JPWO2001072265A1 - 皮膚外用剤及び美白剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、皮膚外用剤に関し、特に美白効果を有する皮膚外用剤および美白剤に関する。
発明の背景
皮膚の色黒やシミ、ソバカスは、一般に、日光の紫外線暴露による刺激、ホルモンの異常又は遺伝的要素等によってメラノサイトが活性化され、その結果メラノサイトにて合成されたメラニン色素が皮膚内に異常沈着することにより発生する。このようなメラニン色素の異常沈着を改善あるいは防止することを目的として、これまでにL−アスコルビン酸もしくはその誘導体、ハイドロキノン誘導体、グルタチオンやコロイドイオウ等の美白剤の開発がなされてきた。しかしながら、これらの美白剤には微弱なメラニン生成抑制機能しかないものや、酸化されやすく不安定なもの、さらに特有の異臭や沈殿が生じるものがあるといった問題があり、それぞれ単独で化粧料に配合した場合の美白効果が必ずしも十分とはいえなかった。従って、効果が高く、安全でかつ安定な美白効果あるいはシミ、ソバカス防止効果を有する美白剤の開発が現在求められている。
一方、マスリン酸(maslinic acid)は、オレアナン系トリテルペンの一種で、構造式1で示される構造の化合物である。作用としては、抗炎症作用や抗ヒスタミン作用を有することが知られている。天然には、オリーブ、ホップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ、ナツメ等に存在することが知られている。
また、エリトロジオール(erythrodiol)は、オレアナン系トリテルペンの一種で、構造式2の様な構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用(Planta.Med.VOL.61,No.2,182−185,1995)等を有することが知られている。天然には、オリーブ、ヒマワリ、キンセンカ、アラビアゴムノキ、コウキシタン、ナガバカコノキ等に存在することが知られている。
また、ウバオール(uvaol)は、ウルサン系トリテルペンの一種で、構造式3の様な構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用(Planta.Med.VOL.61,No.2,182−185,1995)、グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用(特開平9−67249)等を有することが知られている。天然には、オリーブ、ウワウルシ、セージ、アラビアゴムノキ、カユプテ等に存在することが知られている。
また、ベツリン酸(betulinic acid)は、ルパン系トリテルペンの一種で、構造式4の様な構造であり、作用としてはこれまでに、制癌作用、抗炎症作用、創傷治療促進作用(特公平4−26623)、アルコール吸収抑制作用(特開平7−53385)、発毛促進作用(特開平9−157139)等を有することが知られている。天然には、センブリ、チョウジ、ブドウ果皮、オリーブ等に遊離状態で、チクセツニンジン、ニンジン、サトウダイコン等にはサポニンとして存在することが知られている。
また、ベツリン(betulin)は、ルパン系トリテルペンの一種で、構造式5の様な構造であり、作用としてはこれまでに、生体タンパク質変性抑制作用(特開平9−67253)、グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用(特開平9−67249)、リパーゼ阻害作用(特開平10−265328)、肝疾患予防作用(特開平11−209275)等を有することが知られている。天然には、シラカバの樹皮等に存在することが知られている。
しかしながら、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体が、シミ、ソバカス防止効果等の非常に優れた美白効果を有することは、これまで、全く知られていなかった。
発明の開示
本発明は、優れた美白効果を有する皮膚外用剤、美白剤等を提供することを課題とし、また、優れた美白効果を有すると同時に皮膚に対して安全性が高い皮膚外用剤、美白剤等を提供することを目的とする。
本発明者らは、前記目的を達成するために、オリーブ植物およびその抽出物並びにその精製物について、美白作用を指標にスクリーニングを行った結果、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が優れた美白作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。また、これらと構造が類似する物質について同様に美白効果の有無を評価した結果、五環性トリテルペン類の物質について特定の物質が美白効果を有することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、五環性トリテルペン類である、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を含有する皮膚外用剤に関し、好ましくは、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を美白成分として含有する皮膚外用剤に関し、また、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上及び、薬効剤として美白剤、抗酸化剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、紫外線防止剤、血行促進剤、保湿剤から選ばれる1種又は2種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
また、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用剤に関し、好ましくは美白成分として含有する皮膚外用剤に関する。また、好ましくはマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩、及び美白剤、抗酸化剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、紫外線防止剤、血行促進剤、保湿剤から選ばれる薬効剤の1種又は2種以上を含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
