WO2005023777A1 - Ppar活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

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WO2005023777A1
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phenoxy
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acid
benzoxazole
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Yukiyoshi Yamazaki
Tsutomu Toma
Masahiro Nishikawa
Hidefumi Ozawa
Ayumu Okuda
Takaaki Araki
Kazutoyo Abe
Soichi Oda
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2

Definitions

  • the present invention selectively activates ⁇ -type (PPAR) among peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs), hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetes
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptors
  • the present invention relates to a PPAR activating compound useful as a preventive and Z or therapeutic agent for diseases such as complications, inflammation and heart disease, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • PPAR is known as one of the nuclear receptor families, and the existence of three subtypes (H, ⁇ , ⁇ ) is known to date (Non-patent Documents 1-15).
  • PPAR ⁇ is mainly expressed in the liver, and is caused by plasticizers and fibrates, such as Wyl4643 and drugs already marketed as clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, and gemfibrozil. It is known to be activated (Non-Patent Documents 6 and 7).
  • PPAR ⁇ activity is known to increase ⁇ -oxidation of fatty acids and lower blood triglycerides in mammals.
  • blood lipids such as low-density lipoprotein (LDL) cholesterol and ultra-low-density lipoprotein (VLDL) cholesterol decrease, and PPAR ⁇ activator is used as a prophylactic and / or therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the PPAR activity inhibitor prevents the increase of high-density lipoprotein (HDL) cholesterol and the expression of VCAM-1, which is a cell adhesion factor in blood vessels. It is also considered useful as a therapeutic agent.
  • PPAR ⁇ -active glazes are thought to be useful for the prevention and treatment or treatment of diabetes, inflammatory diseases, and even heart diseases (Non-patent Documents 8-14).
  • PPAR y is mainly expressed in adipocytes and is known to play an important role in the differentiation and proliferation of adipocytes.
  • drugs such as thiazolidine derivatives such as troglitazone, pioglitazone, and rosiglitazone are known. These drugs have been reported to improve insulin resistance by inducing hypertrophic adipocytes with reduced insulin sensitivity into small adipocytes with high insulin sensitivity (Non-patent Documents 15-18).
  • Non-patent Document 19 it has been reported that it has an unfavorable effect of increasing fat, causing weight gain and obesity in humans (Non-Patent Document 19), and recently it has been reported that insulin resistance is also exerted by antagonists of PPAR ⁇ . There are also reports showing the possibility of improvement (Non-patent Documents 20-22).
  • Non-patent Documents 23 and 24 the structure of PPAR ⁇ activator has been reported in many bibliographies. According to recent reports, GW501516, a PPAR ⁇ activator, has been found in monkeys! It has been reported that HDL is increased! (Non-Patent Document 25). It has been reported that fat burning and skeletal muscle cells expressing activated PPAR ⁇ promote fat burning (Non-patent Document 26).
  • Non-Patent Document 1 Compound F disclosed in PPAR 6 activator (Patent Document 1) has an undesirable action of accumulating fat in human macrophages (Non-Patent Document 1). 27) Furthermore, experiments using PPAR ⁇ -deficient mice suggest that the activity of PPAR ⁇ leads to lipid accumulation (Non-patent Document 28). These phenomena are contradictory effects on the progression of arteriosclerosis and treatment. Therefore, the therapeutic significance of PPAR ⁇ has not yet been elucidated and can be said to be a state.
  • PPAR a selective activator with low PPAR ⁇ and ⁇ activity is not associated with weight gain, obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, It is expected to be useful for prevention and / or treatment of inflammation and heart disease.
  • R and R are each a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, or a carbon atom number of 1
  • 1 2 8 represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or R and R are bonded together to bond R and R together.
  • X is an oxygen atom, sulfur atom, -NR-(R is a hydrogen atom
  • a carbonyl group, or CH CH
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • p represents an integer of 0-5
  • R and R each represent a hydrogen atom or a carbon atom number of 1
  • W represents an 18 alkyl group
  • W represents a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a sulfonic acid group, a phosphonic acid group, a cyano group, or a tetrazolyl group).
  • Patent Document 3 a PPAR activator having the following general structural formula is also disclosed.
  • R and R represent a hydrogen atom and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, respectively, X represents
  • R and R are hydrogen and carbon, respectively
  • R 6 represents an alkyl group, OCH, —CF, aryl, or a halogen atom
  • X represents CH
  • S O or C
  • R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (in some cases a carbon atom
  • R 3 represents an alkyl group of 1 to 3 or an alkoxy group of 1 to 3 carbon atoms) —CO—C 1-6 alkyl group, —SO C1 1 6 alkyl group, R represents a phenyl group or 1 1 6 members containing 3 nitrogen atoms
  • Patent Document 2 acts on all subtypes of a, ⁇ and ⁇ , and it is difficult to say that PPAR a is selective.
  • the compounds disclosed in 3 are also expected to be selective for PPAR ⁇ , and there is no disclosure of test results, so it cannot be said that PPAR a is selective! /.
  • Non-Patent Document 1 Nature, 347, pp645-650, 1990.
  • Non-Patent Document 2 Cell, 68, pp879-887, 1992.
  • Non-Patent Document 3 Cell, 97, pp l61-163, 1999.
  • Non-Patent Document 4 Biochim. Biophys. Acta., 1302, ⁇ 93—109, 1996.
  • Non-Patent Document 5 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000.
  • Non-Patent Document 6 Journal of the National Cancer Institute, 90, ppl 702-1 709, 1998.
  • Non-patent literature 7 Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999.
  • Non-patent literature 8 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp81—89, 1996.
  • Non-Patent Document 9 Current Pharmaceutical Design, 3, ppl— 14, 1997.
  • Non-Patent Document 10 Current Opinion in Lipidology, 10, pp l 51—159, 1999.
  • Non-Patent Document 11 Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999.
  • Non-Patent Document 12 The Lancet, 354, ppl41-148, 1999.
  • Non-patent literature 13 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000.
  • Non-patent literature 14 Journal of Cardiovascular Risk, 8, ppl95—201, 2001.
  • Non-patent literature 15 Journal of Biological Chemistry, 270, ppl 2953-12956, 1
  • Non-Patent Document 16 Endocrinology, 137, pp4189-4195, 1996.
  • Non-Patent Document 17 Trends Endocrinol. Metab., 10, pp9— 13, 1999.
  • Non-Patent Document 19 The Lancet, 349, p952, 1997.
  • Non-Patent Document 20 Proc. Natl. Acad. Sci., 96, pp6102-6106, 1999.
  • Non-Patent Document 21 The Journal of Biological Chemistry, 275, ppl873-1877
  • Non-Patent Document 23 Diabetes, 46, ppl319-1327, 1997.
  • Non-Patent Document 24 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000.
  • Non-Patent Document 25 Proc. Natl. Acad. Sci., 98, pp5306-5311, 2001.
  • Non-Patent Document 26 Cell, 113, ppl59-170, 2003.
  • Non-Patent Document 28 Proc. Natl. Acad. Sci., 99, pp303-308, 2002.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 97Z28149
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.02Z46176
  • Patent Document 3 International Publication No. 04Z00762 Pamphlet
  • an object of the present invention is to provide a compound that selectively activates PPARa and a medicament containing the same.
  • the present inventor finds a compound that selectively activates the ⁇ type of PPAR.
  • a compound represented by the following formula (1) selectively activates PPAR a, and does not cause weight gain or obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation It was found useful as a preventive and Z or therapeutic agent for heart diseases and the like, and the present invention was completed.
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group;
  • R 1, R 2 and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a hydroxyl group,
  • 1-4 1-4 1-4 Indicates a sulfonyl group, C alkylsulfinyl group or C alkylthio group
  • R 5 is a hydrogen atom, C alkyl group, C alkyl sulfol
  • Y represents an oxygen atom, S (O) group (1
  • 1-4 1 represents the number 0-2), carbo group, carbolumino group, amino carbo ol group, sulfo lumino group, amino sulpho group or NH group;
  • Z represents CH or N N represents a number from 1 to 6;
  • m represents a number from 2 to 6)
  • the present invention also provides a pharmaceutical comprising the compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention comprises a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for diabetes comprising the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a therapeutic agent for diabetic complications comprising the compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides an anti-inflammatory agent comprising a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a therapeutic agent for heart diseases comprising a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides use of a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof for the production of a medicament.
  • the present invention provides hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, and the like characterized by administering an effective amount of the compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • Cardiac disease power Provided is a method for treating a selected disease.
  • the compound of the present invention has an action of selectively activating a type of PPAR, and does not involve weight gain or obesity, hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for heart diseases.
  • FIG. 1 is a graph showing the ratio of activity to each isoform of PPAR of Example 1 compound.
  • FIG. 2 is a graph showing the activity ratio for each PPAR isoform of Example 2 compound.
  • FIG. 3 is a graph showing the activity ratio of Compound A PPAR isoforms.
  • FIG. 4 is a graph showing the activity ratio of Compound B PPAR isoforms.
  • FIG. 5 is a graph showing the activity ratio of Compound C PPAR isoforms.
  • the compound of the present invention has a group on the nitrogen atom.
  • the halogen atoms of R 1, R 2, R 3 and R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom
  • a bromine atom Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are particularly preferred.
  • R, R, R, R and R (DC alkyl groups include methyl, ethyl and n-
  • a pill group, an isopropyl group, a butyl group, etc. are mentioned. Of these, a methyl group is particularly preferable.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 DC alkoxy groups include methoxy, ethoxy and n-propyl
  • Poxy group isopropoxy group, butoxy group and the like can be mentioned. Of these, the methoxy group is particularly preferred.
  • an alkylcarbo-loxy group includes methylcarbo-
  • Examples thereof include a ruoxy group, an ethyl carbo- roxy group, an n-propyl carbo- roxy group, an isopropyl carbo- roxy group, and a butyl carbo- roxy group. Of these, a methylcarbonyloxy group is particularly preferred.
  • the di-C alkylamino group of R 1, R 2, R 3 and R 4 includes a dimethylamino group, a
  • Examples include a tyramino group and a diisopropylamino group. Of these, a dimethylamino group is particularly preferred.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 (C alkylsulfoxy group includes methylsulfur
  • Examples thereof include an oxyloxy group and an ethylsulfo-loxy group. Of these, the methylsulfonyloxy group is particularly preferred.
  • R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 DC alkylsulfol groups include methyl sulfo
  • methylsulfol group is special. Is preferable.
  • the alkyl sulfiel group includes methyl sulfiel.
  • the alkylthio group includes a methylthio group and an ethylthio group.
  • the alkylenedioxy group formed by combining R and R or R and R is methylene.
  • Examples thereof include a dioxy group and an ethylenedioxy group. Of these, a methylenedioxy group is particularly preferred.
  • Alkyloxycarbonyl group includes methyloxycarbonyl group, ethyl
  • Examples thereof include a oxycarbonyl group. Of these, a methyloxycarbonyl group is particularly preferred.
  • R and R may be a force that is a hydrogen atom at the same time, a methyl group, or
  • Particularly preferred are a methyl group and a hydrogen atom, and an ethyl group and a hydrogen atom, respectively.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom or N—R, preferably an oxygen atom.
  • Y is acid
  • s (o) 1, a carbonyl group, a carbonylamino group, an aminocarbonyl group, a sulfonamido group, an aminosulfonyl group or an NH group.
  • Z is preferably CH or N, a force CH. 1 is preferably a force 2 indicating the number 0-2. n represents a number from 1 to 6, but a number from 1 to 3 is preferable. m is preferably a force 2-4 indicating the number 2-6, in particular 2 or 3.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) of the present invention includes alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Organic base salts such as trialkylamine salts; mineral acid salts such as hydrochlorides and sulfates; organic acid salts such as acetates.
  • the compound of the present invention may be a solvate represented by a hydrate. Furthermore, the compounds of the present invention may have cis and trans geometric isomers and optical isomers, and these isomers are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention can be obtained, for example, by the production methods shown in the following reaction process formulas A to K.
  • R is a substituent that can protect hydroxyl groups such as alkyl and trialkylsilyl groups (Pr
  • R represents a C alkyl group
  • R represents R and R
  • R represents R
  • Hal represents a halogen atom
  • p represents a number 1 or 2.
  • the reaction process formula A is prepared by reacting the phenol compound (a) with a 2-norogenated alkyl carboxylic acid ester (b) to obtain an aldehyde (c), which is reacted with an amine compound. Thereafter, the compound is reduced, and the obtained amino compound (d) is reacted with 2-halobenzoxazole to form an ester compound (e), followed by hydrolysis to obtain the compound (la) of the present invention.
  • the phenol compound (a) is dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, or acetonitrile, and the required amount of potassium carbonate is obtained.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, or acetonitrile
  • K CO sodium carbonate
  • Ca CO cesium carbonate
  • Base contains organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • 2-bromoisobutyric acid ester 2-bromo-n-butyric acid ester
  • 2-bromopropionic acid ester Etc 2-Norogenated alkyl carboxylic acid ester (b) Then, it is achieved by heating from room temperature to the boiling point of the solvent and stirring for several hours to 24 hours.
  • the ester is appropriately selected from tert-butyl ester, ethyl ester, methyl ester and the like.
  • the second step (A-2) was appropriately selected after dissolving the aldehyde compound (c) in a solvent such as 1,2-dichloroethane, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, DMF, THF, dioxane, and acetonitrile.
  • a solvent such as 1,2-dichloroethane, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, DMF, THF, dioxane, and acetonitrile.
  • Amine compound and acid such as acetic acid are added and reduced with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc)). If necessary, cool the reaction under an inert gas atmosphere.
  • a solvent such as 1,2-dichloroethane, chloroform, formaldehyde, dichloromethane, DMF, THF, dioxane, and acetonitrile.
  • Amine compound and acid such as acetic acid are added and
  • the starting amino form (d) is converted to DMF, THF, dioxane, and acetonitrile. Dissolved in a solvent such as KCO, NaCO, CsCO, etc.
  • 2-norobenzoxazole such as 2-chlorobenzoxazole
  • 2-chlorobenzoxazole is supported, and if necessary, in an inert gas atmosphere at room temperature to the boiling point of the solvent. This is achieved by stirring for several to 24 hours while heating in the vicinity.
  • the ester body is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then hydroxylated.
  • a base such as lithium, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof and heat at room temperature or near the boiling point of the solvent and react for several to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction process formula B is produced by reacting the starting carboxylic acid form (f) with an amine, reacting the resulting amide phenol form (g) with a 2-halogenated alkyl carboxylic acid ester (b), Next, the obtained amide (h) is reduced to a secondary amino form (i), and this is reacted with a 2-benzoate azole to form an ester form (j), which is then hydrolyzed to obtain the main form.
  • This is a method for obtaining the inventive compound (lb).
  • the starting carboxylic acid compound (f) is converted to N, N-dimethylformamide (DMF), Dissolve in tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetonitrile, or a mixed solvent appropriately selected from them, dissolve the appropriately selected amine in the above solvent, and under cooling, add the required amount of dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane dioxane
  • acetonitrile or a mixed solvent appropriately selected from them
  • a condensing agent such as water-soluble carpositimide (WSC ⁇ HC1) such as — (3-dimethylaminopropyl) carpositimide • HC1, and further add 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt) dimethylaminopyridine etc. as necessary. It can be achieved by heating from room temperature to the boiling point of the solvent and reacting for several to 24 hours.
  • WSC ⁇ HC1 water-soluble carpositimide
  • HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • the phenol compound (g) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the required amount of potassium carbonate (K CO), sodium carbonate (Na CO) is obtained.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile
  • Cs CO cesium carbonate
  • other inorganic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine
  • an organic base such as 2-bromoisobutyrate, 2-bromo-n-butyrate, 2-bromopropionate and other 2-halogenated alkylcarboxylates from room temperature to solvent. This is achieved by heating near the boiling point of and stirring for several to 24 hours.
  • the ester is appropriately selected from tert-butyl ester, ethyl ester, methyl ester and the like.
  • the raw material amide (h) is dissolved in a solvent such as THF or dioxane, and then the required amount of hydrogenation is performed in an inert gas atmosphere if necessary.
  • a solvent such as THF or dioxane
  • the secondary amino compound (i) as a raw material is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the necessary amount of KCO, NaCO, CsCO, etc.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the necessary amount of KCO, NaCO, CsCO, etc.
  • 2-cholebenzoxazole or other 2-benzoate benzolazole is prepared, and if necessary, at room temperature or in a solvent under an inert gas atmosphere. Achieved by stirring for several to 24 hours while heating near the boiling point
  • the ester in the case of an ester that is easily hydrolyzed with an alkali such as methyl or ethyl ester, the ester is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then hydroxylated.
  • a solvent such as methanol, ethanol, THF
  • Bases such as lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like Add an aqueous solution, heat under cooling or near the boiling point of the solvent, and react for several to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction scheme C is produced by reacting the starting carboxylic acid form (k) with an amine to remove the hydroxy protecting group of the obtained amide form (1), and the resulting phenol form (g ) Is reacted with a 2-halogenated alkyl carboxylic acid ester, then reduced to the amino form (i), and the amino form (i) is reacted with a 2-halobenzoazole and then hydrolyzed. This is a method for obtaining the compound of the present invention.
  • the starting carboxylic acid form (k) is N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetonitrile, or a mixed solvent appropriately selected from these forces.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • dioxane dioxane
  • acetonitrile or a mixed solvent appropriately selected from these forces.
  • Dissolve the amine selected in the above solvent in the above solvent and add the required amount of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide or WSC'HCl under cooling. If necessary, add HOBt dimethylamino. This can be achieved by adding pyridine, etc., heating at room temperature or near the boiling point of the solvent, and reacting for several to 24 hours.
  • the phenol compound (g) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the required amount of potassium carbonate (K 2 CO 3), sodium carbonate (Na 2 CO 3). ,
  • Cs CO cesium carbonate
  • other inorganic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine
  • esters are appropriately selected from tert butyl esters, ethyl esters, methyl esters and the like.
  • the raw material amide (h) is dissolved in a solvent such as THF or dioxane, and if necessary, in an inert gas atmosphere, the required amount of borohydride. (BH 'THF) etc.
  • the starting amino form (i) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the necessary amount of inorganic base such as K 2 CO 3, Na 2 CO 3, Cs 2 CO 3, etc.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile
  • inorganic base such as K 2 CO 3, Na 2 CO 3, Cs 2 CO 3, etc.
  • 2-nozzle benzazole such as benzoxazole is added, and if necessary, in an inert gas atmosphere at room temperature to the boiling point of the solvent. This is achieved by heating in the vicinity and stirring for several to 24 hours.
  • the ester body is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then hydroxylated.
  • a base such as lithium, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof and heat at room temperature or near the boiling point of the solvent and react for several to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction scheme D is prepared by reacting the phenol compound (m) with a 2-halogenated alkyl carboxylic acid ester, and reducing the cyan compound (n) to an amino compound (o).
  • This is a method for obtaining the compound (lb) of the present invention by reacting 2-halobenzoazols, reacting the resulting amino compound (p) with a halogen compound, and then hydrolyzing it.
  • the phenol compound (m) is dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, and acetonitrile, and the required amount of potassium carbonate is obtained.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, and acetonitrile
  • Inorganic bases such as (K CO), sodium carbonate (Na CO), cesium carbonate (Cs CO), etc.
  • organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and the necessary amount of 2-bromoisobutyric acid ester , 2-bromo-n-butyric acid ester, 2-bromopropionic acid ester and other 2-norogenated alkylcarboxylic acid esters are added, heated from room temperature to the boiling point of the solvent, and stirred for several to 24 hours. Is done.
  • the ester is appropriately selected from tert-butyl ester, ethyl ester, methyl ester and the like.
  • the required cyanide (n) is dissolved in a solvent such as THF or dioxane, and then the required amount of hydrogenation is performed in an inert gas atmosphere if necessary.
  • a solvent such as THF or dioxane
  • a reducing agent such as boron (BH 'THF)
  • stirring for several to 24 hours at room temperature or under heating.
  • the starting amino form (o) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the required amount of inorganic base such as K 2 CO, Na 2 CO, or Cs 2 CO 3 is obtained.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • 2-nozzle benzolazole such as sazol and, if necessary, heating in an inert gas atmosphere from room temperature to near the boiling point of the solvent and stirring for several to 24 hours.
  • the starting amino compound (p) is dissolved in an inert solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, and the required amount of inorganic material such as K 2 CO 3, Na 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 Bases and birds
  • an organic base such as ethylamine or diisopropylethylamine
  • the ester body is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, etc., and then hydroxylated.
  • a base such as lithium, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof and heat under cooling to room temperature to the boiling point of the solvent and react for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • the process of the reaction process formula E is carried out by adding ammonia or an ammonium salt to the raw carboxylic acid form (k).
  • the amide compound (q) is reacted to remove the hydroxy protecting group of the resulting amide compound (q) to obtain the phenol compound (r).
  • the phenol compound (r) is converted into a 2-halogenated alkylcarboxylic acid.
  • An ester is reacted to obtain an amide (s), which is reduced to an amino (t), which is reacted with a 2-nozzle benzoazole to give an amino (p), which is further halogenated.
  • This is a method for obtaining a compound (lb) of the present invention by reacting a residue to give an amino form (j) and then hydrolyzing it.
  • the starting carboxylic acid form (k) is N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetonitrile, or a mixed solvent appropriately selected from them. Dissolved in potassium carbonate (K CO), sodium carbonate (Na CO), carbonate
  • Inorganic bases such as cesium (Cs CO 2) are triethylamine, diisopropylethylamine,
  • the phenolic compound (r) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and an inorganic base such as KCO, NaCO, CsCO or the like is added.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile
  • an inorganic base such as KCO, NaCO, CsCO or the like is added.
  • 2-halogenated alkylcarboxylic acid such as 2-bromoisobutyric acid ester, 2-bromo-n-butyric acid ester, 2-bromopropionic acid ester, etc. in addition to organic bases such as tyramine and diisopropylethylamine
  • organic bases such as tyramine and diisopropylethylamine
  • the raw amide (s) is dissolved in a solvent such as THF or dioxane, and then the required amount of hydrogenation is performed in an inert gas atmosphere if necessary.
  • a solvent such as THF or dioxane
  • the starting amino form (t) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the required amount of inorganic base such as K 2 CO 3, Na 2 CO 3 or Cs 2 CO 3 is used.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile
  • 2-nozzle benzazole such as benzoxazole is added, and if necessary, in an inert gas atmosphere at room temperature to the boiling point of the solvent. This is achieved by heating in the vicinity and stirring for several to 24 hours.
  • the starting amino compound (p) is dissolved in an inert solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, and the necessary amount of inorganic material such as K CO, Na CO, Cs CO, etc. Bases and birds
  • an organic base such as ethylamine or diisopropylethylamine
  • the ester in the case of an ester that is easily hydrolyzed with an alkali such as methyl or ethyl ester, the ester is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and the like. Add a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof, heat under cooling or near the boiling point of the solvent, and react for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof
  • the reaction process formula F can be obtained by reacting a raw material aldehyde (u) with an amine compound, reducing it, and reacting the resulting amino isomer (V) with a 2-halobenzoazole.
  • the hydroxy protecting group of the compound (w) is eliminated to form a phenol compound), and this is reacted with a 2-hydroxycarboxylic acid ester to obtain a compound (j), which is then hydrolyzed.
  • This is a method for obtaining a product (lb).
  • the raw aldehyde form (u) is converted into 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxymethane.
  • a solvent such as sun, acetonitrile, etc.
  • an appropriately selected amine compound and an acid such as acetic acid are added and reduced with a reducing agent such as sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OAc)).
  • reaction can be accomplished by stirring in an inert gas atmosphere under cooling to room temperature for several hours to 24 hours.
  • the amino compound (V) obtained in the first step is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, etc., and the required amount of K CO, Na CO, Inorganic base such as Cs CO
  • 2-benzoate benzolazole such as 2-clobenzoxazole is prepared, and if necessary, in an inert gas atmosphere, This is achieved by stirring for several to 24 hours while heating at room temperature or near the boiling point of the solvent.
  • the third step (F-3) in the case of an ester that is easily hydrolyzed with an alkali such as a acetyl group, it is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then lithium hydroxide, water A base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or an aqueous solution thereof is added, and the mixture is heated under cooling to room temperature to the boiling point of the solvent and reacted for several hours to 24 hours. After the reaction, the reaction can be achieved by neutralization or acidification with an acid such as a salt water solution or dilute hydrochloric acid.
  • a solvent such as methanol, ethanol, THF
  • lithium hydroxide water
  • water A base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate or an aqueous solution thereof is added, and the mixture is heated under cooling to room temperature to the boiling point of the solvent and reacted for several hours to 24 hours.
  • the reaction can be achieved by neutralization or acidification with an acid such
  • an acid such as hydrochloric acid
  • the mixture is cooled to room temperature for several hours to 24 hours. This is achieved by stirring for a period of time.
  • a silyl group such as tert-ptyldimethylsilyl group
  • a solvent such as THF, dioxane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, etc.
  • a fluorine ion compound such as tetraptylammonium fluoride is added, This is achieved by heating near the boiling point of the solvent and stirring for several to 24 hours.
  • a base such as potassium carbonate, cesium carbonate or lithium hydroxide is added, heated at room temperature to the boiling point of the solvent, and stirred for several to 24 hours. Achieved.
  • the phenol compound (x) obtained in the third step and a 2-hydroxycarboxylic acid ester such as tert-butyl 2-hydroxybutyrate or ethyl lactic acid are mixed with THF or dioxane. This is achieved by dissolving in a solvent such as acetonitrile, toluene, etc., heating under the conditions of Mitsunobu reaction, from room temperature to around the boiling point of the solvent, and stirring for several hours to 24 hours.
  • a solvent such as acetonitrile, toluene, etc.
  • 2-hydroxycarboxylic acid esters such as tert-butyl 2-hydroxybutyrate and ethyl acetate are dissolved in a solvent such as THF, dioxane, acetonitrile, toluene, DMF, and inorganic bases such as triethylamine and diisopropylethyl
  • a solvent such as THF, dioxane, acetonitrile, toluene, DMF
  • inorganic bases such as triethylamine and diisopropylethyl
  • Add an organic base such as min, and add sulfonyl chloride such as methanesulfur chloride and p-toluenesulfur chloride, and then add phenol (X) obtained in the third step with ice cooling or at room temperature. It can be achieved by heating near the boiling point of the solvent and stirring for several to 24 hours.
  • the ester is appropriately selected from tert-butyl ester, e
  • the ester in the case of an ester that is easily hydrolyzed with an alkali such as methyl or ethyl ester, the ester is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then hydroxylated.
  • Bases such as lithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide or the like Add aqueous solution, heat at room temperature or near the boiling point of the solvent under cooling, and react for several to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • reaction scheme G is a method in which the compound (z) obtained in reaction scheme A is acidified and then hydrolyzed to obtain the compound (lc) of the present invention.
  • the compound (z) obtained in the fourth step of the reaction process formula A is dissolved in a solvent such as chloroform or dichloromethane, and then m-chloroperbenzoic acid or HO.
  • a solvent such as chloroform or dichloromethane
  • m-chloroperbenzoic acid or HO acid with peroxide
  • the ester body is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then hydroxylated.
  • a base such as lithium, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof and heat under cooling to room temperature to the boiling point of the solvent and react for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • azide sodium (ac) is obtained by reacting azide sodium with halogen (ab), and the carboyl moiety is protected with acetal or the like.
  • the acetal form (ad) is reduced to form an amine form ( ae ), which is converted to a compound (ag) by the same method as in the reaction process formulas A-2 and A-3.
  • This is a method for obtaining the compound (Id) of the present invention by converting to keto form (ah) by deprotection and then hydrolyzing.
  • the halogen compound (ab) is dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dioxane, or acetonitrile, and the required amount of sodium azide is obtained. This is achieved by stirring for several hours to 24 hours at room temperature or near the boiling point of the solvent.
  • a solvent such as N, N-dimethylformamide (DMF), dioxane, or acetonitrile
  • the azide (ac) is dissolved in a solvent such as benzene, toluene, chloroform, dichloromethane, etc., and then ethylene glycol, p-toluenesulfonic acid, pyridinium p —Achieved by stirring in the presence of an acid catalyst such as toluenesulfonic acid (PPTS) from room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • PPTS toluenesulfonic acid
  • the protecting group for the carbo moiety is not limited to the ethylenedioxy group, but can be protected by using an appropriate alkanediol.
  • the acetal form (ad) is dissolved in a mixed solvent of a solvent such as THF, 1, 4 dioxane and the like and water or an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide to obtain a necessary amount of triphenyl.
  • a solvent such as THF, 1, 4 dioxane and the like and water or an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide to obtain a necessary amount of triphenyl.
  • phosphine This can be achieved by adding triarylphosphine and stirring from room temperature to around the boiling point of the solvent for several to 24 hours.
  • the fourth step (H-4) can be achieved in the same manner as in reaction step formula A-2.
  • the fifth step (H-5) can be achieved in the same manner as in the reaction process formula A-3.
  • the compound (ag) is dissolved in a solvent such as dioxane, THF, acetone or the like, and a necessary amount of acid such as PPTS or hydrochloric acid is added. This is achieved by stirring for several to 24 hours.
  • the keto form (ah) is used in a solvent such as methanol, ethanol, THF or the like.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof is added, and the mixture is heated at room temperature or near the boiling point of the solvent and reacted for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction scheme I is prepared by reacting the aldehyde compound (c) obtained by the reaction scheme A-1 with an amino alcohol. After the reaction of the amino acids, reduction is performed, and the resulting amino alcohol (ai) is reacted with 2-noguchiguchi Benzoxazole.
  • the compound (le) of the present invention (le) is obtained by introducing potassium phthalimido into the alcohol (aj), converting it to the amino (al) with hydrazine, obtaining the sulfonamide (am), deesterification, and then hydrolyzing. Is the method.
  • the first step (1-1) was appropriately selected after dissolving the aldehyde (c) in a solvent such as 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, DMF, THF, dioxane, and acetonitrile. Amino alcohols and acids such as acetic acid are added and sodium triacetoxyborohydride (NaB
  • the amino alcohol form (ai) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, or acetonitrile, and the required amount of inorganic material such as K CO, Na CO, Cs CO, etc.
  • Base is a trier
  • 2-halobenzoxazole such as 2-clobenbenzoxazole is supported, and if necessary, in an inert gas atmosphere at room temperature or in a solvent. It is achieved by stirring for several to 24 hours while heating near the boiling point of.
  • the alcohol (aj) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene, etc., potassium phthalimide is added, and room temperature is obtained under the conditions of Mitsunobu reaction. It is achieved by heating near the boiling point of the solvent and stirring for several to 24 hours.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene, etc.
  • potassium phthalimide is added, and room temperature is obtained under the conditions of Mitsunobu reaction. It is achieved by heating near the boiling point of the solvent and stirring for several to 24 hours.
  • the phthalimide body (ak) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, hydrazine is added, and the mixture is stirred for several hours to 24 hours at room temperature to around the boiling point of the solvent. To be achieved.
  • a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, hydrazine
  • the amino compound (al) is dissolved in a solvent such as DMF, acetonitrile, 1,4 dioxane, THF, chloroform, etc., and triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • a solvent such as DMF, acetonitrile, 1,4 dioxane, THF, chloroform, etc.
  • inorganic bases such as Na CO, K CO, Cs CO, etc.
  • the sulfonamide (am) is dissolved in a solvent such as dichloromethane or chloroform, and then an acid such as trifluoroacetic acid is added, and the mixture is cooled to room temperature for several hours to 24 hours. Time This is achieved by stirring for a while.
  • the carboxylic acid form (an) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol or THF, and then a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or a water thereof. This is achieved by adding the solution, heating under cooling or near room temperature to the boiling point of the solvent, and reacting for several hours to 24 hours.
  • a solvent such as methanol, ethanol or THF
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or a water thereof.
  • the reaction step is prepared by reacting the compound (V) obtained by the reaction step formula F-1 with 2-halogendiphenyl isothiocyanate to obtain a thiourea (ao), which is reacted with palladium.
