WO2001072265A1 - Preparation externe pour la peau et agents d'embellissement - Google Patents

Description

明細 皮膚外用剤及び美白剤 技術分野

本発明は、 皮膚外用剤に関し、 特に美白効果を有する皮膚外用剤および美白剤 に関する。 発明の背景

皮膚の色黒やシミ、 ソバカスは、 一般に、 日光の紫外線暴露による刺激、 ホル モンの異常又は遺伝的要素等によってメラノサイ 卜が活性化され、 その結果メラ ノサイ トにて合成されたメラニン色素が皮膚内に異常沈着することにより発生す る。 このようなメラニン色素の異常沈着を改善あるいは防止することを目的とし て、 これまでに L—ァスコルビン酸もしくはその誘導体、ハイ ドロキノン誘導体、 グルタチオンやコロイ ドィォゥ等の美白剤の開発がなされてきた。しかしながら、 これらの美白剤には微弱なメラ二ン生成抑制機能しかないものや、 酸化されやす く不安定なもの、 さらに特有の異臭や沈殿が生じるものがあるといつた問題があ り、 それそれ単独で化粧料に配合した場合の美白効果が必ずしも十分とはいえな かった。 従って、 効果が高く、 安全でかつ安定な美白効果あるいはシミ、 ソバカ ス防止効果を有する美白剤の開発が現在求められている。

一方、 マスリン酸 （maslinic acid) は、 ォレアナン系トリテルペンの一種で、 構造式 1で示される構造の化合物である。 作用としては、 抗炎症作用ゃ抗ヒス夕 ミン作用を有することが知られている。 天然には、 オリ一ブ、 ホップ、 ハヅ力、 ザクロ、 チヨウジ、 セージ、 ナツメ等に存在することが知られている。

また、 エリ トロジオール （erythrodiol) は、 ォレアナン系トリテルペンの一種で、 構造式 2の様な構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用（Planta.Med. VOL.61, No.2, 182-185, 1995) 等を有することが知られている。 天然には、 オリ ーブ、 ヒマヮリ、 キンセン力、 アラビアゴムノキ、 コゥキシ夕ン、 ナガバカコノ キ等に存在することが知られている。

また、 ゥバオ一ル （uvaol) は、 ウルサン系トリテルペンの一種で、 構造式 3 の様な構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用（Planta. Med. VOL. 61， No.2, 182-185, 1995) 、 グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用 （特開平 9— 6 7 2

4 9 ) 等を有することが知られている。 天然には、 ォリーブ、 ゥワウルシ、 セー ジ、 アラビアゴムノキ、 力ュプテ等に存在することが知られている。

また、 べヅリン酸 （betulinic acid) は、 ルパン系トリテルペンの一種で、 構造 式 4の様な構造であり、 作用としてはこれまでに、 制癌作用、 抗炎症作用、 創傷 治療促進作用 （特公平 4一 2 6 6 2 3 ) 、 アルコール吸収抑制作用 （特開平 7—

5 3 3 8 5 ) 、 発毛促進作用 （特開平 9— 1 5 7 1 3 9 ) 等を有することが知ら れている。 天然には、 センプリ、 チヨウジ、 ブドウ果皮、 オリープ等に遊離状態 で、 チクセッニンジン、 ニンジン、 サトウダイコン等にはサポニンとして存在す ることが知られている。

また、 べッリン （betulin) は、 ルパン系トリテルペンの一種で、 構造式 5の様 な構造であり、 作用としてはこれまでに、 生体タンパク質変性抑制作用 （特開平 9— 6 7 2 5 3 )、 グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用（特開平 9— 6 7 2 4 9 )、 リパーゼ阻害作用 （特開平 1 0— 2 6 5 3 2 8 ) 、 肝疾患予防作用 （特開平 1 1 — 2 0 9 2 7 5 ) 等を有することが知られている。 天然には、 シラカバの樹皮等 に存在することが知られている。

しかしながら、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 ベ ヅリンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体が、 シ ミ、 ソバカス防止効果等の非常に優れた美白効果を有することは、 これまで、 全 く知られていなかった。 発明の開示

本発明は、 優れた美白効果を有する皮膚外用剤、 美白剤等を提供することを課 題とし、 また、 優れた美白効果を有すると同時に皮膚に対して安全性が高い皮膚 外用剤、 美白剤等を提供することを目的とする。

本発明者らは、 前記目的を達成するために、 ォリーブ植物およびその抽出物並 びにその精製物について、 美白作用を指標にスクリーニングを行った結果、 マス リン酸および/またはその生理的に許容される塩が優れた美白作用を有すること を見出し、 本発明を完成するに至った。 また、 これらと構造が類似する物質につ いて同様に美白効果の有無を評価した結果、 五環性トリテルペン類の物質につい て特定の物質が美白効果を有することを見出し、 本発明を完成させた。

すなわち、 本発明は、 五環性トリテルペン類である、 マスリン酸、 エリ トロジ オール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリンおよびそれらの生理的に許容される 塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を含有する皮膚外用 剤に関し、 好ましくは、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン 酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から 選ばれる 1種または 2種以上を美白成分として含有する皮膚外用剤に関し、また、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよびそれ らの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種 以上及び、 薬効剤として美白剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤、 細胞賦活剤、 紫外線防止 剤、 血行促進剤、 保湿剤から選ばれる 1種又は 2種以上を含有することを特徴と する皮膚外用剤に関する。

また、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を含有する皮膚外 用剤に関し、 好ましくは美白成分として含有する皮膚外用剤に関する。 また、 好 ましくはマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩、 及び美白剤、 抗 酸化剤、 抗炎症剤、 細胞賦活剤、 紫外線防止剤、 血行促進剤、 保湿剤から選ばれ る薬効剤の 1種又は 2種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。 さらには、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリ ンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1 種または 2種以上を有効成分とする美白剤に関し、 さらには該美白剤を含有する 皮膚外用剤に関する。

ここで、 本発明で対象とするマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 ベ ヅリン酸、ぺッリンは、それそれ下記構造式 1〜構造式 5で示される物質であり、 その生理的に許容される塩とは特定の五環性トリテルペン類における— C 0 0 H から誘導されるものであり、 天然物からの単離物に本来的に含まれているものも 含む。 その塩の種類は通常化粧料または医薬組成物で用いられるものであれば特 に限定はされない。 また、 誘導体とは、 生化学的あるいは人工的に形成可能な誘 導体であり、 本発明においては、 生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体で あれば特に限定はされない。

本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその 生理的に許容される塩が、 ォリーブ、 ホップ、 ハツ力、 ザクロ、 チヨウジ、 セ一 ジ、 ナツメから得られるものであることが好ましく、 特に、 オリ一プ植物および /またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽 出処理し、 濃縮処理および/または分画 ·精製処理することで得られたものであ ることが好ましい。

好ましくは、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッ リンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を皮膚外用剤として使用する方法に関し、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容 される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を美白剤とし て使用する方法に関する。

本発明はまた、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 ベ ヅリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ば れる化合物を皮膚外用剤又は美白剤として使用する方法に関する。

本発明はまた、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 ベ ッリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ば れる化合物を含有するメラニン生成抑制機能剤に関する。

本発明はさらに、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選 ばれる化合物を使用する、 皮膚の色黒、 シミ、 ソバカス又はくすみを予防する方 法に関する。

本発明はまた、 マスリン酸、 エリトロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 ベ ッリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ば れる化合物の皮膚外用剤、 美白剤又はメラ二ン生成抑制機能剤としての使用に関 する。

本発明はまた、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 ベ ッリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ば れる化合物を含有する美白剤原料及びこれらの化合物の美白剤原料としての使用 に関する。

本発明はまた、 ォリーブ植物および/またはォリーブ油製造工程で得られる生 成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、 濃縮処理および/または分画 · 精製処理することで得られるマスリン酸、 その生理的に許容される塩及び/又は それらの誘導体を、

所望により誘導体化する工程；及び

D 得られた生成物に、 少なくとも 1種の油剤と少なくとも 1種の非イオン性界面 活性剤とを混合する工程；

を含む、 マスリン酸、 その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含 有する皮膚外用剤の製造方法に関する。

本発明はさらに、 ォリーブ植物および/またはォリ一ブ油製造工程で得られる 生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、 濃縮処理および/または分 画 ·精製処理することで得られるマスリン酸、 その生理的に許容される塩及び/ 又はそれらの誘導体に、 少なくとも 1種のアルコールを混合する工程を含む、 マ スリン酸、 その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する化粧 水の製造方法に関する。

<構造式 1 >

<構造式 2 >

ぐ構造式 3 >

<構造式 4>

<構造式 5>

発明を実施するための最良の形態

以下に、 本発明について詳細に説明する。

本発明は、 五環性トリテルペン類であるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバ オール、 べヅリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそ れらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を含有する皮膚外用剤に関し、 好 ましくは、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリン およびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種 または 2種以上を美白成分として含有する皮膚外用剤に関する。

本発明において、五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 また はそれらの誘導体は、 天然から得られるものでも、 化学合成することで得られる ものでも良く、 試薬として存在するものを使用することもでき、 特に制限されな レ、。 天然植物から得られるものである場合、 安全性 ·安心という面から優れてい る点で好ましい。 例えば、 オリ一プ植物及び/又はォリーブ油製造工程で得られ る生成物から好適にマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得る ことができることから、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を 含有する皮膚外用剤、 また、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される 塩を美白成分として含有する皮膚外用剤は好ましいといえる。 なお、 本明細書に おいて、 「ォリーブ」 は、 ォリーブ植物及び/又はオリ一ブ油製造工程で得られ る生成物を意味する。

ここで、 五環性トリテルペン類であるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ —ル、 べッリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれ らの誘導体の含量は特に制限されないが、 0 . 0 0 0 0 1〜 1 0質量％である場 合が好ましい。 生理的に許容される塩とは、 特定の五環性トリテルペン類におけ る— C O O Hから誘導されるものであり、 その塩の種類は通常化粧料または医薬 組成物で用いられるものであれば特に限定はされない。 また、 誘導体とは生化学 的あるいは人工的に形成可能な誘導体であり、 本発明においては、 生化学的ある いは人工的に形成可能な誘導体であれば特に限定はされない。

五環性トリテルペン類であるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 ベ ッリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導 体は極めて優れた美白効果を有する。 例えば、 美白効果の評価方法の一つである

B 1 6メラノーマ細胞を用いる細胞評価では、 優れた美白効果を有する物質とし て公知であるビタミン Cリン酸マグネシウムと比較しても約 5〜2 0 0倍程度も の美白効果を有し、 例えば、 マスリン酸では約 1 0 0〜 2 0 0倍、 マスリン酸の 塩では約 1 0 0 ~ 2 0 0倍、 エリ トロジオールでは約 1 0〜 1 0 0倍、 ゥバオ一 ルでは約 3 0〜 1 2 0倍、 べヅリン酸では約 3 0〜 1 2 0倍、 べッリンでは約 1 0〜1 0 0倍、 マスリン酸ェチルエステルでは約 1 0 0〜2 0 0倍、 ァセチル化 マスリン酸では約 5 0〜 1 5 0倍、 トリェチルシリル化マスリン酸では約 3 0〜 1 2 0倍、 ステアロイル化マスリン酸ェチルでは約 5 0〜 1 5 0倍、 ァセチル化 エリ トロジオールでは約 1 0〜1 0 0倍、 ァセチル化ゥバオールでは約 1 0〜1 0 0倍、 べッリン酸ェチルエステルでは約 1 0〜 1 0 0倍、 ァセチル化べッリン では約 5〜5 0倍という、 高いメラニン生成抑制機能（美白効果）を有している。 すなわち、 本発明の皮膚外用剤および美白剤は、 五環性トリテルペン類およびそ の生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体を含有することにより、 その非 常に強力なメラ二ン生成抑制機能を享受できるものである。

また、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンお よびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種ま たは 2種以上及び、 薬効剤として美白剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤、 細胞賦活剤、 紫 外線防止剤、 血行促進剤、 保湿剤の 1種又は 2種以上を配合することができ、 使 用の態様に応じた商品設^ "をすることができる。 また、 本発明は五環性トリテルペン類であるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 また はそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を有効成分とする美白剤に関 する。 また特に、 上述と同様、 マスリン酸および/またはその生理的に許容され る塩を有効成分として含有する美白剤に関する。 これらの美白剤は、 皮膚に対す る美白効果を得るために直接使用することができ、 また、 上述の皮膚外用剤の原 料として使用することができる。

本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸、エリ ト口ジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 また はそれらの誘導体は上述の通り、 天然植物からも得ることができる力 特に、 マ スリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、 オリ一プ、 ホップ、 ハツ 力、 ザクロ、 チヨウジ、 セージ、 ナツメから得ることができ、 特に、 ォリーブか ら得るには、 オリ一ブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物 を原料とし、 水および/または有機溶媒で抽出処理し、 さらに濃縮処理および/ または分画 ·精製処理することによって好適に得ることができる。

ここで、 好ましくはオリ一ブ植物が、 ォリーブの実、 種子、 果皮、 葉、 茎、 芽、 または、 これらの乾燥物、 粉砕物、 脱脂物から選ばれる 1種または 2種以上であ り、 また、 好ましくはォリーブ油製造工程から得られる生成物が、 圧搾残査、 抽 出残査、 圧搾油、 抽出油、 脱ガム油滓、 脱酸油滓、 ダーク油、 廃脱色剤、 脱臭ス カム、 搾油ジュース、 排水、 廃濾過材から選ばれる 1種または 2種以上である。 本発明は、 五環性トリテルペン類であるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバ オール、 べヅリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそ れらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を含有する皮膚外用剤および美白 剤に関するが、 ここで五環性トリテルペンとは、 トリテルペン類の 1種であり、 イソプレン単位 6個から成る五環性の化合物で、炭素数は 3 0個を基本とするが、 生合成過程で転位、 酸化、 脱離あるいはアルキル化され炭素数が前後するものも 含まれる。

これらは、 天然の植物から得ることも、 人工的に得ることもできる。 また、 巿 販品も好適に利用することができる。

五環性トリテルペン類は、 一般に、 その骨格により分類されている。 例えば、 ォレアナン系トリテルペン類、 ウルサン系トリテルペン類、 ルパン系トリテルべ ン類、 ホバン系トリテルペン類、 セラタン系トリテルペン類、 フリーデラン系ト リテルペン類、 タラキセラン系トリテルペン類、 タラキサスタン系トリテルペン 類、 マルチフロラン系トリテルペン類、 ジャーマ二カン系トリテルペン類等が挙 げられる。

本発明者らは、 これらのうち、 特定の五璟性トリテルペン類、 すなわち、 ォレ アナン系トリテルペンのマスリン酸、 エリ トロジオール、 ウルサン系トリテルべ ンのゥバオール、 ルパン系トリテルペンのべヅリン酸、 べッリンが、 優れたメラ ニン生成抑制機能等の美白効果を有することを見出し、 本発明を完成したが、 ま た同時に、 これらと骨格が類似する五璟性トリテルペン類である、 ォレアナン系 トリテルペンのォレアノール酸、 アミリン、 ウルサン系トリテルペンのひ —アミリン、 ルパン系トリテルペンのルぺオールは、 美白効果 （メラニン生成抑 制機能） を全く有さないことを見出している。 つまり、 五環性トリテルペン類の うち、 特定の物質が本発明の美白効果を有するということであり、 また、 本発明 において見出された美白効果を有する物質に単に構造が類似するだけでは美白効 果を有しないということである。 たとえば、 ォレアノール酸とマスリン酸は極め て構造が類似しているが、 美白効果は比較にならない程差異がある。 本発明にお いて、 そのランダムに存在する美白効果を有する物質を見出したものである。 本発明は、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリ ンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1 種または 2種以上を有効成分とする皮膚外用剤および美白剤に関し、 好ましくは メラニン生成抑制機能等の美白効果を有する皮膚外用剤および美白剤に関する。 ここで、 生理的に許容される塩とは、 特に特定の五環性トリテルペン酸のカル ボキシル基からから誘導される塩であり （部分構造： — C O O X ； Xは任意の陽 イオン性物質） 、 本発明においては、 通常飲食物または医薬,組成物で用いられる ものであれば特に限定はされず、 例えば、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム等の アルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム、 ノ リウム、 亜鉛等のアルカリ土類 金属塩、 アンモニア、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 トリメチルァミン、 ェチ ルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 プロピルァミン、 プチルァミン、 テトラブチルァミン、 ペンチルァミン、 へキシルァミン等のアルキルアミン塩、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 ト リエタノールァミン、 プロパノール ァミン、 ジプロパノールァミン、 イソプロパノールァミン、 ジイソプロパノール ァミン等のアルカノ一ルァミン塩、 ビぺラジン、 ピぺリジン等のその他の有機ァ ミン塩、 リジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 トリブトファン等の塩基性アミノ酸 塩等の塩が挙げられる。 このうち、 アルカリ金属塩、 アルキルアミン塩、 アル力 ノールアミン塩、 塩基性アミノ酸塩が好ましい。 一概にこれらの塩類は、 その元 となる特定の五環性トリテルペン類に比べて、 より水溶性を示すため、 本発明に おいては、 特に水系にて適用する場合に好ましい。

また、 誘導体とは、 生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体であり、 本発 明においては、 可能な誘導体であれば特に限定はされないが、 例えば、 アルコ一 ルエステル基を有する誘導体、 脂肪酸エステル基を有する誘導体、 アルコキシ基 を有する誘導体、 アルコキシメチル基を有する誘導体、 あるいは配糖体等が挙げ られる。 これらのうち、 特にアルコールエステル基を有する誘導体、 脂肪酸エス テル基を有する誘導体、 アルコキシ基を有する誘導体、 アルコキシメチル基を有 する誘導体は、 その元となる特定の五環性トリテルペン類に比べて、 より脂溶性 を示すため、 本発明においては、 特に油系にて適用する場合に好ましく、 配糖体 は、その元となる特定の五環性トリテルペン類に比べて、 より水溶性を示すため、 本発明においては、 特に水系にて適用する場合に好ましい。

