， d, J = 8. 5Hz) , 5 . 65 (1 H, dd t， J = 17. 0, 10. 2， 6. 3Hz) , 4. 98 (1 H, dd， J = 10. 2, 1. Hz) , 4. 88 (1H， dd， J = 17. 0， 1. 4Hz) ， 4. 75 (2H， d, J =6. 3Hz) ， 3. 65 (2H， t， J = 5. 5Hz) ， 2. 93— 2. 88 (4H, m) , 2. 71-2. 64 (4H, m) ， 2. 61 (2H, t, J = 5. 5Hz) , 2. 29 (3H, s) .

ES I -MSFound： m/z [M+H] +487

実施例 32

2—ァリル— 6 - { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] ァミノ）一ピリジンー 2—ィル- 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜 29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 2. 28 g得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 82 (1 H, s) ， 8. 52 (1H， d， J = 5. 1Hz) , 7. 87 - 7. 84 (2H， m) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 6Hz) ， 7 46 (1H, b r s) , 7. 26-7. 21 (lH， m) , 6. 92 (2H, d, J =8. 6Hz) 5. 71 (1 H, dd t， J =l 7. 2， 10. 2， 5. 9Hz) ， 5 02 (1 H， d, J = 0. 2Hz) ， 4. 92 (1H, d, J =17. 2Hz) , 4. 78 (2H， d, J = 5. 9Hz) 3. 23 - 3. 20 (4H, m) ， 2. 63-2. 61 (4H, m) , 2. 38 (3H, s) . E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +443

実施例 33

2—ァリル一 6— { [3— _ (ヒドロキシメチル）一 4一 (4ーメチルビペラジン一— 1一ィル) フエニル]アミノ}— 1一（6—メチルピリジン一 2—ィル）一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョードピリジンの代わりに 2—プロモー 6—メチルピリジンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 11.6mg得た。 !H-NMR (400MHz, CDC ") «3 : 8. 84 (1H, s) , 7. 79 ( 1 H, d d, J =7. 8， 7. 4Hz) , 7. 64 (1H， d, J = 8. 2H z) ， 7. 59 (1 H, b r s) ,

7. 44 (1H， b r s) ， 7. 38 (1H, d, J = 6. 9Hz) , 7. 20 ( 1 H, d， J =

8. 2Hz) ， 7. 12 (1H, d， J = 7. 2Hz) ， 5. 96 - 5. 66 (1H， m) , 5. 02 (1H， d, J = 10. 4Hz) ， 4. 92 ( 1 H, d， J = 17. 0Hz) ， 4. 78 (4 H, b r s) , 3. 03 (4H, b r s) , 2. 65 (4H, b r s) , 2. 60 (3H, s) ， 2. 39 (3H, s) .

ES I -MS F o u n d : m/z [M + H] +487

実施例 34

6- (2—ァリル一 6— { [3—メチルー 4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] Ύ ミノ }— 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 L3， 4一 d] ピリミジン一 1 _ィル）一

N, N—ジメチルピリジン一 2—力ルポキサミドの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョードピリジンの代わりに 6—ブロモ一N, N—ジメチルー 2—ピリジンカルポキサミドを用い、実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— (4—メチルビペラジンー 1_ィル）フエニル] メタノールの代わりに 3—メチルー 4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 1. 21 g得た。

W— NMR (400MHz, CDC 1₃) <3 ： 8. 83 (1 H, s) ， 8. 01 (1 H, d， J = 9. ΟΗζ) , 7. 94 (1H， d d, J = 7. 8， 7. 6Hz) , 7. 56 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 47 (2H， b r s) , 7. 3 1 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 03 (1H， d， J = 8. 6Hz) , 5. 67 (1H， d d t , J = 17. 2, 9. 6, 6. 3H z) , 5. 0 2 (1H, d, J =9. 6Hz) ， 4. 94 ( 1 H， d, J = 17. 2Hz) , 4. 77 (2H， d, J = 6. 3Hz) , 3. 16 (3H， s) ， 3. 09 (3H, s) ， 2. 96 ( 4H, t, J =4. 6Hz) , 2. 62 (4H， r s) ， 2. 39 (3H， s) ' 2. 33 (3 H. s) . ES I -MS Fo und ： m/z [M + H] + 528

実施例 35

2—ァリルー 6— { [4- (4—ヒドロキシピペリジン一 1一ィル) 一 3—メチルフエニル] アミノ} 一 1一ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ビラソロ [3, 4— d」ピリミジン一 3—オンの製造 .

実施例 29— 2で用いた [5—ァミノ— 2— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに [4- (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル）一 3—メチルフエニル] ァニリンを用いる以外は実施例 29 - 1 -29 - 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 9. 2mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 83 (1 H, s ) , 8. 53 ( 1 H， d， J = 3. 2Hz) , 7. 83-7. 91 (2H， m) , 7. 21 -7. 79 (3H， m) ， 7. 00 (1 H, d, J = 7. 3Hz) , 5. 64 - 5. 76 (1 H, m) ， 5. 02 ( 1 H, d， J = 10. 3Hz) , 4. 92 (1H, d， J =l 7. 1 Hz) , 4. 79 (2H, d， J = 6. 0Hz) , 3. 8 1 -3. 91 (lH， m) ， 3. 06-3. 13 (2H， m) ， 2. 68— 2. 79 (2H, m) , 2. 33 (3H， s) ， 1. 99 - 2. 08 (2H， m) ， 1. 70— 1. 80 (2H, m) . ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] +452

実施例 36

2—ァリルー 6— { [3—メチル一4一（4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエ二ゾレ] アミノ} — 1一 5— (トリフルォロメチル）ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4一 d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに 2—ブロモー 5— (トリフルォロメチル) ピリジンを用い、実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] メタノールの代わりに 3—メチルー 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 41. 7m g得た。 '

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ : 8. 85 (1Η, s) ， 8. 77 - 8. 75 (1 H， 75

, 8. 1 7 (1H， d, J = 8 8Hz) , 8. 01 (1 H, dd, J =8

(4H, m) , 2. 40 (3H, ；) , 2. 34 (3H， s) .

E S I -MS F o u n d ： / z [M + H] +525

実施例 37

2ーァリル一— 6 -J [3 - メチルー 4一（1ーメチルピペリジン一 4一ィル）フエニル] アミノ} - 1 -ヒ:リジ - 2—ィルー 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—ォンの製造

1) 1— (4一ズロモ一3—メチルフエニル） -2, 5—ジメチル一 1H—ピロールの製造

4—プロモー 3—メチルァニリン 9. 30 g、 2， 5一へキサンジオン 6. 85 gの酢酸 30m L溶液を 80 °Cにて 5時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムク口マトグラフィー（酢酸ェチル）にてろ過し、溶媒を濃縮後、へキサンを加え得られた固体を集め表題化合物 10. 90 g白色固体として得た。

^-NMR (400MHz, CDC 1₃) <5 ： 7. 60 ( 1 H, d, J =8. 2Hz) ， 7. 08 (1H， d， 1 = 2. 5Hz) , 6. 91 ( 1 H, d d, J =8. 3, 2. 4Hz) ， 5. 89 (2 H， s) ， 2. 44 (3H, s) ， 2. 02 (6H， s) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] + 264， 266

2) 4一 [4- (2， 5—ジメチルー 1H—ピロ一ルー 1一ィル） —2—メチルフエニル] —4— ヒドロキシピペリジン— 1一力ルボン酸 = t e r t一ブチルエステルの製造

上記 1で得られた化合物 2. 64 gのテトラヒドロフラン 52mL溶液をドライアイス一ァセトン浴にて冷却し、 — 65°C以下にて 2. 66M—n—ブチルリチウムのへキサ . ン溶液を 4. 14m L加えた。 1 5分間撹拌した後、一 65°C以下にて 1— t e r t—ブトキシカルボc 8二ルビペリジン一 4—オン 2. 0 gのテトラヒドロフラン 1 OmL溶液を加えた。 10分間撹拌後、水 1を.加え室温まで昇温し、酢酸ェチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥 .した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル）にて精製 8し、

H

化合物を 3. 19 g得た。 z 3 z

^- MR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 7. 42 (1H， d, J = 8, 4Hz) ， 7. ) ) J 50 (1 H, s) ， 7. 00 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 5. 88 (2H， s) ， 4. 05 (2H, b r s) ， 3. 31 (2H, b r s) , 2. 64 (3H, s) , 2. 18— 1. 96 (4H, m) ， 2. 03 (6H, s) ， 1. 48 (9H， s) .

ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 385

3) 4一 (4 _アミノ一 2 _メチルフエニル) —3， 6—ジヒドロピリジン一 1 (2H) 一カルボン酸 = t e r t一プチルエステルの製造

上記 2で得られたィ匕合物 2. 64 gのエタノール 26mLに 50 %ヒドロキシルァミンの水溶液 4. 5mL、 4 N塩酸 1 OmLを加え 90°Cにて 2日間撹拌した。反応液を濃縮し炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸エヂル）にて精製し、表題化合物をァモルファスとして 40 lmg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <3 ： 6. 87 (1H, d， J = 7. 8Hz) ， 6. 51 (1H, s) ， 6. 48 (1 H, dd， J = 8. 0， 2. 4Hz) , 5. 49 (1H, b r s) , 4. 00 (2H, r s) , 3. 59 (4H, t， J = 5 4 Hz) , 3. 52 (2 H, b r s) , 2. 30 (2H, b r s) ， 2. 19 (3H， s) ， 1. 50 (9H， s) .

ES I -MSFound ： m/z [M+H] +275

4) 4一（4—アミノー 2—メチルフエニル）ピぺリジン一 1一力ルボン酸 = t e r t—プチルェステルの製造上記 3で得られた化合物 40 Omgのテトラヒドロフラン 2mL、メタノール 2mL溶液に窒素雰囲気下、 10%パラジウム炭素 10 Omgを加え、水素雰囲気下にて 4時間撹拌した。反応系を窒素に置換し触媒をろ去し濃縮後、表題化合物を白色固体として 219mg得た。

^-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 ： 7. 00 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 68— 6. 64 (2H, m) , 4. 24 (2H, b r s) , 2. 79 - 2. 75 (3H, m) ， 2. 28 (3H, s) ， 1. 72- 1. 54 (4H， m) ， 1. 48 (9H, s) .

ES I -MSFound ： m/z [M + H] +277

5) 2—ァリル _ 6— { [3—メチルー 4一 (1—メチルピペリジン一 4一ィル）フエニル] アミノ} 一 1—ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一

3—オンの製造

水素化リチウムアルミニウム 2 Omgのテトラヒドロフラン 2mLに氷冷下、上記 4) で得られた化合物 6 Omgのテトラヒドロフラン ImL溶液を加えた。反応液を 60 °Cに加温し、 1時間 4 0分間撹拌した。反応液を室温まで戻し、 4 N水酸化ナトリウム溶液を 0. 05mL、水 0. lm Lを加え、析出した固体をろ去し、溶媒を濃縮後、粗 3—メチルー 4— (1ーメチルビペリジン一

4—ィル）ァニリンを得た。

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに上記反応で得られた粗 3—メチルー 4— (1ーメチルピペリジン— 4—ィル）ァ二リンを用いる以外は実施例 29 - 1-29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 32. 7mg得た。

^XH-NMR

m) ， 7. 9

J = 8. 2H

H, d， J =

5. 02 (1

(2H, d，

(1H, m) 2. 37 (3H, s) ， 2. 35 (3H, s) 2 1 8-2 o 7 (2H， m) '

I . 94- 1. 73 (4H， m)

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +456

実施例 38

2—ァリフレー 6— ( { 4 - [ 1 - (2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン— 4一ィル] —3— _メチルフエ二ル} ァミノ）ピリジン一 2—ィル一 1,_2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 4- {4- [ (2—ァリル— 3—ォキソ一 1—ピリジン一 2—ィルー 2， 3—ジヒドロ一 1H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6 _ィル）ァミノ] 一 2—メチルフエ二ル} ピぺリジン一 1一カルボン酸 = t e r t一ブチルエステルの製造

実施例 29— 2で用いた [5—ァミノ— 2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに実施例 37— 4で得られた 4一（4—アミノー 2—メチルフエニル）ピベリジンー 1一力ルボン酸 = t e r t _ブチルエステルの製造を用いる以外は実施例 29— 1へ 29-2 と同様の方法で表題化合物を白色固体として 72 m g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1₃) 8 ： 8. 85 (1 Η, s) , 8. 54 (1Η， dd, J =4. 9， 1. 5Hz) ， 7. 90 - 7. 85 (2Η， m) ， 7. 46 (2Η， b r s) , 7. 3 7 (1 Η, d， J = 9. 2Hz) , 7. 1 5 (1 Η, d, J = 8. 8Hz) , 5 69 (1 H, d d t , J = 16. 4, 10. 4, 6. 3Hz) ， 5. 02 (1Η， d, J = 10 4Hz) ， 4.

92 (1 H， d， J 6. 4Hz) ， 4. 79 (2H, d， J = 6. 3Hz) 4. 34-4. 22 (2 H, m) 2 89-2·. 78 (3H， m) ， 2. 37 (3H， s) ， . 80- 1. 5 4 (4H, m) , 50 (9H, s) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M + H] +542

2) 2—ァリル一 6— [ (3—メチルー 4ーピペリジン- 4—ィルフエニル）ァミノ] ― ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造上記 1で得られた化合物にトリフルォロ酢酸 1 mLを加え、攪拌後、炭酸力リゥム水溶液を加え、クロ口ホルム、イソプロパノールの混合溶媒にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を白色固体として 34mg得た。

!H-NMR (CD 3 OD) 6 ： 8. 87 ( 1 H, s) , 8. 57— 8. 56 ( 1 H, m) , 8.

08 -8. 04 (1H, m) 7. 95 (1H， d, J=8. 2Hz) , 7. 64 ( 1 H, b r s) , 7. 46 8. 2Hz) , 5 76 (1 H, d d t， J H， d， J - 10 2Hz) ， 4. 97 (1 J = 6. 1Hz) 3. 49-3.

45 (2

0 (3H, s) ， 2. 01-1. 8

5 (4H, m) .

ES I -MS Found : m/z [M + H] +442

3) 2—ァリル一 6— ( {4— [1— (2—ヒドロキシェチル）ピぺリジン一 4一ィル] —3—メチルフエ二ル}ァミノ）一 1—ピリジン一 2—ィルー 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4- d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 2) で得られた化合物 34mgとグリコアルデヒドダイマ一 2 Omgのテトラヒドロフラン lmLの溶液に、 0. 3Mシァノ水素化ホウ素ナトリウム、 0. 15 M塩化亜鉛の混合メタノール溶液を 1 mL加えた。室温にて 5分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリゥムを加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）：て精製し、表題化合物を白色固体として 20. 2mg得た。

!H-NMR (CDC 13) 6 8. 85 (1H_; s) ， 8. 54 (1H: d t， J =4. 9， 1. 5Hz) , 7. 90-7. 87 (2H, m) , 7. 44 (2H, b r s) , 7. 38 (1 H， d d， J = 8. 8, 2. 4Hz) , 7 20 (1 H， d, J = 8. 3Hz) , 5. 74- 5. 64 (1H， m) ， 5. 02 (1H， d, J = 10. 2， 1. 5Hz) , 4, 92 (1 H, d d, J = 17. 1, 1. 0Hz) ， 4. 9 (2H, d， J = 6• 3Hz) ， 3, 67 (2 H, t， J = 5. 4H z) , 3. 09 (2H, J = 11. 2Hz) ， 2. 78-2. 68 (1H, m) , 2. 62 (2 H， dd， J = 5. 4, 9Hz) , 2. 36 (3H， s) ， 2 30 - 2. 20 (2H， m) ， 1. 84- 1. 75 (4H, m) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +486

実施例 39

2—グリル一 6— _{ [4- (4ーシクロプロピルピぺラジン- -ィル）一 3—メチルフエニル] ァミノ) 一 1—ピリジン一— 2—ィル- 2—ジヒドロー— 3H ピラゾ口「3, _4— d」ピリミジンー 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5 _アミノー 2― (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 4一（4—シクロプロピル _ 1—ピペラジニル）一3—メチルァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 33.2mg得た。 !H-NMR (400MHz, CDC 1₃) <3 ： 8. 83 (1H, s) ， 8. 53 (1H, d， J =

2. 8Hz) , 7. 82 - 7. 93 (2H, m) , 6. 98 - 7. 62 (4H, m) , 5. 64— 5. 75 (1H, m) ， 5. 01 (1H, s， J = 9. 9Hz) , 4. 92 (1H， d， J = 17. OH z) ， 4. 78 (2H, d， J = 5. 8Hz) ， 2. 90 (4H, b s) , 2. 80 (4H， b s) ， 2. 34 (3H， s) ， 1. 72 (1H, b s) , 0. 50 (4H, b s) .

ES I -MS F o und : m/z [M + H] +483

実施例 40

2—ァリル一 6—」 [4——(4—シクロブチルピペラジン一 1 ：ィル) - 3一メチルフエニル] ァミノ } —ピリジン一 2—ィル- 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4 - d]ピリミジン一

3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 4一（4ーシクロプチルー 1ーピペラジニル）一 3—メチルァニリンを用いる以外は実施例 29— :！〜 29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 36. 6mg得た。 ^:H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5： 8. 83 (1H, s) , 8. 52 (1 H, d， J = 3. 2Hz) , 7. 82 - 7. 94 (2H， m) , 7. 01-7. 62 (4H， m) ， 5. 63— t 78

J

5. 7 -6 (1H， m) , 5. 0 1 (1H, d， J = 1 0. 1Hz) ， 4. 92 (1H, d， J = 1 7. 1 Hz) , 4. 78 (2H， d， J = 5. 9Hz) ， 2. 9 5 (4H, b s) ， 2. 5 6 (4 H， b s) ， 2. 80-2. 89 (lH， m) ， 2. 32 (3H， s) , 1. 68— 2. 1 3 (6 H, m) .

ES I -MS F o un d : m/z [M + H] +49 7

実施例 41

2—ァリル一 6— { [4一（4ーェチルピペラジン一 1—ィル）一 3—メチルフエニル] アミノ}一 1—ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—ォンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 4一（4—ェチルー 1ーピペラジニル）一 3—メチルァニリンを用いる以外は実施例 29—：！〜 29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 9 m g得た。

= — l 4

，

4. 5Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M+H] +47 1

実施例 42

2—ァリル一 6— { [4一（4一^ Γソプロピルピぺラジン一 1—ィル）一 3—メチルフエニル] ァミノ } — 1—ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—ァミノ— 2— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエ.ニル] メタノ一ルの代わりに 4一（4一イソプロピル一 1ーピペラジニル）一 3—メチルァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 7. 5 mg得た。 !H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ 8. 83 (1 Η, s) ， 8. 53 (1H, d, J =3. 5Hz) , 7. 82- 7. 9 1 (2H， m) ， 7. 0 1 - 7. 57 (4H， m) ， 5. 64— 5. 73 (1 H, m) , 5. 02 ( 1 H, d, J = 1 0. 5Hz) , 4. 9 1 (1H, d， J = 1 7. 5Hz) ， 4. 78 (2H, d, 1 =7. 2Hz) ， 2. 9 7 (4H， b s) ， 2. 73 (5 H， m) ， 2. 33 (3H, s) , 1. 1 3 (6H， d， J = 5. 2Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M+H] +48 5

実施例 43

2—ァリル一 6— { [4- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} - 1 - (6- メチルピリジン— 2—ィル）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3— オンの製造

実施例 29一 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに 2—プロモー 6—メチルピリジンを用レ、実施例 29— 2で用いた [5—ァミノ一 2— （4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの代わりに 4— (4—メチルー 1—ピペラジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1 〜 29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 5. 8 mg得た。

^-NMR (400 MHz, CDC ") δ 8. 8 5 (1Η, s) ， 7. 76 (1H, d d， J =8. 0, 7. 6Hz) , 7. 66 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 7. 5 1 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 48 (1H, b r s) , 7. 1 2 (1H, d, J = 7. 4Hz) , 6. 9 5 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 5. 7 3 ( 1 H, d d t, J = 1 7. 0， 1 0. 2, 6. 7Hz) , 5. 0 5 (1H, d, J = 1 0. 2Hz) ， 4. 93 (1H, d， J = 1 7. 0Hz) , 4. 80 (2 H, d， J = 6. 7Hz) , 3. 24 (4H, t， J =4. 9Hz) ， 2. 66 -2. 62 (4H, m) , 2. 6 2 (3H， s) ， 2. 42 (3H, s) .

E S I -MS F o un d ： m/z [M + H] +45 7

実施例 44

2—ァリル一 6— { [4- (1ーメチルピペリジン一 4一ィル）フエニル] アミノ} 一 1—ピリジ， 79 ンー 2—ィルー 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 4一（1—メチル一4—ピベリジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 10. 2mg得た。

m) ， 1. 86- 1. 80 (4H, m) .

E S I -MS Found ： m/z [M + H] +442

実施例 45

2ーァリル一 J一 { [4 (1ーェチルビペリジン _ 4一—ィル)—フエニル] アミノ} ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4ーメチルビペラジン一 1 fル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 4— (1—ェチル—4—ピベリジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 14. 5mg得た。

-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 86 (1H， s) ， 8. 53 (1H， d， J =

4. 9Hz) ， 7. 87— 7. 83 (2H， m) , 7. 52 (2H, d， J =8. 4Hz) , 7.

50 (1H， b r s) ， 7. 22 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 5. 69 ( 1 H， dd t, J = 1 7 0, 10. 2, 6. 3Hz) 5 ) 2 (1H, d, J = 10. 2Hz) ,

d d , J = 17. 0, 1. 2Hz) ， 4, 79 (2H， d, J =6. 3Hz) ，

d, J =l 1. 4Hz) ， 2. 49-2. 47 (3H, m) , 2. 05— 1. 9

1. 90 - 1. 80 (4H, m) ， 1. 5 (3H， t， J = 7. 2Hz) .

ES I -MSFoun d : m/z [M+H] +456

実施例 46

2—ァリル _— 6—— ( { 4 - [ 1 - (2—ヒドロキシェチル) ピぺリジン— 4一ィル]—フエ二ル} ァミノ）一 1—ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3一オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 2— [4— (4—ァミノフエニル）一1ーピベリジニル] エタノールを用いる以外は実施例 29_1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 16mg得た。 ^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 86 (1Η, s) , 8. 54 (1H， t, J =

4. 7Hz) , 7. 89— 7. 87 (2H, m) ， 7. 53 (2H, d， J = 8. 6Hz) ' 7. 47 (1 H, b r s) , 7. 21 (2H, d， J = 7. 6Hz) , 5. 69 (1H, dd t, J = 1 7. 0, 10. 0， 6. 5Hz) , 5. 02 (1H, d, J = 10. 0Hz) , 4. 92 ( 1 H, d d, J =1 7. 0_: 1 3Hz) ， 4. 79 (2H, d, J =6. 5Hz) , 3. 67 (2H， t, J = 5. 1Hz) , 3 08 (2H, d, J = 12. 1Hz) , 2. 62 (2H, t， J = 5· 5Hz) ， 2. 57-2. 51 (1H， m) , 2. 23 (2H， t, J = 10. 9Hz) 8 9 - 1. 78 (2Η, m)

E S I -MSFoun d m/z [M + H] +472

実施例 47

2—ァリル— 6—— ( {3—メチル 4一 [ (1—メチルピペリジン一 4—ィル）ァミノ] フエ二ル} ァミノ）一 1一ピリジン _ 2—ィルー 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジンー 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノ一ルの代わりに 2—メチル—N¹— (1一メチル一4—ピペリジニル) — 1, 4—ベンゼンジアミンを用いる以外は実施例 29 - 1 -29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 1 mg得た。 !R-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ： 8. 78 (1H， s) , 8. 54 (1 H, d， J =

4. 8Hz) , 8. 0 1 (1 H， dd， 1=7. 2, 7. 2Hz) ， 7. 92 ( 1 H， d, J = 7. 2Hz) ， 7. 43 (1H， s， 1 = 2. 0Hz) , 7. 40 (1 H， d d, J =4. 8, 3. 2 Hz)， 7. 27 (1H, d d， J = 8. 4, 2. 0Hz) , 6. 6 (1H， d， J = 8. 4Hz) ， 5. 74 (1 H, d dd， J = 1 8. 4， 14. 8, 1 0. 0) , 5. 07 ( 1 H， d， J = 1 0. 0Hz) , 4. 9 5 (1H， d， J = 1 8. 4Hz) ， 4. 7 3 (2H, J = 14. 8Hz) , 4. 37 (2H， d, J =4. 7 Hz) , 3. 36 -3. 24 ( 1 H， m) , 2. 89— 2. 7 5 (2 H， m) ， 2. 3 1 (3H， s) , 2. 23- 2. 1 2 (2H， m) , 2. 1 0— 2. 02 (5H， m) , 1. 60 - 1. 45 (2H， m) .

ES I -MS Fo und ： m/z [M + H] +47 1

実施例 48

2—ァリルー 6— { [4一（4ーェチルビペラジン一 1—ィル）一 3— （ヒドロキシメチル）フエニル] アミノ} — 1—ピリジン一 2—ィルー 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4ーメチルビペラジン— 1一ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに [5—ァミノ— 2— (4ーェチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 29— 1〜2 9— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 5 7mg 得た。

!H- MR (400 MHz , CDC 1 ₃) δ 8. 8 5 (1 Η, s) , 8. 54 (1 H, d， J = 4. 4Hz) , 7. 93- 7. 83 (2H, m) , 7. 60 (1H， b r s) , 7. 52 (1H, b r s) , 7. 3 5 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 7. 2 6 - 7. 20 ( 1 H, m) , 5. 68 (1 H, dd t， J =1 7. 1, 1 0. 2， 6. 4Hz) , 5. 0 2 ( 1 H, d d, J = 1 0. 2，

1. 0Hz) , 4. 91 (1 H， d d， J = 1 7. 1, 1. 5Hz) , 4. 82-4. 77 ( 5 H, m) , 3. 04 (4H， t， J =4. 6Hz) , 2. 67 (4H, b r s) , 2. 5 2 (2H， d， J = 6. 8Hz) , 1. 1 5 (3H， t, J = 7. 1 Hz) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] +487

実施例 49

2—ァリルー 1一（6—ァミノピリジン一 2—ィル）ー6— { [3—メチルー 4— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) {6 - [2—ァリル— 6— （メチルチオ）一 3—ォキソ— 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一ィル] 一 2—ピリジニル } イミドジカルボン酸ジー t e r t—ブチルエステルの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに（6—ブロモピリジン一 2—ィル）イミドジカルボン酸ジー t e r t—ブチルエステルを用いる以外は実施例 29 - 1と同様な方法で表題化合物を白色固体として 2. 00 g得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 92 (1Η, s) ， 7. 92 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 80 (1 H， d， J =8. 8Hz) ， 7. 35 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ,

5. 63 (1 H， d d t， J =1 7. 1， 1 0. 2， 6. 3 H z ).， 5. 0 3 (1 H, d d， J = 1 0. 2， 1. 0Hz) , 5. 00 (1H, d d, J = 1 7. 1， 1. 2Hz) ， 4. 82 (2H， d, J = 6. 3Hz) , 2. 58 (3H, s) ， 1. 5 1 (1 8H, s) .