  • ao thiourea
  • benzothiazole form (ap) This is a method for obtaining the compound (If) of the present invention by converting the obtained benzothiazole form (ap) into a phenol form (aq), converting it to an ester form (ar) and then hydrolyzing it.
  • the compound (V) obtained by the reaction process formula F-1 is converted to N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), dioxane, acetonitrile, black mouth form, etc. This is achieved by dissolving 2-norogene-phenol isothiocyanate and stirring under cooling to room temperature for several to 24 hours.
  • Halogen includes bromine atom and iodine atom.
  • the thiourea (ao) is dissolved in a solvent such as THF, dioxane, DMF, toluene, dichloromethane, and then Pd (dba), Pd (Ph P), Pd (OAc ) Palladium etc.
  • a solvent such as THF, dioxane, DMF, toluene, dichloromethane, and then Pd (dba), Pd (Ph P), Pd (OAc ) Palladium etc.
  • reaction can be carried out in an inert gas atmosphere if necessary.
  • an ester that is easily decomposed with an acid such as a methoxymethyl group it is dissolved in an acid-stable solvent such as dichloromethane or chloroform, and then added with an acid such as hydrochloric acid and cooled to room temperature. This can be achieved by stirring for several to 24 hours.
  • an acid-stable solvent such as dichloromethane or chloroform
  • an acid such as hydrochloric acid
  • silyl group such as tert-butyldimethylsilyl group
  • a solvent such as THF, dioxane, acetonitrile, dichloromethane and chloroform, and a fluorine ion compound such as tetraptylammonium fluoride is added.
  • the starting phenolic form (aq) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene or the like, and 2-hydroxyl such as lactic acid ester or 2-hydroxybutyric acid ester is obtained.
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene or the like
  • 2-hydroxyl such as lactic acid ester or 2-hydroxybutyric acid ester is obtained.
  • 2-hydroxycarboxylic acid esters are converted into leaving groups such as methanesulfol groups and paratoluenesulfol groups, and inorganic bases such as Na 2 CO, K 2 CO, and Cs 2 CO are triethyla.
  • the starting phenolic form (aq) is dissolved in a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene, etc., and 2-halocanolebonic acid ester such as 2-bromopropionate ethinole or 2-bromobutyrate ethenore, NaCO,
  • a solvent such as DMF, THF, dioxane, acetonitrile, toluene, etc.
  • 2-halocanolebonic acid ester such as 2-bromopropionate ethinole or 2-bromobutyrate ethenore, NaCO
  • Inorganic bases such as K CO and Cs CO are triethylamine, diisopropyle
  • the ester in the case of an ester that is easily hydrolyzed with an alkali such as methyl or ethyl ester, the ester is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then water. Add a base such as lithium oxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof and heat at room temperature or near the boiling point of the solvent and react for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • a solvent such as methanol, ethanol, THF, and then water.
  • a base such as lithium oxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof and heat at room temperature or near the boiling point of the solvent and react for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • reaction scheme K is prepared by reacting 2-diphenyl isocyanate with the amino form (d) obtained in the course of reaction scheme A to obtain a toro form ( as ).
  • the resulting urea form (at) is reacted with an acid to form an ester form (au), and if necessary, reacted with a halide to form an N-substituted form (av), followed by hydrolysis with
  • This is a method for obtaining the compound (lg) of the present invention.
  • the amino form (d) is converted to N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydro Dissolve in a solvent such as furan (THF), dioxane, acetonitrile, chloroform, etc., add the required amount of 2-trifluoroisocyanate or substituted 2-trophenylisocyanate, This is achieved by stirring at room temperature for several to 24 hours.
  • the nitro compound (as) is dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, etc., and then in a hydrogen atmosphere or in the presence of formic acid, with a metal catalyst such as palladium carbon. This is achieved by reducing.
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dioxane, etc.
  • the urea body (as) of the raw material is dissolved in a solvent such as chloroform and toluene, and the necessary amount of acid such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like is present. This is achieved by stirring for several hours to 24 hours at room temperature to around the boiling point of the solvent.
  • the ester (au) is dissolved in a solvent such as DMF, acetonitrile, 1,4 dioxane, THF or the like, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • a solvent such as DMF, acetonitrile, 1,4 dioxane, THF or the like, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • inorganic bases such as Na CO, K CO, Cs CO, and halogens such as odomethane
  • the N-substituted product (av) is converted into a solvent such as methanol, ethanol, THF or the like.
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide or an aqueous solution thereof is added, and the mixture is heated under room temperature or near the boiling point of the solvent and reacted for several hours to 24 hours. After the reaction, it is achieved by acidifying with an acid such as hydrochloric acid.
  • the compound of the present invention can be purified by a conventional purification means such as a recrystallization method, column chromatography and the like according to the force obtained by the above method. If necessary, the desired salt or solvate described above can also be obtained by a conventional method.
  • the compound of the present invention obtained by force has a selective PPAR a activation action, as shown in the test examples described later, so that weight gain tl in mammals including humans is not accompanied by obesity. It is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications (diabetic nephropathy, etc.), inflammation, heart disease, etc.
  • the medicament of the present invention comprises the compound (1) of the present invention or a salt thereof as an active ingredient, and the dosage form is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose.
  • These dosage forms can be any of pharmaceutical preparations, oral liquid preparations, injections, suppositories, external preparations, eye drops, nasal drops, ear drops, patches, and pharmaceutically acceptable carriers. In addition, it can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent and the like are added to the compound (1) of the present invention as necessary. Thereafter, tablets, condyles, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods. Such additives may be those commonly used in the art. For example, as excipients, lactose, sodium chloride, glucose, starch, microcrystalline cellulose, silicic acid, etc. may be used as binders.
  • ethanol As water, ethanol, propanol, simple syrup, gelatin solution, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polybylpyrrolidone, etc., as disintegrant, agar powder, sodium bicarbonate, lauryl sulfate Sodium, stearic acid monoglyceride, etc., refined talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc. as lubricants, and coloring agents—strength rotin, yellow ferric oxide, carmela, etc. Examples thereof include sucrose and orange peel.
  • a compounding agent, syrup, elixir and the like are added by a conventional method by adding a corrigent, buffer, stabilizer, preservative, etc. to the compound (1) of the present invention.
  • a corrigent, buffer, stabilizer, preservative, etc. can be manufactured.
  • additives are those commonly used in the field, such as sucrose as a taste-masking agent, sodium citrate as a buffering agent, tragacanth as a stabilizer,
  • the preservative include paraoxybenzoate.
  • a ⁇ regulator, stabilizer, tonicity agent, etc. are added to the compound (1) of the present invention, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are produced by a conventional method.
  • Such additives may be those commonly used in the field, such as sodium phosphate as a rhodium conditioner, sodium pyrosulfite, etc. as a stabilizer.
  • the tonicity agent include sodium chloride salt and the like.
  • a suppository When a suppository is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a carrier and a surfactant to the compound (1) of the present invention.
  • a carrier and a surfactant examples include those commonly used in the field.
  • the additive include polyethylene glycol and hard fat as a carrier, and polysorbate 80 as a surfactant.
  • a base When preparing an external preparation, a base, a water-soluble polymer, a solvent, a surfactant, a preservative and the like are added to the compound (1) of the present invention, and a liquid, cream, gel, Ointments and the like can be manufactured.
  • a base liquid paraffin, white petrolatum, purified lanolin, etc.
  • a water-soluble polymer as a water-soluble polymer, as a carboxybule polymer, as a solvent, glycerin, water, etc., as a surfactant, polyoxyethylene fatty acid ester, etc. as a preservative
  • a hydroxybenzoic acid ester there may be mentioned, for example, a hydroxybenzoic acid ester.
  • an eye drop When an eye drop is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like to the compound (1) of the present invention.
  • a pH adjuster for example, sodium phosphate as a pH regulator, sodium pyrosulfite, EDTA, etc. as a stabilizer.
  • the isotonic agent include sodium chloride and sodium chloride
  • examples of the preservative include chlorobutanol.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by adding a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent, a preservative and the like by a conventional method.
  • a pH adjuster such as sodium phosphate as a pH regulator, sodium pyrosulfite, EDTA, etc. as a stabilizer.
  • the isotonic agent include sodium chloride sodium
  • examples of the preservative include salt benzalcoum.
  • an ear drop When an ear drop is prepared, it can be produced by a conventional method by adding a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, preservative and the like to the compound (1) of the present invention.
  • a pH adjuster such additives include those commonly used in the field, such as sodium phosphate as a pH regulator and buffer, sodium pyrosulfite, EDTA, etc. as a stabilizer.
  • the isotonic agent include sodium chloride sodium
  • examples of the preservative include salt benzalcoum.
  • the compound (1) of the present invention is added to an adhesive, a solvent, a crosslinking agent, a surface activity.
  • Water-containing type patches, plaster patches, etc. can be produced by adding conventional agents and the like. Examples of such an additive include those commonly used in the art.
  • the adhesive include a partially neutralized polyacrylic acid, sodium polyacrylate, and polyacrylic acid.
  • the dose of the pharmaceutical agent of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually 1OOOmg once a day or several times as a compound (1) of the present invention for adults. It is preferable to administer orally or parenterally in divided doses.
  • Example 2 The compounds of Example 2 to Example 30 were synthesized in the same manner as Example 1.
  • N-2-Phenoxetyl 3-hydroxyphenylacetamide (1.4 g, 5.16 mmol) The resultant was dissolved in 10 mL of acetonitrile, tertbutyl 2-bromopropionate (1.3 g, 6.19 mmol) and 1.07 g (7.74 mmol) of potassium carbonate were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, added with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by chromatography to obtain 1.14 g of the desired product as a yellow oily substance with a yield of 54%.
  • Example 32 to Example 73 were synthesized in the same manner as Example 31.
  • Example 75 The compound of Example 75 was synthesized in the same manner as Example 74.
  • Example 77 to Example 79 were synthesized in the same manner as Example 76.
  • Example 81 The compound of Example 81 was synthesized in the same manner as Example 80.

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Description

明 細 書
PPAR活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ペルォキシゾーム増殖剤応答性受容体（PPAR ; Peroxisome Prolif erator-Activated Receptor)のうち αタイプ（PPAR )を選択的に活性化し、高 脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の疾患の予防及び Z又は治療薬として有用な PPAR活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物に 関する。
背景技術
[0002] PPARは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに 3つのサブタ イブ（ひ、 γ、 δ )の存在が知られている（非特許文献 1一 5)。
[0003] このうち、 PPAR αは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフイブレート系薬剤、例 えば Wyl4643や既に医薬品として市販されているクロフイブレート、フエノフイブレー ト、ベザフイブレート、ゲムフイブロジル等の薬剤により活性ィ匕される事が知られている (非特許文献 6、 7)。
[0004] PPAR α活性ィ匕は哺乳動物において脂肪酸の β酸化を亢進し、血中トリグリセリド を低下させる事が知られている。ヒトでは低密度リポ蛋白（LDL)コレステロール、超 低密度リポ蛋白（VLDL)コレステロール等の血中脂質の低下が起こり、 PPAR α活 性化薬は高脂血症等の予防及び/又は治療剤として有用である。また、 PPARひ活 性ィ匕薬は高密度リポ蛋白（HDL)コレステロールの上昇、血管内においては細胞接 着因子である VCAM - 1の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び Z又は治 療剤として有用であるとも考えられている。さらに、 PPAR α活性ィ匕薬は、糖尿病や 炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び Ζ又は治療に有用であるとも考えられて いる（非特許文献 8— 14)。
[0005] 一方、 PPAR yは主に脂肪細胞に発現しており、脂肪細胞の分化や増殖に重要な 役割を果たしている事が知られている。 PPAR γの活性化剤として、チアゾリジン誘 導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。 これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の 高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する事が報告されている（非 特許文献 15— 18) 。し力しながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満 を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており（非特許文献 19)、最近 では PPAR γの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされ ている（非特許文献 20— 22)。
[0006] また、 PPAR δは体内に普遍的に存在しており、脂質代謝に関与する事が報告さ れている。し力しながら、高選択的 PPAR δ活性化剤の報告は少なぐ PPAR δの生 物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌に PPAR δ活性化剤の 構造が報告されており（非特許文献 23、 24)、最近の報告によると、 PPAR δ活性ィ匕 剤である GW501516はサルにお!/、て HDLを上昇させる事が報告されて!、る（非特 許文献 25)。また、活性化 PPAR δを発現させた脂肪細胞や骨格筋細胞では脂肪 燃焼を促進することが報告されている（非特許文献 26)。しかし一方では、 PPAR 6 活性化剤である（特許文献 1)に開示されている化合物 Fはヒトマクロファージ内に脂 質を蓄積してしまう好ましからざる作用を有する事が報告されており（非特許文献 27) 、更に、 PPAR δ欠損マウスを用いた実験により、 PPAR δの活性ィ匕は脂質蓄積作 用に繋がることが示唆されて 、る（非特許文献 28)。これらの現象は動脈硬化の進展 と治療において相反する効果であり、よって、 PPAR δの治療上の意義については 未だ解明されて 、な 、状態であると言える。
[0007] これらのことから、 PPAR γ及び δ活性の低!ヽ PPAR a選択的な活性化剤は体重 増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心 疾患等の予防及び z又は治療に有用である事が期待されている。
[0008] PPAR活性化剤として、（特許文献 2)に下記一般構造式が開示されて!ヽる。 [0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] (式中、 R及び Rはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数 1
1 2 一 8 のアルキル基，炭素原子数 1一 8のアルコキシ基、若しくは炭素原子数 6— 10のァリ 一ル基を表わすか、又は Rと Rが一緒になつて R及び Rが結合している炭素原子
1 2 1 2
と共にベンゼン環を形成しても良ぐ Xは酸素原子、硫黄原子、 -NR -(Rは水素原
0 0 子又は炭素原子数 1一 8のアルキル基）、又は CH = CH -を表わし、 Gは単結合又 はカルボ二ル基を表わし、 Rは炭素原子数 1
3 一 8のアルキル基，炭素原子数 2— 8の ァルケ-ル基、炭素原子数 2— 8のアルキ-ル基、炭素原子数 3— 7シクロアルキル 基、炭素原子数 3— 7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数 1一 8のアルキル 基、炭素原子数 6— 10のァリール基、ァリールアルキル基 (ァリール部分の炭素原子 数 6— 10でアルキル部分の炭素原子数 1一 8)、複素環基、又は複素環アルキル基（ アルキル部分の炭素原子数 1一 8)を表わし、 nは 0— 5の整数を表わし、 Yは CH—
2
、カルボニル基、又は CH = CH を表わし、 Zは酸素原子又は硫黄原子を表わし、 pは 0— 5の整数を表わし R及び Rはそれぞれ水素原子又は炭素原子数 1
4 5 一 8のァ ルキル基を表わし、そして Wはカルボキシル基、炭素原子数 2— 8のアルコキシカル ボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シァノ基、又はテトラゾリル基を表わす)。
[0011] 更に下記一般構造式の PPAR活性化剤も開示されている (特許文献 3)。
[0012] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0013] (式中、 R及び Rはそれぞれ水素原子、炭素原子数 1一 3のアルキル基を表し、 Xは
1 2
単結合、 CH又は酸素原子を表わし、 R及び Rはそれぞれ水素原子、炭素原子数
、6のアルキル基、 OCH、— CF、ァリル又はハロゲン原子を表し、 Xは CH、 S O又は C = 0を表し、 Rは炭素原子数 1一 6のアルキル基 (場合によっては炭素原
2 5
子数 1一 6のアルコキシ基又は炭素原子数 1一 6のアルキルチオ基が置換する）、炭 素原子数 2— 6のァルケ-ル基、炭素原子数 0— 6のアルキルフエ-ル基（場合によ つてはフエ-ル基に一つ又は複数の CF、ハロゲン原子、炭素原子数 1
3 一 3のアルキ ル基又は炭素原子数 1一 3のアルコキシ基が置換する）—CO—C 1— 6アルキル基、— SO C1一 6アルキル基を示し、 Rはフエ-ル基又は 1一 3つの窒素原子を含む 6員
2 6
環へテロァリール (場合によっては、フエニル基及びへテロアリール基は炭素原子数
1一 6のアルキル基、ハロゲン原子、 O— C1— 6アルキル基、—SO— C1
2 一 3アルキ ル基、フエ-ル基 (場合によっては、ハロゲン原子、 CF、炭素原子数 1
3 一 3のアルキ ル基、 O - C1一 3アルキル基、ァセチル基又は-トリル基力 選ばれる一つ又は複 数の官能基が置換する）力 選ばれる、 1から 3つの官能基が置換する）を表す） し力しながら、特許文献 2に開示される化合物は a、 γ及び δのいずれのサブタイ プに対しても作用しており、 PPAR a選択的であるとは言い難ぐ特許文献 3に開示 される化合物も PPAR δ選択的であることが望まれており、さらに試験結果の開示が 無く PPAR a選択的であるとは言えな！/、。
非特許文献 1 : Nature, 347, pp645-650, 1990.
非特許文献 2 : Cell, 68, pp879-887, 1992.
非特許文献 3 : Cell, 97, pp l61-163, 1999.
非特許文献 4 : Biochim. Biophys. Acta. , 1302, ρρ93— 109, 1996.
非特許文献 5 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000. 非特許文献 6 Journal of the National Cancer Institute, 90, ppl 702-1 709, 1998.
非特許文献 7 : Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999. 非特 文献 8 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp81— 89, 1996.
非特許文献 9 : Current Pharmaceutical Design, 3, ppl— 14, 1997.
非特許文献 10 : Current Opinion in Lipidology, 10, pp l 51— 159, 1999. 非特許文献 11 : Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999. 非特許文献 12 :The Lancet, 354, ppl41-148, 1999.
非特許文献 13 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000. 非特許文献 14 Journal of Cardiovascular Risk, 8, ppl95— 201, 2001. 非特許文献 15 Journal of Biological Chemistry, 270, ppl 2953-12956, 1
995.
非特許文献 16 : Endocrinology, 137, pp4189-4195, 1996.
非特許文献 17 : Trends Endocrinol. Metab. , 10, pp9— 13, 1999.
非特許文献 18 Clin. Invest. , 101, ppl354-1361, 1998.
非特許文献 19 :The Lancet, 349, p952, 1997.
非特許文献 20 : Proc. Natl. Acad. Sci. , 96, pp6102-6106, 1999.
非特許文献 21 :The Journal of Biological Chemistry, 275, ppl873-1877
, 2000.
非特許文献 22 Clin. Invest. , 108, pplOOl— 1013, 2001.
非特許文献 23 : Diabetes, 46, ppl319-1327, 1997.
非特許文献 24 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000. 非特許文献 25 : Proc. Natl. Acad. Sci. , 98, pp5306-5311, 2001.
非特許文献 26 : Cell, 113, ppl59-170, 2003.
非特許文献 27 Journal of Biological Chemistry, 276, pp44258-44265, 2 001.
非特許文献 28 : Proc. Natl. Acad. Sci. , 99, pp303— 308, 2002.
特許文献 1：国際公開第 97Z28149号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 02Z46176号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 04Z00762号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0014] 従って、本発明の目的は PPAR aを選択的に活性化する化合物及びそれを含有 する医薬を提供することにある。
[0015] そこで本発明者は、 PPARのうち αタイプを選択的に活性ィ匕する化合物を見出す ベく種々検討した結果、後記式（1)で表わされる化合物が PPAR aを選択的に活性 化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症 、炎症、心疾患等の予防及び Z又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を 兀成した。
[0016] すなわち、本発明は、次の一般式（1)
[0017] [化 3]
Figure imgf000008_0001
[0018] (式中、 R及び Rは同一又は異なって水素原子、メチル基又はェチル基を示し; R
1 2 3a
、R 、R 及び R は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、
3b 4a 4b
C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボニル
1-4 1-4 1-4
ォキシ基、ジー C アルキルアミノ基、 C アルキルスルフォニルォキシ基、 C アル
1-4 1-4 1-4 キルスルフォニル基、 C アルキルスルフィニル基又は C アルキルチオ基を示す
1-4 1-4
力 R と R あるいは R と R が結合してアルキレンジォキシ基を示し; Xは酸素原子
3a 3b 4a 4b
、硫黄原子又は N— R5 (R5は水素原子、 C アルキル基、 C アルキルスルフォ-ル
1-4 1-4
基又は C アルキルォキシカルボ二ル基を示す）を示し; Yは酸素原子、 S (O)基 (1
1-4 1 は 0— 2の数を示し）、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基、ァミノカルボ-ル基、スル ホ-ルァミノ基、アミノスルホ -ル基又は NH基を示し; Zは CH又は Nを示し; nは 1一 6の数を示し； mは 2— 6の数を示す）
で表わされる化合物又はその塩を提供するものである。
[0019] また、本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする 医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする 高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする 糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする 糖尿病合併症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする 炎症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする 心疾患治療剤を提供するものである。
更に本発明は上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩、及び薬学的に許 容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式（1)で表わされる化合物又はその塩の、医薬製造 のための使用を提供するものである。
更にまた本発明は、上記一般式（1)で表される化合物又はその塩の、有効量を投 与することを特徴とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び 心疾患力 選ばれる疾患の処置方法を提供するものである。
発明の効果
[0020] 本発明化合物は、 PPARのうち aタイプを選択的に活性ィ匕する作用を有し、体重 増加や肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心 疾患等の予防及び Z又は治療薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0021] [図 1]実施例 1ィ匕合物の PPARの各ァイソフォームに対する活性ィ匕倍率を示す図であ る。
[図 2]実施例 2ィ匕合物の PPARの各ァイソフォームに対する活性ィ匕倍率を示す図であ る。
[図 3]化合物 Aの PPARの各ァイソフォームに対する活性ィ匕倍率を示す図である。
[図 4]化合物 Bの PPARの各ァイソフォームに対する活性ィ匕倍率を示す図である。
[図 5]化合物 Cの PPARの各ァイソフォームに対する活性ィ匕倍率を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
[0022] 本発明化合物は、一般式（1)から明らかなように、窒素原子上に基
[0023] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0024] が結合した構造を有する点に特徴がある。このような構造を有する化合物が PPAR aを選択的に活性ィ匕することは全く知られて 、な!/、。
[0025] 一般式（1)中、 R 、R 、R 及び R のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原
3a 3b 4a 4b
子、臭素原子等が挙げられる。このうちフッ素原子と塩素原子が特に好ましい。
[0026] R 、 R 、 R 、 R 及び R (DC アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロ
3a 3b 4a 4b 5 1—4
ピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。このうちメチル基が特に好ましい
[0027] R 、R 、R 及び R (DC アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、 n—プロ
3a 3b 4a 4b 1—4
ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。このうちメトキシ基が特に好 ましい。
[0028] R 、R 、R 及び R のじ アルキルカルボ-ルォキシ基としては、メチルカルボ-
3a 3b 4a 4b 1—4
ルォキシ基、ェチルカルボ-ルォキシ基、 n—プロピルカルボ-ルォキシ基、イソプロ ピルカルボ-ルォキシ基、ブチルカルボ-ルォキシ基等が挙げられる。このうちメチ ルカルボニルォキシ基が特に好まし 、。
[0029] R 、R 、R 及び R のジー C アルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ基、ジェ
3a 3b 4a 4b 1—4
チルァミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。このうちジメチルァミノ基が特 に好ましい。
[0030] R 、R 、R 及び R ( C アルキルスルフォ-ルォキシ基としては、メチルスルフ
3a 3b 4a 4b 1—4
ォ-ルォキシ基、ェチルスルフォ -ルォキシ基等が挙げられる。このうちメチルスルフ ォニルォキシ基が特に好まし 、。
[0031] R 、 R 、 R 、 R 及び R (DC アルキルスルフォ-ル基としては、メチルスルフォ
3a 3b 4a 4b 5 1—4
-ル基、ェチルスルフォ -ル基等が挙げられる。このうちメチルスルフォ-ル基が特 に好ましい。
[0032] R 、R 、R 及び R のじ アルキルスルフィエル基としては、メチルスルフィエル
3a 3b 4a 4b 1—4
基、ェチルスルフィ -ル基等が挙げられる。このうちメチルスルフィエル基が特に好ま しい。
[0033] R 、R 、R 及び R のじ アルキルチオ基としては、メチルチオ基、ェチルチオ
3a 3b 4a 4b 1—4
基等が挙げられる。このうちメチルチオ基が特に好ま 、。
[0034] R と R あるいは R と R が結合してできるアルキレンジォキシ基としては、メチレン
3a 3b 4a 4b
ジォキシ基、エチレンジォキシ基等が挙げられる。このうちメチレンジォキシ基が特に 好ましい。
[0035] Rのじ アルキルォキシカルボ-ル基としては、メチルォキシカルボ-ル基、ェチ
5 1—4
ルォキシカルボ-ル基等が挙げられる。このうちメチルォキシカルボ-ル基が特に好 ましい。
[0036] R及び Rとしては、同時に水素原子である力、同時にメチル基である場合、又はそ
1 2
れぞれメチル基と水素原子、ェチル基と水素原子である場合が特に好ま 、。
[0037] Xは酸素原子、硫黄原子又は N— Rを示すが、酸素原子が好ま 、。また、 Yは酸
5
素原子、 s (o) 1、カルボニル基、カルボニルァミノ基、ァミノカルボニル基、スルホ二 ルァミノ基、アミノスルホニル基又は NH基を示す力 酸素原子が好ましい。 Zは CH 又は Nを示す力 CHが好ましい。 1は 0— 2の数を示す力 2が好ましい。 nは 1一 6の 数を示すが、 1一 3の数が好ましい。 mは 2— 6の数を示す力 2— 4、特に 2又は 3が 好ましい。
[0038] 本発明の一般式（1)で表わされる化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等 のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモ- ゥム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩;塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩;酢酸塩 等の有機酸塩等が挙げられる。
[0039] また本発明化合物は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明 化合物は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これ らの異性体も本発明に含まれる。
[0040] 本発明化合物のうち、 PPAR o;選択性が高くより好ましい化合物としては、 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸、
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチノレ] アミノメチル]フエノキシ]酪酸、
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—フルオロフエノキシ）ェチ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸、
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フエノキシ]プロピオン酸、
3- [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチル]フ ヱノキシ酢酸、
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フ ノキシ]酪酸、
2—[3—[ [N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル) N—3—(4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸、
2—[3—[ [N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル) N—3—(4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸
又はこれらの塩が挙げられる。
本発明化合物は、例えば以下の反応工程式 Aから Kに示した製造方法により得る ことができる。
(なお以下の式中の R、 R、 R 、 R 、 R 、 R 、 R、 m、 n、 X、 Y、 Ζは前記と同じで
1 2 3a 3b 4a 4b 5
あり、 Rはじ アルキル基、トリアルキルシリル基等の水酸基を保護できる置換基 (Pr
6 1-4
otective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, Inc)等 の書誌を参考）を示し、 Rは C アルキル基を示し、 Rは R 及び R を示し、 Rは R
7 1-4 3 3a 3b 4 4 及び R を示し、 Halはハロゲン原子を示し、 pは 1又は 2の数を示す。）
a 4b [0042] [化 5] 反応工程式 A
OHC -O
Figure imgf000013_0001
(a) (b) (C)
A-3
Figure imgf000013_0002
[0043] 反応工程式 Aの製法は、フエノール化合物（a)に 2—ノヽロゲン化アルキルカルボン 酸エステル (b)を反応させてアルデヒド体 (c)を得、これにアミンィ匕合物を反応させた 後還元し、得られたアミノ体 (d)に 2—ハローべンズォキサゾールを反応させてエステ ル体 (e)とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（la)を得る方法である。
[0044] 第 1工程 (A— 1)は、フエノール化合物（a)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭 酸カリウム (K CO )、炭酸ナトリウム (Na CO )、炭酸セシウム (Cs CO )等の無機
2 3 2 3 2 3 塩基ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基をカ卩え、更に必要 量の 2—ブロモイソ酪酸エステル、 2—ブロモー n—酪酸エステル、 2—ブロモプロピオン 酸エステル等の 2—ノヽロゲン化アルキルカルボン酸エステル（b)を追力！]し、室温乃至 溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。エステル としては tert—ブチルエステル、ェチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択さ れる。
[0045] 第 2工程 (A— 2)は、アルデヒド体（c)を 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、ジクロロ メタン、 DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択され たアミンィ匕合物と酢酸等の酸を加え、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (NaBH ( OAc) )等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷
3
却下乃至室温に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0046] 第 3工程 (A— 3)は、原料のアミノ体（d)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル 等の溶媒に溶解し、必要量の K CO 、 Na CO 、 Cs CO等の無機塩基やトリェチ
2 3 2 3 2 3
ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口ベンズォキ サゾール等の 2—ノヽローべンズォキサゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲気 下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至 24時間攪拌して達成され る。
[0047] 第 4工程 (A— 4)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24 時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert - ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至 室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0048] [化 6]
反応工程式 B
4 - (T -
Figure imgf000014_0001
[0049] 反応工程式 Bの製法は、原料カルボン酸体 (f)にアミン類を反応させ、得られたアミ ドフエノール体（g)に 2—ハロゲン化アルキルカルボン酸エステル（b)を反応させ、次 に得られたアミド体 (h)を還元して二級アミノ体 (i)とし、これに 2—ハ口べンゾァゾール 類を反応させてエステル体 (j)とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（lb )を得る方法である。
[0050] 第 1工程（B— 1)は、原料カルボン酸体 (f)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択 される混合溶媒に溶解し、適宜選択されたァミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必 要量のジシクロへキシルカルボジイミド又は 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピ ル)カルポジイミド · HC1などの水溶性カルポジイミド (WSC · HC1)等の縮合剤を加え 、更に必要に応じて 1ーヒドロキシー 1H—ベンゾトリアゾール（HOBt)ゃジメチルァミノ ピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間反応す ること〖こより達成される。
[0051] 第 2工程（B— 2)は、フエノール化合物（g)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリ ル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム (K CO )、炭酸ナトリウム (Na CO )、
2 3 2 3 炭酸セシウム（Cs CO )等の無機塩基ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ
2 3
ン等の有機塩基を加え、更に必要量の 2—ブロモイソ酪酸エステル、 2—ブロモー n—酪 酸エステル、 2—ブロモプロピオン酸エステル等の 2—ハロゲン化アルキルカルボン酸 エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌す ることで達成される。エステルとしては tert—ブチルエステル、ェチルエステル、メチル エステルなど力 適宜選択される。
[0052] 第 3工程 (B— 3)は、原料のアミド体 (h)を THF、ジォキサン等の溶媒に溶解後、必 要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（BH 'THF)等の
3
還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される
[0053] 第 4工程（B— 4)は、原料の二級アミノ体 (i)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニト リル等の溶媒に溶解し、必要量の K CO、 Na CO、 Cs CO等の無機塩基ゃトリエ
2 3 2 3 2 3
チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口べンズォ キサゾール等の 2—ハ口べンゾァゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下 に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至 24時間攪拌して達成される
[0054] 第 5工程 (B— 5)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24 時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert - ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至 室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0055] [化 7]
反応工程式 c
-! - D (CH2) m - 一
Figure imgf000016_0001
[0056] 反応工程式 Cの製法は、原料カルボン酸体 (k)にアミン類を反応させて、得られた アミド体 (1)のヒドロキシ保護基を脱離させ、得られたフエノール体 (g)に 2—ハロゲン 化アルキルカルボン酸エステルを反応させ、次いでこれを還元してアミノ体 (i)とし、 当該アミノ体 (i)に 2—ハロベンゾァゾ一ル類を反応させ、次いで加水分解することに より本発明化合物を得る方法である。
