JP2012533551A - ピロロピラジン系キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年7月15日出願の米国仮出願第61/225770号(これは、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。)に対する優先権を主張するものである。
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および/または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願(特許請求の範囲を含む)における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、出願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのその定義は、他の全ての場合でのその定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
1態様において、本発明は下記式(I)の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を提供する。
R1aおよびR1bは独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ORa、−NRbRc;−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)Rc、−NHC(O)NHRbまたは−NHSO2Raであり、前記C1−4−アルケニルは場合によりRjで置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により1以上のRkで置換されており;
XはNまたはCR2であり;
R2は水素またはC1−4−アルキルであり;
YはNR3R4、NR6C(O)R7、NR6SO2R7、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールおよびヘテロアリールは1以上のR5で場合により置換されており;
R3は、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−(C1−8−アルキル)−、複素環アルキル、複素環アルキル−(C1−8−アルキル)−、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−(C1−8−アルキル)−であり、(a)前記R3C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル置換基は単独でまたは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Ra、−SO2NRbNRcおよびベンジルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;(b)前記R3C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、1以上のR5で場合により置換されており;
R4は水素またはC1−8−アルキルであり;前記C1−8−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Raおよび−SO2NRbNRcからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
またはR3とR4が一体となって、4から7員複素環アルキル環を形成することができ;前記複素環アルキル環が1以上のR5で場合により置換されており;
R5は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R5C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−C(O)NReRfからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;(b)前記R5アリールまたは複素環置換基は、独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHC(O)NHRh、−NHSO2Rg、−C(O)NRhRi、−SRg、−S(O)Rg、−SO2Rg、−SO2NRhNRi、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
R6は水素またはC1−8−アルキルであり;
R7は、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−(C1−8−アルキル)−、複素環アルキル、複素環アルキル−(C1−8−アルキル)−、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−(C1−8−アルキル)−であり、(a)前記R7C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル置換基は単独もしくは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Ra、−SO2NRbNRcおよびベンジルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;(b)前記R7C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、1以上のR5で場合により置換されており;
Raは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
RbおよびRcは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、RbおよびRcが一体となって4から7員複素環アルキル環を形成することができ、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員複素環アルキル環は、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rdは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ReおよびRfが一体となって4から7員複素環アルキル環を形成することができ、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員複素環アルキル環は、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rgは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、RhおよびRiが一体となって4から7員複素環アルキル環を形成することができ、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員複素環アルキル環が、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rjは、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rkは各場合で、独立にヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、CN、ハロゲン、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されている。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
トランス4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール;
6−クロロ−N−(ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
6−クロロ−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン;
6−クロロ−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
トランスN1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス−N1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N4,N4−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
6−クロロ−N−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)メチル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
N1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N3,N3−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンアミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
N1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン;
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド;
4−クロロ−N−シクロヘキシル−6−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(トランス−4−((6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(3−((6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)フラン−2−スルホンアミド;
トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール;
6−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
6−クロロ−N−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−1−エチルピロリジン−3−カルボキサミド;
(2S)−N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アゼチジン−2−カルボキサミド;
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2,6−ジオキソピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルアラニンアミド;
4−{[6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−{[4−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−クロロピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール;
6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピリジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボニトリル;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸;
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(2−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−(3−フェニルプロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン;
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−[2−(ピラジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン;または
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−{2−[(E)−2−(ピリジン−4−イル)エテニル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}ピリジン−2−アミン
である。
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって製造することができ、それの例を以下に示す。それらプロセス中の段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから代えることが可能であり、攻撃されやすい部分を必要に応じて保護および脱保護することが可能であることは理解すべきである。
別の態様において本発明は、典型的には式(I)の化合物および製薬上許容される担体を含むヒトおよび動物でのキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
別の態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を用いて哺乳動物でのキナーゼ類の媒介、過剰発現または異常調節が関与する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、いずれかまたは全てのCDC−7ファミリー構成員などのタンパク質キナーゼが発現されている疾患または状態の治療において有用であると期待される。
本発明はさらに、1以上の別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供する。
実施例1
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例1A
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−ヨードピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(5g、18.3mmol)およびシクロヘキシルアミン(18.1g、183mmol)の混合物をBiotage Initiatorマイクロ波装置中150℃で30分間加熱した。酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留油状物を10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:4.7g(76%)。MS(DCI/NH3)m/z337(M+H)+。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン
実施例1A(2.4g、7.13mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.72g、10.7mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの付加物(291mg、0.397mmol)および酢酸カリウム(1.05g、10.7mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF、30mL)中溶液を90℃で3時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテルを加え、混合物を水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留油状物を10%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:2.3g(96%)。MS(DCI/NH3)m/z337(M+H)+。