ES I -MS F o un d : m/z [M + H] + 5 1 5

2) 2—ァリル一 1― (6—アミノビリジン一 2—ィル) - 6 - { [3—メチル一4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4 -d] ピリミジン一 3—オンの製造

{ 6— [ 2—ァリルー 6—（メチルチオ）一 3—ォキソ一 2 , 3—ジヒドロ一 1 H—ピラゾ口 [ 3， 4-d] ピリミジン一 1—ィル] — 2—ピリジニル } イミドジカルポン酸ジ一 t e r t—プチルェステル 1 03mgのトルエン 2mL溶液に m—クロ口過安息香酸（>65%) 53 mgを加え 30 分間攪拌した。反応液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 1 0 5mL、 3—メチルー 4— (4ーメチルピペラジン— 1一ィル）ァニリン 49 mgを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル = 1/1-0/1) にて精製した。濃縮後、白色固体 93. 2mg得た。

得られた化合物にトリフルォロ酢酸 2 mLを加え、攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸ェチルにて抽出し、食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を白色固体として 5 1. 8mg得た。

JH-NMR (400MHz, CDC 1 ₃) <5 8. 8 1 • 60 (1H, 1 7. 8 Ηζ) , 7. 52 (1H, s) , 7. 34 (1H =8 8， 2. 4Hz) 00 (1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 6. 43 (1 H， d, = 7 5

d d t, J = 1 6. 8， 1 0. 2, 5. 9Hz) ， 5. 0 6 H 0. 2 0 Hz) ， 5. 00 (1 H, d d, J = 1 6. 8, 1. 2 H 4. 7 (2H, d, 9

Hz) ， 4. 58 (2H， s) ， 2. 9 5 (4H， t， J =4 6Hz) . 2. 66 (4H . .

2. 42 (3H， s) ， 2. 3 1 (3H, s) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M+H] +41 2

実施例 50

2—ァリル一 1— (6—アミノピリジン一 2—ィル） — 6— { [ 4— (4—メチルビペラジン一 1— ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3— オンの製造

実施例 49— 2で用いた 3—メチルー 4— (4—メチル dビ 1ペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わ d H

りに 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 49一 1~49一 2 と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 966mg得た

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 80 (1 H， s) , 7. 59 (1H, t, J = d 8

7. 8 Hz) , 7. 39 (1H， b r s) , 6. 9 1 (2H, d, J = 8 H d. 8Hz) , 6. 42 (1 H, d， J = 8. 3Hz) , 5. 7 1 (1H, d d t, J = 1 7. 1, 10. 2, 5. 9 Hz) , 5. 06 (1 H， d d, J = 1 0. 2, 1. 0Hz) , 5. 00 (1H, d d, J = 1 7. 1, 1. 0Hz) ， 4. 70 (2H， d， J = 5. 9Hz) , 4. 57 (2H， s) ， 3. 20 (4H， t， J = 5. 1Hz) ， 2. 6 1 (4H, t, J = 4. 9Hz) ， 2. 38 (3H， s) .

ES I -MS Fo un d ： m/ z [M + H] +458

実施例 5 1

2—ァリルー 1一 {6— C (ジメチルァミノ）メチル] ピリジン一 2—ィル } 一 6— { [4- (4一メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, H 74- d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2—ァリル— 1一 [6— (ヒドロキシメチル） — 2—ピリジニル] — 6— (メチルチオ） — 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29—1で用いた 2—ョードピリジンの代わりに（6—ブロモピリジン一 2—ィル）メタノールを用いる以外は実施例 2 9一 1と同様な方法で表題化合物を白色固体として 3.40 g得た。 W— NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 94 (1H, s) ， 7. 9 1 (1H， t， J = 7. 8Hz) ， 7. 78 (1H, d d, J = 8. 0， 0. 7Hz) , 7. 2 7 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 5. 7 6 - 5. 66 ( 1 H， m) ， 5. 07 (1H， d d， J = 1 0. 2, 1. 0Hz) , 4. 95 (1 H, d d, J = l 7. 1， 1. 0Hz) ， 4. 84-4. 7 7 (4H， m) , 2. 5 8 (3H, s) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] + 330

2) 2—ァリル— 1— { 6 - [ (ジメチルァミノ）メチル] 一 2—ピリジニル } - 6 - (メチルチォ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H-ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン塩酸塩の製造上記 1で得られた化合物 1. 37 gのテトラヒドロフラン 2 OmL溶液にトリェチルァミン 1. 1 6mL、塩化メタンスルホン酸 0. 45 lmLを加え 30分間攪拌した後、反応液にジメチルァミンの 2. 0Mテトラヒドロフラン溶液 6mLを加え 8時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 OmL、 4 N塩酸一ジォキサン溶液 1. 5 mLを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、メタノール、ジェチルエーテルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として 1. 5 0 g H J 3

. · 82 得た。

!H- MR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8. 17 ( 1 H, s) ， 7. 36 (1H， t, J = 7. 8Hz) ， 7. 21 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 6. 76 (1H， d, J = 7. 3H z) ， 4. 92 (1H, d d t, J = 17. 1， 10. 2, 6. 0Hz) , 4. 26 ( 1 H, dd， J = 10. 2, 1. 5Hz) , 4. 14 (1H, dd， J = 17. 1， 1. 5Hz) ， 4. 00 (2 H, d t， J = 6. 0, 1. 3Hz) ， 3. 75 (2H， s) ， 2. 14 ( 6 H, s) , 1. 78 (3H， s) .

ES I— MS F o un d : m/z [M + H] +357

3) 2—ァリル— 1― {6- [ (ジメチルァミノ) メチル] ピリジン一 2—ィル } 一 6— { [4- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル]アミノ}一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 2で得た化合物 10 Omgの N， N—ジメチルホルムアミド 2 mL溶液に m—クロ口過安息香酸 65 m gを加え、室温にて 15分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗净し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2—ァリル一 1— {6— [ (ジメチルァミノ）メチル] ピリジン— 2—ィル }—6— （メチルスルフィニル）一1, 2—ジヒドロー 3 H一ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを白色固体として得た。

上記化合物 4 Omgのジメチルスルホキシドートルエン（1Z10) 1 OmL溶液に、 4— (4— メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリン 4 Omg及び N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 1 mLを順次加え、 120でにて 15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エヂル）にて分離精製し表題化合物 8. 4m gを黄色固体として得た。 !H- MR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1H， s) , 7. 82 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 74 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 47 (2H， d， J = 8. 8Hz) ，

6. 3Hz) , 5. 74-5.

z) , 4. 89 (1H, dd，

17. 1, 1. OHz) ， _: 4. 80 (2H, d, J = 5. 9Hz) ， 3. 64 (2H, s) ， 22 (4H, t， J =4. 9Hz) , 2. 64 (4H， d， J =4. 4Hz) 2. 39 (3 s) , 2. 34 (6H, s) .

ES I -MS Found : m m.// z [M + H] +500

実施例 52

2—ァリルー 1一 {6— [ (ジメチソレアミノ）メチル] ピリジン一 2—ィル } -6- { [3—メチルー 4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 51で用いた 4一（4ーメチルビペラジン— 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4- (4ーメチルビペラジン一 1一^ Tル）ァニリンを用いる以外は実施例 51— 1〜51— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 682 m g得た

^XH-NMR (400MHz, CDC 13) S : 8. 83 ( 1 H, s) ， 7. 83 ( 1 H, t， J =7. 8Hz) , 7. 77 (1H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 50 ( 1 H, s) , 7. 39 (1 H, b r s ) , 7. 38 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 32 (1H, d d, J = 8. 5, 2.

7Hz) , 7. 02 (ュ H, d, J = 8. 8Hz) ， 5. 68 ( 1 H, dd t ' J : = 17. 1，： 1 0. 2， 6. 3Hz) ， 5. 00 (1H, dd， J = 10. 2, 1. OHz) ， 4. 89 (1H， d d， J = 17. 1， 1. OHz) ， 4. 81 (2H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 62 (2H, s ) ， 2. 95 (4H, t, J = 4. 6Hz) ， 2. 61 (4H， s) , 2. 39 (3H, s) ， 2. 33 (6H， s) ， 2. 32 (3H， s) .

ES I -MS Found： m/z [M + H] +524

実施例 53

2—ァリル一— 1一 [6—（1ーヒドロキシ一 1——メチルェチル）ピリジン一 2 .ィル]一 6— {[4一

(4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル]アミノ} 2—ジヒドロー 3 H ピラゾ口 [ 3

4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2- (6—プロモー 2—ピリジニル）一 2—プロパノールの製造

窒素雰囲気下、 6—ブロモピリジン— 2—力ルボン酸メチルエステル 8. 72 gのジェチルェ一テル溶液 30 OmL溶液にヨウ化メチルマグネシウムの 3Mジェチルエーテル 3 OmLを加えた。反応液に水、 2 N塩酸を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2— (6—プロモー 2— ピリジニル）一 2—プロパノールを黄色油状物として 8. 51 g得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1 3) 5 : 7. 56 (1H, t, J = 7. 8Hz) ， 7. 3 8 (1H, dd, J = 7. 8， 1. OHz) ， 7. 36 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 1. OHz) ， 1. 55 (6H, s) . .

E S I -MS Found ： m/z [M + H] +216， 2 18

2) 2—ァリル _1一 [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）一 2—ピリジニル] 一 6— （メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造実施例 29— 1で用いた 2—ョードピリジンの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例 29— 1と同様な方法で表題化合物を 12. 89 g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 95 (1H， s) ， 7. 9

8. 0Hz) ， 7. 76 (1H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 40 ( 1 H, dd:

0 Hz) ， 5. 70 (1 H, dd t， J = 17. 1, 10. 2, 6. 3Hz) ，

dd, J =10. 2， 1. 0Hz) ， 4. 93 (1H, dd， J = 17. 1, 1

81 (2H, d, J = 6. 3Hz) , 2. 59 (4H, s) , 1. 59 (6 H, 5 J (

ES I— MSFoun dm/z [M + H] + : 358 - 2 · 1

H H o 7

3) 2—ァリル一 1一 [6 - (1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル) ピリジン— 2—ィル] - 6 -

, .6 Z

{ [4- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロー \ / ) 38 t ( H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造 1 上記生成物 1. 10 gのトルエン 2 OmL溶液に m—クロ口過安息香酸 (>65 %) 81 7m H 4 J 1 g を加え 20分間攪拌した。反応液に N， N一ジィソプロピルェチルァミン 1. 6 lmL、 4一（4— メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリン 706 mgを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル =1

-0/1, 酢酸ェチルエタノ一ル =98 Z2) にて精製した。濃縮後、酢酸ェチルより再結晶し黄色固体として 1. 20 g得た。

XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (?'： 8. 83 1 H ， s) 7. 86 (1 H， d d, J =8. 0， 7. 8Hz) ， 7. 75 (1H, d, J = 7. 3H z) ， 7. 49 (1 H, b r s) , 7. 48 (2H， d， J = 9. 0Hz) , 7. 34 (1Η, d， J = 7. 4Hz) ， 6. 93 (2 H， d, J = 9. 0Hz) , 5. 70 (1 H, d d t , JJ ==117. 2，： 10. 0， 6. 5Hz) , 5. 04 (1H， d， J = 10. 0Hz .) .. 4. 94 ((11 HH,, d, J =: 17. 2Hz) , 4. 74 (2H， d, J = 6. 5Hz) , 3. 26 (4H, t J=4. 8Hz) 2. 73 (4H， b r s) , 2. 44 (3H， s) , 1. 59 (6H, s) ·

ES I -MSFound ： m/z [M+H] +501

4) 2—ァリル一 1― [6— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) ピリジン— 2—ィル] 一 6— { [4- (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン . 1水和物の製造

2—ァリル一 1一 [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）一 2—ピリジニル] 一 6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン（2. 17 84 g, 92. 2重量％, 2. 00 g含有， 5. 6 Ommo 1 ) のトルエン 3 OmL溶液に、攪拌下 3 0 °C以下にて m—ク口口過安息香酸 1. 66 gを加え、反応液を同温度で 30分間攪拌した。その後、 30°C以下にて N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2. 92mL及び 4一（4ーメチルピぺラジン一 1一ィル）ァニリン 1. 19 gを加え、スラリーを室温にて 2時間以上攪拌した。その後、トルエン 3 OmL及びイソプロパノール 5 OmLを加え、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 2 OmL及び 1 5%食塩水 1 OmLの混合液で有機層を洗浄した。分液した水層を更にトルエン 2 OmLで抽出した。併せた有機層を 4 OmLまで濃縮し、イソプロパノール 4 OmLを加えた。その混合物を 4 OmLまで濃縮し、室温で一夜熟成させた。結晶を濾取した後、イソプロパノール 2 OmLで洗浄し、減圧下室温にて一夜乾燥してイソプロパノール和物（2. 99 g, 75. 6.重量％) を淡黄色結晶として得た（収率 81 %) 。

上記イソプロパノール和物（10. 20 g， 78. 4重量％, 8. 00 g含有， 15. 98mo 1) をエタノール 12 OmL及び水 6 OmLの混合溶媒に 50°Cにて溶かし、これにェタノ一ルー水（2 ： 1) 6 OmLを加えた。 45°C以上を保ちながら得られた溶液に水 16 OmLを加え、これに 50 °Cにて種晶 80 mgを加えた。同温度で 1時間熟成させた後、 50 °Cにて 1時間以上かけて水 1 6 OmLを加えた。その後、スラリーを室温に戻し、一夜熟成させた。 5°C以下で 1時間熟成させた後、結晶を濾取し、エタノール一水（1 ： 2. 5) 8 OmLで洗浄し、減圧下室温にて一夜乾燥することにより、 2—ァリル一 1一 [6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —6— { [4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オン · 1水和物（7. 97 g, 95. 6 重量％) を淡黄色結晶として得た（収率 95%) 。融点 124— 126°C

実施例 54

2—ァリル— 1— [6— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル)ピリジン一 2—ィル]— 6— { [3— メチレー 4— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}— 1, 2—ジヒドロ一 3 H— ピラソロ [3， 4-d] ピリミジン一 3 _オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4— (4—メチルビペラジン— 1 _ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3 と同様の方法で表題化合物を白色固体として 56. 8mg得た。

H-NMMR (DMSO— d₆ ') (3 : 10. 18 (1H, b r s) ， 8. 82 (lH, s) , 8. 0

2 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 77 (1H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 67 ( 1 H, b

7 62 H, d =8 z) , 7. 40 (1H, d， J = 6. 8Hz) ， 6.

17. 2， 10. 4， 6. 1

z) , 4. 81 (1H， d，

J = 17. 2Hz) ， 4. 68 (2H, d, J = 6. 1Hz) , 2. 82 (4H, b r s) ， 2. 50 (4H， b r s) ， 2. 25 (6H， s) , 1. 46 (6H， s) .

ES I -MSFound : m/ z [M + H] +525

実施例 55

2—ァリル一 1一 [6— (1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル)ピリジン一 2—ィル]一 6— { [3—

(ヒドロキシメチル）一 4一（4—メチルピペラジン一 _1一ィル）フエニル] アミノ} 2一ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに [5—ァミノー 2- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル]メタノールを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 48mg得た。

NMR (400 MHz, CDC 1 ,) δ 8. 86 (1Η, s) , 7. 92 (1H, t, J =

8. OHz) , 7. 76 (1H, d, J-7. 8Hz) , 7. 60 (1H， s) ， 7. 37 (2H, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 22 (1H， d, J = 8. 8Hz) ， 5. 70 (1H， d d t , J = 1 7. 1, 10. 2, 6 3Hz) , 5. 04 (1H, d， J = 10. 2Hz) , 4. 93 ( 1 H, d, J = 17. 1Hz) , . 79 (2H， s) , 4. 75 (2H, d, J = 6. 3Hz) , 3. 03 (4H, t , J = 5 OHz) ， 2. 65 (4H， s) ， 2. 40 (3H, s) , 1. 59 (6 H, s) .

ES I -MS Foun d ： m/z [M + H] +53 実施例 56

2—ァリル一 1一 [6— (1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル]一 6— { [4一 (1—メチルビペリジン一 4一ィル）フエニル]ァミノ）一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4— (1一メチル—4ーピベリジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 53—：！〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 60. 2mg得た。

W— NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 86 (1 H, s) ， 7. 87 (1H, t， J = 8. 2Hz) , 7. 76 (1H， d, J = 8. 2Hz) , 7. 53 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 52 (1 H, b r s) , 7. 36 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 22 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 5. 70 (1H, d d t , J = 16. 8， 10. 3, 6. 3Hz) , 5. 05 (1 H， d, J = 10. 3Hz) ， 4. 94 (1H， d， J = 16. 8Hz) ， 4. 75 (2H, d， J = 6. 3Hz) ， 3. 94 (1H, b r s) , 3. 01 (1H， d, J = 11. 5Hz) , 2. 49 -2. 47 (1H, m) , 2. 35 (3H， s) ， 2. 08— 2. 04 (2H, m) ， 1. 8 6— 1. 80 (2H, m) , 1. 70 - 1. 60 (2H， m) , 1. 59 (6H, s) .

E S I— MS Fo un d : mZz [M + H] +500

実施例 57

2—ァリル一 6— { [4- (4— t e r t—プチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1一 [6— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] —1, 2—ジヒドロ— 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4— (4- t e r t一ブチル一 1ーピペラジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 43mg得た。

W - NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 83 (1 H, s) ， 7. 85 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 76 (1 H, d， J = 7. 3Hz) , 7. 45 (2H, d， J = 8. 8Hz) ，

7. 33 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 6. 93 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 5. 76— 5.

65 (1H, m) , 5. 04 (1H， d, J =l 0. 2Hz) , 4. 94 ( 1 H, dd, J = 1 7.

1, 1. 5Hz) , 4. 74 (2H， d， J = 6. 3Hz) , 3. 21 (4H, b r s) , 2. 7

8 (4H， b r s) , 1. 58 (9H， s) .

ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 543

実施例 58

2—ァリル一 6— { [4- (4ーェチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] ァミノ） - 1 - [6— (1ーヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル)ァニリンの代わりに 4一（4一ェチルー 1ーピペラジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 50. 3mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <3 ： 8. 83 (1H, s) , 7 S F I W t τ =

7. 8Hz) , 7. 76 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 46 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 34 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 8. 8 Hz) , 5. 76-5.

64 (1 H, m) , 5. 04 (1H， dd， J = 10. 2, 1. 0Hz) ， 4. 94 (1 Η, d d,

J = 17. 1， 1. 0Hz) ， 4. 7 5 (2H, d， J = 6. 3Hz) ， 4. 00 (1Η, b r s) ,

3. 23 (4H， t, J =4. 9Hz) ， 2. 65 (4H， t, J =4. 9Hz) , 2. 51 (2

H， q, J = 7. 3Hz) , 1. 59 (6H， s ) ， 1. 16 (3H, t . J = 7. 3Hz) . ES I— MSFound : m/z [M + H] + 5 1 5

実施例 59

2—ァリル一 6— { [4一 (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} ― 1一

[6— （1ーヒド Dキシー 1ーチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1， 2—ジヒドロー 3 H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一 (4- イソプロピル一 1ーピペラジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 32. 1 m g得た。

tH— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1H, s) ， 7. 85 (1H， t， J = 8. 0Hz) ， 7. 75 (1H， d, J =8. 3Hz) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 9. 3Hz) , 5. 76-5. 64 (1 H, m) , 5. 04 ( 1 H, d, J = 10. 2Hz) , 4. 93 (1 H, dd, J =1 7. 1， 1. 5Hz) ， 4. 74 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 3. 97 (1H, s) ， 3. 25— 3. 15 (4H， m) ， 2. 82— 2. 70 (4H， m) ， 1 76 - 1. 65 (1 H, m) , 1. 58 (6H, s) ， 1. 13 (6H, d, J = 6. 0Hz) .

E S I -MS Found ： m/z [M + H] + 529

実施例 60

2—ァリル一 6— { [4一（4—シクロプロピルピぺラジン— -ィル）フエニル] アミノ} —— 1—

[6— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2 _ィル] — 1, 2—ジヒドロー 3H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一（4一シクロプロピルピぺラジン— 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1' 53-3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 76. 6 m g得た。

^-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1Η， s) ， 7. 85 (1H， t , J = 8. 0Hz) ， 7. 76 (1Η， d， J =8. 3Hz) ， 7. 46 (2H, d, J =8. 8Hz) ，

7. 34 (1 H, d， J =7. 8Ηζ) , 6. 93 (2H, d， J = 9. 3Hz) , 5. 76-5. 64 (1 H， m) ， 5. 04 (1H， d, J =l 0. 2Hz) , 4. 94 (1H, d d, J = 17. 1， 1. 5Hz) ， 4. 74 (2H, d, J = 5. 9Hz) , 3. 98 (1 H， s) ， 3. 20- 3. 15 (4H, m) ， 2. 85-2. 79 (4H, m) , 1. 76- 1. 65 (1 H, m) , 1. 58 (6H, s) ， 0. 54-0. 44 (4H, m) .

E S I -MS Fo und ： m/z [M + H] +527

実施例 61

2ーァリル一— 1— [6— _(1 _—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 _2—ィル] 6-{ [4

[4— (2—メトキシェチル) ピぺラジン一 1一ィル] フエニル] アミノ} - 1, 2—ジヒドロ— 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4— [4—

(2—メトキシェチル）一 1—ピペラジニル] ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3 と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 46. 7mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1 3) δ ： 8. 83 ( 1 Η, s) ， 7. 85 (1 Η, t, J

=7. 8Hz) ， 7. 75 (1 H， d 7 8H z) ， 7 (2H, d， J = 8. 8Hz)， 7. 34 (1 H, d: J = 7. 3H z) 6 92 (2H, :9. 3Hz) , 5. 75-5. 65 (1H， m) ， 5. 04 (1H, d， J = 10 2Hz) 4. 94 (1H, d, J = 17. 1 Hz) , 4. 74 2H， d J = 6. 3Hz 3 99-3, 96 (1H， m) ， 3. 58 (2H, t， J = 5 4Hz) 3. 39 (3H s) 3. 25 3. 2 1 (4H, m) , 2.

73-2. 63 ( 6 H, m) , 1 59 (6H, s) .

E S I -MS Found ： m/z [M + H] +545

実施例 62

2—ァリルー 6— （{4一 [4- (2 •エトキシェチル）ピペラジニル]フエ二ル}ァミノ）

1一 [6— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4—メチルピルピぺラジン— 1 _ィル）ァニリンの代わりに 4— [4- (2—エトキシェチル）一 1—ピペラジニル] ァニリンを用いる以外は実施例 53—：!〜 5 3-3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 48. 6mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 r 8. 82 (1H， s) , 7. 85 (1H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 75 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 34 (1H, d， J = 7. 3Hz) , 6. 92 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 5. 76-5. 64 (1H, m) , 5. 04 (1 H, d， J = 1 0. 2Hz) ， 4. 9 3 ( 1 H, d， J= 1 7. 1Hz) ， 4. 74 (2H， d, J = 6. 3Hz) ， 4. 02- 3. 9 6 ( 1 H， m) , 3. 62 (2H, t， J = 5. 6Hz) ， 3. 53 (2H， q, J = 7. 0Hz) , .3. 2 5- 3. 1 8 (4 H, m) , 2. 7 5 - 2. 6 3 (6H, m) , 1. 5 8 (6H, s) , 1. 22 (3H, t , J = 7. 0Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M + H] + 5 59

実施例 63

6 - { [4——(4一ァセチルビペラジン一— 1一ィル）フエニル] ァミノ） —2—ァリル- [6

( 1—ヒドロキシ一 _1ーメチルェチル）ピリジン一 2—^ fル] 2ージヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一 (4- ァセチルー 1—ピペラジニル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 66. 4mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 84 ( 1 H, s) ， 7. 87 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 74 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 50 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 36 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 6. 94 (2H， d, J =8. 8Hz) , 5. 76— 5. 6 5 (1H, m) ， 5. 04 ( 1 H, d, J = l 0. 2Hz) ， 4. 94 ( 1 H， d, J = 1 7. 1Hz) , 4. 74 (2H, d， J = 5. 9Hz) ， 4. 03— 3. 9 5 (1H， m) ， 3. 80 (2H, t， J =4. 9Hz) , 3. 65 (2H， t， J = 5. 1 Hz) , 3. 1 7 (2H, t， J =4. 9Hz) ， 3. 14 (2H， t， J = 5. lHz) ， 2. 1 6 (3H， s) , 1. 5 9 (6 H, s) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M+H] + 529

実施例 64

2—ァリル一 6— ( {4- [4一 (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} ァミノ) 一 [6——（1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 _2—ィル] 一 _1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, _4— 0] _ピリミジンー3—ォンの製造

実施例 53一 3で用いる 4

(4ーァミノフエニル）一 1

3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 4 Omg得た。 Q b o b 7 o

^XH-NM (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 8 3 (1H， s) ， 7. 86 (1 H, H H t 6 r r •

' ' s s( 7. 8Hz) ， 7. 7 5 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 47 (2H， d, J = 8. 8H z) ) ) d d 2， 7. 34 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 5. 76 - 5. 6 5 (1H, m) ， 5. 04 (1 H, d, J = 1 0. 2Hz) ， 4. 94 (1H, d， J = 17. 1 Hz) ， 4. 74 (2H, d, J = 6. 3Hz) ， 4. 03— 3. 9 5 (1H, m) , 3. 69 (2H， t, J = 5. 1Hz) ， 3. 22 (4H, t， 1 =4. 9Hz) , 2. 73 (4H J =4. 6Hz) ， 2. 6 5 (2 H, t, J = 5. 4Hz) ， 1. 59 (6H, s) .

E S I -MS F o un d : m/z [M + H] + 53 1

実施例 6 5

2—ァリル一 6— ( {4- [ (ジェチルァミノ) メチル] フエ二ル} ァミノ）一 1— [6- (1 ヒドロキシー—1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル]一 1, 2—」ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3，

4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルビペラジン一 1 ィル）ァニリンの代わりに 4一 [ (ジェチルァミノ）メチル] ァニリンを用いる以外は実施例 53 1-53 -3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 46mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 87 (1. OH, s) . 89

d， J = 7. 8Hz) , 7. 78 (1. OH, d, J =7. 8Hz) , 7. 5 (2.

J = 8. 3Hz) ， 7. 36 (2. OH, d, J = 7. 8Hz) ， 7. 33 . 0H,

5. 7 1 (1. OH, dd t， J = 1 7. 1， 1 0. 2, 6. 3Hz) ， 5 5 (1.

J = 1 0. 2Hz) , 4. 94 (1. OH, d d， J = 1 7. 1, 1 . 0Hz) 4.