[0057] 第 1工程（C 1)は、原料カルボン酸体 (k)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF) 、テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル、或いはそれら力 適宜に選 択される混合溶媒に溶解し、適宜選択されたァミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に 必要量のジシクロへキシルカルボジイミド又は WSC'HCl等の縮合剤をカ卩え、更に必 要に応じて HOBtゃジメチルァミノピリジン等をカ卩え、室温乃至溶媒の沸点付近でカロ 熱し、数時間乃至 24時間反応することにより達成される。
[0058] 第 2工程 (C-2)は、第 1工程で得られたアミド体 (1)を、ジクロロメタン、クロ口ホルム 、クロ口ベンゼン等の溶媒に溶解後、三臭化ホウ素、塩ィ匕アルミニウム等のルイス酸 を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成さ れる。なお、 R =Hの場合は第 2工程の反応を必要としない。
6
[0059] 第 3工程（C— 3)は、フエノール化合物（g)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリ ル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム (K CO )、炭酸ナトリウム (Na CO )、
2 3 2 3 炭酸セシウム（Cs CO )等の無機塩基ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ
2 3
ン等の有機塩基を加え、更に必要量の 2—ブロモイソ酪酸エステル、 2—ブロモー n—酪 酸エステル、 2—ブロモプロピオン酸エステル等の 2—ハロゲン化アルキルカルボン酸 エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌す ることで達成される。エステルとしては tert ブチルエステル、ェチルエステル、メチル エステルなど力 適宜選択される。
[0060] 第 4工程 (C 4)は、原料のアミド体 (h)を THF、ジォキサン等の溶媒に溶解後、必 要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（BH 'THF)等の
3
還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される
[0061] 第 5工程（C— 5)は、原料のアミノ体（i)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル 等の溶媒に溶解し、必要量の K CO 、 Na CO 、 Cs CO等の無機塩基やトリェチ
2 3 2 3 2 3
ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口ベンズォキ サゾール等の 2—ノヽ口べンゾァゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、 室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することにより達成され る。
[0062] 第 6工程 (C-6)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24 時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert - ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至 室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。 [0063] [化 8]
；反応工程式 D
,0
, 0Η D-l ^V0¾ 、
NC-(CH2) n-1 - [I- ^ NC-(CH2) n-1- [j- TR/ HjN-CCHjJ n- N-
Figure imgf000018_0001
[0064] 反応工程式 Dの製法は、フエノール化合物（m)に 2—ハロゲン化アルキルカルボン 酸エステルを反応させ、得られたシァノ体 (n)を還元してアミノ体 (o)とし、これに 2— ハロベンゾァゾ一ル類を反応させ、得られたアミノ体 (p)にハロゲンィ匕物を反応させた 後加水分解することにより本発明化合物（lb)を得る方法である。
[0065] 第 1工程（D— 1)は、フエノール化合物（m)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭 酸カリウム (K CO )、炭酸ナトリウム (Na CO )、炭酸セシウム (Cs CO )等の無機 塩基ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基をカ卩え、更に必要 量の 2—ブロモイソ酪酸エステル、 2—ブロモー n—酪酸エステル、 2—ブロモプロピオン 酸エステル等の 2—ノヽロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒 の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。エステルとし ては tert—ブチルエステル、ェチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択され る。
[0066] 第 2工程 (D— 2)は、原料のシァノ体 (n)を THF、ジォキサン等の溶媒に溶解後、必 要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（BH 'THF)等の 還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される
[0067] 第 3工程（D— 3)は、原料のアミノ体（o)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル 等の溶媒に溶解し、必要量の K CO、 Na CO、 Cs CO等の無機塩基やトリェチ ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口ベンズォキ サゾール等の 2—ノヽ口べンゾァゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、 室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することにより達成され る。
[0068] 第 4工程（D— 4)は、原料アミノ体 (p)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリルな どの不活性溶媒に溶解し、必要量の K CO 、 Na CO 、 Cs CO等の無機塩基やトリ
2 3 2 3 2 3
ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択され たハロゲンィ匕物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間 攪拌することにより達成される。
[0069] 第 5工程 (D— 5)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時 間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert -ブ チルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロ 口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室 温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0070] [化 9]
反応工程式 E
Figure imgf000019_0001
[0071] 反応工程式 Eの製法は、原料カルボン酸体 (k)にアンモニア又はアンモ-ゥム塩を 反応させてアミド体 (q)とし、得られたアミド体 (q)のヒドロキシ保護基を脱離させてフ ェノール化合物（r)を得、フ ノール化合物（r)に 2—ハロゲン化アルキルカルボン酸 エステルを反応させてアミド体（s)を得、これを還元してアミノ体 (t)とし、これに 2—ノヽ 口ベンゾァゾ一ル類を反応させてアミノ体 (p)とし、さらにこれにハロゲンィ匕物を反応 させてアミノ体 (j)とし、次いで加水分解することにより本発明化合物（lb)を得る方法 である。
[0072] 第 1工程 (E— 1)は、原料カルボン酸体 (k)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、 テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択 される混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム (K CO )、炭酸ナトリウム (Na CO )、炭酸
2 3 2 3 セシウム（Cs CO )等の無機塩基ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピ
2 3
リジン等の有機塩基を加え、次にジ tert—プチルジカーボネート等の無水物を力卩ぇ冷 却下乃至室温にて数分間乃至 3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有す る炭酸水素アンモ-ゥム等のアンモ-ゥム塩を加え冷却下乃至室温にて数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。
[0073] 第 2工程 (E-2)は、第 1工程で得られたアミド体 (q)を必要に応じ、ジクロロメタン、 クロ口ホルム、クロ口ベンゼン等の溶媒に溶解後、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等 のルイス酸を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近で数時間乃至 24時間攪拌すること により達成される。なお、 R =Hの場合は第 2工程の反応を必要としない。
6
[0074] 第 3工程（E— 3)は、フエノール化合物（r)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリ ル等の溶媒に溶解し、必要量の K CO、 Na CO、 Cs CO等の無機塩基ゃトリエ
2 3 2 3 2 3
チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基をカ卩え、更に必要量の 2—ブロ モイソ酪酸エステル、 2—ブロモー n—酪酸エステル、 2—ブロモプロピオン酸エステル 等の 2—ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付 近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。エステルとしては tert— ブチルエステル、ェチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
[0075] 第 4工程 (E— 4)は、原料のアミド体 (s)を THF、ジォキサン等の溶媒に溶解後、必 要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素（BH 'THF)等の
3
還元剤を加え、室温乃至加熱下に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される [0076] 第 5工程（E—5)は、原料のアミノ体（t)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル 等の溶媒に溶解し、必要量の K CO 、 Na CO 、 Cs CO等の無機塩基やトリェチ
2 3 2 3 2 3
ルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口ベンズォキ サゾール等の 2—ノヽ口べンゾァゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、 室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することにより達成され る。
[0077] 第 6工程 (E— 6)は、原料アミノ体 (p)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリルな どの不活性溶媒に溶解し、必要量の K CO 、 Na CO 、 Cs CO等の無機塩基やトリ
2 3 2 3 2 3
ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択され たハロゲンィ匕物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間 攪拌することにより達成される。
[0078] 第 7工程 (E-7)は、メチル或 、はェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24 時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert - ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至 室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0079] [化 10]
反応工程式 F
Figure imgf000022_0001
[0080] 反応工程式 Fの製法は、原料アルデヒド体 (u)にアミンィ匕合物を反応させ、還元し、 得られたアミノ体 (V)に 2—ハロベンゾァゾ一ル類を反応させ、得られたィ匕合物 (w)の ヒドロキシ保護基を脱離させてフエノール体 ）とし、これに 2—ヒドロキシカルボン酸 エステル類を反応させて化合物 (j)とし、次いで加水分解することにより本発明化合 物（lb)を得る方法である。
[0081] 第 1工程（F— 1)は、原料アルデヒド体（u)を 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、ジ クロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロフラン（THF)、ジォキ サン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択されたァミン化合物と酢酸等の酸 を加え、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (NaBH (OAc) )等の還元剤で還元す
3
る。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷却下乃至室温に数時間乃至 2 4時間攪拌することにより達成される。
[0082] 第 2工程 (F— 2)は、第 1工程で得られたアミノ体 (V)を DMF、 THF、ジォキサン、ァ セトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の K CO、 Na CO、 Cs CO等の無機塩基
2 3 2 3 2 3
ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口べ ンズォキサゾール等の 2—ハ口べンゾァゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲 気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至 24時間攪拌して達成さ れる。 [0083] 第 3工程 (F— 3)は、ァセチル基等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステ ルの場合は、メタノール、エタノール、 THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、 冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間反応する。反 応後は塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、希塩酸等の酸で中和又は酸性にすることにより達 成される。またメトキシメチル基のように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、 ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、塩酸などの酸を添加し、冷却下 乃至室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。更に、 tert—プチルジ メチルシリル基のようなシリル基の場合は、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル、ジクロロ メタン、クロ口ホルム等の溶媒に溶解し、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド等のフッ素 イオン化合物を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌 することで達成される。また、 DMF、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解後、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム等の塩基を添加し、室温乃至溶媒の沸点付 近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することでも達成される。
[0084] 第 4工程 (F-4)は、第 3工程で得られたフエノール体 (x)と 2—ヒドロキシ酪酸 tert— ブチルや乳酸ェチルのような、 2—ヒドロキシカルボン酸エステルを THF、ジォキサン 、ァセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、光延反応の条件下にて、室温乃至溶 媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。また、 2—ヒ ドロキシ酪酸 tert—ブチルや乳酸ェチルのような、 2—ヒドロキシカルボン酸エステルを THF、ジォキサン、ァセトニトリル、トルエン、 DMF等の溶媒に溶解し、無機塩基ゃト リエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基を加え、メタンスルホユルク ロリドや、 p—トルエンスルホ-ルクロリド等のスルホ-ルクロリドをカ卩え、更に第 3工程 で得られたフエノール体 (X)と氷冷下、又は室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数 時間乃至 24時間攪拌することで達成される。エステルとしては tert—ブチルエステル 、ェチルエステル、メチルエステルなど力 適宜選択される。
[0085] 第 5工程 (F— 5)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間反 応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert -ブチル エステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロロホ ルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で 数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0086] なお、本合成ルートでは、 Rが水素の場合においても合成可能であり、 R =Hでは
6 6
F— 3の工程を必要としな!/、。
[0087] [化 11] 反応工程式 G
Figure imgf000024_0001
[0088] 反応工程式 Gの製法は、反応工程式 Aで得られた化合物（z)を酸ィ匕し、次 、でこれ を加水分解して本発明化合物（lc)を得る方法である。
[0089] 第 1工程 (G— 1)は、反応工程式 Aの第 4工程で得られる化合物（z)をクロ口ホルム、 ジクロロメタン等の溶媒に溶解後、 m—クロ口過安息香酸や H O等の過酸化物で酸
2 2
化する。反応は冷却下乃至室温に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される
[0090] 第 2工程 (G-2)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時 間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert -ブ チルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、クロ 口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温 で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0091] [化 12]
反応工程式 H
Figure imgf000025_0001
[0092] 反応工程式 Hの製法は、ハロゲン体 (ab)にアジィ匕ナトリウムを反応させアジド体 (a c)を得、カルボ-ル部分をァセタールなどで保護する。ァセタール体 (ad)は還元さ れァミン体 (ae)とし、反応工程式 A— 2、 A— 3と同様の方法によりィ匕合物（ag)とする。 脱保護によりケト体 (ah)に変換し、次いで加水分解することにより本発明化合物（Id )を得る方法である。
[0093] 第 1工程（H— 1)は、ハロゲン体（ab)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジォキ サン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のアジ化ナトリウムをカ卩え、室温乃至 溶媒の沸点付近にて数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。
[0094] 第 2工程（H— 2)は、アジド体（ac)をベンゼン、トルエン、クロ口ホルム、ジクロロメタ ン等の溶媒に溶解後、エチレングリコールと p—トルエンスルホン酸、ピリジ-ゥム p—ト ルエンスルホン酸 (PPTS)などの酸触媒存在下、室温乃至溶媒の沸点付近で撹拌 することで達成される。なお、カルボ-ル部分の保護基はエチレンジォキシ基に限定 されるものではなぐ適当なアルカンジオールを用いても保護できる。
[0095] 第 3工程 (H— 3)は、ァセタール体 (ad)を THF、 1, 4 ジォキサン等の溶媒と水又 は水酸ィ匕ナトリウム水溶液の混合溶媒に溶解し、必要量のトリフエニルホスフィン等の トリアリールホスフィンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で、数時間乃至 24時間攪 拌して達成される。
[0096] 第 4工程 (H— 4)は、反応工程式 A— 2と同様の方法で達成することができる。
第 5工程 (H— 5)は、反応工程式 A— 3と同様の方法で達成することができる。
[0097] 第 6工程 (H-6)は、化合物（ag)をジォキサン、 THF、アセトン等の溶媒に溶解し、 必要量の PPTS、塩酸等の酸を加え、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至 24 時間攪拌することで達成される。
[0098] 第 7工程 (H-7)は、メチル或 、はェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、ケト体 (ah)をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24 時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert - ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至 室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0099] [化 13]
Figure imgf000026_0001
[0100] 反応工程式 Iの製法は、反応工程式 A— 1で得られるアルデヒド体 (c)にアミノアルコ 一ル類を反応させた後に還元し、得られるァミノアルコール体 (ai)を 2—ノヽ口べンズォ キサゾールと反応させる。アルコール体 (aj)にフタルイミドカリウムを導入し、ヒドラジ ンによりアミノ体 (al)とし、スルホンアミド体 (am)を得、脱エステル化、次いで加水分 解することにより本発明化合物（le)を得る方法である。
[0101] 第 1工程（1—1)は、アルデヒド体（c)を 1, 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、ジクロロメ タン、 DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択された ァミノアルコール類と酢酸等の酸をカ卩え、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (NaB
H (OAc) )等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて
3
冷却下乃至室温に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
[0102] 第 2工程（1—2)は、ァミノアルコール体（ai)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリ ル等の溶媒に溶解し、必要量の K CO、 Na CO、 Cs CO等の無機塩基ゃトリエ
2 3 2 3 2 3
チルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下に 2—クロ口べンズォ キサゾール等の 2—ハローべンズォキサゾールをカ卩え、必要な場合は不活性ガス雰囲 気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至 24時間攪拌して達成さ れる。
[0103] 第 3工程（1—3)は、アルコール体（aj)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル、ト ルェン等の溶媒に溶解し、フタルイミドカリウムを加え、光延反応の条件下にて、室温 乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。
[0104] 第 4工程（I 4)は、フタルイミド体（ak)をメタノール、エタノール、イソプロパノールな どの溶媒に溶解し、ヒドラジンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至 24 時間攪拌することで達成される。
[0105] 第 5工程（1—5)は、アミノ体（al)を DMF、ァセトニトリル、 1, 4 ジォキサン、 THF、 クロ口ホルムなどの溶媒に溶解し、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなど の有機塩基、又は Na CO、 K CO、 Cs CO等の無機塩基存在下、ァリールスル
2 3 2 3 2 3
ホニルクロリドを加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至 24時間攪拌する ことで達成される。
[0106] 第 6工程 (I 6)は、スルホンアミド体 (am)をジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒に 溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至室温で数時間乃至 24時 間攪拌することにより達成される。
[0107] 第 7工程 (1-7)は、カルボン酸体 (an)をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒に 溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水 溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時 間反応することにより達成される。
[0108] [化 14]
反応工程式 J
Figure imgf000028_0001
-
(CH2)n - 、OH
(0¾ m
J
[0109] 反応工程 の製法は、反応工程式 F— 1で得られる化合物 (V)と 2—ハロゲンィ匕フエ 二ルイソチオシアナートを反応させてチォゥレア体 (ao)を得、これをパラジウムと反応 させべンゾチアゾール体（ap)を得る。得られたベンゾチアゾール体（ap)をフエノール 体 (aq)とし、エステル体 (ar)に変換後、次いで加水分解することにより本発明化合 物（If)を得る方法である。
[0110] 第 1工程 (J 1)は、反応工程式 F— 1で得られる化合物 (V)を N, N—ジメチルホルム アミド（DMF)、テトラヒドロフラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル、クロ口ホルム等 の溶媒に溶解し、 2—ノヽロゲンィ匕フエ-ルイソチオシアナートをカ卩え、冷却下乃至室温 に数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。ハロゲンは臭素原子、ヨウ素原 子が挙げられる。
[0111] 第 2工程 (J— 2)は、チォゥレア体（ao)を THF、ジォキサン、 DMF 、トルエン、ジク ロロメタン等の溶媒に溶解後、 Pd (dba) 、 Pd (Ph P) 、 Pd (OAc) 等のパラジウム
2 3 3 4 2 触媒を加え、場合によっては適宜選択された dppf、 dppp、 dppe、 Ph P等の配位子
3
を加えて室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至 24時間攪拌することにより達成 される。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて行うことができる。
[0112] 第 3工程 (J 3)は、ァセチル基等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステ ルの場合は、メタノール、エタノール、 THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水 酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、 冷却下乃至室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間反応する。反 応後は塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液、希塩酸等の酸で中和又は酸性にすることにより達 成される。またメトキシメチル基のように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、 ジクロロメタン、クロ口ホルム等の酸に安定な溶媒に溶解した後、塩酸などの酸を添カロ し、冷却下乃至室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。更に、 tert ーブチルジメチルシリル基のようなシリル基の場合は、 THF、ジォキサン、ァセトニトリ ル、ジクロロメタン、クロ口ホルム等の溶媒に溶解し、テトラプチルアンモ -ゥムフロリド 等のフッ素イオンィ匕合物を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 2 4時間攪拌することで達成される。また、 DMF、エタノール、メタノール等の溶媒に溶 解後、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム等の塩基を添加し、室温乃至溶 媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24時間攪拌することでも達成される。
[0113] 第 4工程 (J 4)は、原料のフエノール体（aq)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニ トリル、トルエン等の溶媒に溶解し、乳酸エステル、 2—ヒドロキシ酪酸エステル等の 2 ーヒドロキシカルボン酸エステルを光延反応の条件で反応させることにより達成される 。また、 2—ヒドロキシカルボン酸エステルはメタンスルホ-ル基、パラトルエンスルホ- ル基等の脱離基に変換し、 Na CO、 K CO、 Cs CO等の無機塩基ゃトリエチルァ
2 3 2 3 2 3
ミン、ジイソプロピルェチルァミン等の有機塩基の存在下にて室温乃至溶媒の沸点 付近で加熱しつつ数時間乃至 24時間攪拌して達成される。さらに、原料のフエノー ル体（aq)を DMF、 THF、ジォキサン、ァセトニトリル、トルエン等の溶媒に溶解し、 2 ブロモプロピオン酸ェチノレ、 2—ブロモ酪酸ェチノレ等の 2—ハロカノレボン酸エステノレ と、 Na CO、 K CO、 Cs CO等の無機塩基ゃトリエチルァミン、ジイソプロピルェ
2 3 2 3 2 3
チルァミン等の有機塩基の存在下にて室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時 間乃至 24時間攪拌することによつても達成できる。
[0114] 第 5工程 (J 5)は、メチル或 、はェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、 THF等の溶媒 に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの 水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至 24 時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。また tert - ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却下乃至 室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。
なお、本合成ルートでは、 Rが水素の場合においても合成可能であり、 R =Hでは
6 6
J 3の工程を必要としな!/、。
[0115] [化 15]
Figure imgf000030_0001
[0116] 反応工程式 Kの製法は、反応工程式 Aの過程で得られるアミノ体 (d)に 2—二トロフ ェ-ルイソシアナートを反応させて-トロ体（as)を得、これを還元し、得られたゥレア 体 (at)を酸と反応させてエステル体 (au)とし、必要であればハロゲンィ匕物と反応させ N 置換体 (av)とし、次 、で加水分解することにより本発明化合物（lg)を得る方法 である。
[0117] 第 1工程 (K 1)は、アミノ体 (d)を N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、テトラヒドロ フラン (THF)、ジォキサン、ァセトニトリル、クロ口ホルム等の溶媒に溶解し、必要量 の 2—-トロフエ-ルイソシアナート、又は置換基を有する 2—-トロフエ-ルイソシアナ ートを加え、冷却下乃至室温にて数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。
[0118] 第 2工程 (K 2)は、ニトロ体（as)をメタノール、エタノール、酢酸ェチル、ジォキサ ン等の溶媒に溶解後、水素雰囲気下またはギ酸存在下、パラジウム炭素等の金属触 媒で還元することにより達成される。
[0119] 第 3工程 (K 3)は、原料のウレァ体 (as)をクロ口ホルム、トルエン等の溶媒に溶解 し、必要量のォキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン等の酸存在下、室温乃至溶媒 の沸点付近で、数時間乃至 24時間攪拌して達成される。
[0120] 第 4工程 (K 4)は、エステル体（au)を DMF、ァセトニトリル、 1, 4 ジォキサン、 T HF等の溶媒に溶解し、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基
、又は Na CO、 K CO、 Cs CO等の無機塩基存在下、、ョードメタン等のハロゲン
2 3 2 3 2 3
化アルキルやメタンスルホニルクロライド等のスルホン酸クロライド等をカ卩え、冷却下 乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至 24時間攪拌することで達成される。
[0121] 第 5工程 (K-5)は、メチル或いはェチルエステル等のようにアルカリで容易に加水 分解されるエステルの場合は、 N—置換体（av)体をメタノール、エタノール、 THF等 の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそ れらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間 乃至 24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。ま た tert ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロロ メタン、クロ口ホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルォロ酢酸等の酸を添加し、冷却 下乃至室温で数時間乃至 24時間攪拌することにより達成される。なお、 R5が水素の 場合、第 4工程 (K 4)は必要としない。
[0122] 本発明化合物は、上記の方法によって得られる力 更に必要に応じて再結晶法、 カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また 必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
[0123] 力べして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、選択的な PPAR a活 性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増力 tl、肥満を伴わない、 高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症 (糖尿病性腎症等)、炎症、心疾患 等の予防及び Z又は治療薬として有用である。
[0124] 本発明の医薬は、本発明化合物（1)又はその塩を有効成分とするものであり、この 投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形 製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤 とのいずれでもよぐこれらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業 者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
[0125] 経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に賦形剤、必要に応じて結 合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆 粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該 分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナト リウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタ ノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル セルロース、ェチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等 を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ ン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリェチ レングリコール等を、着色剤としては、 —力ロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、 矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
[0126] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に矯味剤、緩衝剤、安定ィ匕 剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造する ことができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているもので よぐ例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等力 安定 ィ匕剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラォキシ安息香酸エステル等が挙げら れる。
[0127] 注射剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に ρΗ調節剤、安定化剤、等張化剤 等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。その ような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば ρΗ調 節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等力 等 張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム、等が例示できる。
[0128] 坐薬を調製する場合は、本発明化合物（1)に担体、界面活性剤を加えて常法によ り製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されて いるものでよぐ例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードフアット等を、界 面活性剤としてはポリソルベート 80等を例示できる。
[0129] 外用剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面 活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造 することができる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等力 水 溶性高分子としてはカルボキシビュルポリマー等力 溶媒としてはグリセリン、水等が 、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラ ォキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
[0130] 点眼剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に pH調節剤、安定化剤、等張化剤、 保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該 分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば、 pH調節剤としては、リン酸ナトリ ゥム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA等を、等張化剤としては、 塩ィ匕ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
[0131] 点鼻剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に pH調節剤、安定化剤、等張化剤、 保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該 分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば、 pH調節剤としてはリン酸ナトリウ ム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA等を、等張化剤としては、 塩ィ匕ナトリウム等を、保存剤としては、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム等を例示できる。
[0132] 点耳剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に pH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等 張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤として は、当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば、 pH調節剤及び緩衝剤 としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA等を、 等張化剤としては、塩ィ匕ナトリウム等を、保存剤としては、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム等を 例示できる。
[0133] 貼付剤を調製する場合は、本発明化合物（1)に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性 剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる 。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよぐ例えば 、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸
2—ェチルへキシル、スチレン イソプレン スチレンブロック共重合体等を、溶媒とし てはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムァミノアセテート、 乾燥水酸ィ匕アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸 エステル等を例示できる。
[0134] 本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって 異なるが、通常は成人に対して本発明化合物（1)として 1日 1一 lOOOmgを 1回又は 数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ま 、。
実施例
[0135] 以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるもの ではない。
[0136] 製造例 1
2—（3 ホルミルフヱノキシ）酪酸ェチルの合成
[0137] [化 16]
Figure imgf000034_0001
[0138] 3—ヒドロキシベンズアルデヒド（18. 3g, 0. 150mol)を N, N—ジメチルホルムアミド 150m 【こ溶解し、次【こ炭酸カリクム（22. 80g, 0. 165mol)をカ卩免、最後【こェチノレ 2—ブロモブチレート（29. 26g, 0. 150mol)をカ卩ぇ 80°Cにて一夜攪拌した。反応液 を室温に戻し、酢酸ェチルをカ卩え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで 乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へ キサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (35. 29g, 0. 149mol , 99. 6%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 10 (t, J = 7Hz, 3H) , 1. 26 (t, J = 7
3
Hz, 3H) , 1. 99-2. 06 (m, 2H) , 4. 23 (q, J = 7Hz, 2H) , 4. 65 (t, J=6Hz, 1 H), 7.17-7.22 (m, IH), 7.35 (s, IH), 7.45—7.49 (m, 2H), 9.95 (s, 1 H).
[0139] 製造例 2
2—[3—[N— [3— (4—フルオロフエノキシ）プロピル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸ェチ ルの合成
[0140] [化 17]
Figure imgf000035_0001
[0141] 2— (3—ホルミルフエノキシ）酪酸ェチル（5. Og, 21.2mmol)を 1, 2—ジクロロエタ ン 20mLに溶解させ、 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピルアミン（4.65g, 27.5mm ol)を加え 20分攪拌した。室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（95%, 7.1 g, 31.8mmol)と酢酸を少量加え、終夜攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加えた後、クロ口ホルムで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメ タノール =30Zl)で精製し目的化合物 6.7g(81%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.07 (t, J = 7Hz, 3H), 1.24 (t, J = 7
3
Hz, 3H), 1.93-2.01 (m, 4H), 2.80(t, J = 7Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 4.0 0(t, J = 6Hz, 2H), 4.21(q, J = 7Hz, 2H) , 4.55 (t, J = 6Hz, IH) , 6.74—6 .84 (m, 3H), 6.89—6.98 (m, 4H), 7.21(t, J = 8Hz, IH)
[0142] 製造例 3
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸ェチルの合成 [0143] [化 18]
Figure imgf000036_0001
[0144] 2— [3— [N— [3— (4—フルオロフエノキシ）プロピル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸ェ チル（6.2g, 15.9mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド 10mLに溶解させ、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン（3. lg, 23.8mmol)を滴下した。さらに 2 クロ口べンズ ォキサゾール（2.9g, 19. Ommol)をカ卩ぇ室温で 15分攪拌した後、 50°Cで終夜攪 拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出を行い有機 層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカ ゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/1)で精製し目的化合物 7.5g( 93%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.05 (t, J = 7Hz, 3H), 1.17(t, J = 7
3
Hz, 3H), 1.96 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 2.14 (quintet, J = 6Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6Hz, 2H), 4. 12(q, J = 7Hz, 2H) , 4.51 (t, J = 6Hz, 1H), 4.72(d, J=16Hz, 1H), 4.77(d, J=16Hz, 1H), 6.75—6.8 Km, 3H), 6.86-7.00 (m, 4H), 7.01 (t, J = 8Hz, 1H), 7.17(t, J = 8Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.36(d, J = 7Hz, 1H)
[0145] 実施例 1
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸の合成
[0146] [化 19]
Figure imgf000036_0002
[0147] 2— [3— [ [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロ ピル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸ェチル（7.3g, 14.4mmol)をメタノール-テトラヒ ドロフラン混合溶媒 25mLに溶解させ、 2molZLの水酸ィ匕ナトリウム水溶液（21.6m L, 43.2mmol)を滴下した。 60°Cで 2時間攪拌した後減圧濃縮し、飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出を行 ヽ有機層を飽和食塩水で洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口 ホルム Zメタノール = 60Zl)で精製し目的化合物 6.7g(q. )を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.04 (t, J = 7Hz, 3H), 1.95 (quintet
3
, J = 7Hz, 2H), 2.04 (quintet, J = 6Hz, 2H), 3.56—3.64 (m, 2H), 3.87( t, J = 6Hz, 2H), 4.50(t, J = 6Hz, 1H), 4.62 (d, J=16Hz, 1H), 4.68 (d, J = 16Hz, 1H), 6.73-6.93 (m, 7H), 6.99(t, J = 8Hz, 1H), 7. 10—7.20 ( m, 3H), 7.34(d, J = 8Hz, 1H)
[0148] 以下、実施例 1と同様にして実施例 2から実施例 30の化合物を合成した。
[0149] 実施例 2
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチノレ] アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0150] [化 20]
Figure imgf000037_0001
[0151] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.09 (t, J = 7Hz, 3H), 2.00 (quintet
3
, J = 7Hz, 2H), 3.79-3.81 (m, 2H), 4. 13(t, J = 5Hz, 2H), 4.57(t, J = 7 Hz, 1H), 4.84(d, J = 6Hz, 2H), 6.73(d, J = 9Hz, 2H), 6.86 (d, J=8Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 6.92(d, J = 8Hz, 1H), 7.02(t, J = 8Hz, 1H), 7.13—7 .25 (m, 5H), 7.36(d, J = 8Hz, 1H) .
[0152] 実施例 3
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—フルオロフエノキシ）ェチ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸の合成 [0153] [化 21]
Figure imgf000038_0001
[0154] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm:0.96(t, J = 7Hz, 3H), 1.79—1.
6
89 (m, 2H), 3.8(t, J = 5Hz, 2H), 4.21(t, J = 5Hz, 2H), 4.61 (t, J=7Hz, IH), 4.82(s, 2H), 6.76(d, J = 8Hz, IH), 6.89—6.93 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8Hz, IH), 7.09 (t, J=8Hz, 2H), 7.16(d, J = 8Hz, IH), 7.24 (t, J = 8 Hz, IH), 7.30(d, J = 8Hz, IH), 7.40(d, J = 8Hz, IH) .
[0155] 実施例 4
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフエノキシ）ェチル ]アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0156] [化 22]
Figure imgf000038_0002
[0157] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.59 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.78 (t
3
, J = 5Hz, 2H), 4.09(t, J = 5Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.71—6.81 (m, 4H) , 6.81-7.05 (m, 5H), 7.10—7.25 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, IH) .
[0158] 実施例 5
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4 フルオロフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成 [0159] [化 23]
Figure imgf000039_0001
[0160] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.56 (s, 6H), 2.04 (quintet, J = 7Hz
3
, 2H), 3.59 (t, J = 7Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.74— 6.94 (m, 7H), 6.99 (t, J = 8Hz, IH), 7.11—7.19 (m, 3H), 7.36(d, J = 7 Hz, IH)
[0161] 実施例 6
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4 クロロフエノキシ）ェチノレ] アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0162] [化 24]
Figure imgf000039_0002
[0163] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.56 (s, 6H), 3.81(t, J = 5Hz, 2H)
3
, 4.13(t, J = 5Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 6.74(d, J = 9Hz, 2H), 6.85(d, J = 8Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.96(d, J = 8Hz, IH), 7.02(t, J = 8Hz, IH), 7 . 13-7.25 (m, 5H), 7.36(d, J = 7Hz, IH) .