これらの誘導体は、 一部は天然にも存在し、 それらを単離することで得ること ができ、 また、 人工的に形成させることで得ることができる。 また、 本発明の誘 導体を、 再度誘導体化してもよく、 それらの塩を使用することができる。

このように、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸及びべ ヅリンを、 生理的に許容される適当な塩や誘導体の形態にすることにより、 水溶 性又は油溶性を向上させることができ、 従って、 ハンドリング性■品質 .美白効 果を向上させた製品を設定することができる。

アルコールエステル基とは、 一般的なカルボキシル基とアルコール類との脱水 反応の結果として形成される官能基を示す （部分構造： — C O O R ； Rは任意の 炭化水素系官能基を示す。 ） 。 すなわち、 本発明における五環性トリテルペン類 の、 アルコールエステル基を有する誘導体とは、 特に、 そのカルボキシル基とァ ルコール類から形成可能な誘導体を示す。 この際のアルコールに特に制限は無い が、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 ァリルアルコール、 n—ブ夕ノール、 s e c—ブ夕ノール、 t e r t—プ夕ノー ル、 エチレングリコール、 トリメチルシリルアルコール、 トリェチルシリルアル コール、 フエノール、 ベンジルアルコール、 糖類等が挙げられる。 このうち、 ェ 夕ノール、 トリェチルシリルアルコール、 メタノール、 n—プロパノール、 イソ プロパノール、 トリメチルシリルアルコールから形成される誘導体が好ましい。 脂肪酸エステル基とは、 一般的な水酸基と脂肪酸類との脱水反応の結果として 形成される官能基を示す （部分構造：—O C O R ； Rは任意の炭化水素系官能基 を示す。 ） 。 すなわち、 本発明における五環性トリテルペン類の、 脂肪酸エステ ル基を有する誘導体とは、 特に、 その水酸基と脂肪酸類から形成可能な誘導体を 示す。 この際の脂肪酸に特に制限は無いが、 例えば、 酢酸、 無水酢酸、 プロピオ ン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 カブロン酸、 力プリル 酸、 力プリン酸、 ゥンデカン酸、 ラウリン酸、 ミリスチン酸、 ノ レミチン酸、 Λ ルミ トレイン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 エライジン酸、 バクセン酸、 リノ —ル酸、 リノエライジン酸、 リノレン酸、 ァ一リノレン酸、 ァラキジン酸、 ァラ キドン酸、 エイコサペン夕ェン酸、 ベヘン酸、 ドコサへキサェン酸、 リグノセリ ン酸、 セロチン酸、 モンタン酸、 メリシン酸等が挙げられる。 このうち、 酢酸、 無水酢酸、 力プロン酸、 カプリル酸、 力プリン酸、 ラウリン酸、 ミリスチン酸、 パルミチン酸、 ノ^レミ トレイン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 エライジン酸、 リノール酸、 リノエライジン酸、 リノレン酸、 ァ一リノレン酸、 ァラキジン酸、 ァラキドン酸、 エイコサペン夕ェン酸、 ベヘン酸、 ドコサへキサェン酸から形成 される誘導体が好ましい。

アルコキシ基とは、 一般的な水酸基とアルコ一ル類との脱水反応の結果として 形成される官能基を示す （部分構造： - O R ； Rは任意の炭化水素系官能基を示 す。 ） 。 すなわち、 本発明における五環性トリテルペン類の、 アルコキシ基を有 する誘導体とは、特に、その水酸基とアルコール類から形成可能な誘導体を示す。 この際のアルコールに特に制限は無いが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n —プロパノール、 イソプロパノール、 ァリルアルコール、 n—ブ夕ノール、 s e c—ブ夕ノール、 t e r t—ブ夕ノール、 エチレングリコール、 トリメチルシリ ルアルコール、 トリェチルシリルアルコール、 フヱノ一ル、 ベンジルアルコール、 糖類等が挙げられる。 このうち、 エタノール、 トリェチルシリルアルコール、 メ 夕ノール、 n—プロパノール、 イソプロパノール、 トリメチルシリルアルコール から形成される誘導体が好ましい。

アルコキシメチル基とは、 一般的なヒドロキシメチル基とアルコール類との脱 水反応の結果として形成される官能基を示す （部分構造：— C H 2 0 R ； Rは任 意の炭化水素系官能基を示す。 ） 。 すなわち、 本発明における五環性トリテルべ ン類の、 アルコキシメチル基を有する誘導体とは、 特に、 そのヒドロキシメチル 基とアルコール類から形成可能な誘導体を示す。 この際のアルコール類に特に制 限は無いが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 イソプロパ ノール、 ァリルアルコール、 n—ブ夕ノール、 s e c—ブ夕ノール、 t e r t— ブ夕ノール、 エチレングリコール、 トリメチルシリルアルコール、 トリェチルシ リルアルコール、 フエノール、 ベンジルアルコール、 糖類等が挙げられる。 この うち、 エタノール、 トリェチルシリルアルコール、 メタノール、 n—プロパノ一 ル、 イソプロパノール、 トリメチルシリルアルコールから形成される誘導体が好 ましい。

また、 本発明における配糖体とは、 上記のアルコールエステル基を有する誘導 体、 アルコキシ基を有する誘導体、 アルコキシメチル基を有する誘導体のうち、 特に、 五環性トリテルペン類のカルボキシル基、 水酸基、 ヒドロキシメチル基と 糖類から形成可能な誘導体を示す （部分構造：— C O O R、 - O R, - C H 2 0 ； Rは任意の糖類を示す。 ） 。 この際の糖類に特に制限は無いが、 例えば、 グ ルコース、 マンノース、 ガラクト一ス、 フルクトース、 キシロース、 ァラビノー ス、 フコース、 ラムノース、 グルコサミン、 ガラクトサミン、 グルクロン酸等が 挙げられ、 何れも α体、 5体どちらでもよい。 またこれらの配糖体は、 単糖でも よいし、 二糖以上の様々な組合せのオリゴ糖でもよい。 これらの中には、 通常天 然に存在し、 サポニンという総称で知られているものも有る力 ^s、 本発明において は、 これらの何れを用いてもよい。

本発明は、 マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリ ンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体を有効成分とし て含有する皮膚外用剤および美白剤である。 有効成分として含有するとは、 その 目的とする美白効果、 すなわちメラニン生成抑制機能等の美白効果を得ることが できる程度の量を含有するということである。 つまり、 その効果を発揮する量と は、 本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸、 エリ トロジォー ル、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体の量が、 皮膚に対する美白効果を有する量である。

ォレアナン系トリテルペンのマスリン酸、 エリ トロジオール、 ウルサン系トリ テルペンのゥバオール、 ルパン系トリテルペンのべッリン酸、 べッリンおよびそ れらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体について、 その由来は制限 されず、 天然から得られるもの、 人工的に合成されたもの、 市販品等何れも使用 することができる。

マスリン酸、 エリ 卜ロジオールは、 何れもォレアナン系トリテルペン類の一種 であり、 各種植物中に存在することが既に知られている物質である。 本発明の皮 膚外用剤および美白剤において、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 それらの生理 的に許容される塩および/またはそれらの誘導体を使用する場合には、 これらの 物質の由来は制限されず、 天然から得られるもの、 人工的に合成されたもの、 巿 販品等何れも使用することができる。

マスリン酸 (maslinic acid) は、 ォレアナン系トリテルペンの一種で、 構造式 1で示される構造の化合物である。 作用としては、 抗炎症作用ゃ抗ヒスタミン作 用を有することが知られている。天然には、 オリ一ブ、 ポップ、 ハツ力、 ザクロ、 チヨウジ、 セージ、 ナツメ等に存在することが知られている。 本発明の皮膚外用 剤および美白剤において、 マスリン酸およびそれらの生理的に許容される塩、 ま たはそれらの誘導体の由来は制限されず、 天然から得られるもの、 人工的に合成 されたもの、 市販品等何れも使用することができるが、 例えば、 ォリーブ、 ポッ プ、 ノヽッ力、 ザクロ、 チヨウジ、 セージ、 ナツメ等の天然から得られるものが好 ましく、 特に安定的な供給源としては、 油脂原料として栽培されているオリ一プ 植物等が挙げられる。 ォリーブ植物は安定的かつ継続的に栽培されていることに 加え、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が高濃度に含まれて いる点からも好ましい。 ォリーブ油製造工程で得られる生成物から得られるもの もまた好ましい。

<構造式 1 >

本発明において、 マスリン酸の生理的に許容される塩および誘導体については 前述と同様である。 すなわち、 その生理的に許容される塩とは構造式 1における — C O O Hから誘導されるものであり、 その塩の種類は通常飲食物または医薬組 成物で用いられるものであれば特に限定はされない。 具体的には、 例えば、 マス リン酸の塩として、 マスリン酸ナトリウム、 マスリン酸カリウム、 マスリン酸ァ ンモニゥム、 マスリン酸ジメチルアンモニゥム、 マスリン酸カルシウム、 マスリ ン酸マグネシウム等が挙げられる。 このうち、 マスリン酸ナトリウム、 マスリン 酸力リウムが好ましい。

マスリン酸の誘導体としては、 例えば、 何れか一個所が誘導体化されているも のとして、 マスリン酸メチルエステル、 マスリン酸ェチルエステル、 マスリン酸 n—プロピルエステル、 マスリン酸イソプロピルエステル、 マスリン酸 n—プチ ルエステル、 マスリン酸トリメチルシリルエステル、 マスリン酸トリェチルシリ ルエステル、 マスリン酸一/?— D—グルコビラノシルエステル、 マスリン酸一/? —D—ガラクトピラノシルエステル、 3— 0—ァセチル一マスリン酸、 3— 0— プロピオ二ルーマスリン酸、 3—0—プチリル一マスリン酸、 3—0—バレリル 一マスリン酸、 3—0—力プリル一マスリン酸、 3— 0—ラウリル一マスリン酸、 3—0—ミリスチル—マスリン酸、 3—0—パルミチル一マスリン酸、 3—0— パルミ トォレイルーマスリン酸、 3—0—ステアロイル一マスリン酸、 3—0— ォレイル一マスリン酸、 3—0—バクセニル一マスリン酸、 3—0—リノレイル —マスリン酸、 3—0—リノレニルーマスリン酸、 3—0—ァラキジル一マスリ ン酸、 3—0—ァラキドニル一マスリン酸、 3—0—ベへニル一マスリン酸、 2 —0—ァセチル一マスリン酸、 2—0—プロピオニル一マスリン酸、 2—0—ブ チリル—マスリン酸、 2—0—バレリル一マスリン酸、 2—0—力プリル一マス リン酸、 2—0—ラウリル一マスリン酸、 2— 0—ミリスチル一マスリン酸、 2 —〇—パルミチル一マスリン酸、 2—0—パルミ トォレイル—マスリン酸、 2— 0—ステアロイル一マスリン酸、 2—0—ォレイル一マスリン酸、 2—0—バク セニルーマスリン酸、 2—0—リノレイル一マスリン酸、 2—0—リノレニルー マスリン酸、 2—〇一ァラキジル一マスリン酸、 2—0—ァラキドニルーマスリ ン酸、 2—〇一ベへニル一マスリン酸、 3—0—メチル一マスリン酸、 3—0— ェチル—マスリン酸、 3— 0— t —ブチル—マスリン酸、 3—0—トリメチルシ リル—マスリン酸、 3—0—トリェチルシリル一マスリン酸、 3—0—ベンジル —マスリン酸、 3— 0— — D—グルコビラノシル一マスリン酸、 3— 0— 5— D—ガラクトビラノシル一マスリン酸、 3— 0— — D—グルクロノピラノシル —マスリン酸、 2—0—メチル一マスリン酸、 2—0—ェチル一マスリン酸、 2 — 0— t —ブチル—マスリン酸、 2 —〇一トリメチルシリル一マスリン酸、 2— 0—トリェチルシリル一マスリン酸、 2—0—ベンジル—マスリン酸、 2—0— ?— D—グルコビラノシル一マスリン酸、 2— 0— ?— D—ガラクトビラノシル 一マスリン酸、 2— 0— — D—グルクロノビラノシルーマスリン酸等が挙げら れる。 このうち、 マスリン酸ェチルエステル、 マスリン酸トリェチルシリルエス テル、 3—0—ァセチル—マスリン酸、 2—0—ァセチル—マスリン酸、 2—0 —トリェチルシリル一マスリン酸、 3—0—ステアロイルーマスリン酸、 2—〇 —ステアロイルーマスリン酸が好ましい。 以上には、 誘導体として 1基のみ誘導 体化されているものを挙げたが、 当然、 これらのうち誘導される位置および種類 が可能な 2基以上が誘導体化されたものでもよい。 例えば、 マスリン酸又は上述 の好ましいマスリン酸エステルの 2 , 3—0—ジァセチル体、 2 , 3—0—ジト リエチルシリル体、 2 ， 3 —ジステアロイル体が好ましいものとしてあげられる。 また、 配糖体については単糖のもののみ挙げたが、 当然、 様々な糖類から選ばれ る二糖以上のォリゴ糖でもよい。

エリ トロジオール （erythrodiol) は、 ォレアナン系トリテルペンの一種で、 構 造式 2の様な構造であり、 作用としてはこれまでに、 抗炎症作用 （Planta. Med. VOL. 61, No.2, 182-185, 1995) 等を有することが知られている。 天然には、 ォ リーブ、 ヒマヮリ、 キンセン力、 アラビアゴムノキ、 コゥキシタン、 ナガバカコ ノキ等に存在することが知られている。 本発明の皮膚外用剤および美白剤におい て、 エリ トロジオールまたはそれらの誘導体の由来は制限されず、 天然から得ら れるもの、 人工的に合成されたもの、 市販品等何れも使用することができるが、 例えば、 ォリーブ、 ヒマヮリ、 キンセン力、 アラビアゴムノキ、 コゥキシタン、 ナガバカコノキ等の天然から得られるものが好ましい。 特に、 ォリーブが好まし く、 具体的にはォリーブ植物及び/又はォリーブ油製造工程で得られる生成物か ら得られるものが好ましい。

<構造式 2 >

エリ トロジオールについて、 その生理的に許容される塩や誘導体については前 述と同様である。

ここで、 誘導体について以下に制限されないが、 例えば、 何れか一個所が誘導 体ィ匕されているものとして、 3—0—ァセチル一エリ トロジオール、 3—0—プ 口ピオ二ルーエリ トロジオール、 3— 0—ブチリル一エリ トロジオール、 3— 0 —バレリル一エリ トロジオール、 3— 0—カプリルーエリ トロジオール、 3—〇 —ラウリル一エリ トロジオール、 3— 0—ミリスチル一エリ トロジオール、 3— 〇一パルミチル一エリ トロジオール、 3— 0 ^レミ 卜ォレイルーエリ トロジォ ール、 3—0—ステアロイル一エリ トロジオール、 3— 0—ォレイル一エリ トロ ジオール、 3—0—バクセニル一エリ トロジオール、 3—0—リノレイルーエリ トロジオール、 3—◦—リノレニルーエリ トロジオール、 3— 0—ァラキジルー エリ トロジオール、 3— 0—ァラキドニルーエリ トロジオール、 3— 0—ベへ二 ル—エリ トロジオール、 2 8—0—ァセチル—エリ トロジオール、 2 8— 0—プ 口ピオニル—エリ トロジオール、 2 8—◦—ブチリル一エリ トロジオール、 2 8 — 0—バレリル—エリ トロジオール、 2 8—0—力プリル一エリ トロジオール、 2 8—0—ラウリル一エリ トロジオール、 2 8—0—ミリスチルーエリ トロジォ —ル、 2 8— 0— レミチル一エリ トロジオール、 2 8—0—パルミ トォレイル 一エリ トロジオール、 2 8— 0—ステアリロイル一エリ トロジオール、 2 8— 0 —ォレイル一エリ トロジオール、 2 8—0—バクセニル一エリ トロジオール、 2 8—0—リノレイル一エリ トロジオール、 2 8—0—リノレニル一エリ トロジォ —ル、 2 8—◦—ァラキジル一エリ トロジオール、 2 8—0—ァラキドニル一ェ リ トロジオール、 2 8— 0—べへニル—エリ トロジオール、 3— 0—メチル リ トロジオール、 3— 0 _ェチル—エリ トロジオール、 3— 0— t—ブチルーェ リ トロジオール、 3—0—トリメチルシリル一エリ トロジオール、 3—0—トリ ェチルシリル—エリ トロジオール、 3—0—ベンジル一エリ トロジオール、 2 8 —0—メチル一エリ トロジオール、 2 8— 0—ェチル一エリ トロジオール、 2 8 一 0— t —プチルーエリ トロジオール、 2 8—0—トリメチルシリル—エリ トロ ジオール、 2 8—0—トリェチルシリル一エリ トロジオール、 2 8— 0—ベンジ ル一エリ トロジオール、 3 — D—グルコビラノシルーエリ トロジオール、 3— 0— — D—ガラクトビラノシル一エリ トロジオール、 3— 0— — D—グ ルクロノビラノシルーエリ トロジオール、 2 8— 0— ?— D—グルコビラノシル —エリ トロジオール、 2 8— 0— — D—ガラクトピラノシル一エリ トロジォ一 ル、 2 8—0— 5— D—グルクロノビラノシル一エリ トロジオール等が挙げられ る。 このうち、 3—0—ァセチル一エリ トロジオール、 2 8— 0—ァセチルーェ リ トロジオールが好ましい。 以上には、 誘導体として 1基のみ誘導体化されてい るものを挙げたが、 当然、 これらのうち誘導される位置および種類が可能な 2基 以上が誘導体ィ匕されたものでもよい。 例えば、 3 , 2 8—0—ジァセチル—エリ トロジオールがあげられる。 また、 配糖体については単糖のもののみ挙げたが、 当然、 様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。

ゥバオ一ルは、 ウルサン系トリテルペン類の一種であり、 各種植物中に存在す ることが知られている物質である。 また、 これらの生理的に許容される塩および 誘導体については、 前述と同様である。 本発明の皮膚外用剤および美白剤におい て、 ゥバオール、 その生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体を使用する 場合には、 これらの物質の由来は制限されず、 天然から得られるもの、 人工的に 合成されたもの、 市販品等何れも使用することができるが、 天然物を用いること が好ましい。