4H， d， J = 6. 3Hz) , 3. 93 (1. OH, b r s) ， 3. 5 7 (2. OH, 2. 54 (4. OH, b r s) , 1. 59 (6. OH, s) ， 1. 07 (5. 9H, t, J = 5. 9Hz) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +488

実施例 66

2—ァリル一 1— [6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）ピリジン一 2 _ィル]—6— [(1— メチル一 1H—ピラゾール— 3—ィル）ァミノ] — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3-オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4_ (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 1—メチルー 1 H—ピラゾ一ル一 3—アミンを用いる以外は実施例 53—；！〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 17. 5mg得た。

^-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 93 (s， 1 H) , 7. 91 (ddd, 1H， J = 7. 6， 8. 2, 1. 0Hz) ， 7. 75 (d， 1 H， J = 8. 2Hz) ， 7. 37 (d, 1

H, J = 7. 6Hz) , 7. 27 - 7. 29 (m， 1H) ， 6. 67— 6. 70 (m， 1 H) , 5. 71 (d d t , 1 H, J = 17. 0， 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 04 (d， 1 H, J = 10. 2Hz) ， 4. 93 (d， 1H, J - 17. 0Hz) ， 4. 73 (d， 2 H， J = 6. 3Hz) ，

3. 94 (b r s, 1 H) , 3. 85 (s, 3 H) , 1. 59 (s， 6 H) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] +407

実施例 67

2—ァリレー 1一 [ 6—（ 1—ヒド口キシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル]—6— { [5— メチルー 6— （4—メチル _ 1—ピペラジニル）一 3—ピリジニル] アミノ}— 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 5—メチルー 6— （4—メチルー 1—ピペラジニル）一 3—ピリジンアミンを用いる以外は実施例 53— 1 〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 7. 7mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ； 8. 86 (s， 1H) ， 8. 24— 8. 27 (m， 1H) ， 7. 88 (dd， 2 H， J = 7. 6, 8. 0Hz) , 7. 83 - 7. 85 (m， 2 H) ,

7. 73 (d， 1H， J = 8. 0Hz) , 7. 37 (d， 1 H, J =7. 6Hz) , 5. 70 (d d t , 1H, J = 17. 0, 10. 0, 6. lHz) ， 5. 04 (d, 1 H, J = 10. 0Hz) ,

4. 93 (d, 1H, J = 17. 0Hz) , 4. 75 (d, 2 H, J = 6. 1Hz) , 3. 88 (b r s， 1H) , 3. 17-3. 33 (m， 4H) , 2. 60— 2. 83 (m, 2H) , 2. 39— 2. 51 (m, 2H) ， 2. 31 (s, 3 H) ， 1. 59 (s， 9 H) .

ES I -MSFo un d ： m/z [M+H] + 516

実施例 68

2—ァリル— 6—ァニリノ— 1一 [6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル) ピリジン一 2—ィル] —1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりにァニリンを用いる以外は実施例 53— :！〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 7. Omg 得た。

!H- MR (400MHz, CDC 1 3) δ 8. 87 (1Η, s) , 7. 88 (1H， dd, J = 8. 0， 7. 6Hz) ， 7. 77 (1H, d， J = 8. 0Hz) ， 7. 61 ( 1 H, d, J =

8. 6Hz) ， 7. 39 - 7. 34 (2H, m) ， 7. 13 ( 1 H， d d, 1=7. 2， 7. 2H z) . 5. 70 (1H, ddd, J = 17. 2, 10. 4， 6. 4Hz) , 4. 03 (1 H, s) ,

I. 56 (6H， s) .

ES I -MS F o u n d ： m/z [M + H] +403

実施例 69

2—ァリレー 1一 [6— (1—ヒドロキシシクロプチル）ピリジン一 2一^ Γル]—6— { [4一（4一メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 1一（6—ブロモ一2—ピリジニル）シクロブタノ一ルの製造

n—塩化ブチルマグネシウムの 0. 9 Mテトラヒドロフラン溶液 16mLに一 1 0°Cにて n—ブチルリチウムの 2. 6 6Mへキサン溶液 1 0. 8mLを滴下し後、 2， 6—ジブ口モピリジン 9. 48 gのトルエン 6 OmL溶液を 0°C以下で滴下した。反応液を 1. 5時間攪拌した後、ドライアイス一アセトン浴にて冷却しシクロブタノン 5. 0 gを— 50で以下にて加えた。 1 0分間攪拌後、反応液に水、 2 N塩酸を加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルク口マトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =20ノ 1〜4/1) にて精製し、表題化合物を黄色油状物として 5. 30 g得た。

H— NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 7. 60 (1 H, t， J = 7, 8Hz) ， 7. 52 (1 H, d d， J = 7. 8, 1. 0Hz) ， 7. 40 (1 H, dd, J = 7. 8， 1. 0Hz) ， 2. 53— 2. 48 (4H, m) , 2. 12 -2. 0 1 ( 1 H, m) , 1. 9 一 1. 82 (1 H， m) .

ES I -MS Fo un d : m/z [M + H] + 2 2 8, 2 3 0

2) 2—ァリル一 1— [6— （1—ヒドロキシシクロプチル）一2—ピリジニル] 一 6— （メチルチォ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 5 3— 2で用いた 2— （6—ブロモ—2—ピリジニル）一 2—プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例 5 3— 2と同様な方法で表題化合物を 1. 44 g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1 ₃) (5 : 8. 94 (1 H， s) ， 7. 9 5 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 7 7 (1 Η, d, J = 7. 8Ηζ) ， 7. 54 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 5. 70 ( 1 Η, dd t, J = 1 7. 1， 1 0. 2， 6. 3Hz) ， 5. 0 7 (1H, d, J = 1 0. 2Hz) , 4. 94 (1 Η, d， J = 1 7. 1 Hz) , 4. 80 (2H, d, J = 6. 3Hz)， 2. 58 (3Η, s) , 2. 56 -2. 50 (4Η, m) 2 1 5 -2. 03 (1H, m) ， 1. 9 7 - 1. 84 (1 Η, m) .

ES I -MS Fo un d : m/z [M + H] + 3 7 0

3) 2—ァリル— 1― [6 - (1—ヒドロキシシクロプチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— { [4— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}一 1， 2—ジヒドロ一 3H -ピラゾ口 [3，

4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 5 3 _ 3で用いた 2—ァリル— 1一 [6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル) - 2 - ピリジニル] —6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例 53— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 80. 8 mg得た。

H-NMR (400MHz, CDC 1 δ ： 8. 83 (1 H， s ， 7. 90 (1 H, t, J =

7. 8H z) ， 7. 7 7 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 48 (2 H, dd， J = 1 2. 2,

8. 3H z) ， 7. 48 (1H， b r s ) , 6. 9 3 (2H, d， J =9. 3Hz) , 5. 7 0 (1

H, t d d, J = 5. 9, 1 7. 11, 1 0. 0Hz) 5. 04 (1H， d d: J = l 0. 0, 1. 2Hz) , 4. 94 ( 1 H, d d, J 1 7. 1， 0Hz) , 4. 73 (2H, d， J = 5. 9Hz) , 4. 20 ( 1 H, s) , 3 24 (4H, t, J =4. 6Hz) , 2. 65 (4H, b r s ) , 2. 53 (4H， t, J = 8. 0Hz) , 2 41 (3H， s) , 2. 14-2. 06 (1 H .. m .) , 1. 96- 1. 84 (1H， m) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] + 5

実施例 70

2—ァリル一 6— { [4- (4—シクロプロピル一 1—ピペラジニル）フエニル] アミノ}

[6— （1ーヒドロキシシクロプチル） —2—ピリジニル] 一 1， 2—ジヒドロー 3H—ビラソロ

[3, 4一 d] ピリミジン— 3—オンの製造

実施例 6 9— 3で用いる 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4— (4一シクロプロピルピぺラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 69 - 1-69 - 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 6 5. 9 m g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ 8. 83 (1 Η, s) ， 7. 90 (1 H, t , J = 8. 0Hz) , 7. 7 6 (1 H, d， J = 7. 8Hz) , 7. 47 (4H, d d, J = 1 5. 6, 8. 3Hz) ， 6. 93 (2H， d， J =8. 8Hz) , 5. 70 (1H, d d t, 1 = 1 7. 1, 1 0. 2, 6. 3Ηζ) , 5. 04 ( 1 H, d， J = 1 0. 2Hz) ， 4. 94 (1 H , d, J = 1 7. 1 Hz) ， 4. 73 (2H， d， J = 6. 3Hz) ， 4. 1 8 (1H, s) ， 3. 1 8 (4 H, s) , 2. 82 (4H， s) ， 2. 53 (4H, t， J = 7. 8 H z ) , 2. 1 5 -2. 04

(1H， m) , 1. 96 - 1. 86 ( 1 H, m) , 1. 59 (4H, s) .

ES I— MS F o un d : m/z [M + H] + 539

実施例 7 1

2— {4- [4- ( { 2_ァリル_ 1— [6 - (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) ピリジン一

2—ィル] — 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—ィル} ァミノ）フエニル] ピぺリジン一 1ーィル } -N, N—ジメチルァセトアミドの製造

実施例 53— 3で用いる 4 _ (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 2— [4- (4—ァミノフエニル) ピぺリジン— 1—ィル] -N, N—ジメチルァセトアミドを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 2 mg得た。

!H-NMR (400MH z, CDC 1 3) (5 : 8. 8 5 (1H， s) , 7. 88 (1 H， d d，

J = 8. 0, 7 6Hz) , 7. 76 (1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 52 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7 36 (1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 7. 21 (1H, d, J =8. 8Hz) , 5. 69 (1H， dd t， J =1 7. 2， 1 0. 0， 6 , 0Hz) , 5. 04 (1H, d, J = 1 0. 0Hz) , 4 93 (1 H, d, J = 1 7. 2Hz) : 4. 73 (2H, d, J = 6 0Hz) 3. 1 1 (3H， s) ， 3. 04- 3. 08 (1H, m) ， 2. 97 (3H, s) , 2. 20-2 2 7 (1 H， m) ，, 11.. 8 0 - 1. 8 6 (7 H, m) , 1. 59 (6H， s) .

E S I -MS F o u n d m/z [M + H] + 5 7 1

実施例 72

2——ァリル— 1一 [6 -（1 ヒドロキシ - メチルェチル)ピリジン一 2—ィル]一 6 [6

(4—メチルピペラジン- -ィル) ピリジン一 3——ィル] アミノ}二 1, 2—ジヒドロー 3 H- ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4 _ (4—メチルピペラジン一 1ーィル）ァニリンの代わりに 6—（4— メチルビペラジン— 1 _ィル）ピリジン— 3—アミンを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 39 m g得た。

!H- MR (400MHz, CD₃OD) (5 : 8. 8 3 ( 1 H, s ) , 8. 3 1 (1 H, b r)

7. 85 (1H, dd, J =8. 0， 7. 6Hz) , 7. 78 (1 H, d d， J = 8. 0 2. 8 Hz) ， 7. 6 9 (1H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 34 (1 H , d, J =7. 6Hz) ， 6

6 7 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 5. 7 1 (1H， d d t， J = 1 7. 2, 1 0. 0, 6. 0 Hz) , 5. 04 (1H, d, J = 1 0. 0Hz) , 4. 93 (1 H, d， J = 1 7. 2Hz) 4. 73 (2H, d, J 8Hz) , 2. 54 (4 H, t， J =4. 8Hz

s)

E S I一 MS F o un d mZ z [M + H] + 5 02

実施例 73

2—ァリレー— 1— [6— ヒドロキシ - メチルェチル)ピリジン一 2 _ィル]— 6— {「4_

(4—メチル一 1，_4—ジァゼパン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 2—ジヒドロー 3H- ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4— (4— メチルーペルヒドロ— 1H— 1, 4—ジァゼピン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 48 m g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC ") δ 8. 8 1 (1 H， s) ， 7. 83 (1H, d d, J =8. 0， 7. 6Hz) , 7. 77 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 7. 3 7 (2H, b r s) , 7. 34 (1H, d， 1 = 7. 6Hz) ， 6. 67 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) ， 5. 6 9 (1 H， d d t， J =17. 2， 1 0. 0, 6. 0Hz) ， 5. 04 (1 H， d, J = 1 0. 0Hz) ， 4. 93 (1H， d， J = 1 7. 2Hz) , 4. 74 (2H, d， J = 6. 0Hz) , 3. 59 (2 H， b r ) ， 3. 51 (2 H, b r) , 2. 72 (2 H, b r ) ， 2. 58 (2H， b.r) , 2. 3 9 (3H, s) ， 2. 04 (2H, b r) ， 1. 59 (6H， s) .

ES I— MS F o un d : m/z [M + H] + 5 1 5 91 実施例 Ί 4

2—ァリル _ 1 〔6— (1—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル)ピリジン _ 2—ィル] - 6 - { [4

(4一プロピオニルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一3Η—ビラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一 (4- プロピオ二ルビペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 53 - 1-53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 5 Omg得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 84 (1H, s) , 7. 86 (1H， d d, J =8. 0， 7. 6Hz) , 7. 74 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 7. 50 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 36 (1H， d， 1=7. 6Hz) ， 6. 93 (1H， d， J =8. 8Hz) , 5. 69 (1H, dd t， J = 17. 2, 10. 0， 6. 0Hz) ， 5. 04 ( 1 H， d， J = 10. 0Hz) , 4. 93 (1H， d， 1 = 17. 2Hz) , 4. 74 (2H, d， J = 6. 0Hz) ， 3. 80 (2H, b r ) , 3. 65 (2H, b r) , 3. 1 5 (4H， b r ) , 2. 41 (2H, q， J = 7. 6Hz) ， 1. 59 (6H, s ) ， 1. 19 (3H， t， J = 7. 6Hz) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] +543

実施例 75

2—ァリル— 1— [6—（1ーヒドロキシ一 1ーメチルェチル）ピリジン— 2—ィル]一 6—（{4— [4— ( (2 RS) 一 3—フルオロー 2—ヒドロキシプロピル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} ァミノ）一1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに（土）一 1一 [4— (4ーァミノフエニル）ピぺラジン一 1一ィル] 一 3—フルォロプロパン一 2—オールを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 4 lmg得た。

d, J = 8 ， 5 1 0. z) ， . 89 . 59

E S I -MS Found m/z [M + H] +563

実施例 76

2—ァリル— 1一 [6— (1—ヒドロキシ一メチルェチル)ピリジン一 2—ィル]一 6— ({4

[4一（2—ヒドロキシー 2一メチルプロピル) ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル}ァミノ）

2—ジヒドロ一 _3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 1— [4— (4—ァミノフエ二ル）ピぺラジン一 1一ィル] 一 2—メチルプロパン一 2—オールを用いる以外は実施例 53— 1〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 49mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1 H, s) ， 7. 86 (1H， dd, J

=8. 0, 7. 6Hz) ， 7. 74 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 46 (2H, d， J = 8.

8Hz) ， 7. 34 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 6. 91 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 5.

69 (1H， d d t, J = 17. 2， 10. 0, 6. 0Hz) ， 5. 04 ( 1 H, d, J = 1 0.

OH z) ， 4. 93 (1H, .d, J = 17. 2Hz) ， 4. 74 (2H, d, J = 6. OH z) , 3. 1 9 (4H, b r) ， 2. 83 (4H, b r) , 2. 41 (2H, s) , 1. 59 (6H, s) ,

1. 21 (6H, s) .

ES I -MSFound ： m/z [M+H] + 559

実施例 77

4一 [4一（ {2—ァリルー 1一 [6— （1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 3—ォキソ一1, _2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— _d，ピリミジン— 6—ィル } 92 ミノ）フエニル] — N， N—ジメチルビペラジン一 1一力ルポキサミドの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4— (4- ァミノフエ二ル）一N，N—ジメチルビペラジン _ 1一力ルポキサミドを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 33mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1H, s) ， 7. 86 (1H， dd， J =8. 0， 7. 6Hz) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 48 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 34 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 6. 92 ( 1 H， d， J =8. 8Hz) ， 5. 69 (1 H, d d t , J = 17. 2, 10. 0， 6. 0Hz) , 5. 04 ( 1 H, d, J = 10. 0Hz) , 4. 93 (1H, d, J = 17. 2Hz) ， 4. 74 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 3. 41 (4H, b r) ， 3. 17 (4H, b r) , 2. 88 (6H,. s) ， 1. 59 (6H， s) . ES I -MSFo und : m/z [M + H] +558

実施例 78

2—ァリルー 1— [6_ (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル]— 6— [ (4— ピぺラジン一 1—ィルフエニル）ァミノ] 一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4— (4ーメチルピペラジン一 1一^ Γル）ァニリンの代わりに t e r t - ブチル—4— [ (4一トリフルォロアセチル) ピぺラジン一 1—ィル]ァニリンを用い実施例 53 - 1〜 53— 3と同様の方法で 2—ァリル— 1— [6— (1—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —6— ( {4- [4- (トリフルォロアセチル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} ァミノ）一1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを黄色固体として 8 lmg得た。

上記で得られた化合物 81mgにメタノール 3. 0mL、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液 1. 0 m Lを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えテ卜ラヒドロフラン、酢酸ェチル混合溶媒にて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、表題化合物を黄色固体として 32. 1 m g得た。 ''

1 Η, t, J 8. 8Hz) ， , 5. 71 (1 0. 7Hz) ，

, 3. 93 (1 ， b r s) ， 3. 39— 3. 30 (6H, m) , 3. 21 (1H, b r s) , 1. 59 (6H, ) .

ES I -MSFo und : m/z [M+H] +489

実施例 79

2—ァリル— 1— [6—（1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル ]ー6— [{4—

(1一メチル— 1， 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン一 4—ィル）フエ二ル} ァミノ] — 1, 2_ ジヒドロ一3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4一（1一メチル— 1， 2， 3, 6—テトラヒドロピリジン—4—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 53— 1〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 12. 1 mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 87 (1 H, s) ， 7. 90 (1H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 76 (1H， d， J =7. 3Hz) ， 7. 57 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 56 (1H, b r s) ， 7. 38 (2H， dd， J = 8. 5, 2. 7Hz) , 6. 05 (1 H, b r s ) , 5. 71 (1H, dd t, J =17. 1， 10. 2, 5. 9Hz) , 5. 05 (1H， d d, J = 10. 2, 1. 0Hz) , 4. 94 (1 H, d d_? J = 17. 1, 1. 5Hz) , 4. 75 (2H， d, J = 5. 9Hz) , 3. 94 (1H， s) ， 3. 26 (2H， b r s) , 2. 8 1 (2H， b r s ) , 2. 67 (2H, b r s) , 2. 51 (3H, s) ， 1. 59 (6H, s) . E S I -MSFo und : m/z [M + H] +498

実施例 80

(±) — 2—ァリル一 1— [6— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— ( {4- [4— ( (2 RS) —2—ヒドロキシプロピル）ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} ァミノ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いる 4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 1— [4一 (4—ァミノフエニル）ピぺラジン一 1一ィル]プロパン一 2—オールを用いる以外は実施例 53 - 1〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 21 mg得た。 "

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 83 (1H， s) ， 7. 86 ( 1 H, dd， J =8. 0, 7. 6Hz) , 7. 75 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 47 (2H, d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 34 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 6. 92 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) , 5. 70 (1 H, dd t, J = 17. 2， 10. 0, 6. 0Hz) ， 5. 04 ( 1 H， d， J = 10. 0Hz) , 4. 93 (1H, d, J = 17. 2Hz) , 4. 74 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 3. 93 (1 H, b r) ， 3. 21 (4H, b r) , 2. 87 (2H， b r s) , 2. 62 (2H， b r s) , 2. 36 - 2. 42 (2H, m) ， 1. 59 (6H, s) ， 1. 18 (3H， d， J =

6. 0Hz) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +545

実施例 81

2—ァリルー 1一 [ 6— ( 2—ヒド口キシー 2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル]— 6— {[ 4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}— 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 1- (6—ブロモピリジン一 2一ィル) 一 2—メチルプロパン一 2—オールの製造

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン 3 lmLのテトラヒドロフラン 40 OmLをドライアイスーアセトン浴にて冷却し、 n—ブチルリチウムの 2. 66 Mへキサン溶液 82. 7mLを加えた後、 6—ブロモピコリン 34. 4 gのテトラヒドロフラン 5 OmLを _ 70°C以下で滴下した。滴下後、アセトン 29. 4mLを一 60°C以下にて加えた。 35分間攪拌後、反応液に水を加え、有機溶媒を減圧下濃縮した。ジェチルェ一テルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を蒸留にて精製し表題ィ匕合物を無色油状物質として 27. 60 g得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 7. 50 (1 H, t， J = 7. 6Hz) ， 7. 37 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 12 ( 1 H, d, 1 = 7. 8Hz) , 2. 91 (2H, s) ， 1. 23 (6H, s) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] + : 230, 232

2) 2—ァリル— 1― [6- (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル) ピリジン一 2—ィル] - 6 - (メチルチオ）一1， 2—ジヒドロ _ 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造実施例 53— 2で用いた 2 _ (6—プロモー 2—ピリジニル） —2—プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例 53-2と同様な方法で表題化合物を 20. 70 g 得た。

^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 93 (1H， s) ， 7. 84 ( 1 H, t , J =

7. 8Hz) , 7. 71 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 15 ( 1 H, d, 3 = 7. 3Hz) , 5. 67 (1 H, dd t, J =l 6. 8， 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 05 (1 H, dd， J = 10. 2, 1. 0Hz) , 4. 93 ( 1 H， dd, J = 16. 8， 1. 2Hz) , 4. 77 (2H, d， J = 6. 3Hz) ， 2. 97 (2H, s) ， 2. 58 (3H, s) , 1. 25 (6H, s) . ES I -MS Found： m/z [M + H] +372

3) 2—ァリル— 1— [6— ( 2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル) ピリジン— 2 _ィル] -6- { [4 - (4—メチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} —1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で 2—ァリル一 1— [6 - (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル) —2—ピリジエル] 一 6— (メチルチオ) - 1 , 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3— オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例 53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1. 06 g得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1H， s) ， 7. 79 (1H， t, J = 7. 8Hz) , 7. 66 (1H， b r s) , 7. 45 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 08 (1 H, d, J = 7. 8Hz) ， 6. 93 (2H, :8. 8Hz) , • 78-5. 62 (1H, m) , 5. 13-4. 94 (2H, m) , 4. 2Η, s) , 3 23 (4H, t , J=4. 6Hz) , 2. 98 (2H， s) ， 2. 64 S) ， 2. 40 3H, s) , 1. 24 (6 H， s) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] + 51 5

実施例 82

2—ァリル一 1一 [6—（2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル）ピリジン一2 _ィル]— 6— {[4—

(4一イソプロピルピぺラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 2—ジヒドロー 3H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 81一 3で用いた 4一（4—メチルピペラジン一 1 -ィル）ァニリンの代わりに 4— (4- イソプロピルピぺラジン— 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 8 1— 1 •81 - 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 49. Img得た。

W—匪 R (400 MHz, CDC 1₃) 8 8. 82 (1H， s) ， 7. 81-7. 66 (1H， b rm) , 7. 78 (2H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 44 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 07 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 934 6 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 5. 79-5. 6 1 (1H, m) , 5. 15-4. 91 (2H, m) Η 3, 4. 78-4. 48 (2H, m) , 3. 26— 3. 15 (4H, m) , 2. 98 (2H, s) ， 2. 74 (1H， s e p t e t, J = 6. 8Hz) , 2. 73- 2. 69 (4H, m) , 1. 24 (6 H, s) 1. 1 1 (6H, d, J = 6. 8Hz) . ES I -MS Found : m/z [M + H] + 543

実施例 83

2—ァリル— 1 _[6_(2—ヒド口キシ— 2 _メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル]一 6— { [4— ( 1—メチルピぺリジン _ 4 _ィル）フエニル]アミノト 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 81— 3で用いた 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4— (1— メチルビペリジン— 4—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 81-1-81 _3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 36. 8mg得た。

^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 85 (1Η, s) , 7. 89— 7. 76 (2H, b rm) ， 7. 80 (1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 52 (2H， d， J = 8. 3Hz) ， 7. 22 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 10 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 5. 77-5. 6 4 (1H, b rm) ， 5. 08 (1H, d, J = 9. 8Hz) , 5. 01 (1H， d， J = 17 6Hz) ， 4. 71—4. 58 (2H, b r m) , 3. 05 (2H， d， J = 11. 2Hz) ， 2 99 (2H， s) ， 2. 56 - 2. 45 (lH， m) ， 2. 38 (3H, s) , 2. 2 1-2. 0 7 (2H， m) ， 1. 95- 1. 81 (4H, m) ， 1. 24 (6H， s) .

E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] + 514

実施例 84

2—ァリル一 1—「6—（4ーヒドロキシテトラヒドロー 2H——ピラン一 4—ィル）ピリジン一 2— ィル] -6 - { [3—メチル _ 4一 (4—メチルビペラジン- -ィル）フエニル] アミノ}

2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 69— 1で用いたシクロブ夕ノンの代わりにテトラヒドロ一 4 H—ピラン一 4—オンを用い、実施例 69一 3で用いる 4一 (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4一 (4ーメチルビペラジン— 1一ィル) ァニリンを用いる以外は実施例 69—：！〜 69— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 49. 4mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 84 ( 1 H, s) , 7. 92 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 84 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 7. 47 ( 1 H, s) , 7. 35-7. 32 (2H， m) ， 7. 03 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 5. 70 (1H, dd t, J = 17. 1, 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 04 ( 1 H， dd， J = 10. 2， 1. 2Hz) , 4. 92 (1 dd, J = 17. 1， 1. 0Hz) 4. 73 (2H， d, J =6. 3Hz) ， 4. 02— 3. 3 (4H, m) , 2. 97 (4H, t J = 4. 6Hz) ， 2. 65 (4H， s) , 2. 41 (3 s) ， 2. 33 (3H, s) ， 2. 19 (2H, t d， J = 12. 6, 5. 4Hz) ， 1. 6 (2H， d， J = 12. 2 Hz) . ES I -MSFound： m/z [M + H] +557

実施例 85

2—ァリル _ 1 _ [6— (4—ヒドロキシテトラヒドロー 2 H—ピラン一 4一^ Γル）ピリジン一 2— ィル] —6— { [4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 69一 1で用いたシクロブ夕ノンの代わりにテトラヒドロ一 4H—ピラン一 4一オンを用いる以外は実施例 69 - 1-69一 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 51. lmg得た。

- NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 83 (1 H, s) , 7. 91 (1H， t， J 7. 8Hz) , 7. 79 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz) , 7. 46 (3H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 33 (1H， d， J = 7. 8Hz) ， 6. 93 (2H， d， J =8. 8Hz) , 5. 69 (1 H， dd t, J =17. 1, 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 04 ( 1 H, d， J = 10. 2Hz) , 4. 93 (1H， d, J = 17. lHz) ， 4. 72 (2H, d， J = 6. 3Hz) , 4. 17 (1 H， s) , 4. 03-3. 92 (4H， m) ， 3. 26 (4H， s) ， 2. 69 (4H, s) , 2. 43 (3H, s) , 2. 19 (2H， t d， J = 12. 7, 5. 7Hz) , 1. 62 (2H， d， J = 12. 2Hz) .