[0164] 実施例 7
2— [4— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (3—ジメチルアミノフエノキシ） ェチル]アミノメチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0165] [化 25]
Figure imgf000039_0003
[0166] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.52(s, 6H), 2.87(s, 6H), 3.81 (t /^^ / ベ — )— ε— N— ( / — S— /— 、 ^ Xベ:^)— N]]— ]— S
ΟΪ圏第 [εζτο]
Figure imgf000040_0001
Η9 '^)92 'Ζ-ΟΙ ' L '(HI 'ΖΗ = Γ '^ΟΟ ' L '(Η9 '^)96 ·9—08 ·9 '(HS
)ε 09 ' '(uz
Figure imgf000040_0002
'
^umb)90 ·Ζ '(HS 'ΖΗΖ = Γ'Ρ)Ι9 'I^dd 9 ( DaD 'ZH 00^)H N-Hx [2ΖΪ0]
Figure imgf000040_0003
\ΙΖ \ [ΐ ΐΟ] ^α) ^ [ 、^,ェ [
"
Figure imgf000040_0004
6圏第 [0ΖΪ0]
(HI 'ΖΗ = Γ'Ρ)^ ' L '(Η9 '^)92 'Ζ-ΙΙ ' L '(Η9 '^)16 ·9— 0
8 ·9 '(HS 's)^ ' '(HS 'ΖΗ9 = Γ'¾ 6 Έ '(HS '^¥iL = i'V} L Έ '(HS <s)
60 Έ '(HS 'sjq)ZI ^ '(Η9 <S)S9 'I^dd 9 UOQO 'ZH 00^)H N-Hx [6910]
Figure imgf000040_0005
[92^ ] [89 TO]
Figure imgf000040_0006
8ί^¾ϊ第 [ 910] •(Η
I 'ζΗ8 = Γ'Ρ)8ε ' L '(HI 'ζΗ8 = Γ'Ρ)ε2 ' L '(Η '^)81 'Z-80 ' L '(HI 'ΖΗ
8 = Γ )ΐΟ ' L '(HS 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)6Ζ ·9 '(HI 'ΖΗ8 'Ρ)0 ·9 '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ
)82 ·9 '(HI 's)0S ·9 ' (HZ <S)I8 ' '(HS 'ΖΗ9 = Γ'¾60 ' '(HS 'ΖΗ9 = Γ '
8C
os o請 zdf/ェ:) d LLLtl^ i OAV ェノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0174] [化 28]
Figure imgf000041_0001
[0175] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.58 (s, 6H), 2.15(brs, 2H), 3.09
3
(s, 3H), 3.80(t, J = 7Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.8 3(d, J = 9Hz, 2H), 6.89(d, J = 9Hz, 2H), 7.16(d, J = 9Hz, 2H), 7.19 (d , J = 9Hz, 2H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.31(t, J = 8Hz, 1H), 7.54(d, J = 8 Hz, 1H), 11.40 (brs, 1H)
[0176] 2— [4— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4 メタンスルホ -ルォキシフ エノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 ナトリウム
[0177] [化 29]
Figure imgf000041_0002
[0178] 2— [4— [ [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4 メタンスルホ-ルォキシ フエノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ ]—2 メチルプロピオン酸（5.96g, 10. 7mmol)をメタノールに溶解させ、 NaOMe(580mg, 10.7mmol)のメタノール溶 液を室温にて加え、 1時間攪拌した。減圧濃縮を行い、へキサンを加え得られた固体 を精製し、白色アモルファス状粉末 5.2g(84%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.61 (s, 6H), 2.03 (brs, 2H), 3.08
3
(s, 3H), 3.56 (brs, 2H), 3.88 (brs, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.81—6.83 (m, 4H), 7.01(t, J = 7Hz, 1H), 7.08(d, J = 8Hz, 2H), 7.14—1.18 (m, 4H), 7.46(d, J = 8Hz, 1H)
[0179] 実施例 11
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フヱノキシ] 2—メチルプロピオン酸の合成
[0180] [化 30]
Figure imgf000042_0001
[0181] MS(m/z) :460(M )
[0182] 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸ナトリウム
[0183] [化 31]
Figure imgf000042_0002
[0184] 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l. 36 (s, 6H), 2.80 (quintet, J = 7Hz
3
, 2H), 3.64 (t, J = 7Hz, 2H), 3. 94 (t, J = 6Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6. 73 ( d, J = 8Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 4H), 6.89—6. 96 (m, 2H), 7.04—7. 15 ( m, 3H), 7. 21-7. 26 (m, 2H), 7. 30(d, J = 8Hz, 1H) .
[0185] 実施例 12
3- [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチル]フ ノキシ酢酸の合成
[0186] [化 32]
Figure imgf000042_0003
[0187] MS(mZz) :432(M+)
[0188] 3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3- エノキシ酢酸ナトリウム [0189] [化 33]
Figure imgf000043_0001
[0190] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:2.09 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.69(
3
t, J = 7Hz, 2H), 3.97(t, J = 6Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.83 -6.91 (m, 6H), 6.99(td, J = 8, 1Hz, 1H), 7. 13(td, J = 8, 1Hz, 1H), 7. 18-7.27 (m, 5H) .
[0191] 実施例 13
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フヱノキシ]酪酸の合成
[0192] [化 34]
Figure imgf000043_0002
[0193] MS (m/z) :460(M )
[0194] 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フエノキシ]酪酸ナトリゥム
[0195] [化 35]
Figure imgf000043_0003
[0196] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm:0.90(t, J = 7Hz, 3H), 1.67—1.
6
75 (m, 2H), 2.09—2. ll(m, 2H), 3.67 (t, J =7Hz, 2H), 3.99—4.03 (m , 3H), 4.69 (s, 2H), 6.65—6.75 (m, 3H), 6.90—7.00 (m, 4H), 7.13 (t , J = 8Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.33 (d, J = 7Hz, 1H) .
[0197] 実施例 14 2—[3—[[N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル) N—3—(4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸の合成
[0198] [化 36]
Figure imgf000044_0001
[0199] MS (m/z) :490(M )
[0200] 2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸ナトリゥム
[0201] [化 37]
Figure imgf000044_0002
[0202] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.03(t, J = 7Hz, 3H), 1.87—1.92
3
(m, 2H), 2.09 (quintet, J = 6.6Hz, 2H), 3.67—3.73 (m, 5H), 3.95 (t, J = 6Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6Hz, IH), 4.74 (s, 2H), 6.78—6.90 (m, 7H), 7 .00(td, J = 8, 1Hz, IH), 7. 14—7.27 (m, 4H) .
[0203] 実施例 15
2— [3— [[N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0204] [化 38]
Figure imgf000044_0003
[0205] MS (m/z)： 490 (M+)
[0206] 2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸ナトリウム [0207] [化 39]
Figure imgf000045_0001
[0208] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.35(s, 6H), 2.03 (quintet, J = 7Hz
3
, 2H), 3.60 (t, J = 7Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.87(t, J = 6Hz, 2H), 4.59( s, 2H), 6.70-6.83 (m, 6H), 6.93(t, J = 8Hz, IH), 7.00—7.02 (m, 2H) , 7.08(t, J = 8Hz, IH), 7.13(d, J = 8Hz, IH), 7.29(d, J = 8Hz, IH) .
[0209] 実施例 16
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4 クロロフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0210] [化 40]
Figure imgf000045_0002
[0211] MS (m/z) :494(M+), 496(M+ + 2)
[0212] 2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—クロロフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フエノキシ] 2—メチルプロピオン酸ナトリウム
[0213] [化 41]
Figure imgf000045_0003
[0214] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm:l.35 (s, 6H), 2.08 (quintet, J =
6
7Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 6. 71(d, J = 8Hz, IH), 6.72—6.76 (m, 2H), 6.94—7.00 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8Hz, IH), 7.13 (t, J = 8Hz, IH), 7.26—7.35 (m, 4H) . [0215] 実施例 17
2— [4— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (3—ジメチルアミノフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0216] [化 42]
Figure imgf000046_0001
[0217] MS(m/z) :489 (M+)
[0218] 2— [4— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (3—ジメチルアミノフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸ナトリウム
[0219] [化 43]
Figure imgf000046_0002
[0220] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.52(s, 6H), 2.05—2.08 (m, 2H)
3
, 2.87(s, 6H), 3.86 (t, J = 5Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5Hz, 2H), 4.80 (s, 2H ), 6.30-6.47 (m, 3H), 6.84(dd, J = 7, 2Hz, H), 7.03—7.09 (m, 2H), 7 . 15-7.31 (m, 5H).
[0221] 実施例 18
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノメチル ]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0222] [化 44]
Figure imgf000046_0003
[0223] MS(m/z) :432(M+) [0224] 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノメチル
]フエノキシ]プロピオン酸ナトリゥム
[0225] [化 45]
Figure imgf000047_0001
[0226] 1H—NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm:l.46 (d, J = 7Hz, 3H), 3.87 (t, J
6
= 6Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6Hz, 2H), 4.75—4.80 (m, 3H), 6.76(dd, J = 8, 2Hz, IH), 6.88-6.93 (m, 4H), 7.02(t, J = 8Hz, IH), 7. 16(t, J = 8Hz, IH), 7.24(t, J = 8Hz, IH), 7.28—7.32 (m, 4H), 7.40(d, J = 8Hz, IH) .
[0227] 実施例 19
2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (3—ジメチルアミノフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0228] [化 46]
Figure imgf000047_0002
[0229] MS(m/z) :489 (M+)
[0230] 2— [3— [[N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (3—ジメチルアミノフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ナトリゥム
[0231] [化 47]
Figure imgf000047_0003
[0232] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.38(d, J = 7Hz, 3H), 2.04—2.08 (
3
Figure imgf000048_0001
( / — s— /— 、 ^ χベ:^) -N]
•(H '^)LZ 'ί-ΖΙ ' L '( I 'ΖΗΙ '8 = Γ'Ρ¾00 ' L '(HZ '^) 8 '9-8Z ·9 '(HZ <S)^ ' '(HI 'ZH =
Γ'¾)89 '(HS 'ΖΗ9 = Γ ) 6 Έ '(Η9 '^Q Έ 89 Έ '(Η2 'ΖΗ = Γ'^
^umb)60 '2 '(HS 'ΖΗΖ = Γ'Ρ)09 'I^dd 9 (00¾0 'ZH 00^)H N-Hx [8S20]
Figure imgf000048_0002
[6f^ [LZZO マ fH 邈べ [ 、^,ェ [ ^ ,^ [
ェ 、^EH ー )— ε— Ν—( / — S— /— 、 ^ Xベ:^)— Ν]]— ε]— S [9S20]
(, )9 ^: (z/ra)SPV [SSSO]
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0004
ェ ー )—ε—Ν—( / — s— /— 、 ^ χベ:^)
'(HI 'ζΗ8 = Γ'Ρ)ΐε ' L '(HI 'ΖΗ
= Γ'Ρ)9Ι ' L '(HS '^)11 Ί-Ζ ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ 6 ·9 ' (UZ <ΖΗ8 = Γ ' Ρ)ΖΖ ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)0Ζ ·9 '(ΗΙ '^ΗΖ Ίΐ=Γ'ΡΡ)9ε ·9 ' (HZ '^)SZ · -92 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ9Ι=Γ'Ρ)99 ' '(ΗΙ 'ΖΗ9Ι=Γ 'Ρ)Ζ9 ' '(HI )gg —
19 ' '(HS 'ζΗ9 = Γ )ε6 Έ '(HS '^gg Έ 09 Έ '(Η9 <s)98 'Ζ '(HS
9t
LLLtl^ i OAV [0240] [化 50]
Figure imgf000049_0001
[0241] MS (m/z) :446 (M )
[0242] 実施例 22
2— [4— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノメチル ]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0243] [化 51]
Figure imgf000049_0002
[0244] MS (mZz) :446 (M+)
[0245] 実施例 23
2-[2-[ [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノメチル ]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0246] [化 52]
Figure imgf000049_0003
[0247] MS (m/z) :446 (M )
[0248] 実施例 24
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル） ]アミノメチ ル]フ ノキシ]酪酸の合成 [0249] [化 53]
Figure imgf000050_0001
[0250] MS (mZz) :446 (M+)
[0251] 実施例 25
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (3—ジメチルアミノフエノキシ） ェチル]アミノメチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0252] [化 54]
Figure imgf000050_0002
[0253] MS (m/z) :489 (M+)
[0254] 実施例 26
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (3—ジメチルアミノフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0255] [化 55]
Figure imgf000050_0003
[0256] MS (mZz) : 503 (M+)
[0257] 実施例 27
2— [4— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフエ
]アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成 [0258] [化 56]
Figure imgf000051_0001
[0259] MS (m/z) :476 (M+)
[0260] 実施例 28
2— [4— [ [N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0261] [化 57]
Figure imgf000051_0002
[0262] MS (m/z) :490 (M+)
[0263] 実施例 29
2— [4— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチル] アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0264] [化 58]
Figure imgf000051_0003
[0265」 MS (m/z) :480 (M ) , 482 (M 2)
[0266] 実施例 30
2— [4— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4 クロロフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成 [0267] [化 59]
Figure imgf000052_0001
[0268] MS (m/z)： 494 (M+) , 496 (M+ + 2)
[0269] 製造例 4
N— 2—フエノキシェチルー 3—ヒドロキシフエ-ルァセトアミドの合成
[0270] [化 60]
Figure imgf000052_0002
[0271] 3—ヒドロキシフエ-ル酢酸（1. 5g, 9. 88mmol)をジクロロメタンに溶解させ、 WSC •HC1 (2. 82g, 14. 76mmol)、 2—フエノキシェチルァミン（1. 5g, 10. 95mmol) を加え室温で 4時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出 し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、クロマトダラ フィ一にて精製し、目的化合物を 2. 85g,定量的、淡黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 3. 38 (s, 2H) , 3. 61 (q, J = 5Hz, 2H)
3
, 4. 00 (t, J = 5Hz, 2H) , 5. 97 (br, 1H) , 6. 71—6. 86 (m, 4H) , 6. 96 (t, J = 8Hz, 1H) , 7. 07-7. 30 (m, 4H) .
[0272] 製造例 5
2— [3— (N— 2—フエノキシェチルァミノカルボ-ルメチル）フエノキシ]プロピオン酸 ter t -ブチルの合成
[0273] [化 61]
Figure imgf000052_0003
[0274] N— 2—フエノキシェチルー 3—ヒドロキシフエ-ルァセトアミド（1. 4g, 5. 16mmol)を ァセトニトリル 10mLに溶解させ、 tert ブチル 2—ブロモプロピオネート（1.3g, 6. 1 9mmol)、炭酸カリウム 1.07g(7.74mmol)を加え、 80°Cでー晚攪拌した。反応終 了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸ェチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、クロマトグラフィーにて精製し、目的物を 1.14 g、収率 54%黄色油状物として得た。
[0275] 製造例 6
2-[3-[2- (N— 2—フエノキシェチル）アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸 tert— ブチルの合成
[0276] [化 62]
Figure imgf000053_0001
[0277] 2—[3—（2—フエノキシェチルァミノカルボ-ルメチル）フエノキシ]プロピオン酸 ter t ブチル（1.14g, 2.86mmol)をアルゴン雰囲気下にて、テトラヒドロフラン 5mLに 溶解させ、 0°Cに冷却し、 1M ボラン 'THF錯体 ZTHF溶液（8.5mL, 8.5mmol) を加え、 30分攪拌した後、 50°Cにて 3時間攪拌した。反応終了後、放冷し、メタノー ルを加え、減圧濃縮し、クロ口ホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧濃縮後、クロマトグラフィーにて精製し、目的物を 940mg収率 85%無色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.43 (s, 9H, )1.56(d, J = 7Hz, 3H)
3
, 2.79(t, J = 7Hz, 2H), 2.93(t, J = 7Hz, 2H), 3.01(t, J = 5Hz, 2H), 4.0 5(t, J = 5Hz, 2H), 4.60(q, J = 7Hz, 1H) , 6.69(dd, J = 2, 8Hz, 1H), 6.7 5(s, 1H), 6.82(d, J = 8Hz, 1H), 6.86—6.97 (m, 3H), 7. 18(t, J = 8Hz, 1 H), 7.25-7.29 (m, 2H) .
[0278] 製造例 7
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ]プロピオン酸 tert ブチルの合成 [0279] [化 63]
Figure imgf000054_0001
[0280] 2— [3— [2— (N— 2—フエノキシェチル）アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸 tert— ブチル（200mg, 0. 519mmol)を N, N—ジメチルホルムアミドに溶解させ、 2 クロ口 ベンズォキサゾール（95mg, 0. 623mmol)、ジイソプロピルェチルァミン（0. lmL , 0. 623mmol)をカ卩え、 80°Cでー晚攪拌した。反応終了後、酢酸ェチルをカ卩え、水 、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮した。クロマトグラフ ィ一で精製し、目的物を 266mg収率定量的、黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 43 (s, 9H) 1. 57 (d, J = 8Hz, 3H) ,
3
3. 02 (t, J = 8Hz, 2H) , 3. 82—3. 90 (m, 4H) , 4. 20 (t, J= 5Hz, 2H) , 4. 60 ( q, J = 7Hz, 1H) , 6. 69 (dd, J = 2, 8Hz, 1H) , 6. 72—7. 02 (m, 6H) , 7. 18 (t , J = 8Hz, 1H) , 7. 14-7. 29 (m, 4H) , 7. 36 (d, J = 8Hz, 1H) .
[0281] 実施例 31
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0282] [化 64]
Figure imgf000054_0002
[0283] 2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ]プロピオン酸 tert ブチル（266mg, 0. 530mmol)をジクロロメタン 3mLに溶解させ、トリフルォロ酢酸 lmLを加え室温で一時間攪拌した。反応終了後 、減圧濃縮し、残渣をプレパラティブ TLCにて精製し、 目的化合物を 115mg収率 54 %黄色油状物として得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.60(d, J = 7Hz, 3H), 3.02(t, J = 6
3
Hz, 2H), 3.68-4.19 (m, 6H), 4.60(q, J = 7Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.7 9(d, J = 8Hz, 1H), 6.85(d, J = 8Hz, 2H), 6.90—6.97 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8Hz, 1H), 7.20-7.28 (m, 5H), 7.44(d, J = 8Hz, 1H)
[0284] 以下、実施例 31と同様にして実施例 32から実施例 73の化合物を合成した。
[0285] 実施例 32
2— [3— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]ァミノプロ ピル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0286] [化 65]
Figure imgf000055_0001
[0287] MS(m/z) :474(M+)
[0288] 実施例 33
2— [4— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]ァミノプロ ピル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0289] [化 66]
Figure imgf000055_0002
[0290] MS(m/z) :474(M+)
[0291] 実施例 34 2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—フルオロフエノキシ）ェ チル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0292] [化 67]
Figure imgf000056_0001
[0293] MS(mZz) :464(M+)
[0294] 実施例 35
2— [3— [2— [N—( 5 フルォロベンズォキサゾールー 2 ィル） N—2— (4—フルオロフ エノキシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0295] [化 68]
Figure imgf000056_0002
[0296] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.57(d, J = 7Hz, 3H), 2.90(t, J = 7
3
Hz, 2H), 3.64-3.80 (m, 6H), 4.65(q, J = 7Hz, 1H), 6.67—7.12 (m, 1 1H).
[0297] 実施例 36
2— [3— [2— [N— (5 クロ口ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4 フルオロフエノ キシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成 [0298] [化 69]
Figure imgf000057_0001
[0299] MS (m/z)： 498 (M ) , 500 (M 2)
[0300] 実施例 37
2— [ 3— [ 2- [N-2- (4 フルオロフエノキシ）ェチル N- ( 5—メトキシべンズォキサゾ 一ルー 2—ィル） ]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0301] [化 70]
Figure imgf000057_0002
[0302] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.50(d, J = 7Hz, 3H), 2.84 (t, J = 7
3
Hz, 2H), 3.53-3.95 (m, 9H), 4.61(q, J = 7Hz, 1H), 6.51(dd, J = 3, 9H z, 1H), 6.63-6.92 (m, 7H), 7.02—7.30 (m, 3H)
[0303] 実施例 38
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノエ チル]フヱノキシ]酪酸の合成 ^a>m^ [ ^,ェ [ ^エ, [
Figure imgf000058_0001
ο 圏第 [6οεο]
(HI 'ΖΗΖ = Γ'Ρ)90 ·8 '(ΗΙΙ '^)92 'Z-99 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ9 = Γ'¾)99 ' '( uz
Figure imgf000058_0002
'¾96 ·ε '(Η ·ε— 6 ·ε '(ηζ 'Ζ '(Η
)90 'ZS6 Ί '(Ηε 'ΖΗ8 = Γ '^ Ο 'I^dcJ g ( ο θ 'ZH 00^)H N-Hx [80S0]
Figure imgf000058_0003
-^α) [ ^,ェ [ ^エ, [
Figure imgf000058_0004
— N]— s]— ε]— s
6ε圏第 [9οεο]
•(HI 'ΖΗ8 =
Γ'Ρ)εε ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'¾92 ' L '(Η ¾)6Ι 'Ζ-βΟ Ί '(HS '^)S0 Ί-16
•9 '(ΗΖ 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)98 ·9 ' (UZ '^)08 '9-9Ζ ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ9 = Γ'¾99 '(
HS
Figure imgf000058_0005
·ε '(ra 'Η ） Ζ ·ε— s ·ε '(ηζ '(Η ¾
)90 'ZS6 Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ '^ Ο 'I^dcJ 9 (^OQO 'ZH 00^)H N-Hx [S0S0]
Figure imgf000058_0006
[ΐ ^ ] [ 0]
9S
LLLtl^ i OAV ^a>m^ [ ^,ェ [ ^エ, [ /^^ ^Δ-Ζ-Κ- ( / — s— /— 、 ^ Xベ:^^^ — s ) -Ν] -2]-ε]—ζ
z w , [siso]
Figure imgf000059_0001
'^)92 'Z-9I ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ 0 ' L '(HI 'ΖΗ = Γ 'V)ZQ ·9 '(HI 'ΖΗ
= Γ'Ρ)98 ·9 '(HZ '^)ZS '9-6L ·9 '(HI 's)IZ ·9 '(HI 'ΖΗ9 = Γ'¾)29 ' '( H9 'V-LL Έ '(HI ) 9 ·ε— 8S Έ '(HZ 'ΖΗ = Γ'¾96 'Ζ '{HZ
)20 '2-96 Ί '(HS <ΖΗΖ = Γ ' )80 ·ΐ: d 9 ( lOQO 'ZH 00 )丽 Ν— Ητ [flZO
Figure imgf000059_0002
i \ [ειεο] ^a>m^ [ ^,ェ [ ^ ェ,^ [ ^エ 、^,ェ — N—( / — s— /— 、 ^ Xベ:^)— N]— s]— ε]— s
ΐ 薦第 βτεο] (S + +PV)0I9 ' (+PV) 809： (Z/RA) S [πεο]
Figure imgf000059_0003
LLLtl^ i OAV [0316] [化 75]
Figure imgf000060_0001
[0317] MS(mZz) :490(M+)
[0318] 実施例 43
2— [3— [2— [N—( 5 フルォロベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2 フエノキシェチ ル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0319] [化 76]
Figure imgf000060_0002
[0320] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.60(d, J = 7Hz, 3H), 3.00 (t, J = 7
3
Hz, 2H), 3.70-4.18 (m, 6H), 4.67(q, J = 7Hz, IH), 6.62 (s, IH), 6.7 2-6.81 (m, 2H), 6.85(d, J = 8Hz, 2H), 6.90(d, J = 8Hz, IH), 6.95 (t, J = 7Hz, IH), 7.10-7.30 (m, 5H)
[0321] 実施例 44
2— [ 3— [ 2- [N— ( 5—メトキシベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2 フエノキシェチル ]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成 ^> ^ [ ^,ェ [ / ェ, [ "^ェ ( ェ ― ) N—( / — s— /— 、 ^ Xベ:^ / — g )— N] s ]— ε ]— s
(+ V)06 ：（zZra)S V [92S0]
Figure imgf000061_0001
[8 ] [esso] -^α) [ ^,ェ [ ^エ, [
^ェ（ 、^：,ェ / ― ) Ν—( / — s— /— 、 ^ Xベ:^)— N]— s]— ε]— s
(UZ '^)θε Ί-ΙΖ ' L '(ΗΖ 'ΖΗ6 = Γ'Ρ)60 ' L '(Η9
)86 '9-6 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ6 '2 = Γ'ΡΡ)2Ζ ·9 '(HI 's)6 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ = Γ'¾)
89 ' '(Η9 '^)ΙΖ 06 Έ '(HS <s)08 Έ '(ΗΙ '^)01 '£-Ζ9 Έ ' (UZ 'ΖΗ
9 = Γ'¾ 00 ·ε '(Ηε <ΖΗΖ = Γ'Ρ)69 'I^dcJ g ( τοαθ 'ZH 00^)H N-Hx [SSSO]
Figure imgf000061_0002
[ZZ^ ] [ZZZO
LLLtl^ i OAV [0328] [化 79]
Figure imgf000062_0001
[0329] MS (m/z) : 508 (M+)
[0330] 実施例 47
2— [ 3— [ 2— [N— ( 5—クロロベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフエノ キシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0331] [化 80]
Figure imgf000062_0002
[0332] MS (m/z)： 524 (M )， 526 (M + 2)
[0333] 実施例 48
2— [3— [2— [N— (5—メトキシベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフエノ キシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成 [0334] [化 81]
Figure imgf000063_0001
[0335] MS(m/z) :520(M )
[0336] 実施例 49
2— [3— [2— [N— (5—フルォロベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—メトキシフエ ノキシ）プロピル]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0337] [化 82]
Figure imgf000063_0002
[0338] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.07 (t, J = 8Hz, 3H), 1.94—2.06 (
3
m, 4H), 2.88-2.95 (m, 2H), 3.49—3.74 (m, 7H), 3.91(t, J = 6Hz, 2H ), 4.56(q, J = 6Hz, 1H) , 6.74—7.26 (m, 11H)
[0339] 実施例 50
2— [3— [2— [N—(ベンズォキサゾールー 2 ィル） N—3— (4—フルオロフエノキシ）プ 口ピル]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成 [0340] [化 83]
Figure imgf000064_0001
[0341] MS (m/z) :492 (M+)
[0342] 実施例 51
2— [3— [2— [N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピル N— (5—メトキシベンズォキサ ゾールー 2—ィル） ]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0343] [化 84]
Figure imgf000064_0002
[0344] MS (m/z) : 522 (M+)
[0345] 実施例 52
2—[3—[2—[?^ 3—(4ークロロフェノキシ）プロピルー?^ー（5—メトキシべンズォキサゾ、 ルー 2—ィル） ]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0346] [化 85]
Figure imgf000064_0003
[0347] MS (m/z)： 538 (M ) , 540 (Μ + 2)
[0348] 実施例 53
2— [3— [2— [Ν— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) Ν— 3— (4—クロロフエノキシ）プロピ ル]アミ ェノキシ]酪酸の合成
[0349] [化 86]
Figure imgf000065_0001
[0350] MS (m/z)： 508 (Μ+) , 510(M+ + 2)
[0351] 実施例 54
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4 クロ口フエ
ル]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0352] [化 87]
Figure imgf000065_0002
[0353] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.94 (t, J = 7Hz, 3H), 1.77—1.85
3
(m, 2H), 2.88(t, J = 7Hz, 2H), 3.71(t, J = 5Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7Hz, 2 H), 4.03(t, J = 5Hz, 2H), 4.45(t, J = 5Hz, 1H), 6.61—7.19 (m, 12H).
[0354] 実施例 55
2— [3— [2— [N— (5 クロ口ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロ口フエノキ シ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0355] [化 88]
Figure imgf000065_0003
[0356] Ή-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.94 (t, J = 7Hz, 3H), 1.77—1.8
3 7(m, 2H), 2.89(t, J = 7Hz, 2H), 3.71—3.77 (m, 4H), 4.04(t, J = 5Hz, 2H), 4.44(t, J = 6Hz, IH), 6.61—7.14 (m, 11H).
[0357] 実施例 56
2— [3— [2— [N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチルー N— (5—メトキシベンズォキサゾー ルー 2—ィル） ]アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0358] [化 89]
Figure imgf000066_0001
[0359] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.94 (t, J = 7Hz, 3H), 1.77—1.85
3
(m, 2H), 2.88(t, J = 7Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.70—3.74 (m, 4H), 4.0 2(t, J = 5Hz, 2H), 4.45(t, J = 6Hz, IH), 6.48—7.12(m, 11H).
[0360] 実施例 57
2— [3— [2— [N— (ベンゾチアゾール—2 ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチル] アミノエチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0361] [化 90]
Figure imgf000066_0002
[0362] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.04 (t, J = 7Hz, 3H), 1.88—1.93
3
(m, 2H), 3.00 (t, J = 7Hz, 2H), 3.80(t, J = 7Hz, 2H), 3.84 (t, J = 5Hz, 2 H), 4.15(t, J = 5Hz, 2H), 4.53(t, J = 5Hz, IH), 6.74—7.63 (m, 12H).