ゥバオ一ル （uvaol) は、 ウルサン系トリテルペンの一種で、 構造式 3の様な 構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用（Planta. Med. VOL. 61， No.2, 182-185, 1995) 、 グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用 （特開平 9— 6 7 2 4 9 ) 等を有することが知られている。 天然には、 ォリーブ、 ゥワウルシ、 セージ、 ァ ラビアゴムノキ、 力ュプテ等に存在することが知られている。 本発明の皮膚外用 剤および美白剤において、ゥバオールまたはそれらの誘導体の由来は制限されず、 天然から得られるもの、 人工的に合成されたもの、 市販品等何れも使用すること ができるが、 例えば、 ォリーブ、 ゥワウルシ、 セージ、 アラビアゴムノキ、 カュ プテ等の天然から得られるものが好ましい。 特に、 オリ一ブが好ましく、 具体的 にはオリーブ植物及び/又はオリ一ブ油製造工程で得られる生成物から得られる ものが好ましい。

<構造式 3 >

ゥバオールについて、 その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同 様である。

ここで、 誘導体について以下に制限されないが、 例えば、 何れか一個所が誘導 体ィ匕されているものとして、 3—0—ァセチルーゥバオール、 3—0—プロピオ ニル—ゥバオール、 3—0—ブチリル—ゥバオール、 3—0—バレリル—ゥバオ ール、 3— 0 _力プリル—ゥバオ一ル、 3— 0—ラウリル一ゥバオール、 3—〇 —ミリスチル—ゥバオール、 3—0—パルミチル—ゥバオール、 3— 0—パルミ トォレイル—ゥバオール、 3—0—ステアロイルーゥバオール、 3— 0—ォレイ ル一ゥバオ一ル、 3—0—バクセ二ル一ゥバオ一ル、 3—0—リノレイル一ゥバ オール、 3—0—リノレニル一ゥバオ一ル、 3—0—ァラキジル一ゥバオール、 3— 0—ァラキドニル―ゥバオ一ル、 3— 0—ベへニル—ゥバオール、 2 8— 0 一ァセチル―ゥバオ一ル、 2 8 _ 0—プロピオ二ルーゥバオール、 2 8— 0—ブ チリルーゥバオール、 2 8— 0—バレリル—ゥバオール、 2 8— 0—カプリルー ゥバオール、 2 8—0—ラウリル—ゥバオール、 2 8— 0—ミリスチルーゥバオ ール、 2 8— 0—パルミチル—ゥバオ一ル、 2 8— 0—パルミ トォレイルーゥバ オール、 2 8—◦—ステアロイルーゥバオール、 2 8— 0—ォレイルーゥバオ一 ル、 2 8—0—バクセ二ルーゥバオール、 2 8— 0—リノレイル一ゥバオール、 2 8—0—リノレニル一ゥバオール、 2 8— 0—ァラキジル一ゥバオ一ル、 2 8 —0—ァラキドニルーゥバオール、 2 8—0—ベへ二ル一ゥバオ一ル、 3—〇一 メチル—ゥバオ一ル、 3—◦—ェチル—ゥバオール、 3—0— t—プチルーゥバ オール、 3—0—トリメチルシリルーゥバオール、 3— 0—トリェチルシリル— ゥバオール、 3—0—ベンジル—ゥバオール、 2 8—◦—メチル一ゥバオール、 2 8—0—ェチルーゥバオール、 2 8— 0— t —ブチル—ゥバオール、 2 8—〇 一トリメチルシリル—ゥバオール、 2 8—0—トリエチルシリル—ゥバオ一ル、 2 8 - 0—ベンジル一ゥバオール、 3—◦— — D—グルコピラノシル一ゥバオ ール、 3— 0— — D—ガラクトビラノシル一ゥバオ一ル、 3—0— — D—グ ルクロノビラノシルーゥバオール、 2 8— 0— — D—グルコビラノシル一ゥバ オール、 2 8—0— 5— D—ガラクトピラノシル一ゥバオール、 2 8—0— ?— D—グルクロノビラノシル一ゥバオール等が挙げられる。 このうち、 3—0—ァ セチル—ゥバオ一ル、 2 8—0—ァセチル—ゥバオールが好ましい。 以上には、 誘導体として 1基のみ誘導体化されているものを挙げたが、 当然、 これらのうち 誘導される位置および種類が可能な 2基以上が誘導体化されたものでもよい。 例 えば、 3 , 2 8—0—ジァセチル一ゥバオールがあげられる。 また、 配糖体につ いては単糖のもののみ挙げたが、 当然、 様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリ ゴ糖でもよい。

べヅリン酸、 べッリンは、 何れもルパン系トリテルペン類の一種であり、 各種 植物中に存在することが知られている物質である。 また、 これらの生理的に許容 される塩および誘導体については、 前述と同様である。 本発明の皮膚外用剤およ び美白剤において、 べッリン酸、 べッリン、 それらの生理的に許容される塩、 ま たはそれらの誘導体を使用する場合には、 これらの物質の由来は制限されず、 天 然から得られるもの、 人工的に合成されたもの、 市販品等何れも使用することが できるが、 天然物を用いることが好ましい。

べッリン酸 (betulinic acid) は、 ルパン系トリテルペンの一種で、 構造式 4の 様な構造であり、 作用としてはこれまでに、 制癌作用、 抗炎症作用、 創傷治療促 進作用 （特公平 4— 2 6 6 2 3 ) 、 アルコール吸収抑制作用 （特開平 7— 5 3 3 8 5 ) 、 発毛促進作用 （特開平 9— 1 5 7 1 3 9 ) 等を有することが知られてい る。 天然には、 センプリ、 チヨウジ、 ブドウ果皮、 オリ一ブ等に遊離状態で、 チ クセッニンジン、 ニンジン、 サトウダイコン等にはサポニンとして存在すること が知られている。 本発明の皮膚外用剤および美白剤において、 べヅリン酸、 それ らの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体の由来は制限されず、 天然か ら得られるもの、 人工的に合成されたもの、 市販品等何れも使用することができ るが、 例えば、 センプリ、 チヨウジ、 ブドウ、 ォリーブ、 チクセッニンジン、 二 ンジン、 サトウダイコン等の天然から得られるものが好ましい。 特に、 オリ一ブ から得られるものが好ましく、 具体的には、 オリ一ブ植物及び/又はォリーブ油 製造工程で得られる生成物から得られるものが好ましい。

<構造式 4 >

べヅリン酸について、 その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同 様である。

ここで、 生理的に許容される塩について以下に制限されないが、 例えば、 べッ リン酸ナトリウム、 べッリン酸カリウム、 べッリン酸アンモニゥム、 べヅリン酸 ジメチルアンモニゥム、 べッリン酸カルシウム、 べッリン酸マグネシウム等が挙 げらる。 このうち、 べヅリン酸ナトリウム、 べッリン酸カリウムが好ましい。 べッリン酸の誘導体としては、 例えば、 何れか一個所が誘導体化されているも のとして、 べッリン酸メチルエステル、 べッリン酸ェチルエステル、 べッリン酸 n—プロピルエステル、 べッリン酸イソプロピルエステル、 べッリン酸 n—ブチ ルエステル、 べッリン酸トリメチルシリルエステル、 べッリン酸トリェチルシリ ルエステル、 べッリン酸一/?— D—グルコビラノシルエステル、 べッリン酸一 ? 一 D—ガラクトピラノシルエステル、 3—0—ァセチルーべッリン酸、 3— 0— プロピオ二ルーべッリン酸、 3—◦—ブチリル一べッリン酸、 3—0—バレリル 一べッリン酸、 3—0—カプリルーべッリン酸、 3—0—ラウリル一べッリン酸、 3— 0—ミリスチル—べヅリン酸、 3—0—パルミチル一べッリン酸、 3— 0— パルミ トォレイルーべヅリン酸、 3—◦—ステアロイルーべッリン酸、 3— 0— ォレイルーべッリン酸、 3—0—バクセ二ルーべヅリン酸、 3—0—リノレイル 一べッリン酸、 3— 0—リノレニル一べヅリン酸、 3—0—ァラキジルーべッリ ン酸、 3—0—ァラキドニルーべッリン酸、 3—0—べへ二ルーべヅリン酸、 3 —0—メチル一べッリン酸、 3 _ 0—ェチル—べッリン酸、 3— 0— t—ブチル —べッリン酸、 3— 0—トリメチルシリル一べッリン酸、 3—〇一トリェチルシ リル一べッリン酸、 3—〇一ベンジルーべッリン酸、 3—0— /?一 D—グルコビ ラノシルーべッリン酸、 3— 0— — D—ガラクトビラノシルーべヅリン酸、 3 — 0— 5— D—グルクロノビラノシルーべッリン酸等が挙げられる。 このうち、 べッリン酸ェチルエステルが好ましい。 以上には、 誘導体として 1基のみ誘導体 化されているものを挙げたが、 当然、 これらのうち誘導される位置および種類が 可能な 2基以上が誘導体化されたものでもよい。 また、 配糖体については単糖の もののみ挙げた力 当然、様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。 べヅリン （betulin) は、 ルパン系トリテルペンの一種で、 構造式 5の様な構造 であり、 作用としてはこれまでに、 生体タンパク質変性抑制作用 （特開平 9一 6 7 2 5 3 ) 、 グリセ口リン酸脱水素酵素阻害作用 （特開平 9一 6 7 2 4 9 ) 、 リ パーゼ阻害作用 （特開平 1 0— 2 6 5 3 2 8 ) 、 肝疾患予防作用 （特開平 1 1一 2 0 9 2 7 5 ) 等を有することが知られている。 天然には、 シラカバの樹皮等に 存在することが知られている。 本発明の皮膚外用剤および美白剤において、 べッ リンまたはそれらの誘導体の由来は制限されず、 天然から得られるもの、 人工的 に合成されたもの、 市販品等何れも使用することができるが、 例えば、 シラカバ の樹皮等の天然から得られるものが好ましい。 く構造式 5〉

べッリンについて、 その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同様 である。

ここで、 誘導体について以下に制限されないが、 例えば、 何れか一個所が誘導 体ィ匕されているものとして、 3—0—ァセチルーべッリン、 3—0—プロピオ二 ルーべッリン、 3— 0—ブチリルーべッリン、 3—0—バレリル一べヅリン、 3 —0—カプリルーべッリン、 3—0—ラウリル一べッリン、 3—0—ミリスチル —べッリン、 3—0—ノ^レミチル一べッリン、 3—0—パルミ トォレイルーべッ リン、 3—0—ステアロイルーべッリン、 3—0—ォレイル一べッリン、 3—〇 一バクセ二ルーべヅリン、 3—0—リノレイルーべッリン、 3—0—リノレニル 一べヅリン、 3—0—ァラキジルーべヅリン、 3 —〇一ァラキドニルーべヅリン、 3— 0—ベへ二ルーべッリン、 2 8—◦—ァセチルーべッリン、 2 8— 0—プロ ピオ二ルーべヅリン、 2 8—0—ブチリルーペッリン、 2 8— 0—バレリル一ベ ッリン、 2 8— 0—力プリル一べヅリン、 2 8— 0—ラウリル一べッリン、 2 8 —0—ミ リスチル一べッリン、 2 8— 0—ノ ルミチル一べッリン、 2 8— 0—パ ルミ トォレイルーべッリン、 2 8—0—ステアロイルーべッリン、 2 8— 0—ォ レイルーべッリン、 2 8— 0—バクセ二ルーべッリン、 2 8— 0—リノレイルー べヅリン、 2 8—0—リノレニルーべッリン、 2 8—0—ァラキジルーべッリン、 2 8— 0 _ァラキドニルーべッリン、 2 8— 0—ベへ二ルーべッリン、 3—0— メチル一べッリン、 3—0—ェチル一べヅリン、 3— 0— t —ブチル一べッリン、

3—◦—卜リメチルシリル—べッリン、 3— 0—トリエチルシリル一べッリン、 3—◦—ベンジル一べッリン、 2 8—0—メチルーべッリン、 2 8— 0—ェチル —べッリン、 2 8—0— t —プチルーべッリン、 2 8—0—トリメチルシリル一 べッリン、 2 8—0—トリエチルシリル一べッリン、 2 8— 0—ベンジル一べッ リン、 3— 0— — D—ダルコビラノシル一べッリン、 3— 0— ?— D—ガラク トピラノシル一ベッリン、 3—0— ?— D—グルクロノビラノシル一ベヅリン、 2 8— 0— 5— D—グルコビラノシルーべッリン、 2 8— 0— ?— D—ガラクト ビラノシルーべヅリン、 2 8— 0— 5— D—グルクロノビラノシルーペッリン等 が挙げられる。 このうち、 3—0—ァセチルーべヅリン、 2 8— 0—ァセチル一 べッリンが好ましい。 以上には、 誘導体として 1基のみ誘導体化されているもの を挙げたが、 当然、 これらのうち誘導される位置および種類が可能な 2基以上が 誘導体化されたものでもよい。 例えば、 3 , 2 8—0—ジァセチルーべヅリンが 好ましい。 また、 配糖体については単糖のもののみ挙げたが、 当然、 様々な糖類 から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。

本発明の発明者らによって、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 ベ ッリン酸、 べヅリンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの 誘導体が美白効果を有すること、 特にマスリン酸および/またはその生理的に許 容される塩、 またはそれらの誘導体が極めて優れた美白効果を有することが見出 された。

本発明において、 美白効果とは、 紫外線暴露、 ホルモンバランスの変化、 遺伝 的プログラム等の様々な要因により発生する皮膚の色黒やシミ、 ソバカス、 くす みを改善あるいは防止する効果を示す。 一般に、 皮膚の色黒やシミ、 ソバカス、 くすみは、 紫外線による刺激やホルモンバランスの変化等によってメラノサイ ト が刺激され、 そこで生合成されたメラニン色素が皮膚に沈着して発生することが 知られている。 したがって、 メラニンの生成を抑えることができれば、 皮膚の色 黒やシミ、 ソバカス、 くすみを予防 ·改善することが可能である。

本発明において美白効果とは、 例えば、 肌を透明感のある美しいものにする、 あるいは透明感のある美しい肌を保つ効果、 肌のくすみを軽減しツヤ ·張りを増 す効果、 日焼け等による皮膚の色黒やシミ、 ソバカス等を予防あるいは改善する 効果等が挙げられる。

本発明において美白効果の評価は、 まず一次評価としては、 B— 1 6メラノ一 マ細胞の培養実験系を用いてその細胞白色ィ匕試験 （メラニン生成抑制機能試験） と細胞毒性試験で評価比較した。 また、 二次評価として実際に調製した化粧料を 用いて、 美白効果の有効性を評価した。 一次評価である細胞評価で強力なメラ二 ン生成抑制機能を有していた五環性トリテルペン類は、 二次評価でも優れた効果 を有しており、 また 2つの評価方法における効果の相関も同様であった。

B - 1 6メラノーマ細胞はメラニン産生能を有する細胞であり、 培養により自 然に増殖した細胞は黒色化する。 この増殖中に系内にメラニン生成を抑制する物 質が存在すると、 細胞の黒色化が抑えられ相対的に白色化する。 よって、 コント 口ールの場合の黒色化度に対する検体添加時の白色化度の程度から、 美白効果を 比較することができる。 また、 物質によっては B— 1 6メラノ一マ細胞に対する 毒性を有するものがある。 この細胞毒性を評価するために、 細胞生存率をコント ロールと検体添加時で比較する。 この細胞白色ィ匕試験と細胞毒性試験から、 実質 的な美白効果を評価することができる。

B— 1 6メラノ一マ細胞を用いた細胞培養系でのメラニン生成抑制機能の評価 方法の実例としては、 6穴プレートに培地を 2 m l /w e 1 1取り、 B— 1 6メ ラノーマ細胞を所定量播種し、 3 7 °C、 二酸化炭素濃度 5 %にて静置、培養する。 翌日、 所定濃度になるように検体試料調製液を添加混和し、 培養を継続する。 培 養 5日目に培地を交換し、 再度検体調製液を添加する。 翌日、 培地を除き、 細胞 を回収し P B S (リン酸緩衝生理食塩水） で洗浄後、 細胞の白色化度により評価 する。 なお、 メラニン生成抑制機能の評価は、 検体調製液の代わりに公知の美白 剤であるビ夕ミン Cリン酸マグネシウムを用いて同様の操作を行った細胞の白色 化度 （ポジティブコントロール） 、 および、 検体試料無添加で同様にして得られ た白色化度 （コントロール） と比較して評価する。

一次評価である細胞培養系での美白評価の結果、 マスリン酸、 エリ トロジォー ル、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリンおよび/またはその生理的に許容される 塩、 またはそれらの誘導体の有する美白効果は非常に強く、 例えば、 マスリン酸 では約 1 0 0〜 2 0 0倍、 マスリン酸の塩では約 1 0 0〜 2◦ 0倍、 エリ トロジ オールでは約 1 0〜1 0 0倍、 ゥバオールでは約 3 0〜1 2 0倍、 べヅリン酸で は約 3 0 ~ 1 2 0倍、 べッリンでは約 1 0〜 1 0 0倍、 マスリン酸ェチルエステ ルでは約 1 0 0 ~ 2◦ 0倍、 ァセチル化マスリン酸では約 5 0〜 1 5 0倍、 トリ ェチルシリル化マスリン酸では約 3 0〜 1 2 0倍、 ステアロイル化マスリン酸ェ チルでは約 5 0 ~ 1 5 0倍、ァセチル化エリ トロジオールでは約 1 0〜1 0 0倍、 ァセチル化ゥバオールでは約 1 0 ~ 1 0 0倍、 べッリン酸ェチルエステルでは約 1 0〜1 0 0倍、 ァセチル化べヅリンでは約 5〜5 0倍という、 高いメラニン生 成抑制機能、 つまり強力な美白効果を有している。 すなわち、 本発明の皮膚外用 剤および美白剤は、 五璟性トリテルペン類およびその生理的に許容される塩、 ま たはそれらの誘導体を含有することにより、 その非常に強力なメラニン生成抑制 機能を享受できるものである。