ES I— MSFound： m/z [M + H] +543

実施例 86〜 87

2—ァリル一 1一 {6— [ (1R*)—1—ヒドロキシェチル] ピリジン— 2—ィル }一 6— { [4— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}— 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、及び 2—ァリル一 1— {6— [ (I S*) —1ーヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル }一 6— { [4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル]アミノ}一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 1一 (6—ブロモピリジン一 2—ィル) エタノールの製造

2—ァセチル— 6 _ブロモピリジン 4. 50 gのエタノール 5 OmL溶液を氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 426mg加えた。 1時間攪拌後、反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、表題化合物を無色油状物質として 4. 58g得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1₃) <3 ： 7. 56 (1H, t , J = 7. 8Hz) , 7. 39 (1H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 29 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 4. 88 (1H， q, J = 6. 7Hz) , 1. 51 (3H， d, J = 6. 3Hz) .

ES I -MSFound： m/z [M + H] + 202, 204

2) 2—ァリル— 1_ { 6一 [ (1 Rつ一 1—ヒドロキシェチル] ピリジン—2—ィル } 一 6— (メチルチオ) —1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、及び 2—ァリル— 1― {6- [ (1 S*) 一 1ーヒドロキシェチル] ピリジン一2—ィル } - 6 - (メチルチオ）一1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造実施例 53— 2で用いた 2— (6—ブロモ—2—ピリジニル）一 2—プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例 53-2と同様な方法で表題化合物のラセミ体混合物 396 m gを得た。

上記ラセミ体 6. 52 gを光学活性カラム（ダイセル社製 CH I RALPAKADカラム、 5c mX 50 cm； 0. 1 %ジェチルァミン、へキサン/エタノール =60/40、流速 10 OmL/ mi n) で光学分割し、先行画分から 2—ァリル— 1— {6— [ (1 R*) —1—ヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル } 一 6— (メチルチオ) 一 2， 3—ジヒドロー 1H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3_オン 3. 08 g (99. 5%e e) を白色固体として、後画分より 2—ァリルー 1一 { 6 _ [ (1 S" 一 1ーヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル } - 6 - (メチルチオ） ― 2， 3—ジヒドロ一1H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン 2. 91 g (99. 8% e e) を白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を 1R*体と、他方を 1 S*体とした。）

先行画分（1 R*) 体

保持時間 4. 9分（光学活性カラム；ダイセル社製 CH I RAL P AKAD— H、 0. 46 cmX 1 5 cm ; 0. 1%ジェチルァミン、へキサン/エタノール = 1ノ1 ；流速 lmL m i n) 1H— NMR、 APC I—MSはラセミ体と同じ。

後画分（1 S*) 体

保持時間 6. 7分（光学活性カラム；ダイセル社製 CH I RALPAKAD- H、 0. 46 cmX 1 5 cm ; 0. 1%ジェチルァミン、へキサン Zエタノール =1/1 ；流速 lmL/mi n) ) !H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 94 (1H， s) , 7. 9 1 (1H， t， J = 7. 8Hz) , 7. 77 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 30 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 5. 70 (1 H, d d t, J = 17. 2， 10. 2， 6. 3Hz) , 5. 06 ( 1 H, d d, J = 10. 2, 1. 5Hz) ， 4. 96— 4. 92 (2H, m) , 4. 80 (2H， dd， J = 6. 1, 1. 2Hz) ， 2. 58 (3H， s) ， 1. 55 (3H， d， J = 6. 8Hz) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] +344

3) 2ーァリル— 1― { 6 - [ (1 R*) 一 1ーヒドロキシェチル] ピリジン— 2—ィル } - 6 - { [4- (4ーメチルビペラジン— 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロ一3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、及び 2—ァリル一 1一 {6— [ (1 S*) — 1ーヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル } - 6 - { [4- (4ーメチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造実施例 53— 3で用いた 2—ァリル— 1― [6 - (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル) -2- ピリジニル] —6— (メチルチオ）ー1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに上記反応 2) で得られた化合物を用いる以外は実施例 53— 3と同様の方法で、 2—ァリル— 1一 {6- [ (1 Rつ一 1—ヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル } 一 6— { [4- (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン _ 3 _オン (実施例 86の化合物) 、及び 2—ァリル— 1― {6- [ (1 S*) — 1—ヒドロキシェチル] ピリジン _ 2—ィル } —6— { [4一（4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] ァミノ）一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オン（実施例 87の化合物）をそれぞれ黄色固体として 52. 5mg、 57. 9mg得た。

実施例 86の化合物：

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1Η, s) ， 7. 86 ( 1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 75 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 7. 46 (3H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 24 (2H, d， J = 7. 8Hz) , 6. 93 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 5. 74-5. 66 (1H, m) , 5. 04 ( 1 H, dd， J = 8. 8， 1. 5Hz) , 4. 98-4. 91 (2 H, m) , 4. 73 (2H, d， J = 5. 9Hz) , 3. 47 ( 1 H, d, J = 5. 4Hz) ， 3. 26 (4H， s) , 2. 70 (4H， s) ， 2. 44 (3H, s) , 1. 55 (3H， d, J = 6. 8H z) .

ES I -MSFo un d : m/z [M + H] +487

実施例 87の化合物： iH— NMR、 ES I一 MSとも実施例 86の化合物と同じ。

実施例 88

(土） — 2—ァリル一 1一 {6— [ (1 RS) 一 1ーヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル } - 6 - { [3—メチル一4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製-造

実施例 86— 2で用いるキラル体原料 2—ァリル— 1一 {6— [ (1R*) — 1—ヒドロキシェチル] ピリジン一 2—ィル } — 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4- d] ピリミジン一 3—オンの代わりにラセミ体原料を用い、実施例 86— 3で用いる 4一（4—メチ Jレピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル—4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 86— 1〜86— 3と同様の方法で表題化合物を白色固体として 83. 2mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 84 (1H， s) , 7. 87 (1H, t , J = 7. 8Hz) ， 7. 80 (1H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 47 (1H, s) ， 7. 34 (1H， dd， J = 8. 5， 2. 2Hz) , 7. 25 ( 1 H, d， J = 3. 9Hz) ， 7. 03 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 5. 71 (1H， d d t, J = 17. 1， 10. 0， 6. 2Hz) , 5. 04

H o s 5 97

) ' · Q

， b 6 T

一 8 r 9 4

6

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] + 50 1

実施例 89

1一（6—ァセチルビリジン一 2—ィル）一 2—ァリルー 6— { [3—メチルー 4一（4一メチルピぺラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに 2—ァセチルー 6—ブロモピリジンを用い、実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの代わりに 3 _メチル—4一（4—メチルピペラジン一 1 _ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を白色固体として 33. 3mg得た。 ^XH-NMR (40 0 MHz, DMSO-d₆) δ 1 0. 2 5 (1 Η, b r s) , 8. 8 9 (1Η， . 27 - 8. 22 (2Η, m) ， 7. 9 1 (1 H, d， J =8. 0Hz) , 7. 63 (1 s) ， 7. 40 (1 H， d, J = 7. 4Hz) , 7. 00 (1H， d, J = 8. 6Hz) ， (1H， d d t， J = 1 6. 8, 1 0. 7, 6. 5Hz) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 1 z) , 4. 92 (1 H， d， J =1 6. 8Hz) , 4. 7 5 (2H， d， J = 6. 5Hz) ,

9Hz) ， 2. 65 (3H, s) ， 2. 49 (4H， r s) ， 2.

MS Fo un d ： m/z [M + H] +499

実施例 90

1 - (6—ァセチルビリジン一 2—ィル）一 2—ァリル一 6— { [4一（4—メチルピペラジン—

1一ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに 2—ァセチルー 6—プロモピリジンを用レ、実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールの代わりに 4一（4—メチルピペラジン _ 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 2 9— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 1. 3mg得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ 8. 8 5 (1Η, s) , 8. 1 5 (1 H， d d =7. 0， 2. 2Hz) , 8. 00 - 7. 94 (2H, m) , 7. 44 (2H, d， J =8. H H 4 9 86 z) ， 7. 44 (1H, b r s) ， 6. 93 (2H, d， J = 8. 8Hz) , 5. 73— 5. , H J 3 (1H, m) , 5. 02 (1 H, d d， J - 1 0. 3, 1. 1Hz) , 4. 94— 4. 87 (3 m) , 3. 23 (4H, t , J = 5. 0Hz) , 2. 72 (3H， s) ， 2. 63 (4H， b r s) , 2. 39 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +485

実施例 9 1

2—ァリル一 1― [6 - (2—ヒドロキシェチル) ピリジン— 2—ィル] - 6 - { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロー 3H—ビラソロ [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) (6—ブロモピリジン一 2—ィル) 酢酸ェチルエステルの製造

実施例 8 1一 1で用いたアセトンの代わりに炭酸ジェチルを用いる以外は実施例 81— 1と同様な方法で表題化合物を無色油状物として 41 2mg得た。

!H-NMR (40 0 MHz, CDC 1 ₃) δ 7. 5 3 (1 H， t , J = 7. 8Hz) , 7. 40 (1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 29 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) , 4. 1 9 (2H， q, J = 7. 2Hz) ， 3. 83 (2H, s) , 1. 27 (3H, t, J -7. 3Hz) .

E S I -MS Fo un d ： m/ z [M + H] + 244, 246

2) 2 - (6—プロモピリジン一 2—ィル) エタノールの製造

上記反応で得られた化合物 3 5 5mgのトルエン 1 OmL溶液に、ドライアイス—アセトン浴下、水素化ジイソブチルアルミニウムの 1. 0 1Mトルエン溶液 5. 76mLを加え 40分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン酢酸ェチル^ ノ丄〜丄；!）にて精製し、表題化合物を無色油状物として 123mg得た。

E S I -MS F 0 u n d ： m/z [M + H] + 202, 204

3) 2—ァリル— 1一 [6- (2—ヒドロキシェチル) ピリジン一 2—ィル]—6— (メチルチオ) - 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2— (6—プロモー 2—ピリジニル）一 2—プロパノールの代わりに上記反応で得られた 2— （6—ブロモピリジン一 2—ィル）エタノールを用いる以外は実施例 53— 2と同様な方法で表題化合物を無色固体として 36. 6mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 94 (1H， s) ， 7. 84 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 7. 66 (1H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 17 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 5. 69— 5. 64 (1H, m) , 5. 05 (1 H, dd， J = 10. 4Hz) ， 4. 94 (1H， dd, J = 18. 0Hz) , 4. 79 (2H, d， J = 6. 5Hz) , 4. 06 (2H， t， J = 5. 5Hz) ， 4. 06 (2H, t, J = 5. 5H z) ， 2. 58 (3H， s) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] +344

4) 2—ァリルー 1一 [6 - (2—ヒドロキシェチル) ピリジン一 2—ィル] -6- { [4- (4- メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いた 2—ァリル— 1— [6 - (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル) —2— ピリジニル] 一 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例 53— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 25. 9mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 83 (1H， s) ， 7. 78 (1H, t, J = 8. 0Hz) ， 7. 50 (1H， s) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 1 1 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 92 (2H， d， J = 9. 3Hz) ， 5. 77 - 5. 65 (1 H, b rm) ， 5. 13-4. 93 ( 2 H, b rm) , 4. 67 (2H, b r s) , 4. 07 (2H, q， J = 5. 5Hz) ， 3. 23 (4H， t， J =4. 9Hz) ， 3. 09 (2H, t, J = 5. 4H z) , 2. 64 (4H, b r s) , 2. 40 (3H， s) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M + H] +487

実施例 92

2 - {4- [4— ( {2—ァリル— 1— [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル) ピリジン一 2一ィル] 一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 6 ( ル} ァミノ）フエニル] ピぺラジン一 1—ィル } -N, N—ジメチルァセトアミドの製造

実施例 53— 3で用いた 4一（4—メチルピペラジン— 1—ィル）ァニリンの代わりに 2— [4— (4—ァミノフエ二ル) ピペラジン一 1—ィル] 一 N， N—ジメチルァセトアミドを用いる以外は実施例 53— 1〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 6 Omg得た。

XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 83 ( 1 H, s) , 7. 87 (1H, dd， J =8. 0， 7. 6Hz) , 7. 74 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 46 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 34 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 6. 92 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 5. 69 (1H, dd t， J = 17. 2， 10. 0， 6. 0Hz) , 5. 04 ( 1 H, d， J = 10. 0Hz) , 4. 93 (1 H, d, J = 17. 2Hz) , 4. 73 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 3. 32 (2H, b r s) , 3. 27 (4H， r s) , 3. 09 (2H, s) ， 2. 98 (3H， s) , 2. 86 (4H， b r) , 1. 59 (6H， s) .

ES I一 MS Foun d ： m/z [M + H] + 572

実施例 93

2 - {4- [4- ( {2—ァリレー 1_ [6— (1—フルオロー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2— ィル] —3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—ィル } ァミノ）フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } 一 N, N—ジメチルァセトアミドの製造

実施例 92で得た化合物 16mgのクロ口ホルム 3mLに溶かし、これに Ξフッ化ビス（ 2—メトキシェチル）ァミノ硫黄 0. lmlを加え、室温にて 1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出した。クロ口ホルム層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エヂル：クロ口ホルム =3 ： 1) で精製した後、酢酸ェチルーへキサン溶液から固体化して表題化合物 8 mgを黄色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1H， s) ， 7. 80-7. 90 (2H, m) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 45 (1H, ov e r l ap p e d) , 6. 92 (1H, d， J = 8. 8Hz) ， 5. 69 (1 H, dd t， J = 1 7. 2， 1 0. 0, 6. 0 Hz) , 5. 00 (1H， d， J = 10. 0Hz) , 4. 88 ( 1 H， d, J =1 7. 2Hz) , 4. 81 (2H， J = 6. 0Hz) , 3. 49 (2H， s ) , 3. 22 (2H, J = 4. 8Hz) ， 3. 11 (3H, s) ， 2. 98 (3H, s) ， 2. 73 (4H, d， J =4. 8Hz) , 1. 7

5 (3H， s) ， 1. 69 (3H， s)

E S I -MSFound ： m/z [M + H] +=574

実施例 94

2—ァリル— 1一 {6— [ (2—ヒドロキシェチル) (メチル）ァミノ] ピリジン一 2—ィル } 一

6 - { [4- (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3 H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2- [ (6—ブロモピリジン一 2—ィル）（メチル）ァミノ] エタノールの製造

2, 6—ジブロモピリジン 7. 45 gと N—メチルエタノールァミン 12mLを 140°Cにて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として 3. 98 g得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) 5 ： 7. 30 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 7. 3Hz) ， 6. 73 (1H， d, J = 7. 8Hz) , 6. 45 (1H， d， J = 8. 3Hz) ， 3. 87 (2 H， t， J =4. 9Hz) , 3. 73 (2H, t， J =4. 9Hz) ， 3. 07 (3H, s) . ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 231, 233

2) 2—ァリル一 1— {6- [ (2—ヒドロキシェチル) (メチル)ァミノ] ピリジン一 2—ィル }一 6 - { [4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2— （6—ブロモ一2—ピリジニル）一 2—プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例 53— 2〜53— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 40. lmg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 81 (1H， s) , 7. 58 ( 1 H, t, J =

8. 0Hz) ， 7. 44 (2H, d, J = 8. 3Hz) ， 6. 92 (2H, d, J = 9. 3Hz) ， 6. 43 (1 H， d, J = 8. 8Hz) , 5. 73 ( 1 H， dd, J = 1 7. 1， 10. 2Hz) ，

5. 11 (1 H, d， J = 10. 7Hz) , 5. 07 ( 1 H, d, J = 17. 6Hz) ， 4. 52 (2H, b r s) ， 3. 93 (4H, b r s) ， 3. 24. (4H， b r s) ， 3. 12 (3H， s) ,

2. 68 (4H， b r s) ， 2. 42 (3H, s) .

ES I -MS Fo und ： m/z [M + H] +51 6

実施例 9 5

2—ァリル一 1一 [6— （2—ヒドロキシ— 1， 1， 2—トリメチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] — 6— { [4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2- (6—ブロモピリジン— 2—ィル) —2—メチルプロピオン酸ェチルエステルの製造窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン 14mLのテトラヒドロフラン 10 OmLをドライアイスーアセトン浴にて冷却し、 n—プチルリチウムの 2. 66 Mへキサン溶液 38 mLを加えて調製したリチウムジイソプロピルアミドを、 6—ブロモピコリン 4. 55mL、炭酸ジェチル 6. 06 mLのテトラヒドロフラン 10 OmLに一 60°C以下で滴下した。 20分間攪拌した後、ヨウ化メチル 6. 23 mLを加え室温まで昇温した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル = 1 00/0〜8Z1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として 1 0. 72 g得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 7. 49 (1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 33 (1H， d d, J = 7. 8， 1. 0Hz) ， 7. 22 ( 1 H, d d, J = 7. 8， 1. 0Hz) ， 4. 16 (2H, q, J = 7. 0Hz) ， 1. 59 (6H, s) , 1. 20 (3H, t, J = 7. 1Hz) ， 0. 00 (1 H, d， J = 3. 4Hz) .

E S I -MS F o u n cl : m/z [M + H] + 2 72, 274

2) 3- (6—ブロモピリジン一 2—ィル）一 2, 3—ジメチルブタン一 2—オールの製造窒素雰囲気下、 2— （6—ブロモピリジン— 2—ィル） — 2—メチルプロピオン酸ェチルエステル 2. 72 gのジェチルエーテル 2 OmL溶液に、氷冷下、ヨウ化メチルマグネシウムの 2 Mジェチルエーテル溶液 1 3mLを加えた。反応液を室温下 3時間攪拌した後、水、 1 0 %リン酸水溶液を加えジェチルエーテルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 9ノ 1〜 8 / 1 ) にて精製し、表題化合物を無色油状物として 1. 47 g得た。 !H-NMR (400MHz, CDC 1 3) (5 : 7. 53 (1H， t , J = 7. 8Hz) ， 7. 3 5 (1H， d， J = 7. 3Hz) , 7. 3 1 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 1. 38 (6H， s) ， 1. 09 (6H, s) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] + 2 58， 26 0

3) 2ーァリル一 1― [6 - (2—ヒドロキシー 1, 1, 2—トリメチルプロピル) ピリジン一2— ィル] - 6 - { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2— (6—ブロモ一2—ピリジニル） —2—プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例 53— 2〜 53— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 74. 5mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 82 (1 Η, s) , 7. 8 1 ( 1 H, t, J = 7. 9Hz) , 7. 81 (1H， b r s) , 7. 45 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 30 (1

H, s) ， 6. 93 (2H, d, J = 9. 2Hz) ， 5. 7 1 (1H， s) ， 5. 08 (2H, s) ， 4. 63 (2H， s) , 3. 24 (4H, s) ， 2. 66 (4H, s) , 2. 41 (3H, s) ,

I . 47 (6H， s) , 1. 09 (6H， s) .

E S I -MS F o un d ： m/z [M + H] + 543

実施例 96

N- [6— (2—ァリルー 6— { [4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル] ァセトアミドの製造

実施例 50で得られた化合物 2—ァリル— 1一 (6—アミノビリジン一 2—ィル)— 6— { [4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}— 1, 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4一 d]ピリミジン— 3—オン 5 Omgのピリジン 2mL溶液に無水酢酸 0. 2mLを加え、 50でで 6時間撹拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取用塩基性薄層クロマトグラフィ（クロ口ホルム Zメタノール =40/1) にて精製し、表題化合物 47 m gを黄色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃, 2 d r o p s o f CD₃OD) δ : 8. 8 1 (1H, b r s) , 8. 14 (1H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 8 7 (1H， d d， J = 8. 3， 8. 0 Hz) ， 7. 47 (2H， d, J = 8. 5Hz) ， 7. 47 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz) ， 6. 9 1 (2H， d， J = 8. 5Hz) , 5. 67 (1 H, d d t, J = 1 7. 0， 1 0. 2, 6. 3 Hz) , 5. 06 (1 H, d d, J = 1 0. 2, 1. lHz) ， 4. 96 (1H， d d， J = 1 7. 0, 1. 1Hz) , 4. 67 (2H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 34- 3. 1 3 (4H, m) , 2. S 7 - 2. 5 5 (4H， m) ， 2. 44 (3H, s) , 2. 24 (3H, s) .

E S I -MS Fo un d : m/z [M + H] + : 5 00

実施例 97 2—ァリル— 6 - { [4- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1一 [6— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル) ピリジン一 2—ィル] — 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口

[3， 4-d] ピリミジン一 3 _オンの製造

実施例 50で得られた化合物 2—ァリル— 1— (6—アミノビリジン— 2—ィル）一 6— { [4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}— 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン 2 0mgのテトラヒドロフラン 1 mL溶液に、氷冷下、トリェチルァミン 0. 0 12mLと 4一クロ口酪酸クロリド 1 2. 4mgを加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミド lmLに溶解させ、 t e r t—ブトキシカリウム 5mgを加えて室温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ（クロ口ホルム Zメタノール = 1 0Z1) にて精製し、表題化合物 5 mgを黄色固体として得た。

W— NMR (40 0 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 82 (1 Η, s) ， 8. 34 (1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 8 5 (1H， t， J = 8. 0Hz) , 7. 58 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 49 -7. 34 (1H, b r m) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 6. 92 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 5. 68 (1H， dd t， J = 1 7. 1, 1 0. 2， 5. 9Hz) , 5. 04 (1H， d d, J = 1 0. 2， 1. 0Hz) ， 4. 94 ( 1 H, d d, J =l 7. 1, 1. 0 Hz) , 4. 76 (2H， d， J = 5. 9Hz) , 4. 1 3— 4. 04 (2H, m) ， 3. 30— 3. 20 (4H, m) ， 2. 7 6-2. 6 1 (6H， m) , 2. 42 (3H, s) ， 2. 2 1— 2. 0 9 (2H, m) .

E S I一 MS F o un d ： m/z [M + H] + : 526

実施例 98

2—ァリルー 1一 [6— (2—ヒドロキシエトキシ）ピリジン一 2—ィル] — 6— { [3—メチルー 4— (4—メチルピペラジン— 1一ィル) フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2 - [ (6 _ブロモピリジン一 2—ィル) ォキシ] エタノールの製造

水素ィ匕ナトリウム（55 %〜72%) 2. 4 gのトルエン 1 0 OmL懸濁液にエチレングリコールモノビ二ルェ一テル 8. 8 l gを加えた後、 2, 6—ジブロモピリジン 9. 48 gを加え、 1 1 0°Cにて終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加え有機層を分離した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール 1 00 mLと！)—トルエンスルホン酸水和物 5 76 mgを加え 5時間攪拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル=9/1〜2 1) にて精製し、表題化合物を無色油状物として 7. 74 g得た。

!H-NMR (40 0MHz, CDC 1 ₃) δ 7. 45 ( 1 H, t, J -7. 5Hz) ， 7. 09 (1H， d， J = 7. 4Hz) ， 6. 74 (1H， d， J = 8. 2Hz) , 4. 46 (2H, t,

J =4. 4Hz) ， 3. 96 (2H, t , 1 =4. 4Hz) .

E S I -MS F o un d ： m/z [M + H] + 2 1 8， 220

2) 2—ァリル一 1— [6 - (2—ヒドロキシエトキシ) ピリジンー2—ィル] 一 6— { [3—メチルー 4— (4—メチルピペラジン— 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2 _ (6—ブロモー 2—ピリジニル）一 2—プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用い、実施例 5 3— 3で用いた 4— (4ーメチルビペラジン— 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル一4一 (4—メチルピペラジン一 1—ィル) ァニリンを用いる以外は、実施例 53— 2〜 53— 3と同様な方法で表題化合物を白色固体として 8 70 mg得た。 .

^XH-NMR (40 0 MHz, DMSO— d₆) δ 1 0. 1 9 ( 1 H, b r s ) , 8. 8 6 (1H, s) , 7. 96 (1 H， t , J = 8. 0Hz) , 7. 68 ( 1 H, b r s) ， 7. 46 ( 1 H, d，

J = 7. 6Hz) , 7. 43 (1 H, d d, J = 8. 8， 2. 9Hz) , 7. 00 ( 1 H, d， J =8. 6Hz) ， 6. 82 ( 1 H, d, J =8. 2Hz) ， 5. 7 0 ( 1 H， d d t, J = 1 8. s 102

ES I -MS F o un d ： m/z [M+H] + 5 17

実施例 99

N— { [6 - (2—ァリル一 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル]アミノ}一

3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 1—ィル）ピリジン一 2—ィル] メチル } 一 N—メチルメタンスルホンアミドの製造

1) 2—ァリル一 1一 [6 - (ヒドロキシメチル) ピリジン一 2 fル] - 6 - { [4- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4- d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 51— 1で得られた化合物 3. 293の1^, N—ジメチルホルムアミド 3 OmLの溶液にイミダゾ一ル 1. 36 g、 t e r t—プチル（クロ口）ジメチルシラン 1. 8 1 gを加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジェチルェ一テルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル =9/1〜4ノ1) にて精製、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン 4 OmL、 m— クロ口過安息香酸 (>6 5 %) 3. 20 gを加え 30分間攪拌した。反応液に N， N—ジイソプロピルェチルァミン 5. 2 OmL, 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリン 2. 2 9 gを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム /エタノール =1 00/1- 1 0 0/3) にて精製し、溶媒を減圧下留去した。残渣に 4 N塩酸 5 OmLを加え攪拌した後、 4 N水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をアルカリ性にした。クロ口ホルムーイソプロパノール（8 0/20) 混合溶液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、酢酸ェチルにて結晶化し表題ィ匕合物を 3. 78 g黄色結晶として得た。

XH-NMR (40 OMHz, CDC 1 ₃) δ 8. 8 3 (1H， s) ， 7. 86 (1H, t , J =

6. OHz) , 7. 7 5 (1H, d， J = 8. 2Hz) , 7. 46 (2H， d， J = 8 6Hz) ，

7. 40 (1H， b r s) , 7. 22 (1H, d， 1 = 7. 6Hz) ， 6. 92 (2H, d， J = 9. OHz) , 5. 7 1 (1H, d d t, J = 1 6. 8, 1 0. 2， 5. 9Hz) ， 5. 6 (1

H, d， J =1 0. 2Hz) , 4. 96 (1H， d， J = 1 6. 8Hz) ， 4. 8 1 (2H, d,

J = 5. 5Hz) , 4. 7 1 (1 H, d, J = 5. 9Hz) , 3. 23 (4H, b r s) , 3.