7−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
5−ブロモ−7H−ピロロ−[2,3−d]ピリジン(Ark Pharm, Inc., 2.14g、10.81mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に0℃で水酸化ナトリウム(519mg、12.97mmol)を加え、20分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド(1.46mL、11.35mmol)を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、3時間撹拌した。水で反応停止した後、沈澱固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。収量:2.92g、(80%)。MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例1B(119mg、0.36mmol)、実施例1C(100mg、0.3mmol)および[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とのジクロロメタン付加物(49mg、0.06mmol)の7:3:2ジメトキシエタン/水/エタノール混合液(3mL)中懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液(2M溶液、0.18mL、0.36mmol)を加えた。反応混合物をBiotage Initiatorマイクロ波装置中150℃で20分間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を5%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。これをさらに、HPLC(ZorbaxC−18、0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル/水)によって精製して標題化合物を得た。収量11mg(11%)。MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.13−1.41(m、5H)、1.54−1.65(m、1H)、1.68−1.80(m、2H)、1.86−1.99(m、2H)、3.60−3.74(m、1H)、6.89(s、1H)、7.23(s、1H)、7.44(s、1H)、8.34(d、J=2.78Hz、1H)、8.52(d、J=2.78Hz、1H)、8.57(d、J=3.17Hz、1H)、12.52(s、1H)。
トランス4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
実施例2A
トランス4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(6g、21.9mmol)およびトランス4−アミノシクロヘキサノール(5.05g、43.8mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド/1,4−ジオキサン1:4混合液(15mL)中懸濁液をBiotage Initiatorマイクロ波装置中200℃で55分間加熱した。酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を水(100mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を60%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:3.8g(49%)。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
5−(フェニルスルホニル)−7−(トリメチルスタンニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
フラスコに実施例1C(3.88g、11.47mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.33g、1.15mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水トルエン(30mL)およびヘキサメチルジスタンナン(3.57mL、17.21mmol)を加え、フラスコを窒素で再度パージし、115℃で4時間加熱した。冷却後、混合物を30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:4.29g(89%)。MS(DCI/NH3)m/z423(M+H)+。
トランス4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
実施例2A(3.58g、10.16mmol)、実施例2B(4.29g、10.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(803mg、0.88mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(801mg、2.63mmol)を入れたフラスコに窒素下で、脱水N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)およびトリエチルアミン(4.25mL、30.5mmol)を加えた。フラスコを窒素でパージし、70℃で6時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、混合物を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン(30mL)に溶かし、90℃で2時間にわたり水酸化ナトリウム(1.63g、40.6mmol)で処理した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を20%メタノール/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。得られた取得物を1M塩酸/ジエチルエーテル溶液で処理して、標題化合物を塩酸塩として得た。収量2.0g(57%)。MS(DCI/NH3)m/z344(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.18−1.36(m、4H)、1.81−1.97(m、4H)、3.38−3.48(m、1H)、3.55−3.66(m、1H)、6.81(brs、1H)、7.24(s、1H)、7.44(s、1H)、8.34(d、J=2.38Hz、1H)、8.52(d、J=2.38Hz、1H)、8.59(d、J=3.17Hz、1H)、12.54(s、1H)。
6−クロロ−N−(ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例3A
3−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
封管中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1g、3.65mmol)および3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.66g、18mmol)の混合物を120℃で3日間加熱した。冷却後、混合物を水100mLに投入した。固体を濾取し、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物680mgを得た。収率:43%。MS(DCI/NH3)m/z438(M+H)+。
3−(6−クロロ−4−(5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
100mL丸底フラスコに実施例2B(120mg、0.28mmol)、実施例3A(124mg、0.28mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(15mg、0.028mmol)およびフッ化セシウム(22mg、0.14mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水ジオキサン(10mL)を注射器によって加えた。溶液を窒素でパージし、80℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗化合物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物100mgを得た。収率:62%。MS(DCI/NH3)m/z570(M+H)+。
6−クロロ−N−(ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例3B(100mg、0.2mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液を、環境温度で30分間にわたりトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール(5mL)に溶かした。水酸化カリウム(19mg、0.35mmol)の水(0.2mL)中溶液を加え、溶液を50℃で3時間加熱した。冷却後、混合物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:30mg(52%)。MS(DCI/NH3)m/z329(M+H)+;1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.62−1.79(m、1H)、1.78−1.98(m、1H)、2.01−2.21(m、2H)、2.86−3.09(m、3H)、3.61(dd、J=12.21、3.73Hz、1H)、4.12−4.25(m、1H)、7.33(d、J=1.36Hz、1H)、7.49(d、J=1.36Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.30(d、J=2.37Hz、1H)、8.50(d、J=2.37Hz、1H)。
6−クロロ−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、実施例3の合成における副生成物として単離した。収量:15mg(24%)。MS(DCI/NH3)m/z357(M+H)+;1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.37(t、J=7.46Hz、3H)、1.51−1.68(m、1H)、1.79−2.04(m、1H)、2.05−2.23(m、2H)、2.62(t、J=11.36Hz、1H)、2.82−3.23(m、2H)、3.23(q、J=7.46Hz、2H)、3.48−3.64(m、1H)、4.17−4.31(m、1H)、7.33(d、J=1.02Hz、1H)、7.48(d、J=1.36Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.29(d、J=2.71Hz、1H)、8.49(d、J=2.71Hz、1H)。
(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン
実施例3C(20mg、0.061mmol)の脱水N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、シクロプロパンカルボン酸(7mg、0.073mmol)、1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩(EDC、14mg、0.073mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(HOBT、11mg、0.073mmol)およびトリエチルアミン(6mg、0.061mmol)を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌し、粗化合物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:18mg(75%)。MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+;1H NMR(300MHz、CD3OD):δ0.61−0.73(m、1H)、0.73−0.86(m、2H)、0.86−0.97(m、2H)、1.52−1.76(m、2H)、1.78−1.96(m、1H)、2.04−2.19(m、2H)、2.93−3.22(m、1H)、3.75−3.93(m、1H)、3.96−4.10(m、1H)、4.32−4.50(m、1H)、7.30(s、1H)、7.44(s、1H)、8.27(s、1H)、8.29(d、J=2.37Hz、1H)、8.50(d、J=2.71Hz、1H)。
6−クロロ−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例6A
1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−アミン
段階A
tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバマート(1.5g、7.5mmol)のピリジン(20mL)中溶液に、メタンスルホニルクロライド(1.0g、9mmol)を加えた。混合物を環境温度で5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してBOC保護中間体を得た。
段階Aからの生成物をジクロロメタン(150mL)に溶かし、環境温度で終夜にわたりトリフルオロ酢酸(5mL)で処理した。濃縮によって標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:1.1g(82%)。MS(DCI/NH3)m/z179(M+H)-。
6−クロロ−4−ヨード−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン
2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(500mg、1.8mmol)および実施例6A(976mg、5.5mmol)のエタノール(2mL)中混合物を、180℃で2時間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を30%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:150mg(20%)。MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+。
6−クロロ−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
