JP7071383B2 - cdc7阻害剤としてのピリミジノン誘導体 - Google Patents
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Description
本明細書に記載の化合物および中間体は、IUPAC(国際純正および応用化学連合(International Union for Pure and Applied Chemistry))またはCAS(ケミカルアブストラクツサービス(Chemical Abstracts Service))命名システムのいずれかに従って命名され得る。特に断りのない限り、「式Iの化合物」、「式Ibの化合物」、「式Icの化合物」という用語、および、「化合物」というより一般的な用語は、それぞれ式I、Ib、Icによって記載されている、および/または、これに関する化合物のいずれかおよびすべてを指すと共に包含していると理解されるべきである。これらの用語は、このような化合物およびそのすべての塩のすべての立体異性体(すなわちcisおよびtrans異性体)、ならびに、光学異性体(すなわちRおよびS鏡像異性体)を、実質的に純粋な形態で、および/または、いずれかの比率におけるこれらのいずれかの混合物を包含するとも理解されるべきである。この理解は、1種以上の式I、Ib、Icの化合物を単独で、もしくは、追加の薬剤との組み合わせで採用するかまたは含む医薬組成物および処置方法にも及ぶものである。
第1の態様において、本発明は、式Iの化合物:
Xは、ハロゲン、ハロC1~C6アルキル、NO2、OCN、SCN、-C(=O)NR5R6、-NHS(O)2R6およびCNから選択され;
R2は基A-B-Cであり、ここで、
Aは、結合またはC1~C10アルキルであり;
Bは不在であるか、または、S(O)p、NR3、O、C2~C10アルケニルおよびC2~C10アルキニルから選択され;ならびに
Cは3~15員ヘテロシクロアルキル基または4~11員シクロアルキル基であり、そのいずれかは、1個以上のR5基で任意選択により置換されており;または
R1は式Aのヘテロアリール基であり、
Z1はCおよびNから選択され、
Z2は、CRa、NRb、N、OおよびSから選択され、
Z3はNおよびNRcから選択され、
Z4およびZ5は、O、N、S、NRdおよびCReから独立して選択される。)
RbおよびRcは、水素、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから独立して選択され;
RaおよびRcは一緒になって、1個以上のR5基で任意選択により置換されている縮合6員環を形成しており;
Rdは、水素、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され;ならびに
Reは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、OR3、COOR3、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルCN、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR3、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR3、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR3R4、ハロC1~C6アルキル、NO2、C0~C6アルキルNR3R4、C0~C6アルキルNR3C0~C6アルキルOR4、C0~C6アルキルOS(=O)R4、-C0~C6アルキルOS(=O)2R4、-C0~C6アルキルS(=O)pR4、-OCNおよび-SCNから選択され;または
2個の隣接するRe基、隣接するRcおよびRe、または、隣接するReおよびRd基は、一緒になって、1個以上のR5基で任意選択により置換されている縮合6員環を形成しており;
各R3およびR4は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロC1~C6アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、前述のいずれかは、Hを除き、1個以上のR5で任意選択により置換されており;または
R3およびR4は一緒になって3~7員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は、1個以上のR5で任意選択により置換されており;
各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、-C0~C6アルキルCN、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR6C(=O)OR6、ハロC1~C6アルキル、NO2、-C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルNR6C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルNR6C0~C6アルキルC(=O)R6、-C0~C6アルキルOR6、(=O)、-C0~C6アルキルOC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルOC(=O)C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルOC(=O)C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルOS(=O)R6、-C0~C6アルキルOS(=O)2R6、-C0~C6アルキルOS(=O)2C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルOS(=O)2C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルS(=O)pR6、-C0~C6アルキルS(=O)2C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルS(=O)C0~C6アルキルNR6R6から独立して選択され、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており、または
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成しており;
各R6は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、ハロC1~C6アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており;または
2個のR6は一緒になって3~15員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は1個以上のR7で任意選択により置換されており;
各R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、OC1~C6アルキルおよびハロC1~C6アルキルから独立して選択され;ならびに
各pは独立して、0、1または2であるが;
ただし、式Iの化合物は、以下の化合物の1つではない:
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(5-チアゾリル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(5-チアゾリル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-[1(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(3,5-ジメチル-4-イソオキサゾリル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-[1(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-5-イル]-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(1-シクロプロピル-1H-イミダゾール-5-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-プロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
6-シクロペンチル-5-ヨード-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;
5-ブロモ-6-シクロペンチル-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4(3H)-ピリミジノン;および
6-シクロペンチル-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-ヨード-4(3H)-ピリミジノン。
1)各pは独立して1または2であり;
2)pは2であり;
3)Xは、ハロゲン、ハロC1~C6アルキル、OCN、SCN、NO2およびCNから選択され;
4)Xは、ハロゲン、ハロC1~C2アルキルおよびCNから選択され;
5)Xは、ハロゲン、CF3およびCNから選択され;
6)Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびCNから選択され;
7)Xはハロゲンであり;
8)Xは、フルオロまたはクロロから選択され;
9)Xはクロロであり;
10)R2は基A-B-Cであり、ここで、Aは結合であり;
11)R2は基A-B-Cであり、ここで、Bは不在であり;
12)R2は基A-B-Cであり、ここで、Bは、S(O)p、NR3またはOから選択され;
13)R2は基A-B-Cであり、ここで、Cは、3~7員ヘテロシクロアルキルまたは4~7員シクロアルキルであり、そのいずれかは、1個以上のR5で任意選択により置換されており;
14)R2は基A-B-Cであり、ここで、Cは、1個以上のR5基で任意選択により置換されている5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され;
15)R2は基A-B-Cであり、ここで、Cは、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている:
16)R2は基A-B-Cであり、ここで:
Aは結合であるか、または、C1~C2アルキルであり;
Bは不在であるか、または、S、NR3もしくはOから選択され;および
Cは3~12員ヘテロシクロアルキルまたは6~11員シクロアルキルであり、そのいずれかは1個以上のR5で任意選択により置換されており;
17)R2は基A-B-Cであり、ここで:
Aは結合であり;
Bは不在であり;および
Cは3~7員ヘテロシクロアルキルまたは4~8員シクロアルキルであり、そのいずれかは1個以上のR5基で任意選択により置換されており;
18)R2は3~12員ヘテロシクロアルキルまたは6~11員シクロアルキルであり、そのいずれかは1個以上のR5で任意選択により置換されており;
19)R2は、1個以上のR5で任意選択により置換されている3~12員ヘテロシクロアルキルであり;
20)R2は、1個以上のR5で任意選択により置換されている3~8員ヘテロシクロアルキルであり;
21)R2は、1個以上のR5で任意選択により置換されている4~8員ヘテロシクロアルキルであり
22)R2は、1個以上のR5で任意選択により置換されている5~8員ヘテロシクロアルキルであり;
23)R2は、1個以上のR5で任意選択により置換されている6~8員ヘテロシクロアルキルであり;
24)R2は、1個以上のR5で任意選択により置換されている6および7員ヘテロシクロアルキルであり;
25)R2は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノおよびテトラヒドロピラニル基から選択され、その各々は1個以上のR5基で任意選択により置換されており;
26)R2は、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている:
27)R2は、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよびモルホリノから選択され、その各々は1個以上のR5基で任意選択により置換されており;
28)R2は、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている
29)R2は、
30)Z1はCであり;
31)Z2はCRaであり;
32)Z3はNであり;
33)Z5はOまたはSであり;
34)Z4はNRbまたはNであり;
35)Z3はNであり、および、Z4はNRbであり;
36)Z3はNであり、Z4はNRbであり、および、Z2はCRaであり;
37)Z3はNであり、Z4はNRbであり、および、Z5はCReであり;
38)Z3はNであり、Z4はNHであり、および、Z2はCRaであり;
39)Z3はNであり、Z4はNHであり、および、Z5はCReであり;
40)Z1はCであり、Z3はNであり、Z4はNRbであり、および、Z2はCRaであり;
41)Z1はCであり、Z3はNであり、Z4はNRbであり、および、Z5はCReであり;
42)Z3はNであり、および、Z5はSまたはOであり;
43)Z3はNであり、Z5はSまたはOであり、および、Z2はCRaであり;
44)Z3はNであり、Z5はSまたはOであり、Z1はCであり、および、Z2はCRaであり;
45)R1は式A1のヘテロアリール基であり:
49)R1は
50)R1は
51)R1は
52)R1は
53)R3およびR4は、H、C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリールまたはC0~C6アルキルヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され;
54)R3およびR4は、H、C1~C3アルキル、ハロC1~C3アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され;
55)R3およびR4は、H、C1~C3アルキルまたはハロC1~C3アルキルから各々独立して選択され;
56)R3およびR4は、HまたはC1~C3アルキルから各々独立して選択され;
57)各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、-C0~C6アルキルCN、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR6C(=O)OR6、ハロC1~C6アルキルおよびNO2であり、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており、または