4 (1H, t, J = 5. 5Hz) , 2. 64 (4H， b r s) ， 2. 40 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] +473

2) 2—ァリル一 1一 {6— [ (メチルァミノ）メチル] ピリジン— 2—ィル } - 6 - { [4- (4- メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ}— 1, 2—ジヒドロ一 3 H _ピラゾ口 [ 3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得られた化合物 3.78 gのテトラヒドロフラン 1 2 OmL溶液にトリエヂルァミン 4.

46mL、塩化メタンスルホン酸 1. OmLを加え攪拌した。反応液にメチルァミンの 2. 0Mテトラヒドロフラン溶液 2 OmLを加え終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。

にて精製し、表題化合物を黄色固体として 3. 38 g得た。

2H-NM (40

7. 8Hz) , 7.

7. 2 5 (1H， d

H, d d t, J = 1

5Hz) , 4. 92

3Hz) , 3. 9 1

= 4. 9Hz) ，

8

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +486

3) N- { [6 - (2—ァリルー 6— { [4- (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] ァミノ } — 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1—ィル）ピリジン一 2 _ィル] メチル } 一 N—メチルメタンスルホンアミドの製造

5 上記 2で得られた化合物 1. 70 gのテトラヒドロフラン 5 OmL溶液にトリェチルァミン 1.

50mL、塩化メタンスルホン酸 0. 4mLを加え攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル 15mL、エタノール 1 OmLより結晶化し、表題化合物を黄色固体として 849 m g得た。

0 一 NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 83 (1 H, s) , 7. 89 (1 H, t, J = 7. 8Hz) , 7. 81 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 48 ( 1 H, d, J = 9. 3Hz) ,

7. 47 (1H, b r s) , 7. 41 (2H， d， J = 7. 3Hz) , 6. 93 (2H, d, J =

8. 8Hz) , 5. 68 (1H, d d t , J = 17. 1， 10. 2, 6. 3Hz) ， 5. 03 (1 H, d， J = 10. 2Hz) ， 4. 92 ( 1 H， d， J = 18. 0Hz) , 4. 75 (2H， d,5 J = 6. 3Hz) , 4. 50 (2H, s) , 3. 38 (4H， b r s) , 2. 95 (3H, s) , 2. 92 (4H, b r s) ， 2. 91 (3H, s) , 2. 58 (3H， s) .

ES I -MS Found： m/z [M + H] +564

実施例 100

N- { [6- (2—ァリル _ 6— { [4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ} -0 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン— 1_ィル）ピリジン—

2—ィル] メチル } —N—メチルァセトアミドの製造

実施例 99— 3で用いたメタンスルホニルクロリドの代わりに、無水酢酸を用いる以外は実施例

99ー1〜99— 3と同様な方法で表題化合物を黄色アモルファスとして 77. 5mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 83 (0. 33 H, s) , 8. 82 (0. 675 H, s) ， 7. 87 -7. 64 (2. 00 H, m) , 7. 47 (2. 0 OH, dd, J = 8. 8,

4. 9Hz) , 7. 17 (0. 67H， d， J =8. 3Hz) ， 7. 07. (0. 33H, d， J =

7. 8Hz) , 6. 93 (2. 00 H, dd, J = 9. 3， 3. 4Hz) , 5. 73— 5. 62 (1.

00H, m) ， 5. 05-4. 99 (1. 00 H, m) , 4. 92 (1. 0 OH, d， J =l 7.

1Hz) ， 4. 78 (2. 0 OH, d, J = 6. 3Hz) , 4. 70 (1. 33H, s) , 4. 60 2 (0. 67H， s) , 3. 22 (4. 00 H, t， J = 5. 0Hz) , 3. 12 (2. 0 OH, s) , 3. 02 (1. 0 OH, s ) , 2. 63 (4. 00 H， t， J = 5. 0Hz) , 2. 39 (3.

0 OH, s) ， 2. 19 (3. 0 OH, s ) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +528

実施例 101

5 N- { [6— (2—ァリル一 6— { [3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ}一 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 1— ィル）ピリジン一 2—ィル] メチル } 一 N—メチルァセタミドの製造

実施例 99一 1で用いた 4一 (4—メチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用い、また実施例 99— 3で用いたメタ0 ンスルホニルクロリドの代わりに、無水酢酸を用いる以外は実施例 99— 1〜99— 3と同様な方法で表題化合物を白色アモルファスとして 21. 9mg得た。

^XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 1H— NMR (400 MH z , CDC 13) δ ： 8.

4 (0. 33 H, s) , 8. 83 (0. 67H, s) 7. 88 - 7. 80 (2. 00 H, m) ,

H, s) , 2. 32 (2. 0 OH, s) , 2. 1 9 (3. 00 H, s) .

ES I -MS Fo u n d ： m/z [M + H] + 542

実施例 1 02

N- { [6— （2—ァリル一 6— { [3—メチル _4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] ァミノ } — 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 1一ィル）ピリジン一 2—ィル] メチル } 一 N—メチルメタンスルホンアミドの製造

実施例 99— 1で用いた 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4 (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 99— 1〜99一 3 と同様な方法で表題化合物を白色固体として 1 0. 4mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 83 (1Η, s) , 7. 89

7. 8

d, J

8Hz

d, J

d， J

2. 9

ES I -MSFo un d ： m/z [M + H] + 57 8

実施例 1 03

2—ァリル— 1— [6- (2—ヒドロキシー 1, 1ージメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 6—

(

2 - (6 _ブロモピリジン— 2—ィル) - 2 _メチルプロパン— 1一オールの製造 J， , t ( ( ( 実施例 95— 1で得られた化合物 1 0. 72 gのトルエン 5 OmLの溶液に、ドライアイ一一ス 2 11 s S—ァセトン浴下、 1. 0 1M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 1 0 OmLを加え、 H H室 H J 8温

一まで昇温し 40分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて精製し、表題化合物を無色油状物として 8. 74 g得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1 ₃) <3 ： 7. 52 (1 H， t, J = 7. 8Hz) ， 7. 33 (1H, d d, J = 7. 8， 1. 0Hz) ， 7. 27 (1H， d， J = 7. 8Hz) ， 3. 74 (2 H, s) , 1. 32 (6H， s) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] + 23 0， 2 32

2) 2—ァリルー 1一 [6 - (2—ヒドロキシ一 1， 1—ジメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6 - (メチルチオ) — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4_d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2— （6—ブロモー 2 _ピリジニル） —2—プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例 53— 2と同様な方法で表題化合物を 7. 45 g得た。

H— NMR (400MHz, CDC 1 ₃) <? ： 8. 93 (1 H, s) , 7. 86 (1 H， t， J = 8. 0Hz) , 7. 60 (1H, d， J = 8. 8Hz) , 7. 3 1 ( 1 H， d， 1 = 7. 8Hz) , 5. 6 7 (1H, d d t , J = 1 7. 1, 1 0. 2， 6. 3Hz) , 5. 0 5 ( 1 H, d d， J = 1 0. 2, 1. 0Hz) , 4. 9 2 ( 1 H， d d， J = 1 7. 1, 1. 5Hz) , 4. 79 (2H, d， J = 6. 3Hz) ， 3. 78 (2H， s ) ， 2. 58 (3H， s) ， 1. 37 (6H， s) . ES I -MSFound ： m/z [M+H] +372

3) 2—ァリル— 1一 [6— (2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル) ピリジン— 2—ィル] 一 6 - { [4- (4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2ージヒドロー 3H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いた 2—ァリル一 1一 [6— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル）一 2— ピリジニル] 一 6— （メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例 53— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 1. 4 g得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 83 ( 1 H, s) ， 7. 81 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) , 7. 52-7. 41 (3H, m) , 7. 25 (1H, d， J = 9. 3Hz) ， 6. 92 (2H, dd, J = 6. 8， 2. 4Hz) , 5. 72 ( 1 H， b r s) ， 5. 14— 4. 96

(2H, b rm) , 4. 64 (2H, b r s) ， 3. 79 (2H， d, J = 6. 3Hz) ， 3. 2 4 (4H， t, J = 5. 0Hz) ， 2. 65 (4H, b r s) ， 2. 41 (3H, s ) ， 1. 38

(6H, s) .

ES I - MSFoun d : m/ z [M + H] +515

実施例 104

2—ァリル一 1一 [6— （2—ヒドロキシ—1, 1ージメチルェチル）ピリジン— 2—ィル] —6— ( {4- [4一（2—メトキシェチル）ピぺラジン— 1—ィル] フエ二ル} ァミノ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 03— 3で用いた 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4— [4— (2—メトキシェチル）ピぺラジン— 1一ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 103— 1 〜 103— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 72 mg得た。

!H- MR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1Η, s) ， 7. 81 (1H, t, J =

7. 8Hz) ， 7. 50 (1H， b r s) , 7. 42 (2H， d, J = 7. 8Hz) ， 7. 25 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 6. 91 (2H， d, J = 8. 8Hz) ， 5. 7 1 (1H， r s) ,

5. 07 (2H, b r s) , 4. 61 (2H， b r s) , 3. 79 (2H, d, J = 6. 3Hz) ， 3. 58 (2H, s) ， 3. 38 (3H, s) ， 3. 23 (4H, t， J =4. 6Hz) ， 2. 6 9 (6H, b r s) , 1. 38 (6H， s) .

ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 559

実施例 1 05

2—ァリル— 6— ( {4- [4一（2—エトキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] フエ二ル} アミノ）一 1— [6— (2—ヒドロキシ— 1, 1ージメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] —1, 2— ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 03— 3で用いた 4一 (4—メチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4一

[4- (2—エトキシェチル）ピぺラジン— 1—ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 103— 1 〜 103— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 73. 3 m g得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1Η, s) , 7. 81 (1 H, t, J =

8. 0Hz) , 7. 54 (1H， s) , 7. 43 (2H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 25 (2H， d， J = 8. 3Hz) , 6. 91 (2H, d， J = 9. 3Hz) ， 5. 70 (1H， b r s) , 5. 08 (2H， r s) , 4. 61 (2H, b r s) , 3. 79 (2H, s) , 3. 64 (2H, t, J = 5. 6Hz) , 3. 53 (2H， q, J = 7. 0Hz) , 3. 23 (4H， t， J =4. 4H z) , 2. 79 - 2. 65 (6H， m) ， 1. 38 (6H， s) ， 1. 22 (3H， t， J =7. 1 Hz) .

E S I -MS Foun d ： m/z [M + H] +573

実施例 106

2—ァリル— 1一 [6— （2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル) ピリジン— 2—ィル] 一 6— { [3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 103— 3で用いた 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル— 4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 103—1 ~1 0 3- 3と同様な方法で表題化合物を白色固体として 83. 6mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 84 (1H， s) ， 7. 83 (1Η·， t, J = 7. 8Hz) , 7. 51 (1H， b r s) ， 7. 37 (2H, d， J = 8. 3Hz) ， 7. 26 -

7. 25 (1H, m) , 7. 03 (1H， d, J = 8. 5Hz) , 5. 78 - 5. 65 ( 1 H, b rm) , 5. 14-4. 94 (2H， b rm) , 4. 66 (2H， b r s) , 3. 79 (2H， d，

J = 6. 3Hz) ， 3. 00 (4H, b r s) ， 2. 69 (4H, b r s) , 2. 45 (3H， b r s) , 2. 31 (3H， s) ， 1. 39 (6H, s) .

ES I -MS Foun d ： m/z [M + H] + 529

実施例 107

2—ァリル一 1— [6— （2—ヒドロキシー 1, 1—ジメチルェチル）ピリジン— 2—ィル] 一 6— { [4— (1ーメチルピペリジン一 4 _ィル) フエニル] ァミノ一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 03— 3で用いた 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4一 (1ーメチルビペリジン— 4一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 103—：！〜 103— 3と同様な方法で表題化合物を白色固体として 49. 5mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 86 (1 H, s) ， 7. 83 (1H， t， J =

8. 0Hz) , 7. 59 (1H, b r s) , 7. 51 (2H， d， J=8. 3Hz) , 7. 27 (2

H, d, J = 5. 4H z) ， 7. 21 (2H, d, J = 8. 8Hz) ， 7. 18 ( 1 H， d， J = 7. 3Hz) ， 5. 78— 3. 66 (1 H, m) , 5. 08 ( 1 H, d， J = 10. 2Hz) ， 5. 00 (1 H, d， J = 15. 6Hz) ， 4. 67 (2H， b r s) , 3. 79 (2H， d, J = 6. 8Hz) , 3. 07 (2H, r s) ， 2. 51 (1H， b r s) ， 2. 41 (3H, s) ， 2. 36 (1H， s) , 2. 17 (2H， b r s) , 1. 95— 1. 82 (4H, b r m) , 1. 39 (6H， s) .

ES I -MS Found ： m/z [M+H] + 514

実施例 108

2—ェチル— 1一 [6— (2—ヒドロキシ— 1， 1—ジメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— { [3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒド口一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 103— 2で用いた 2—ァリル— 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに実施例 28— 1で得られた化合物を用い、実施例 103— 3で用いた 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー

4- (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 103—：！〜 103— 3 と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 27 m g得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 83 (1H， s) , 7. 83 (1H， dd, J =8. 0， 7. 2Hz) ， 7. 55 ( 1 H, s ) , 7. 38 - 7. 35 (2 H) , 7. 28— 7. 26 (2H) ， 7. 02 (1H, d， J =8. 8Hz) ，' 4. 09 (2H, d， J=7. 2Hz) ， 3. 79 (2H, s) , 2. 96 (4H, m) , 2. 63 (4H, m) , 2. 41 (3H， s) ， 2. 31 (3H, s) , 1. 39 (6H， s) , 1. 21 (3H， t, J = 7. 2Hz) .

ES I -MS Found ： m/z [M + H] + 51 7

実施例 109

2—ェチルー 1一 [6— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —6— { [3- (ヒドロキシメチル）一 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一

I, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 103— 2で用いた 2—ァリル— 6— (メチルチオ) 一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの代わりに実施例 28— 1で得られた化合物を用い、実施例 103— 3で用いた 4 _ (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに [5—アミノー 2— （4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 103— 1 -103-3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 1 1 mg得た。

!H- MR (400MHz, CD₃〇D) δ 8. 83 (1Η， s) ， 8. 03 (1Η， dd, J =8. 0, 8. 0Hz) , 7. 91 ( 1 H, s) ， 7. 88 ( 1 H， d, J =8. 0Hz) , 7. 55 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 46 (1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 16 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) ， 4. 76 (2H， s) ， 4. 26 (2H, q, J = 7. 2 Hz) , 3. 0 0 (4H, m) , 2. 67 (4H, m) ， 2. 41 (3H, s) , 1. 38 (6H， s) ， 1. 1 2 (3H, t, J = 7. 2Hz) .

E S I -MSFound： m/z [M + H] +533

実施例 110

2—ェチルー 1一 [6— （2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル) ピリジン— 2—ィル] 一 6— { [4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} —1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 103— 2で用いた 2—ァリルー 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに実施例 28—1で得られた化合物を用いる以外は実施例 103— 1〜 103— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 21 mg得た

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 82 (1Η, s) ， 7. 82 (1H, dd, J

=8. 0， 8. 0Hz) ， 7. 52 (1H) , 7. 43 (2H, d, J = 9. 2Hz) , 7. 26— 7. 25 (1 H，）， 6. 92 (1H， d， J = 9. 2Hz) ， 4. 05 ( 1 H, q, J = 7. 6

Hz) , 3. 80 (2H, s) , 3. 23 (4H， m) ， 2. 64 (4H， m) , 2. 94 (3H， s ) , 1. 39 (6H, s) , 1. 11 (3H, t， J = 7. 6Hz) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +503

実施例 111

2一ベンジル一 6— { [3—メチルー 4一（4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}— 1一フエニル一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

1) 2—ベンジル— 6— (メチルチオ)― 1 _フエニル _ 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d]-ピリミジン一 3—オンの製造

製造例 4で得られた化合物 10 Omgのエタノール 1 OmL溶液に水酸化カリウム 33mg及びベンジルブ口ミド 0. 092 mLを順次加え、 23時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =60/40) にて分離精製し表題化合物 74mgを白色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 80 (1H， s) , 7. 53 - 7. 20 (10 H， m) , 2. 48 (3H, s) .

ES I -MSFound : m/z [M + H] +349

2) 2—ベンジル— 6— { [3—メチルー 4一 (4ーメチルピペラジン— 1—ィル) フエニル] ァミノ } - 1—フエニル一 1, 2ージヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得た化合物 74mgのクロ口ホルム 2 m L溶液に m—ク口口過安息香酸 46 m gを加え、室温にて 20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2—ベンジル— 6— (メチルスルフィニル）—1一フエニル— 1, 2—ジヒドロ一3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを白色固体として得た。上記化合物 25mgのトルエン 5mL溶液に、 4— [3—メチル—4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） ]ァニリン 25mg及び N， N -ジィソプロピルェチルァミン 0. 05 mLを順次加え、 120°Cにて 15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル）にて分離精製し表題化合物 24. 7 mgを黄色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 80 (1H， s) ， 6. 91— 7. 53 (13 H, m) ， 4. 97 (2H, s) , 2. 91 (4H, s) , 2. 55— 2. 69 (4H, b s) ， 2. 38 (3H, s) , 2. 25 (3H, s) .

ES I—MSFound : m/z [M+H] +506

実施例 112

6— { [3— (ヒドロキシメチル）一4— (4—メチルピペラジン— 1—ィル）フエニル] アミノ}一 1一フエニル一2— (2—プロピニル）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造実施例 1 1 1一 1で用いたベンジルブ口ミドの変わりに 3—プロモ— 1一プロピンを用い、実施例 1 1 1—2で用いた 3—メチル—4— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに [5—アミノー 2— （4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 1 1 1— 1 ~ 1 1 1— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 65. 3mg得た。 ^-NMR (400MHz , CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1H， s) ， 7. 62-7. 18 (9H， m) , 4. 75 (2H， s) ， 4. 51 (2H, d, J = 2. 1Hz) , 3. 02— 2. 99 (4 H， m) ， 2. 74- 2. 63 (4H, m) ， 2. 38 (3H, s) , 2. 16 (1H, d, J = 2. 1Hz) .

ES I -MS Found : m/z [M + H] +470

実施例 1 13

1 - [6— (1ーヒドロキシ— 1ーメチルェチル) ピリジン _ 2—ィル] 一 6— { [4— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 2— （2—プロピニル）一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

1) 1一 [6—（1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル]—6—（メチルチオ）―

2— （2—プロピエル） _ 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—才ンの製造

実施例 53で合成した 2—ァリルー 1一 [6 - (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル) —2—ピリジニル] —6— （メチルチオ）一1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン 50 Omgのテトラヒドロフラン 13. 6mL溶液にギ酸アンモニゥム 440mg、 [1、 1 ' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン] パラジウムリジクロリド 23 Omgを加え 90°Cにて 3時間攪拌した。反応液を室温に冷却し蒸留水を加え、クロ口ホルム一イソプロパノール（80Z20) 混合溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黒色アモルファス 77 Omgを得た。得られた化合物の N， N—ジメチルホルムアミド 14. OmL溶液に水素化ナトリウム 61. Omgを添加し、 30分間攪拌した。反応溶液にプロパルギルブロミド 0. 316 mLを加え 3時間半攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水を加え、クロ口ホルム—イソプロパノール（80Z20) 混合溶液で抽出した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し黒色アモルファスを得た。得られたアモルファスをシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を白色化合物として 254m g得た。

^- MR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 94 (1 Η, s ) ， 7. 94 (2H， d， J = 3. 6Hz) ， 7. 43 (1 H, t, J = 3. 6Hz) , 4. 97 (2H, d， J=2. 4Hz) 2. 62 (3H， s) ， 2. 16 ( 1 H， t， J = 2. 4Hz) ， 1. 59 (6H、 s) .

ES I -MSFound : m/z [M + H] +357

2) 1一 [6— (1ーヒドロキシ— 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] — 6— { [4— (4— メチルピペラジン一 1 _イレ）フエニル] アミノ} —2— （2—プロピエル）一1， 2—ジヒドロー

3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

実施例 53— 3で用いた 2—ァリル一 1— [6— （1ーヒドロキシ一 1ーメチルェチル）一 2— ピリジニル] —6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例 53— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 7. 3mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 83 (1H， s) ， 7. 92 (1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 87 (1H， dd， J = 8. 0， 8. 0Hz) , 7. 47 (2H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 35 (1H， d, J = 8. 0Hz) , 6. 94 (2H, d， J = 7. 6Hz) ， 4. 89 (2H， d, J = 2. 0Hz) , 3. 2 3 (4H， m) ， 2. 63 (4H， m) ， 2. 3 9 (3 H， s) ， 2. 1 3 (1H， t, J = 2. 0Hz) ， 1. 5 9 (6H， s) '.

ES I -MS F o un d : m/z [M + H] +499

実施例 1 14

6— { [3—メチルー 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} - 2 - (2- プロピニル）一 1—ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリル— 1— [6— (1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）—2— ピリジニル] 一 6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに、実施例 29— 1で得られる 2—ァリル一 6— （メチルチオ）一 1—ピリジン一 2—ィルー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1 1 3— 2 で用いた 4— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル—4— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3—：！〜 1 13— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 1 7. Omg得た。

^-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 84 (1Η, s) ， 8. 49 (1 H, d, J = 4. 0Hz) ， 8. 1 9 (1 H, d， 1 =4. 0Hz) , 7. 87 ( 1 H, d d， J = 8. 0, 8. OH z) , 7. 54 (1H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 32 ( 1 H， d d, J = 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 2 5 (1 H， d d, J = 8. 0, 4. 0Hz) ， 7. 04 ( 1 H, d， J = 8. 8H z) ， 4. 99 (2H, d， J = 1. 6Hz) ， 2. 96 (4H, m) , 2. 6 1 (4H， m) , 2. 3 9 (3H， s) ， 2. 34 (3H， s) , 2. 07 ( 1 H, d， J = l. 6Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M + H] +45 5

実施例 1 1 5

6- { [4- (4—メチルビペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} -2- (2—プロピニル）一 1 _ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—ォンの製造

実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリルー 1— [6—（1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）—2— ピリジニル] — 6— （メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに、実施例 29— 1で得られる 2—ァリル一 6— （メチルチオ）ー1一ピリジン一 2—ィルー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜 1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 2 Omg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 82 (IH, s) ， 8. 07 (1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 7. 85, (1H, dd, J = 8. 4， 7. 6Hz) ， 7. 47 (2H， d， J = 9. 2Hz) , 7. 22 (1 H, d d， J = 7. 6, 4. 8Hz) ， 6. 96 ( 1 H, d, J =9. 2 H z) ， 4. 99 (2H， d, J = 1. 6Hz) ， 3. 23 (4H, m) ， 2. 62 (4H, m) ， 2. 3 9 (3H， s) , 2. 07 ( 1 H， d， J = l . 6Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M + H] +441

実施例 1 1 6

6- { [3—ヒドロキシメチル一 4一 (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 2一（2—プロピエル）一 1—ピリジン— 2—ィルー 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリル— 1一 [6—（1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）— 2— ピリジニル] ー6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに、実施例 29— 1で得られる 2—ァリル一 6— （メチルチオ） — 1—ピリジン一 2—ィル一 3 H—ピラゾ口 [3， 4 -d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1 1 3— 2 で用いた 4一 (4ーメチルピペラジン一 1一^ Γル) ァニリンの代わりに [5—アミノー 2— (4— メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 1 Omg得た。

!H-NMR (400MHz, CD₃OD) δ ： 8. 84 (1Η, s) , 8. 50 (1H， d， J = 9. 0Hz) ， 8. 1 6 (1 H, d， J = 8. 4Hz) , 8. 08 ( 1 H， d d, J = 8. 8， 8. 4Hz) , 7. 94 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) ， 7. 5 3 (1H, d， J = 8. 4， 2. OH z) ， 7. 38 (1 H， d d, J = 8. 8, 3. 6Hz) ， 7. 1 8 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 4. 94 (2H, d, J = 2. 0Hz) ， 4. 78 (2H, s) ， 3. 0 1 (4H, m) , 2. 6

8 (4H， m) , 2. 62 ( 1 H, d, J = 2. 0Hz) ， 2. 41 (3H， s) .

ES I -MS Fo u n d： m/z [M+H] +47 0

実施例 1 1 7

1 - C6- (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— { [4一 (4- メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ}— 2— (2—プロピエル）一 1， 2—ジヒドロ— 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3 - 1で用いた 2—ァリル— 1一 [6—（1—ヒドロキシ一 1ーメチルェチル)一 2 _ ピリジニル] —6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、実施例 8 1—2で得られる 2—ァリルー 1一 [6— (2—ヒドロキシ—

2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] - 6 - (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一3I-I—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 76mg得た。

XH-NMR (40 0MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 83 ( 1 H, s) ， 7. 98 (1 H, d d, J

=8. 0， 8. 0Hz) , 7. 45 (2H、 m) , 7. 8 5 (1H, d， J =8. 0Hz) ， 6.

94 (1H, d, 8. 8Hz) , 4. 8 0 ( 1 H, s) , 3. 22 (4H, m) ， 2. 37 (2H， s) ， 2. 33 (1H， s) , 1. 24 (6H， s) .

ES I -MS Fo un d : m/z [M + H] + 5 1 3

実施例 1 18

6- { [4- (4—ァセチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1— [6- (1—ヒド口キシー 1ーメチレエチル）ピリジン一 2—ィル] 一 2— （2—プロピニル）一 1， 2—ジヒドロー

3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン

実施例 1 1 3— 2で用いた 4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4— (4—ァセチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 7. 4mg得た。

!H-NMR (40 0 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 84 ( 1 H, s) , 7. 92- 7. 86 (2H、 m) , 7. 5 1 (2H, d, J = 9. 2Hz) ， 7. 3 6 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) , 6. 9 5 (2H， d， J = 9. 2Hz) ， 4. 90 (2H， s ) ， 3. 8 1 - 3. 65 (4H) , 3. 6 6 (4H， m) , 3. 1 7 (4H, m) , 2. 1 7 (3H， s) ， 2. 1 3 (1H， s) , 1. 5

9 (6H, s) .

ES I -MS Fo un d : m/z [M + H] + 52 7

実施例 1 1 9

2 - {4- [4- ( { 1 - [6— （1—ヒドロキシ— 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 3—ォキソ一2— (2—プロピニル）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 6—ィル } ァミノ）フエニル] ピぺラジン一 1ーィル } -N, N—ジメチルァセトアミドの製造

実施例 1 1 3— 2で用いた 4一（4—メチルビペラジン— 1—ィル）ァニリンの代わりに 2— [4一（4—ァミノフエ二ル）ピぺラジン— 1—ィル] — N, N—ジメチルァセトアミドを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜 1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 14 m g得た。

^XH-NMR (40 0 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 83 (1Η, s) , 7. 9 1 (1H, d d, J

=8. 0， 8. 0Hz) , 7. 86 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz) ， 7. 47 (2H， d， J = 9.

2Hz) , 7. 3 5 (1H， d, J = 8. OH) , 6. 94 (2H， d, J = 9. 2Hz) ， 4.