さらには、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を有効成分とする美白剤に関し、さらには該美白剤を含有する皮膚外用剤に関する。
ここで、本発明で対象とするマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンは、それぞれ下記構造式1〜構造式5で示される物質であり、その生理的に許容される塩とは特定の五環性トリテルペン類における−COOHから誘導されるものであり、天然物からの単離物に本来的に含まれているものも含む。その塩の種類は通常化粧料または医薬組成物で用いられるものであれば特に限定はされない。また、誘導体とは、生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体であり、本発明においては、生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体であれば特に限定はされない。
本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、オリーブ、ホップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ、ナツメから得られるものであることが好ましく、特に、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られたものであることが好ましい。
好ましくは、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を皮膚外用剤として使用する方法に関し、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を美白剤として使用する方法に関する。
本発明はまた、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を皮膚外用剤又は美白剤として使用する方法に関する。
本発明はまた、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を含有するメラニン生成抑制機能剤に関する。
本発明はさらに、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を使用する、皮膚の色黒、シミ、ソバカス又はくすみを予防する方法に関する。
本発明はまた、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物の皮膚外用剤、美白剤又はメラニン生成抑制機能剤としての使用に関する。
本発明はまた、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を含有する美白剤原料及びこれらの化合物の美白剤原料としての使用に関する。
本発明はまた、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるマスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を、
所望により誘導体化する工程;及び
得られた生成物に、少なくとも1種の油剤と少なくとも1種の非イオン性界面活性剤とを混合する工程;
を含む、マスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する皮膚外用剤の製造方法に関する。
本発明はさらに、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるマスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体に、少なくとも1種のアルコールを混合する工程を含む、マスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する化粧水の製造方法に関する。
<構造式1>
<構造式2>
<構造式3>
<構造式4>
<構造式5>
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明について詳細に説明する。
本発明は、五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を含有する皮膚外用剤に関し、好ましくは、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を美白成分として含有する皮膚外用剤に関する。
本発明において、五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は、天然から得られるものでも、化学合成することで得られるものでも良く、試薬として存在するものを使用することもでき、特に制限されない。天然植物から得られるものである場合、安全性・安心という面から優れている点で好ましい。例えば、オリーブ植物及び/又はオリーブ油製造工程で得られる生成物から好適にマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができることから、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用剤、また、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を美白成分として含有する皮膚外用剤は好ましいといえる。なお、本明細書において、「オリーブ」は、オリーブ植物及び/又はオリーブ油製造工程で得られる生成物を意味する。