丸底フラスコに、実施例6B(80mg、0.2mmol)、実施例2B(89mg、0.21mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.02mmol)およびCsF(29mg、0.19mmol)を入れ、窒素でパージした。脱水ジオキサン(10mL)を加え、溶液を窒素でパージし、80℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を70%酢酸エチル/ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物をエタノール2mLに溶かし、50℃で2時間にわたり水酸化カリウム(45mg、0.8mmol)の水溶液(水0.2mL)で処理した。冷却後、混合物を酢酸エチル10mLで希釈した。化合物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物25mgを得た。収率:32%。MS(DCI/NH3)m/z407(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.35−1.55(m、1H)、1.52−1.71(m、1H)、1.76−1.97(m、2H)、2.54−2.69(m、1H)、2.74−2.86(m、1H)、2.88(s、3H)、3.33−3.47(m、1H)、3.57−3.75(m、1H)、3.79−3.99(m、1H)、7.06(d、J=7.46Hz、1H)、7.30(d、J=I.02Hz、1H)、7.55(d、J=1.02Hz、1H)、8.33(d、J=2.71Hz、1H)、8.51(d、J=2.71Hz、1H)、8.59(s、1H)、12.54(s、1H)。
トランスN 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン
実施例7A
トランスN 1 −(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン
2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1g、3.65mmol)およびトランス−シクロヘキサン−1,4−ジアミン(2g、18mmol)のエタノール(2mL)中混合物を、180℃で4時間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。冷却後、混合物を水に投入し、固体を濾取し、水で洗浄して標題化合物を得た。収量:1.02g(79%)。MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+。
トランスN 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン
実施例6Bに代えて実施例7Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。取得物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:30mg(57%)。MS(DCI/NH3)m/z343(M+H)+;1H NMR(300MHz、CD3OD):δ1.27−1.47(m、2H)、1.50−1.67(m、2H)、2.10(dd、J=12.37、1.86Hz、2H)、2.22(dd、J=13.39、3.56Hz、2H)、3.03−3.20(m、1H)、3.68−3.90(m、1H)、7.25(d、J=1.36Hz、1H)、7.40(d、J=1.02Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.29(d、J=2.71Hz、1H)、8.49(d、J=2.71Hz、1H)。
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例8A
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例3Cに代えて実施例7Aを用い、実施例5についての手順に従って、標題化合物を製造した。粗化合物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物130mgを得た。収量:78%。MS(DCI/NH3)m/z420(M+H)+。
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例6Bに代えて実施例8Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:45mg(37%)。MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ0.55−0.71(m、4H)、1.21−1.37(m、4H)、1.44−1.59(m、1H)、1.82(d、J=2.38Hz、2H)、1.92−2.06(m、2H)、3.15−3.31(m、1H)、3.45−3.71(m、1H)、6.87(d、J=7.93Hz、1H)、7.24(s、1H)、7.45(s、1H)、7.95(d、J=7.54Hz、1H)、8.33(d、J=2.38Hz、1H)、8.51(d、J=2.38Hz、1H)、8.58(s、1H)、12.53(s、1H)。
トランス−N 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N 4 ,N 4 −ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン
実施例9A
トランス−N 1 −(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)−N 4 ,N 4 −ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン
実施例7A(130mg、0.37mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、環境温度でホルムアルデヒド(150mg、1.8mmol)を加えた。溶液を環境温度で10分間撹拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム(23mg、0.37mmol)および塩化亜鉛(10mg、0.07mmol)を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、10%メタノール(5%水酸化アンモニウム含有)/ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:130mg(93%)。MS(DCI/NH3)m/z380(M+H)+。
トランス−N 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N 4 ,N 4 −ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン
実施例6Bに代えて実施例9Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:30mg(23%)。MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.17−1.39(m、2H)、1.49−1.68(m、2H)、1.92−2.18(m、4H)、2.75(s、6H)、3.06−3.31(m、1H)、3.45−3.63(m、1H)、6.98(s、1H)、7.24(s、1H)、7.50(s、1H)、8.35(d、J=2.37Hz、1H)、8.52(d、J=2.37Hz、1H)、8.59(d、J=3.05Hz、1H)、12.54(s、1H)。
6−クロロ−N−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)メチル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例10A
(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)メタンアミン
tert−ブチルピペリジン−3−イルカルバマートに代えてtert−ブチルピペリジン−3−イルメチルカルバマートを用い、実施例6Aについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:380mg(42%)。MS(DCI/NH3)m/z193(M+H)+。
6−クロロ−4−ヨード−N−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミン
実施例6Aに代えて実施例10Aを用い、実施例6Bについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:80mg(51%)。MS(DCI/NH3)m/z430(M+H)+。
6−クロロ−N−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)メチル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例6Bに代えて実施例10Bを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:20mg(25%)。MS(DCI/NH3)m/z421(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.02−1.32(m、2H)、1.33−1.58(m、1H)、1.68−1.96(m、2H)、2.49−2.59(m、1H)、2.62−2.77(m、1H)、2.83(s、3H)、3.05−3.28(m、2H)、3.40−3.51(m、1H)、3.58−3.66(m、1H)、7.12(s、1H)、7.28(s、1H)、7.52(s、1H)、8.35(d、J=2.71Hz、1H)、8.53(d、J=2.37Hz、1H)、8.61(d、J=3.05Hz、1H)、12.54(s、1H)。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例11A
N 1 −(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン
トランスシクロヘキサン−1,4−ジアミンに代えてシクロヘキサン−1,3−ジアミンを用い、実施例7Aについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:1.1g(86%)。MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+。
N−(3−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例3Cに代えて実施例11Aを用い、実施例5についての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物100mgを得た。収率:84%。MS(DCI/NH3)m/z420(M+H)+。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
実施例6Bに代えて実施例11Bを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:29mg(27%)。MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ0.50−0.73(m、4H)、0.97−1.22(m、3H)、1.25−1.43(m、1H)、1.43−1.56(m、1H)、1.64−1.84(m、2H)、1.83−1.98(m、1H)、1.99−2.17(m、1H)、3.52−3.79(m、2H)、6.80(d、J=8.14Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.38(s、1H)、7.97(d、J=7.80Hz、1H)、8.24(d、J=2.71Hz、1H)、8.40(d、J=2.37Hz、1H)、8.54(s、1H)、12.54(s、1H)。
N 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N 3 ,N 3 −ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン
実施例12A
N 1 −(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イル)−N 3 ,N 3 −ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン
実施例7Aに代えて実施例11Aを用い、実施例9Aについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:100mg(93%)。MS(DCI/NH3)m/z380(M+H)+。
N 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N 3 ,N 3 −ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン
実施例6Bに代えて実施例12Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:33mg(34%)。MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.16−1.37(m、2H)、1.36−1.57(m、1H)、1.77−2.07(m、2H)、2.67−2.81(m、3H)、2.94(s、3H)、2.98(s、3H)、3.23−3.55(m、2H)、7.14(s、1H)、7.27(s、1H)、7.53(d、J=8.48Hz、1H)、8.35(s、1H)、8.53(d、J=2.71Hz、1H)、8.60(d、J=3.05Hz、1H)、12.57(s、1H)。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例13A
N−(3−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例11A(100mg、0.3mmol)のピリジン(5mL)中溶液に、メタンスルホニルクロライド(50mg、0.4mmol)を加えた。混合物を環境温度で5時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量:100mg(82%)。MS(DCI/NH3)m/z430(M+H)+。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例6Bに代えて実施例13Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:20mg(20%)。MS(DCI/NH3)m/z421(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ0.99−1.25(m、3H)、1.27−1.47(m、1H)、1.67−1.79(m、1H)、1.83−1.94(m、2H)、2.13−2.27(m、1H)、2.92(s、3H)、3.11−3.35(m、1H)、3.59−3.81(m、1H)、6.93(d、J=8.14Hz、1H)、7.07(d、J=7.46Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.44(s、1H)、8.33(d、J=2.71Hz、1H)、8.51(d、J=2.71Hz、1H)、8.58(s、1H)、12.51(s、1H)。
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンアミド
実施例14A
7−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
実施例2B(1.154g、2.73mmol)、2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(0.824g、3.01mmol)、トリエチルアミン(1.14mL、8.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.175g、0.191mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(0.250g、0.820mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中混合物を脱気し、90℃で3.5時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液に水を加えた。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、97.5:2.5から95:5ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物0.796g(72%)を得た。