また、 美白効果と細胞毒性のバランスから見ても、 ある一定の美白効果に調整 した場合、 他の同程度の美白効果を有する美白剤と比較すると細胞毒性が低いこ とから、 皮膚に対して安全な美白効果を有する物質であるといえる。 例えば同程 度の美白効果を有する濃度に調整されたアルブチン等と比較しても、マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリンおよび/またはその生理 的に許容される塩、 またはそれらの誘導体は細胞毒性が低いため、 これらを配合 することで、 皮膚に対して安全な皮膚外用剤および美白剤を提供することができ る。 ただし、 過剰な配合は皮膚へ悪影響を与える可能性があるため、 目的とする 美白効果に対して適した量を配合することが必要である。

本発明の皮膚外用剤は、 極めて優れた美白効果を有する。

前述の通り、 美白効果において、 メラニンの生成を抑えることができれば、 皮 膚の色黒やシミ、 ソバカス、 くすみを予防 '改善することが可能である。 この点 において、 本発明の皮膚外用剤は、 使用するマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥ バオ一ル、 べッリン酸、 べッリンおよび/またはその生理的に許容される塩、 ま たはそれらの誘導体が強力なメラニン生成抑制機能を有するため、 メラニン色素 の生成を最小限に抑えることができることから、 皮膚の色黒やシミ、 ソバカス、 くすみを改善あるいは防止することができ、 優れた美白効果を有する。

皮膚外用剤の美白効果の二次評価としては、 実際に調製した化粧料を用いて、 美白効果の有効性を評価することで確認できる。 例えば、 実際に、 本発明のマス リン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリンおよびそれらの 生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上 を配合したクリーム、 化粧水、 乳液等の様々な皮膚外用剤等を処方し、 該皮膚外 用剤等を用いて女性パネルによる官能評価試験を行うことによって評価できる。 すなわち、 処方した被験皮膚外用剤等に対して、 2 0代〜 5 0代の女性 1 5名を パネルとし、 毎日朝と夜の 2回、 複数週間にわたって皮膚に塗布する。 塗布によ る美白効果は、肌のシミ、 ソバカス、 くすみを目立たなくする効果について有効、 やや有効、 無効の 3段階の官能試験結果を得ることで評価できる。

この評価においては、 本発明の皮膚外用剤等は、 比較品として優れた美白剤で あるアルブチン、 コウジ酸等を配合した場合に比べても同等以上の美白効果を有 する。 すなわち、 該皮膚外用剤は、 優れた美白効果を有する。

マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンは脂溶性 なので、 油系、 あるいは乳化系の皮膚外用剤および美白剤等に好適に配合するこ とができる。 また、 特に化粧料への使用に関しては、 脂溶性であるため経皮吸収 性が良く、 皮膚へ好適に美白効果を与えることができ好ましい。

また、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリンの 生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体は、 塩または誘導体の種類によつ ては水溶性を示すので、 水系あるいは乳化系等の皮膚外用剤および美白剤にも、 均一に溶解ないしは分散させて含有させることで好適に配合することができる。 化粧料は水系あるいは乳化系での製品化も多いので、 この場合、 必要に応じてマ スリン酸、 エリ トロジォ一ル、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンを、 その生理 的に許容される塩とすることで好適に配合することができる。

さらに、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリン および/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体は、 極めて微 量の皮膚外用剤および美白剤等への配合で、 通常必要とされる美白効果等を得る ことができるので、 コスト面でのメリットがあるとともに、 配合比の面から他の 成分を配合できる余裕が生じるので、 その他の機能をさらに充実させることがで き、 好ましい。

当然、 マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリンぉ よび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体の配合量を増や すことで、 極めて優れた美白効果等を有する皮膚外用剤および美白剤の製造が、 本発明により可能である。

本発明は、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリ ンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれ る 1種または 2種以上を含有する新規の皮膚外用剤に関し、 好ましくはマスリン 酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べヅリン酸、 べッリンおよび/またはその 生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上 を美白成分として含有する皮膚外用剤に関する。

ここで皮膚外用剤とは、 医薬品、 医薬部外品、 化粧料を含むものであり、 皮膚 に対して使用されるものである。 皮膚外用剤の形態としては、 特に限定されず、 例えば、 乳液、 クリーム、 化粧水、 ノ ック、 洗浄料等のスキンケア化粧料、 口紅、 ファンデーション等のメーキャップ化粧料、 頭皮用化粧料や、 軟膏剤、 分散液、 クリーム剤、 外用液剤などの医薬品等をいう。

本発明の皮膚外用剤におけるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 ベ ッリン酸、 べッリンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの 誘導体の含量に特に制限はないが、好ましくは 0.00001質量％〜 10質量％、 より好ましくは 0. 00001質量％〜5質量％、 さらに好ましくは 0. 000 01質量％〜3質量％、 さらに好ましくは 0. 0001〜5質量％、 さらに好ま しくは 0. 001〜5質量％、 さらに好ましくは 0. 01〜5質量％、 さらに好 ましくは 0. 1〜5質量％、 さらに好ましくは 0. 5〜5質量％、 さらに好まし くは 1〜5質量％、 さらに好ましくは 1~3質量％である場合に、 美白効果等を 好適に発揮し、 さらに皮膚への安全性も高いため好ましい。

本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてマスリン酸及びノ又はその生理的に許 容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 00001〜1 0質量％、 より好ましくは 0. 0001〜5質量％、 さらに好ましくは 0. 00 1〜 5質量％含有するのが好ましい。

本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてェリ トロジオール及び/又はその生理 的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 0000 5〜10質量％、 より好ましくは 0. 0005〜6質量％、 さらに好ましくは 0. 005 ~ 6質量％含有するのが好ましい。 本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてゥバオール及び/又はその生理的に許 容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 00002〜1 0質量％、 より好ましくは 0. 0002〜5. 2質量％、 さらに好ましくは 0. 002〜5. 2質量％含有するのが好ましい。

本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてべッリン酸及び/又はその生理的に許 容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 00002〜1 0質量％、 より好ましくは 0. 0002〜5. 2質量％、 さらに好ましくは 0. 002〜5. 2質量％含有するのが好ましい。

本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてべッリン及び/又はその生理的に許容 される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 00003〜 10 質量％、 より好ましくは 0. 0003~5. 5質量％、 さらに好ましくは 0. 0 03〜5. 5質量％含有するのが好ましい。

また、 本発明はマスリン酸、 エリトロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 ベ ヅリンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選 ばれる 1種または 2種以上を有効成分とする美白剤に関する。 上述のように、 マ スリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよび/また はその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体は極めて優れた美白効果を 有するため、 本発明の美白剤は極めて優れた美白効果を有する。

有効成分として含有するとは、 その目的とする美白効果を得ることができる程 度含有するということであり、 特にその含量は制限されないが、 マスリン酸、 ェ リ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよび/またはその生理的 に許容される塩、 またはそれらの誘導体を、 本発明の美白剤の全質量を基準とし て、 好ましくは 0. 00 1質量％以上、 より好ましくは 0. 00 1質量％〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 0. 05質量％〜99. 9質量％、 さらに好まし くは 0. 1質量％〜99. 5質量％、 さらに好ましくは 0. 05〜99. 99質 量％、 さらに好ましくは 0. 1~99. 99質量％、 さらに好ましくは 1〜99 質量％、 さらに好ましくは 3〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 10〜99. 99質量％含有することが好ましい。 上記範囲内であれば単独または本発明の皮膚外用剤等に配合しても好適に美白効 果を発揮することができるため好ましい。

本発明の美白剤中に有効成分としてマスリン酸及び/又はその生理的に許容さ れる塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 00 1質量％以上、 より好ましくは 0. 00 1〜99. 9 9質量％、 さらに好ましくは 0. 05~9 9. 99質量％、 さらに好ましくは 0. 1〜99. 99質量％、 さらに好ましく は 1〜99. 99質量％含有するのが好ましい。

本発明の美白剤中に有効成分としてエリ トロジオール及び/又はその生理的に 許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 005質量％ 以上、 より好ましくは 0. 005〜99. 9 9質量％、 さらに好ましくは 0. 1 〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 0. 2〜99. 99質量％、 さらに好ま しくは 2. 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 4. 5-99. 99質量％、 さらに好ましくは 6. 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 10〜99. 9 9質量％含有するのが好ましい。

本発明の美白剤中に有効成分としてゥバオール及び/又はその生理的に許容さ れる塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 002質量％以上、 より好ましくは 0. 002〜 99. 9 9質量％、 さらに好ましくは 0. 06〜9 9. 99質量％、 さらに好ましくは 0. 12〜 99. 99質量％、 1. 5〜 99. 99質量％、 さらに好ましくは 3. 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 5. 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 1 0〜 99. 99質量％含有するのが 好ましい。

本発明の美白剤中に有効成分としてべッリン酸及び/又はその生理的に許容さ れる塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 002質量％以上、 より好ましくは 0. 02〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 0. 06〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 0. 1 2〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 1. 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 3. 5- 99. 99質量％、 さら に好ましくは 5. 5〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 10〜99. 99質 量含有するのが好ましい。

本発明の美白剤中に有効成分としてべッリン及び/又はその生理的に許容され る塩又はそれらの誘導体を含有する場合、 好ましくは 0. 003質量％以上、 よ り好ましくは 0. 003〜 99. 99質量％、 0. 07〜99. 99質量％、 さ らに好ましくは 0. 15〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 2〜99. 99 質量％、 さらに好ましくは 4〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 6〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 10〜99. 99質量％含有するのが好ましい。 また、 該美白剤を含有させることで美白効果を有する皮膚外用剤を得ることが できる。 皮膚外用剤に含有される美白剤の含量は特に制限されず、 上記同様に目 的とする美白効果に応じて調整することができる。

マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよび Z またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体を美白剤原料として使 用する場合、 好ましくは 0. 1質量％以上、 より好ましくは 0. 1〜99. 99 質量％、 さらに好ましくは 1〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 10〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 30〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 50 〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 70〜99. 99質量％、 80〜99. 99質量％、 さらに好ましくは 90〜99. 99質量％含有することができる。 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリンおよび/ またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体がメラニン色素の生成 を有意に抑えることから、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリ ン酸、 べッリンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導 体から選ばれる 1種または 2種以上を有効成分とする美白剤は皮膚の色黒やシミ、 ソバカス等の改善あるいは防止を目的としており、 直接皮膚に対し使用すること で本目的を達成する。 また、 火傷等により生じた皮膚のシミ等の美白化に使用す ることができ、 また、該美白剤を皮膚外用剤等に配合して使用することもできる。 これらの五環性トリテルペン類は、 天然には、 それそれに記載した植物体から 抽出することで得ることができる。 すなわち、 各植物体から、 水および/または 有機溶媒で抽出でき、 さらにその抽出物から、 溶媒抽出法、 不純物との溶解度差 を利用する方法、 分別沈殿法、 再結晶法、 イオン交換樹脂法、 液体クロマトグラ フ法等を単独または適宜組み合わせて、 あるいは反復使用することによって分離 精製することができる。

特に、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩については、 オリ —ブ植物から、 水および/または有機溶媒で抽出でき、 さらにその抽出物から、 溶媒抽出法、 不純物との溶解度差を利用する方法、 分別沈殿法、 再結晶法、 ィォ ン交換樹脂法、 液体クロマトグラフ法等を単独または適宜組み合わせて、 あるい は反復使用することによって分離精製することができる。

ォリーブ植物 （Olea europaea L.) は、 国産、 欧州産などの産地、 食用あるい は搾油用を問わず使用できる。 本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマ スリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、 天然植物であるオリーブ 植物の主に、 実または種子から得ることができ、 さらに、 その種皮、 葉、 茎、 芽 から得ることができる。 また、 これらの乾燥物、 粉砕物、 脱脂物からも好適に得 ることができる。

また、 上記オリ一プ植物の果実やその脱脂物等に、 添水する等により加水した 場合、 あるいは蒸気により蒸す等の加湿処理を行った場合、 これらォリーブ植物 の果実やその脱脂物等が適度に膨潤するので、 抽出効率が良くなり好ましい。 特に、 ォリーブ植物の脱脂物には、 マスリン酸および/またはその生理的に許 容される塩が高濃度で存在し、 かつ、 得られたマスリン酸および/またはその生 理的に許容される塩から油分を除去する必要がないため好ましい。

当該脱脂物は、 食油精製工程中に産出するォリーブ搾油残査、 またはへキサン 等による抽出残査を原料とすることができる。

また、 ォリーブ植物または当該脱脂物に含まれる脂質成分をペンタン、 へキサ ン、 ヘプタン等の炭化水素、 酢酸ェチルエステル等の低級脂肪酸アルキルエステ ル、 ジェチルエーテル等の公知の非水溶性の有機溶媒の 1種又は 2種以上で抽出 除去し、更に必要に応じてこの洗浄処理を繰り返した脱脂物も好適に利用できる。 ォリ一ブ植物から水および/または有機溶媒で抽出することにより、 本発明の 皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許 容される塩を得ることができる。

ォリーブ植物から本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸お よび/またはその生理的に許容される塩を得るために用いる有機溶媒としては、 親水性有機溶媒、 ϊ¾τΚ性有機溶媒のいずれでもよいが親水性有機溶媒が好ましい。 具体的には、 親水性有機溶媒として、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 グ リセリン、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレングリコ一ル等のアルコール、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 1 , 4一ジォキサン、 ピリジ ン、 ジメチルスルホキシド、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸等の公知の有 機溶媒が挙げられる。 このうち、 メチルアルコール、 エチルアルコール、 グリセ リン、 プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコ一ル等のアルコールが好 ましく、 特にエタノールが好ましい。 疎水性有機溶媒として、 へキサン、 シクロ へキサン、 四塩化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1， 2—ジクロロエタ ン、 ジェチルエーテル、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン等の公知の有機溶媒が 挙げられる。 また、 これらの有機溶媒は 1種または 2種以上を組み合わせて使用 することができる。

工業的には、 例えば植物組織への浸透性、 抽出効率等からは、 親水性有機溶媒 を用いることが好ましく、 また含水親水性有機溶媒を用いることが好ましい。 具 体的にはメチルアルコール、 エチルアルコール、 グリセリン、 プロピレングリコ ール、 1 , 3—ブチレングリコール等のアルコール、 アセトン、 テトラヒ ドロフ ラン、 ァセトニトリル等の有機溶媒およびこれらの含水溶媒が挙げられる。 これ らの中から選ばれる、 1種または 2種以上により、 ォリーブ植物から、 本発明の 皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許 容される塩を得ることができる。

抽出条件は、 特に限定されないが、 例えば、 温度は5 〜9 5 °(、 好ましくは 1 0 °C〜9 0 °C、 さらに好ましくは 1 5 °C〜8 5 °Cで、 常温でも好適に抽出する ことができる。 温度が高いほうが、 抽出効率が高くなる傾向はある。 圧力は、 常 圧でも、 加圧でも、 吸引等による減圧でも好適に抽出することができる。 また、 抽出効率を向上させるため、 振とう抽出や、 攪拌機等のついた抽出機でも抽出す ることができる。 抽出時間は、 他の抽出条件による力 数分〜数時間であり、 長 時間なほど十分な抽出がなされるが、 生産設備、 収率等の生産条件によって適宜 決めれば良い。

また、 抽出に使用する溶媒は、 原料に対し好ましくは 1〜1 0 0倍量 （ 「質量 /質量」。以下同様。 ）、 より好ましくは 1〜2 0倍量を使用することができる。 また、 皮膚への安全性等を考えれば、 特に、 水、 含水低級アルコール、 無水低 級アルコールのいずれかにより抽出することが好ましい。

さらに、 得られるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩の収率 や、 美白効果の強さをも考慮に入れた場合、 低級アルコール含量が 1 0質量％以 上である含水低級アルコールで抽出することが好ましい。 さらには低級アルコ一 ル含量が 1 0質量％〜9 5質量％の含水アルコールを使用することが好ましく、 最も好ましくは低級アルコール含量が 3 0質量％〜9 5質量％に調節された含水 低級アルコールが好ましい。

ここで、 本発明で使用するアルコールは、 メチルアルコール、 ェチルアルコ一 ル、 1—プロパノール、 1—ブ夕ノール等の 1級アルコール、 2—プロパノール、 2—ブ夕ノール等の 2級アルコール、 2 —メチル— 2—プロパノール等の 3級ァ ルコールさらにエチレングリコ一ル、 プロピレングリコール、 1 , 3—ブチレン グリコール等の液状多価アルコール等の公知の溶媒が挙げられ、 これらの溶媒は 1種または 2種以上を組み合わせて使用することができる。

低級アルコールとは、 炭素数が 1〜4である公知のアルコール、 例えば、 前述 の 1、 2、 3級、 もしくは、 液状多価のアルコール等があげられ、 これらの 1種 または 2種以上を組み合わせて使用することができる。

このようにして得られた粗抽出液から、 溶媒、 水分を除去することで、 本発明 のマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができる。 溶媒、 水分の除去は減圧蒸留、 減圧 ·真空乾燥、 凍結乾燥、 スプレードライ等 の公知の方法で行うことができる。

もちろん、 溶媒、 水分を含んだままでも良く特に状態は制限されない。

脱脂物からの抽出物は、 トリグリセライ ドゃステロール、 トコフエロール等の 油溶性成分は含有していないので、 これらを除去、 精製する必要がないため、 好 ましい。 加えて、 脱脂物とは、 搾油後の残査を含むので、 ォリーブ油を搾油した 圧搾粕および抽出粕を使用できることから、 ォリーブの極めて優れた有効利用方 法であり、 通常は廃棄または飼料等に使用されるものを利用するため、 生産コス トの面から見ても優れた方法といえる。

さらに、 ォリーブ植物から抽出されるマスリン酸および/またはその生理的に 許容される塩の美白効果をより一層引き出すためには、 本発明の皮膚外用剤等に 含有させるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を濃縮処理等す ることが好ましい。