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成しており;
58)各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、-C0~C6アルキルCN、ハロC1~C6アルキルおよびNO2であり、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており、または
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成しており;
59)各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、-C0~C6アルキルCN、ハロC1~C6アルキルおよびNO2であり、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており、または
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成しており;
60)各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C6アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、-C0~C6アルキルCN、ハロC1~C6アルキルおよびNO2であり、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており;
61)各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR6、ハロC1~C6アルキル、-C0~C6アルキルOR6および(=O)から選択され、ここで、前述の各々は、R7で任意選択により置換されており;
62)各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、ハロC1~C6アルキルおよび(=O)から選択され;
63)各R5は、C1~C4アルキル、ハロC1~C3アルキルまたはハロゲンから選択され;
64)各R5は、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択され;
65)各R6は、H、C1~C10アルキル、ハロC1~C6アルキル、C0~C2アルキルアリール、C0~C2アルキルシクロアルキル、C0~C2アルキルヘテロアリール、C0~C2アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Hを除く前述のいずれかは、1個以上のR7で任意選択により置換されており;または
2個のR6は一緒になって3~6員炭素環系もしくは複素環系を形成し得、ここで、前記環系は、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
66)各R6は、H、C1~C6アルキル、ハロC1~C4アルキル、C0~C2アルキルアリール、C0~C2アルキル-5員または6員シクロアルキル、C0~C2アルキル-5員または6員ヘテロアリール、C0~C2アルキル-5員または6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Hを除く前述のいずれかは、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
67)各R6は、H、C1~C4アルキル、ハロC1~C2アルキル、C0~C2アルキルアリール、C0~C2アルキル-5員または6員シクロアルキル、C0~C2アルキル-5員または6員ヘテロアリール、C0~C2アルキル-5員または6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Hを除く前述のいずれかは、1個以上のR7で任意選択により置換されており;
68)各R6は、ハロゲンおよびC1~C4アルキルから独立して選択され;
69)各R7は、ハロゲン、ヒドロキシルおよびC1~C6アルキルから独立して選択され;
70)各R7は、ハロゲンおよびC1~C4アルキルから独立して選択される。
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成している。
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成している。
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成している。
Xは、ハロゲン、ハロC1~C6アルキルおよびCNから選択され;
R2は、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている:
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、ハロC1~C6アルキルおよび(=O)から選択され;
Z5は、O、NおよびSから選択され;ならびに
ReおよびRaは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキル、-OCN、-SCN、-CNおよびハロC1~C3アルキルから独立して選択される。
1)Xは、ハロゲン、ハロC1~C2アルキルおよびCNから選択され;
2)Xは、ハロゲン、CF3およびCNから選択され;
3)Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびCNから選択され;
4)Xはハロゲンであり;
5)Xは、フルオロまたはクロロから選択され;
6)Xはクロロであり;
7)R2は、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている
8)R2は、
9)Z5はOまたはSであり;
10)Z5はSであり;
11)RaおよびReは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから独立して選択され;
12)RaおよびReは、水素、クロロおよびメチルから独立して選択される。
Xは、ハロゲン、ハロC1~C6アルキルおよびCNから選択され;
R2は、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている:
R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、ハロC1~C6アルキルおよび(=O)から選択され;
Z4は、CRe、NRd、OおよびSから選択され;ならびに
ReおよびRaは、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキル、-OCN、-SCN、-CNおよびハロC1~C3アルキルから独立して選択される。
1)Xは、ハロゲン、ハロC1~C2アルキルおよびCNから選択され;
2)Xは、ハロゲン、CF3およびCNから選択され;
3)Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびCNから選択され;
4)Xはハロゲンであり;
5)Xは、フルオロまたはクロロから選択され;
6)Xはクロロであり;
7)R2は、各々が1個以上のR5基で任意選択により置換されている
8)R2は、
9)Z4は、O、SまたはNRdであり;
10)Z4はNRdであり;
11)Rdはメチルまたは水素であり;
12)Z4はNHであり;
13)RaおよびReは、水素、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから独立して選択され;
14)RaおよびReは、水素、クロロ、CF3およびメチルから独立して選択される。
t-ブチル4-[5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-(4-ピペリジル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(4-メチルチアゾール-5-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[1-(チアゾール-4-カルボニル)-4-ピペリジル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(1,5-ジメチルピラゾール-3-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(2,5-ジメチルピラゾール-3-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[1-(ピリダジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(1-イソブチル-4-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-2-チアゾール-5-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアジアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルオキサゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-フルオロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-ブロモ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-ヨード-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-6-オキソ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-5-カルボニトリル;
5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
4-[5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン;
5-クロロ-4-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-エチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[(3R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-イソプロピルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-モルホリノ-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-モルホリノ-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(2,2-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2S)-2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-R-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6S)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6R)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン、
から選択される化合物、または、その塩もしくは溶媒和物に関する。
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2S)-2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-R-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6R)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6S)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン、
から選択される化合物、または、その塩もしくは溶媒和物に関する。
本明細書に記載の化合物(最終生成物および中間体を含む)は、それ自体が単離されて用いられ得るか、または、好適には薬学的に許容可能な塩といった塩の形態で単離され得る。それ自体単独で、または、他の用語と併せて用いられる「塩」および「塩形態」という用語は、別段の規定がある場合を除き、本明細書において定義されている産業的に許容可能な塩、および、本明細書において定義されている薬学的に許容可能な塩を含む、すべての無機および有機塩を包含することが理解されるべきである。本明細書において用いられるところ、産業的に許容可能な塩は、一般に生産および/または加工(精製を含む)、ならびに、輸送および保管に好適である塩であり、臨床的または治療的使用のために典型的に投与される塩ではない場合がある。産業的に許容可能な塩は、実験規模(すなわち数グラム以下)で、または、より大きな規模(すなわち1キログラム以下、または、それ以上を含む)で調製され得る。
一定の式Iの化合物は多形性で存在し得ること、および、本発明は抗増殖性活性を有するすべてのこのような形態を包含することもまた理解されるべきである。
アミン官能基を含有する式Iの化合物はN-オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Iの化合物に対する本明細書における言及はまた、N-オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、1個または2個以上の窒素原子が酸化されてN-オキシドを形成してもよい。N-オキシドの特定の例は、第三級アミンのN-オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。N-オキシドは、過酸化水素または過酸(例えばペルオキシカルボン酸)などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばAdvanced Organic Chemistry,Jerry March,4th Edition,Wiley Interscience,pagesを参照のこと。より具体的には、N-オキシドはL.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)の手法によって形成可能であり、ここでは、アミン化合物がm-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤と反応される。