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンアミド
実施例14A(0.050g、0.123mmol)、ペンタンアミド(0.016g、0.160mmol)、炭酸セシウム(0.052g、0.160mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.385mg、6.17μmol)および9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス、5.35mg、9.25μmol)のジオキサン(1.2mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)中混合物を、170℃で10分間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン(1mL)に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム(0.1mL)で処理した。混合物を50℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、逆相HPLC(流量15mL/分で40分間かけての10%から100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbaxRX−C18カラム(250×21.2mm、粒径7μm))によって精製して、標題化合物4.2mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ0.89(t、J=7.3Hz、3H)、1.25−1.36(m、2H)、1.50−1.62(m、2H)、2.40(t、J=7.5Hz、2H)、8.00(s、1H)、8.36(d、J=2.4Hz、1H)、8.57(d、J=2.4Hz、1H)、8.67(d、J=3.4Hz、1H)、8.95(s、1H)、10.61(s、1H)、12.70(s、1H)。MS(ESI)m/z330.5(M+H)+。
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド
実施例14A(0.100g、0.247mmol)、ニコチンアミド(0.036g、0.296mmol)、炭酸セシウム(0.080g、0.247mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.77mg、0.012mmol)およびキサントホス(10.71mg、0.019mmol)のジオキサン(2.4mL)中混合物を、170℃で10分間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン(2mL)に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム(0.2mL)で処理し、50℃で2時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、逆相HPLC(流量15mL/分で40分間かけての10%から100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbaxRX−C18カラム(250×21.2mm、粒径7μm))によって精製して、標題化合物9.0mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.62(dd、J=7.9、4.88Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.38(d、J=2.8Hz、1H)、8.42−8.47(m、1H)、8.59(d、J=2.8Hz、1H)、8.77(d、J=3.1Hz、1H)、8.79(dd、J=4.9、1.5Hz、1H)、9.11(s、1H)、9.19(d、J=2.1Hz、1H)、11.29(s、1H)、12.75(s、1H)。MS(ESI)m/z351.5(M+H)+。
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド
実施例14A(0.050g、0.123mmol)、4−カルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.034g、0.148mmol)、炭酸セシウム(0.040g、0.123mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.385mg、6.17μmol)およびキサントホス(5.35mg、9.25μmol)のジオキサン(1.2mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)中混合物を、170℃で10分間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、90:10から85:15ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この中間体をジオキサン(1.5mL)に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム(0.1mL)で処理した。混合物を50℃で2時間加熱した。濃縮後、残留物を水で磨砕し、濾過した。固体をジクロロメタン1.5mLおよびトリフルオロ酢酸(50μm)に溶かし、混合物を環境温度で60分間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相HPLC(40分間かけて流量15mL/分で10%から100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbaxRX−C18カラム(250×21.2mm、粒径7μm))によって精製して、標題化合物8.1mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ1.96−2.07(m、2H)、2.09−2.20(m、2H)、2.76−2.87(m、1H)、3.02−3.14(m、2H)、3.44−3.55(m、2H)、8.07(d、J=1.2Hz、1H)、8.32(d、J=2.4Hz、1H)、8.40(s、1H)、8.55(d、J=2.8Hz、1H)、8.82(s、1H)。MS(ESI)m/z357.4(M+H)+。
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
実施例17A
N−(6−クロロ−4−(5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
実施例14A(290.0mg、0.716mmol)、ベンズアミド(95mg、0.787mmol)、炭酸セシウム(233mg、0.716mmol)、酢酸パラジウム(II)(8.03mg、0.036mmol)およびキサントホス(31.1mg、0.054mmol)のジオキサン(7mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)中混合物を、170℃で10分間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、97:5:2.5から95:5ジクロロメタン/酢酸エチルの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物113mg(32%)を得た。
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
実施例17A(40.0mg、0.082mmol)および20%水酸化ナトリウム(0.1mL)のジオキサン(1.5mL)中混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、水で洗浄した。固体を熱1:1ジメチルスルホキシド/メタノール6mLに溶かした。冷却後、沈澱が生成し、追加のメタノールを加えた。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物14.0mg(32%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ7.41−7.67(m、3H)、7.95−8.16(m、3H)、8.39(d、J=2.4Hz、1H)、8.60(d、J=2.8Hz、1H)、8.77(s、1H)、9.08(d、J=I.2Hz、1H)、10.98(s、1H)、12.74(s、1H)。MS(ESI)m/z350.5(M+H)+。
6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例17A(0.130g、0.265mmol)、濃塩酸(0.15mL)のエタノール(6mL)中混合物を95℃で24時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、超音波処理し、濾過し、水で洗浄した。その中間体をジオキサン(3.5mL)に懸濁させ、20%水酸化ナトリウム(0.3mL)で処理し、50℃で2時間加熱した。濃縮後、残留物を水6mLで処理した。固体を濾過し、水で洗浄し、逆相HPLC(40分間かけて流量15mL/分で10%から100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbaxRX−C18カラム(250×21.2mm、粒径7μm))によって精製した。濾液も別個にHPLCによって精製して、合わせて46.5mg(49%)の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ7.28(s、1H)、7.47(s、1H)、8.34(d、J=2.4Hz、1H)、8.52(d、J=2.8Hz、1H)、8.58(d、J=3.1Hz、1H)、12.55(s、1H)。MS(ESI)m/z246.3(M+H)+。
N 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン
実施例19A
7−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
実施例14A(0.300g、0.740mmol)のエタノール(6mL)中懸濁液を水酸化カリウム(0.166g、2.96mmol)の水溶液(水1.5mL)で処理した。混合物を50℃で1.5時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、20%ブライン、重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。両方の層の懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。濾液中の有機層を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、追加の標題化合物を合計収量0.140g(71%)で得た。
N 1 −(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン
実施例19A(90.0mg、0.339mmol)の2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン(1.6mL)中混合物を、160℃で25分間にわたりBiotage Initiatorマイクロ波リアクター中で加熱した。溶液を20%ブラインで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を20%ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を1:1酢酸エチル/ジエチルエーテルで磨砕した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。合わせた固体を、逆相HPLC(40分間かけて流量15mL/分で10%から100%アセトニトリル:0.1%トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるZorbaxRX−C18カラム(250×21.2mm、粒径7μm))によって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、1M塩化水素/ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物35.5mg(26%)を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ1.00(s、6H)、2.70(d、J=5.8Hz、2H)、3.22(s、2H)、7.30(s、1H、brd)、7.33(s、1H)、7.63(s、2H、brd)、8.01(s、1H)、8.36(d、J=2.4Hz、1H)、8.54(d、J=2.4Hz、1H)、8.64(d、J=3.1Hz、1H)、12.65(s、1H)。MS(ESI)m/z331.3(M+H)+。
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(0.047g、0.368mmol)、EDC(0.1g、0.525mmol)、HOBT(0.08g、0.525mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.136g、1.05mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、実施例7B(0.12g、0.35mmol)を加えた。溶液を環境温度で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。0%から10%メタノール/ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物6mgをオフホワイト固体として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ1.25−1.39(m、4H)1.75−2.03(m、4H)2.04−2.30(m、4H)3.47−3.69(m、2H)3.95(d、1H)6.87(d、J=7.80Hz、1H)7.24(s、1H)7.45(s、1H)7.76(s、1H)7.84(d、J=7.80Hz、1H)8.34(d、J=2.71Hz、1H)8.51(d、J=2.71Hz、1H)8.57(s、1H)12.37−12.65(m、1H);MS(ESI)m/z454.7(M+H)+。
4−クロロ−N−シクロヘキシル−6−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
4,6−ジクロロ−N−シクロヘキシルピリミジン−2−アミン
シクロヘキサンアミン(1.1mL、9.57mmol)の酢酸エチル(10mL)中溶液に、0℃で2,4,6−トリクロロピリミジン(1.0mL、8.70mmol)滴下し、次にジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10.4mmol)を滴下した。反応液を昇温させて環境温度とし、3時間撹拌した。追加のシクロヘキサンアミン(0.3mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加えた。4時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、20%ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、92:8から85:15ヘキサン/酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物0.740g(35%)を得た。