8 9 (2H， d, J =2. 4Hz) , 3. 2 7 (4H, m) , 3. 2 3 (3H, s) ， 2. 98 (3 H, s) , 2. 74 (4H, m) , 2. 1 3 (1 H, t, J = 2. 4Hz) , 1. 58 (6H, s ) .

E S I -MS Fo un d : m/z [M + H] + 57 0

実施例 1 20

1— [6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6—（{4— [4— (2— メトキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} ァミノ）一 2— （2—プロピニル）一 1, 2— ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造実施例 1 1 3— 2で用いた 4— (4—メチルビべラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一

[4一（2—メトキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1 〜 1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 14mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 8 3 (1 H， s) , 7. 91 (1H， d d, J =8. 0, 8. 0Hz) , 7. 8 5 (1 H， d， J = 8. 0Hz) ， 7. 47 (1H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 34 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 6. 94 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 4. 89 (2H， d, J = 2. 8Hz) ， 3. 82 -3. 60 (4H) , 3. 27 (4H， m) , 2. 74 (4H, m) , 2, 1 3 . (1 H, t， J = 2. 8Hz) , 1. 58 (6H， s) .

ES I— MS F o un d : m/z [M + H] + 543

実施例 1 2 1

6 - ( {4- [4- (2—エトキシェチル）ピぺラジン一 1— _ィル] フエ二ル}ァミノ） _[6—

(1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 2— _(2—プロピニル）一 2 ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3— 2で用いた 4一（4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一

[4- (2—エトキシェチル）ピぺラジン— 1—ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1 〜 1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 14mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 8 3 ( 1 H, s) , 7. 9 1 (1H， d d， J =8. 0, 8. 0Hz) , 7. 8 5 ( 1 H, d， J = 8 . 0Hz) , 7. 47 (2H, d， J = 9 2Hz) ， 6. 94 (2H， d, J = 9. 2Hz) ， 4. 89 (2H, d， J = 2. 4Hz) ， 3 82 - 3. 64 (4H) , 3. 2 5 (4H, m) ， 2. 7 5 (4H, m) , 2. 1 3 ( 1 H, t J = 2. 4Hz) ， 1. 58 (6H, s) ， 1. 2 3 (3H, t, J = 6. 8Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M+H] + 5 5 7

実施例 1 22

6— （{4— [4二（2—メトキシェチル）ピぺラジン- 1—ィル]フエ二ル}ァミノ）一 (6 メチルピリジン一 2—ィル）一 _2— （2—プロピニル) 2—ジヒドロ一 _3H—ピラゾ口 [3,

4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリルー 1一 [6—（1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）— 2— ピリジニル] — 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに、 2—ァリル— 1— (6—メチルピリジン _ 2—ィル）一 6— (メチルチォ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1 1 3— 2で用いた 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 4— [4— (2— メトキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 1 13— 1〜1 1 3— 2 と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 45. 3mg得た。

一 NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 8 1 ( 1 Η, s) , 7. 83 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 73 (1H, t , J = 8. 0Hz) , 7. 48 (2H， d, J = 9. 0 Hz) ， 7. 07 (1H， d, J = 8. 0Hz) ， 6. 93 (2H, d， J = 9 ΟΗζ) , 4. 98 (2 H, d， 1 = 2. 3Hz) ， 3. 62— 3. 5 5 (2H, b r m) , 3 39 (3H, s) ， 3. 28— 3. 20 (4H， b rm) ， 2. 76 - 2. 64 (6H, b rm) 2. 57 (3H, s) ， 2. 07 (1 H， t， J = 2. 3Hz) .

ES I -MS F o un d ： m/z [M+H] +49 9

実施例 1 23

6 - ( {4- [4 :(2—エトキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル] フエ二：ル }ァミノ）一 (6— メチルピリジン一 2—ィル） —2— (2—プロピニル）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリル一 1一 [6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）— 2— ピリジニル] 一 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、 2—ァリル一 1一 (6—メチルピリジン— 2—ィル) — 6— （メチルチォ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1 1 3— 2で用いた 4— (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 4一 [4一 (2- エトキシェチル）ピぺラジン— 1一ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1~1 1 3— 2 と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 3 1. 8mg得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 81 ( 1 H, s) ， 7. 83 (1H, d， J = 0Hz) , 7. 73 (1H, t， J = 8. 0Hz) , 7. 47 (2H, d， J = 8. 8Hz) ,

07 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 6. 93 (2H， d, J =8. 8Hz) ， 4. 98 (2 d, J = 2. 0Hz) ， 3. 63 (2H， t, J = 5. 7Hz) ， 3. 53 (2H， q, J = 0Hz) ， 3 27-3. 19 (4H， b r m) , 2. 78— 2. 64 (6H， b r m) , 2. (3H， s) , 2. 07 (1H， t， J = 2. 0Hz) , 1. 23 (3H， t， J =7. OH z) .

ES I -MSFound ： m, z [M + H] + 513

実施例 124

N, N—ジメチル一 2— [4- (6—メチルピリジン一 2—ィル）一 3—ォキソ一

2- (2—プロピニル) 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3,— 4— d] ピリミジン一 6—ィル] アミノ} フエニル）ピぺラジン一 1—ィル] ァセトアミドの製造

実施例 1 13— 1で用いた 2—ァリル—1— [6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル）—2— ピリジニル] 一 6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、 2—ァリル一 1一 (6—メチルピリジン一 2 _ィル) — 6— (メチルチォ） — 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1 13— 2で用いた 4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンの代わりに 2— [4一（4一ァミノフエニル) ピぺラジン一 1—ィル] — N, N—ジメチルァセトアミドを用いる以外は実施例 1 13—：！〜 113— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 34. 3mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 81 (1H， s) , 7. 83 (1H， d， J = 8. 0Hz) ， 7. 74 (1H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 48 (2H， d, J-9. 0Hz) , 7. 07 (1H, d， J = 8. 0Hz) ， 6. 93 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 4. 98 (2 H, d, J = 2. 3Hz) , 3. 28 (2H, s) ， 3. 27— 3. 21 (4H, b r m) ， 3. 1 1 (3H， s) ， 2. 98 (3H, s) , 2. 82— 2. 71 (4H, b rm) ， 2. 57 (3 H, s) ， 2. 07 (1H， t, J = 2. 3Hz) .

ES I -MS Foun d ： m/z [M + H] + 526

実施例 1 25

6— { [4— _(4—ァセチルビペラジン— 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1― [6—一（2—ヒド口キシ— _2—メチルプロピル）ピリジン 2—ィル] —2— （2—プロピニル) 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 113 _ 1で用いた 2—ァリル一 1一 [6— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル) - 2 - ピリジニル] —6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、実施例 81— 2で得られる 2—ァリル— 1— [6— (2—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル) ピリジン一 2—ィル] —6— (メチルチオ) —1， 2—ジヒドロ _ 3 H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 113— 2で用いた 4— (4—メチルピぺラジン— 1一ィル) ァニリンの代わりに 4— (4ーァセチルピペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3— :！〜 1 13 _ 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 23 m g得た。

!H-NMR (40 ΟΜΗ ζ CDC 1 3) (5 ： 8. 84 (1H， s) ， 7. 80 (1H, d d, J =8. 0， 8. ΟΗζ) , 7. 75 (1 H, d， J = 8 0Hz) , 7. 49 (2H, d, J = 8. 4Ηζ) , 7. 08 (1Η, d, J = 8. 0Hz, 6 94 (2H， d, J = 8. 4Hz) ， 4. 80 (2Η, s) ， 3. 80 (2H, m) , 3. 65 (2H， m) ， 3. 17 (4H, m) ， 2. 98 (2Η, s) ， 2. 15 (3H, s) , 2. 2 (1H， s) ， 1. 26 (6H, s) . Ε S I -MS F ο u η d : m/z [M + H] + 5 1

実施例 1 26

2- {4- [4-, ( {1 - [6- (2——ヒドロキシー 2一メチルプロピル) ピリジン一 2一ィル]

3—ォキソ一2— （2—プロピニリ 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， _4一 d]—ピリミジン— 6—ィル } ァミノ）フエニル] ピぺラジン— 1ーィル } —N，― N—ジメチルァセトアミドの実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリル一 1— [6— (1—ヒドロキシ— 1一メチルェチル）— 2— ピリジニル] —6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、実施例 8 1— 2で得られる 2—ァリル— 1一 [6— (2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] - 6 - (メチルチオ) — 1， 2ージヒドロ一 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 1 1 3— 2で用いた 4一（4—メチルピぺラジン一 1 _ィル）ァニリンの代わりに 2— [4一（4—ァミノフエニル）ピぺラジン一 1— ィル] — N， N—ジメチルァセトアミドを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色個体として 27 m g得た。

²H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ 8. 82 (1 Η, s) ， 7. 80 (1 H, d d, J

=8. 0， 7 2Hz) ， 7. 80- 7. 60 (1H) , 7. 45 (2H, d, J = 9. 6Hz) ， 7. 07 (2H, d， J 7. 2Hz) ， 6. 93 (2H, d, J = 9. 6Hz) , 4. 83 (1 H, s) ， 3. 26- 3 23 (6H) , 3. 1 1 (3H, s) , 2. 98 (3H， s) ， 2. 7 3 (4H， m) , 2. 1 (1H, s) ， 1. 24 (6H， s) .

E S I一 MS Foun d m/z [M + H] + 54

実施例 1 27

1— [6— （2—ヒドロキシ 2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] — 6— ( {4- [4

(2—メトキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} ァミノ）一2— (2—プロピニル）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3 _ 1で用いた 2—ァリル— 1— [6— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) - 2 - ピリジニル] — 6— （メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに、実施例 8 1—2で得られる 2—ァリル一 1一 [6— (2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] — 6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンを用い、実施例 1 1 3— 2で用いた 4一（4—メチルピペラジン— 1一ィル) ァニリンの代わりに 4— [4一 (2—メトキシェチル) ピペラジン一 1一ィル] ァニリンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜 1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 3 lmg得た。

^-NM (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 82 (1H, s) ， 7. 7 9 (1H, d， 7. 6Hz) ， 7. 79 (1H， d d, J = 7. 6， 7. 6Hz) , 7. 45 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7. 07 (1 H, d， J = 7. 6Hz) , 6. 93 (2H, d, J = 8. 8Hz) , 5. 0— 4. 8 (2H， m) , 3. 57 (2H， d, J = 5. 6Hz) ， 3. 39 (3H, s) ， 3.

23 (4H, m) , 2. 64— 2. 6 9 (6H， m) 2. 1 L 1I ((11HH，， ss)) ,, 11.. 2244 ((66HH,, s) E S I—MS F ound ： m/z [M + H] + 5 57

実施例 1 28

6― { [4- (4ーメチルピペラジン— 1一ィル) フエニル] アミノ} (6—メチルピリジンー 2—ィル） -2- (2—プロピエル） 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1 1 3— 1で用いた 2—ァリル— 1— [6—（1ーヒドロキシー 1—メチルェチル）— 2— ピリジニル] — 6— （メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、 2—ァリル一 1― (6—メチルピリジン一 2—ィル） - 6- (メチルチォ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜 1 1 3— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 5 1. 4mg得た。 ^XH-NMR (400 MHz, CDC ") δ ： 8. 8 1 (1Η， s) , 7. 83 (1 Η, d, J = 7. 8Hz) , 7. 74 (1H, t , J = 7. 8Hz) ， 7. 62— 7. 43 (1H, b rm) ，

7. 48 (2H， d, J = 8. 8Hz) , 7 07 (1H， d， J = 7. 8Hz) , 6. 94 (2 H, d, J = 8. 8Hz) ， 4. 98 (2H, d, 1 = 2. 4Hz) ， 3. 3 0 -3. 1 9 (4H, m) , 2. 7 1 -2. 6 1 (4H， m) ， 2 57 (3H, s ) , 2. 40 (3H, s) ， 2. 0 7 (1H， t , 1 = 2. 4Hz) .

E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] +45 5

実施例 1 29

— [6— _{ [4— _(4一メチルピペラジン - —ィル) フエニル] アミノ} — (6—メチルピリジン一 2—ィル）一 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル] ァセ卜二卜リルの製造

実施例 1 13— 1で用いた 2—ァリル一 1一 [6—（1ーヒドロキシ— 1ーメチルェチル)— 2— ピリジニル] 一 6— (メチルチオ） — 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー 3—オンの代わりに、 2—ァリル一 1— (6—メチルピリジン一 2—ィル）一 6— (メチルチォ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、同様に実施例 113— 1で用いた 3—プロモー 1一プロピンの代わりにョ一ドアセトニトリルを用いる以外は実施例 1 1 3— 1〜 113— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 21 mg得た。 !H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 79 (1Η, ) ， 7. 87 ( 1 H, d, J = 8. 0 Hz) ， 7. 45 (1H, dd， J = 8. 0， 8. OH z) ， 7. 70 (2H, d， J = 8. 8 Hz) ， 7. 60 (1 H, s) ， 7. 10 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz) ， 6. 98 (2H, d, J = 8. 0Hz) ， 5. 23 (2H, s) , 3. 22 (4H, m) , 2. 72 (3H, s) , 2. 63 (4H, m) , 2. 39 (3H₍ s) .

ES I -MS Found : m/z [M + H] +456

実施例 130

2— (2—メトキシフエニル）一 1一メチル一6— { [3—メチルー 4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一

3—オン '一トリフルォロ酢酸塩の製造

1) 1一メチル—6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

製造例 4で用いたフェニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いる以外は製造例 4と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として 2. 3 g得た。

2) 2 - (2—メトキシフエニル）一 1—メチルー 6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3H— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの製造

1—メチルー 6— (メチルチオ) — 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン 9 Omgのクロ口ホルム一 N， N—ジメチルホルムアミド（1 ： 1) 溶液に o—メトキシフエ二ルポロン酸 28 Omg、酢酸銅（I I) 320mg、ピリジン 0. 15mLを加え、室温で撹拌した。反応液に 28 %アンモニア水溶液と飽和炭酸水素ナトリゥム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラム (へキサン—酢酸ェチル）で精製し、 2— (2—メトキシフエ二ル）一 1ーメチルー 6— (メチルチオ） — 1， 2—ジヒドロ— 3 H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンを 68mg得た。

iH— NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 88 ( 1 H, s) , 7. 52— 7. 47 (1H， m) , 7. 38 (1H， dd， J = 7. 6， 1. 7Hz) , 7. 1 1 (1H， dd, J = 7. 6， 1. 0Hz) ， 7. 07 (1H， dd， J = 8. 3， 1. 0Hz) , 3. 8 1 (3H, s) ， 3. 33 (3H, s) , 2. 63 (3H, s) .

3) 2— (2—メトキシフエ二ル）一 1ーメチルー 6— { [3—メチル一4一（4—メチルビペラジン— 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン · 1 トリフルォロ酢酸塩の製造

2 - (2—メトキシフエ二ル）一1一メチル一6— (メチルチオ) — 1， 2—ジヒドロ一 3Η— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン 9 lmgのクロ口ホルム溶液に 0"Cにて m—クロ口過安息香酸 68 mgを加え、 1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、粗 2— (2—メトキシフエニル） —1一メチル—6— （メチルスルフィニル） —1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを得た。

得られた上記化合物 30 m gのトルェン溶液に 3—メチル— 4— (4—メチルビペラジン— 1— ィル）ァニリン 58mg、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. lmLを加え、 1 30でで1 2時間撹拌した。溶媒を留去し、逆相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファスの 2 -(2- メトキシフエ二ル）一 1ーメチルー 6— { [3—メチルー 4一 (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン ' 一トリフルォロ酢酸塩として 56mg得た。 !H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ： 8. 74 (1H, s) ， 7. 62— 7. 57 (2H, m) ， 7. 55 - 7. 52 ( 1 H, m) , 7. 46 ( 1 H, dd, J = 7. 8, 1. 6Hz) ， 7. 24 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 18-7. 11 (2H, m) ， 3. 83 (3H, s) ， 3. 62 - 3. 55 (2H， m) , 3. 37— 3. 24 (7H， m) ， 3. 13— 3. 03 (2H, m) , 2. 97 (3H, s) , 2. 35 (3H， s) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] +460

実施例 131

2 - (2—クロ口フエニル）一6— { [3- (ヒドロキシメチル) —4— (4ーメチルビペラジン一

1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1—メチル— 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2 - (2—クロ口フエニル）一 1—メチル一6— (メチルチオ) 一 1， 2—ジヒドロー 3I-I— ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

製造例 2で得られた化合物 2 gのァセトニトリル 50 m L溶液にヨウ化メチル 2 m L及び炭酸ナトリウム 2. 2 gを順次加え、 1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =60 40) にて分離精製し表題化合物 1.

14 gを白色固体として得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 91 ( 1 H, s) , 7. 42— 7. 63 (4H， m) , 3. 34 (3H, s) , 2. 64 (3H， s) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +307

2) 2― (2—クロ口フエニル） - 6 - { [3— (ヒドロキシメチル) -4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] ァミノ）一 1—メチルー 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得た化合物 1. 14 gのクロ口ホルム 1 OmL溶液に m—クロ口過安息香酸 916mg を加え、室温にて 20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2—（2—クロ口フエニル）—1—メチルー 6— (メチルスルフィニル) —1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンを白色固体として得た。

上記化合物 20 Omgのトルエン 2 OmL溶液に、 4一 [3— (ヒドロキシメチル）一 4一（4— メチルビペラジン— 1一ィル） 3ァニリン 20 Omg及び N， N—ジィソプロピルェチルァミン 0. 2 mLを順次加え、 120°Cにて 15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エヂル）にて分離精製し表題化合物 16 lmgを黄色固体として得た。 !H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5： 8. 84 (lH,' s) ， 7. 43— 7. 58 (7H， m) ， 4. 82 (2H, s) , 3. 28 (3H， s) , 2. 52— 3. 04 (8H, m) , 2. 3 8 (3H， s) .

ES I -MS Found： m/z [M + H] +480

実施例 132

2— （2—クロ口フエニル） —1—メチルー 6— { [3—メチルー 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} —1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 131—2で用いた [5—アミノー 2— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] メタノールの代わりに 3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 131— 1〜 131— 2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 1 Omg得た。 !H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 82 (IH, s) ， 7. 37-7. 61 (6H, m) ， 7. 06 (1H, d， J = 8. 3Hz) ， 3. 27 (3H, s) ， 2. 95 (4H, t, J =4. 1Hz) , 2. 53- 2. 75 (4H， m) ， 2. 38 (3H， s) , 2. 23 (3H， s) . ES I -MSFound： m/z [M+H] +464

実施例 133

2 - (2—クロ口フエニル) —6— { Γ3—メチル一4一 (4ーメチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 1一（3—チェニル）一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 L3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2 - (2—クロ口フエニル） - 6 - (メチルチオ) — 1— (3—チェニル) — 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造 .

実施例 1— 1で用いた [3— （メトキシカルポニル） ] フエ二ルポロン酸の代わりに 3—チェ二ルポロン酸を用いる以外は実施例 1一 1と同様な方法で表題化合物を白色固体として 1 5mg得た。

2) 2 - (2 _クロ口フエニル) 一 6— { [3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} - 1 - (3—チェニル）ー1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1一 2で用いた 3— [2—ァリルー 6— (メチルチオ) 一 3—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 1—ィル] 安息香酸メチルエステルの代わりに上記反応で得られた化合物を用い、実施例 1—3で用いた 4一（4ーメチルピペラジン— 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチル一4一（4—メチルピペラジン _ 1—ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 2〜 1—3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 1 0. lmg得た。

^-NMR (40 0 MHz, CDC 1₃) δ 8. 88 (1H， s) ， 7. 20— 7. 53 (9H, m) ， 7. 0 1 (1H, d， J = 7. 6Hz) ， 2. 96 (4H, m) , 2. 64 (4H， b r s) ,

2. 39 (3H， s) ， 2. 3 1 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +533

実施例 1 34

2— (2—クロ口フエニル) 一 6— { [3— (ヒドロキシメチル) —4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル]アミノ}— 1—ピリジン一 2—ィル _ 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2- (2—クロ口フエニル） - 6 - (メチルチオ）一 1一ピリジン一2—ィル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

製造例 2で得られた化合物 292mgの N, N—ジメチルホルムアミド 50 mL溶液に（ 2—ピリジル）トリプチルスズ 736mg、酢酸銅（I I ) 362mg及びピリジン 1. lmLを順次加え、室温にて 48時間攪拌した。反応液に 28%アンモニア水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =80/20)にて分離精製し表題化合物 6 5.2 mgを白色固体として得た。 ' ^-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 ： 9. 02 (1H， s) ， 8. 30 (1 H, d, J = 5. 2Hz) , 7. 76 - 7. 84 (2H， m) ， 7. 58— 7. 6 5 (lH， m) , 7. 42— 7. 47 (1H, m) , 7. 2 6— 7. 3 3 (2H, m) , 7. 12 - 7. 1 6 ( 1 H, m) , 2. 62 (3H, s) .

E S I -MS Fo un d ： m/z [M + H] + 37 0

2) 2 - (2—クロ口フエニル）一 6— { [3 - (ヒドロキシメチル) 一 4一（4—メチルビペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} — 1一ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得た化合物 65. 2111 のクロロホルム5111 溶液に111—クロロ過安息香酸44. 2m gを加え、室温にて 30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2— (2—クロ口フエニル）一 6— (メチルスルフィエル）一 1—ピリジン一 2—ィルー 1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンを白色固体として得た。

上記化合物のトルエン 5 mL溶液に、 4— [3— (ヒドロキシメチル）ー4一（4ーメチルピぺラジン— 1—ィル) ] ァニリン 60mg及び N， N—ジイソプロピルエヂルァミン 0. lmLを順次加え、 1 20°Cにて 1 5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を ffi基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル）にて分離精製し表題化合物 24. 7 mgを黄色固体として得た。

W— NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ 8. 9 3 (1Η, s) ， 8. 3 7 (1 H， d, J =

3. 9Hz) , 7. 79 (1H， t, J = 6. 8Hz) ， 7. 7 1 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 68 - 7. 5 7 (1 H， m) , 7. 5 7 (1H, d d， J =6. 1， 3. 7Hz) ， 7. 44 (1 H, d d, J = 6. 1， 3. 7Hz) ', 7. 41 - 7. 3 6 (1H， m) , 7. 30— 7. 2 4 (2H， m) , 7. 2 1 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 1 5 ( 1 H， dd， J = 6. 8, 5. 4Hz) ， 4. 79 (2H, s) , 3. 0 3 (4H， t， J =4. 6Hz) ， 2. 77— 2.

53 (4H, m) ' 2. 3 9 ( 3 H, s) .

E S I -MS Fo un d ： m/z [M + H] + 543

実施例 1 3 5

2一べンジルー 6— { [3—メチル一4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエ二ゾレ]ァミノ }— 1一ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—才ンの製造

1) 2—べンジル一 6— (メチルチオ) 一 1， 2—ジヒドロ _ 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

製造例 1— 2で用いた 1—ァリルヒドラジンカルボン酸 = t e r t—ブチルエステルの代わりにベンジルヒドラジンを用いる以外は製造例 1— 2と同様な方法で表題化合物を白色固体として 2. 9 g得た。

iH— NMR (40 0MHz, DMSO— d₆) δ ： 12. 8 (1H， s) ， 8. 63 ( 1 H， s) ， 7. 20— 7. 33 (5H, m) ， 4. 94 (2H, s) , 2. 49 (3H， s) .

E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] + 273

2) 2—ベンジルー 6— （メチルチオ）一 1—ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得られた化合物 20 Omgの N, N—ジメチルホルムアミド 1 OmL溶液に（2—ピリジル）トリプチルスズ 30 0 m g、酢酸銅 (I I ) 267 m g及びピリジン 1. OmLを順次加え、室温にて 48時間攪拌した。反応液に 28%アンモニア水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =80/20)にて分離精製し表題化合物 1 1 1.2 mgを白色固体として得た。 !H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 94 (1 H, s) ， 8. 56 ( 1 H, d, J = 4. 9Hz) , 7. 83 ( 1 H, t, J = 8. 5Hz) , 7. 66 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) ， 7. 1 2— 7. 3 1 (4H, m) ， 6. 92 (1H， d, J = 6. 8Hz) ， 5. 44 (2H, s) ， 2. 5 3 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] + 3 50

3) 2一ベンジル一 6 - { [3—メチル _ 4一 (4—メチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] 7 ミノ }一 1—ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

上記 1で得た化合物 1 1 1. 2mgのクロ口ホルム 1 OmL溶液に m—クロ口過安息香酸 78. lmgを加え、室温にて 1 5分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗 2—ベンジル— 6— (メチルスルフィニル） ― 1一ピリジン一 2—ィルー 1， 2—ジヒドロ一 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—ォンを白色固体として得た。

上記化合物のトルエン 5 mL溶液に、 4一 [3— （ヒドロキシメチル）一 4一（4—メチルピぺラジン一 1—ィル) ] ァニリン 3 Omg及び N, N -ジィソプロピルェチルァミン 0. 05mLを順次加え、 1 20°Cにて 1 5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）にて分離精製し表題化合物 22. 6 mgを黄色固体として得た。

XH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 84 (1H， s) ， 8. 58 (1 H, m) , 7. 8 1 (1 H， t， J = 3. 8Hz) , 7. 68 (1H, d， J = 3. 8Hz) , 7. 43 ( 1 H, b s) ， 6. 92 - 7. 40 (8H， m) , 5. 37 (2H， s) ， 2. 92 -2. 99 (4H, b s) ， 2. 57 -2. 7 7 (4H， b s) , 2. 42 (3H, s) , 2. 29 (3H, s) . E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] + 507

実施例 1 36

2 - (2—クロ口フエニル) — 1一 [6— （1ーヒドロキシシクロプチル）ピリジン一 2—ィル] 一

6 - { [3—メチル一4— (4—メチルピペラジン— 1一ィル) フエニル] ァミノ）一 1, 2—ジヒドロ一 _3H—ピラゾ口 [3,_4— d] ピリミジン— 3—オンの製造 1) 1一 [6— (トリブチルス夕ニル) ピリジン一 2—ィル] シクロブ夕ノールの製造実施例 69—1で得た 1— (6—ブロモ—2—ピリジニル）シクロブタノ一ル 293. lmgのテトラヒドロフラン 1 OmL溶液を窒素雰囲気下、アセトン一ドライアイス浴にて一 78°Cまで冷却し、 n—プチルリチウムの 1. 58Mへキサン溶液 1. 8mLをゆっくり加え、 30分間攪拌した。続いて、一 78°C下にて塩ィ匕トリー n—プチルスズ 0. 36mLのテトラヒドロフラン 2. 0 mL溶液を加え、反応溶液を 30分間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液で処理した後、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸エヂル）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として 48. 7mg得た。

E S I -MS F 0 u n d： m/z [M + H] +439

2) 2— （2—クロ口フエニル） - 1 - [6— （1ーヒドロキシシクロブチル）ピリジン一 2—ィル] -6- (メチルチオ） —1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3— オンの製造

実施例 135— 2で用いた 2— （トリブチルス夕ニル）ピリジンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例 135— 2と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として 6. ' 7 mg 得た。

E S I -MS F 0 u n d： m/z [M + H] +440

3) 2— （2—クロ口フエニル）一1— [6— (1—ヒドロキシシクロプチル）ピリジン一 2—ィル] -6- { [3—メチル _ 4一 (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} —1，

2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 1—2で用いた原料の代わりに、上記反応で得られた化合物を用い、また実施例 1—3で用いた 4— (4ーメチルピペラジン— 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1一 2〜1— 3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として 3. 4mg得た。

!H- MR (40 OMHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 92 (1H, s) ， 7. 99 (1H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 83 ( 1 H， dd， J = 7. 8, 3. 9Hz) ， 7. 62— 7. 45 (3H, m) , 7. 47 -7. 35 (2H, m) , 7. 34- 7. 20 (3H, m) , 7. 06 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 3. 07— 2. 93 (4H, m) , 2. 80 - 2. 55 (3H， m) , 2. 4

3 (3H, s) , 2. 35 (3H， s) , 2. 33 - 2. 08 (3H， m) ， 2. 03— 1. 89 (1H, m) , 1. 75 - 1. 58 (1 H, m) ， 1. 33— 1. 19 (2H, m) .