式Iの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Iの化合物への言及は、このような形態のすべてを含む。疑義を避けるために明記すると、化合物が数々の互変異性形態の1種で存在することが可能である場合であって、1種のみが特定的に記載または示されている場合であっても、それにもかかわらず、すべての他の形態が式Iによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対:ケト/エノール(以下に記載)、ピリミドン/ヒドロキシピリミジン、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、アミジン/アミジン、ニトロソ/オキシム、チオケトン/エネチオールおよびニトロ/アシ-ニトロに見られる、ケト-、エノール-およびエノレート形態が挙げられる。
同一分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または、空間中におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、カーンおよびプレログのR-およびS-配列則によって記載され、または、分子が偏光面を回転させる右旋性もしくは左旋性(すなわち、それぞれ、(+)または(-)-異性体)として記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、または、これらの混合物として存在することが可能である。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、質量数または構成原子の同位体比については特定的に言及しない構造式を用いて本明細書に記載されている。そのため、本出願は、構成原子がいずれかの比の同位体形態で存在する化合物を含んでいることが意図されている。例えば、炭素原子は、12C、13Cおよび14Cのいずれかの比で存在していてもよく;水素原子は、1H、2Hおよび3Hのいずれかの比で存在していてもよく;その他も同様である。本発明の化合物における構成原子は天然比の同位体形態で存在することが好ましい。
式Iの化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および/または薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基または置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式Iの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、および、式Iの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
a)Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985);
b)Design of Pro-drugs,edited byH.Bundgaard,(Elsevier,1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”,by H.Bundgaard p.113-191(1991);
d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992);
e)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988);
f)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984);
g)T.Higuchi and V.Stella,“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,Volume 14;and
h)E.Roche(editor),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987。
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
本発明は、Cdc7の阻害剤として機能する化合物を提供する。
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢または局所(すなわち、所望の作用部位で)のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、または、本発明の化合物に追加して、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの1つまたは複数を含んでいてもよい。
(i)アルキル化剤(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば5-フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどのゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン-C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);有糸分裂阻害薬(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤);ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン)などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性/抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして)、および、フィナステリドなどの5α-レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬;
(iii)抗浸潤剤[例えば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシのようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開第01/94341号パンフレット)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダスチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)およびボスニチブ(SKI-606)、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体];
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体(例えば抗-erbB2抗体トラツズマブ[Herceptin(商標)]、抗-EGFR抗体パニツムマブ、抗-erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]、および、Stern et al.(Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29)により開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体が挙げられ;このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤(例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤)が挙げられ;肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤;インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤;イマチニブおよび/またはニロチニブ(AMN107)などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼの阻害剤(例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006)、ティピファルニブ(R115777)およびロナファーニブ(SCH66336))、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、PI3キナーゼ阻害剤、Plt3キナーゼ阻害剤、CSF-1Rキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)、ならびに、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤[例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))、ならびに、例えば、バンデタニブ(ZD6474)、バタラニブ(PTK787)、スニチニブ(SU11248)、アキシニチブ(AG-013736)、パゾパニブ(GW786034)および4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号パンフレット中の実施例240)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第97/22596号パンフレット、国際公開第97/30035号パンフレット、国際公開第97/32856号パンフレットおよび国際公開第98/13354号パンフレットに開示されているものなどの化合物、ならびに、他のメカニズムによって作用する化合物(例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤およびアンジオスタチン)];
(vi)コンブレスタチンA4などの血管損傷剤、および、国際公開第99/02166号パンフレット、国際公開第00/40529号パンフレット、国際公開第00/41669号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第01/92224号パンフレット、国際公開第02/04434号パンフレットおよび国際公開第02/08213号パンフレット;
(vii)エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン(ZD4054)またはアトラセンタン;
(viii)ISIS2503、抗rasアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療;
(ix)例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ(異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療)アプローチ(シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど)など)、および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ(多薬剤耐性遺伝子治療など);ならびに
(x)例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ(インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など)、T細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン-形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン-形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
以下の実施例は、本発明の単なる例示のために提供されており、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することは意図されていない。
Boc=tert-ブチルオキシカルボニル
DAST=三フッ化ジエチルアミノ硫黄
DBU=1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン
DCM=ジクロロメタン
DEA=ジエタノールアミン
DIPEA=N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
DMA=N,N-ジメチルアセタミド
DMF=N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド。
h=時間
HBTU=O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
HPLC=高圧液体クロマトグラフィ。
IPA=イソプロピルアルコール
LCMS=液体クロマトグラフィ-質量分光測定。
MI=分子イオン
Min=分間
MW=マイクロ波
NBS=N-ブロモスクシンアミド
NCS=N-クロロスクシンアミド
NIS=N-ヨードスクシンアミド
NMM=N-メチルモルホリン
NMP=1-メチル-2-ピロリジノン
NMR=核磁気共嗚。
p-TSA=パラ-トルエンスルホン酸
Pd(dppf)Cl2=[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dba)2=ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
RT=滞留時間。
SCX-2=シリカ系吸着剤+化学的に結合したプロピルスルホン酸官能基
SFC=超臨界流体クロマトグラフィ
TBME=tert-ブチルメチルエーテル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
THP=テトラヒドロピラン
プロトンNMRスペクトルを、Bruker AMX-300 NMRマシンを300MHzで、Bruker AMX-400 NMRマシンを400MHzで、または、Bruker Avance 500マシンを500MHzで用いて記録した。シフトは、テトラメチルシラン(TMS)内標準または残存プロトン溶剤を基準としてppm値で記録した。以下の略語を用いて分裂パターンを記載した:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、dd(二重-二重項)、dt(二重-三重項)、br(幅広)。
方法:1LCMS1