4−クロロ−N−シクロヘキシル−6−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン
実施例2B(80.0mg、0.190mmol)、実施例21A(140.0mg、0.569mmol)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9.7mg、0.019mmol)およびフッ化セシウム(14.4mg、0.095mmol)の混合物を窒素でパージし、脱水ジオキサン(2mL)を加えた。混合物を窒素でパージし、70℃で3時間加熱した。20%水酸化ナトリウム溶液(0.1mL)を加え、混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相HPLCによって精製して標題化合物を得た(10mg、収率16%)。MS(ESI)m/e329(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ1.13−1.45(m、5H)1.56−1.66(m、1H)1.69−1.81(m、2H)1.88−1.99(m、2H)3.83(s、1H)6.87(s、1H)7.77(s、1H)8.34(d、J=2.44Hz、1H)8.48(d、J=2.75Hz、1H)8.54(d、J=2.75Hz、1H)12.42(s、1H)。
N−(トランス−4−((6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド
標題化合物を、実施例8に記載の手順における副生成物として製造した。収量:15mg(36%)。MS(DCI/NH3)m/z439(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):0.58−0.68(m、4H)、1.20−1.36(m、4H)、1.47(t、J=7.29Hz、3H)、1.45−1.60(m、1H)、1.82(s、2H)、1.89−2.09(m、2H)、3.40−3.83(m、2H)、4.35(q、J=7.35Hz、2H)、6.90(d、J=7.80Hz、1H)、7.19(s、1H)、7.43(s、1H)、7.95(d、J=7.80Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.56(s、1H)、8.70(s、1H)。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
実施例23A
N−(3−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
実施例3に代えて実施例11Aを用い、シクロプロパンカルボン酸に代えて2−(ジメチルアミノ)酢酸を用いて、実施例5についての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物80mgを得た。収率:64%。MS(DCI/NH3)m/z437(M+H)+。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
実施例6Bに代えて実施例23Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。取得物を、HPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:6mg(8%)。MS(DCI/NH3)m/z428(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):0.99−1.28(m、2H)、1.29−1.52(m、1H)、1.54−1.98(m、4H)、2.13(d、J=11.50Hz、1H)、2.79(s、6H)、3.68−4.15(m、4H)、7.25(s、1H)、7.48(s、1H)、8.35(d、J=2.38Hz、1H)、8.49(d、J=7.53Hz、1H)、8.52(d、J=2.38Hz、1H)、8.60(d、J=3.17Hz、1H)、9.62(s、1H)、12.55(s、1H)。
N−(3−((6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、実施例23の合成における副生成物として製造した。収量:8mg(10%)。MS(DCI/NH3)m/z456(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):0.98−1.29(m、2H)、1.31−1.44(m、1H)、1.46(t、J=7.23Hz、3H)、1.59−1.97(m、4H)、2.13(d、J=14.58Hz、1H)、2.79(s、6H)、3.52−4.13(m、4H)、4.35(q、J=7.23Hz、2H)、7.20(s、1H)、7.45(s、1H)、8.39(d、J=2.37Hz、1H)、8.48(d、J=7.80Hz、1H)、8.56(d、J=2.37Hz、1H)、8.72(s、1H)、9.62(s、1H)。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)フラン−2−スルホンアミド
実施例25A
N−(3−(6−クロロ−4−ヨードピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)フラン−2−スルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてフラン−2−スルホニルクロライドを用い、実施例13Aについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:20mg(20%)。MS(DCI/NH3)m/z421(M+H)+。
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)フラン−2−スルホンアミド
実施例6Bに代えて実施例25Aを用い、実施例6Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。取得物を、HPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:20mg(20%)。MS(DCI/NH3)m/z421(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):0.95−1.27(m、4H)、1.47−1.73(m、2H)、1.73−1.86(m、1H)、1.87−2.01(m、1H)、3.01−3.27(m、1H)、3.94−4.13(m、1H)、6.60(dd、J=3.56、1.86Hz、1H)、6.90(s、1H)、7.06(d、J=3.39Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.40(s、1H)、7.83−7.93(m、1H)、8.09(d、J=8.14Hz、1H)、8.34(d、J=2.71Hz、1H)、8.52(d、J=2.71Hz、1H)、8.58(d、J=3.05Hz、1H)、12.54(s、1H)。
酵素阻害データ
本実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を確認するのに用いることができるアッセイについて説明するものである。
6−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例27A
6−クロロ−4−ヨード−N−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン
封管中の2,6−ジクロロ−4−ヨードピリジン(1g、3.65mmol)および3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.66g、18mmol)の混合物を120℃で3日間加熱した。反応混合物を水に投入した。固体を濾取した。粗生成物をCH2Cl2に溶かした。その溶液に、TFA(2mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。収量:500mg(33%)。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。
6−クロロ−4−ヨード−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)ピリジン−2−アミン
実施例27A(51mg、0.15mmol)のメタノール(5mL)中混合物に、ホルムアルデヒド(10mg、0.3mmol)を加えた。溶液を室温で10分間撹拌してから、NaBH3CN(18mg、0.29mmol)およびZnCl(触媒量)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物のTFA塩(収量:44mg、84%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+。
6−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4−(5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
丸底フラスコに実施例27B(70mg、0.20mmol)、実施例2B(92mg、0.22mmol)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、0.02mmol)およびCsF(30mg、0.22mmol)を入れ、混合物を窒素でパージした。脱水ジオキサン(10mL)を注射器によって加えた。溶液を窒素で再度パージし、90℃で4時間加熱した。反応混合物をとの間で分配しEtOAcおよびブラインおよび有機相を濃縮し.残留物をフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン:1:2で溶離)によって精製して、標題化合物を得た。収量:50mg(52%)。MS(DCI/NH3)m/z483(M+H)+。
6−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例27C(50mg、0.1mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、NaOH粉末(100mg、2.5mmol)を加えた。混合物を50℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、HPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。収量:33mg(93%)。MS(DCI/NH3)m/z343(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6):1.35−1.52(m、1H)、1.64−1.87(m、2H)、1.88−2.05(m、2H)、2.70−2.75(m、1H)、2.76−2.82(m、1H)、2.84(s、3H)、3.51−3.66(m、1H)、4.05−4.23(m、1H)、7.26(d、J=7.80Hz、1H)、7.33(s、1H)、7.60(s、1H)、8.36(d、J=2.71Hz、1H)、8.53(d、J=2.37Hz、1H)、8.62(d、J=3.05Hz、1H)、12.60(s、1H)。
6−クロロ−N−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例28A
6−クロロ−4−ヨード−N−(ピペリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−アミン
3−アミノピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルに代えて3−(アミノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸ベンジルを用い、実施例27Aについての手順に従って、標題化合物のTFA塩を製造した。収量:1.2g(45%)。MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+。
6−クロロ−4−ヨード−N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)ピリジン−2−アミン
実施例27Aに代えて実施例28Aを用い、実施例27Bについての手順に従って、標題化合物のTFA塩を製造した。収量:180mg(87%)。MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+。
6−クロロ−N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−4−(5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例27Bに代えて実施例28Bを用い、実施例27Cについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量:50mg(27%)。MS(DCI/NH3)m/z497(M+H)+。
6−クロロ−N−((1−メチルピペリジン−3−イル)メチル)−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例27Cに代えて実施例28Cを用い、実施例27Dについての手順に従って、標題化合物のTFA塩を製造した。収量:10mg(47%)。MS(DCI/NH3)m/z357(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6):0.98−1.41(m、2H)、1.46−1.73(m、1H)、1.74−1.97(m、2H)、1.98−2.21(m、1H)、2.61−2.76(m、2H)、2.78(d、J=4.75Hz、3H)、3.06−3.51(m、3H)、7.18(s、1H)、7.29(s、1H)、7.55(s、1H)、8.36(d、J=2.71Hz、1H)、8.53(d、J=2.71Hz、1H)、8.62(d、J=3.05Hz、1H)、12.57(d、J=2.71Hz、1H)。
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−1−エチルピロリジン−3−カルボキサミド
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に代えて1−エチルピロリジン−3−カルボン酸を用い、実施例20についての手順に従って、標題化合物(0.05g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.00(q、J=6.67Hz、3H)1.21−1.40(m、4H)1.67−1.95(m、5H)2.22−2.46(m、5H)2.55−2.72(m、1H)2.72−2.86(m、2H)3.56(m、2H)6.87(d、J=7.80Hz、1H)7.23(s、1H)7.45(s、1H)7.69(d、J=7.80Hz、1H)8.34(d、J=2.71Hz、1H)8.52(d、J=2.37Hz、1H)8.58(s、1H)12.53(s、1H)。MS(ESI)m/z468.3(M+H)+。
(2S)−N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アゼチジン−2−カルボキサミド