E S I一 MS Found ： m/z [M + H] +598

実施例 137

1— [6— (1—ヒドロキシー 1ーメチルェチル) ピリジン— 2—ィル]一 2—イソプロピル— 6— { C4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} —1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3 _オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2—ァリル一 6— (メチルチオ) 一 1, 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに、製造例 3で得た 2—イソプロピル— 6— (メチルチオ）一1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用いる以外は、実施例 53— 2〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 35mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 77 (1H， s) , 7. 88 (1H， dd, J =8. 0, 7. 6Hz) , 7. 67 (1H， d, J = 7. 6Hz) , 7. 44 (2H, d， J = 8. 0Hz) , 7. 35 (1 H, d, J = 8. 0Hz) , 6. 92 (2H, d, J = 8. 0Hz) , 4. 24 (1H， s ep t e t, J = 6. 8Hz) ， 3, 21 (4H, m) ， 2. 61 (4H, m) , 2. 38 (3H， s) , 1. 58 (6H, s) , 1. 48 (6H, s) .

ES I-MSFound： m/z [M+H] +503

実施例 138

1一 [6— (2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル) ピリジン一 2—^ fル] 一 2—イソプロピル一6— { [3—メチル一4— (4ーメチルビペラジン一 1一^ Γル）フエニル] アミノ}—1, 2 - ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2—ァリルー 6— (メチルチオ） —1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー3—オンの代わりに、製造例 3で得た 2—イソプロピル一 6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン一 3—オンを用い、例 53— 2で用いた 2— (6—プロモー 2—ピリジニル） —2—プロパノールの代わりに実施例 1 03-1で得た 2— (6—ブロモピリジン— 2—ィル) - 2一メチルプロパン一 1一オールを用い、実施例 53— 3で用いた 4— (4—メチルピペラジン一 1一^ fル）ァニリンの代わりに 3—メチル— 4- (4—メチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンを用いる以外は、実施例 53_2〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 55 mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 79 (1H， s) ， 7. 82 (1 H, dd， J =8. 0， 8. 0Hz) , 7. 56 (1H) ， 7. 37— 7. 32 (2H) , 7. 30— 7. 24 (1H) ， 7. 01 (1H, d, J = 8. 8Hz) ， 3. 81 ( 1 H, d, J = 7, 2Hz) , 2. 94 (4H, m) , 2. 62 (4H, m) ， 2. 39 (3H， s) ， 2. 30 (3H， s) ， 1. 52 (6H, d， J = 7. 2Hz) , 1. 39 (6H, s) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +531

実施例 139

1- [6- (2—ヒドロキシ— 1， 1ージメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] 一 2—イソプロピル— 6— { [4— (4—メチルピペラジン— 1—ィル) フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一

3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2—ァリル—6— (メチルチオ）一 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンの代わりに、製造例 3で得た 2—イソプロピル一 6— （メチルチオ）一1, 2—ジヒドロ _ 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3 _オンを用い、実施例 53— 2で用いた 2— (6—ブロモー 2—ピリジニル） — 2—プロパノールの代わりに実施例 1

03— 1で得た 2— (6—ブロモピリジン—2—ィル） — 2—メチルプロパン一 1—オールを用いる以外は、実施例 _{5 3}— 2〜 53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 43mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 : 8. 78 (1H， s) , 7. 83 (1H， dd, J

=8. 0， 8. 0Hz) , 7. 58 ( 1 H, d， J = 2. 0Hz) , 7. 41 (1H, d, J=8. 8Hz) ， 7. 25 (1 H, d, J = 8. OH z) ， 6. 91 (2H， J = 8. 8Hz) ， 4. 1

2 (1 H, s ep t e t, J = 6. 8Hz) , 3. 82 (2H， s) ， 3. 20 (4H, m) ， 2.

61 (4H， m) , 2. 37 (3H, s) ， 1. 52 (6H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 39 (6

H, s) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +517

実施例 140

2_イソプロピル一 6— { [3—メチル—4— (4—メチルピペラジン— 1—ィル）フエニル] ァミノ）一 1一ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4— d] ピリミジン一 3 _オンの製造

実施例 53— 2で用いた 2—ァリル一 6— (メチルチオ) —1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口

[3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに、製造例 3で得た 2—イソプロピル一 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンを用い、実施例 53— 2で用いた 2— (6—ブロモー 2_ピリジニル）一 2—プロパノールの代わりに 2—ブロモピリジンを用い、実施例 53— 3で用いた 4— (4ーメチルビペラジン一 1 _ィル）ァニリンの代わりに 3—メチルー 4— (4ーメチルピペラジン— 1—ィル）ァニリンを用いる以外は、実施例 53— 2〜53— 3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 14. 5mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 78 (1 H, s) ， 8. 57 (1H, d, J = 4. 9Hz) ， 7. 88 (1H, t d, J = 7. 8， 1. 8Hz) , 7. 73 ( 1 H, d， J =8. 3Hz) ， 7. 59 - 7. 20 (2H， m) , 7. 00 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) , 4. 33— 4. 26 (1 H, m) , 2. 95 (4H, t, J =4. 6Hz) ， 2. 82— 2. 49 (4H, m) , 2. 40 (3H， s) ， 2. 30 (3H， s) , 1. 44 (6H， d, J = 6. 8Hz) .

E S I -MS Found： m/z [M + H] +459

実施例 141

3—クロ口一 2— （1一（6—クロ口ピリジン一 2—ィル）一6— { [3—メチルー 4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ一1， 3—ジヒドロ一 2 H—ピラゾ口 [3， 4一 d]_ピリミジン— 2二ィル）ベンゾニトリルの製造 1) アセトン (6—クロ口ピリジン一 2—ィル) ヒドラゾンの製造

2—クロロー 6—ヒドラゾンにァセトンを加え減圧下濃縮し表題化合物を白色固体として.3. 1 0 g得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 7. 67 (1H， b r s) , 7. 49 (1H， t , J = 7. 8Hz) , 7. 10 (1H, d， J = 8. 2Hz) , 6. 72 ( 1 H, d, J = 7. 4H z) ， 2. 05 (3H， s) , 1. 88 (3H, s) .

ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 184, 186

2) アセトン (6—クロ口ピリジン一 2_ィル) [5—ョ一ドー 2— (メチルチオ) ピリミジン一 4—ィル] ヒドラゾンの製造

上記化合物 367mgと 4—クロ口一 5—ョード一2— (メチルチオ）ピリミジン 287mgの N， N—ジメチルホルムアミド 5. OmL溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（55%〜72%) 4 8mgを加えた。 3時間攪拌後、反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトダラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =9Z1〜4/1 ) にて精製し、表題化合物を白色固体として 12 8mg得た。

^JH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 67 (1H， s) ， 7. 62 (1H， t , J = 8. 0Hz) , 7. 02 (1H， d， 3 = 7. 8Hz) ， 6. 92 (1H， d， J = 8. 0Hz) , 2. 40 (3H， s) , 2. 22 (3H， s) , 1. 72 (3H, s) .

E S I -MS Found ： m/z [M + H] +434, 436

3) 4— [1 - (6—クロ口ピリジン一 2—ィル）ヒドラジノ] —5—ョード一2— (メチルチオ） 'ピリミジンの製造

上記化合物 20 Omgのメタノール 2mL溶液に 2N塩酸 lmLを加え終夜攪拌した。更に 2N 塩酸を 2 mL加え 4日間攪拌後、反応液に炭酸ナトリゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク口マトグラフィ一（へキサン Z酢酸ェチル =6/1〜 5/1) にて精製し、表題化合物を白色固体として 129mg得た。

ES I— MAS S (m/e) : 392， 394 (M + H)

4) 2 - (6—クロ口ピリジン一 2 _ィル) 一 2— [5—ョ一ド—2— (メチルチオ) ピリミジン一 4—ィル] ヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造

上記化合物 1 29mgのクロ口ホルム 2. OmL, ピリジン 1 mL溶液に氷冷下クロ口炭酸メチル 0. lmLを加え 50分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 10%リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。表題化合物を白色固体として 147mg得た。

5) 1- (2—クロ口 _6—シァノフエニル)一 2— (6 _クロ口ピリジン一 2—ィル)一 2— [5— ョード—2 - (メチルチオ) ピリミジン一 4一ィル] ヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造上記化合物 147mg、炭酸カリウム 90mg、 3—クロロー 2—フルォ口べンゾニトリル 67 mgの N—メチルピロリドン 2. 5mL溶液を 90°Cにて 3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =80/20)にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして 62. lmg得た。

ES I -MSFound ： m/z [M + H] + 587， 589

6) 3—クロ口一 2— [1 - (6 _クロ口ピリジン一 2—ィル) - 6 - (メチルチオ) - 3ーォキソ一 1, 3—ジヒドロー 2H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 2—^ fル] ベンゾニトリルの製造

上記化合物 62mgのテトラヒドロフラン 3. OmL溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシゥムの 2. 0Mテトラヒドロフラン溶液 0. lmLを加え、 1 5分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/クロ口ホルム =90/10~2/ 1) にて精製し、ジェチルェ一テルより結晶化し、表題化合物を白色固体として 8. 5mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 : 9. 04 (1H, s) , 8. 19 (1H, d， J = 8. 2Hz) , 7. 77 (1 H, t, J = 8. 0Hz) , 7. 74 (1H， d d, J = 7. 8 4Hz) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 10 (1H， d， J = 7. 8Hz) 2. 68 (3H, s) .

E S I -MS F o un d : m/z [M + H] +429, 431

7) 3—クロ口一 2— (1 - ( 6 _クロ口ピリジン一 2—ィル）一6 { [3

メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} —3—ォキソ— ] 3—

ゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 2—ィル）ベンゾニトリルの製造

上記で得られた化合物 8. 5mgにトルエン 3mL、 m—クロ口過安息香酸（>65%) 8. 5 mgを加え 40分間攪拌した。反応液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン 0. 05mL、 3— メチル一4— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）ァニリン 5mgを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =2/ ト 0/100) にて精製し、表題化合物を白色固体として 7. 06mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 93 (1H， s) ， 8. 17 (1H， d， J =

6. 2Hz) _; 7. 73 - 7. 63 (4H， m) , 7. 50 ( 1 H, b r s) , 7. 44 ( 1 H， dd， J = 8 2, 7. 8H z) ， 7. 34 (1 H, d， J = 6. 0Hz) , 7. 08— 7. 04 (2H， m) , 2. 97 (4H， t, J =4. 6Hz) ， 2. 62 (4H, b r s) ， 2. 39 (3 H， s) , 2 34 (3H, s) .

E S I -MS F o u n d m/z [M + H] + 586， 588

実施例 142

3—クロロー 2— (1—メチル一 6 - [ 3—メチル一4 (4—メチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] ァミノ } — _3—ォキソ— 1， _3—ジヒドロ一 2H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン-

2—ィル）ベンゾニトリルの製造

1) 5—ョ一ド— 4— (1一メチルヒドラジノ）一2— (メチルチオ）ピリミジンの製造

4一クロロー 5—ョ一ド一 2— (メチルチオ) ピリミジン 1. 25 gのエタノール 1 5mL溶液に炭酸カリウム 603mgを加え、氷冷下、メチルヒドラジン 0. 28mLを滴下した。室温にて終夜攪拌した後、水を加え析出した結晶をろ取し、乾燥後、表題化合物を白色固体として 85 lm g得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) (5 : 8. 43 (1H, s) , 4. 16 (2H， b r s) , 3. 37 (3H， s) , 2. 49 (3H, s) .

ES I— MSFo und : m/z [M + H] +297

2) 2 - [5—ョ一ド一 2 _ (メチルチオ) ピリミジン一 4—ィル] —2—メチルヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造

上記化合物 16 Omgのピリジン 2mL溶液にクロ口炭酸メチル 0. 05mLを加え終夜攪拌した後、更にクロ口炭酸メチル 0. 08mL加えた。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として 132mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) (5 ： 8. 47 ( 1 H, s) , 6. 95 (1H, b r s) , 3. 78 (3H, s) , 3. 37 (3H， s) ， 2. 50 (3H, s) .

ES I -MSFound : m/z [M+H] +355

3) 1 - (2—クロ口一 6—シァノフエニル) —2— [5—ョード一2— (メチルチオ) ピリミジンー 4一ィル] — 2—メチルヒドラジン力ルポン酸メチルエステルの製造

上記化合物 36mg、炭酸カリウム 26mg、 3 _クロ口— 2—フルォロベンゾニトリル 20m gの N—メチルピロリドン lmL溶液を 90°Cにて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1 0/1-6/1) にて精製し、表題化合物を白色固体として 32mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ 8. 57 (1Η, s) ， 7. 70 ( 1 H, dd， J =8. 2, 1. 4Hz) , 7. 65 (1H， d d， J = 7. 8， 1. 4Hz) , 7. 37 ( 1 H, dd, J =8. 2, 7. 8 Hz) , 3. 89 (3H, s) ， 3. 6 1 (3H, s) , 2. 47 (3 H, s) .

ES I -MS F o u n d : m/z [M + H] +49 0， 492

4) 3—クロロー 2— [1一メチル—6— (メチルチオ) 一 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロ _ 2 H— ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル] ベンゾニトリルの製造

上記化合物 56mgのテトラヒドロフラン 2. OmL溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシゥムの 2. 0Mテトラヒドロフラン溶液 0. lmLを加え、 1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 6/1-2/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として 1 2. 2mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) (5 ： 8. 92 ( 1 H, s) , 7. 84 (1 H， d d， J =8. 2, 1. 4Hz) , 7. 79 ( 1 H， dd， J = 7. 8， 1. 4Hz) , 7. 62 (1H， dd, J = 8. 2， 7. 8Hz) , 3. 39 (3H, s) , 2. 64 (3H， s) .

ES I -MS Fo un d : m/z [M + H] + 332, 3 34

5) 3—クロ口一 2— (1—メチルー 6— { [3—メチル一4一（4—メチルビペラジン _ 1ーィル）フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ一 1, 3—ジヒドロ一 2 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル）ベンゾニトリルの製造

実施例 141一 7で用いた 3—クロ口— 2— (1— (6—クロ口ピリジン一 2—ィル）一 6— (メチルチオ）ー3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロ一 2H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 2—ィル）ベンゾニ卜リルの代わりに上記反応で得られた化合物 1 2. 2 mgを用い実施例 141一 7と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として 11. lmg得た。

— NMR (400MHz, CDC 1 ₃) δ 8. 84 ( 1 H, s) , 7. 80 ( 1 H, d， J = 8. 2Hz) ， 7. 7 7 (1H， dd， 1= 7. 8， 1. 4Hz) , 7. 58 (1 H, d d， J = 8. 2， 7. 8Hz) ， 7. 5 5 (1H， b r s) , 7. 45 ( 1 H, b r s) , 7. 37 ( 1 H, d， J = 2. 5Hz) ， 7. 07 (1H， d， J = 8. 8Hz) ， 3. 32 (3H, s) ， 2. 9 6 (4H, t， J =4. 7Hz) ， 2. 61 (4H, b r s) , 2. 38 (3H, s) ， 2. 33 (3H， s) .

E S I -MS F o u n d : m/z [M + H] +489, 49 1

実施例 143

2— （1一メチル一 6— { [3—メチルー 4一 (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] ァミノ } — 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロー 2H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル）ベンゾニトリルの製造

1) 2 - {2— [5—ョ一ドー 2— （メチルチオ）ピリミジン一 4一ィル] —2—メチルヒドラジノ} ベンゾニトリルの製造

実施例 142— 2で得られた化合物 443mg、炭酸カリウム 5 1 9mg、 2—フルォロベンゾ二トリレ 0. 67 9mLの N—メチルピロリドン 5mL溶液を 90°Cにて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 1 9ノ 1〜 2/1) にて精製し、表題化合物を白色固体として 12 5mg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) δ 8. 50 ( 1 H, s) ， 7. 53 (1 H， d， J = 7. 8Hz) ， 7. 48 (1H, dd, J = 8. 0、 7. 8Hz) ， 6. 94 (1 H， d d， J = 7. 8， 7. 4Hz) ， 6. 8 1 (1H， d， J = 8. 6Hz) ， 6. 6 5 (1H， b r s) , 3. 41 (3 H, s) ， 2. 53 (3H， s) .

ES I -MS F o u n d ： m/z [M + H] + 397

2) 2一 [1 _メチル一 6—（メチルチオ） - 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロー 2 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル] ベンゾニトリルの製造

上記反応で得られた化合物 1 2 5mg、ジクロロ [ 1, 1 ' 一ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] パラジウム（I I ) ジクロロメタン付加物 2 5mg、炭酸水素ナトリウム 5 Omgのジォキサン 5 mLの溶液を 4気圧の一酸化炭素雰囲気下、 90°Cにて 6時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1〜1 1) にて精製し、表題化合物を白色固体として 22. 7mg得た。 !H- MR (400MHz, CDC 1 ₃) δ 8. 92 (1 H, s) ， 7. 86 (1H, d d, J =7. 8, 1. 0Hz) ， 7. 7 6 ( 1 H， t d， J =8. 0， 1. 5Hz) , 7. 54 ( 1 H, t d, J = 7. 8, 1. OHz) , 7. 44 ( 1 H， d d， J = 8. 0, 0. 7Hz) ， 3. 40 (3H, t， J = 1 3. 7Hz) ， 2. 65 (3H, t, J = 13. 7Hz) .

ES I -MS Fo un d ： m/z [M+H] + 298

3) 2一 (1一メチル一6— { [3 _メチル—4一 (4—メチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロー 2H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 2—ィル）ベンゾニトリルの製造

実施例 141— 7で用いた 3—クロ口—2— (1— (6—クロ口ピリジン一 2—ィル）— 6— (メチルチオ）一 3—ォキソ一 1， 3—ジヒドロー 2H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 2—^ ( ル）ベンゾニトリルの代わりに上記反応で得られた化合物 1 6mgを用い実施例 141—7と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として 1 2. lmg得た。

— NMR (400MHz, CDC 1 ₃) δ ： 8. 82 ( 1 Η, s) ， 7. 83 (1 H， d d， J =7. 6， 1. 2Hz) ， 7. 72 ( 1 H, t d, J = 7. 8， 1. 5Hz) ， 7. 56— 7. 3 7 (4H， m) ， 7. 07 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 3. 34 (3H， s) ， 2. 9 6 (4 H， t, J =4. 6Hz) , 2. 6 1 (4H， b r s) ， 2. 38 (3H， s) ， 2. 34 (3 H, s) .

ES I— MS F o un d : m/z [M + H] +45 5

実施例 144

6— (2—クロ口フエニル) —2— { [3—メチル一4— (4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 6， 7—ジヒドロー 5H—ピロ口 [3， 4-d] ピリミジン一 5—オンの製造

1) 4- (クロロメチル) — 2— (メチルチオ) ピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルエステルの製造

4—クロ口— 3—ォキソブタン酸ェチルエステル 30. 4 gにトリェチルオルトギ酸エステル 6 0 mLと無水酢酸 7 OmLを加えた反応溶液を 1 1 0 °Cにて 3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に n—へキサン 1 0 OmLを加え、生じた淡黄色の針状結晶を濾取、乾燥し、粗 4—クロロー 2— (エトキシメチレン）一 2—ォキソブタン酸ェチルエステルを 1 9. 5 g得た。

メチルイミドチォカルパメート 0. 5硫酸塩 6. 3 1 gのテトラヒドロフラン 1 0 OmL懸濁液に水酸化ナトリウム 1. 8 1 gの 20 mL水溶液を加え室温下 1 0分間攪拌した。この溶液に上記で得られた粗生成物 1 O. O gのテトラヒドロフラン 1 0 OmL溶液を加え室温下 1 0分攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸エヂル）で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして 7. 60 g得た。

— NMR (400 MHz, CDC 1 ₃) (5 ： 9. 04 ( 1 H, s) ， 4. 97 (1 H, s) ， 4. 44 (2H, q, J = 7. OHz) ， 2. 63 (3H, s) , 1. 42 (3H, t, 1 = 7. OH z) .

ES I -MS F o un d : m/z [M + H] + 389

2) 4- { [ (2—クロ口フエニル）ァミノ] メチル } — 2— (メチルチオ) ピリミジン一 5—力ルボン酸ェチルエステルの製造

上記反応で得た化合物 20 5 mgのエタノール溶液 3. OmLに 2, 6—ルチジン 0. 1 5mL と 2—クロロア二リン 0. 1 3mLを加え、 1 8時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却、生じる無色固体を濾取後、エタノールで洗浄することで表題化合物を 1 69mg得た。

!H- MR (400 MHz, CDC 1 ₃) <5 ： 9. 02 (1 H, s) , 7. 28 ( 1 H, d d， J = 7. 8， 1. 5Hz) ， 7. 1 7 ( 1 H, d d d， J = 7. 8， 7. 3， 1. 4Hz) , 6. 7 9 (1H， dd, J = 6. 8， 1. 4Hz) ， 6. 66 (1 H, d d d, J = 7. 3， 6. 8， 1. 4Hz) ， 4. 84 (2H， s) ， 4. 43 (2H， q, J = 7. OHz) , 2. 66 (3H， s) ， 1. 44 (3H, t， J = 7. OHz) .

E S I -MS F o un d : m/z [M + H] + 338

3) 6 - (2—クロ口フエニル) 一 2— (メチルチオ) — 6， 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン一 5—オンの製造上記反応で得た化合物 741mgの 3mLメタノール溶液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 3mL を加え室温下 18時間攪拌した。 2 N塩酸を加え酸性とした後、クロ口ホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで粗 4 _ { [ (2—クロ口フエニル）ァミノ] メチル }—2— (メチルチオ) ピリミジン一 5—力ルボン酸を 684mg得た。この粗生成物を N, N—ジメチルホルムアミド 3. OmLに溶解し、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール 86mg、及び 1一（3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 108m gを加え室温下 3時間攪拌した。反応溶液に酢酸ェチル及び水を加え、分配し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル）で精製し、表題化合物を無色ァモルファスとして 42. Omg得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 9. 00 (1 H, s) , 7. 56- 7. 44 ( 1 H, m) ， 7. 42-7. 31 (3H, m) , 4. 80 (2H, s) , 2. 66 (3H, s) .

ES I— MSFound : m/z [M + H] +292

4) 6 - (2—クロ口フエニル）一2— { [3—メチル—4— (4—メチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 6, 7—ジヒドロ一 5H—ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン一 5—オンの製造

実施例 1一 2で用いた原料の代わりに上記反応で得た化合物を用い、また実施例 1一 3で用いた 4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）ァニリンの代わりに 3—メチノレ一 4一（4ーメチルピぺラジン一 1一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 1— 2〜 1一 3と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として 19. 2mg得た。

^XH-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 87 (1H， s) ， 7. 55— 7. 34 (7H， m) , 7. 06 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 4. 71 (2H， s) ， 2. 96 - 2. 93 (4 H， m) , 2. 60-2. 47 (4H, m) , 2. 37 (3H， s) ， 2. 33 (3H, s) . ES I -MS Found : m/z [M + H] +429

実施例 145

6—べンジルー 2— { [3—メチルー 4一 (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル]アミノ}— 6， 7—ジヒドロ一 5 H—ピロ口 [3, 4-d] ピリミジン一 5—オンの製造

実施例 144一 2で用いた 2—クロロア二リンの代わりにベンジルァミンを用いる以外は実施例 144— 2〜144一 4と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として 4. Omg得た。

1 H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 79 ( 1 Η, s) ， 7. 43 - 7. 29 (8 H, m) ， 7. 03 (1H, d， J = 8. 4Hz) , 4. 75 (2H， s) , 4. 17 (2H， s) ， 2. 98 - 2. 92 (4H, m) , 2. 75— 2. 57 (4H, m) ， 2. 38 (3H, s) ， 2. 30 (3H， s) .

ES I -MSFound： m/z [M+H] +449

実施例 146

2—ァリル一 1— [ 6— ( 1—ヒド口キシ— 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル]— 6— { [4— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル]アミノ}— 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジン一 2—オンの製造

1) 4— [2—ァリル— 2— （t e r t—ブトキシカルボニル）ヒドラジノ] _6—クロロニコチン酸ェチルエステルの製造

4， 6—ジクロロニコチン酸ェチルエステル 4. 40 gと製造例 1— 1で得られた 1—ァリルヒドラジンカルボン酸- t e r t—ブチルエステル 3. 44gをテトラヒドロフラン 7 OmL溶液に N， N -ジィソプロピルェチルァミン 7. OmLを加え 70°Cにて終夜攪拌した。反応液にトルェン 3 OmLを加えテトラヒドロフランを留去後 120°Cにて 6時間攪拌し、更に終夜加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =16/1-12/1) にて精製し、表題化合物を無色油状物質として 1. 29 g得た。 !H-NMR (400MHz, CDC 1₃) <5 : 9. 47 ( 1 H, s) , 8. 74 (1H， s) , 6. 75 (1 H, s) ， 5. 93 - 5. 78 (1 H, m) , 5. 28-5. 15 (2H， m) , 4. 3 7 (2H， q, J = 7. 2Hz) ， 4. 00 (2H， d, J = 5. 9Hz) , 1. 43 (9H， s) ， 1. 40 (3H, t， J = 7. 3Hz) .

ES I -MSFound： m/z [M + H] + 356, 358

2) 2—ァリル一 6—クロロー 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [4， 3— c] ピリミジン一 3— オンの製造

製造例 1一 2で用いた 1—ァリルヒドラジンカルボン酸 =t e r t一ブチルエステルの代わりに上記反応で得られた化合物 1. 29 gを用い製造例 1一 2と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として 739mg得た。

aH-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 9. 20 (1Η, s) ， 7. 30 (1H， s) , 5. 97 (1H， dd t, J = 17. 1， 10. 2， 6. 3Hz) ， 5. 33 ( 1 H, dd， J = 10. 2, 1. 0Hz) ， 5. 31 (1H， dd, J = 17. 1， 1. 0Hz) , 4. 76 (2H， d， J = 6. 3Hz) .