方法1LCMS1では、Waters 515ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるWaters 2525ミキサ、および、Waters 2487ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は254nmで行った。質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するWaters micromass ZQであった。用いたカラムは、SunFire(孔径5ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、水およびメタノールの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を85%水:15%メタノールで開始し、4.5分間かけて15%水:85%メタノールまでの勾配とし、これらの条件を1分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて85%水:15%メタノールの開始条件に戻した。これらの条件を1.4分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
方法1LCMS12では、Waters 515ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるWaters 2525ミキサ、および、Waters 2998ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は210nm~400nmで行った。質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するWaters micromass ZQであった。用いたカラムは、SunFire(孔径5ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、水およびアセトニトリルの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、5分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とし、これらの条件を0.5分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開始条件に戻した。これらの条件を1.4分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
方法1LCMS13では、Waters 515ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるWaters 2525ミキサ、および、Waters 2998ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は210nm~400nmで行った。質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するWaters micromass ZQであった。用いたカラムは、SunFire(孔径5ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、水およびアセトニトリルの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、2.5分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とし、これらの条件を3分間保持し、その後、溶離液レベルを、18秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開始条件に戻した。これらの条件を1.2分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
方法2LCMS1では、Waters 515ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるWaters 2545ミキサ、および、Waters 2996ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は210nm~650nmで行った。質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するWaters 3100であった。用いたカラムは、XBridge(孔径5ミクロン、C18、50×4.60mm)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、ならびに、水pH10(35%アンモニア溶液(aq)0.3mL/L)およびメタノール(35%アンモニア溶液(aq)0.3mL/L)の移動相であった。溶離を85%水:15%メタノールで開始し、4.5分間かけて15%水:85%メタノールまでの勾配とした。これらの条件を1分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて85%水:15%メタノールの開示条件に戻した。これらの条件を1.4分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
方法2LCMS5では、Waters 515ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるWaters 2545ミキサ、および、Waters 2996ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は210nm~650nmで行った。質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するWaters 3100であった。用いたカラムは、XBridge(孔径5ミクロン、C18、50×4.60mm)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、ならびに、水pH10(35%アンモニア溶液(aq)0.3mL/L)およびアセトニトリル(35%アンモニア溶液(aq)0.3mL/L)の移動相であった。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、5分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とした。これらの条件を0.5分間保持し、その後、溶離液レベルを、18秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を1.2分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
方法4LCMS1では、Alliance e2695液体ハンドラー、および、Waters 2998ダイオードアレイ検出器を備えるSFOを用いた。検出は、254nm、および、210~600nmのアレイで行った。用いた質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するAcquity SQであった。用いたカラムは、SunFire(孔径5ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、ならびに、水およびアセトニトリルの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、5分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とした、これらの条件を0.5分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を1.4分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
方法4LCMS3では、Alliance e2695液体ハンドラーおよびWaters 2998ダイオードアレイ検出器を備えるSFOを用いた。検出は、254nm、および、210~600nmのアレイで行った。用いた質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するAcquity SQであった。用いたカラムは、SunFire(孔径5ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、ならびに、水およびアセトニトリルの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、2.25分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とした、これらの条件を2.8分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を0.8分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で3.7分間行った。
方法4LCMS6では、Alliance e2695液体ハンドラーおよびWaters 2998ダイオードアレイ検出器を備えるSFOを用いた。検出は、254nm、および、210~600nmのアレイで行った。用いた質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するAcquity SQであった。用いたカラムは、Waters Cortecs(孔径2.7ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム、45℃の温度で使用)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は2.2mL/minであり、ならびに、水およびアセトニトリルの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、2.2分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とした、これらの条件を2.5分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開示条件に戻した。これらの条件を0.6分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で3.2分間行った。
方法5LCMS1では、Waters 515ポンプ、異なるカラムへ送るバルブを備えるWaters 2525ミキサ、および、Waters 2998ダイオードアレイ検出器を用いた。検出は、254nm、および、210~600nmのアレイで行った。用いた質量分光計は、100~700g/molで質量を検出するWaters 3100であった。用いたカラムは、SunFire(孔径5ミクロン、寸法50×4.60mmのC18カラム)であった。注入体積は、1mg/mLの最大濃度で10μLであった。流量は1.5mL/minであり、水およびアセトニトリルの移動相は0.1%のギ酸を含有していた。溶離を95%水:5%アセトニトリルで開始し、5分間かけて5%水:95%アセトニトリルまでの勾配とし、これらの条件を0.5分間保持し、その後、溶離液レベルを、6秒間かけて95%水:5%アセトニトリルの開始条件に戻した。これらの条件を1.4分間保持してカラムを平衡化し、その後、次のサンプルを注入した。実施は合計で7分間行った。
数々の化学的合成方法が本明細書に記載されている。これらの方法および/または他の周知の方法は、本出願の範囲および特許請求の範囲内における追加の化合物の合成を促進するために、種々の方法で変更および/または適応し得る。このような代替的な方法および変更は、本出願の趣旨および範囲ならびに特許請求の範囲内であると理解されるべきである。従って、以下の記載、スキームおよび実施例に記載されている方法は、例示を目的とすることが意図されており、本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されるべきである。
一アプローチ(一般スキーム2)において、一般式[F2-3]の化合物を、メタノールまたはTHFなどの極性溶剤中、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドまたはDBUなどの塩基の存在下における、一般式[F2-2]の好適に置換された複素環式カルボキシイミドアミド誘導体を利用する縮合反応における一般式[F2-1]のα-ハロ-マロン酸誘導体の反応によって調製した。反応は、周囲温度で、または、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で好適に実施される。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F2-4]の誘導体を、一般式[F2-3]の5-ハロ-2-ヘテロシクリル-1H-ピリミジン-4,6-ジオン誘導体と、オキシ塩化燐などのハロゲン化剤との高温での反応により調製した。典型的には、水の添加、続く、水性水酸化ナトリウムなどの塩基の添加による反応後処理の後、粗反応混合物は液体-液体抽出により精製し、また、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F2-5]の誘導体を、一般式[F2-4]の4,5,6-ハロ-2-ヘテロシクリル-ピリミジン誘導体と、HClもしくはH2SO4などの鉱酸と、または、NaOHなどの水性塩基との、高温での加水分解反応により調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F2-7]の化合物を、エタノール、ブタノール、ジオキサン、DMAもしくはDMFなどの極性溶剤中において、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式[F2-6]の好適なアミン、および、Et3NもしくはNaHなどの塩基またはHClなどの鉱酸を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における、一般式[F2-5]の5,6-ジクロロ-2-ヘテロシクリル-3H-ピリミジン-4-オン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。複素環(het)または置換基R’もしくはR”がtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式[F2-7]の化合物は、DCMなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばTFAなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製されることが可能である。典型的には、液体-液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉-放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。