[0363] 実施例 58
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフエノキシ）ェチ ル]アミノエチル]フ 酸の合成
[0364] [化 91]
Figure imgf000067_0001
[0365] MS (m/z) : 476 (M+)
[0366] 実施例 59
2— [3— [2— [N— (5 フルォロベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフ: ノキシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0367] [化 92]
Figure imgf000067_0002
[0368] MS (m/z) : 494 (M+)
[0369] 実施例 60
2— [3— [2— [N— (5 クロ口ベンズォキサゾールー 2 ィル)—N— 2— (4—メトキシフエノ キシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0370] [化 93]
Figure imgf000068_0001
[0371] MS (mZz) : 510 (M+) , 512 (M+ + 2)
[0372] 実施例 61
2— [3— [2— [N— (5—メトキシベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—メトキシフエノ キシ）ェチル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0373] [化 94]
Figure imgf000068_0002
[0374] MS (m/z)： 506 (M+)
[0375] 実施例 62
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノエ チル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0376] [化 95]
Figure imgf000068_0003
[0377] MS (m/z) :460 (M+) [0378] 実施例 63
2— [3— [2— [N—( 5 フルォロベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3 フエノキシプロピ ル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0379] [化 96]
Figure imgf000069_0001
[0380] MS (m/z) :478 (M+)
[0381] 実施例 64
2— [ 3— [ 2- [N— ( 5—クロ口べンズォキサゾール— 2—ィル）—N— 3—フエノキシプロピル ]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0382] [化 97]
Figure imgf000069_0002
[0383] MS (m/z)： 494 (M ) , 496 (M + 2)
[0384] 実施例 65
2— [ 3— [ 2- [N— ( 5—メトキシベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピ ル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成 [0385] [化 98]
Figure imgf000070_0001
[0386] MS (m/z) :490 (M+)
[0387] 実施例 66
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—クロロフエノキシ）プロピ ル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0388] [化 99]
Figure imgf000070_0002
[0389] MS (m/z)： 494 (M ) , 496 (M + 2)
[0390] 実施例 67
2— [3— [2— [N— 3— (4—クロロフエノキシ）プロピル N—（5 フルォ口べンズォキサゾ 一ルー 2—ィル） ]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0391] [化 100]
Figure imgf000070_0003
[0392] MS (m/z) : 512 (M+) , 514 (M+ + 2)
[0393] 実施例 68
2— [3— [2— [N— (5 クロ口ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—クロ口フエノキ ェ 酸の合成
[0394] [化 101]
Figure imgf000071_0001
[0395] MS (m/z)： 528 (M+) , 530 (M+ + 2) , 532 (M+ +4)
[0396] 実施例 69
2—[3—[2—[?^ 3—(4ークロロフェノキシ）プロピルー?^ー（5—メトキシべンズォキサゾ、 ルー 2—ィル） ]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0397] [化 102]
Figure imgf000071_0002
[0398] MS (m/z)： 524 (M+) , 526 (Μ+ + 2)
[0399] 実施例 70
2— [3— [2— [Ν—(ベンズォキサゾールー 2 ィル） Ν—3— (4 フルオロフェ 口ピル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0400] [化 103]
Figure imgf000071_0003
[0401] MS (m/z) :478 (M+) [0402] 実施例 71
2— [3— [2— [N—( 5 フルォロベンズォキサゾールー 2 ィル） N—3— (4—フルオロフ エノキシ）プロピル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0403] [化 104]
Figure imgf000072_0001
[0404] MS (mZz) :496 (M+)
[0405] 実施例 72
2—[3—[2—[?^ー（5—クロロべンズォキサゾールー2—ィル）ー?^ー3—(4ーフルォロフェノ キシ）プロピル]アミノエチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0406] [化 105]
Figure imgf000072_0002
[0407] MS (m/z) : 512 (M ) , 514 (M + 2)
[0408] 実施例 73
2— [ 3— [ 2- [N— 3— (4—フルオロフェ -N— (5—メトキシべンズォキサ ゾールー 2—ィル） ]アミノエチル]フエ 酸の合成 [0409] [化 106]
Figure imgf000073_0001
[0410] MS(m/z) :508(M )
[0411] 製造例 8
N- (4ークロロフエノキシェチノレ)—3— (2—メトキシフエ: ：ドの合成
[0412] [化 107]
Figure imgf000073_0002
[0413] 3— (2—メトキシフエ-ル）プロピオン酸（8.3g, 46.2mmol)をテトラヒドロフラン 20 mLに溶解させた。室温にて 4—クロロフエノキシェチルァミン（10.3g, 60. Ommol) を滴下した。その後、氷冷下、 WSC'HC1(11.5g, 60. Ommol)の塩化メチレン溶 液 lOmLをゆっくり滴下し、終夜攪拌した。氷冷下、希塩酸を滴下しクロ口ホルムで抽 出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧 濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20ZDで精製し目 的化合物 12.8g(83%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:2.50 (t, J = 8Hz, 2H), 2.95(t, J = 8
3
Hz, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.91(t, J = 5Hz, 2H), 5.8 7(brs, 1H), 6.75—6.84 (m, 4H), 7.12(d, J = 7Hz, 2H), 7.23(d, J = 9Hz , 2H)
[0414] 製造例 9
N— (4—クロ口フエノキシェチル )ー3—（2—ヒドロキシフエ-ル）プロパンアミドの合成 [0415] [化 108]
Figure imgf000074_0001
[0416] N— (4—クロロフエノキシェチル)—3— (2—メトキシフエ-ル）プロパンアミド（12.8g, 3 8.3mmol)を塩化メチレン 10. OmLに溶解させ氷冷下、 1.0M—三臭化ホウ素 '塩 ィ匕メチレン溶液 (49.8mL, 49.8mmol)をゆっくり滴下した。室温で 1時間攪拌した 後、氷冷下にて水をゆっくり滴下し、 30分攪拌した。クロ口ホルムで抽出を行い有機 層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、カラムク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =20/1)で精製し白色固体 11.6g(95%) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:2.64 (t, J = 6Hz, 2H), 2.92(t, J = 6
3
Hz, 2H, ), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.94 (t, J = 5Hz, 2H), 5.99(brs, 1H), 6 .75 (d, J = 9Hz, 2H), 6.82(t, J = 7Hz, 1H), 6.88(d, J = 7Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7Hz, 1H), 7.07(t, J = 7Hz, 1H), 7.21(d, J = 9Hz, 2H), 8.66 (s, 1 H)
[0417] 製造例 10
2—[2—[2—[?^ー2—(4ークロロフェノキシ）ェチルァミノカルボ-ル]ェチル]フェノキシ ]一 2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルの合成
[0418] [化 109]
Figure imgf000074_0002
[0419] N— (4—クロロフエノキシェチル)—3— (2—ヒドロキシフエ-ル）プロパンアミド（11.6g, 36.3mmol)をァセトニトリル 15mLに溶解させ、炭酸カリウム（15. Og, 109mmol) を添カ卩した。その後、 2—ブロモイソ酪酸 tert—ブチル（20.2g, 90.7mmol)を加え 7 0°Cで 4日間撹拌した。水を添加し酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮 I
(クロ口ホルム Zメタノール = 50ZDで精製し目的化合物 7.4g (44%)を得た。
[0420] 製造例 11
2— [2— [3— [N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチル]ァミノプロピル]フエノキシ ]—2—メチ ルプロピオン酸 tert ブチル合成
[0421] [化 110]
Figure imgf000075_0001
[0422] 2— [2— [2— [2— (4—クロロフエノキシ）ェチルァミノカルボ-ル]ェチル]フエノキシ] —2 メチルプロピオン酸 tert ブチル（7.4g, 16. Ommol)をテトラヒドロフラン 5.0 mLに溶解させた。室温で 1. OM ボラン .テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン 溶液（32. OmL, 32. Ommol)を滴下し 50°Cで 3時間撹拌した。氷冷下、濃塩酸を 加え室温で 3時間攪拌した。氷冷下にて 80%—ェチルァミン水溶液を滴下し、酢酸 ェチルで抽出を行 、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =50Zl) で精製し目的化合物 3.9g(54%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.40 (s, 9H), 1.58 (s, 6H), 1.83(q
3
uintet, J = 7Hz, 2H), 2.67(t, J = 8Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7Hz, 2H), 2.99( t, J = 5Hz, 2H), 4.03(t, J = 5Hz, 2H), 6.68 (d, J=8Hz, 1H), 6.82(t, J = 9Hz, 2H), 6.84-6.88 (m, 1H), 7.05(t, J = 8Hz, 1H), 7. 12(d, J = 8Hz, 1H), 7.22(d, J = 9Hz, 2H)
[0423] 製造例 12
2— [2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4 クロロフエノキシ）ェチ ル]ァミノプロピル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチルの合成 [0424] [化 111]
Figure imgf000076_0001
[0425] 2— [2— [3— [N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチル]ァミノプロピル]フエノキシ ]—2—メ チルプロピオン酸 tert ブチル（3.9g, 8.71mmol)を DMF5. OmLに溶解させ、 ジイソプロピルェチルァミン（1.4g, 10.5mmol)を滴下した。さらに 2 クロ口べンゾ ォキサゾール（1.6g, 10.5mmol)を滴下し 70°Cにて終夜攪拌させた。水を添加し 酢酸ェチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで 脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =4 ZDで精製し目的化合物 4.5g(90%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.37(s, 9H), 1.57(s, 6H), 2.02—2
3
. 10 (m, 2H), 2.71 (t, J = 8Hz, 2H), 3.70 (t, J = 8Hz, 2H), 3.93(t, J = 6 Hz, 2H), 4.22 (t, J=5Hz, 2H), 6.68(d, J = 8Hz, 1H), 6.78(t, J = 9Hz, 2H), 6.87(t, J = 8Hz, 1H), 7.00(t, J = 8Hz, 1H), 7.04—7.22 (m, 3H), 7.20(d, J = 9Hz, 2H), 7.23(d, J = 8Hz, 1H), 7.35(d, J = 8Hz, 1H)
[0426] 実施例 74
2— [2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4 クロロフエノキシ）ェチ ル]ァミノプロピル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0427] [化 112]
Figure imgf000077_0001
[0428] 2— [2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチ ル]ァミノプロピル]フエノキシ ]—2 メチルプロピオン酸 tert ブチル（4.5g, 7.87m mol)を塩化メチレン 10. OmLに溶解させ、 50%—トリフルォロ酢酸 Z塩化メチレン溶 液 6.8gを滴下し室温で 3時間撹拌した。減圧濃縮しトルエンで共沸した後、シリカゲ ルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =50/1)で精製し目的化合物 3.3g( 83%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.61 (s, 6H), 1.94—2.14 (br, 2H),
3
2.69(t, J = 8Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8Hz, 2H), 3.85(t, J = 5Hz, 2H), 4.09 (t, 5Hz, 2H), 6.70(d, J = 9Hz, 2H), 6.81(d, J = 8Hz, 1H), 6.89(t, J = 7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7Hz, 1H) , 7.10—7.19 (m, 3H), 7.16 (d, J=9Hz, 2 H), 7.21(d, J = 8Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8Hz, 1H)
[0429] 2— [2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチ ル]ァミノプロピル]フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸ナトリウムの合成
[0430] [化 113]
Figure imgf000077_0002
[0431] 2— [2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2 (4—クロロフエノキシ）ェチ ル]ァミノプロピル]フエノキシ ]—2 メチルプロピオン酸（3.2g, 6.28mmol)をメタノ ールに溶解させ、 NaOMe(340mg, 6.28mmol)のメタノール溶液を室温にて加え 、 1時間攪拌した。
減圧濃縮を行い、へキサンを加え得られた固体を精製し、白色アモルファス状粉末2 .7g(81%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.35 (s, 6H), 1.80—2.00 (br, 2H),
3
2.48-2.60 (br, 2H), 3.45—3.60 (br, 2H), 3.80(brs, 2H), 4.05—4.13 (br, 2H), 6.70 (d, J = 9Hz, 2H), 6.75—6.80 (m, 2H), 6.87—7.01 (m, 3 H), 7.08(t, J = 8Hz, 1H), 7.13—7.18 (m, 1H), 7.14(d, J = 9Hz, 2H), 7 .28(t, J = 8Hz, 1H)
MS (FAB) m/z : 533 [ (M+ + l)+2], 531 (M+ + 1)
[0432] 以下、実施例 74と同様にして実施例 75の化合物を合成した。
[0433] 実施例 75
2— [2— [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]ァミノプロ ピル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0434] [化 114]
Figure imgf000078_0001
[0435] MS (m/z) :474(M )
[0436] 製造例 13
2- [4 (シァノメチル）フエノキシ] 2 メチルプロピオン酸 tert ブチルの合成
[0437] [化 115]
Figure imgf000078_0002
[0438] 4—ヒドロキシァセトニトリル（13.3g, lOOmmol)、炭酸カリウム（20.73g, 150mm ol)をジメチルホルムアミド 75mLに加え、 2—ブロモイソ酪酸 tert—ブチル（50. 41m L, 250mmol)をカ卩えて 80°Cにて 24時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸ェチ ルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル = 7Z1)で精製し、 目的物 を得た c (18. 62g, 67. 62mmol, 67. 6%)
[0439] 製造例 14
2— [4— (2—アミノエチル）フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルの合成 [0440] [化 116]
Figure imgf000079_0001
[0441] 2—[4—(シァノメチル）フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチル（5. 50g, 2 0. Ommol)をテトラヒドロフラン 90mLに溶解し、窒素雰囲気下ボラン 'テトラヒドロフ ラン錯体 Zテトラヒドロフラン溶液 [1. 08M-BH -THF/THF (92. 6mL, 100m
3
mol) ]を加え、 50°C 3時間攪拌した。次に、 0°Cにて 1M—塩酸を徐々に加え、室温 にて 1時間攪拌後炭酸ナトリウムで塩基性にした。テトラヒドロフランを留去しクロロホ ルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃 縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10/1)で精製 し目的物を得た。 （5. 16g, 13. 02mmol, 65. 1%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 45 (s, 9H) , 1. 55 (s, 6H) , 2. 67 (t
3
, J = 7Hz, 2H) , 2. 92 (t, J = 7Hz, 2H) , 6. 80 (dt, J= 9, 3Hz, 2H) , 7. 05 (dt , J = 9, 3Hz, 2H) .
[0442] 製造例 15
2— [4— [2— N—(ベンズォキサゾールー 2—ィル）アミノエチル]フエノキシ ]ー2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルの合成 [0443] [化 117]
Figure imgf000080_0001
[0444] 2— [4— (2 アミノエチル）フエノキシ ]—2 メチルプロピオン酸 tert ブチル（290mg , 1. 04mmol)をテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（272 レ 1. 56mmol)を加え、最後に 2 クロ口べンズォキサゾール（145 L, 1. 25m mol)を加えアルゴン雰囲気下室温にて 15時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルをカロ え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃 縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル = 10Z1)で分 離し目的物を得た。 （367mg, 0. 925mmol, 88. 9%)
[0445] 製造例 16
2— [4— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4 クロロフエノキシ）ェチ ル]アミノエチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸 tert ブチル
[0446] [化 118]
Figure imgf000080_0002
[0447] 2— [4— [2— N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル）アミノエチル]フエノキシ ]—2 メチル プロピオン酸 tert ブチル（50mg, 0. 126mmol)をァセトニトリル 3mLに溶解し、炭 酸セシウム（62mg, 0. 189mmol)、 2— (4ークロロフエノキシ）ー1ーブロモェタン（59 mg, 0. 252mmol)を加え、 70°Cにて 14時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸 ェチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧 濃縮し、 n-へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl)で精 製し目的物を得た。 （26mg, 0. 0474mmol, 37. 6%)
[0448] 実施例 76
2— [4— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4 クロロフエノキシ）ェチ ル]アミノエチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0449] [化 119]
Figure imgf000081_0001
[0450] 2— [4— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチ ル]アミノエチル]フエノキシ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチル（26mg, 0. 0474 mmol)をジクロロメタン 6mLに溶解し、トリフルォロ酢酸 0. 5mLを加え、室温にて 5 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロ口ホルムを加え、水、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブ TLC (シリカ ゲル、クロ口ホルム Zメタノール = 10Zl)で精製し目的物を得た。（23mg, 0. 0467 mmol, 98. 5%)
MS (FAB) m/z： 495 (M+ + 1)
[0451] 以下、実施例 76と同様にして実施例 77から実施例 79の化合物を合成した。
[0452] 実施例 77
2— [4— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成 [0453] [化 120]
Figure imgf000082_0001
[0454] MS (mZz) :460 (M+)
[0455] 実施例 78
2— [3— [2— [N- (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2- -フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0456] [化 121]
Figure imgf000082_0002
[0457] MS (m/z) :460 (M+)
[0458] 実施例 79
2— [3— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロ口フエ
ル]アミノエチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0459] [化 122]
Figure imgf000083_0001
[0460] MS (FAB) m/z： 495 (M+ + 1) , 497 [ (M D + 2]
[0461] 製造例 17
2—メトキシフエ-ルァセトアミドの合成
[0462] [化 123]
Figure imgf000083_0002
[0463] 2—メトキシフエ-ル酢酸（10. Og, 60. lmmol)をァセトニトリル 15mLに溶解し、ピ リジン（2. 84g, 36. lmmol) ,ジ tert—ブチルジカーボネート [Boc 0 (19. 6g, 90
2
. 2mmol) ]を加えた。室温で 10分攪拌した後、炭酸水素アンモ-ゥム（7. lg, 90.
2mmol) ,を加えた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水に注ぎクロ口ホルム で抽出後、 1M -塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃 縮後、精製せず製造例 18に用いた。
[0464] 製造例 18
2—ヒドロキシフエ-ルァセトアミドの合成
[0465] [化 124] 頭
Figure imgf000083_0003
[0466] 2—メトキシフエ-ルァセトアミド（13. Og, 78. 6mmol)を塩化メチレン 10. OmLに 溶解させ氷冷下、 1. 0M—三臭化ホウ素'塩化メチレン溶液（157mL, 157mmol)を ゆっくり滴下した。室温で 1時間攪拌した後、氷冷下にて水をゆっくり滴下し、 30分攪 拌した。クロ口ホルムで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル = 2 OZ1)で精製し白色固体（1. 8g, 11. 9mmol, 15%)を得た。
[0467] 製造例 19
2— [2— (ァミノカルボ-ルメチル）フエノキシ ]—2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルの 合成
[0468] [化 125]
Figure imgf000084_0001
[0469] 2—ヒドロキシフエ-ルァセトアミド（1. 2g, 7. 93mmol)をァセトニトリル 10mLに溶 解させ、炭酸カリウム（5. 5g, 39. 6mmol)を添カ卩した。その後、 2—ブロモイソ酪酸 t ert—ブチル（8. 9g, 39. 6mmol)をカ卩ぇ 80°Cで撹拌した。反応終了後、水を添カロし 酢酸ェチルで抽出を行 、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し た後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =40Zl)で 精製し目的化合物（1. 4g, 4. 87mmol, 61%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 43 (s, 9H) , 1. 65 (s, 6H) , 3. 59 (s
3
, 2H) , 6. 10-6. 35 (br, 2H) , 6. 75 (d, J = 8Hz, 1H) , 6. 94 (t, J = 7Hz, 1H) , 7. 17 (t, J = 8Hz, 1H) , 7. 25 (d, J = 7Hz, 1H)
[0470] 製造例 20
2— [2— (2—アミノエチル）フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチルの合成 [0471] [化 126]
Figure imgf000085_0001
[0472] 2- [2- (ァミノカルボ-ルメチル）フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチル（ 1. 4g, 4. 87mmol)をテトラヒドロフラン 5. OmLに溶解し、窒素雰囲気下、ボラン ·Τ HF錯体 ZTHF溶液 [1. OM-BH -THF/THF (14. 6mL, 14. 6mmol) ]をカロ
3
え、 50°C、 3時間攪拌した。次に、 0°Cにて濃塩酸を徐々に加え室温にて 1時間攪拌 後ェチルァミン水溶液で塩基性にした。酢酸ェチルをカ卩え、水、飽和食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール =30Zl)で精製し目的物を得た。（830mg, 2. 97mm ol, 61%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm : l . 43 (s, 9H) , 1. 65 (s, 6H) , 2. 09 (b
3
rs. , 2H) , 2. 79 (t, J = 7Hz, 2H) , 2. 97 (t, J = 7Hz, 2H) , 6. 69 (d, J = 8Hz, 1H) , 6. 88 (t, J = 7Hz, 1H) , 7. 07 (d, J = 8Hz, 1H) , 7. 14 (d, J = 7Hz, 1H) [0473] 製造例 21
2-[2-[2- (N—ベンズォキサゾールー 2—ィル）アミノエチル]フエノキシ ]—2—メチル プロピオン酸 tert—ブチルの合成
[0474] [化 127]
Figure imgf000085_0002
[0475] 2— [2— (2—アミノエチル）フエノキシ ]ー2—メチルプロピオン酸 tert—ブチル（762mg,
2. 73mmol)をテトラヒドロフラン 5. OmLに溶解させ、ジイソプロピルェチルァミン（4 22. 6mg, 3. 27mmol)をカ卩え、最後に 2—クロ口べンズォキサゾール（502. 4mg,
3. 27mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、水、飽和 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮を行い、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =6Zl)で精製し目的物を 得た。（977mg, 2. 46mmol, 90%)
[0476] 製造例 22
2— [2— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ] 2—メチルプロピオン酸 tert ブチルの合成
[0477] [化 128]
Figure imgf000086_0001
[0478] 2-[2-[2- (N ベンズォキサゾールー 2—ィル）アミノエチル]フエノキシ ]—2—メチル プロピオン酸 tert ブチル（157mg, 0. 40mmol)をァセトニトリル 3. OmLに溶解し 、炭酸セシウム（282mg, 0. 87mmol)、 2—フエノキシェチルブロミド（160mg, 0. 8 Ommol)を加え、 80°Cにて終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸ェチルを加え 、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製し目的物を 得た。（85. 3mg, 0. 17mmol, 41%)
[0479] 実施例 80
2— [2— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成 [0480] [化 129]
Figure imgf000087_0001
[0481] 2— [2— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノエ チル]フエノキシ ]ー2 メチルプロピオン酸 tert ブチル（85. 3mg, 0. 17mmol)を 塩化メチレン 3. OmLに溶解し、 50%—トリフルォロ酢酸 Z塩化メチレン溶液をカロえ、 室温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロ口ホルムを加え 、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブ T LC (シリカゲル、クロ口ホルム Zメタノール =20Zl)で精製し目的物を得た。 (63. 5 mg, 0. 14mmol, 81%)
MS (m/z) :460 (M+)
[0482] 以下、実施例 80と同様にして実施例 81の化合物を合成した。
[0483] 実施例 81
2— [2— [2— [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチ ル]アミノエチル]フエノキシ]ー2—メチルプロピオン酸の合成
[0484] [化 130]
Figure imgf000087_0002
[0485] MS (m/z)： 494 (M ) , 496 (M + 2)
[0486] 製造例 23
3— tert—ブチルジメチルシリルォキシベンズアルデヒドの合成 [0487] [化 131]
OHC,
"SiMe^Bu
[0488] 3—ヒドロキシベンズアルデヒド（5. Og, 40. 9mmol)をァセトニトリル 10. OmLに溶解 し、次に炭酸カリウム（11. 3g, 81. 9mmol)を加え、最後に tert—ブチルジメチルク ロロシラン（7. 4g, 49. lmmol)を加え室温にて攪拌した。反応終了後、酢酸ェチル を加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾 過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z 酢酸ェチル = 20Zl)で精製し、 目的化合物 9. lg (94%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 0. 00 (s, 6H) , 0. 77 (s, 9H) , 6. 88 (d
3
, J = 8Hz, 1H) , 7. 10 (s, 1H) , 7. 18 (t, J = 8Hz, 1H) , 7. 25 (d, J = 8Hz, 1H ) , 9. 73 (s, 1H)
[0489] 製造例 24
N-3- (4ーメトキシフエノキシ）プロピル 3— tert—ブチルジメチルシリルォキシベンジ ルァミンの合成
[0490] [化 132]
Figure imgf000088_0001
[0491] 3— tert—ブチルジメチルシリルォキシベンズアルデヒド（1. 5g, 6. 34mmol)を 1, 2—ジクロロエタン 10. OmLに溶解させ、 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピルアミン（1 . 5g, 8. 25mmol)を加え 20分攪拌した。室温にてトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム（1. 75g, 8. 25mmol)と酢酸（495mg, 8. 25mmol)を加え、終夜攪拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出を行い有機層を飽和 食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマ トグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =50Zl)で精製し目的化合物 1.9g(78%) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.00 (s, 6H), 0.73 (s, 9H), 1.81 (
3
m, 2H), 2.66 (br. s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.81 (t, J = 6Hz, 2H), 6.55(d, J = 7Hz, 1H), 6.63 (br. s, 5H), 6.73 (d, J=7Hz, 1H), 6.9 9(t, J = 7Hz, 1H)
[0492] 製造例 25
N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） -N-3- (4ーメトキシフエノキシ）プロピルー3 tert ーブチルジメチルシリルォキシベンジルァミンの合成
[0493] [化 133]
Figure imgf000089_0001
[0494] N-3- (4ーメトキシフエノキシ）プロピル 3— tert—ブチルジメチルシリルォキシベン ジルァミン（1.9g, 5. Ommol)を N, N—ジメチルホルムアミド 3. OmLに溶解させ、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン（768mg, 5.9mmol)を滴下した。さらに 2 クロ口 ベンズォキサゾール（912mg, 5.94mmol)をカ卩ぇ室温で 15分攪拌した後、 70°Cで 終夜攪拌した。酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー (n キサン Z 酢酸ェチル = 10/1)で精製し目的化合物 1.9g (73%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:0.05 (s, 9H), 0.85 (s, 6H), 1.97—2
3
.03 (m, 2H), 3.60 (t, J = 7Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.87(t, J = 6Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.65-6.80 (m, 7H), 6.91 (t, J = 7Hz, 1H), 7.05—7.09 ( m, 2H), 7.12(d, J = 8Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H)
[0495] 製造例 26
N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） -N-3- (4ーメトキシフエノキシ）プロピル 3—ヒド ロキシベンジルァミンの合成
[0496] [化 134]
Figure imgf000090_0001
[0497] N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル— 3 te rtーブチルジメチルシリルォキシベンジルァミン（1. 9g, 3. 6mmol)を N, N ジメチ ルホルムアミド ZH O (10Zl)混合溶媒 5. OmLに溶解させ、炭酸セシウム（1. 2g,
2
3. 6mmol)を加えた。室温にて 3時間攪拌した後減圧濃縮し、 1. OmoZL塩酸をカロ え、酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル = 5Zl)で精製し目的化合物 1. 3g (89%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 98 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 3. 37 (t
3
, J = 7Hz, 2H) , 3. 75 (s, 3H) , 3. 86 (t, J = 6Hz, 2H) , 4. 61 (s, 2H) , 6. 65- 6. 81 (m, 7H) , 6. 90-7. 13 (m, 5H)
[0498] 製造例 27
(R)— 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プ 口ピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチルの合成
[0499] [化 135]
Figure imgf000090_0002
[0500] N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル— 3—ヒ ドロキシベンジルァミン（244mg, 0. 6mmol)をトルエン 5. OmLに溶解させ、次に（ S) 乳酸ェチル（78. 4mg, 0. 66mmol)とトリフエ-ルホスフィン（174mg, 0. 66m mol)を加えた。アルゴン雰囲気下、 0°Cにて 40%—ジェチルァゾジカルボキシレート Zトルエン溶液（289mL, 0.66mmol)をゆっくりと滴下し、室温にて攪拌した。反応 終了後、反応液を減圧濃縮し、水を加え、酢酸ェチルで抽出を行い有機層を飽和食 塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマト グラフィー (n キサン Z酢酸ェチル = 9Z1)で精製し目的化合物 180mg (60%) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 )
3 δ ppm:l.16 (t, J = 7Hz, 3H), 1.56(d, J = 7
Hz, 3H), 2.12(quintet, J = 7Hz, 2H) , 3.67 (t, J=7Hz, 2H), 3.74 (s, 3H ), 3.94(t, J = 6Hz, 2H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.68(q, J = 7Hz, 1H), 4. 72 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8Hz, 1H), 6.79 (s, 4H), 6.83 (br. s, 1H), 6.88 ( d, J = 8Hz, 1H), 6.99(t, J = 8Hz, 1H), 7.14 (t, J=8Hz, 1H), 7.18—7.22 (m, 2H), 7.35(d, J = 8Hz, 1H)
[0501] 実施例 82
(R)— 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プ 口ピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0502] [化 136]
Figure imgf000091_0001
[0503] (R) 2— [3— [ [Ν— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) Ν— 3— (4—メトキシフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（180mg, 0.36mmol)をテト ラヒドロフラン ZH
Figure imgf000091_0002
5.9mg, 0.43mmol)をカロえ、 0°Cにて 1時間攪拌した。氷冷下にて 1NHC1水溶液 で酸性とし、酢酸ェチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =10Zl) で精製し目的化合物 112mg (65%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.40 (br. s, 3H), 1.98—2.03 (m, 2 H), 3.58(t, J = 7Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.84 (t, J = 6Hz, 2H), 4.55 (br . s, IH), 4.59 (s, 2H), 6.70-6.81 (m, 7H), 6.93(t, J = 8Hz, IH), 7.03 -7. 14 (m, 3H), 7.31(d, J = 8Hz, IH)
[0504] 以下、実施例 82と同様にして実施例 83から実施例 88の化合物を合成した。
[0505] 実施例 83
(R) 2— [ [3— [N (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N 3 フエノキシプロピル]ァミノ メチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0506] [化 137]
Figure imgf000092_0001
[0507] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:0.99 (t, J = 7Hz, 3H), 1.91 (quintet
3
, J = 7Hz, 2H), 1.99 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.53(td, J = 7, 2Hz, 2H), 3 .85(t, J=4Hz, 2H), 4.46(t, J = 6Hz, IH), 4.53(d, J=16Hz, IH), 4.61 (d, J=16Hz, IH), 6.73-6.78 (m, 5H), 6.85(t, J = 7Hz, IH), 6.92 (t, J = 7Hz, IH), 7.05-7.19 (m, 5H), 7.28(d, J = 7Hz, IH) .
[0508] 実施例 84
(R)— 2— [ [3— [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェ チル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸の合成
[0509] [化 138]
Figure imgf000092_0002
[0510] Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppm:0.95(t, J = 7Hz, 3H), 1.77-
6 -LL '\ '(Ηε 'ΖΗΖ = Γ 6 O^dd g ( p-OS a 'ZH 00^)H N-Hx [9 ISO]
Figure imgf000093_0001
[Ofl^ [ST SO] -^α) [ ^,ェ [ ^ ,^ [ ェ
Figure imgf000093_0002
98圏第 [WS0] •(H 'ra)8I -L-Zl ' L '(HI 'ΖΗ
Z Ί 'Z ·Ζ = Γ'^Ρ)90 ' L '(HI 'ZHO Ί 'Z 'L = i"V?)l & ·9 '(HZ '^)08 ·9— 69 •9 '(HZ <s)99 ' '(HI 'ZH6 ·9 = Γ )0 ' '(HZ <ZH6 ·9 = Γ )98 Έ '(HS
's)I9 Έ '(UZ 'ZH8 ·9 = Γ )09 Έ ' (UZ 'ΖΗΙ ·9 = Γ '^umb)66 Ί ' (UZ
'ra)i8 'I '(Ηε 'ΖΗ ·Ζ = Γ 6 O:radcJ g (aO^O 'ZH 00^)H N-Hx [ST SO]
Figure imgf000093_0003
[6ST^ ] [2 ISO]
Figure imgf000093_0004
{^/"^ ^A^- ) -ε-Ν- ( / — s— /— 、 ^ xベ:^) -N]-S]]-S- (Η)
98ί^¾ϊ第 [neo]
'(HI 'ΖΗ8 = ΓΡ)0 ' L '(Ηε
'^)Ζ£ Ί-SZ ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ ' )ΖΖ ' L ' (UZ 'ΖΗ8 = Γ '¾9Ι ' L '(ΗΙ 'ΖΗ8
= Γ )ΐΟ ' L '(HS '^)S6 '9- 8 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)9Ζ ·9 ' (HZ 'S)ZS ' '( HI 's -Jq) 9 ' '(HS 'ζΗ9 = Γ'¾ε2 ' '(HS 'ΖΗ9 = Γ'¾ 8 Έ '(HS ¾)88 ェ 16
os o請 zdf/ :) d LLLtl^ i OAV 82 (m, 2H), 3.86(t, J = 6Hz, 2H), 4.21(t, J = 6Hz, 2H), 4.46 (br. s, IH ), 4.81 (s, 2H), 6.75(d, J = 9Hz, IH), 6.87—6.93 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8Hz, IH), 7.06 (t, J = 9Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8Hz, IH), 7.21(t, J = 8Hz, IH), 7.30(d, J = 8Hz, IH), 7.40 (d, J = 8Hz, IH) .
[0517] 実施例 87
(R)— 2— [ [3— [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキシ） プロピル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0518] [化 141]
Figure imgf000094_0001
[0519] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d , 60°C) δ ppm:0.94 (t, J = 7Hz, 3H), 1.
6
73-1.88 (m, 2H), 2.06 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.65(t, J = 7Hz, 2H), 3 .98(t, J = 7Hz, 2H), 4.35(t, J = 7Hz, IH), 4.70 (s, 2H), 6.76(d, J = 8H z, IH), 6.86-6.92 (m, 4H), 6.97(t, J = 8Hz, IH), 7.04 (t, J = 8Hz, 2H ), 7.12(t, J = 8Hz, IH), 7.17(t, J = 8Hz, IH), 7.26(d, J = 8Hz, IH), 7. 31(d, J = 8Hz, IH).
[0520] 実施例 88
(R) 2— [ [3— [N (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N 3 フエノキシプロピル]ァミノ メチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0521] [化 142]
Figure imgf000095_0001
[0522] 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ ppml. 46 (d, J = 7Hz, 3H) , 2. 09 (qui
6
ntet, J = 7Hz, 2H) , 3. 66 (t, J = 7Hz, 2H) , 4. 00 (t, J = 6Hz, 2H) , 4. 73 (s , 2H) , 4. 78 (q, J = 7Hz, 1H) , 6. 78 (dd, J = 8, 2Hz, 1H) , 6. 86 (br. s, 1H) , 6. 90-6. 93 (m, 4H) , 6. 98 (td, J = 8, 1Hz, 1H) , 7. 14 (td, J = 8, 1Hz, 1 H) , 7. 23-7. 34 (m, 5H) .
[0523] 製造例 28
3— [ [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル）—N— 3 フエ-ルスルフィエルプロピル] アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチルの合成
[0524] [化 143]
Figure imgf000095_0002
[0525] 3— [ [3— [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3—フエ-ルチオプロピル]ァミノ メチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（50. Omg, 0. lmmol)の塩化メチレン溶液 に、室温で m クロ口過安息香酸（18mg, 0. lmmol)を力卩ぇ同温度で 2時間攪拌し た。反応終了後、反応溶液を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液（10mL)に加え、クロ口 ホルムを用いて抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し た後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去した。得られた淡黄色油状の化合 物をカラムクロマトグラフィー (n キサン：酢酸ェチル = 1： 1)を用いて精製し、無色 油状の目的物を得た。（49mg, 0. 096mmol, 96. 3%) 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.19 (t, J = 7Hz, 3H), 1. 58(d, J = 7
3
Hz, 3H), 1.97-2.16 (m, 2H), 2.72—2.91 (m, 2H), 3.55—3.69 (m, 2H ), 4.12-4.21 (m, 2H), 4.64—4.74 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8Hz, 1H), 6.8 l(s, 1H), 6.86 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03(t, J = 8Hz, 1H), 7.16—7.27 (m, 3 H), 7.35(d, J = 8Hz, 1H), 7.47—7.56 (m, 5H) .