濃縮条件は、 特に限定されないが、 例えば、 水への溶解性を利用した方法が挙 げられる。 本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/ま たはその生理的に許容される塩は、比較的極性が低く、難水溶性の化合物である。 この性質を利用して、 ォリーブ植物からの粗抽出物を水に溶解しにくい成分およ び/または水に溶解しない成分、 つまり難水溶性等の成分と水に容易に溶ける成 分とに分けることで、 大幅に濃縮することができる。 ォリーブ植物からの粗抽出 物に含まれる難水溶性等の成分は、ォリーブ植物からの粗抽出物全体と比べても、 大幅に美白効果に優れており、 マスリン酸および/またはその生理的に許容され る塩が濃縮されていることが確認できる。

難水溶性等の成分は、 ォリーブ植物からの粗抽出物を水に添加 '攪拌した後、 析出している部分をろ過等により採取することで簡易に得ることができる。

また、 本発明の皮膚外用剤等に含有されるマスリン酸および/またはその生理 的に許容される塩は、 必要に応じて、 一般的な溶剤の組合せによる液—液分配に より濃縮することができる。 溶剤の組合せは一概に規定し難いが、 例えば、 水一

¾zk性有機溶媒の組合せが挙げられ、 疎水性有機溶媒としては、 へキサン、 四塩 化炭素、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、 ジェチルェ 一テル、 酢酸ェチル、 n—ブ夕ノール、 ベンゼン、 トルエン等の公知の有機溶媒 が挙げられる。

マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は難水溶性であるため、 sfok性有機溶媒相を分取することで、不要な水溶性成分を除去することができる。 溶媒を除去することで、 容易にマスリン酸および/またはその生理的に許容され る塩を濃縮することができる。

さらに、 本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/ま たはその生理的に許容される塩は、 上述した抽出物および/または濃縮物から分 画 ·精製処理することが好ましい。 これにより上記濃縮以上に濃縮することがで き、 目的とする成分を単離することができる。

分画 ·精製処理することの利点としては、 美白効果等を非常に向上させること ができることに加え、 不純物を除去することができること等が挙げられる。 すな わち、 該分画 ·精製処理した場合、 マスリン酸および/またはその生理的に許容 される塩を白色結晶として得ることができるため、 皮膚外用剤等に余計な色をつ けることなく好適に配合することができる等のメリッ卜があり、 好ましい。 分画 ·精製処理の方法については一概に規定し難いが、 例えば、 再結晶法、 分 別沈殿法、 クロマトグラフィーを利用する方法などが挙げられる。 特にクロマト グラフィ一の中でも液体クロマトグラフィーを利用する方法は、 本発明の皮膚外 用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容され る塩を分解することなく、 収率良く分画 ·精製出来るので、 好ましい。 液体クロ マトグラフィ一としては、 具体的に、 順相液体クロマトグラフィー、 逆相液体ク 口マトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 ペーパークロマトグラフィー、 高 速液体ク口マトグラフィ一（H P L C )等が挙げられる力 本発明の皮膚外用剤、 および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩 を分画 ·精製処理する際には、 いずれの方法を用いることができる。 とりわけ、 分離能、 処理量、 工程数等を考慮に入れると、 順相液体クロマトグラフィー、 逆 相液体クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) が好まし い。

ここで、 順相液体クロマトグラフィーとは、 例えば以下のような方法を指す。 すなわち、 例えばシリカゲルを固定相、 へキサン一酢酸ェチル混液、 クロ口ホル ムーメタノ一ル混液等を移動相としたカラムを作成し、 ォリーブ植物からの粗抽 出物あるいはその濃縮物を負荷率 0 . i〜5 % (w t (質量） /v am) ) で 供し、 単一移動相による連続的溶出法あるいは溶媒極性を順次増加させる段階的 溶出法により、 所定の画分を溶出させる方法である。

逆相液体クロマトグラフィーとは、例えば以下のような方法を指す。すなわち、 例えばォク夕デシルシランを結合させたシリカ （O D S ) を固定相、 水一メ夕ノ ール混液、 水—ァセトニトリル混液、 水—ァセトン混液等を移動相としたカラム を作成し、オリ一ブ植物からの粗抽出物あるいはその濃縮物を負荷率 0 . 1〜5 % (w t (質量） /v ) で供し、 単一溶媒による連続的溶出法あるいは溶 媒極性を順次低下させる段階的溶出法により、 所定の画分を溶出させる方法であ る。

高速液体クロマトグラフィー （H P L C ) とは、 原理的には、 上記順相液体ク ロマトグラフィ一あるいは逆相液体クロマトグラフィ一と同様のものであり、 よ り迅速かつ高分離能での分画 '精製を行うためのものである。

上記手法を 1種または 2種以上組合わせることで、 マスリン酸および/または その生理的に許容される塩を非常に濃縮でき、 かつ、 不純物が除去された状態で 得ることができるため好ましい。

さらに、 上記手法を 1種または 2種以上組合わせることで、 マスリン酸および /またはその生理的に許容される塩の純度を調整することができ、 必要に応じた 美白効果の強さ、 特性等を設計することもできる。

前述した濃縮処理について、 好ましくは繰返し濃縮処理することができ、 さら には異なる濃縮処理を組合わせることができる。 同様に、 分画 ·精製処理につい て、 好ましくは繰返し分画 ·精製処理することができ、 さらには異なる分画 '精 製処理を組合わせることができる。 さらに、 濃縮処理を行った後に分画 '精製処 理しても良く、 分画 ·精製処理を行った後に分画 ·精製処理しても良く、 濃縮処 理した後に分画 ·精製処理を行い更に濃縮処理することもできる。 当然、 前述の 組み合わせ以外の組み合わせでも良い。

上記に記載した抽出処理、 濃縮処理、 分画および/または精製処理等を様々に 組合わせることによって、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩 を好適に得ることができる。 その組合せについては特に限定されないが、 一連の 処理の具体例としては以下のような方法が挙げられる。

例えば、 ォリーブ植物を水および/または親水性有機溶媒で抽出処理した後、 得られた抽出液について親水性有機溶媒の一部または全部を除去し、 水層部に析 出した水不溶分を回収することで濃縮する。 析出した水不溶分は、 ろ過や遠心分 離等のよって回収することができるが、 この回収効率の向上のため、 必要に応じ 水溶液に対して水の添加 '攪拌等の処理を行うことができる。 また、 オリ一ブ植 物から得られる抽出液の水および/または親水性有機溶媒を除去した乾固状態の 抽出物についても、 上記同様に水の添加 ·攪拌等の処理を行い、 ろ過等によりそ の水不溶分を回収することで濃縮処理することができる。この濃縮方法によれば、 水系での処理であるので、 溶剤を用いた濃縮よりも安全性に優れ、 また、 使用で きる機器の範囲も広いため好ましい。また、油分がほとんど含まれていないため、 濃縮 ·精製の効率にも優れており、 好ましい。

これらの濃縮物を順相および/または逆相クロマトグラフィーおよび/または 再結晶にて分画 ·精製処理することにより、 高純度に精製されたマスリン酸およ び/またはその生理的に許容される塩を好適に得ることができる。

また、 ォリーブ植物から得られる抽出液について親水性有機溶媒を除去し、 残 つた水溶液に対して、 必要に応じて水を添加し、 更に疎水性有機溶媒を添加する ことで、 水一疎水性有機溶媒での液—液分配により濃縮処理することができる。 また、 乾固状態の抽出物についても、 上記同様に水を添加し、 更に疎水性有機溶 媒を添加することで、 水—疎水性有機溶媒での液一液分配により濃縮処理するこ とができる。 これらの濃縮物を順相および/または逆相クロマトグラフィーおよ び/または再結晶にて分画，精製処理することにより、 高純度に精製されたマス リン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができる。 天然物からの単離物を使用して皮膚外用剤又は美白剤とすることにより、 経皮 吸収性が向上し、 夾雑物の影響が排除され、 無色〜淡色および/または無臭〜無 臭に近い状態になるので好ましい。

また、 ォリーブ植物及び/又はォリ一ブ油製造工程で得られる生成物から得ら れるマスリン酸と生理的に許容されるその塩との混合物中のマスリン酸及び生理 的に許容されるそれらの塩の合計の含有率が、 9 5 %以上であるのが好ましく、 より好ましくは 9 5 %〜9 9 . 9 9 %である。 当該含有率は、 例えば、 ガスクロ マトグラフィ一により測定することができる。

本発明の皮膚外用剤および美白剤は、 マスリン酸および/またはその生理的に 許容される塩を含有させるが、 前記抽出物及び濃縮物を含有させることでも本発 明の皮膚外用剤等を得ることもできる。 また、 濃縮、 精製等の度合いを調整する ことで、 マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩の濃度等を調整す ることができ、 皮膚外用剤等へ好適に配合することができる。 つまり、 より強力 な効果が必要な場合は濃縮し、 弱い効果で良い場合は希釈した配合もでき、 使用 目的に応じた濃度での使用に好適な形態とすることができる。

さらに、 他の美白物質を配合して使用することができ、 これにより、 詳細な美 白効果の設計が可能であり、 また、 他の美白効果物質との相乗効果により大幅な 美白効果の強化も期待できる。 すなわち、 美白効果の強さと効能とを適宜調整す ることにより美白効果を設計できる。 美白効果の強さは、 例えば、 より強力な効 果が必要な場合は濃縮し、 弱い効果でよい場合は希釈して配合することにより調 整することができ、 使用目的に応じた程度の強さとすることができる。 あるいは また、 マスリン酸等の本発明以外のその他の美白成分とマスリン酸等とを組み合 わせることによつても、 美白効果の強さを調整することができる。 美白効果の効 能としては、 紫外線をカットすることによる日焼け予防、 日焼け後に起こる色素 沈着発生に対する予防、 色素沈着が発生した後の改善的な効果等があげられる。 このような効能は、 本発明以外のその他の美白剤とマスリン酸等とを組み合わせ ることによって調整することができる。

オリーブ油にはマスリン酸が含有されていることから、 本発明の皮膚外用剤お よび美白剤について、 油性成分としてオリ一ブ油を使用することで、 さらに好適 な美白効果等が得られるため好ましい。

さらに、 油分を含む実から抽出する場合、 油分を含有する水溶性組成物を得る ことができる。 また、 油分を含んだ実から抽出される含油水溶性組成物は、 対象 とする製品が油分を必要とするものである場合、 好適に使用できる利点があり、 しかもオリ一ブ 1 0 0 %の美白効果を有する組成物である。 上述の通り、 オリー プ油にはマスリン酸が含有されていることから、 該組成物を本発明の皮膚外用剤 等に使用することは好ましい。

また、 この含油水溶性組成物に乳化剤を添加することで、 ォリーブ 1 0 0 %の 乳化組成物が得られ、 これを皮膚外用剤および美白剤に配合することもできる。 特に、 皮膚外用剤および美白剤は、 乳化物状で使用される場合が多いため、 この 該乳化組成物は、 好適に配合、 もしくは、 他の物質を配合するためのベースとし て好適に使用できる。

また、 当該乳化組成物は、 オリ一ブのみからなるため、 天然由来であり、 合成 品と比べて安心感を与える。 また、 ォリーブのイメージも良好であるため、 使用 する者に対して、 より、 良好な印象と、 安心感を与える。

また、 ォリーブ全体の有効活用するという面からも、 好適な活用方法であると いえる。

上記の乳化剤としては、 非イオン性乳化剤として、 モノステアリン酸グリセリ ン、 ポリオキシエチレン （P O E ) ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 ポリオキシェチ レン （P O E ) ソルビッ ト脂肪酸エステル、 ソルビ夕ン脂肪酸エステル、 P O E アルキルエーテル、 P O E 'ポリオキシプロピレン （P O P ) ブロックポリマ一、 P〇 E硬ィ匕ヒマシ油エステル等があげられ、 陰イオン性乳化剤として脂肪酸セッ ケン、 アルキル硫酸ナトリウム等が挙げられる。

また、 本発明の皮膚外用剤および美白剤には、 その他の薬効剤等を配合するこ とができる。 具体的な薬効剤としては、 それそれ以下に示すものが挙げられる。 本発明以外のその他の美白剤としては、 ビ夕ミン C及びその誘導体並びにそれ らの塩、 アルブチン、 グル夕チオン、 胎盤抽出物、 ユキノシ夕抽出物、 ョクイ二 ン抽出物、 ォゥゴン抽出物、 海藻抽出物、 コムギ抽出物等が挙げられる。

これらの美白剤のうち、 特に好ましいものとしては、 ビタミン C及びその誘導 体並びにそれらの塩、 アルブチン、 グル夕チオン、 胎盤抽出物が挙げられる。 また抗酸^剤としては、 スーパ一ォキシドデイスム夕ーゼ、 力タラ一ゼ、 グル 夕チオンペルォキシダ一ゼ等の酵素類、 トコフエロール及びその誘導体、 ジブチ ルヒドロキシトルエン、 ブチルヒドロキシァニソール、 カロチン等のカロテ ノィ ド類及びその誘導体、 没食子酸ゃェラグ酸等のタンニン類及びそれらの誘導 体、 フラボン、 カテキン、 ケルセチン、 ロイコアントシァニジン等のフラボノィ ド類、 ュビキノンやビタミン K等のキノン類、 チアミン類及びその塩、 リボフラ ビン、 酢酸リボフラビン等のリボフラビン類、 塩酸ピリ ドキシン、 ピリ ドキシン ジォク夕ノエート等のピリ ドキシン類、 ニコチン酸アミ ド、 ニコチン酸べンジル 等のニコチン酸類、 ピリルビン、 マンニトール、 トリプトファン、 ヒスチジン、 ノルジヒドログアイァレチン酸等が挙げられる。

これらの抗酸化剤のうち、 特に好ましいものとしては、 スーパーォキシドディ スム夕一ゼ、 トコフヱロール及びその誘導体、 ケルセチン、 マンニトール等が挙 げられる。

抗炎症剤としては、 グリチルリチン酸、 グリチルレチン酸、 アラントイン、 ァ ズレン、 メフエナム酸、 フエ二ルブ夕ゾン、 インドメ夕シン、 イブプロフェン、 ケトプロフェン、 アミノカプロン酸、 ヒドロコルチゾン、 パンテノール及び それらの誘導体並びにそれらの塩、 酸化亜鉛、 ジクロフェナクナトリウム、 ァロ ェ抽出物、 シソ抽出物、 ョモギ抽出物、 力ミツレ抽出物、 コンフリー抽出物、 ジ ュ抽出物、 クレソン抽出物等が挙げられる。

これらの抗炎症剤のうち、 特に好ましいものとしては、 グリチルリチン酸、 グ リチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等が挙げられる。

細胞賦活剤としては、 ロイヤルゼリー、 感光素、 コレステロール及びその誘導 体、 幼牛血液抽出液、 ビタミン A及びその誘導体、 クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸、 グリコール酸、 コハク酸、 セリン、 グルタミン酸、 ヒドロキシプロリン、 テアニン、 ピロリ ドンカルボン酸、 酵母抽出物、 乳酸菌抽出物、 ビフィズス菌抽 出物、 醱酵代謝抽出物等が挙げられる。

これらの細胞賦活剤のうち、 特に好ましいものとしては、 ビタミン A及びその 誘導体、 クェン酸、 リンゴ酸、 乳酸、 セリン、 ピロリ ドンカルボン酸が挙げられ る。

紫外線防止剤としては、 パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤、 ァ ントラ二ル酸メチル等のアントラ二ル酸系紫外線吸収剤、 サリチル酸メチル等の サリチル酸系紫外線吸収剤、 パラメ トキシケィ皮酸ェチル等のケィ皮酸系紫外線 吸収剤、 2—ヒドロキシ一 4—メ トキシベンゾフエノン等のベンゾフエノン系紫 外線吸収剤、 ゥロカニン酸ェチル等のゥロカニン酸系紫外線吸収剤、 4— t e r tーブチルー 4， 一メ トキシジベンゾィルメタン、 2— ( 2， ーヒドロキシー 5， 一メチルフエニル） ベンゾトリアゾール、 ォキシベンゾン、 酸化チタン、 微粒子 酸化チタン、 酸化亜鉛等が挙げられる。

これらの紫外線防止剤のうち、 特に好ましいものとしては、 パラメ トキシケィ 皮酸ェチル、 酸化チタン、 微粒子酸化チタン、 酸ィ匕亜鉛等が挙げられる。

血行促進剤としては、 センブリエキス、 セファランチン、 トコフエロール及び その誘導体、 ニコチン酸及びその誘導体、 ノニル酸ヮレニルアミ ド、 カプサイシ ン、 ジンゲロン、 カンタリスチンキ、 イク夕モール、 カフェイン、 タンニン酸、 ひ一ボルネオール、 シクランデレート、 シンナリジン、 トラゾリン、 ァセチルコ リン、 ベラパミル、 ァ一オリザノール、 カンフル、 ヒノキチオール、 リパーゼゃ パパイン等の酵素類、 トウガラシ抽出物、 センプリ抽出物、 アル二力抽出物、 ベ ニバナ抽出物、 トウキ抽出物等が挙げられる。

これらの血行促進剤のうち、 特に好ましいものとしては、 セファランチン、 ト コフエロール及びその誘導体、 ァ—オリザノール等が挙げられる。

保湿剤としては、 グリセリン、 ジグリセリン、 プロピレングリコール、 ジプロ ピレングリコール、 1 , 3—プチレングリコール、 ポリエチレングリコール等の 多価アルコール類、 コラーゲン、 エラスチン、 ケラチン等のタンパク質またはそ れらの誘導体及び加水分解物並びにそれらの塩、 グリシン、 ァスパラギン酸、 ァ ルギニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体、 ソルビトール、 キシリ トール、 エリ スリ トール、 トレハロース、 イノシトール、 グルコース、 蔗糖およびそれらの誘 導体、 デキストリン及びその誘導体、 ハチミツ等の糖類、 D—パンテノール及び その誘導体、 ヒアルロン酸及びその塩、 コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、 ピ ロリ ドンカルボン酸塩、 尿素、 リン脂質、 糖脂質、 セラミ ド、 乳酸ナトリウム等 が挙げられる。