一アプローチ(一般スキーム3)において、一般式[F3-3]の化合物を、エタノール、1,4-ジオキサン、DMAもしくはDMFなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式[F3-2]の好適なアミン、および、Et3NもしくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における、一般式[F3-1]の4,6-ジクロロ-5-ハロ-2-ヨード-ピリミジン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F3-5]の4-クロロ-5-ハロ-2-ヘテロシクリル-ピリミジン誘導体を、1,4-ジオキサン/水などの極性溶剤混合物中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムまたは1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの好適な触媒、および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基を用いる、一般式[F3-4]の好適なボロン酸またはボロン酸エステルを伴うスズキタイプのカップリング反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F3-6]の5-ハロ-(2-ヘテロシクリル)-3H-ピリミジン-4-オン誘導体を、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温における、NaOHまたはKOHなどの水性塩基を伴う一般式[F3-5]の4-クロロ-5-ハロ-2-(ヘテロシクリル)-ピリミジン誘導体の加水分解反応によって調製した。典型的には、液体-液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉-放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。複素環(het)または置換基R’もしくはR”がtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式[F3-6]の化合物は、DCMなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばTFAまたはHClなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体-液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉-放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。
一アプローチ(一般スキーム4)において、一般式[F4-3]の化合物を、エタノール、1,4-ジオキサン、DMAもしくはDMFなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式[F4-2]の好適なアミン、および、Et3NもしくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における一般式[F4-1]の4,6-ジクロロ-5-ハロ-2-ヨード-ピリミジン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F4-5]の5-ハロ-(2-ヘテロシクリル)-3H-ピリミジン-4-オン誘導体を、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの好適なリガンドを伴うもしくは伴わない、tert-ブタノール、イソ-アミルアルコールもしくはDMAなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、酢酸パラジウムなどの好適な触媒および炭酸セシウムなどの塩基を用いる、一般式[F4-3]の化合物と一般式[F4-4]の好適な複素環との金属触媒C-H活性化カップリング反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。複素環(het)または置換基R’もしくはR”がtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式[F4-5]の化合物は、DCMなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばTFAまたはHClなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体-液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉-放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。
一アプローチ(一般スキーム5)において、一般式[F5-3]の化合物を、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボレートなどの好適なリガンドを伴うもしくは伴わない、tert-ブタノール、イソ-アミルアルコールまたはDMAなどの極性溶剤中に、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、酢酸パラジウムなどの好適な触媒および炭酸セシウムなどの塩基を用いる、一般式[F5-1]の6-クロロ-5-ハロ-2-ヨード-ピリミジン誘導体と一般式[F5-2]の好適な複素環との金属触媒C-H活性化カップリング反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F5-4]の6-アリルオキシ-5-ハロ-2-ヘテロシクリル-ピリミジン誘導体を、THFなどの極性溶剤中に、低温または室温でアリルアルコール、および、水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いる一般式[F5-3]の化合物の求核性芳香族置換タイプの反応により調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。一般式[F5-5]の5-ハロ-(2-ヘテロシクリル)-3H-ピリミジン-4-オン誘導体を、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に、周囲温度で、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの好適な触媒およびモルホリンなどの好適な塩基を用いる一般式[F5-4]の化合物の金属触媒脱保護反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製可能であった。複素環(het)または置換基R’もしくはR”がtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式[F5-5]の化合物は、DCMなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばTFAまたはHClなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体-液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉-放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。
一アプローチ(一般スキーム6)において、一般式[F6-3]の化合物を、メタノールまたはTHFなどの極性溶剤中、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドまたはDBUなどの塩基の存在下に、一般式[F6-2]の好適に置換された複素環式カルボキシイミドアミド誘導体を用いる縮合反応における、一般式[F6-1]のα-ハロ-マロン酸誘導体の反応によって調製した。反応は、周囲温度で、または、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で好適に実施される。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F6-4]の誘導体を、一般式[F6-3]の5-ハロ-2-ヘテロシクリル-1H-ピリミジン-4,6-ジオン誘導体とオキシ塩化燐などのハロゲン化剤との高温における反応により調製した。典型的には、水の添加、続く、水性水酸化ナトリウムなどの塩基の添加による反応後処理の後、粗反応混合物は液体-液体抽出により精製し、また、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F6-6]の化合物を、エタノール、ブタノール、ジオキサン、DMAもしくはDMFなどの極性溶剤中において、熱的な加熱もしくはマイクロ波反応器を用いる加熱による高温で、一般式[F6-5]の好適なアミン、および、Et3NもしくはNaHなどの塩基またはHClなどの鉱酸を用いる求核性芳香族置換タイプの反応における、一般式[F6-4]の4,6-ジクロロ-5-ハロ-2-ヘテロシクリル-ピリミジン誘導体の反応によって調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、反応生成物は、粗生成物として次のステップで、または、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCもしくは再結晶化により精製して用いた。一般式[F6-7]の6-アリルオキシ-5-ハロ-2-ヘテロシクリル-ピリミジン誘導体を、THFなどの極性溶剤中に、低温または室温でアリルアルコール、および、水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いる一般式[F6-6]の化合物の求核性芳香族置換タイプの反応により調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。一般式[F6-8]の5-ハロ-(2-ヘテロシクリル)-3H-ピリミジン-4-オン誘導体を、ジクロロメタンなどの好適な溶剤中に、周囲温度で、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などの好適な触媒およびモルホリンなどの好適な塩基を用いる一般式[F6-7]の化合物の金属触媒脱保護反応により調製した。典型的には液体-液体抽出による反応後処理の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製可能であった。複素環(het)または置換基R’もしくはR”がtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)などの標準的なアミン保護基によって保護されたアミンを含有していた場合、式[F6-8]の化合物は、DCMなどの好適な溶剤中、周囲温度での、例えばTFAまたはHClなどの酸との反応といった好適な脱保護反応で調製される。典型的には、液体-液体抽出による反応後処理の後、または、酸性イオン交換に係る捕捉-放出による精製の後、粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィ、逆相分取HPLCまたは再結晶化により精製した。
tert-ブチル4-[5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(6-008)(0.18g、0.369mmol)をメタノール中に30mg/mLで溶解し、次いで、SFC(カラム=Lux C1(21.2mm×250mm、5μm;カラム温度40℃;流量=50mL/min、BPR= 125BarG、無勾配条件40:60MeOH:CO2)により精製した。最初に溶離される異性体(鏡像異性体1、絶対立体化学は不明)を含む適切な画分を乾燥するまで濃縮して、tert-ブチル4-[5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]-3-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-カルボキシレート、鏡像異性体1(6-009)(0.0686g、39%)をクリーム状の粉末として98.4%eeで得た(RT:2.76分間;カラム詳細:Lux C1 4.6mm×250mm、5μm;カラム温度:40℃;流量:4mL/min;無勾配条件:40:60MeOH:CO2)。LCMS:2.49min,MI 480,方法(4LCMS3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,1H),6.07(td,J=55.8,4.9Hz,1H),4.63(s,1H),4.39(d,J=14.1Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),4.05(d,J=13.4Hz,1H),3.49(td,J=13.1,3.4Hz,1H),3.25(d,J=13.7Hz,1H),3.02(s,1H),1.49(s,9H).
tert-ブチル4-[5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(6-013)(0.15g、0.32mmol)をメタノール中に30mg/mLで溶解し、次いで、SFC(カラム=Amy-C(20mm×250mm、5μm;カラム温度40℃;流量=50mL/min、BPR= 125BarG、無勾配条件35:65MeOH:CO2)により精製した。最初に溶離される異性体(鏡像異性体1、絶対立体化学は不明)を含む適切な画分を乾燥するまで濃縮して、tert-ブチル4-[5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート、鏡像異性体1(6-014)(59.3mg、40%)を茶色の粉末として100%eeで得た(RT:2.25分間;カラム詳細:Lux A1 4.6mm×250mm、5μm;カラム温度:40℃;流量:4mL/min;無勾配条件:35:65MeOH:CO2)。LCMS:2.41min,MI 464,方法(4LCMS3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(s,1H),5.20-4.83(m,1H),4.19-3.94(m,3H),3.92-3.27(m,5H),1.49-1.40(m,9H).