[0526] 実施例 89
3— [ [3— [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル）—N— 3 フエ-ルスルフィエルプロピル] アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0527] [化 144]
Figure imgf000096_0001
[0528] 3— [ [3— [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3—フエ-ルスルフィエルプロピ ル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（49mg0.096mmol)をエタノール lmLに溶解し、室温にて 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 80°Cにて 1時間撹拌し た。反応液を減圧濃縮し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し た。クロ口ホルム層を乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、プレパラティブ TLC (シリカゲル、クロ口ホルム Zメタノール =10/1)で精製し目的物を得た。 (45mg, 9 8.0%)
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.53(d, J = 7Hz, 3H), 1.89—2.10
3
(m, 2H), 2.81-3. 10 (m, 2H), 3.61 (t, J = 7Hz, 2H), 4.63—4.75 (m, 3 H), 6.79-6.86 (m, 3H), 7.04 (t, J = 8Hz, 1H), 7.17(t, J = 8Hz, 1H), 7 . 19(t, J = 8Hz, 1H), 7.27(d, J = 8Hz, 1H), 7.31(d, J = 8Hz, 1H), 7.52 -7.61 (m, 5H).
[0529] 以下、実施例 89と同様にして実施例 90と実施例 91の化合物を合成した。
[0530] 実施例 90 •(HS 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)98 ' L '(HI 'ΖΗ = Γ'¾ 9 ' L '{HZ 'ΖΗ8 = Γ'¾89 ' L ' (HI 'ζΗ8 = Γ'Ρ)ΐε ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)Ζ2 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ^)6Ι ' L '(HI
'zH8 = r'¾9I ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ 0 ' L '(HS '^)^8 '9-8Z ·9 '(HS '^)
· 一 9 '(HS 'ΖΗ = Γ'¾89 Έ '(HS 'ΖΗ = Γ^)Ι2 Έ ' (UZ 'ΖΗ = Γ'^
^umb)86 Ί '(HS 'ΖΗΖ = Γ'Ρ)29 'I^dd 9 (00¾0 'ZH 00^)H N-Hx [SSSO]
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
Λ^ ^—^^Υ: ^τ >^- -Κ- ( / — S— /— 、 ^ Xベ:^) -N]
ΐ6ί^¾ϊ第 [sseo]
•(H9 '^)69 'Z-09 ' L '(HI 'ΖΗ
8 = Γ 'Ρ)θε ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)Ζ2 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)6Ι ' L '(HI 'ZH8 =
Γ 'P)9I ' L '(HI 'ζΗ8 = Γ )ε〇 ' L '(HS '^)98 ·9 08 ·9 '(HS 's)89 '（Η
I 'ΖΗ9 = Γ )6 '(Η2 'ΖΗ = Γ '¾69 Έ '(Η2 00 Έ 08 'Ζ '(Η
90 '2-68 Ί '(Ηε 'ζΗ = Γ'¾εθ ·ΐ:υ Μ g (αθ^Ο 'ZH 00^)H N-Hx [SSSO]
Figure imgf000097_0003
[ fi^ [Tseo] ^o)^§a [ ^,ェ [ / ,^ [ / ΰ 1 / ベ ベ:; -ε-Ν- ( / — s— /— 、 ^ Xベ:^) -Ν] os o請 zdf/ェ:) d ...CZ0/S00Z OAV [0536] 製造例 29
4 アジドブチ口フエノンの合成
[0537] [化 147]
Figure imgf000098_0001
[0538] 4 クロロブチロフエノン（300. Omg, 1. 64mmol)を室温にて N, N—ジメチルホル ムアミド（20mL)に溶解し、同温度にてアジ化ナトリウム（1. 07g, 16. 42mmol)を 加えた後、 100°Cにて 24時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 に加えた後酢酸ェチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗 浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (285. 5mg, 91 . 9%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: 2. 05 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 3. 09 (t
3
, J = 7Hz, 2H) , 3. 43 (t, J = 7Hz, 2H) , 7. 48 (t, J = 8Hz, 2H) , 7. 58 (t, J = 8
Hz, 2H) , 7. 97 (dd, J = 6, 1Hz, 1H) .
[0539] 製造例 30
4, 4 エチレンジォキシー 4 フエ-ルブチルアジドの合成
[0540] [化 148]
Figure imgf000098_0002
[0541] 4 アジドブチ口フエノン（100. Omg, 0. 53mmol)を室温にてトルエン（5mL)に溶 解し、同温度にてエチレングリコール（0. 06mL, 1. 06mmol) p—トルエンスルホン 酸 '一水和物（10. lmg, 0. 05mmol)を順次加えた後、ディーン'スターク管を用い て 24時間還流した。反応溶液を室温まで冷却した後に水を加え、酢酸ェチルを用い て抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮後、無色油状物を得た。 (133mg)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 67 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 1. 94—
3
1. 98 (m, 2H) , 3. 26 (t, J = 7Hz, 2H) , 3. 78 (t, J = 7Hz, 2H) , 4. 02 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7. 31-7. 37 (m, 3H) , 7. 45 (dd, J = 7, 1Hz, 2H) .
[0542] 製造例 31
4, 4 エチレンジォキシー 4 フエ-ルブチルァミンの合成
[0543] [化 149]
Figure imgf000099_0001
[0544] 4, 4 エチレンジォキシー 4 フエ-ルブチルアジド（130. Omg, 0. 56mmol)を室 温にてテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、同温度にて水（0. OlmL, 0. 56mmol)、 トリフエ-ルフホスフィン（146. 2mg, 0. 56mmol)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液を 順次加えた後、室温にて 24時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液に加えた後クロ口ホルムにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム Zメタノール = 10Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (61. 8mg, 56. 4% f or 2 steps. )
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 47 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 1. 89 (t
3
, J = 7Hz, 2H) , 2. 14 (br. s, 2H) , 2. 63 (t, J = 7Hz, 2H) , 3. 57—3. 83 (m, 2 H) , 3. 85-4. 10 (m, 2H) , 7. 26—7. 67 (m, 5H) .
[0545] 製造例 32
2— [3— [N— (4, 4 エチレンジォキシー 4—フエ-ルブチル）アミノメチル]フエノキシ] 酪酸 tert -ブチルの合成 [0546] [化 150]
Figure imgf000100_0001
[0547] 4, 4 エチレンジォキシー 4 フエ-ルブチルァミン（27. Omg, 0. 13mmol)を室温 にてクロ口ホルム（3mL)に溶解し、同温度にて 2—（3—フオルミルフヱノキシ）酪酸 ter t ブチル（34. 4g, 0. 13mmol)のクロ口ホルム（2mL)溶液、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム (41. 4mg, 0. 20mmol)を順次カ卩えた後、室温にて 12時間撹拌し た。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後クロ口ホルムにて抽出した 。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム Zメタノーノレ = 10/1)で精製し 、無色油状物を得た。 (38. 5mg, 64. 9%)
'H-NMR (270MHZ, CDCl ) δ ppm: l. 06 (t, J = 7Hz, 3H) , 1. 42 (s, 9H
3
) , 1. 56 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 1. 81—2. 05 (m, 4H) , 2. 24 (br. s, 1H) , 2 . 59 (t, J = 7Hz, 2H) , 3. 62—3. 82 (m, 4H) , 3. 99 (s, 2H) , 4. 43 (t, J = 6Hz , 1H) , 6. 70-6. 89 (m, 3H) , 7. 15—7. 41 (m, 6H) .
[0548] 製造例 33
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— (4, 4—エチレンジォキシー 4 フエ -ルブチル） ]アミノメチル]フエノキシ]酪酸 tert ブチルの合成
[0549] [化 151]
Figure imgf000100_0002
[0550] 2— [3— [N— (4, 4 エチレンジォキシー 4 フエ-ルブチル）アミノメチル]フエノキシ] 酪酸 tert ブチル（38. Omg, 0. 08mmol)を室温にて N, N—ジメチルホルムアミド（ 5mL)に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（0. 022mL, 0. 13mmol)をカ卩ぇ完全 に溶解し、 2 クロ口べンズォキサゾール（0. 014mL, 0. 13mmol)を滴下した。 80 °Cにて 1時間撹拌後、反応液を室温に戻した。反応溶液を水に加えた後酢酸ェチル にて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウム で乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチ ル =2Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (47. 8mg, 100%)
'H-NMR (270MHz, CDC1 ) δ ppm: (t, J = 7Hz, 3H) , 1. 38 (s, 9H) , 1. 7
3
0-1. 95 (m, 6H) , 3. 48 (t, J = 7Hz, 2H) , 3. 68—3. 72 (m, 2H) , 3. 92—4. 0 4 (m, 2H) , 4. 40 (t, J = 7Hz, 1H) , 4. 69 (s, 2H) , 6. 74—6. 85 (m, 3H) , 7. 00 (t, J = 7Hz, 1H) , 7. 12-7. 43 (m, 9H) .
[0551] 製造例 34
2— [ 3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） -N- (4 ォキソ 4 フエ-ルブチル） ] アミノメチル]フヱノキシ]酪酸 tert ブチルの合成
[0552] [化 152]
Figure imgf000101_0001
[0553] 2— [3— [ [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— (4, 4 エチレンジォキシー 4ーフ ェ-ルブチル）]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸 tert ブチル（48. Omg, 0. 08mmol) を室温にてアセトン一水（10 : 1, 5. 5mL)に溶解し、同温度にてピリジ-ゥム p—トル エンスルホネート（2. 2mg, 0. Olmmol)をカ卩えた後、 24時間還流した。反応液を室 温に戻した後、水を加え酢酸ェチルにて抽出した。抽出した有機層を水、飽和食塩 水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ トグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (40 . 6mg, 89. 8%) 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.03 (t, J = 7Hz, 3H), 1.35 (s, 9H)
3
, 1.91 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.12(quintet, J = 7Hz, 2H), 2.99(t, J = 7 Hz, 2H), 3.59 (t, J=7Hz, 2H) , 4.39 (t, J = 6Hz, 1H), 4.74(dd, J=16, 2 0Hz, 2H), 6.75(d, J = 8Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.90(d, J = 8Hz, 1H), 6 .96(t, J = 8Hz, 1H), 7.12(t, J = 8Hz, 2H), 7.19(t, J = 8Hz, 1H), 7.31( d, J = 8Hz, 1H), 7.38(t, J = 8Hz, 2H), 7.49 (t, J=8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7Hz, 2H).
[0554] 実施例 92
2— [ 3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） -N- (4 ォキソ 4 フエ-ルブチル） ] アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0555] [化 153]
Figure imgf000102_0001
[0556] 2— [ 3— [ [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— (4 ォキソ 4—フエ-ルブチル） ]アミノメチル]フエノキシ]酪酸 tert ブチル（40. Omg, 0.08mmol)を室温にてジク ロロメタン（2mL)に溶解し、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（2mL)を滴下した後、室温にて 1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（ImL)を加え減圧下トリフルォロ酢 酸を共沸させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10 ZDで精製し、白色固体を得た。 (35.8mg, 100%)
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.93(t, J = 7Hz, 3H), 1.76—1.84
3
(m, 2H), 1.98 (quintet, J = 7Hz, 2H), 2.95(t, J = 7Hz, 2H), 3.50(t, J = 7Hz, 2H), 4.40 (t, J = 6Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 6.72(d, J = 7Hz, 1H), 6 .81 (d, J = 7Hz, 2H), 6.89(t, J = 8Hz, 1H), 7.03(t, J = 8Hz, 1H), 7. 11 ( t, J = 8Hz, 3H), 7.31(t, J = 8Hz, 2H), 7.42(t, J = 7Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8Hz, 2H). [0557] 以下、実施例 92と同様にして実施例 93の化合物を合成した。
[0558] 実施例 93
2— [ 3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） -N- (4 ォキソ 4 フエ-ルブチル） ] アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0559] [化 154]
Figure imgf000103_0001
[0560] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.52(d, J = 7Hz, 3H), 2.07 (quint
3
et, J = 7Hz, 2H), 3.03(t, J = 7Hz, 2H) , 3.59(t, J = 7Hz, 2H), 4.67—4.7 3(m, 3H), 6.80(d, J = 9Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7Hz, 2H), 6.98(t, J = 8Hz , 1H), 7.12(t, J = 8Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8Hz, 3H), 7.40(t, J = 8Hz, 2H) , 7.51(t, J = 7Hz, 1H), 7.80(d, J = 8Hz, 2H) .
[0561] 製造例 35
2—[3—[N— (3—ヒドロキシプロピル）アミノメチル]フヱノキシ]酪酸 tert ブチルの合 成
[0562] [化 155]
Figure imgf000103_0002
[0563] 2—（3—フオルミルフエノキシ）酪酸 tert ブチル（105. lmg, 0.42mmol)を室温 にてクロ口ホルム（10mL)に溶解し、同温度にて 3—ァミノ— 1 プロパノール（0.04m L, 0.47mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（134.6mg, 0.63mmol)、 酢酸 (0.03mL, 0.51mmol)を順次カ卩えた後、室温にて 24時間撹拌した。反応溶 液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた後クロ口ホルムにて抽出した。抽出した 有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 10/1)で精製し、無色油状 物を得た。（43.3mg, 33.3%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.43 (s, 9H), 1.57(d, J = 7Hz, 3H)
3
, 1.73 (quintet, J = 6Hz, 2H), 2.88(t, J = 7Hz, 2H), 3.77—3.80 (m, 4H ), 4.29 (br. s, 2H), 4.63(q, J = 7Hz, 1H), 6.75(dd, J = 8, 3Hz, 1H), 6. 84 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8Hz, 1H), 7.22(t, J = 8Hz, 1H) .
[0564] 製造例 36
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3—ヒドロキシプロピル]アミノメチル ]フヱノキシ]酪酸 tert ブチルの合成
[0565] [化 156]
Figure imgf000104_0001
[0566] 2— [3— [N—（3—ヒドロキシプロピル）アミノメチル]フエノキシ]酪酸 tert ブチル (43 . Omg, 0.14mmol)を室温にて N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、ジィ ソプロピルェチルァミン（0.04mL, 0.21mmol)を加え完全に溶解し、 2 クロ口べ ンズォキサゾール（0.02mL, 0.21mmol)を滴下した。 80°Cにて 20時間撹拌後、 反応液を室温に戻した。反応溶液を水に加えた後酢酸ェチルにて抽出した。抽出し た有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮 後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し 、無色油状物を得た。 (47.9mg, 80.2%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.38 (s, 9H), 1.55(d, J = 7Hz, 3H)
3
, 1.74 (quintet, J = 6Hz, 2H), 3.58(t, J = 5Hz, 2H), 3.68(t, J = 6Hz, 2H ), 4.60(q, J = 7Hz, 1H) , 4.67(s, 2H) , 4.92 (br. s, 1H), 6.77(d, J = 8Hz , 1H), 6.83(s, 1H), 6.89(d, J = 8Hz, 1H), 7.02(t, J = 8Hz, 1H), 7.16( t, J = 8Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.32(d, J = 8Hz, 1H) .
[0567] 製造例 37
2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フタルイミドプロピル]アミノメチ ル]フヱノキシ]酪酸 tert ブチルの合成
[0568] [化 157]
Figure imgf000105_0001
[0569] アルゴン雰囲気下 2—[3— [ [N- (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3—ヒドロキシ プロピル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸 tert ブチル（47. Omg, 0. llmmol)、フタ ルイミド（19.5mg, 0. 13mmol)、トリフエ-ルホスフィン（34.7mg, 0.13mmol)を テトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 0°Cにてジェチルァゾジカルボキシレート（0.06 mL, 0.13mmol)を滴下した。室温にて 3時間撹拌した後、反応液を水に加え、酢 酸ェチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウム で乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し、無色油状物を得た。 (61.2mg, 100%) 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.38 (s, 9H), 1.55(d, J = 7Hz, 3H)
3
, 2.07 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.57(t, J = 7Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7Hz, 2H ), 4.58(q, J = 7Hz, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 6.73(d, J = 8Hz, 1H), 6.82(s, 1 H), 6.86(d, J = 8Hz, 1H), 6.99(t, J = 8Hz, 1H), 7. 12—7.20 (m, 3H), 7 .29(t, J = 8Hz, 1H), 7.70—7.76 (m, 2H), 7.81—7.87 (m, 2H) .
[0570] 製造例 38
2— [3— [[N— 3—ァミノプロピル N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル）]アミノメチル]フ エノキシ]酪酸 tert -ブチルの合成 [0571] [化 158]
Figure imgf000106_0001
[0572] 2— [3— [ [N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3—フタルイミドプロピル]アミノメ チル]フエノキシ]酪酸 tert ブチル（60mg, 0. llmmol)を室温にてエタノール（10 mL)に溶解し、同温度にてヒドラジン一水和物（0.03mL, 0.55mmol)を加えた 後、 80°Cにて 24時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え酢酸ェチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、乾 燥硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキ サン Z酢酸ェチル =1Z2)で精製し、無色油状物を得た。 (31. Omg, 63.8%) 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.42(s, 9H), 1.57(d, J = 7Hz, 3H)
3
, 1.88-1.98 (m, 2H), 3.20—3.33 (m, 4H), 4.62(q, J = 7Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 5.80 (br. s, 2H), 6.74(d, J = 7Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.80—7. 02 (m, 3H), 7.22—7.26 (m, 2H) .
[0573] 製造例 39
2— [ 3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル） ] -N-3- (N，， N，—ビス（ベンゼンスノレ フォ -ル）ァミノ）プロピル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸 tert ブチルの合成
[0574] [化 159]
Figure imgf000106_0002
[0575] 2— [3— [[N— 3—ァミノプロピル N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル）]アミノメチル] フエノキシ]酪酸 tert ブチル（30. Omg, 0.068mmol)を室温にてテトラヒドロフラン (2mL)に溶解し、同温度にてベンゼンスルホユルクロリド（0.009mL, 0.068mmo 1)、トリェチルァミン（0.009mL, 0.068mmol)を順次滴下した。室温にて 48時間 撹拌した後、反応液を水に加え、酢酸ェチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和 食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製し、無色 油状物を得た。 (26.6mg, 55.4%)
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.44 (s, 9H), 1.60(d, J = 7Hz, 3H)
3
, 2.11 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.19(t, J = 7Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7Hz, 2H ), 4.48 (dd, J=15, 24Hz, 2H), 4.71(q, J = 7Hz, 1H), 6.72—6.80 (m, 3 H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (t, J=8Hz, 2H), 7.08(dt, J = 7, 2Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7Hz, 2H), 7.21(t, J = 8Hz, 2H), 7.28 (t, J=8Hz, 2H), 7.35—7. 42 (m, 2H), 7.56(t, J = 8Hz, 1H), 7.69(d, J = 7Hz, 2H) .
[0576] 製造例 40
2— [ 3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2—ィル） ] -N-3- (N，， N，—ビス（ベンゼンスノレ フォ -ル）ァミノ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0577] [化 160]
Figure imgf000107_0001
[0578] 2— [3— [ [N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） ] N— 3— (Ν， , N，一ビス（ベンゼンス ルフォ -ル）ァミノ）プロピル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸 tert ブチル（26. Omg, 0 .037mmol)を室温にてジクロロメタン（2mL)に溶解し、 0°Cにてトリフルォロ酢酸（2 mL)を滴下した後、室温にて 3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエン（lmL )をカ卩ぇ減圧下トリフルォロ酢酸を共沸させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zメタノール =10Zl)で精製し、白色固体を得た。（23.9mg, 100%) 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.52(d, J = 7Hz, 3H), 1.78 (quint
3
et, J = 7Hz, 2H), 2.88(t, J = 6Hz, 2H) , 3.49(t, J = 7Hz, 2H), 4.61 (q, J = 7Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.73—6.83 (m, 4H), 6.91—6.98 (m, 1H), 7 .06(t, J = 8Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.46(t, J = 8Hz, 2H), 7.54 (t , J = 7Hz, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8Hz, 2H) .
[0579] 実施例 94
2— [3— [ [N— 3 ベンゼンスルフォ-ルアミドプロピル N— (ベンズォキサゾールー 2— ィル） ]アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成
[0580] [化 161]
Figure imgf000108_0001
[0581] 2— [ 3— [ [N- (ベンズォキサゾールー 2 ィル） ] N— 3— (N，， N，—ビス（ベンゼンス ルフォ -ル）ァミノ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸（23.9mg, 0.037mmol )を室温にてエタノール（2mL)に溶解し、 0°Cにて 4N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lm L)を滴下した後、室温にて 24時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、 1N—塩酸水溶 液を加え酢酸ェチルにて抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫 酸ナトリウムで乾燥した。反応液をろ過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（クロ口ホルム Zメタノール =10Zl)で精製し、白色固体を得た。（14. lmg, 78.2%)
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.43(d, J = 7Hz, 3H), 1.69 (quint
3
et, J = 7Hz, 2H), 2.78(t, J = 7Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 7Hz, 2H), 4.54 (q, J = 7Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 6.70—6.75 (m, 3H), 6.95(t, J = 7Hz, 1H), 7 .08(t, J = 7Hz, 1H), 7. ll(t, J = 8Hz, 1H), 7.18(d, J = 7Hz, 1H), 7.22 ( d, J = 8Hz, 1H), 7.37(t, J = 7Hz, 2H), 7.45 (t, J=7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7Hz, 2H).
[0582] 以下、実施例 94と同様にして実施例 95の化合物を合成した。
[0583] 実施例 95
2— [3— [ [N— 3 ベンゼンスルホンアミドプロピル N （ベンズォキサゾールー 2—ィル ) ]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0584] [化 162]
Figure imgf000109_0001
[0585] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.43(d, J = 7Hz, 3H), 1.69 (quint
3
et, J = 7Hz, 2H), 2.78(t, J = 7Hz, 2H) , 3.40 (t, J = 7Hz, 2H), 4.54 (q, J = 7Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 6.70—6.75 (m, 3H), 6.95(t, J = 7Hz, 1H), 7 .08(t, J = 7Hz, 1H), 7. ll(t, J = 8Hz, 1H), 7.18(d, J = 7Hz, 1H), 7.22 ( d, J = 8Hz, 1H), 7.37(t, J = 7Hz, 2H), 7.45 (t, J=7Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7Hz, 2H).
[0586] 製造例 41
3— [ [N— 2—ョウドフエ-ルァミノカルボ-ルー N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フ ノールの合成
[0587] [化 163]
Figure imgf000109_0002
[0588] 2 ョードフエ-ルイソチオシアナート（2.5g, 9.58mmol)をテトラヒドロフラン 50m Lに溶解させ、 3— [N— [3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノール ( 2.75g, 9.57mmol)を加え室温で攪拌した。 2時間後、反応液を減圧濃縮し、酢 酸ェチル（200mL)を加え、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸マグネシウムで乾 燥した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢 酸ェチル =2/1)で精製し、黄色油状物 (4.27g, 7.79mmol, 81.3%)を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:2.25 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.74 (s
3
, 3H), 3.97-4.05 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 6.77 (s, 5H), 6.91—6.95 (m , 3H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.31(t, J = 8Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8Hz, 1H) , 7.78(d, J = 8Hz, 1H).
[0589] 製造例 42
3- [ [N— (ベンゾチアゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル]アミ ノメチル]フ ノールの合成
[0590] [化 164]
Figure imgf000110_0001
[0591] アルゴン雰囲気下、 3— [[N— 2—ョウドフエ-ルァミノカルボ-ルー N— 3— (4—メトキシ フエノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノール（4.27g, 7.79mmol)を加え 1, 4—ジ ォキサン（lOOmL)に溶解後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（400mg, 0.390mmol) , 1, 1，—ビス（フエ-ルフォスフイノ）フエ口セン（215mg, 0.390mm ol)を加え、 80°Cにて攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、減圧濃縮した。シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル = 2Z1)で精製し、淡褐色 粉末（2.31g, 5.49mmol, 70.6%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:2.08 (quintet, J = 7Hz, 2H), 3.53 (t
3
, J = 7Hz, 2H), 3.76 (s.3H), 3.91(t, J = 6Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 6.96— 6.83 (m, 7H), 7.04 (t, J = 8Hz, 1H), 7.15(t, J = 8Hz, 1H), 7.23(t, J = 8 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8Hz, 2H) . [0592] 製造例 43
3-[[3-N-(^ 一ルー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フエ 酸ェチルの合成
[0593] [化 165]
Figure imgf000111_0001
[0594] アルゴン雰囲気下、 3— [ [N- (ベンゾチアゾールー 2 ィル) N—3— (4ーメトキシフエ ノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノール（1.33g, 31.6mmol)をトルエン 10mLに 溶解させ、乳酸ェチル（486mg, 4. llmmol),トリフエ-ルフホスフィン（1.07g, 4 . llmmol)を加え 0°Cに冷却した。ジェチルァゾジカルボキシレート（40% in トル ェン） (1.8mL, 4. llmmol)をゆっくり滴下後、徐々に室温まで昇温し、 12時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチル（lOOmL)に溶解し、水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥 硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン Z酢 酸ェチル =4Zl)で精製し、黄色アモルファス（1.17g, 2.25mmol, 71. 1%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.57(d, J = 7Hz, 3H), 2.16 (quintet
3
, J = 7Hz, 2H), 3.70 (t, J = 7Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.96(t, J = 6Hz, 2H ), 4.07-4. 17(m, 2H), 4.68(q, J = 7Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.75(dd, J =9, 2Hz, 1H), 6.81-6.83 (m, 5H), 6.89(d, J = 7Hz, 1H), 7.05 (dt, J = 7, 1Hz, 1H), 7.21(t, J = 8Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 7, 1Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7, 1Hz, 2H).
[0595] 実施例 96
3— [ [3— N— (ベンゾチアゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成 [0596] [化 166]
Figure imgf000112_0001
[0597] 3— [ [3— N （ベンゾチアゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル] アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（1.17g, 2.25mmol)をエタノール（1 OmL)に溶解後、 4M水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1.13mL)を滴下し、室温で 1時間攪 拌した。反応終了後、 2N塩酸（5mL)を加えて溶液を酸性とした後、クロ口ホルム（2 OmL)を加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール = 20Zl)で精製し、淡褐色アモルファス（1. OOg, 2. O3mmol, 90.3%)を得た。 'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.53(d, J = 7Hz, 3H), 2.04 (br, 2H
3
), 3.61 (br, 2H), 3.72(s, 3H), 3.86 (br, 2H), 4.56 (br, 1H), 4.62(s, 2 H), 6.72-6.81 (m, 7H), 7.00 (t, J = 8Hz, 1H), 7.08 (br, 1H), 7.24 (t, J = 8Hz, 1H), 7.50(d, J = 8Hz, 2H) .
[0598] 以下、実施例 96と同様にして実施例 97から実施例 111の化合物を合成した。
[0599] 実施例 97
2— [3— [ [N— (ベンゾチアゾールー 2 ィル) N— 2—フエノキシェチル]アミノメチル]フ エノキシ]酪酸の合成
[0600] [化 167]
Figure imgf000112_0002
[0601] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.91(t, J = 8Hz, 3H), 1.75—1.82
^ [ / ェ {^ ^^ ^- ) -Z-K- ( / 一 S— /— 、 ^ 、ベ:^) -N]
66\ Μ [S090] •(HI 'ΖΗ8 = Γ '
P)S9 ' L '(HI 'ζΗ8 = Γ'Ρ)6ε ' L '(HI 'ZHS '8 = Γ 'Ρ^ Ι ' L '(HI 'ζΗ8 = Γ'ΐ
)01 ' L '(HI 'ZHS '8 = ΓΡ )96 ·9 '(HZ '^) 8 '9-OZ ·9 '(HZ <S)^ '（Η
I 'ζΗ9 = Γ )9ε ' '(UZ 'ΖΗ9 = Γ^)0Ι ' ' (UZ 'ΖΗ9 = Γ ) 8 Έ ' (UZ '^)
ZS Ί-9Ζ Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ'¾26 O^dd 9 (QO^O 'ZH 00^)H N-Hx [W)90]
Figure imgf000113_0001
[89ΐ^ ] [S090]
^a>m ^ -^ [ / ,^
[ / ェ
Figure imgf000113_0002
26\ Μ Κ090] '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)09 ' L '(HI 'ζ
Η8 = Γ 'P)6S ' L '(HI 'ΖΗ = Γ^)9Ι ' L '(Η '^)£1 'ISO ' L '(HI 'ΖΗ =
Γ )96 ·9 '(Η ¾)6 ·9 '(ΗΙ 'ΖΗ6 = Γ'Ρ)0Ζ ·9 ' (HZ 'S)£L ' '(Η
I 'ζΗ9 = Γ )8ε ' '(ΗΖ 'ΖΗ9 = Γ '^ΙΙ ' (UZ '^) 8 Έ-ΖΖ Έ ' (UZ '^) ΐΐΐ
os o請 zdf/ェ:) d ...CZ0/S00Z OAV [ ^ ,^ [ ^エ^^,ェ — N— ( / — s— /— 、 ^ 、ベ:^) -N]
Figure imgf000114_0001
'(HI 'ΖΗΖ = Γ'Ρ)Ι9 ' L '(HI 'ΖΗ8 = ΓΡ)8 ' L '(HI ' ZHS '8 = Γ'Ρ¾92 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ^)6Ι ' L '(HI 'ZHS '8 = Γ'Ρ¾90 ' L '(H
Z '^)88 ·9 98 ·9 '(Η9 '^)18 '9-6 ·9 ' (HZ 's) 8 ' '(HI 'ΖΗ9 = Γ'¾2
' '(ΗΖ 'ΖΗ9 = Γ
Figure imgf000114_0002
'¾Ι6 Έ '(HS <S)0Z Έ '(Η2
06 Ί-98 Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ^)Ι0 ·ΐ:υ Μ g (αθ^Ο 'ZH 00 ）丽 Ν— Ητ [0190]
Figure imgf000114_0003
[0Ζΐ^ ] [6090]
Figure imgf000114_0004
[ / ェ -Ζ-Κ- ( / — S— /— 、 ^ 、ベ:^) -Ν]
OOIp [8090] •(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ
)29 ' L '(HI 'ζΗ8 = Γ'Ρ)6ε ' L '(HI 'ZHS '8 = Γ'Ρ¾8Ι ' L '(HS '^)21 ' L—
80 ' L '(HI 'ZHS '8 = Γ 'Ρ¾96 ·9 '(Η9 '^)6 '9-0Ζ ·9 '(Η2 's)^ '（Η
I
Figure imgf000114_0005
·ε '(HS
ZS Ί-9Ζ Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ'¾26 O^dd 9 (QO^O 'ZH 00^)H N-Hx [Ζ090]
Figure imgf000114_0006
[69ΐ^ ] [9090] os o請 zdf/ェ:) d LLLtl^ i OAV ェ 酸の合成
[0612] [化 171]
Figure imgf000115_0001
[0613] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm: 1.49 (d, J = 7Hz, 3H) , 3.93 (t, J =
3
5Hz, 2H), 4.21 (t, J = 5Hz, 2H), 4.62(q, J = 6Hz, IH), 4.83 (s, 2H) , 6 .79 (d, J = 9Hz, IH), 6.84—6.90 (m, 5H), 7.05(td, J = 8, 2Hz, IH), 7. 17-7.21 (m, 3H), 7.26(td, J = 8, 2Hz, IH), 7.48(d, J = 8Hz, IH), 7.6 0(d, J = 8Hz, IH).
[0614] 実施例 102
2— [3— [ [N— (ベンゾチアゾールー 2 ィル） N— 2— (4 フルオロフエノキシ）ェチル] アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0615] [化 172]
Figure imgf000115_0002
[0616] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.41(d, J = 6Hz, 3H), 3.81—3.90 (
3
m, 2H), 4.07-4. 16 (m, 2H), 4.56(q, J = 7Hz, IH), 4.72 (s, 2H), 6.15 (brd, IH), 6.70—6.75 (m, 2H), 6.82—6.84 (m, 2H), 6.89(t, J = 8Hz, 2 H), 7.02(t, J = 8Hz, IH), 7.09(t, J = 8Hz, IH), 7.24 (t, J = 7Hz, 2H), 7 .49 (d, J = 8Hz, IH), 7.51(d, J = 8Hz, IH) .