これらの保湿剤のうち、 特に好ましいものとしては、 プロピレングリコール、 コラーゲン、 エラスチン、 ケラチン等のタンパク質、 ヒアルロン酸及びその塩、 コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類等が挙げられる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における薬効剤の配合量は、 薬効剤の種類によ り相違するが、 以下に示す範囲とすることが好ましい。 この範囲であれば、 マス リン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンおよび/または その生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体と組み合わせた場合、 製品に 悪影響を及ぼすことがなく、 より高い美白効果および美肌効果等を発揮させるこ とができる。

すなわち、 本発明の皮膚外用剤又は美白剤における本発明以外のその他の美白 剤の配合量は、 好ましくは 0. 00001〜10%であり、 より好ましくは 0. 0001〜5%の範囲である。 本発明の美白剤と併用する場合、 これらの美白剤 と本発明の美白剤とは、 0 : 100〜 99. 99 : 0. 01 (質量比） の範囲で 使用するのが好ましい。 胎盤抽出物及び植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は 乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。 この範囲であればより優れた美白、 美 肌効果を示し、 かつ、 使用感の良好な皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における抗酸化剤の酉己合量は、 好ましくは 0. 00001〜5%、 より好ましくは 0. 0001〜3%の範囲である。 植物抽出 物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。 この範 囲であればより優れた抗酸化効果の発現がみられ、 皮膚内での過酸化脂質の生成 による肌の炎症、 黒化、 老化を防止し、 かつ、 優れた美白、 美肌効果を示す皮膚 外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における抗炎症剤の配合量としては、 0. 00 001〜5%の範囲が好ましく、 より好ましくは 0. 0001〜3%の範囲であ る。 植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば 良い。 この範囲であれば優れた抗炎症効果がみられ、 かつ、 優れた美白、 美肌効 果を示す皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における細胞賦活剤の配合量としては、 好まし くは 0. 00001〜5%、 より好ましくは 0. 0001〜3%の範囲である。 抽出物を抽出液のまま用いる場合は、 乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。 この範囲であればより優れた肌荒れ改善効果が発現し、 かつ、 優れた美白、 美肌 効果を示す皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における紫外線防止剤の配合量としては、 好ま しくは 0 . 0 1〜2 0 %、 より好ましくは 0 . 1〜 1 0 %の範囲である。 この範 囲であればより優れた紫外線防止効果が発現し、 かつ、 優れた美白、 美肌効果を 示す皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における血行促進剤の配合量としては、 好まし くは 0 . ◦ 0 1〜1 0 %、 より好ましくは 0 . 0 1 ~ 2 0 %の範囲である。 この 範囲であればより優れた血行促進効果が発現し、 かつ、 優れた美白、 美肌効果を 示す皮膚外用剤が得られる。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における保湿剤の配合量としては、 好ましくは 0 . 0 0 1〜7 0 %、 より好ましくは 0 . 1〜2 0 %の範囲である。 この範囲で あればより優れた保湿効果が発現し、 かつ、 優れた美白、 美肌効果を示す皮膚外 用剤が得られる。

これらの美白剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤、 細胞賦活剤、 紫外線防止剤、 血行促進 剤および保湿剤は、 1種又は 2種以上組み合わせて用いることができる。

本発明の皮膚外用剤は、 常法に従い、 通常の皮膚外用剤として知られる種々の 形態の基剤に配合して調製することができる。

皮膚外用剤の配合形態の例としては、 特に限定されず、 例えば、 乳液、 クリー ム、 化粧水、 ノ ック、 ファンデーション、 パウダー、 洗浄料、 メーキャップィ匕粧 料、 分散液、 軟膏などの化粧料や外用医薬品および医薬部外品等とすることがで きる。 このうち、 乳液、 クリーム、 化粧水、 ノ ヅク、 ファンデーション、 軟膏が 好ましい。

本発明の美白剤の配合形態の例としては、 特に限定されず、 例えば、 美白剤を 直接皮膚外用剤として使用する場合には、 乳液、 クリーム、 化粧水、 ノ ック、 フ アンデ一シヨン、 パウダー、 洗浄料、 メ一キャップィ匕粧料、 分散液、 軟膏などの 化粧料や外用医薬品および医薬部外品等とすることができる。 このうち、 乳液、 クリーム、 化粧水、 ノ ック、 ファンデーション、 軟膏が好ましい。 また、 美白剤 を皮膚外用剤へ配合する原料として使用する場合には、 皮膚外用剤中で必要な含 有量が得られるのならば特に限定されないが、例えば、 固形粉体状態、 溶液状態、 分散液状態、 乳化状態等があげられ、 いずれも好適に使用できる。

また、 本発明の皮膚外用剤又は美白剤には、 必要に応じて本発明の効果を損な わない範囲で、 通常に使用される成分、 すなわち、 水 （精製水、 温泉水、 深層水 等)、 油剤、 界面活性剤、 金属セッケン、 ゲル化剤、 粉体、 アルコール類、 水溶性 高分子、 皮膜形成剤、 樹脂、 包接化合物、 抗菌剤、 香料、 消臭剤、 塩類、 P H調 整剤、 清涼剤、 植物 ·動物 ·微生物由来の抽出物、 収斂剤、 抗脂漏剤、 キレート 剤、 角質溶解剤、 酵素、 ホルモン類、 ビタミン類等を加えることができる。 好適 な成分の具体例としてはそれそれ以下に示すものが挙げられる。 ここで、 以下に 例示する 「誘導体」 には形成可能な塩が含まれる。

油剤としては、 基剤の構成成分又は使用性、 使用感を良くするものとして、 通 常の化粧料に使用されるものであれば、 天然系油であるか、 合成油であるか、 或 いは、 固体、 半固体、 液体であるか等の性状は問わず、 炭化水素類、 ロウ類、 脂 肪酸類、 高級アルコール類、 エステル油、 シリコーン油類、 フッ素系油類等を使 用することができる。

例えば、 流動パラフィン、 スクヮラン、 ワセリン等の炭化水素類、 ォリーブ油、 ヒマシ油、 ホホバ油、 ミンク油、 マ力デミアンナッツ油、 杏仁油、 パーシック油、 サフラワー油、 ヒマヮリ油、 ァボガド油、 メ ドウホーム油、 ツバキ油、 ァーモン ド油、 エゴマ油、 ゴマ油、 ボラージ油、 カカオ脂、 シァ脂、 ラノリン、 還元ラノ リン等の植物や動物由来の油脂、 ミツロウ、 カルナゥバロウ、 キャンデリラロウ、 ゲイロウ等のロウ類等が挙げられる。 特に、 流動パラフィン、 スクヮラン、 ミツ ロウ、 ラノリン、 還元ラノリン、 が好ましい。

本発明の皮膚外用剤又は美白剤における油剤の配合量は、 好ましくは 0 . 0 1 ~ 9 0質量％、 より好ましくは 0 . 1〜5 0質量％でぁる。 界面活性剤は、 油剤等の乳化や可溶化等のために用いられ、 ァニオン性、 カチ オン性、 非ィォン性及び両性の界面活性剤を用いることができる。

金属セッケンとしては、 脂肪酸等のアルカリ塩以外の金属塩であり、 ステアリ ン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛等が挙げられる。 ゲル化剤は、 系の安定化や使用性、 使用感を良くするために用いられ、 N—ラ ゥロイル— L—グル夕ミン酸等のアミノ酸誘導体、 デキストリンパルミチン酸ェ ステル等のデキストリン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステル、 有機変性粘土 鉱物等が挙げられる。

粉体は、 主としてメーキャップ化粧料における着色や皮膚の隠蔽、 又は使用感 を良くするため等多目的に用いられ、 通常の化粧料に使用されるものであれば、 その形状 （球状、 針状、 板状、 等） や粒子径 （煙霧状、 微粒子、 顔料級等） 、 粒 子構造 （多孔質、 無孔質等） を問わず、 いずれのものも使用することができる。 例えば、 無機粉体としては、 硫酸バリウム、 炭酸カルシウム、 タルク、 雲母、 合 成雲母、 マイ力、 カオリン、 セリサイ ト、 ケィ酸、 無水ケィ酸、 ケィ酸アルミ二 ゥムマグネシウム、 セラミックスパウダー、 窒化ホウ素等が挙げられ、 有機粉体 としては、 ポリエステルパウダー、 ポリエチレンパウダー、 ポリスチレンパウダ 一、 ナイロンパウダー、 ラウロイルリジン等が挙げられ、 有色顔料としては、 酸 化鉄、 力一ボンブラック、 酸ィヒクロム、 紺青、 群青等の無機系顔料、 タール系色 素をレーキ化したもの、 天然色素をレーキ化したものが挙げられ、 パール顔料と しては、 酸化チタン被覆雲母、 酸化チタン被覆マイ力、 ォキシ塩化ビスマス、 酸 化チタン被覆ォキシ塩ィ匕ビスマス、 酸化チタン被覆タルク、 魚鱗箔、 S変化チタン 被覆着色雲母等、 その他夕一ル色素、 カルミン酸等の天然色素等が挙げられる。 これらの粉体を複合化したり、 油剤やシリコーン、 又はフッ素化合物で表面処理 を行なっても良い。

アルコール類としてはエタノール、 イソプロパノール等の低級アルコール、 グ リセリン、 ジグリセリン、 エチレングリコール、 ジエチレングリコール、 トリェ チレングリコール、 プロピレングリコール、 ジプロピレングリコール、 1 , 3— プチレングリコール、 ポリエチレングリコール等が挙げられる。

水溶性高分子は、 系の安定化や使用性、 使用感を良くするために用いられ、 又 保湿効果を得るためにも用いられる。 水溶性高分子の具体例として、 カラギーナ ン、 ぺクチン、 寒天、 ローカストビーンガム等の植物系高分子、 キサンタンガム 等の微生物系高分子、 カゼイン、 ゼラチン等の動物系高分子、 デンプン等のデン プン系高分子、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 カルボキシメチルセル口 —ス、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ニトロセルロース、 結晶セルロース等の セルロース系高分子、 アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸系高分子、 カルボキ シビニルポリマー等のビニル系高分子、 ポリオキシエチレン系高分子、 ポリオキ シエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、 ポリアクリル酸ナトリウム 等のァクリル系高分子、 ベントナイ ト、 へクトライ ト等の無機系水溶性高分子等 が挙げられる。 また、 この中には、 ポリビニルアルコールやポリビニルピロリ ド ン等の皮膜形成剤も含まれる。 このうち、 カルボキシビ二ルポリマ一、 ポリビニ ルアルコール、 カルボキシメチルセルロースが好ましい。

動物または微生物由来抽出物としては、 血清除蛋白、 脾臓、 トリ等の卵成分、 卵殻膜抽出物、 鶏冠抽出物、 貝殻抽出物、 貝肉抽出物、 ローヤルゼリー、 シルク プロティン及びその分解物又はそれらの誘導体、 へモグロビン又はその分解物、 ラクトフエリン又はその分解物、 イカスミ等の軟体動物、 魚肉等、 哺乳類、 鳥類、 貝類、 昆虫類、 魚類、 軟体動物類、 甲殻類等の動物由来の抽出物、 霊芝抽出物等 の微生物由来の抽出物等が挙げられる。 動物または微生物由来抽出物を配合する ことによって、 保湿効果、 細胞賦活効果、 美白効果、 抗炎症効果、 皮膚老化防止 効果、 活性酸素除去効果、 血行促進効果等を付与することができる。

植物抽出物としては、 植物の抽出部位や、 抽出方法等に特に制限はなく、 例え ば植物の全草、 又は根、 茎、 幹、 樹皮、 幼芽、 葉、 花、 果実、 種子等から抽出す ることが出来、 これらを乾燥、 細切、圧搾、 或いは発酵等、適宜処理を施し、種々 の適当な溶媒を用いて低温もしくは室温〜加温下で抽出することができる。 抽出 溶媒としては、 例えば水；メチルアルコール、 エチルアルコール等の低級 1価ァ ルコール；グリセリン、 プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール等 の液状多価アルコール等の 1種または 2種以上を用いることができる。 また、 へ キサン、 アセトン、 酢酸ェチル、 エーテル等の親油性溶媒を用いて抽出すること もでき、 その他、 スクヮラン等の油性成分等により抽出したものでも良い。 得ら れた抽出液は濾過またはイオン交換樹脂を用い、 吸着、 脱色、 精製して溶液状、 ペースト状、 ゲル状、 粉末状とすることもできる。 必要ならば、 効果に影響のな い範囲で更に、 脱臭、 脱色等の精製処理をしても良い。 植物としては、 ァスパラ ガス、 エイジッ、 キイチゴ、 クジン、 ケィケットウ、 ゴカヒ、 コーヒー、 コメ、 サイシン、 サンザシ、 シラユリ、 シャクャク、 茶、 ブナ、 モッ力、 ユキノシ夕、 アルテア、 ァシ夕バ、 インチンコゥ、 イラクサ、 ォゥバク、 オトギリソゥ、 キン ギン力、 サルビア、 シコン、 シラカバ、 ムクロジ、 レンゲソゥ、 ォォムギ、 タイ ソゥ、 ローズマリー、 ォゥレン、 グレープフルーツ、 ゲンチアナ、 サボンソゥ、 ショウブ、 ジォゥ、 センキユウ、 ゼニァオイ、 ハマメリス、 フキタンポポ、 フ レ ーン、 ボダイジュ、 マロニエ、 マルメ口等が挙げられる。 植物抽出物を配合する ことによって、 保湿効果、 細胞賦活効果、 美白効果、 抗炎症効果、 皮膚老化防止 効果、 活性酸素除去効果、 血行促進効果等を付与することができる。

抗菌剤としては、 安息香酸、 安息香酸ナトリウム、 パラォキシ安息香酸エステ ル、 パラクロルメタクレゾ一ル、塩化ベンザルコニゥム、 フヱノキシエタノール、 ィソプロピルメチルフエノール等が挙げられる。

その他、 一般に使用される防腐剤、 色素、 増粘剤、 香料、 美容成分等を必要に 応じて適宜配合することができる。 また、 乳糖、 ブドウ糖などの糖類、 デキス卜リン、 セルロース、 ケィ酸（塩） 、 炭酸カルシウム等の賦形剤、 セルロース、 デンプン、 ゼラチン、糖類等の結合剤、 カンテン末、 ゼラチン末、 アルギン酸ナトリウム、 セルロース誘導体、 炭酸カル シゥム等の崩壊剤と共に製剤化することができる。 また、 液体にも、 固体にも、 半固体状、 乳化状、 ムース状にも調製することができる。

本発明の皮膚外用剤は、 常法に従って製造することができ、 乳液、 クリーム、 化粧水、 美容液、 クレンジング、 ノ ック、 洗浄料、 ファンデーション等や、 その 他分散状、 顆粒状、 軟膏状等、 種々の剤型の皮膚外用剤とすることができる。 加えて、 例えば前述のように、 マスリン酸および/またはその生理的に許容さ れる塩はオリ一ブから好適に得られるものであることから、 ォリーブに含まれる その他の成分が含まれる場合がある。 オリ一ブに含まれるその他の成分とは、 例 えばォレアノール酸ゃゥルソール酸等のトリテルペン類、 シトステロールや カンペステロール等のステロール類、 オリユー口ペイン、 ベルバスコシド、 リグ スト口シド、 チロソール、 ヒドロキシチロソール、 ルチン等のポリフエノール類 等が含まれる場合がある。

必要に応じて上記成分を含有させることができ、 それにより、 それそれの成分 の有する効果を享受することができる。

特に、 マスリン酸、 その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含 有する本発明の皮膚外用剤又は美白剤は、 特に、 ォリーブ植物および/またはォ リ一ブ油製造工程で得られる生成物を水および Zまたは有機溶媒で抽出処理し、 濃縮処理および/または分画 ·精製処理することで得られるマスリン酸、 その生 理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を、

所望により誘導体化し；及び

得られた生成物に、 少なくとも 1種の油剤と少なくとも 1種の非イオン性界面 活性剤とを混合することにより製造することができる。 さらにまた、 マスリン酸、 その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導 体を含有する本発明の化粧水は、 ォリーブ植物および/またはォリーブ油製造ェ 程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、 濃縮処理および /または分画 ·精製処理することで得られるマスリン酸、 その生理的に許容され る塩及び/又はそれらの誘導体に、 少なくとも 1種のアルコールを混合すること により製造することができる。

従って、 本発明は各々の五環性トリテルペン類を含有する天然植物から同様に して得られるマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べヅリ ンおよびそれらの生理的に許容される塩から選ばれる 1種または 2種以上、 また それらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を有効成分とする美白剤に関し、 さらには該美白剤を含有する皮膚外用剤に関する。

本発明のマスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン および/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体から選ばれる 1種または 2種以上を含有する皮膚外用剤等は、極めて優れた美白効果等を有し、 皮膚にも安全な皮膚外用剤等である。 また、 特にマスリン酸に関しては、 好まし くはマスリン酸および Zまたはその生理的に許容される塩がォリーブから得られ る天然由来の成分であるので、 人体にとって安全性の高い成分であり、 また、 食 用としても広く用いられているオリ一ブを原料としており、 安定的に入手するこ とができる。 また、 日常的に使用する化粧料は、 皮膚に対し安心できる天然成分 を主体としたものが好ましいといえ、 また、 実際の使用者も安心して使用するこ とができるといえるからである。 また、 イメージが良いオリーブ植物由来である ことは、 さらに、 使用者に対して、 精神的な爽快感、 安心感を与えるため好まし いといえる。 実施例

次に、 実施例を挙げ、 本発明をさらに説明するが、 本発明はこれらの実施例に 限定されるものではない。

実施例に使用した五璟性トリテルペンとして、 エリ トロジオール （フナコシ社 製） 、 ゥバオール（フナコシ社製） 、 べヅリン酸（フナコシ社製）、 べッリン （フ ナコシ社製） については、 試薬として購入した。 H P L Cグレードのものはその まま用い、 そうでないものは、 沸点まで加熱したエタノールに飽和になるまで溶 解した後、 冷却して再結晶させたものを濾過、 乾固して用いた。 マスリン酸につ いては、 以下に実例を挙げて説明するが、 ォリーブ植物から抽出、 精製し、 純度 9 5 %であることを確認したものを用いた。