アッセイおよびモデルシステムおよび方法
本明細書に開示の化合物を、以下に記載の方法に従って、Cdc7活性の阻害能についてテストした。概して、式Iの化合物はCdc7活性を効果的に阻害することが見出された。
方法1
このプロトコルでは、Cdc7/ASKを活性についてアッセイする方法を説明する。アッセイは、全タンパク質基質(MCM2)およびPhospho MCM2(S53)に対する抗体を利用する、384ウェルELISAアッセイである。この部位は、Cdc7/ASKリン酸化に特異的であると考えられており、アッセイは、ノックアウト変異体を用いて検証されている。
・TBS:25mM Tris pH7.2、150mM NaCl。(10×ストックを1:10で希釈)。
・洗浄緩衝剤:TBS+0.05% Tween 20。(100mL 1M Tris pH7.2、120mL 5M NaClおよび2mL 100% Tween 20/4Lを添加)。
・キナーゼ反応緩衝剤:50mM Tris-HCl pH8.5、10mM MgCl2、1mM DTT。(10×ストックを1:10で希釈、および、100μL 1M DTT/100mLをアッセイ前に添加)。
・ジエタノールアミン緩衝剤:1MジエタノールアミンpH9.8、0.5mM MgCl2。
・停止溶液:1M NaOH。
・MCM2が発現され、インハウスで精製し、436ng/ウェルの最終アッセイ濃度でアッセイにおいて用いた。
・Cdc7/ASKは商業的なサプライヤから購入し、37.97ng/ウェルまたは20.63nMの最終アッセイ濃度でアッセイにおいて用いる。
・ATPは2μMの最終アッセイ濃度で用いた。
・一次抗体:ウサギ抗-Phospho MCM2(S53抗体(BL3353))は、0.2mg/mLで商業的なサプライヤから購入し、TBS中において1:800で希釈することによる最終アッセイ濃度で用いる。
・二次抗体:抗-ウサギ/AP抗体は、1mg/mLで商業的なサプライヤから購入して提供され、TBS中において1:2000で希釈することによる最終アッセイ濃度で用いる。
・発色試薬:20mLのジエタノールアミン緩衝剤当たり、1個の20mg PNPP錠剤(Sigma、製品N2765、20mg/錠剤)を溶解させる(または、5mLのジエタノールアミン緩衝剤当たり1個の5mg PNPP錠剤)。フォイルで覆い、最長で1時間、ローラ振盪機にて室温で振盪に供して溶解させる。
1.TBS中の基質(MCM2)の1×ワーキングストック(20μL)を透明な384ウェル、ニッケル-キレートマイクロプレートのすべてのウェルに加えて、250ng/ウェルの最終濃度とする。室温で少なくとも1時間インキュベートする。プレートは、1時間プレコーティングされていること、および、最長で8日間の間4℃で保管が可能である。
2.TBS+0.05% Tween 20(80μL×3)で洗浄する。
3.40%DMSO/水中の陽性対照を含む10×テスト化合物(2μL)を「テスト」ウェルに加える。2μLの40%DMSO/水を「対照」および「ブランク」ウェルに加える。最終DMSO濃度は4%となる。
4.キナーゼ反応緩衝剤中のCDC7/ASKキナーゼ(1.5×ストック)(13μL)を「テスト」および「対照」ウェルに添加して、5ng/ウェルの最終濃度とする。13μLのキナーゼ反応緩衝剤を「ブランク」ウェルに添加する。
5.キナーゼ反応緩衝剤中のATP(4×ストック)(5μL)をすべてのウェルに添加して2μMの最終濃度とする。
6.室温で90分間インキュベートする。
7.TBS+0.05% Tween 20(80μL×3)で洗浄する。
8.TBS中の一次抗体の1×ワーキング溶液を含む1×ワーキング溶液(20μL)をすべてのウェルに添加する。室温で30分間インキュベートする。
9.TBS+0.05% Tween 20(80μL×3)で洗浄する。
10.TBS中の二次抗体の1×ワーキング溶液(20μL)をすべてのウェルに添加する。室温で30分間インキュベートする。
11.TBS+0.05% Tween 20(80μL×3)で洗浄する。
12.20μLの1×発色試薬をすべてのウェルに添加する。
13.室温で2時間インキュベートする。20μLの停止溶液をすべてのウェルに添加することにより反応を停止し、Pherastarプレートリーダで吸光度を記録する。
このプロトコルでは、Cdc7/Dbf4酵素TR-FRETアッセイにおけるpS40MCM2レベルを計測することにより、化合物によるCdc7活性の阻害能をアッセイするための方法を説明する。
このプロトコルでは、Cdc7/ASKを活性についてアッセイする方法を説明する。このアッセイは、Carna Biosciencesで行われるオフチップ移動度シフトアッセイ(MSA)である。
1.テスト化合物溶液の調製。
テスト化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解および希釈して、治験依頼者によって指定された100倍高い濃度を達成した。次いで、溶液をアッセイ緩衝剤でさらに25倍希釈して最終テスト化合物溶液とした。アッセイ対照のための基準化合物を同様に調製した。
Cdc7/ASK:バキュロウイルス発現系を用いて、完全長ヒトCdc7[受入番号NP_003494.1の1~574(末端)アミノ酸]を、N-末端GST-融合タンパク質(92kDa)としてDbf4(ASK)[受入番号NP_006707.1の1~674(末端)アミノ酸]と共に共発現させた。GST-Cdc7を、グルタチオンセファロースクロマトグラフィを用いて精製した。
オフチップ移動度シフトアッセイ(MSA)
1)5mLのx4化合物溶液、5mLのx4基質/ATP/金属溶液および10mLのx2キナーゼ溶液をアッセイ緩衝剤(20mM HEPES、0.01% Triton X-100、1mM DTT、pH7.5)と共に調製し、ポリプロピレン384ウェルマイクロプレートのウェル中において5時間、室温で混合およびインキュベートした。
2)70mLの停止緩衝剤(QuickScout Screening Assist MSA;Carna Biosciences)をウェルに添加した。
3)反応混合物をLabChipシステム(Perkin Elmer)に添加し、生成物および基質ペプチドのピークを分離および定量化した。
4)キナーゼ反応を、生成物(P)および基質(S)ペプチドのピーク高から算出した生成物比(P/(P+S))から評価した。
反応対照(完全反応混合物)の読取値を0%阻害と設定し、バックグラウンド(酵素(-))の読取値を100%阻害と設定し、次いで、各テスト溶液の阻害割合を算出した。
方法1
このプロトコルでは、処理後の細胞におけるpS53MCM2レベルを計測することによって、化合物によるCdc7活性の阻害を調べる方法を説明する。
・HCT116細胞(野生型P53陽性)
・McCoys 5A培地(PAA Laboratories Ltd、E15-022)
・10%FCS(Sera Laboratories International Ltd、EU000Fバッチ:108005)
・100×L-グルタミン(Invitrogen、25030-024)
・CaCl2およびMgCl2を含まないD-PBS(Invitrogen、ref.14190-094)
・トリプシン/EDTA(Invitrogen 25300-054)
・PBS中の2%BSA
・細胞抽出緩衝剤(Invitrogen FNN0011)
・プロテアーゼ阻害因子反応混液(Sigma P-2714)
・DMSO中のPMSF 0.3Mストック(Sigma P7626)
・抗体-ウサギpMCM2 Ser53(Bethyl #A300-756A)
・抗体-ヤギMCM2(Bethyl #A300-122A)
・抗体-ヤギ抗ウサギIgG HRP(Perbio Science UK Ltd 31462)
・1×PBS
・FACE洗浄緩衝剤(1xPBS中の0.02% Triton X100)
・SuperSignal ELISA Pico化学発光基質(Perbio Science UK Ltd 37070)
・実験開始の72時間前に、150cm2フラスコ中の完全McCoys 5A培地(+10%FCS+1×L-グルタミン)に1×106個のHCT116細胞を蒔く。
・ウェル当たり20,000個のHCT116細胞を、標準TC処理96ウェルプレート中の100μL完全McCoys 5A培地に蒔く。
・37℃および5%CO2に設定したインキュベータ中において、一晩細胞を定着させる。
・中間体プレートを冷蔵庫から取り出し、37℃で一晩置いて平衡化させる。
・細胞処理:細胞アッセイプレート100μL;娘からの細胞移動体積3.33μL;娘体積45μL;母プレートから娘への体積5μL。
・すべての細胞を処理したら、細胞を取り出してインキュベータに入れ、6時間インキュベートする。
・必要な体積のPBS(5mL/アッセイプレート)中に捕捉抗体(総MCM2 #A300-122A)を1/250で希釈し、50μLを、ウェル12E~12Hを除くHybondプレートの各ウェルに添加する。これらのウェルに、50μLのPBSを添加する。プレートをシールし、室温で2時間以上インキュベートする。
・Invitrogen細胞抽出緩衝剤(FNN0011)アリコートを氷の上で解凍し、適切な体積のSigmaプロテアーゼ阻害因子反応混液(P-2714)およびPMSF(DMSO中の1Mストックから最終濃度1mM)の両方を補う。
・6時間の細胞処理時間後、培地をアッセイプレートから取り出し、-70℃の冷凍庫に少なくとも5分間入れる。
・プレートを冷凍庫から取り出し、20μLの氷冷した完全に溶解した緩衝剤を氷上で添加する。4℃で細胞を30分間インキュベートする。
・2%BSAを80μL/ウェルで添加する。
・80μLを溶解プレートから捕捉/ELISAプレート中の同一のウェルに移す。プレートシールでカバーし、プレートを一晩4℃でインキュベートする。
・プレートをPBSで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、2%BSA中に1/100で希釈したpMCM2 Ser53抗体(#A300-756A)を、50μL/ウェルで添加する。プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートする。
・プレートをPBSで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、50μLのヤギ抗ウサギ抗体(2%BSA中に1/800希釈)と共に室温で1時間インキュベートする。
・プレートをPBSで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、50μLの混合SuperSignal Pico基質を添加する。
・プレートを直接光から遮りながら(カバープレートで)、室温で5分間、各プレートをインキュベートする。プレートを発光検出で読み取る。
このプロトコルでは、化合物による処理後の細胞におけるpS40MCM2レベルを計測することにより、Cdc7活性の阻害を調べる方法を説明する。
・HCT116細胞(ATCC、#CCL-247)
・McCoys 5A+L-グルタミン(Cellgro、#10-050-CV)
・10%FCS(Cellgro、#35-010-CV)
・CaCl2およびMgCl2を含まないD-PBS(Cellgro、#21-031-CV)
・トリプシン/EDTA(Cellgro、#25-052-CL)
・BSA(Calbiochem、126593)
・細胞抽出緩衝剤(Invitrogen FNN0011)
・プロテアーゼ阻害因子反応混液(Sigma P-2714)
・DMSO中のPMSF 0.3Mストック(Sigma P7626)
・抗体-ウサギpMCM2 Ser40(Abcam、AB133243)
・抗体-ヤギMCM2(Bethyl #A300-122A)
・抗体-ヤギ抗ウサギIgG HRP(Thermo、31462)
・SuperSignal ELISA Pico化学発光基質(Perbio Science UK Ltd 37069)
・10×PBS(Growcells、MRGF-6236)
・Triton X100(Sigma、P-T8787)
・DMSO(Fisher、D128-1)
・2-プロパノール(J.T.Baker、9095-03)
・1×106個のHCT116細胞を、30mLの細胞増殖培地を含有する2つの175cm2フラスコの各々に播種し、37℃、5%CO2で3日間インキュベートする。
・細胞を一方のT175cm2フラスコから回収し、計数する。
・細胞増殖培地で2×105の細胞密度に希釈する。TC処理96-ウェルプレートの各ウェル(20,000個のHCT116細胞/ウェル)に100μLを分注する。