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に代えて1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−2−カルボン酸を用い、実施例20についての手順に従って、標題化合物(0.055g)を製造した。2M HCl/エーテル溶液で中間体を処理することで中間体からのBOC基を脱離させ、次に白色固体を濾過することで、標題化合物をHCl塩として得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.33(s、4H)1.74−2.08(m、4H)2.22−2.44(m、2H)2.54−2.75(m、2H)3.56−3.70(m、1H)3.69−3.85(m、1H)3.84−4.05(m、1H)4.82(d、J=7.80Hz、1H)6.88(d、J=2.03Hz、1H)7.17−7.31(m、1H)7.47(s、1H)8.26−8.41(m、2H)8.52(d、J=2.71Hz、1H)8.58(d、J=3.05Hz、1H)8.72(s、1H)9.11(s、1H)12.54(s、1H)。MS(ESI)m/z426.2(M+H)+。
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2,6−ジオキソピペリジン−4−カルボキサミド
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に代えて2,6−ジオキソピペリジン−4−カルボン酸を用い、実施例20についての手順に従って、標題化合物(0.05g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.28(t、J=9.49Hz、5H)1.80(s、2H)1.98(d、J=3.73Hz、2H)2.52−2.62(m、3H)2.82−2.98(m、1H)3.38−3.70(m、2H)6.87(d、J=8.14Hz、1H)7.24(s、1H)7.45(s、1H)7.94(d、J=7.80Hz、1H)8.34(d、J=2.37Hz、1H)8.46−8.55(m、1H)8.54−8.63(m、1H)10.63(s、1H)12.53(s、1H)。MS(ESI)m/z482.4(M+H)+。
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N 2 ,N 2 −ジメチルアラニンアミド
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸に代えて2−(ジメチルアミノ)プロパン酸を用い、標実施例20についての手順に従って、題化合物(0.06g)を製造した。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δppm1.08(d、J=6.78Hz、3H)1.15−1.50(m、4H)1.78(d、J=3.73Hz、2H)1.89−2.05(m、2H)2.19(s、6H)2.79−3.04(m、1H)3.42−3.75(m、2H)6.87(d、J=7.80Hz、1H)7.23(s、1H)7.45(s、1H)7.57(d、J=8.14Hz、1H)8.34(d、J=2.37Hz、1H)8.52(d、J=2.71Hz、1H)8.57(d、J=2.71Hz、1H)12.52(s、1H)。MS(ESI)m/z442.4(M+H)+。
トランス4−{[6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール
実施例33A
2−クロロ−7−ヨード−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
氷冷した2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン(6.75g、11.07mmol)の脱水ピリジン(12mL)中溶液に、1Mの一塩化ヨウ素のジクロロメタン中溶液(9.84mL、9.84mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で60分間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン15mLとともに撹拌した。黄色固体取得物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、標題生成物2.86gを得た。収率:66%。MS(DCI+)m/z280(M+H)+。
2−クロロ−7−ヨード−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン
実施例33A(2.35g、8.41mmol)の脱水DMF(20mL)中溶液に窒素下で、水素化ナトリウム(鉱油中60%品、404mg、10.09mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロライド(1.19mL、9.25mmol)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。水50mLを加えることで、この反応を停止した。オフホワイト固体取得物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物3.38gを得た。収率:96%。MS(DCI+)m/z280(M+H)+。
トランス4−(6−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
実施例1Aに代えて実施例2Aを用い、実施例1Bと同じプロトコールに従って、標題化合物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
トランス4−(6−クロロ−4−(2−クロロ−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール
50mL丸底フラスコに、実施例33B(108mg、0.258mmol)、実施例33C(100mg、0.284mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(14.8mg、0.018mmol)を入れ、窒素でパージした。水1.5mL中のDMF(6mL)および重炭酸ナトリウム(217mg、2.58mmol)を加えた。この混合物を窒素で再度パージし、65℃で30分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%から40%勾配EtOAc/ヘキサンで溶離)によって分離して、標題生成物を得た。収量:88mg(66%)。MS(DCI/NH3)m/z518(M+H)+。
4−{[6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール
実施例33D(40mg、0.077mmol)のジオキサン(4mL)中懸濁液に、50%NaOH水溶液(100mg、1.25mmol)を加えた。この溶液を90℃で2時間加熱し、濃縮した。残留固体を水4mLとともに撹拌し、濾過し、水、ジオキサン1mLで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量:29mg(99%)。MS(DCI/NH3)m/z518(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.24−1.31(m、4H)、1.82−1.89(m、2H)、1.92−1.97(m、2H)、3.57(s、2H)、4.55(d、J=4.27Hz、1H)、6.90(d、J=7.63Hz、1H)、7.14(s、1H)、7.29(s、1H)、8.42(s、1H)、8.68(s、1H)、12.92(brs、1H)。
トランス4−{[4−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−クロロピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール
実施例33Aにおいて2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンに代えて2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを用い、実施例33と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z422、424(M+H)+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6):δ1.22−1.30(m、4H)、1.84−1.88(m、2H)、1.92−1.96(m、2H)、3.35−3.42(m、2H)、3.53−3.59(m、1H)、6.95(brs、1H)、7.14(s、1H)、7.29(s、1H)、8.47(s、1H)、8.66(d、J=3.05Hz、1H)、12.84(d、J=2.44Hz、1H)。
6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピリジン−2−アミン
実施例33Dで使用される実施例33Cに代えて実施例1Bを用い、実施例33と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z362(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.14−1.26(m、2H)、1.29−1.39(m、2H)、1.59−1.63(m、1H)、1.74(dd、J=9.77、3.36Hz、2H)、1.90−1.96(m、2H)、3.60−3.68(m、2H)、6.92(d、J=7.63Hz、1H)、7.13(s、1H)、7.29(s、1H)、8.40(s、1H)、8.67(s、1H)。
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸
実施例36A
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(トリメチルスタンニル)ピリジン−2−アミン
実施例1Cに代えて6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−ヨードピリジン−2−アミンを用い、実施例2Bについての手順に従って、標題化合物を製造した。
7−(2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−2−カルボン酸
50mL丸底フラスコに、脱水DMF(8mL)中の7−ヨード−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸メチル(100mg、0.23mmol)、実施例36A(84mg、0.23mmol)、Pd2(dba)3(21mg、0.022mmol)、トリ(o−トリル)ホスフィン(21mg、0.065mmol)およびトリエチルアミン(0.09mL、0.646mmol)を入れた。混合物を窒素でパージし、80℃で3日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。残留物を、HPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。収量:18mg(25%)。MS(DCI/NH3)m/z372(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6):0.97−1.49(m、5H)、1.61(d、J=11.90Hz、1H)、1.73(d、J=12.29Hz、2H)、1.94(d、J=11.90Hz、2H)、3.48−3.68(m、1H)、7.28(s、1H)、7.44(s、1H)、8.73(d、J=2.78Hz、1H)、8.97(s、1H)、12.89(d、J=2.38Hz、1H)。
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボニトリル
7−ヨード−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸メチルに代えて7−ヨード−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボニトリルを用い、実施例36についての手順に従って、標題化合物のTFA塩を製造した。収量:28mg(35%)。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+、1H NMR(300MHz、DMSO−d6):1.08−1.46(m、5H)、1.54−1.67(m、1H)、1.68−1.81(m、2H)、1.93(d、J=11.53Hz、2H)、3.51−3.74(m、1H)、6.99(s、1H)、7.14(s、1H)、7.38(s、1H)、8.87(d、J=3.05Hz、1H)、8.90(s、1H)、13.18(s、1H)。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(2−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例38A
4−(2−ブロモ−5−(フェニルスルホニル)−5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)−6−クロロ−N−シクロヘキシルピリジン−2−アミン
実施例33Dで使用される実施例33Cに代えて実施例1Bを用い、実施例33Aで使用される2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンに代えて2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジンを用いて、実施例33と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。MS(DCI/NH3)m/z546、548(M+H)+。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(2−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン
実施例38A(40mg、0.073mmol)、フェニルボロン酸(11mg、0.088mmol)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5mg、0.007mmol)の混合物を、7:3:2DME/H2O/EtOH混合液(3mL)に懸濁させた。2M Na2CO3水溶液0.073mLを加え、150℃で20分間にわたりマイクロ波リアクター中で混合物を加熱した。次に、メタノール(2mL)を加えた。やや黄色の固体取得物を濾取し、メタノール、水、メタノールで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量:24mg(82%)。MS(DCI/NH3)m/z546、548(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.16−1.40(m、4H)、1.61−1.67(m、1H)、1.73−1.79(m、2H)、1.95−2.01(m、2H)、3.37−3.41(m、2H)、3.57−3.64(m、1H)、6.80(d、J=7.93Hz、1H)、7.25(s、1H)、7.47(t、J=7.32Hz、1H)、7.55(t、J=7.48Hz、2H)、7.62(s、1H)、8.24(d、J=7.02Hz、2H)、8.61(s、1H)、8.92(s、1H)。
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン
実施例38A(50mg、0.091mmol)、アニリン(11mg、0.110mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(7.94mg、0.014mmol)、Pd(OAc)2(2mg、0.009mmol)および炭酸セシウム(60mg、0.183mmol)の入った50mL丸底フラスコを窒素でパージした。脱水ジオキサン(7mL)を加え、反応混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を80℃で5時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%から60%勾配EtOAc/ヘキサンで溶離)によって分離して、中間体34mgを得た。この取得物をジオキサン(4mL)に溶かし、90℃で2時間にわたり50%NaOH水溶液(100mg、1.25mmol)で処理した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留固体を水2mLとともに撹拌し、濾過し、水およびジオキサン1mLで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量:16mg。MS(DCI/NH3)m/z419(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.13−1.31(m、4H)、1.54−1.58(m、1H)、1.67−1.72(m、2H)、1.88−1.93(m、2H)、3.57−3.62(m、3H)、6.54(d、J=7.93Hz、1H)、6.93(t、J=7.32Hz、1H)、7.02(s、1H)、7.32(t、J=7.78Hz、2H)、7.53(s、1H)、7.85(d、J=7.93Hz、2H)、8.00(s、1H)、8.21(s、1H)、9.36(s、1H)、12.18(s、1H)。
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−(3−フェニルプロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン
アニリンに代えて3−フェニルプロピルアミンを用い、実施例39と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。得られた粗生成物をHPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+、1H NMR(400MHz、CD3OD):δ1.23−1.42(m、6H)、1.62−1.68(m、1H)、1.75−1.80(m、2H)、1.99−2.05(m、4H)、2.76−2.81(m、2H)、3.52(t、J=6.71Hz、2H)、7.08−7.26(m、5H)、7.43(s、1H)、7.57(s、1H)、7.68(s、1H)、8.02(s、1H)。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−[2−(ピラジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリジン−2−アミン
実施例38A(60mg、0.110mmol)、2−(トリブチルスタンニル)ピラジン(61mg、0.165mmol)、Pd2(dba)3(10mg,0.011mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(10mg、0.033mmol)を入れた50mL丸底フラスコを窒素でパージした。脱水DMF(7mL)およびトリエチルアミン(0.046mL、0.329mmol)を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、70℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(10%から60%勾配EtOAc/ヘキサンで溶離)によって分離して、中間体25mgを得た。この取得物をジオキサン(4mL)に溶かし、90℃で2時間にわたり50%NaOH水溶液(80mg)で処理した。揮発分をスピードバック(speedvac)で除去し、残留物を水2mLとともに10分間撹拌した。オフホワイト固体取得物を濾取し、水およびジオキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量:17mg。MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.15−1.42(m、4H)、1.60−1.67(m、1H)、1.74−1.79(m、2H)、1.94−2.02(m、2H)、3.65−3.70(m、1H)、6.96(d、J=7.93Hz、1H)、7.20(s、1H)、7.67(s、1H)、8.71(s、1H)、8.76(dd、J=7.02、1.83Hz、2H)、9.27(s、1H)、9.80(s、1H)。
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン
実施例42A
1−(1−(3−メトキシ−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−イル)−4−メチルピペラジン
1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン(4.2g、22.91mmol)の脱水DMF(40mL)中溶液に、4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(3.92g、22.91mmol)および炭酸カリウム(3.80g、27.5mmol)を加えた。この懸濁液を70℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から15%の2%水酸化アンモニウムMeOH溶液/ジクロロメタンで溶離)によって分離して、標題化合物6.88gを得た。収率:90%。MS(DCI)m/z335(M+H)+。1H NMR(300MHz、CDCl3):δ1.58−1.68(m、2H)、1.93−1.99(m、J=11.53Hz、2H)、2.29(s、3H)、2.44−2.51(m、4H)、2.62(s、4H)、2.92−3.02(m、2H)、3.90−3.98(m、7H)、6.31(d、J=2.37Hz、1H)、6.42(dd、J=9.32、2.54Hz、1H)、7.99(d、J=9.49Hz、1H)。
2−メトキシ−4−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)アニリン
実施例42A(6.88g、20.57mmol)のメタノール(180mL)およびジクロロメタン(20mL)混合液中溶液に、ラネーニッケル(50%含水品、3g)を加えた。この懸濁液を水素でパージし、水素(約0.28MPa(40psi))下に50℃で6時間撹拌した。固体物を除去し、濾液を濃縮して、標題生成物を得た。収率:100%。MS(DCI)m/z305(M+H)+;1H NMR(300MHz、DMSO−d6):δ1.47−1.59(m、2H)、1.84(d、J=11.87Hz、2H)、2.33(s、3H)、2.44−2.71(m、12H)、3.28−3.48(m、J=12.21Hz、4H)、3.73(s、2H)、6.29(dd、J=8.31、2.54Hz、1H)、6.46−6.54(m、2H)。
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン
アニリンに代えて実施例42Bを用い、実施例39と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。得られた粗生成物を、HPLC(Zorbax、C−18、250×2.54カラム、移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸/水;B:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル;0%から100%勾配)によって精製して、標題化合物のTFA塩を得た。MS(DCI/NH3)m/z631(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.15−1.34(m、8H)、1.55−1.60(m、2H)、1.70−1.78(m、6H)、1.88−1.92(m、2H)、2.05−2.10(m、2H)、2.82(s、3H)、2.96−3.11(m、4H)、3.65−3.73(m、4H)、3.90(s、3H)、3.96(s、1H)、6.72−6.78(m、1H)、6.88−6.92(m、1H)、6.98(s、1H)、7.51(s、1H)、8.16−8.21(m、2H)、8.37(s、2H)、12.13(s、1H)。
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−{2−[(E)−2−(ピリジン−4−イル)エテニル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}ピリジン−2−アミン
実施例38A(100mg、0.183mmol)、Pd2(dba)3(17mg,0.018mmol)およびトリ−o−トリルホスフィン(17mg、0.055mmol)を入れた100mL丸底フラスコを窒素でパージした。脱水DMF(10mL)、4−ビニルピリジン(0.029mL、0.274mmol)およびトリエチルアミン(0.076mL、0.549mmol)を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、80℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0%から15%勾配のMeOH/[2:1EtOAc/ヘキサン])によって分離して、中間体83mgを得た。この取得物をジオキサン(12mL)に溶かし、90℃で2時間にわたり50%NaOH水溶液(160mg)で処理した。揮発分を除去し、残留物を水8mLとともに10分間撹拌した。得られた黄色固体物を濾取し、水およびジオキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量:44mg。MS(DCI/NH3)m/z431(M+H)+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ1.18−1.40(m、4H)、1.58−1.62(m、1H)、1.74−1.77(m、2H)、1.96−2.01(m、2H)、3.28−3.32(m、1H)、3.65−3.70(m、1H)、6.89(d、J=7.93Hz、1H)、7.21(s、1H)、7.65−7.69(m、3H)、7.81(s、2H)、8.58(s、1H)、8.61−8.63(m、3H)。
酵素阻害データ
表2には、実施例26と同じアッセイを用いた実施例27から43についての酵素阻害データ(Ki)を示してある。表2において、「A」は10nM未満のKiを表し、「B」は10nMから100nMの間のKiを表し、「C」は100nMより大きいKiを表す。
Claims (23)
- 下記式(I)を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1aおよびR1bは独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ORa、−NRbRc;−C(O)ORa、−C(O)NRbRc、−NRbC(O)Rc、−NHC(O)NHRbまたは−NHSO2Raであり、前記C1−4−アルケニルは場合によりRjで置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールは1以上のRkで場合により置換されており;
XはNまたはCR2であり;
R2は水素またはC1−4−アルキルであり;
YはNR3R4、NR6C(O)R7、NR6SO2R7、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールおよびヘテロアリールは1以上のR5で場合により置換されており;
R3は、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−(C1−8−アルキル)−、複素環アルキル、複素環アルキル−(C1−8−アルキル)−、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−(C1−8−アルキル)−であり、(a)前記R3C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル置換基は単独でまたは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Ra、−SO2NRbNRcおよびベンジルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;(b)前記R3C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、1以上のR5で場合により置換されており;
R4は水素またはC1−8−アルキルであり;前記C1−8−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Raおよび−SO2NRbNRcからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
またはR3とR4が一体となって、4から7員複素環アルキル環を形成することができ;前記複素環アルキル環が1以上のR5で場合により置換されており;
R5は、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−NHSO2Rd、−C(O)NReRf、−SRd、−S(O)Rd、−SO2Rd、−SO2NReNRf、−B(OH)2、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択され、(a)前記R5C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル置換基はアリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORd、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−OC(O)Rd、−NReRf、−NReC(O)Rd、−NHC(O)NHRe、−C(O)NReRfからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;(b)前記R5アリールまたは複素環置換基は、独立にC1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ−ORg、−C(O)Rg、−C(O)ORg、−OC(O)Rg、−NRhRi、−NRhC(O)Rg、−NHC(O)NHRh、−NHSO2Rg、−C(O)NRhRi、−SRg、−S(O)Rg、−SO2Rg、−SO2NRhNRi、−CF3、−CF2CF3、−OCF3および−OCF2CF3からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
R6は水素またはC1−8−アルキルであり;
R7は、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、C3−8−シクロアルキル、C3−8−シクロアルキル−(C1−8−アルキル)−、複素環アルキル、複素環アルキル−(C1−8−アルキル)−、アリール、アリール−(C1−8−アルキル)−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−(C1−8−アルキル)−であり、(a)前記R7C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル置換基は単独もしくは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ORa、−C(O)Ra、−C(O)ORa、−OC(O)Ra、−NRbRc、−NRbC(O)Ra、−NHC(O)NHRb、−C(O)NRbRc、−NHSO2Ra、−SO2NRbNRcおよびベンジルからなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;(b)前記R7C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、1以上のR5で場合により置換されており;