<製造例 1 >

国内産のオリ一ブ （Olea europaea L.) の乾燥果実 （種子を含む） 5 0 0 gを 破碎し、 3 Lのへキサンを加え 3時間抽出した。 これを 4度繰り返した脱脂果実 について、 種子を除去した後、 粉砕し、 再度 5倍量のへキサンで 3時間抽出する ことで、 完全に油分を除去した脱脂粕 2 2 9 gを得た。 この脱脂粕に 1 0倍量の エタノール含量が 6 0質量％の含水エタノール水溶液を加え、 室温で激しく攪拌 しながら 3時間抽出した。 全量をろ過後、 ろ液を濃縮乾固して抽出物 1 1 2 . 7 gを得た。

この抽出物 1 0 0 に、 水 2 Lを加え、 室温で 1時間、 激しく攪拌した。 全量 を遠心分離で処理した後、 上澄みはデカンテ一シヨンにより除去し、 残った沈殿 を乾燥して濃縮物 1 0 . 0 gを得た。

次にこの濃縮物を、 約 4 0倍量 （4 0 0 g ) のシリカゲルを充填したカラムを 用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画した。 まず、 充填したゲルの 1 0倍量 （4 0 0 O mL ) のへキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1の溶離液で雑多な不 要分を溶出させた後、 さらに 2 . 5倍量 （ 1 0 0 O mL ) のへキサン ：酢酸ェチ ル =1 ： 1の溶離液で雑多な不要分を溶出させた。 続いて充填したゲルの 10倍 量 （400 OmL) のへキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1の溶離液で目的とするマス リン酸を溶出させて、 粗マスリン酸画分を得た。 この画分からへキサンおよび酢 酸ェチルを除去後、 真空乾燥し粗マスリン酸分画物を 1. 96g得た。

さらにこの粗マスリン酸分画物を、 約 30倍量 （60g) のォク夕デシルシリ 力ゲルを充填したカラムを用いた〇D Sカラムクロマトグラフィーで精製した。 まず、 充填したゲルの 10倍量 （60 OmL) のメ夕ノール：水 =8 ： 2の溶離 液で雑多な不要分を溶出させた。続いて充填したゲルの 30倍量（180 OmL) のメタノール：水 =8 ： 2の溶離液で目的とするマスリン酸を溶出させて、 精製 マスリン酸画分を得た。 この画分からメタノールを除去後、 真空乾燥し精製マス リン酸 1を 1. 5 lg得た。

ここで、 NMR、 MS等の解析から、 この精製マスリン酸 1は、 その一部がナ トリゥム塩および力リゥム塩の状態で、 残りの大部分が遊離酸の状態であること を確認した。 また、 これらの純度を GCで測定し、 マスリン酸としての純度が 9 5 %以上であることを確認した。

く製造例 2〉

ィ夕リァ産のォリーブ （Olea europaea L.) を搾油し得られた搾油残査 1 k g に、 10倍量のエタノール含量が 65質量％の含水エタノール水溶液を加え、 室 温で激しく攪拌しながら 3時間抽出した。 全量をろ過後、 ろ液を濃縮乾固し抽出 物を 20. 2 g得た。

この抽出物に、 n—ブ夕ノール 1L、 水 1 Lを加えて 10分間攪拌した後、 n 一ブ夕ノール相と水相に分けた。 n -ブ夕ノール相の n—ブ夕ノールを除去後、 真空乾燥し濃縮物を 13. 3 g得た。

次にこの濃縮物を、 約 40倍量 （500 g) のシリカゲルを充填したカラムを 用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画した。 まず、 充填したシリカ ゲルの 10倍量 （5000mL) のへキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1の溶離液で雑 多な不要分を溶出させた後、 さらに 2. 5倍量 （ 125 OmL) のへキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 1の溶離液で雑多な不要分を溶出させた。 続いて充填したシリカ ゲルの 10倍量 （500 OmL) のへキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1の溶離液で目 的とするマスリン酸を溶出させて、 粗マスリン酸画分を得た。 この画分からへキ サンおよび酢酸ェチルを除去後、 真空乾燥し粗マスリン酸分画物を 2. 66 g得 た。

さらにこの粗マスリン酸分画物を、 約 30倍量 （80 g) のォクタデシルシリ 力ゲルを充填したカラムを用いた OD Sカラムクロマトグラフィーで精製した。 まず、 充填したゲルの 10倍量 （80 OmL) のメタノール：水 =8 ： 2の溶離 液で雑多な不要分を溶出させた。続いて充填したゲルの 30倍量（240 OmL) のメタノール：水 =8 ： 2の溶離液で目的とするマスリン酸を溶出させて、 精製 マスリン酸画分を得た。 この画分からメタノールを除去後、 真空乾燥し精製マス リン酸 2を 2. 06 g得た。

ここで、 NMR、 MS等の解析から、 この精製マスリン酸 2は、 その一部が遊 離酸の状態で、 残りの大部分がナトリゥムゃ力リゥム等の塩の状態であることを 確認した。また、これらの純度を GCで測定し、マスリン酸としての純度が 97 % 以上であることを確認した。

五環性トリテルペン類の誘導体は、 以下のようにして得た。

<合成例 1 > マスリン酸ェチル

マスリン酸 4. 5 gとトリエチルァミン 1. 0 gをクロ口ホルム 5 OmLに溶 解し、塩化チォニル 1. 1 gをクロ口ホルム 1 OmLに溶解したものを、氷冷下、 滴下しながら、 1時間攪拌した。 続いて、 エタノール 3. 2 gを加え、 トリェチ ルァミン 1. 0 gをクロ口ホルム 1 OmLに溶解したものを氷冷下、 滴下しなが ら、 3時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルム溶解分を抽出し、 クロ口ホルム を溜去して得た粗反応物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 マスリン酸ェチルエステルを 3. 5 g得た。

く合成例 2〉 2 , 3— 0—ジ—ァセチルーマスリン酸

マスリン酸 2. 0 gをピリジン 10 OmLに溶解し、無水酢酸 5 OmLをカロえ、 一晩攪拌した。ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、 このエーテル相を 1 N塩酸水溶液で一回、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で一回、 純水で 3回洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。 濾過により硫 酸マグネシウムを除去し、 エーテルを溜去して得た粗反応物を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 2， 3— 0—ジーァセチル一マスリン酸を 2. 2 g得た。

<合成例 3> 2 , 3—0—ジ―トリエチルシリル—マスリン酸トリェチルシ リルエステル

マスリン酸 1. 0 gを無水ジメチルフオルムアミ ド 20 OmLに溶解し、 イミ ダゾール 144. Omgおよびトリエチルシリルクロライ ド 350 /Lを 0°Cで 加え、 密栓して 2時間攪拌した。 ジメチルフオルムアミ ドを溜去した後、 残留物 をエーテルに溶かし、 このエーテル相を 1N塩酸水溶液で一回、 飽和炭酸水素ナ トリウム溶液で一回、 純水で 3回洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えてー晚放 置した。 濾過により硫酸マグネシウムを除去し、 ェ一テルを溜去して得た粗反応 物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2， 3—0—ジ一トリ ェチルシリル—マスリン酸トリエチルシリルエステルを 1. 5 g得た。

<合成例 4> 2， 3—◦—ジ一ステアロイル一マスリン酸ェチル

合成例 1で得たマスリン酸ェチル 1. O gを無水トルエン 5 OmLに溶解し、 トリェチルァミン 5. O gを加え、 さらにステアリン酸クロライ ド 6. O gを氷 冷下で徐々に添加しながら、 1時間攪拌し、 徐々に室温に戻しながら 9時間攪拌 した。 1 N塩酸水溶液を適量加え、 エーテルで抽出し、 エーテル相はさらに飽和 炭酸水素ナトリウム溶液で一回、 純水で 3回洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加 えて一晩放置した。 濾過により硫酸マグネシウムを除去し、 エーテルを溜去して 得た粗反応物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 2， 3— 0 一ジ―ステアロイル一マスリン酸ェチルを 1 . 2 g得た。

<合成例 5 > 3 , 2 8—0—ジ一ァセチル一エリ トロジオール

エリ トロジオール 5 . 0 gをビリジン 2 5 O mLに溶解し、 無水酢酸 1 0 0 m Lを加え、 一晩攪拌した。 ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、 残留物をエーテ ルに溶かし、 このエーテル相を 1 N塩酸水溶液で一回、 飽和炭酸水素ナトリウム 溶液で一回、 純水で 3回洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。 濾過により硫酸マグネシウムを除去し、 エーテルを溜去して得た粗反応物を、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 3， 2 8— 0—ジ一ァセチル一 エリ トロジオールを 5 . 4 g得た。

<合成例 6 > 3 , 2 8—0—ジ—ァセチルーゥバオ一ル

ゥバオール 5 . 0 gをピリジン 2 5 O mLに溶解し、 無水酢酸 1 0 O mLをカロ え、 一晩攪拌した。 ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、 残留物をエーテルに溶 かし、 このエーテル相を 1 N塩酸水溶液で一回、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で 一回、 Ι¾τΚで 3回洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えてー晚放置した。 濾過に より硫酸マグネシウムを除去し、 エーテルを溜去して得た粗反応物を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 3 , 2 8— 0—ジ一ァセチル一ゥバオ ールを 5 . 4 g得た。 く合成例 7 > べッリン酸ェチル

べッリン酸 5 . 0 gとトリエチルァミン 1 . 1 gをクロ口ホルム 5 O mLに溶 解し、 塩化チォニル 1 . 2 gをクロ口ホルム 1 O mLに溶解したものを、氷冷下、 滴下しながら、 1時間攪拌した。 続いて、 エタノール 3 . 5 gを加え、 トリェチ ルァミン 1 . 1 gをクロ口ホルム 1 O mLに溶解したものを氷冷下、 滴下しなが ら、 3時間攪拌した。 反応終了後、 クロ口ホルム溶解分を抽出し、 クロ口ホルム を溜去して得た粗反応物を、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一にて精製し、 べッリン酸ェチルエステルを 3 . 8 g得た。 く合成例 8 > 3， 2 8—0—ジ一ァセチル一べッリン

べッリン 5 . 0 gをピリジン 2 5 O mLに溶解し、無水酢酸 1 0 O mLを加え、 一晩攪拌した。ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、 このエーテル相を 1 N塩酸水溶液で一回、 飽和炭酸水素ナトリゥム溶液で一回、 純水で 3回洗浄した後、 硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。 濾過により硫 酸マグネシウムを除去し、 エーテルを溜去して得た粗反応物を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 3， 2 8—0—ジ一ァセチルーべヅリンを 5 . 4 g得た。 次に、 B— 1 6メラノーマ細胞を用いた細胞培養系でのメラニン生成抑制機能 の測定方法、 細胞生存率の測定方法を示す。 く試験例 > B - 1 6メラノ一マ細胞を用いた細胞培養系でのメラニン生成抑 制機能の評価試験

6穴プレートに培地を 2 m l /w e 1 1取り、 B— 1 6メラノ一マ細胞を所定 量播種し、 3 7 °C、 二酸化炭素濃度 5 %にて静置、 培養した。 翌日、 所定濃度に なるように検体試料調製液を添加混和し、 培養を継続した。 培養 5日目に培地を 交換し、再度検体調製液を添加した。翌日、培地を除き、細胞を回収し P B S (リ ン酸緩衝生理食塩水） で洗浄後、 細胞の白色化度により評価した。 なお、 メラ二 ン産生能抑制効果の評価は、 検体調製液の代わりに公知の美白剤であるビ夕ミン

Cリン酸マグネシウムを用いて同様の操作を行った細胞の白色化度 （ポジティブ コントロール） 、 および、 検体試料無添加で同様にして得られた白色化度 （コン トロ一ル） と比較して、 以下の基準で評価した。

細胞の白色化度の評価基準は、 以下に示す通りである。

(評価基準）

く評価 > <内 容>

+ + ビタミン Cリン酸マグネシウム 4 5 0 gZm l添カロ時より白くな つた

+ ビタミン Cリン酸マグネシウム 4 5 0 g/m l添加時と同程度に 白くなつた

土 ビタミン Cリン酸マグネシウム 4 5 Ο i g/m l添加時より白く ならないが、 コントロールより白くなつた

一 コントロールと同程度

また同時に、 現在美白剤として広く用いられているアルブチンおよびコウジ酸 を添加した場合とも比較した。

<細胞生存率 >

細胞生存率は、 各添加濃度において、 下記の式により求められる。

細胞生存率 （％) = (A ÷ B ) X 1 0 0

A：各検体添加における生存細胞数

B ：コントロールの細胞数

上記方法によって、精製マスリン酸 1、精製マスリン酸 2、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べヅリン酸、 べッリン、 および、 各合成例で得られた化合物につい て、 表 1および表 2に記載の各濃度にて、 白色化度の評価および細胞の生存率の 評価を行った。 結果を下表 1および下表 2に示す。

ぐ白色化度の評価結果表 >

表 1

※） 基準となるビ夕ミン Cリン酸マグネシウムの濃度は 4 5 0 p p m

<細胞の生存率 >

表 2

表 1から、 精製マスリン酸 1、 2の美白効果を、 ポジティブコントロールであ るビタミン Cリン酸マグネシゥムの添加濃度 4 5 0 p p mの場合とそれそれ比較 すると、 同程度の白色化度を示す添加濃度は 4 p p mであり、 上記精製マスリン 酸 1、 2が、 ビタミン Cリン酸マグネシウムの約 1 1 0倍の美白効果を有するこ とが分かった。 また、 マスリン酸の誘導体である合成例 1〜4の化合物の美白効 果は、 ポジティプコントロールであるビタミン Cリン酸マグネシゥムの添加濃度 4 5 0 p p mの場合と同程度の白色化度を示す添加濃度は 4〜 8 p p mであり、 ビタミン Cリン酸マグネシウムの 5 6〜1 1 0倍の美白効果を有することが分か つた。

同様に、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンは、 ポジティ ブコントロールであるビ夕ミン Cリン酸マグネシウムの添加濃度 4 5 0 p p mの 場合とそれそれ比較すると、 同程度の白色化度を示す添加濃度は 1 0〜2 5 p p mであることから、 ビ夕ミン Cリン酸マグネシウムの約 1 8〜4 5倍の美白効果 を有することが分かった。 また、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンの誘導体である合成例 5 ~ 8の化合物の美白効果は、 ポジティブコント ロールであるビ夕ミン Cリン酸マグネシウムの添加濃度 450 ppmの場合と同 程度の白色化度を示す添加濃度は 10〜25 ppmであり、 ビタミン Cリン酸マ グネシゥムの 18〜45倍の美白効果を有することが分かった。

次に、 表 2から、 細胞増殖率を比較すると、 極めて細胞への毒性が低いビ夕ミ ン Cリン酸マグネシウムの添加濃度 450 p pmの場合での細胞生存率が 10 0%であり、 これと同程度の白色化度を示す精製マスリン酸 1、 2の添加濃度 4 ppmの場合での細胞生存率が、 両方ともに 100%であることから、 美白剤と して用いる場合、 上記精製マスリン酸 1、 2は、 既存の美白剤であるビタミン C リン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。 また、 マスリン酸の誘導体 である合成例 1〜4の化合物においても、 これらの化合物がビ夕ミン Cリン酸マ グネシゥムの添加濃度 450 ppmの場合と同程度の白色化を示す添加濃度 （4 〜8ppm) における細胞生存率が、 全て 100%であることから、 美白剤とし て用いる場合、 合成例 1〜 4の化合物は、 既存の極めて細胞への毒性が低い美白 剤であるビ夕ミン Cリン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。

同様に、 ビ夕ミン Cリン酸マグネシウムの添加濃度 450 ppmの場合と同程 度の白色化度を示すエリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリンの添 加濃度は 10〜25ppmであり、 この添加濃度での細胞生存率が、 99〜10 0%であることから、 美白剤として用いる場合、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べヅリンは、 既存の美白剤であるビタミン Cリン酸マグネシウムと 同程度の安全性が確認された。 また、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン 酸、 べッリンの誘導体である合成例 5〜8の化合物においても、 これらの化合物 がビタミン Cリン酸マグネシゥムの添加濃度 450 p p mの場合と同程度の白色 化を示す添加濃度 （10〜25ppm) における細胞生存率が、 98〜100% であることから、 美白剤として用いる場合、 合成例 5〜8の化合物は、 既存の美 白剤であるビ夕ミン Cリン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。 同様に表 1、 表 2から、 従来から広く用いられている美白剤であるアルブチン ゃコウジ酸と比較しても、 本発明の精製マスリン酸 1、 2、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン、 および、 各合成例の化合物は全て優れてお り、 特に精製マスリン酸 1、 2の美白効果は極めて優れていた。 さらに、 アルブ チンの添加濃度 2 0 O p p mの場合での細胞生存率は、 5 6 %であり、 これと同 程度の白色化度を示す精製マスリン酸 1、 2、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン、 各合成例の化合物の各々の添加濃度 9 8〜： L 0 0 %であ ることから、 上記精製マスリン酸 1、 2、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅ リン酸、 べッリン、 各合成例の化合物は既存の美白剤であるアルブチン以上に皮 膚に対し安全性が高いことが分かった。 特に、 精製マスリン酸 1、 2の添加濃度 4 p p mの場合での細胞生存率は 1 0 0 %であることから、 上記精製マスリン酸 1、 2は既存の美白剤であるアルブチン以上に皮膚に対し安全性が高いことが分 かった。 これらの結果は、 コウジ酸に対しても同様であった。

以上より、 マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリ ンおよび/またはその生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体が、 既存の 美白剤として広く用いられているビタミン Cリン酸マグネシウムの約 1 8〜1 1 0倍、 特にマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩、 またはそれら の誘導体においては 1 1 0倍という驚異的な美白効果を有することが分かった。 これにより、 これまでに無い程の非常に優れた美白効果を有する皮膚外用剤およ び美白剤を提供することができることが明らかになった。