・37℃および5%CO2に設定したインキュベータ中において、一晩細胞を定着させる。
・細胞処理:化合物プレートから細胞プレートのウェルに0.25μL/ウェルを移す。これはアッセイにおける化合物の1:400希釈である。
・すべての細胞を処理したら、細胞をインキュベータに戻し、6時間18時間インキュベートする。
・必要な体積のPBS(5mL/アッセイプレート+デッドボリューム用の5mL)中に捕捉抗体(総MCM2 #A300-122A)を1/250で希釈し、50μLを、ウェルA12およびB12を除くHybondプレートの各ウェルに添加する。プレートをシールし、室温で、2時間以上インキュベートする。
・Invitrogen細胞抽出緩衝剤(FNN0011)アリコートを氷の上で解凍し、適切な体積のSigmaプロテアーゼ阻害因子反応混液(P-2714)およびPMSF(DMSO中の1Mストックから最終濃度1mM)の両方を補う。
・6時間または18時間の細胞処理時間後、培地をアッセイプレートから取り出し、-70℃の冷凍庫に少なくとも5分間入れる。
・既に調製した捕捉Abプレート中に残っている液体を取り出し、ウェル当たり200μLの2%BSAを添加する。室温で1時間インキュベートする。
・プレートを冷凍庫から取り出し、20μLの氷冷した完全に溶解した緩衝剤を添加する。4℃で細胞を30分間インキュベートする。
・2%BSAを30μL/ウェルで添加する。
・1時間のインキュベーションが終了した時点で、BioTekプレート洗浄機において捕捉/ELISAプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・ウェルあたり40μLを溶解プレートから捕捉/ELISAプレート中の同一のウェルに移す。細胞を一晩4℃でインキュベートする。
・一晩のインキュベーションが終了した時点で、BioTekプレート洗浄機においてELISAプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・検出抗体緩衝剤を調製し、ウェルG1およびH1を除くELISAプレートのすべてのウェルに50μLを分注する。プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートする。
・2時間のインキュベーションが終了した時点で、BioTekプレート洗浄機においてELISAプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・共役抗体緩衝剤を調製し、ELISAプレートのすべてのウェルに50μLを分注する。
・プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で1時間インキュベートする。
・1時間のインキュベーションが終了した時点で、BioTekプレート洗浄機においてELISAプレートを洗浄緩衝剤で洗浄する。
・基質緩衝剤を調製し、ELISAプレートのすべてのウェルに50μLを分注する。
・10分間以上インキュベートし、EnVision 2100マルチラベルリーダ(ミラー:Luminescence(404)&Luminescence 700(212);計測高さ:6.5mm;計測時間:0.2秒間)でプレートを読み取る。
このプロトコルでは、化合物による処理後の細胞におけるpS53MCM2レベルを計測することにより、Cdc7活性の阻害を調べる方法を説明する。
・SW48細胞
・RPMI 1640(Sigma、R5886)
・10%FCS(Sera Laboratories International Ltd、EU000Fバッチ:108005)
・100×L-グルタミン(Invitrogen、25030-024)
・D-グルコース溶液(10%)(Sigma、G8644)
・HEPES緩衝剤溶液(Sigma、83264)
・ピルビン酸ナトリウム(Sigma、S8636)
・PBS(Fisger、BP399-4)
・トリプシン/EDTA(Invitrogen 25300-054)
・PBS中の2%BSA
・細胞抽出緩衝剤(Invitrogen FNN0011)
・プロテアーゼ阻害因子反応混液(Sigma P-2714)
・DMSO中のPMSF 0.3Mストック(Sigma P7626)
・抗体-ウサギpMCM2 Ser53(Bethyl #A300-756A)
・抗体-ヤギMCM2(Bethyl #A300-122A)
・抗体-ヤギ抗ウサギIgG HRP(Perbio Science UK Ltd 31462)
・SuperSignal ELISA Pico化学発光基質(Perbio Science UK Ltd 37070)
・ウェル当たり30,000個のSW48細胞を、標準TC処理96ウェルプレート中の100μLの完全RPMI 1640培地に蒔く。
・37℃および5%CO2に設定したインキュベータ中において、一晩細胞を定着させる。
・細胞処理:80μlのPBS/ウェルを含有する384ウェルプレートを調製する。PBSは室温であるべきであり-中間体プレートと称される。2μLの化合物を母プレートから中間体(娘プレート)に1:40希釈で移し、次いで、5μLの中間体を細胞(娘)プレートに移す。
・すべての細胞を処理したら、細胞をインキュベータに戻し、6時間インキュベートする。
・必要な体積のPBS(5mL/アッセイプレート+デッドボリューム用の5mL)中に捕捉抗体(総MCM2 #A300-122A)を1/250で希釈し、50μLをHybondプレートの各ウェルに添加する。プレートをシールし、室温で2時間以上インキュベートする。
・Invitrogen細胞抽出緩衝剤(FNN0011)アリコートを氷の上で解凍し、適切な体積のSigmaプロテアーゼ阻害因子反応混液(P-2714)およびPMSF(DMSO中の1Mストックから最終濃度1mM)の両方を補う。
・6時間の細胞処理時間後、培地をアッセイプレートから取り出し、-80℃の冷凍庫に少なくとも5分間入れる。
・プレートを冷凍庫から取り出し、multidropで20μLの氷冷した完全に溶解した緩衝剤を添加する。4℃で細胞を30分間インキュベートする。
・2%BSAを80μL/ウェルで添加する。
・残っている液体を捕捉プレートから取り出し、Biomekを用いて、80μLを溶解プレートから捕捉/ELISAプレート中の同一のウェルに移す。プレートシールでカバーし、プレートを一晩4℃でインキュベートする。
・プレートをPBSで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、2%BSA中に1/100で希釈したpMCM2 Ser53抗体(#A300-756A)を、50μL/ウェルで添加する。プレートをカバーし、穏やかに振盪しながら室温で2時間インキュベートする。
・プレートをPBSで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、50μLのヤギ抗ウサギ抗体(2%BSA中に1/800希釈)と共に室温で1時間インキュベートする。
・プレートをPBSで洗浄し、残っている残液をすべて除去し、50μLの混合SuperSignal Pico基質を添加する。
・プレートを直接光から遮りながら(カバープレートで)、室温で5分間、各プレートをインキュベートする。プレートを発光検出で読み取る。
Claims (31)
- 式Iの化合物:
Xは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびCNから選択され;
R2は基A-B-Cであり、ここで、
Aが結合であり;
Bが不在であり;ならびに
Cが、1個以上のR 5 基で置換されていてもよい3~7員ヘテロシクロアルキル基であり;
R1は式Aのヘテロアリール基であり、
Z1はCおよびNから選択され、
Z2は、CRa、NRb、N、OおよびSから選択され、
Z3はNおよびNRcから選択され、
Z4およびZ5は、O、N、S、NRdおよびCReから独立して選択される)
Raは、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、COOR3、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルCN、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR3、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR3、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR3R4、ハロC1~C6アルキル、NO2、C0~C6アルキルNR3R4、C0~C6アルキルNR3C0~C6アルキルOR4、C0~C6アルキルOS(=O)R4、-C0~C6アルキルOS(=O)2R4、-C0~C6アルキルS(=O)pR4、-OCNおよび-SCNから選択され、ここで、前述のいずれかは1個以上のR5基で置換されていてもよい;ならびに
RbおよびRcは、水素原子、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから独立して選択され;または
RaおよびRcは一緒になって、1個以上のR5基で置換されていてもよい縮合6員環を形成しており;
Rdは、水素原子、C1~C6アルキルおよびC3~C6シクロアルキルから選択され;
Reは、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、OR3、COOR3、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルCN、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR3、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR3、C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR3R4、ハロC1~C6アルキル、NO2、C0~C6アルキルNR3R4、C0~C6アルキルNR3C0~C6アルキルOR4、C0~C6アルキルOS(=O)R4、-C0~C6アルキルOS(=O)2R4、-C0~C6アルキルS(=O)pR4、-OCNおよび-SCNから選択され;または
2個の隣接するRe基、隣接するRcおよびRe、または、隣接するReおよびRd基は、一緒になって、1個以上のR5基で置換されていてもよい縮合6員環を形成しており;
各R3およびR4は、H、C1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロC1~C6アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキルから各々独立して選択され、ここで、前述のいずれかは、Hを除き、1個以上のR5 で置換されていてもよい;または
R3およびR4は一緒になって3~7員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は、1個以上のR5 で置換されていてもよい;
各R5は、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、-C0~C6アルキルCN、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルNR6C(=O)OR6、ハロC1~C6アルキル、NO2、-C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルNR6C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルNR6C0~C6アルキルC(=O)R6、-C0~C6アルキルOR6、(=O)、-C0~C6アルキルOC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルOC(=O)C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルOC(=O)C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルOS(=O)R6、-C0~C6アルキルOS(=O)2R6、-C0~C6アルキルOS(=O)2C0~C6アルキルOR6、-C0~C6アルキルOS(=O)2C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルS(=O)pR6、-C0~C6アルキルS(=O)2C0~C6アルキルNR6R6、-C0~C6アルキルS(=O)C0~C6アルキルNR6R6から独立して選択され、ここで、前述の各々は、R7 で置換されていてもよい、または