ES I -MS Found： m/z [M + H] +210, 212

3) 2—ァリル一 6—クロ口一 1一 [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル) —2—ピリジニル] —1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリジン一 3—オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例 29一 1と同様な方法で表題化合物を 47mg得た。

H-NMR (400 MHz, CDC 1₃) <5 ： 8. 91 (1H, d， J = l. 0Hz) ， 7. 93 (1H, t， J = 7. 8Hz) ， 7. 54— 7. 52 (2H, m) ， 7. 12 (1 H, dd， J = 7. 8, 1. 0Hz) , 5. 72 ( 1 H, dd t, J =l 7. 1， 10. 2， 6. 2Hz) , 5. 11 (1H， dd, J = 10. 2, 1. 5Hz) , 4. 98 (1H, dd， J = 17. 1， 1. 0 Hz) , 4. 60 (2H， d t, J = 6. 2, 1. 3Hz) , 3. 69 (1H， s) , 1. 65 (6 H, s) .

ES I -MSFound : m/z [M + H] +345, 347

4) 2—ァリル一 1— [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルエヂル）ピリジン一 2—ィル] —6— { [4— (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} —1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾロ [4, 3— c] ピリジン一 2—オンの製造

上記反応で得られた化合物 46mgと 4一（4ーメチルビペラジン— 1—ィル）ァニリン 51m gのトルエン 5. OmL溶液にジイソプロピルェチルァミン 0. 07 mLを加え、耐圧反応管中、 200°Cにて 3日間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチルノエタノール =49/ 1) 及びシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルムノメタノール =29ノ 1) にて精製し、表題化合物を黄色固体として 6. 2mg得た。

!H-NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 70 (1H， s) ， 7. 78 (1H， t, J = 7. 8Hz) , 7. 30 (1 H, d， J = 7. 3Hz) ， 7. 17 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 6. 96 -6. 86 (5H， m) , 5. 73 ( 1 H, dd t, J = 17. 1， 10. 2, 6. 3H z) , 5. 09 (1H, d， J = 10. 2Hz) ， 5. 02 (1H, dd, J = 17. 1, 1. 0 Hz) , 4. 43 (2H， d， J = 6. 3Hz) ， 3. 25 (4H, t， J =4. 9Hz) ， 2. 66 (4H， t, J=4. 9Hz) ， 2. 41 (3H， s) , 1. 44 (6H, s) .

ES I -MSFound： m/z [M + H] +500

実施例 147

1— [6— (1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] —2—イソプロピル一一 6 - { [4- (1ーメチルピペリジン一 4一ィル）フエニル] アミノ}—1, 2—ジヒドロー 3 H— ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3 _オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ァリル— 6— (メチルチオ）一1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに製造例 3で合成した 2—イソプロピル一 6— (メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンを、また 2— ョ一ドピリジンの代わりに実施例 53—1で合成した 2— （6—ブロモ—2—ピリジニル） -2- プロパノールを用い、実施例 29— 2で用いた [5—ァミノ一 2— （4—メチルピペラジン一 1一ィル) フエニル] メタノールの代わりに 4— (1—メチルビペラジン一 4一ィル）ァニリンを用いる以外は実施例 29— 1〜29— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 39.9mg得た。 -NMR (400MHz, CDC 1₃) δ ： 8. 8 0 (1 H, s) , 7. 88 (1 H, t , / =

7. 8Hz) , 7. 6 9 (1 H, d， J=7. 8Hz) ， 7. 50 (3H, d， =8. 3Hz) , 7. 38 (1 H, d, J= 7. 8Hz) ， 7. 20 (2H, d， J=8. 3Hz) , 4. 2 6 (1

H, t, J=6. 8Hz) ， 4. 1 8 (1 H, s) ， 2. 98 (2 H, d , 7=1 1. 7Hz) ,

2. 52- 2. 43 (1H， m) : 2. 33 (3H, s) 2. 09 -2. 02 (2H, m) , 1. 8 6— 1. 7 7 (4H, m) , 1 58 (6H， s) ， 48 (6H， d, 7=6. 8Hz) . E S I -MS F o u n d ： m/z [M + H] 502

実施例 148

2—ァリルー— 1 - _[ 6 - ( 3ーメチルー -ォキソイミダゾリジン一 1—ィル）ピリジン ~_2—ィル] — 6— _ { [4——(4—メチルビペラジン: -ィル）フエニル] アミノ} 2—ジヒドロ'

3 H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

1) 2—ァリル一 1一（6—ブロモピリジン一 2—ィル）一 6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 1で用いた 2—ョ一ドピリジンの代わりに 2， 6—ジブロモピリジンを用いる以外は実施例 29 - 1と同様の方法で表題化合物を白色固体物質として 2. 94 g得た。

!H-NMR (400 MHz, CDC ") δ 8. 94 (1 Η, s) , 7. 9 5 ( 1 Η, d, J =

7. 8Hz) , 7. 7 3 ( 1 H, t, J =8. 0Hz) , 7. 43 (1H, d, J = 7. 8Hz) ,

5. 69 (1H， dd t， J =1 7. 1， 1 0. 2， 6. 3Hz) , 5. 06 (1 H, dd， J = 1 0. 2， 1. 2Hz) , 5. 0 0 ( 1 H, d， J = 1 7. 1Hz) , 4. 88 (2H, d， J =

6. 3Hz) , 2. 6 0 (3H, s) .

2) 2—ァリル一 1一 [6— (3—メチル一2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル）ピリジン一 2— ィル] — 6— （メチルチオ）一 1， 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4— d] ピリミジン一 3— オンの造

2—ァリル— 1— (6—ブロモピリジン一 2—ィル) - 6 - (メチルチオ) — 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3, 4- d] ピリミジン一 3—オン（1 50mg) のジォキサン溶液 5m 1に、 1ーメチルイミダゾリジン一 2_オン（96mg) 、ヨウ化銅（7 6mg) 、炭酸カリウム（1 1 Omg) 、 N， N' ージメチルェタン一 1, 2—ジァミン（8 5 1 ) を加え、封管中、 1 00°C にて一晩加熱撹拌した。

反応液を冷却後、アンモニア水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体物質として 1 36. 4mg得た。 W— NMR (400 MHz , CDC 1₃) δ 8. 92 (1H， s) ， 8. 2 6 (1 H, d, J =

8. 4Hz) ， 7. 8 1 (1 H， d d, J=8. 4, 7. 6Hz) 7. 41 (1H, d, J=7. 6Hz) , 5. 66 (1H， dd d, ゾ= 1 6. 8, 0. 0, 6. 4Hz) , 5. 06 (1H, d, = 1 0. 0 Hz) ， 4. 9 5 ( 1 H, d, / = 6. 8Hz) , 4. 80 (2H， d, J = 6. 4Hz) , 4. 0 1 (2H， t , 7=8. 0Hz) 3 51 (1H, t , 7=8. 0Hz) , 2. 94 (3H， s) ， 2. 57 (3H， s) .

ES I -MS F o un d : m/z [M + H] 398

3) 2—ァリル一 1— [6— (3—メチル— 2—ォ： - 1一ィル）ピリジン一 2— ィル] 一 6— { [4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] ァミノ）一 1, 2_ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの製造

実施例 29— 2で用いた [5—アミノー 2— （4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] メ夕ノールの代わりに 4一（4ーメチルビペラジン— 1—ィル）ァニリン、 2—ァリルー 6— (メチルチオ）一 1一ピリジン— 2—ィルー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンの代わりに 2—ァリル一 1一 [6- (3—メチル— 2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル)ピリジン一 2— ィル] - 6 - (メチルチオ) 一 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3— オンを用いる以外は実施例 2 9— 2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として 1 1 5. 6mg得た。

!H- MR (400MHz , CDC 1 ₃) (5 : 8. 8 1 (1 H, s) , 8. 22 (1 H, d， J = 8. 4Hz) , 7. 78 (1 H， d d, 8. 4， 8. 0Hz) ， 7. 46 (2H, d, ゾ =8. Hz) , 7. 40 (1H, d， J=8. 0Hz) , 6. 90 (2H, d, J=8. 0Hz) ， 5.8 (1 H, d d d， /= 1 6. 8， 1 0. 4, 6. OHz) , 5. 04 (1H， d, = 10.H z) , 4. 9 5 (1H， d， 1 6. 8Hz) ， 4. 74 (2H， d, =6. OHz) ，. 02 (2H， t, ゾ =8. 4Hz) , 3. 49 (2H， t， =8. 4Hz) ， 3. 02 (4, m) , 2. 94 (3H， S) ， 2. 6 0 (4H, m) 2. 37 (3H， s)

S I -MS Fo u n d ： m/z [M + H] 541 適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、以下の表に示す化合物番号 1 a〜 9 aの化合物を得た。

621 0Zdf/X3d

OSl

pe^o/Loozdr/Ud 8zi9zi/z.ooz: OAV

ISI

T1-6S0/.00Zdf/X3d 8Z191T/Z,00Z OAV

lP6S0/L00Zdr/13d 8ΖΪ91Ϊ/.00Ζ OAV

lP6S0/L00Zdr/13d 8Z19JI/Z.00Z: OAV

981

T^6≤0/Z-00Idf/I3d 励 OAV e〇乙

B69

«89

e厶 9

B99

BQ9 in

lt'6≤0/-00Zdf/13d 8Ζ19ΖΪ/.001 OAV

6St

.00idf/X3d 8Z19ZI/Z.00Z OAV

6S0脚 Zdf/ェ：) d 婦 Z OAV

B90L

N-_N

、_H

B66

2 l

6S0婦 Zdf/ェ:) d

9Ϊ/76so/.oozfc1:>d/ O 89ZlL00ZAV

9 l 6S0請 Zdf/IDd

Tt'6S0/.00Zdf/X3d ^Z\9l\ILmi OAV

6≤0請 ZdTA d 8Z19ZI/L00Z OAV

/vw soz-ooifcld ΟΜ

/ SoLovsfclud

/7: 9ii6so/-osfc1>d/ O 8ζϊ92/-00ίAV.

//:/-002Tl£匿 O9N ONAV

/ 9Ϊ soz-ooifcvuld 8Π9/ OΠ/.00ΖAV

/ soz-vuooifcld/9 OiAV

産業上の利用可能性

本発明の化合物は、優れた We e 1キナ一ゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。

Claims

請求の範囲

(1) 一般式 (I)

[式中、

A r¹はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルパモイル基、ヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及ぴ一 Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ一ル基又は複素芳香環基を意味し；

A ²は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ビニルー 2—イリデン基を意味し；

Q¹は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；

Q²は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；

Rla及び Ribは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級ァルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルポニル基、ビニレン基若しくは— N (R^lc) 一で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R は水素原子、低級アルケニル基又は— Q³— A³ (R^ld) R^leで表される基を意味し； A ³は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ピエル— 2—イリデン基を意味し；

Q³は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボ二ル基、スルフイエル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子、シァノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^ld及び R^leは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味する力、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルポニル基、ビニレン基若しくは一 N (R^{l f}) 一で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^{l f}は水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アル力ノィル基を意味し；

R¹はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ァルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シァノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し； R ²は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、 — Q ⁴— A⁴ (R ^{1 8}) R ^{l h}で表される基及び— Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリ —ル基、ァラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一 N (R ^{l j} ) —で表される基で置き換えられていても、及びノ若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；

Q ⁵は単結合、酸素原子、硫黄原子、力ルポニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルポニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R ^{l g}及び R ^{l h}は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、 7K酸基、低級ァルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシ力ルポ二ル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、力ルポニル基若しくは一 N (R ¹ ' ) 一で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R ^{1 1}は水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；

R ^{1 j}は水素原子又は低級アルキル基を意味し；

R ³は水素原子又は低級アルキル基を意味し；

R ⁴は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は一 N (R ^{l k}) R ^{l m}で表される基を意味し；

及び尺ェま、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し'； T及び Uは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する] で表される化合物（ただし、 R ¹がメチル基であって、かつ R ²が無置換のフエニル基である化合物を除く）、その塩又はエステル。

( 2 ) 一般式 ( I— 1 )

[式中、

A ¹は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し； A ²は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ピニルー 2—イリデン基を意味し；

R l a及び R i bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級ァルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルポニル基、ビニレン基若しくは— N (R ^{l c}) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R ^{l c}は水素原子、低級アルケニル基又は— Q ³— A ³ (R ^{l d}) R ^{l e}で表される基を意味し；

A ³は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ビニル—2—イリデン基を意味し；

Q ³は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボ二ル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及びノ若しくはハロゲン原子、シァノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

! ^{1 (3}及び1 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボ二ル基、ビニレン基若しくは— N (R ^{l f}) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

5及び1 ⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級ァルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルパモイル基を意味し；

R ^{1 Q}はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し；

R ^{2 0}はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、 — Q ⁴— A⁴ R ^{l h}で表される基及び一 Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し；

A ⁴は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；

A r ^aはハロゲン原子、低級アルキル基、八口低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し；

Q ⁵は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくは力ルポニル基で置き換えられていても、及びノ若しくはハ口ゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

^及び尺は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボ二ル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、力ルポニル基若しくは— N (R ¹ ' ) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく '·

R¹¹は水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する]で表される請求項 1 記載の化合物（ただし、 R^1Qがメチル基であって、かつ R ²⁰が無置換のフエニル基である化合物を除く）、その塩又はエステル。

(3) 一般式 (1 -2)

b (卜 2)

[式中、

A¹は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；

A ²は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ビニル—2—イリデン基を意味し；

Q ²は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよぃェチレン基を意味し；

R la及び Ribは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級ァルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルポニル基、ビニレン基若しくは— N (R^lc) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^lcは水素原子、低級アルケニル基又は— Q³—A³ (R^ld) R^leで表される基を意味し； A ³は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ピエル— 2—イリデン基を意味し；

Q ³は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルポニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子、シァノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^ld及び R^leは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは— N (R^{l f}) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

1 ⁵及び1¾⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級ァルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基を意味し；

R ¹¹は式（a— 1) 又は（a— 2)

で表される基を意味し；

R ^{7 a}、 R ^{7 b}、 R ^{8 a}及び R ^{8 b}は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシァノ基を意味し；

R ^{8 e}は水素原子又は低級アルキル基を意味し；

R ^{2 ()}はハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、力ルポキシル基、一 Q ⁴— A⁴ (R ^{l g}) R ^{l h}で表される基及び一 Q ⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し；

A r ^aはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、ァリール基又は複素芳香環基を意味し；

Q ⁴は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

Q ⁵は単結合、酸素原子、硫黄原子、力ルポニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくは力ルポニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

^ 及び尺は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボ二ル基若しくは低級アルキルスルホ二ル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、力ルポニル基若しくは— N (R ¹ ' ) 一で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

は水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する] で表される請求項 1 記載の化合物、その塩又はエステル。

( 4 ) 一般式（1— 3 )

[式中、

A ²は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1—ピニル—2—ィリデン基を意味し；

Q¹は単結合、力ルポニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；

R ^{1 a}及び R ^{1 b}は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級ァルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボ二ル基、ピニレン基若しくは一 N (R^lc) 一で表される基で置き換えられていても、及び Z若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^lcは水素原子、低級アルケニル基又は一 Q ³— A ³ (R^ld) R^leで表される基を意味し；

A ³は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ビエル— 2—イリデン基を意味し；

1 ^1£1及び1 は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ピニレン基若しくは— N (R^{l f}) 一で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；

R^{l f}水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノィル基を意味し；

尺⁵及び! ⁶は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、八口低級ァルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノィル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、力ルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキル力ルバモイル基を意味し；

R¹²は式（a— 1)

で表される基を意味し；

R^7a及び R^7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシァノ基を意味し； R ²¹は低級アルキル基を意味する]で表される請求項 1記載の化合物、その塩又はエステル。

(5) R ^{1 (5}がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

(6) R^1Qがハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

( 7 ) R ¹ Qがハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

(8) R ¹⁰がェチル基又はイソプロピル基である請求項 5記載の化合物、その塩又はエステル。

(9) R¹⁽⁾がァリル基、 2—メチルー 2—プロぺニル基又は 3—メチル—2—ブテニル基である請求項 7記載の化合物、その塩又はエステル。

(10) R²⁰がハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、一 Q⁴— A⁴ (R^lg) R^lh で表される基及び一 Q⁵— A r ^aで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよレフヱニル基、チェニル基、ピラゾリル基又はピリジル基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

(1 1) R²⁰がー Q⁴— A⁴ (R^lg) R^lhで表される基を有する、フエニル基又はピリジル基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

(12) — Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基において、

(i) A Q¹及び Q ²が単結合であり、 A ²が窒素原子であり、かつ R^la及び; ^lbがー緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは— N (R^lc)'—で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基で置換されていてもよい基であるか、

(i i) A¹, Q¹及び Q ²が単結合であり、 A²が水酸基で置換されていてもよい、メチン基若しくは 1一ピニルー 2—イリデン基であり、かつ R ^{1 a}及び R ^{1 b}が一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基が一 N (R^lc) 一で表される基で置き換えられた基であるか、

(i i i) A¹が酸素原子であり、 A²がメチン基であり、 Q¹及び Q ²が単結合であり、かつ R^la及び R^lbが一緒になって低級 7ルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1 のメチレン基が一 N (R^lc) —で表される基で置き換えられた基であるか、

(i v) A¹が酸素原子であり、 A²が窒素原子であり、 Q¹が単結合であり、 Q²がエチレン基であり、かつ R^la及び R^lbが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるか、又は

(V) A ¹及び Q ²が単結合であり、 A²が窒素原子であり、 Q¹がメチレン基であり、かつ R ¹³及び1 ¹¹⁾が、それぞれ独立して、低級アルキル基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

(13) がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、 R²⁰が一 Q⁴— A⁴ (R¹⁸) R^lhで表される基を有する、フエニル基又はピリジル基であり、かつ、一 Q¹— A¹— Q²— A² (R^la) R^lbで表される基が式（aa l' ) 一 N NR^1c ( NR^1c (aaV) 力、ら選択される基である請求項 2記載の化合物、その塩又はエステル。

(14) R^lcが水素原子又は一 Q³— A³ (R^ld) R^leで表される基であって、ここで— Q³— A³ (R^ld) R^leで表される基において、

( i) A³が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q³が単結合であり、かつ R^ld及び R^leが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、

(i i) A³がメチン基であり、 Q ³が単結合若しくは低級アルキレン基であり、かつ R^ld 及び R^leが一緒になつて低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基が— N (R^{l f}) —で表される基で置き換えられていてもよい基であるか、

(i i i) A³が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、 Q ³が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する 1若しくは 2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、及び/又は水酸基で置換されていてもよい基であり、かつ R^ld及び R^leが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基若しくは低級アルキル基であるか、又は

( i v) A³が窒素原子であり、 Q ³が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する 1のメチレン基がカルポニル基で置き換えられた基であり、かつ R^ld及び R^{l e}が、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基である請求項 1 2又は 1 3記載の化合物、その塩又はエステル。

(15) 以下の化合物である請求項 1記載の化合物又はその塩。

3— （2—ァリル一 6— { [4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 3—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 1一ィル）一 N, N—ジメチル安息香酸アミド、

2—ァリル一 1一 [3— （1—ヒドロキシ— 1ーメチルェチル）フエニル] 一 6— { [4一 (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} — 1， 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [ 3, 4 -d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリルー 1一 [3— (ジメチルアミノメチル）フエニル] 一 6— { [4一（4—メチルピぺラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

3— （2—エヂルー 6— { [3—メチル—4一（4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエ二ル] アミノ} 一 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1— ィル）一 N, N—ジメチル安息香酸アミド、

2—ァリル一 6— { [3—ヒドロキシメチルー 4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フェニル] アミノ} 一 1一ピリジン一 2—ィル一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピミジン一 3—オン、

2—ァリル一 1一（6—アミノビリジン一 2—ィル）一 6— { [4一（4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー 3—オン、

2—ァリル一 1一 [6— （1ーヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —6 一 { [4— (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3 H— ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル— 6― { [4- (4—ェチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1 -

[6— （1ーヒドロキシ一 1—メチルエヂル）ピリジン一 2—ィル] 一 1， 2—ジヒドロー 3 H— ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン— 3—オン、

6— { [4- (4—ァセチルビペラジン— 1一ィル) フエニル] アミノ} 一 2—ァリル一 1 一 [6 - (1ーヒドロキシ一 1ーメチルェチル）ピリジン一 2—ィル] — 1， 2—ジヒドロー 3H —ビラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル一 6— ( {4- [4一（2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル] フエ二ル} ァミノ）一 1一 [6— (1—ヒドロキシ一 1一メチルエヂル）ピリジン一 2—ィル] — 1， 2 —ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル一 1一 [6— （2—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル）ピリジン一 2—ィル] ― 6— { [4- (1ーメチルビペリジン一 4一ィル）フエニル] アミノ} — 1, 2—ジヒドロー 3H —ビラゾロ [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2—ァリル一 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} ― 1一

[6— （2—ォキソピロリジン一 1一ィル）ピリジン一 2—ィル] — 1, 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾロ [3, 4-d] ピリミジン一 3 _オン、

N— { [6 - (2—ァリル一 6― { [4- (4—メチルビペラジン一 1一ィル) フエニル] アミノ} — 3—ォキソ一 1, 2—ジヒドロ— 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 1一^ Γル ) ピリジン— 2—ィル] メチル } 一 N—メチルメタンスルホンアミド、

2一ベンジル一 6 - { [3—メチル一4一（4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1一フエニル一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—才ン、 1一 [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 6— { [4- ( 4ーメチルビペラジン— 1一ィル）フエニル] ァミノ } — 2— (2—プロピニル) —1， 2—ジヒドロ—3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3—オン、

2— （2—クロ口フエニル）一1— [6— （1ーヒドロキシシクロプチル）ピリジン一 2— ィル] 一 6— { [3—メチルー 4一 (4ーメチルピペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1

， 2—ジヒドロ一3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、

1 - [6- (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] 一 2—イソプロピルー 6— { [4- (4—メチルピペラジン一 1—ィル) フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オン、又は

1— [6— （2—ヒドロキシー 1， 1ージメチルェチル) ピリジン一 2—ィル] —2—イソプロピル一 6 - { [4- (4ーメチルピペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジンー3—オン。

(16) 3— （2—ァリルー 6— { [4- (4ーメチルピペラジン— 1一ィル) フエニル] ァミノ } 一 3—ォキソ一1, 2—ジヒドロ一 3H—ピラゾ口 [3., 4-d] ピリミジン一 1一^ fル）一N

， N—ジメチル安息香酸アミドである請求項 1記載の化合物又はその塩。

(17) 2—ァリル一 6— { [3— （ヒドロキシメチル）一 4一（4—メチルピペラジン一 1ーィル）フエニル] アミノ} - 1 - (3—チェニル） —1， 2—ジヒドロー 3 H—ピラゾ口 [3， 4一 d] ピリミジン— 3—オンである請求項 1記載の化合物又はその塩。

(18) 2—ァリル一 1一 [6— (1ーヒドロキシ— 1ーメチルェチル) ピリジン一2—ィル] - 6— { [4- (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} 一 1， 2—ジヒドロー 3H 一ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン一 3 _オンである請求項 1記載の化合物又はその塩。

(19) 1一 [6— (1—ヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン一 2—ィル] —6— { [4一 (4—メチルビペラジン一 1一ィル）フエニル] アミノ} —2— （2—プロピニル）一1, 2—ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンである請求項 1記載の化合物又はその塩。

(20) 1- [6- (1ーヒドロキシー 1—メチルェチル）ピリジン— 2—ィル] 一 2—イソプロピル一 6— { [4- (1ーメチルビペリジン一 4一ィル）フエニル] アミノ} —1, 2—ジヒドロ — 3H—ピラゾ口 [3, 4-d] ピリミジン— 3—オンである請求項 1記載の化合物又はその塩。

(21) 2ーァリル一 1― [6 - (3—メチルー 2—ォキソイミダゾリジン一 1一ィル）ピリジン —2—ィル] 一 6— { [4- (4ーメチルビペラジン一 1—ィル）フエニル] アミノ} —1, 2— ジヒドロー 3H—ピラゾ口 [3， 4-d] ピリミジン一 3—オンである請求項 1記載の化合物又はその塩。

(22) 治療的に有効量の請求項 1記載の化合物、その塩又はエステル及び薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。

(23) 請求項 22記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。 (24) がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（a) 及び（b) の 2つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。

(a) 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記一般式（I) で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに

(b)薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、钪がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、杭がん性力ンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはェステルを含む製剤；

ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタード N—ォキシド、シクロホスファミド、ィホスフアサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトプロニトール、力ルポコン、チォテパ、ラニムスチン、二ムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、

杭がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、 6—メルカプトプリンリポシド、メルカプトプリン、 5—フルォロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、.カルモフール、シ夕ラビン、シタラビンォクホスフアート、エノシ夕ピン、 S— 1、ゲムシタビン、フルダラビン又はぺメトレクスドジソディウムであり、

抗がん性抗生物質は、ァクチノマイシン D、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノス夕チン、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、マイトマイシン C、アクラルビシン、ビラ Jレビシン、ェピルビシン、ジノス夕チンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、植物由来杭がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はピノレルビンであり、 , 抗がん性白金配位化合物は、シスブラチン、カルポプラチン、ネダプラチン、又はォキザリブラチンであり、（

抗がん性カンプトテシン誘導体は、ィリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフイチニブ、ィマチエブ、又はエル口チニブであり、モノクロ一ナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ァレムッズマブ又はトラスッズマブであり、

インタ一フエロンは、インターフェロンお、インターフェロン α— 2 a、インタ一フエロン a— 2 b、インターフェロン、インターフェロンァー 1 a、又はインタ一フエロン τ一 n 1であり、生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベ二メクスであり、そして、

その他抗がん剤は、ミトキサントロン、 Lーァスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルパジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、ァレファセプ卜、ダルべポェチン 7 Jレファ、アナストロゾール、ェキセムスタン、ピカルタミド、リュ一プロレリン、フルタミド、フルベストラント、ぺガプ夕ニブォクタソディウム、デニリューキンジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピンアルファ、ァルセニックトリオキシド、ボルテゾミブ、カぺシタビン、又はゴセレリンである。

( 2 5 ) 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩又はエステル、並びに抗がん性アルキルィヒ剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナルお体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項 2 4の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。

( 2 6 ) 請求項 2 2記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線增感剤。

( 2 7 ) 請求項 2 2記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項 2 4の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩の増感剤。

( 2 8 ) 抗がん剤を製造するための請求項 1記載の化合物、その塩又はエステルの使用。