<処方例 1〉 クリーム ：

精製マスリン酸 1、 精製マスリン酸 2、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッ リン酸、 べッリン、 各合成例の化合物を用いて表 3に示す組成及び下記製法でク リームを調製し、 その美白効果を調べた。 この結果も併せて表 3に示す。 また、 ビ夕ミン cリン酸 塩、 コウジ酸を用いたもの、 無添加のものを比較 とした。 表 3

(製法）

A. 成分 （ 1) ~ (6) 及び （20) を混合し、 加熱して 70°Cに保つ。

B. 成分 （7) 、 （22) 及び （8) 〜 （ 19) のいづれかを混合し、 加熱して 70°Cに保つ。

C. Aに Bを加え、 混合する。

D. 冷却しながら （2 1) を加えてクリームを得た。

(試験方法）

被験クリーム 1品につき 27〜54才の女性 15名をパネルとし、 毎日朝と夜 の 2回、 12週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を顔面に塗布した。 塗 布による美肌効果を以下の基準によって評価した。

(評価基準）

<評価 > <内 容>

有 効 肌のくすみが目立たなくなった。

やや有効 肌のくすみがあまり目立たなくなった。

無 効 使用前と変化なし。

表 3の結果に示される如く、 本発明品のクリームは、 これらを皮膚に適用する ことにより、 肌のくすみ等の発生の防止 ·改善することができ、 美しい肌とする ことが明らかとなった。 また、 既存の優れた美白剤に比べても、 低含量で好適な 美白効果を有することがわかった。

<処方例 2> 化粧水：

次に示す処方及び下記製法で化粧水を調製した

(処方） (%)

( 1) グリセリン 5. 0

(2 ) 1, 3—ブチレングリコール 6. 5

(3) ポリオキシエチレン （20E. 〇. ) ラウリン酸エステル

1. 2

(4) エタノール 8. 0

(5) 精製マスリン酸 1 0. 2

( 6 ) 防腐剤

(7) 香料 適』

( 8 ) 精製水 (製法）

A. 成分 （3)、 （4)、 (6)及び （7) を混合溶解する <

B . 成分 （ 1 ) 、 （ 2 )、 (5)及び （8) を混合溶解する ₍

C. Aと Bを混合して均一にし、 化粧水を得た。

<処方例 3〉 乳液：

次に示す処方及び下記製法で乳液を調製した

(処方） (%)

( 1) ポリオキシエチレン （ 10E. 0. ) テアレ一卜

1. 0

(2) ポリオキシエチレン （60E. 0. ) ソルビットテトラオレエ一ト

0. 5

(3) グリセリルモノステアレート 1. 0

(4) ステアリン酸 0. 5

( 5 ) ベへニルアルコール 0. 5

(6) スクヮラン 8. 0

(7)精製マスリン酸 2 0. 01

(8)酢酸トコフヱロール 1. 0

( 9 ) 防腐剤 0. 1

(10) カルボキシビ二ルポリマ一 0. 1

(11)水酸化ナトリウム 0. 05

(12)エチルアルコール 5. 0

(13)精製水

(14)香料 (製法）

A. 成分 （9) 〜 (13) を加熱混合し、 70°Cに保つ。

B. 成分 （ 1) 〜 （6) を加熱混合し、 70°Cに保つ。

C. Bに Aを加えて混合し、 均一に乳化する。

D. Cを冷却後 （7)、 （8)及び （ 14) を加え、 均一に混合して乳液を得た。 処方例 2の化粧水、 処方例 3の乳液はいずれも経時安定性に優れ、 皮膚に適用 することにより、 肌のくすみ等の発生を防止するとともに、 シミ等の色素沈着も 改善することができ、 透明感のある美しい肌にするものであった。

<処方例 4 > パック ：

次に示す処方及び下記製法でパックを調製した

(処方） (%)

( 1 ) ポリビニルアルコール 20. 0

(2) エタノール 20. 0

(3) グリセリン 5. 0

(4) カオリン 6. 0

( 5 ) 精製マスリン酸 1 0. 05

( 6 ) 防腐剤

(7) 香料

( 8 ) 精製水

(製法）

A. 成分 （1) 、 （3) 、 （4) 及び （8) を混合し、 70°Cに加熱し、 撹袢す る。 B. 成分 （2) 、 （6) 及び （7) を混合する。

C. 上記 Bを先の Aに加え、 混合した後、 冷却して （5) を均一に分散してパヅ クを得た。 処方例 4のパックは、 経時安定性に優れ、 皮膚に適用することにより、 皮膚の きめを整え、 肌のくすみを防止するとともに、 シミ等の色素沈着も改善すること ができ、 透明感のある美しい肌にするパックであった。

<処方例 5> リキッドファンデーション

次に示す処方及び下記製法でリキッ ドファ ーシヨンを調製した。

(処方） (%)

( 1 ) ラノリン 7. 0

(2) 流動パラフィン 5. 0

(3) ステアリン酸 2. 0

(4) セ夕ノール 1. 0

(5) グリセリン 5. 0

( 6 ) トリエタノールァミン 1. 0

(7) カルボキシメチルセルロース 0. 7

( 8 ) 精製水

(9) マイ力 15 0

(10) タルク 6 0

(1 1) 酸化チタン 3 0

(12) 着色顔料 6 0

( 13) 精製マスリン酸 2 0 01

(14) パラメ トキシケィ皮酸ェチル ( 15 )香料 適量 (製法）

A. 成分 （ 1) 〜 （4) を混合溶解する。

B. Aに成分 （9) 〜 （ 12) を加え、 均一に混合する。

C. 成分 （5) 〜 （8) を均一に溶解し、 70°Cに保つ。

D. Bに Cを添加して、 均一に乳化する。

E . Dを冷却後、 成分 （13) 〜 （15) を添加してリキッドファンデーション を得た。

<処方例 6 > 日焼け止め用乳液：

次に示す処方及び下記製法で日焼け止め用乳液を調製した。

(処方） (%)

(1) ステアリン酸 2

(2) セ夕ノール 1

(3) モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビ夕ン （20E. 0) 0

(4) セスキォレイン酸ソルビ夕ン 0

(5) パラメトキシケィ皮酸— 2—ェチルへキシル 8

(6) 2—ェチルへキサン酸セチル 12

(7) 1, 3—ブチレングリコール 10

(8) カルボキシビ二ルポリマー 0

(9) トリエタノールァミン 0. 5

( 10)精製マスリン酸 2 0. 01

(1 1)精製水

(12) 防腐剤 (13) 化チタン 3. 0

(14) 香料

(製法）

Α. 成分 （ 1) 〜 （6) を加熱混合し、 75°Cに保つ。

B. 成分 （7) ~ ( 12) を加熱混合し、 75°Cに保つ。

C. Aを Bに徐々に加える。

D. Cを冷却しながら （ 13) 〜 （14) を加え、 日焼け止め用乳液を得た。 処方例 5のリキッドファンデ一ション及び処方例 6の日焼け止め用乳液は、 い ずれも経時安定性に優れ、 皮膚に適用することにより、 日焼け等による肌の黒化 やシミ、 ソバカスを防止するものであった。

<処方例 7> ゲル軟膏：

次に示す処方及び下記製法でゲル軟膏を調製した。

(処方） (%)

( 1 ) カルボキシビ二ルポリマー 1. 0

(2) トリエタノールァミン 1. 0

(3) 1， 3—ブチレングリコール 10. 0

(4) 精製マスリン酸 2 0. 01

( 5 ) 精製水

(製法）

A. 成分 （ 1) 及び （3) 〜 （5) を混合溶解する。

B. Aに成分 （2) を加え、 混合して均一にし、 ゲル軟膏を得た 処方例 7のゲル軟膏は、 経時安定性に優れ、 皮膚に適用することにより、 皮膚 のきめを整え、 肌のくすみを防止するとともに、 シミ等の色素沈着も改善するこ とができ、 透明感のある美しい肌にするものであった。

<処方例 8 > 乳液：

次に示す処方及び下記製法で乳液を調製した。

(処方） （％)

( 1 ) ポリオキシエチレン （10E. 0. ) ソルビ夕ンモノステアレート

1. 0

(2) ポリオキシエチレン （60E. 0. ) ソルビットテトラオレエート

0. 5

3) グリセリルモノステアレート 1 0

4) ステアリン酸 0 5

5 ) ベへニルアルコール 0 5

6 ) スクヮラン 8 0

7 )合成例 2の化合物 0 01

8)酢酸トコフヱロール 1 0

9 ) 防腐剤 0 1

10) カルボキシビ二ルポリマ一 0 1

11)水酸ィ匕ナトリウム 0 05

12 ) エチルアルコール 5 0

13 ) 精製水

14)香料 適 j (製法）

A. 成分 （9) 〜 （13) を加熱混合し、 70°Cに保つ。

B. 成分 （1) 〜 （6) を加熱混合し、 70°Cに保つ。

C. Bに Aを加えて混合し、 均一に乳化する。

D. Cを冷却後 （7)、 （8)及び（ 14) を加え、 均一に混合して乳液を得た。 処方例 8の乳液は経時安定性に優れ、 皮膚に適用することにより、 肌のくすみ 等の発生を防止するとともに、 シミ等の色素沈着も改善することができ、 透明感 のある美しい肌にするものであった。

<処方例 9 > 日焼け止め用乳液：

次に示す処方及び下記製法で日焼け止め用乳液を調製した。

(処方） (%)

(1) ステアリン酸 2. 0

(2) セ夕ノール 1 0

(3) モノォレイン酸ポリオキシエチレンソルビ夕ン （20E. 0) 0 5

(4) セスキォレイン酸ソルビ夕ン 0. 5

(5) パラメトキシケィ皮酸一 2—ェチルへキシル 8. 0

(6) 2—ェチルへキサン酸セチル 12. 0

(7) 1, 3—ブチレングリコ一ル 10. 0

(8) カルボキシビ二ルポリマー 0. 2

(9) トリエタノールァミン 0. 5

(10) 合成例 7の化合物 0. 01

(1 1) 精製水

(12) 防腐剤 (13) 酸化チタン 3. 0

( 14 ) 香料

(製法)

A. 成分 （1) 〜 （6) を加熱混合し、 75°Cに保つ。

B. 成分 （7) 〜 （ 12) を加熱混合し、 75°Cに保つ。

C. Aを Bに徐々に加える。

D. Cを冷却しながら （13) 〜 （14) を加え、 日焼け止め用乳液を得た。 処方例 9の日焼け止め用乳液は、 いずれも経時安定性に優れ、 皮膚に適用する ことにより、 日焼け等による肌の黒化やシミ、 ソバカスを防止するものであった。

<処方例 10 > 化粧水：

次に示す処方及び下記製法で化粧水を調製した

(処方) (%)

(1) グリセリン 5. 0

(2) 1, 3—ブチレングリコール 6. 5

(3) ポリオキシエチレン （20E. 0. ) ソルビ夕ンモノラウリン酸エステル

1. 2

(4) エタノール 8. 0

(5) 3— 0— 5— D—グルコビラノシル一マスリン酸 0. 2

( 6 ) 防腐剤 適量

( 7 ) 香料 適量

( 8 ) 精製水 残量 (製法）

A. 成分 （3 ) 、 （4 ) 、 （6 ) 及び （7 ) を混合溶解する。

B . 成分 （ 1 ) 、 （2 ) 、 （5 ) 及び （8 ) を混合溶解する。

C . Aと Bを混合して均一にし、 化粧水を得た。 処方例 1 0の化粧水は経時安定性に優れ、 皮膚に適用することにより、 肌のく すみ等の発生を防止するとともに、 シミ等の色素沈着も改善することができ、 透 明感のある美しい肌にするものであった。 本発明によれば、 強力な美白効果を有し、 かつ、 細胞毒性の低い皮膚外用剤お よび美白剤を提供することができる。 また、 五環性トリテルペン類である、 マス リン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリンおよびそれらの 生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体は優れた美白効果を有し、 また細 胞毒性が低いことから、 これらを含有させることで、 優れた美白効果を有する皮 膚外用剤および美白剤を提供できる。 特に、 マスリン酸および またはその生理 的に許容される塩は、 オリ一ブ等の植物から得ることができることから、 皮膚に 安全で美白効果が非常に大きい美白成分が安定的に得られ、 かつ、 搾油工程の副 産物等から得ることができるため低コスト化も期待できる。 本発明の五環性トリ テルペン類である、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べヅリン酸、 べッリンおよびそれらの生理的に許容される塩、 またはそれらの誘導体は、 微量 で強い美白効果を有しており、 化粧品、 医薬品、 医薬部外品等の分野の製品に適 用できることが期待され、 また、 皮膚への影響が少ないことから化粧品へ好適に 使用されることが期待される。

Claims

請求の範囲

1 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を含有する皮膚外用剤。

2 . 次の成分 （A) 及び （B ) を含有する皮膚外用剤：

(A) マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合 物；

(B ) 美白剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤、 細胞賦活剤、 紫外線防止剤、 血行促進剤及 び保湿剤からなる群から選ばれる薬効剤の 1種又は 2種以上。

3 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 が、 天然物から単離されたものである請求項 1記載の皮膚外用剤。

4 . マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用 剤。

5 . 次の成分 （A) 及び （B ) を含有する皮膚外用剤：

(A) マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩；

( B ) 美白剤、 抗酸化剤、 抗炎症剤、 細胞賦活剤、 紫外線防止剤、 血行促進剤及 び保湿剤からなる群から選ばれる薬効剤の 1種又は 2種以上。

6 . マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、 ォリーブ、 ホッ プ、 ハツ力、 ザクロ、 チヨウジ、 セージ又はナツメからなる群から選ばれる天然 物から得られるものである請求項 1〜 5のいずれか 1項に記載の皮膚外用剤。

7 . マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、 ォリーブ植物お よび/またはォリ一ブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒 で抽出処理し、 濃縮処理および/または分画 ·精製処理することで得られるもの である請求項 1〜 6のいずれか 1項に記載の皮膚外用剤。

8 . 有機溶媒が、 親水性有機溶媒である請求項 7記載の皮膚外用剤。

9 . 有機溶媒がアルコールである請求項 7記載の皮膚外用剤。

1 0 . 有機溶媒がエタノールである請求項 7記載の皮膚外用剤。

1 1 . 請求項 7記載の方法により得られるマスリン酸及び/又は生理的に許容さ れるその塩の混合物中のマスリン酸及び生理的に許容されるその塩の合計の含有 率が、 9 5質量％以上である請求項 7記載の皮膚外用剤。

1 2 . 皮膚外用剤の全質量を基準として、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバ オール、 べッリン酸、 べッリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘 導体からなる群から選ばれる化合物を、 0 . 0 0 0 0 1〜 1 0 %含有する請求項

1に記載の皮膚外用剤。

1 3 . マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を有効成分とする美白剤。

1 4 . マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体が天然物から単離されたもので ある請求項 1 3記載の美白剤。

1 5 . マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を有効成分とする美 白剤。

1 6 . マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、 ォリーブ、 ホッ プ、 ハツ力、 ザクロ、 チヨウジ、 セージ及びナツメからなる群から選ばれる天然 物から得られるものである請求項 1 3又は 1 5記載の美白剤。

1 7 . マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩力 オリ一ブ植物お よび/またはォリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒 で抽出処理し、 濃縮処理および/または分画 ·精製処理することで得られたもの である請求項 1 5に記載の美白剤。

1 8 . 有機溶媒が親水性有機溶媒である請求項 1 7記載の美白剤。

1 9 . 有機溶媒がアルコールである請求項 1 7記載の美白剤。

2 0 . 有機溶媒がエタノールである請求項 1 7記載の美白剤。

2 1 . 請求項 1 7記載の方法により得られるマスリン酸及び/又は生理的に許容 されるその塩の混合物中のマスリン酸及び生理的に許容されるその塩の合計の含 有率が、 9 5質量％以上である請求項 1 7記載の美白剤。

2 2 . 美白剤の全質量を基準として、 マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一 ル、 べッリン酸、 べッリン、 それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体 からなる群から選ばれる化合物を、 0 . 0 0 1 %以上含有する請求項 1 3に記載 の美白剤。

2 3 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を皮膚外用剤として使用する方法。

2 4 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べヅリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を美白剤として使用する方法。

2 5 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を含有するメラ二ン生成抑制機能剤。

2 6 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を使用する、 皮膚の色黒、 シミ、 ソバカス又はくすみを予防する方法。

2 7 . マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べヅリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 の皮膚外用剤としての使用。

2 8 . マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオ一ル、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 の美白剤としての使用。

2 9 , マスリン酸、 エリ トロジオール、 ゥバオール、 ぺッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 のメラニン生成抑制機能剤としての使用。

3 0 . マスリン酸、 エリ 卜ロジオール、 ゥバオール、 べッリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 を含有する美白剤原料。

3 1 . マスリン酸、 ェリ トロジオール、 ゥバオール、 べヅリン酸、 べッリン、 そ れらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物 の美白剤原料としての使用。

3 2 . ォリーブ植物および/またはォリーブ油製造工程で得られる生成物を水お よび/または有機溶媒で抽出処理し、 濃縮処理および/または分画 ·精製処理す ることで得られるマスリン酸、 その生理的に許容される塩及び Z又はそれらの誘 導体を、

所望により誘導体化する工程；及び

得られた生成物に、 少なくとも 1種の油剤と少なくとも 1種の非イオン性界面 活性剤とを混合する工程；

を含む、 マスリン酸、 その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含 有する皮膚外用剤の製造方法。

3 3 . ォリーブ植物および/またはォリーブ油製造工程で得られる生成物を水お よび/または有機溶媒で抽出処理し、 濃縮処理および/または分画 ·精製処理す ることで得られるマスリン酸、 その生理的に許容される塩及びノ又はそれらの誘 導体に、 少なくとも 1種のアルコールを混合する工程を含む、 マスリン酸、 その 生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する化粧水の製造方法。