2個のR5基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、結合して、縮合アリール、ヘテロアリール、3~6員ヘテロシクロアルキルまたは3~6員シクロアルキルを形成しており;
各R6は、H、C1~C10アルキル、C2~C10アルケニル、C2~C10アルキニル、ハロC1~C6アルキル、C0~C6アルキルアリール、C0~C6アルキルシクロアルキル、C0~C6アルキルヘテロアリール、C0~C6アルキルヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前述の各々は、R7 で置換されていてもよい;または
2個のR6は一緒になって3~15員炭素環系もしくは複素環系を形成しており、ここで、前記環系は1個以上のR7 で置換されていてもよい;
各R7は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C6アルキル、OC1~C6アルキルおよびハロC1~C6アルキルから独立して選択され;ならびに
各pは独立して、0、1または2である。 - Xがクロロである、請求項1に記載の化合物。
- Cが、1個以上のR5基で置換されていてもよい5~7員ヘテロシクロアルキルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、ヒドロキシル、OR6、C1~C10アルキル、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルR6、-C0~C6アルキルC(=O)C0~C6アルキルOR6、ハロC1~C6アルキル、-C0~C6アルキルOR6および(=O)から選択され、ここで、前述の各々はR7 で置換されていてもよい、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、ハロゲン、ヒドロキシル、C1~C3アルキル、ハロC1~C6アルキルおよび(=O)から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- Z1がCである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物。
- Z2がCRaである、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- Z3がNである、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキル、-OCN、-SCN、-CNおよびハロC1~C3アルキルから選択される、請求項1~16のいずれか一項に記載の化合物。
- Reが、水素原子、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C3アルキル、-OCN、-SCN、-CNおよびハロC1~C3アルキルから選択される、請求項1~17のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、水素原子、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、水素原子、ヒドロキシル、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される、請求項1~19のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが水素原子およびメチルから選択される、請求項1~20のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下から選択される化合物:
t-ブチル4-[5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレート;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-(4-ピペリジル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(4-メチルチアゾール-5-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[1-(チアゾール-4-カルボニル)-4-ピペリジル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(1,5-ジメチルピラゾール-3-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(2,5-ジメチルピラゾール-3-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[1-(5-メチルイソキサゾール-3-カルボニル)-4-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[1-(ピリダジン-4-カルボニル)-4-ピペリジル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(1-イソブチル-4-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-2-チアゾール-5-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアジアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルオキサゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-フルオロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-ブロモ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-ヨード-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-6-オキソ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-5-カルボニトリル;
5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-4-メチル-チアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(4-メチル-1-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
4-[5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-2-オン;
5-クロロ-4-(3,3-ジフルオロ-1-ピペリジル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3S)-3-メチルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-ピペラジン-1-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-エチルチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[(3R)-3-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-2-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-イソプロピルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3S)-3-イソプロピルピペラジン-1-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-テトラヒドロピラン-4-イル-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)-4-テトラヒドロピラン-4-イル-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-モルホリノ-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-モルホリノ-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
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5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
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5-クロロ-2-(3-メチルイソキサゾール-4-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
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5-クロロ-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
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5-クロロ-4-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-(4-メチルチアゾール-5-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2S)-2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-R-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6S)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6R)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン、
または、その塩もしくは溶媒和物。 - 以下から選択される化合物:
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6,6-ジフルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2S)-2-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(2R)-R-(ジフルオロメチル)ピペラジン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6R)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン;
5-クロロ-2-(4-クロロチアゾール-5-イル)-4-[(6S)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル]-1H-ピリミジン-6-オン、
または、その塩もしくは溶媒和物。 - 薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの混和物中に、請求項1~24に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- 治療に用いられる、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 増殖性疾患の処置に用いられる、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 癌の処置に用いられる、請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
- 増殖性疾患の処置の為に使用される剤であって、治療的有効量の請求項1~24のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、前記剤。
- 前記増殖性状態が癌である、請求項29に記載の剤。
- 請求項1~24のいずれか一項に記載されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、1種以上の追加の治療薬と共に含む、複合物。
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