Raは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
RbおよびRcは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、RbおよびRcが一体となって4から7員複素環アルキル環を形成することができ、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員複素環アルキル環は、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rdは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
ReおよびRfは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ReおよびRfが一体となって4から7員複素環アルキル環を形成することができ、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員複素環アルキル環は、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rgは各場合で、水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
RhおよびRiは各場合で、独立に水素、C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、RhおよびRiが一体となって4から7員複素環アルキル環を形成することができ、前記C1−8−アルキル、C2−8−アルケニル、C2−8−アルキニル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキルおよび4から7員複素環アルキル環が、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rjは、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、アリール、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されており;
Rkは各場合で、独立にヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、CN、ハロゲン、C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1−8−アルキル、複素環およびC3−8−シクロアルキルは、独立にC1−8−アルキル、アリール、複素環、C3−8−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、C1−8−アルコキシ、−NH2、−NH(C1−8−アルキル)および−N(C1−8−アルキル)2からなる群から選択される1以上の置換基で場合により置換されている。] - R1aおよびR1bがそれぞれ水素である請求項1の化合物。
- XがCR2であり、R2が水素である請求項1の化合物。
- YがNR3R4である請求項1の化合物。
- R3がC1−8−アルキルまたはC2−8−アルケニルであり、前記C1−8−アルキルまたはC2−8−アルケニルが1個もしくは2個のR5で場合により置換されている請求項4の化合物。
- R3がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが1個もしくは2個のR5で場合により置換されている請求項4の化合物。
- R3がC3−8−シクロアルキルまたは複素環アルキルであり、前記C3−8−シクロアルキルまたは複素環アルキルが1個もしくは2個のR5で場合により置換されている請求項4の化合物。
- R3がC3−8−シクロアルキル−(C1−8−アルキル)−、複素環アルキル−(C1−8−アルキル)−、アリール−(C1−8−アルキル)−またはヘテロアリール−(C1−8−アルキル)−であり、前記R3C3−8−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールが1個もしくは2個のR5で場合により置換されている請求項4の化合物。
- R4が水素またはメチルである請求項4の化合物。
- R3およびR4が一体となって4から7員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルが置換されていないか1個もしくは2個のR5で場合により置換されている請求項4の化合物。
- YがNR6C(O)R7である請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3がC1−8−アルキルであり、前記C1−8−アルキルが独立にオキソ、−ORa、−NRbRc、−NRbC(O)Raおよびベンジルからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、R4が水素であり、Ra、RbおよびRcが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3がC3−8−シクロアルキルであり、前記C3−8−シクロアルキルが独立にC1−8−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、R4が水素であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルが独立にC1−8−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、R4が水素である請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3がC3−8−シクロアルキル−(C1−8−アルキル)−であり、前記R3−(C1−8−アルキル)−が置換されておらず、前記R3C3−8−シクロアルキルが独立にC1−8−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、R4が水素である請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3が複素環アルキル−(C1−8−アルキル)−であり、前記R3−(C1−8−アルキル)−が置換されておらず、前記R3複素環アルキルが独立にC1−8−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、R4が水素である請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3がアリール−(C1−8−アルキル)−であり、前記R3−(C1−8−アルキル)−が置換されておらず、前記R3アリールが独立にC1−8−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、R4が水素である請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3がヘテロアリール−(C1−8−アルキル)−であり、前記R3−(C1−8−アルキル)−が置換されておらず、前記R3ヘテロアリールが独立にC1−8−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、R4が水素である請求項1の化合物。
- R1aおよびR1bが水素であり、XがCR2であり、R2が水素であり、YがNR3R4であり、R3およびR4が一体となって4から7員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルがC1−8−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ORd、−NReRf、−NReC(O)Rdおよび−NHSO2Reからなる群から選択される1個もしくは2個の置換基で場合により置換されており、Zが結合であり、Rd、ReおよびRfが独立に水素、C1−8−アルキル、フェニル、C3−8−シクロアルキル、4から7員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される請求項1の化合物。
- 6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
トランス4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサノール;
6−クロロ−N−(ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
6−クロロ−N−(1−エチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)(シクロプロピル)メタノン;
6−クロロ−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
トランスN1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン;
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
トランス−N1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N4,N4−ジメチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン;
6−クロロ−N−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)メチル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
N1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−N3,N3−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジアミン;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ペンタンアミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド;
6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
N1−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン;
N−(トランス−4−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−5−オキソピロリジン−2−カルボキサミド;
4−クロロ−N−シクロヘキシル−6−(5H−ピロロ[3,2−b]ピラジン−7−イル)ピリミジン−2−アミン;
N−(トランス−4−((6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(3−((6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル)(エチル)アミノ)シクロヘキシル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(3−(6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)フラン−2−スルホンアミド;
トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール;
6−クロロ−N−(1−メチルピペリジン−3−イル)−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
6−クロロ−N−[(1−メチルピペリジン−3−イル)メチル]−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−1−エチルピロリジン−3−カルボキサミド;
(2S)−N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)アゼチジン−2−カルボキサミド;
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−2,6−ジオキソピペリジン−4−カルボキサミド;
N−(トランス−4−{[6−クロロ−4−(5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキシル)−N2,N2−ジメチルアラニンアミド;
4−{[6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール;
4−{[4−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−6−クロロピリジン−2−イル]アミノ}シクロヘキサノール;
6−クロロ−4−(2−クロロ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−N−シクロヘキシルピリジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボニトリル;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸;
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−(2−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)ピリジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−フェニル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−(3−フェニルプロピル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン;
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−[2−(ピラジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]ピリジン−2−アミン;
7−[2−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−4−イル]−N−{2−メトキシ−4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]フェニル}−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−アミン;または
6−クロロ−N−シクロヘキシル−4−{2−[(E)−2−(ピリジン−4−イル)エテニル]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}ピリジン−2−アミン
である請求項1の化合物。 - 請求項1の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 請求項1の化合物または製薬上許容される塩の治療上許容される量を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物における癌の治療方法。
- 請求項1の化合物または製薬上許容される塩の治療上許容される量を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物における腫瘍容積の低減方法。
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