[0617] 実施例 103 •(HI 'ZH
8 = Γ'Ρ)Ι9 ' L '(HI 'ΖΗ8 = ΓΡ)8 ' L '(HI '^UZ '8 = Γ'Ρ¾ 2 ' L '(HI 'ZH
8 = Γ )8ΐ ' L '(HI 'ZHS '8 = ΓΡ )90 ' L '(HZ '^) 88-9-ZZ ·9 '(HS 's) 8
' '(HI 'ΖΗΖ = Γ'¾)Ι9 '(HS 'ΖΗ9 = Γ^)6Ι ' '(HZ 'ΖΗ9 = Γ'¾26 Έ '( HS <S)IZ Έ '(HS <ΖΗΖ = Γ'Ρ)6^ 9 (ΟΟ^Ο 'ZH 00^)H N-Hx [2290]
Figure imgf000116_0001
[^ ΐ^ ] [Ϊ290] ^α) ^ [ 、^,ェ [ ^ ,^
[ / ェ -Ζ-Κ- ( / — s— /— 、 ^ 、ベ:^) -Ν]
Oi W [0290] •(HI 'ZH8
= Γ'Ρ)Ι9 ' L '(HI 'ΖΗ8 = ΓΡ)8 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'¾ 2 ' L '(HS <ΖΗ8 = Γ ' )8ΐ ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ )90 ' L '(Η ¾) 8 ·9 S8 ·9 '(HI 'ΖΗ8 = Γ 'Ρ)6Ζ · 9 '(HS 's)S8 ' '(HI 'ΖΗΖ = Γ'¾)99 '(HS 'ΖΗ9 = Γ '(HS 'ΖΗ9
= Γ'¾^6 Έ '(HS 'ΖΗΖ = Γ'Ρ)09 'I^dd 9 (ΟΟ^Ο 'ZH 00^)H N-Hx [6190]
Figure imgf000116_0002
[ε ΐ^ ] [8190] ェ
^ [ / ェ {^ ^^ ^- ) -Z-K- ( / 一 S— /— 、 ^ 、ベ:^) -N]
HI
os o請 zdf/ェ:) d LLLtl^ i OAV lOi m [6290]
'(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)69 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)9
' L '(HI 'ZHS '8 = Γ'Ρ¾92 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'¾22 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'¾90
' L '(HZ '^) 6 '9-08 ·9 '(HS 's) ' '(HI 'ΖΗ9 = Γ '¾Ι9 '(HZ 'ΖΗ9
= Γ )Ζ6 Έ '(UZ 'ΖΗ = Γ'¾2 Έ '(UZ
Figure imgf000117_0001
96 Ί-98 Ί '(Ηε 'ζΗ = Γ'¾εθ ·ΐ:υ Μ ρ (αθ^Ο 'ZH 00 ）丽 Ν— Ητ [8290]
Figure imgf000117_0002
[9Ζΐ^ ] [Ζ290] ΰ 1
Figure imgf000117_0003
90ΐ ¾ϊ第 [9290] '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)89 ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)9
' L '(Η9 '^)LZ Ί- 1 ' L '(HI 'ZHS '8 = ΓΡ 0 ' L '(Η '^)16 ·9 98 · 9 '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)08 ·9 '(HZ <S)^ ' '(HI 'ΖΗ9 = Γ )6 ' '(HZ <ZH9
= r)Z6 ·ε '(UZ 'ΖΗ = Γ'¾69 Έ '(UZ
Figure imgf000117_0004
'z ' (UZ
96 Ί-98 Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ'¾20 'I^dcJ 9 (αθ つ 'ZH 00 ）丽 Ν— Ητ [S290]
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[3Ζΐ^ ] [W90] 邈 [ ^:,ェ
Figure imgf000117_0006
SIT
osLZio/toozdr/∑Jd LLLtl^ i OAV
Figure imgf000118_0001
60i m [ 90] '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)69 ' L '(HI 'ΖΗ8 = ΓΡ)9 ' L '(HI '^UZ
'8 = Γ'Ρ¾92 ' L '(HI 'zH8 = r'¾IS ' L '(HI 'ΖΗ8 = Γ 0 ' L '(HZ '^) 8 •9 '(H9 '^)28 '9-8 ·9 '(HZ <S)9 '(HI 'ΖΗ9 = Γ 'V)L ' '(HZ <ZH9
= Γ' ) 6 ·ε '(Η9 'ra)x Έ 89 Έ '(UZ
Figure imgf000118_0002
·ζ '(UZ
S6 Ί- 8 Ί '(Ηε 'ΖΗ = Γ'¾20 'I^dcJ g (αθ つ 'ZH 00 ）丽 Ν- Ητ
Figure imgf000118_0003
^o)^§a [ ^,ェ [ / ,^
[ 1 -ε-Ν- ( / — s— /— 、 ^ 、ベ:^) -N]
80ΐ ¾ϊ第 [2S90] '(HI 'ΖΗ8 = Γ'Ρ)09 ' L '(HI 'ζΗ8 = Γ'Ρ)9ε ' L
'(HI 'ZHS '8 = Γ'Ρ¾9Ι ' L '(HS '^)εΐ 'Ζ-ΟΙ ' L '(HI 'ZHS '8 = Γ 'Ρ¾96 •9 '(Η9 '^)6 '9-0Ζ ·9 '(Η2 's)Z9 '(HI 'ζΗ9 = Γ )9ε ' '(ΗΖ 'ΖΗ9
Figure imgf000118_0004
S8 Ί-8Ζ Ί '(Ηε 'ΖΗΖ = Γ 6 O^dd 9 (00¾0 'ZH 00^)H N-Hx [TS90]
Figure imgf000118_0005
[ΖΖΐ^ ] [0S90] [ ΰ l
Figure imgf000118_0006
-S-N- ( / — S— /— 、 ^ 、ベ:^) -N]
9ΐΐ
os o請 zdf/ェ:) d ...CZO/SOOZ OAV フエ 酸の合成
[0635] [化 179]
Figure imgf000119_0001
[0636] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.42(d, J = 7Hz, 3H), 2.05 (quint
3
et, J = 7Hz, 2H), 3.62(t, J = 7Hz, 2H) , 3.90(t, J = 6Hz, 2H), 4.56 (q, J = 7Hz, IH), 4.66 (s, 2H), 6.71(d, J = 8Hz, IH), 6.77—6.81 (m, 5H), 6.95(t, J = 8Hz, IH), 7.09—7. 18 (m, 4H), 7.36(d, J = 8Hz, IH), 7.50 (d, J = 8Hz, IH).
[0637] 実施例 110
2— [3— [ [N— (ベンゾチアゾールー 2 ィル） N— 3— (4 フルオロフエノキシ）プロピル ]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0638] [化 180]
Figure imgf000119_0002
[0639] 'H-NMR (400MHz, CDCl ) δ ppm:l.37(d, J = 5Hz, 3H), 2.07 (quintet
3
, J = 6Hz, 2H), 3.62(t, J = 7Hz, 2H), 3.87(t, J = 6Hz, 2H) , 4.52(q, J= 7Hz, IH), 4.62(s, 2H), 6.69—6.80 (m, 5H), 6.91(t, J = 8Hz, 2H), 7. 00 (t, J = 8Hz, IH), 7.06(t, J = 8Hz, IH), 7.22(t, J = 8Hz, IH), 7.48 (t , J = 8Hz, 2H).
[0640] 実施例 111
2— [3— [ [N— (ベンゾチアゾールー 2 ィル) N— 3— (4—クロロフエノキシ）プロピル]ァ - ノ^^'し，マエノキシ Ίプロピオン酸の合成 [0641] [化 181]
Figure imgf000120_0001
[0642] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l. 51(d, J = 7Hz, 3H), 2. 12 (quint
3
et, J = 7Hz, 2H), 3. 70 (t, J = 7Hz, 2H) , 3. 96(t, J = 6Hz, 2H), 4.62 (q, J = 7Hz, 1H), 4. 74 (s, 2H), 6. 79—6.87 (m, 5H), 7.04(t, J = 7Hz, 1H), 7 . 17-7. 22 (m, 3H), 7. 25(td, J = 8, 2Hz, 1H), 7.45(d, J = 8Hz, 1H), 7. 58(d, J = 8Hz, 1H).
[0643] 製造例 44
2— [3— [ [N— 2—二トロフエ-ルァミノカルボ-ルー N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロ ピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチルの合成
[0644] [化 182]
Figure imgf000120_0002
[0645] 2— [3— [ [N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオ ン酸ェチル（754mg, 1. 94mmol)をテトラヒドロフラン 3. OmLに溶解させ、 2—-ト 口フエ-ルイソシアナート（290mg, 1. 76mmol)を加えた。室温で 5時間攪拌した後 、水を添加し、酢酸ェチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン： 酢酸ェチル =4: 1)で精製し目的化合物 1.0g(96%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l. 21(t, J = 7Hz, 3H), 1.60(d, J = 7
-3
Hz, 3H), 2. 14 (quintet, J = 7Hz, 2H) , 3.64 (t, J=7Hz, 2H), 3. 76 (s, 3H ), 3. 99(t, J = 7Hz, 2H), 4. 18(q, J = 7Hz, 2H) , 4. 63 (s, 2H) , 4. 74 (q, J = 7Hz, 1H), 6.76-6.93 (m, 7H), 7.04 (t, J = 8Hz, 1H), 7.25(t, J = 8Hz , 1H), 7.59 (t, J = 7Hz, 1H), 8.17(d, J = 8Hz, 1H), 8.68(d, J = 9Hz, 1H ), 10.21 (s, 1H)
[0646] 製造例 45
2— [3— [ [N— 2—ァミノフエ-ルァミノカルボ-ルー N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロ ピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチルの合成
[0647] [化 183]
Figure imgf000121_0001
[0648] 2— [3— [ [N— 2—-トロフエ-ルァミノカルボ-ルー N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロ ピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（1. Og, 1.81mmol)を酢酸ェチ ル 3. OmLに溶解させ、触媒量の 5%-パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温 で 3時間攪拌した。セライトを用いてパラジウムを除去し、減圧濃縮後、シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 30： 1)で精製し目的化合物 892mg ( 99%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.22(t, J = 7Hz, 3H) , 1.61 (d, J = 7
-3
Hz, 3H), 2.04 (quintet, J = 6Hz, 2H) , 3.60 (t, J=7Hz, 2H), 3.76 (s, 3H ), 3.80(brs. , 2H), 4.02(t, J = 6Hz, 2H), 4.17—4.22 (m, 2H), 4.55 (d , J=16Hz, 1H), 4.75(d, J=16Hz, 1H), 6.65—6.97 (m, 12H), 7.26 (t, J = 8Hz, 1H)
[0649] 製造例 46
2— [ 3— [ [N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル ]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチルの合成 [0650] [化 184]
Figure imgf000122_0001
[0651] 2— [3— [ [N— 2—ァミノフエ-ルァミノカルボ-ルー N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロ ピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（108mg, 0.20mmol)をトルエン 3. OmLに溶解させ、ォキシ塩化リン（0.02mL, 0.22mmol)を室温にて加え、 2時 間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出を行い、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノール = 50： 1)で精製し目的化合物 50.5mg(48%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm:l.16(t, J = 7Hz, 3H), 1.58(d, J = 7
-3
Hz, 3H), 1.97-2.00 (m, 2H), 3.62—3.65 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.03 —4.13 (m, 2H), 4.69 (q, J = 7Hz, 2H), 4.72(d, J=16Hz, 1H), 4.82 (d, J = 16Hz, 1H), 6.76(dd, J=16, 3Hz, 1H), 6.84—6.95 (m, 10H), 7.21 (t , J = 8Hz, 1H)
[0652] 製造例 47
2— [3— [ [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ )プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチルの合成
[0653] [化 185]
Figure imgf000122_0002
[0654] 2—[3—[[N （ベンズイミダゾールー 2 ィル) N—3—(4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（49. Omg, 0.09mmol)をジメチル ホノレムアミド、 3. OmLに溶解させ、 0oCにて 55%—水素ィ匕ナ卜リウム（4. 25mg, 0. 09 7mmol)を加え、 20分攪拌した。ヨウ化メチル（0. 007mL, 0. 12mmol)を 0°Cでゆ つくり滴下した後、室温にて 2時間攪拌した。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲル クロマトグラフィー（n一へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し目的化合物 40. 7mg (
81%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ ppm: l. 21 (t, J = 7Hz, 3H) , 1. 58 (d, J = 7
-3
Hz, 3H) , 2. 02 (quintet, J = 6Hz, 2H) , 3. 44 (t, J= 7Hz, 2H) , 3. 63 (s, 3H ) , 3. 74 (s, 3H) , 3. 88 (t, J = 6Hz, 2H) , 4. 13—4. 18 (m, 2H) , 4. 45 (s, 2H ) , 4. 68 (q, J = 7Hz, 1H) , 6. 68—6. 77 (m, 5H) , 6. 91 (s, 1H) , 6. 96 (d, J = 8Hz, 1H) , 7. 14-7. 21 (m, 4H) , 7. 58—7. 61 (m, 1H)
[0655] 実施例 112
2— [3— [ [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ )プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0656] [化 186]
Figure imgf000123_0001
[0657] 2— [3— [ [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキ シ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸ェチル（39. Omg, 0. 075mmol )をエタノール 3. OmLに溶解させ、 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（0. 075mL, 0 . 15mmol)を滴下し、室温で 5時間攪拌した。減圧濃縮した後、飽和塩ィ匕アンモ- ゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メタノ ール = 30： 1)で精製し目的化合物 29. 3mg (79%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm: l. 38 (d, J = 7Hz, 3H) , 1. 89 (quint
-3 et, J = 7Hz, 2H), 3.37(t, J = 6Hz, 2H) , 3.55 (s, 3H), 3.57(s, 3H), 3.7 8(t, J = 6Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.39(q, J = 7Hz, IH) , 6.55—6.61 (m, 4 H), 6.68 (dd, J = 8, 2Hz, IH), 6.75 (d, J = 8Hz, IH), 6.80 (s, IH), 7.0 2-7.07 (m, 3H), 7. 14—7.17(m, IH), 7.29—7.32 (m, IH)
[0658] 以下、実施例 112と同様にして実施例 113から実施例 124の化合物を合成した。
[0659] 実施例 113
2— [3— [ [N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチル ]フ ノキシ]酪酸の合成
[0660] [化 187]
Figure imgf000124_0001
[0661] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.92(t, J = 7Hz, 3H), 1.73—1.85
-3
(m, 2H), 2.02 (quintet, J = 6Hz, 2H), 3.56—3.60 (m, 2H), 3.91 (t, J = 6Hz, 2H), 4.21-4.24 (m, IH), 4.61 (s, 2H), 6.69—6.80 (m, 6H), 6.9 3-6.97 (m, 2H), 7.06—7.16 (m, 5H) .
[0662] 実施例 114
2— [3— [ [N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチル ]フエノキシ]プロピオン酸の合成
^α>Μ ^^ [ 、^,ェ [ ^ ,^ [ ^：,ェ
L '(HI
Figure imgf000125_0001
I
Figure imgf000125_0002
'(HI 's Ά)0 ' '(HZ 'ZH
9 = )S6 Έ '(HZ <s q) S Έ '(HS <S)Z9 '(HS '^)90 'Z-Z 'Z '{HZ
's -Jq)S8 Ί '(Ηε <ΖΗΖ = Γ'Ρ)92 ·ΐ:υ Μ g (¾ αθ 'ZH 00 ）丽 Ν— Ητ [ 990]
Figure imgf000125_0003
[68ΐ^ ] [9990]
Figure imgf000125_0004
^：,ェ — ε— Ν— Λ(^-Ζ-Λ(— ^^ ^ (—^Λ( : ^-\ ) -Ν] ]-ε]-2
9IIp}¾i^ [S990] •(Η9 'Z-90 · ί '{UZ '^)96 ·9 S6 ·9 '(Η9 '^)9 '9- 9 ·9 '(Η2 's)89 '(HI 'ΖΗ = Γ ' )0 '(Η2 'ΖΗ9 = Γ'¾ 8 Έ '(Η2 'ΖΗ = Γ'¾99 Έ ' (UZ 'ΖΗ9 = Γ
m¾)66 Ί '(HS 'ΖΗ = Γ 'Ρ) 8S 'I^dd 9 (αθ^ ΟΟ 'ZH 00^)H N-Hx [，990]
Figure imgf000125_0005
[88ΐ^ ] [S990] osLzio/toozdr/Ud LLLtl^ i OAV [0669] [化 190]
Figure imgf000126_0001
[0670] 'H-NMR (400MHz, CD CI ) δ ppm:l.43 (br. s, 3H), 2.06 (br. s, 2H)
-3 3
, 3.55(t, J = 7Hz, 2H), 3.96(t, J = 7Hz, 2H)， 3.96(t, J = 6Hz, 2H), 4.5
1— 4.61 (m, 3H)， 6.75—6.88 (m, 6H), 7.07—7.29 (m, 5H), 7.47(d, J = 8Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8Hz, 1H) .
[0671] 実施例 117
2— [ 3— [ [N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0672] [化 191]
Figure imgf000126_0002
[0673] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm: 1.50 (d， J = 7Hz, 3H) , 2.16 (quint
-3
et, J = 6Hz, 2H), 3.73—3.77 (m, 2H), 3.87(t, J = 6Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6Hz, 2H)， 4.52(q, J = 6Hz, 2H) , 4.76 (s, 2H) , 6.82—6.85 (m， 5H)， 6. 90-7.00 (m, 2H)， 7.19—7.32 (m, 5H) .
[0674] 実施例 118
2— [3— [[N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—フルオロフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸の合成 [0675] [化 192]
Figure imgf000127_0001
[0676] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.03(t, J = 7Hz, 3H), 1.84—1.92
-3
(m, 2H), 2.16 (quintet, J = 6Hz, 2H), 3.73—3.77 (m, 2H), 4.01 (t, J = 6Hz, 2H), 4.33-4.36 (m, IH), 4.76 (s, 2H), 6.81—6.95 (m, 7H), 7.1 9-7.25 (m, 3H), 7.30—7.33 (m, 2H) .
[0677] 実施例 119
2— [ 3— [ [N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル ]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0678] [化 193]
Figure imgf000127_0002
[0679] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm: 1.39 (d, J = 7Hz, 3H) , 1.99 (quint
-3
et, J = 6Hz, 2H), 3.54—3.57 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.84 (t, J=6Hz, 2 H), 4.39(q, J = 7Hz, IH) , 4.60 (s, 2H) , 6.55—6.70 (m, 7H), 6.93—6. 95 (m, 2H), 7.07(t, J = 8Hz, IH), 7.09—7.14 (m, 2H) .
[0680] 実施例 120
2— [ 3— [ [N— (ベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピル ]アミノメチル]フエノキシ]酪酸の合成 [0681] [化 194]
Figure imgf000128_0001
[0682] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.03(t, J = 7Hz, 3H), 1.85—1.91
-3
(m, 2H),
2. 13(quintet, J = 7Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.72—3.75 (m, 2H), 3.98 (t , J = 5Hz, 2H), 4.32(t, J = 5Hz, IH), 4.74 (s, 2H), 6.77 (d, J=lHz, 5H ), 6.82(t, J = 8Hz, 2H), 7.17(dd, J = 6, 3Hz, 2H), 7.21(t, J = 8Hz, IH) , 7.28 (dd, J = 6, 3Hz, 2H) .
[0683] 実施例 121
2- [ 3—] [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3—フエノキシプロピル]ァ ミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0684] [化 195]
Figure imgf000128_0002
[0685] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:l.37(t, J = 7Hz, 3H), 1.90 (quint
-3
et, J = 6Hz, 2H), 3.36(t, J = 7Hz, 2H) , 3.53 (s, 3H), 3.81(t, J = 6Hz, 2 H), 4.33 (s, 2H), 4.39(q, J = 7Hz, 2H) , 6.62—6.79 (m, 6H), 7.00—7. 06 (m, 5H), 7.13—7.15 (m, IH), 7.29—7.32 (m, IH) .
[0686] 実施例 122
2— [ 3— [ [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル) N— 3—フエノキシプロピル]ァ ェノキシ]酪酸の合成
[0687] [化 196]
Figure imgf000129_0001
[0688] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.91(t, J = 7Hz, 3H), 1.76—1.94
-3
(m, 4H), 3.38(t, J = 7Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.83 (t, J = 6Hz, 2H), 4.3 6(s, 2H), 6.63-6.79 (m, 6H), 7.01—7.06 (m, 5H), 7.15—7.16 (m, IH ), 7.30-7.32 (m, IH) .
[0689] 実施例 123
2— [3— [ [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキ シ）プロピル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸の合成
[0690] [化 197]
Figure imgf000129_0002
[0691] 'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm: 1.39 (d, J = 6Hz, 3H) , 1.93 (quint
-3
et, J = 7Hz, 2H), 3.40 (t, J = 7Hz, 2H) , 3.59 (s, 3H), 3.83(t, J = 6Hz, 2 H), 4.36-4.44 (m, 3H), 6.59—6.69 (m, 2H), 6.72—6.81 (m, 2H), 7. 04-7.09 (m, 6H), 7.18—7.20 (m, IH), 7.29—7.32 (m, IH) .
[0692] 実施例 124
2— [3— [ [N— ( 1 メチルベンズイミダゾールー 2 ィル） N— 3— (4—フルオロフエノキ ェノキシ]酪酸の合成
[0693] [化 198]
Figure imgf000130_0001
'H-NMR (400MHz, CD OD) δ ppm:0.93(t, J = 7Hz, 3H), 1.73—1.85
-3
(m, 2H), 1.94 (quintet, J = 6Hz, 2H), 3.41(t, J = 7Hz, 2H), 3.60 (s, 3H ), 3.83(t, J = 6Hz, 2H), 4.22—4.25 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 6.61—6.81 (m, 7H), 7.04-7.09 (m, 3H), 7.18—7.32 (m, 2H) .
[0694] 更に実施例 1と同様にして以下の表 1から表 4に示すィ匕合物を合成した。
[0695] [表 1]
Figure imgf000131_0001
実施例 R3a R3b R4a R4b NMR
125 Me 1- I II II 4-MeS03 H ー丽 R (270 MHz, CDC13) δ ppra 1.61 (d, J = 7 Hz, 3H)
, 2.05 (quintet, J = 6Hz, 2H) , 3.07(s, 3H), 3.56-3.65
(m, 2H)， 3.88 (t, J = 6Hz, 2H), 4.61 (d, J = 15Hz, 1H)
， 4.65-4.75 (m, 2H) , 6.75-6.89 (m, 5H)， 7.00 (td, J = 8
, 1Hz, 1H)， 7.07-7.22 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8Hz, 1H).
126 Et H H H 4- MeS03 H ^- MR (270 丽 z, CDC13) δ ppra 1.07 (d, J = 7Hz; 3H)
, 1.99 (quintet, J = 7 Hz, 2H) , 2.08 (quintet, J = 6
Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.92 (t, J
= 6Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 16
Hz, 1H), 4.77 ( d, J = 16 Hz, 1H)， 6.81 ( d, J = 9
Hz, 2H), 6.84-6.88 (m, 3H), 7.06-7.23 (m， 6H), 7.38 ( d, J = 8 Hz, 1H).
実施例 R R3b R a R4b NMR
127 Me Me 5- CI H H H ¾-NMR (270MHz, CDC13) S ppm 1.58 (s, 6H) , 2.06 (qui ntet, J = 6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.93 (t , J = 6 Hz, 2H)， 4.64 (s, 2H), 6.82-6.95 (m, 6H), 7. 05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.27 (m' 5H).
128 Me Me 5-MeO H H H ¾-NMR (270MHz, CDC13) 8 ppm 1.57 (s, 6H), 2.08 (qui ntet, J = 6 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.78 (s ， 3H), 3.95 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 6.56 (d d, J = 8, 2 Hz, 1H)， 6.82-6.96 (m， 7H) , 7.05 (d, J = 1H)， 7.16 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.25—7.29 (m, 2H).
129 Me Me 5-F H 4-F H 1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm L57(s， 6H) , 2.09 (quin tet, J - 7 Hz, 2H)， 3.65 (t, J - 7 Hz, 2H) , 3.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.69 (dt, J = 9， 2 Hz, 1H) , 6.76-6.96 (m, 6H), 7.01 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.07— 7.14 (m, 2H), 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H).
130 Me Me 5- CI H 4-F H 1 H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm 1.57 (s, 6H), 2.07 (quin tet, J = 7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.91 (t, J = 6 Hz， 2H)， 4.67 (s, 2H), 6.75— 6.79 (m， 2H)， 6.83-6. 96 (ra, 5H)， 7.06-7. ll(m, 2H), 7.19 (t, = 8 Hz， 1H), 7. 26-7.27 (m， 1H) .
実施例 R3a R3b R4a R4b 丽 R
131 Me Me 5-MeO H 4-F H ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.56(s， 6H) , 2.07 (quint et, J = 7 Hz, 2H), 3.62(t, J = 7Hz, 2H) , 3.77 (s, 3H)
， 3.90(t, J = 6 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H)， 6.55 (dd, J = 9
, Hz, IH), 6.76-6.96 (m, 8H), 7.05 (d, J = 9 Hz, IH)
, 7.16 (t, J = 8 Hz, IH).
132 Et H 5-F H H H ln-MR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.96 (quintet, J = 7 Hz， 2H), 2.08 (quintet, J = 6 Hz
， 2H), 3.63(t, J = 7 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6 Hz 2H),
4.52 (t, J = 6 Hz, IH), 4.67 (d, J = 7 Hz， 2H), 6.67 (d t， J = 9, 2 Hz, IH), 6.79-6.86 (m, 5H), 6.92(dt, J =
7, 1 Hz, IH )， 7. OOCdd, J = 9， 2 Hz, IH) , 7.04-7.07 ( m, IH), 7.18 (t, J = 8 Hz, IH), 7.23-7.27 (m, 2H) .
133 Me H 5-F H H H XH-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm 1.51 (d, J - 7 Hz, 3H),
2.07 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 3.63(t， J = 8Hz， 2H) ,
3.93 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.60- 4.68 (m, 3H), 6.65(dt, J
= 10， 2 Hz, IH), 6.74 (d, J = 9 Hz, IH), 6.82-6.85 ( m, 4H), 6.91 (t, J = 7 Hz， 1H)， 6.98-7.05 (m, 2H)， 7.1
3(t, J = 8 Hz, 1H)， 7.21-7.25 (m, 2H) .
実施例 R 匪 R
134 Et H 6-F H H H ー丽 R (400MHz, CDC13) δ ppm 0.92 (t, J = 7 Hz, 3H) ,
1.70 (br. s, 2H)， 2.07 (quintet, J = 6 Hz, 2H) , 3.6
2 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6 Hz, 2H)， 4.41 (b r. s, 1H〉， 4.6 (s, 2H), 6.74 (d, J - 7 Hz, 2H)， 6.59—
6.93 (m, 9H), 7.09 (t, J = 7 Hz, 1H) , 7.17—7.26 (m,
2H).
135 Me H 6 - F H H H 'H-NMR (270 MHz, CDC13) δ ppm 1.61(d， J = 7 Hz, 3H)
， 1.92-2.15 (m, 2H) , 3.61 (t， J = 7 Hz, 2H), 3.93 (t， J
= 6 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4.64— 4.76 (m， 1
H), 4.71 (q, J = 7 Hz, 1H)， 6.72- 7.02 (m， 8H) , 7.10-7.
31 (m, 4H).
136 Et H 7-F H H H ¾-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.06 (t， J = 7 Hz, 3H),
1.99 (quintet, J = 7 H, 2H), 2.11 (quintet, J = 6 H z, 2H), 3.66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 6 Hz, 2
H), 4.56 (br. s, 1H)， 4.67 (d， J = 16 Hz, 1H) , 4.73 ( d， J = 16 Hz, 1H) , 6.75-6.94 (m, 7H) , 7.03-7.09 (ra,
1H), 7.11 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H),
7.22-7.27 (m, 2H).
実施例 R R3b R4a R4b 丽 R
137 Me H 7-F H H H 'H-MR (270 MHz, CDC13) δ ppm 1.62 (d, J = 7Hz, 3H) ,
2.04-2.17 (m, 2H)， 3.65 (t, J = 7Hz, 2H)， 3.96(t, J = 6Hz, 2H), 4.59-4.82 (m, 3H), 6.61 - 6.99 (m, 7H) , 6.99—
7.40 (m, 5H) .
138 Et H 5 F H 4-F H TH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (t, J = 7 Hz' 3H) ,
1.98 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.08 (quintet, J = 6 Hz, 2H)， 3.64 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.92(t, J= 6 Hz 2H) , 4.55 (t, J 6Hz, IH), 4.68 (d, J= 4 Hz, 2H)， 6.68(dt, J = 10
, 3 Hz, 1H)， 6.75-6.95 (m, 7H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.2 l(t,J = 8 Hz, IH).
139 Me H 5-F H 4-F H - NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.55 (d, J - 7 Hz, 3H) ,
2.07 (quintet, J = 6 IIz， 2H), 3.64 (t, J = 7 Hz, 2H)，
3.91(t, J = 6 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.69 ( t, J = 7 Hz, IH), 6.68 (dt, J = 10, 2 Hz, IH), 6.74-6 .87 (m, 5H), 6.93(t, J = 8 Hz, 2H) , 7.01 (dd, J- 9, 3 Hz, 1H)， 7.05-7.08 (m, IH), 7.18 (t, J = 8 Hz, IH).
140 Et H 6-F H 4-F H :H-NMR (270 MHz, CDC13) S ppm 1.06(t, J = 8 Hz, 3H)
, 1.87 - 2.15 (m, 4H)， 3.61 (t, J" = 7 Hz， 2H) , 3.88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6 Hz, IH), 4.61 (d, J = 16 Hz, IH), 4.68 (d, J = 16 Hz, IH), 6.67-7.00 (m, 9H), 7 - 11-7.29 (m, 2H).
実施例 R3a 丽 R
141 Me H 6-F H 4-F H 1 H-NMR (270 MHz, CDC13) 5 ppm 1.57 (d, J = 7Hz, 3H) ,
1.97-2.13 (m, 2H) , 3.60(t, J = 7Hz, 2H), 3.87(t, J = 6Hz, 2H), 4.55-4.76 (m, 3H), 6.69-6.98 (m, 9H) , 7.09-
7.30 (m, 2H).
142 Et H 7-F H 4-F H ¾-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.01 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.93 (br. s, 2H), 2.08 (quintet, J = 6 Hz, 2H) , 3.66 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.90 (t， J = 6 Hz, 2H)， 4.50 (br
. s, III), 4.65 (d, J = 16 Hz, IH)， 4.70 (d, J = 16 Hz
, IH), 6.74-6.80 (m, 4H), 6.85-6.93 (m, 4H), 7.00—7.
11 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8 Hz, IH).
143 Me H 7-F H 4-F H 1 H-NMR (270 MHz, CDC13) δ ppm 1.63 (d, J = 7Hz, 3H)，
2.00-2.19 (m, 2H)， 3.65 (t, J = 7Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6Hz, 2H), 4.61-4.82 (m, 3H)， 6.71-7.32 (m, 11H).
144 Et H H H 3-N02 H 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.07(t, J = 7 Hz, 3H)
, 1.82-2.05 (m, 2H), 2.05-2.32 (m, 2H), 3.55-3.70 (in, 2 H)， 3.96 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 6 Hz, IH), 4. 64 (d, J = 16 Hz, IH), 4.71 (d, J = 16 Hz, III), 6.78—6 .93 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8 Hz, IH) , 7.06- 7.39 (m, 6H) , 7.61(t, J = 2 Hz, IH) , 7.75 (dd, J = 8, 2 Hz, IH).
実施例 R4a R4b 應 R
145 Me H H H 3 - N02 H 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1.60 (d, J = 7 Hz, 3H) ， 2.09 (quintet, J = 7 Hz, 2H),3.58-3.68 (m, 2H), 3.97 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.64(d, J = 16 Hz, 1H), 4.67-4.76 (m， 2H), 6.75-6.92 (m, 3H) , 6.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7. 06-7.22 (m, 4H)， 7.28- 7.38 (m, 2H), 7.61(t, J = 2 Hz, 1H)， 7.75 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H) .
146 Et H H H 4-Me H ¾-丽 R (400MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.95-1.97 (ra, 2H), 2.05 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 2.
25 (s, 3H)， 3.60 (td, J = 7， 3 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.51 (br. s， 1H)， 4.62 (d, J = 16 Hz, 1H)
， 4.67 (d， J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7 Hz, 2H) , 6
.79—6.85 (m, 3H), 6.99 (t, J = 7 Hz, 1H)， 7.03 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.11-7.19 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 7 Hz,
1H).
147 Me H H H 4-Me H 1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.54 (d, J = 7 Hz, 3H),
2.08 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.65 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 6 Hz, 2H) , 4.62-4.72 (m, 3H)
, 6.73-6.85 (ra, 5H) , 6.97-7.05 (m, 3H) , 7.11-7.20 (m,
3H) , 7.32 (d, J = 8 Hz, 1H) .
実施例 R3b 丽 R
148 Et H 5- CF3 H 4-F H ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.94 (t, J = 7Hz, 3H) ,
1.78-1.84 (m, 2H), 2.03 (quintet, J = 6 Hz, 2H)， 3.66 (t， J = 7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.37 (t, J = 6 Hz， 1H)， 4.69 (s, 2H) , 6.72-6.85 (m, 7H) , 7.13 (t, J = 8 Hz, IH), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H)， 7.29 (d, J = 8 Hz, 1H)， 7.39 (s, IH).
149 Me H 5-CF3 H 4-F H XH-NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1. 3 (d, J = 7 Hz, 3H) ， 2.03 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 7 Hz, 2H) ， 3.88 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 6 Hz, IH) , 4.69 (s， 2H), 6.72-6.86 (m, 7H)， 7.13(t, J = 8 Hz, IH), 7. 22 (d, J = 8 Hz, IH), 7.29 (d, J = 8 Hz， IH), 7.39 (s, IH).
150 Et H 5- CF3 H H H ^-NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 0.94 (t, J = 7 Hz, 3H)
, 1.76-1.83 (m, 2H) , 2.04 (quintet, J = 7 Hz, 2H) , 3.6 6(t, J = 7 Hz, 2H)， 3.91 (t, J = 6Hz, 2H) , 4.37 (t, J = 6 Hz, 1H)， 4.69 (s, 2H) , 6.73 - 6.82 (m， 6H)， 7.09-7.1 5(m, 3H), 7.24 (d, J = 9 Hz, IH), 7.26 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.39(s， IH).
実施例 R3a R4b 刚 R
151 Me H 5-CF3 H H H 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppra 1.52 (d, J = 7 Hz, 3H)
, 2.11 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.98 (t, J = 6 Hz, 2H)， 4.68 (q， J = 6 Hz, 1H) , 4.76 (s， 2H), 6.80-6.91 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 3H) , 7.29 (d, " = 8 Hz IH) 7 33(d T = 8 Hz 1H) 7 48 (s 1H)
152 Et H 5-CH3 H 4-F H 1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (t, J = 7 Hz, 3H) ,
1.96 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 2.03 (quintet, J = 6 Hz , 2H), 2.35 (s, 3H), 3.54- 3.62 (m, 2H), 3.86 (t, 」 = 6 Hz, 2H)， 4.50 (t, J = 6 Hz, IH), 4.65 (q, J = 14 Hz, 2 H 6 73— 6 84 (m 6H) 6 91 (t 1 - 9 Hz 2H) 7 04 (d J = 8 Hz, 1H)， 7.13—7.16 (m, 2H).
153 Me H 5- c H 4-F H 1 H-NMR (400MHz3 CDC13) δ ppm 1.58 (d, J = 7Hz, 3H),
2.05 (quintet, J = 7Hz, 2H)， 2.36 (s, 3H)， 3.57 - 3.65 (m ， 2H)， 3, 88(t， J二 6 Hz， 2H) , 4.60- 4,71 (m， 3H) , 6.7 4-6.85 (ra, 6H), 6.91 (t, J = 8 Hz, 2H) , 7.05 (d, J = 8
Hz， 1H)， 7.14-7· 18 (m， 2H),
154 Et H 5-CH3 H H H 1 H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm L07(t, J 二 7 Hz, 3H),
2.00 (quintet, J = 7 Hz, 2H) , 2.10 2.15 (m3 2H)， 2.3 8(s， 3H)， 3.66(t} J二 7 Hz， 2H), 3.98 (t, J = 6 Hz, 2 H)， 4.58- 4,71 (m， 3H)， 6.80-6.95 (m, 7H)， 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H)， 7.16-7.27 (m, 4H).
実施例 R 醒 R
155 Me H 5-CH3 H H H 1 H-NMR (400MHz, CDC15) 6 ppm 1.59 (d, J = 7 Hz, 3H)
, 2.08 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) , 3.62 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.61 - 4.71 (m， 3 H)， 6.79-6.85 (m, 6H) , 6.93 (t, J = 7 Hz, IH) , 7.07 (d, J = 8 Hz, IH), 7.15-7.27 (m, 4H) .
156 Et H H H 3, 4 - 0C¾0 ¾-匪 R (400MHz, CDClg) δ ppm 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H),
1.97 (quintet, J = 6 Hz, 2H) , 2.04 (quintet, J = 6
Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6 Hz, 2H)， 3.85 (t, J = 6 Hz,
2H)， 4.52 (br. s, IH) , 4.63 (d, J = 16 Hz, IH) , 4.68
(d， J = 16 Hz, IH), 5.88 (s, 2H), 6.24 (dd, J = 9, 2
Hz, IH), 6.43 (d， J = 2 Hz, IH), 6.65 (d, J = 9 Hz,
IH), 6.80-6.87 (m, 3H) , 7.00 (t, J = 8 Hz, IH) , 7.1
2-7.22 (m, 3H) , 7.35 (d, J = 8 Hz, IH)
157 Me H H H 3, 4-0CH20 - NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.57 (d, J - 6 Hz, 3H)，
2.02 (quintet, J - 6 Hz, 2H) , 3.59 (td, J = 7, 2 Hz
, 2H), 3.84 (t, J = 6 Hz, 2H)， 4.59-4.69 (m, 3H)， 5.
88 (s, 2H), 6.23 (dd, J = 8, 2 Hz, IH), 6.43 (d, J =
2 Hz, IH), 6.66 (d, J = 9 Hz, IH) , 6.78-6.85 (m, 3H
), 7.00 (t, J = 8 Hz, IH), 7.11-7.21 (m， 3H) , 7.35 ( d, J = 8 Hz, IH)
実施例 NMR
158 Et H 5, 6-0CH20 H H 1 H-NMR (400MHz, CDC13) 5 ppm 1.04 (t, J - 7 Hz, 3H) ,
1.95 (quintet, J = 7 Hz, 2H ) , 2.05 (quintet, J = 6Hz , 2H) , 3.57 (dt, J = 7, 3 Hz, 2H), 3.92(t, J = 6 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 6 Hz, IH), 4.62 (q, J = 16 Hz, 2H) , 5.89 (s, 2H), 6.74 (s, IH), 6.79-6.84 (m, 6H), 6.92 (t, J = 7 Hz; IH), 7.15 (t, J = 8 Hz, IH), 7.24 (dt, J= 7, 1 Hz, 2H).
159 Me H 5, 6-0CH20 H II '-H-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm 1.55 (d, J = 7 Hz, 3H),
2.06 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 3.59 (dt, J = 7, 2 Hz, 2H), 3.93(t, J = 6 Hz, 2H), 4.56 - 4.67 (m, 3H), 5.89 (s ， 2H), 6.74-6.84 (m, 7H), 6.92 (t, J = 7 Hz, IH), 7.16 (t, J = 8Hz, IH), 7.25 (dt, J = 8, 1 Hz, 2H).
160 Et H H H 2- Me 4 - Me ¾一腿 R (400MHz, CDClj) δ ppm 1.03 (t, J = 7 Hz, 3H) ,
1.95 (br. s， 2H), 2.09 (quintet, J = 6 Hz, 2H) , 2.16 (s, 3H)， 2.24 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3.91 (t, J - 6 Hz, 2H), 4.51 (br. s， IH), 4.64 (d， J = 16 Hz, IH), 4.69 (d, J - 16 Hz, 1H)， 6.60 (d, J - 8 Hz
， IH), 6,79 (d, J = 8 Hz, IH), 6.84—6.93 (m, 4H)， 6.
99 (t, J = 8 Hz, 1H)， 7.11—7.25 (m, 3H)， 7.35 (d, J
= 8 Hz, IH)
Figure imgf000142_0001
実施例 R3a R3b Ha R4b NMR
164 Et H H H 2-F 4-F -丽 R (400MHz, CDC13) δ ppm 1.04 (t, J - 7 Hz, 3H),
1.95 (quintet, J = 7 Hz, 2H)， 2.07 (quintet, J = 7
Hz, 2H), 3.59-3.65 (m， 2H), 3.94 (t, J = 6 Hz, 2H) ,
4.51 (t， J = 6 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 16 Hz, 1H) , 4.7
0 (d, J = 16 Hz, 1H)， 6.68—6.88 (m, 6H), 6.99 (t, J
= 8 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1
H).
165 Me H H H 2-F 4-F LH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.56 (t, J = 6 Hz, 3H) ,
2.07 (quintet, J = 7 Hz, 2H)， 3.63 (td, J = 7, 2 Hz
, 2H), 3.94 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4.62—4.72 (m, 3H), 6.
68-6.88 (m, 6H), 6.99 (t, J = 7 Hz, 1H)， 7.13-7.20 ( m, 3H) , 7.34 (d, J = 8 Hz, 1H) .
166 Et H H H 3-F 4-F - NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H) ,
1.96 (quintet, J = 7 Hz, 2H)， 2.03 (quintet, J - 6
Hz, 2H), 3.53-3.64 (ra, 2H), 3.83 (t, J = 6 Hz, 2H) ,
4.51 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.6
8 (d, J = 16 Hz, 1H)， 6.49 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6.
59-6.64 (m, 1H)， 6.80-6.86 (m, 3H), 6.94—7.01 (tn, 2H
), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8 Hz, 1H).
実施例 R3a R4b 腿 R
167 Me H H H 3-F 4-F ¾-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (d, J = 6 Hz, 3H)，
2.03 (quintet, J = 6 Hz， 2H) , 3.55-3.63 (m, 2H), 3.
83 (t， J = 6 Hz, 2H)， 4.59—4.70 (m, 3H) , 6.48 (dd, J = 9， 2 Hz, 1H), 6.60-6.64 (m, 1H), 6.79-6.86 (m, 3H
), 6.96-7.01 (m, 2H), 7.11—7.19 (m, 3H) , 7.33 (d， J 二 8 Hz, 1H).
168 Et H 5, 6-0CH20 4-F H XH-NMR (400MHz, CDC13) δ pptn 1.06 (t, J = 7 Hz, 3H)，
1.97-2.05 (m, 4H) , 3.52—3.59 (ra, 2H), 3.87 (t, J = 6 Hz, 2H)， 4.53-4.66 (m, 3H), 5.90 (s， 2H) , 6.73— 6.76 (ra
， 3H)， 6.82-6.84 (ra, 4H), 6.92 (t， J = 8 Hz, 2H)，7.18
(t, J = 8 Hz, 1H).
169 Me H 5, 6-0CH20 4- F H ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.52 (d, J = 6 Hz, 3H),
2.04 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 8Hz, 2H) , 3.87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.55-4.64 (m, 3H) , 5.88 (s, 2H) , 6.73-6.83 (m, 7H), 6.91 (t， J = 9 Hz， 2H), 7.13 (t, J = 8Hz, 1H).
実施例 R3a R3b R4b 丽 R
170 Me Me H H 3, 4-0CH20 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.51 (s, 6H), 1.95 (qu intet, J = 7 Hz, 2H), 3.51 (t， J = 7 Hz, 2H), 3.77
(t, J = 6 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.81 (s, 2H) , 6.17
(dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2Hz, 1H), 6.58
(d, J = 8 Hz, 1H), 6.75-6.81 (m, 3H)， 6.91 (td, J =
8, 1 Hz, 1H), 7.04-7.18 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8 Hz,
1H).
OS O請 Zdf/ェ:) d LLL£ZO/SOOZ OAV
Figure imgf000147_0001
実施例 R2 Y NMR
171 Et H S ^- MR (400 MHz, CD30D) 0 ppm 1.02 (t, J = 7 Hz; 3H)， 1.87- 1.94 (m, 4H), 2.89 (t, J
7 Hz, 2H)， 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4.51 - 4.60 (m， IH), 4.66 (s, 2H)， 6.80 (d, J 8 H z, IH), 6.85(d, J = 7 Hz, 2H)， 7.01 (t, J = 8 Hz, IH), 7.10-7.28 (m, 9H).
172 Me H s 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 1.52 (d, J = 6 Hz, 3H), 1.92 (quintet, J = 7 Hz, 2H) ,
2.90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.60-4.77 (m, 3H), 6.79- 6.85 (m， 3H), 7.01 (t, J = 8 Hz, 1H)， 7.13 7.29 (m， 9H) .
173 Et H CONH -围 R (400 MHz, CD3OD) S ppm 0.91 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.79- 1.85(m， 4H), 3.30 (t, J
= 7 Hz, 2H)， 3.48 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 7 Hz， IH), 4.62 (s, 2H), 6.70 (d, J 8 Hz, IH), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7 Hz, 1H)， 7.03 (t, J = 8 Hz, IH), 7.07 ( t, J = 8 Hz, IH), 7.13 (t, J = 5 Hz, IH)， 7.15 (d, J = 5 Hz, IH), 7.33 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7.40 (t, J = 7 Hz, IH) , 7.72 (d， J = 7 Hz, 2H) .
実施例 Y NMR
174 Me H CONH 1 H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1.51 (d, J = 7 Hz 3H), 1.95 (quintet, J = 7 Hz, 2H) ,
3.42 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.60(1:, J = 7 Hz, 2H 4.64 (q, J = 7 Hz, 1H 4.75 (s, 2H) , R «0 iH T = S H7 1H fi 87-fi SQ (m 9U 7 0? (t J T = S H7 1 H) 7 15 (十 T = 8 H7
IH), 7.19(t, J = 8 Hz, IH), 7.26 (d, J =8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7 Hz, IH), 7.82 (d, J = 7 Hz, 2H) .
175 Et H NHCO 1 H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.89-1.93 (ra, 2H), 2.03 (quint
tj J 7 u7 Hノ 9 An (t J T = 7 Hノ， <J, Q(t J T = 7 ?H~ノ)， 4 (t J T = 6 H7
IH), 4.75 (s, 2H), 6.81(d, J = 8 Hz, IH), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 6.79-7.06 (ra, 2H), 7.14 (t J = 8 Hz, IH) 7.18-7.27 (m, 5H) , 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H) .
176 Me H NHCO 1 H-NMR (400 MHz, CD30D) 8 ppm 1.42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.31 (t, J
= 7 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.57 (q, J = 7 Hz, IH), 4.66 (s, 2H) , 6.71 (d, J - q J u Π7ώ, 1 u Πノ") j U, 0丄 (Ήl, J 7 ί
Figure imgf000148_0001
J J = R U li?乙， 1Hノ， 7 f
7.18 (m, 5H) , 7.39 (d, J = 8 Hz, 2H) , .
177 Et H NH 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 0.93 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.80-1.84 (m, 4H), 3.04 (t, J
= 7Hz 2H 3 50 (t T = 7Hz 2H) 4 36—4 46 (m IH) 4 58 (s 2H) 5 60 (br d 2H) 6 .60 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.70 (t, J = 7 Hz IH), 6.75— 6.81 (m, 3H), 6.98 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.07 (t, J = 8 Hz, IH), 7.10-7.15 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8 Hz, IH).
178 Me H NH 1 H-NMR (400 MHz, CD30D) δ ppm 1.52 (d, J = 6 Hz, 3H)， 1.94 (quintet, J = 7 Hz, 2H) ,
3.10(t, J - 7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.66 - 4.72 (m, 3H), 6.59 - 6.63 (m 3H) , 6.74-6.87 (m, 3H), 6.96 - 7.29 (ra, 7H).
OSLZlO/tOOZdi/Ud LLL£ZO/SOOZ OAV
Figure imgf000150_0001
実施例 Pyridyl 丽 R
179 Et H 3-Py 1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.07(t, J = 7 Hz, 3H)， 1.99 (quintet, J = 6 Hz, 2H),
2.10 (quinte t, J = 6 Hz, 2H), 3.57— 3.70 (m, 2H) , 3.93 (br. s， 2H) , 4.52 (q, J = 6 Hz, IH), 4.71 (q, J = 15 Hz, 2H), 6.82— 6.88 (m， 3H) , 7.01 (t， J = 8 Hz, IH) , 7.14— 7.23 (m , 5H), 7.34 (d, J = 8 Hz, IH) , 8.12(d, J = 9 Hz, 2H).
180 Me H 3-Py 1 H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm 1.56 (d, J = 5 Hz, 3H), 2.09 (quintet, J = 6 Hz, 2H) ,
3.56-3.61 (m, IH) , 3.64— 3.71 (m, IH), 3.94 (br. s, 2H), 4.60 - 4.73 (m, 3H), 6.79 (s, 2 H), 6.85(d， J = 7 Hz , IH), 7.00 (t, J = 8 Hz, IH), 7.10-7.27 (m, 6H), 8.11 (br. s, 2H).
Figure imgf000151_0002
Figure imgf000151_0001
閥
OSl
OSLZlO/tOOZdi/Ud LLL£ZO/SOOZ OAV
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
OAV：卜 π
Figure imgf000159_0001
実施例 R3a R4a n MR
209 Me H 4 - OH H 3 -丽 R (400MHz, CDC13) 5 ppm 1.55(d, J = 6 Hz, 3H), 1.95 (quinte t, J = 7 Hz, 2H)， 3.43 (br, 2H), 3.84 (t, J = 5 Hz, 2H), 4.44(s， 2 H), 4.62 (q, J = 6 Hz, IH) , 6.66 (d, J = 7 Hz, IH), 6.70-6.79 (m, 6 H), 6.86-6.94 (m, 3H)， 7.10 (t, J = 8 Hz, IH).
210 Me Me H 3-N02 3 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm 1.58(s, 6H) , 2.04-2.16 (ra, 2H) , 3.5
6-3.67 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H) , 4.67 (s, 2H), 6.79- 6.93 (ra, 3H), 6 98 (t T = 8 Hz IH) 7 07 - 7 22 (m, 4H) , 7 30 - 7.40 (tn, 2H) , 7.63 (d, J = 2 Hz, IH), 7.77 (td, J = 8， 2 Hz, IH) .
211 Me Me H 4- MeS03 3 ¾ NMR (270 MHz, CDC13) δ ppm 1.58 (s, 6H), 2.07(tt; J = 7, 6 Hz,
2H), 3.09(s, 3H), 3.60 (t, J = 7 Hz, 2H)， 3.91 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.79-6.92(m, 5H), 7.00 (td, J = 8， 1 Hz, IH), 7.09-7. 21 (m, 5H), 7.36 (d, J = 8 Hz, IH).
212 Et H 4-MeO 4-F 3 丽 R (400MHz, CDC13) δ ppm 1.05 (t, J = 7 Hz, 3H); 1.95 (quinte t, J = 7 Hz, 2H), 2.10 (quintet, J = 6 Hz, 2H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H) , 4.49 (t, J = 6 Hz, 1H)， 4.73 (q, J = 13 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8, 3 Hz, IH), 6.76— 6.80 (m, 3H), 6.84-7.00 (m, 6H), 7.18 (t, J - 8 Hz, IH).
寸
寸
3 ίο卜 2
O
で
II
(Ηε H L画 ,—
6卜 H£ .
(Ηΐ Η Ζ9 K .
62 H60ト -.
ft
-μ
( J)H9686ト 9H 9p Ηΐΐ fN H1.， ) Η S f 6ε Η卜61 Η 1.
II
寸
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
実施例 R, R, 丄 n NM
¾-NM (270MHz, DMS0-d6) 6 卯 m 1. 45 (s, 6H) , 3. 87 (t， J = 5 Hz,
224 Me Me 5- CI 4- CI 2
2H) , 4. 22 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4. 80 (s, 2H) , 6. 70 (dd, J = 8, 2 Hz, IH) , 6. 82 (br. s, IH)， 6. 90-6. 95 (m, 3H) , 7. 04 (dd, J = 8, 2 Hz, IH) , 7. 21 (d, J = 8 Hz, IH) , 7. 30 (d, J = 9 Hz, 211) , 7. 36 (d, J = 2 Hz, IH)， 7. 42 (d， J = 8 Hz, IH) ·
225 Me Me H 3-N02 2 1 H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1. 58 (s, 6H) , 3. 80-3. 92 (m, 2H) , 4. 1
6-4. 27 (m, 2H) , 4. 80-4. 90 (m, 2H) , 6. 83-7. 08 (m, 4H) , 7. 08-7. 30 (m, 4 H) , 7. 32-7. 4 Km, 2H) , 7. 65 (m, IH) , 7. 79 (d, J = 8 Hz, III) .
226 Me Me H 4-MeS03 2 ー飄 (270 MHz, CDC13) δ ppm 1. 58 (s, 6H) , 3. 09 (s, 3H) , 3. 83 (t,
J = 5 Hz, 2H) , 4. 13 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4. 84 (s, 2H) , 6. 86-6. 90 (m, 4 H) , 6. 95 (d, J = 8 Hz, IH) , 7. 04 (td, J = 8, 1 Hz, IH) , 7. 1 1-7. 30 (m, 5H) , 7. 36 (d, J = 7 Hz, IH) .
227 Me Me 5-MeO H 2 Ή-NMR (270MHz, CDC13) δ ppm 1. 58 (s， 6H) , 3. 76 (s, 3H) , 3. 80 (t,
J = 5 Hz, 2H) , 4. 13 (t, J = 5 Hz, 2H) , 4. 83 (s, 2H) , 6. 57 (dd, J = 9, 2 Hz, IH) , 6. 81 (dd, J = 9, 1 Hz, 2H) , 6. 85-6. 93 (m， 5H) ,
7. 11 (d, J = 9 Hz, 1H)， 7. 17-7. 26 (m, 3H) .
Figure imgf000165_0001
に以下の表 5から表 8に示すィ匕合物も合成できる c [0700] [表 5]
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002
[0701] [表 6]
Figure imgf000167_0001
[0702] [表 7]
Figure imgf000167_0002
Figure imgf000167_0003
[0703] [表 8]
Figure imgf000168_0001
実施例 , R2 n
251 Et H 6-OH H 3
252 Et H 7- OH H 3
253 Me H 6-OH H 3
254 Me H H 4 - OH 3
255 Et H 6-OH 4-F 3
256 Et H 7- OH 4 - F 3
257 Et H 4 - OH 4 - OH 3
258 Et H 5- OH 4- OH 3
259 Et H 6-OH 4 - OH 3
260 Et H 7-OH 4 - OH 3
261 Et H 5-OH 4-OMe 3
262 Et H 6-OH 4-OMe 3
263 Et H 7-OH 4-OMe 3
264 Me H 5-OH 4-OMe 3
265 Me H 7-OH 4-OMe 3 試験例 1
式（ 1)で示される本発明化合物及び比較化合物として WO02Z46176に記載の 化合物（以下、それぞれ化合物 A、化合物 B、化合物 Cと記載する）の PPAR受容体 活性化作用を以下の方法で測定した。（Proc. Natl. Acad. Sci. , 92, pp729 7-7301, 1995、 Journal of Lipid Research, 40, pp2099— 2110, 19 99、 Proc. Natl. Acad. Sci, 98, pp5306— 5311, 2001) [0705] [化 199]
化合物 A
Figure imgf000169_0001
[0706] [化 200] 化合物 B
Figure imgf000169_0002
[0707] [化 201] 化合物 C
Figure imgf000169_0003
[0708] (1)測定方法
トランスフエクシヨンアツセィ
すべてのトランスフエクシヨンアツセィはアフリカミドリザルの腎由来細胞株である CO S細胞を用いて行った。 COS細胞の培養は 5%の CO濃度で行い、培養液には 10
2
%のゥシ胎児血清、グルタミン酸および抗生物質を含有する DMEM培地を用いた。 発現ベクターは酵母の転写因子である Gal4の DNA結合領域とヒト PPARのリガン ド結合領域を融合したキメラ体を用いた。各ァイソフォームのキメラ体は Gal4転写因 子の 1から 147番目のアミノ酸およびヒト PPAR aは 166力ら 467番目のアミノ酸、ヒト PPAR y 2は 182力ら 505番目のアミノ酸、ヒ卜 PPAR δは 137力ら 441番目のァミノ 酸をそれぞれ融合したものを用いた。またレポーターベクターはホタルルシフェラー ゼを用い、そのプロモーター領域には 5個の Gal4の認識配列が含まれている。細胞 へのプラスミドのトランスフエクシヨンはリポフエクトァミンを用いた方法により行った。更 に j8—ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフエクシヨンの後、化合物を添加した DMEM培地（0. 2%血清含 有）に交換し、更に 16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラー ゼ活性及び β ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では化合物の溶解 ·希釈にはジメチルスルホキシド (DMSO)を用い 、細胞への処理の際は DMEM培地（0. 2%血清含有）に DMSO濃度が 0. 1 %にな るように調整した。陽性化合物として PPAR aには WY14643を、 PPAR yにはトロ グリタゾンを（ Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527— 550, 200 0 ) , PPAR δには GW501516 ( Proc. Natl. Acad. Sci, 98, pp5306— 531 1 , 2001 )を用いた。
表 9に hPPAR a、 hPPAR y、 hPPAR δァゴ-スト活性測定結果を示す。
[表 9]
実施例番号 hPPAR ； EC50 (M M) r δ
1 0. 01 〉100 1. 6
2 0. 01 7. 3 2. 5
3 0. 01 >100 1. 8
6 0. 07 3. 5 MOO
9 0. 01 1. 2 2. 4
12 1. 2 >100 MOO
13 0. 01 〉50 2
14 0. 0002 >100 1. 7
15 0. 05 >100 1. 5
18 0. 07 1. 2 >100
19 0. 0001 1. 2 >100
20 0. 01 1. 2 2. 0
24 0. 03 1. 4 2. 3
31 0. 09 〉100 〉50
34 0. 06 1. 2 1. 6
35 0. 02 1. 2 1. 6
36 0. 05 2. 1 1. 6
37 0. 07 4. 2 1. 5
38 0. 05 1. 5 1. 4
39 0. 08 9. 1 1. 6
41 0. 04 2 >50
43 0. 07 >100 5. 3
44 0. 08 >100 1. 6
45 0. 01 6. 3 1. 8
46 0. 01 〉100 1. 8
47 0. 04 >50 1. 5
48 0. 08 5. 2 2
49 0. 02 1. 5 1. 5 実施例番号 hPPAR ； EC50 ( M)
r 6
50 0.04 2.6 1.4
51 0.03 3.8 1.4
52 0.01 2 0.4
53 0.06 3.9 1.9
78 0.03 1.1 〉100
82 0.002 1.2 2.5
83 0.002 0.91 1.6
85 0.001 1.1 1.6
87 0.003 0.94 1.2
88 0. Oil 2.9 3.7
93 0.009 〉10 5.1
96 0.001 1.1 1.2
132 0.003 1.0 1.1
140 0.007 1.3 1.8
146 0.001 0.2 0.1
153 0.003 2.5 1.4
155 0. Oil >10 1.8
157 0.004 1.2 1.3
158 0.005 1.6 1.1
159 0.009 >10 1.5
169 0.004 >10 2.0
183 0.004 0.4 2.4
186 0.02 5.5 10
189 0.003 1.0 1.3
204 0.01 1.6 1.8
206 0.01 1.4 1.7
229 0.006 〉10 1.8
231 0.013 〉10 〉100
化合物 A 0.1 0.2 0.4
化合物 B 0.12 0.7 0.9
化合物 C 合物 Aと化合物 Bの hPPAR a選択性は hPPAR γおよび δの EC 値に対して 10倍以下の選択性を示すにすぎない。また、化合物 Cに至っては、 hPPARの全て のァイソフォームに対し活性ィ匕を示さな力つた。一方、本発明化合物は優れた hPPA R a選択性を示し、明らかに WO02Z46176に記載の化合物 A、化合物 B、および 化合物 Cよりも優れた hPPAR a選択性を有することがわかる。
また、一例として図 1から図 5に本発明化合物（実施例 1及び実施例 2)及び比較ィ匕 合物 (ィ匕合物 A、化合物 B及び化合物 C)の hPPAR aを活性ィ匕する EC 値の濃度と
50
、その 10倍の濃度における各ァイソフォームの活性ィ匕倍率をまとめた。なお、活性ィ匕 倍率は、化合物を含まな 、溶媒 (DMSO)のみを処理した時の活性値をコントロール とし、コントロールに対する倍率で示した。本結果より、化合物 Aと化合物 Bは hPPA R aを活性ィ匕する EC 値の 10倍の濃度において、 hPPAR y及び δを強く活性ィ匕
50
しているのに対し、実施例 1及び実施例 2の化合物は何れも hPPAR aを活性ィ匕する EC 値の濃度の 10倍の濃度においても、 hPPAR y及び δを殆ど活性ィ匕しないこと
50
がわかる。また化合物 Cに至っては、 hPPARの全てのァイソフォームに対し活性化を 示さな力つた。以上の結果より、本発明化合物は、優れた hPPAR a選択的活性ィ匕 剤である。

Claims

請求の範囲 [1] 次の一般式（1)
[化 1]
Figure imgf000174_0001
(式中、 R及び Rは同一又は異なって水素原子、メチル基又はェチル基を示し; R
1 2 3a
、 R 、 R 及び R は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基
3b 4a 4b
、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ基、 C アルキルカルボ二
1-4 1-4 1-4
ルォキシ基、ジー C アルキルアミノ基、 C アルキルスルフォニルォキシ基、 C ァ
1-4 1-4 1-4 ルキルスルフォニル基、 C アルキルスルフィニル基又は C アルキルチオ基を示
1-4 1-4
すか、 R と R あるいは R と R が結合してアルキレンジォキシ基を示し; Xは酸素
3a 3b 4a 4b
原子、硫黄原子又は N— R (Rは水素原子、 C アルキル基、 C アルキルスルフォ
5 5 1-4 1-4
-ル基、 C アルキルォキシカルボ-ル基を示す）を示し； Yは酸素原子、 s (o)基
1—4 1
(1は 0— 2の数を示す）、カルボ-ル基、カルボ-ルァミノ基、ァミノカルボ-ル基、ス ルホニルァミノ基、アミノスルホ -ル基又は NH基を示し； Zは CH又は Nを示し； nは 1 一 6の数を示し； mは 2— 6の数を示す）
で表わされる化合物又はその塩。
[2] Xが酸素原子、 Yが酸素原子及び Zが CHである請求項 1記載の化合物又はその 塩。
[3] 2— [3— [ [ N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 3— (4 フルオロフエノキシ）プ 口ピル]アミノメチル]フエノキシ]酪酸、
2— [3— [ [ N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—クロロフエノキシ）ェチル] アミノメチル]フエノキシ]酪酸、 2— [3— [ [ N （ベンズォキサゾールー 2 ィル） N— 2— (4—フルオロフエノキシ）ェチ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸、
2— [3— [ [ N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3—フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フエノキシ]プロピオン酸、
3— [ [ N— (ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3 フエノキシプロピル]アミノメチル] フエノキシ酢酸、
2— [3— [ [ N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3—フエノキシプロピル]アミノメチ ル]フ ノキシ]酪酸、
2— [3— [ [ N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フヱノキシ]酪酸、
2— [3— [ [ N （ベンズォキサゾールー 2 ィル) N— 3— (4—メトキシフエノキシ）プロピ ル]アミノメチル]フエノキシ]プロピオン酸及びこれらの塩から選ばれる化合物。
[4] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
[5] 請求項 1一 3の ゝずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症 治療剤。
[6] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする動脈硬化 症治療剤。
[7] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治 療剤。
[8] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合 併症治療剤。
[9] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする炎症治 療剤。
[10] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治 療剤。
[11] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩及び薬学的に許容される担 体を含有する医薬組成物。
[12] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩の、医薬製造のための使用 [13] 請求項 1一 3のいずれか 1項記載の化合物又はその塩の、有効量を投与することを 特徴とする高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症及び心疾患から選 ばれる疾患の処置方法。
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