ここで、五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の含量は特に制限されないが、0.00001〜10質量%である場合が好ましい。生理的に許容される塩とは、特定の五環性トリテルペン類における−COOHから誘導されるものであり、その塩の種類は通常化粧料または医薬組成物で用いられるものであれば特に限定はされない。また、誘導体とは生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体であり、本発明においては、生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体であれば特に限定はされない。
五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は極めて優れた美白効果を有する。例えば、美白効果の評価方法の一つであるB16メラノーマ細胞を用いる細胞評価では、優れた美白効果を有する物質として公知であるビタミンCリン酸マグネシウムと比較しても約5〜200倍程度もの美白効果を有し、例えば、マスリン酸では約100〜200倍、マスリン酸の塩では約100〜200倍、エリトロジオールでは約10〜100倍、ウバオールでは約30〜120倍、ベツリン酸では約30〜120倍、ベツリンでは約10〜100倍、マスリン酸エチルエステルでは約100〜200倍、アセチル化マスリン酸では約50〜150倍、トリエチルシリル化マスリン酸では約30〜120倍、ステアロイル化マスリン酸エチルでは約50〜150倍、アセチル化エリトロジオールでは約10〜100倍、アセチル化ウバオールでは約10〜100倍、ベツリン酸エチルエステルでは約10〜100倍、アセチル化ベツリンでは約5〜50倍という、高いメラニン生成抑制機能(美白効果)を有している。すなわち、本発明の皮膚外用剤および美白剤は、五環性トリテルペン類およびその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を含有することにより、その非常に強力なメラニン生成抑制機能を享受できるものである。
また、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上及び、薬効剤として美白剤、抗酸化剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、紫外線防止剤、血行促進剤、保湿剤の1種又は2種以上を配合することができ、使用の態様に応じた商品設計をすることができる。
また、本発明は五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を有効成分とする美白剤に関する。また特に、上述と同様、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を有効成分として含有する美白剤に関する。これらの美白剤は、皮膚に対する美白効果を得るために直接使用することができ、また、上述の皮膚外用剤の原料として使用することができる。
本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は上述の通り、天然植物からも得ることができるが、特に、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、オリーブ、ホップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ、ナツメから得ることができ、特に、オリーブから得るには、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を原料とし、水および/または有機溶媒で抽出処理し、さらに濃縮処理および/または分画・精製処理することによって好適に得ることができる。
ここで、好ましくはオリーブ植物が、オリーブの実、種子、果皮、葉、茎、芽、または、これらの乾燥物、粉砕物、脱脂物から選ばれる1種または2種以上であり、また、好ましくはオリーブ油製造工程から得られる生成物が、圧搾残査、抽出残査、圧搾油、抽出油、脱ガム油滓、脱酸油滓、ダーク油、廃脱色剤、脱臭スカム、搾油ジュース、排水、廃濾過材から選ばれる1種または2種以上である。
本発明は、五環性トリテルペン類であるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を含有する皮膚外用剤および美白剤に関するが、ここで五環性トリテルペンとは、トリテルペン類の1種であり、イソプレン単位6個から成る五環性の化合物で、炭素数は30個を基本とするが、生合成過程で転位、酸化、脱離あるいはアルキル化され炭素数が前後するものも含まれる。
これらは、天然の植物から得ることも、人工的に得ることもできる。また、市販品も好適に利用することができる。
五環性トリテルペン類は、一般に、その骨格により分類されている。例えば、オレアナン系トリテルペン類、ウルサン系トリテルペン類、ルパン系トリテルペン類、ホパン系トリテルペン類、セラタン系トリテルペン類、フリーデラン系トリテルペン類、タラキセラン系トリテルペン類、タラキサスタン系トリテルペン類、マルチフロラン系トリテルペン類、ジャーマニカン系トリテルペン類等が挙げられる。
本発明者らは、これらのうち、特定の五環性トリテルペン類、すなわち、オレアナン系トリテルペンのマスリン酸、エリトロジオール、ウルサン系トリテルペンのウバオール、ルパン系トリテルペンのベツリン酸、ベツリンが、優れたメラニン生成抑制機能等の美白効果を有することを見出し、本発明を完成したが、また同時に、これらと骨格が類似する五環性トリテルペン類である、オレアナン系トリテルペンのオレアノール酸、β−アミリン、ウルサン系トリテルベンのα−アミリン、ルパン系トリテルペンのルペオールは、美白効果(メラニン生成抑制機能)を全く有さないことを見出している。つまり、五環性トリテルペン類のうち、特定の物質が本発明の美白効果を有するということであり、また、本発明において見出された美白効果を有する物質に単に構造が類似するだけでは美白効果を有しないということである。たとえば、オレアノール酸とマスリン酸は極めて構造が類似しているが、美白効果は比較にならない程差異がある。本発明において、そのランダムに存在する美白効果を有する物質を見出したものである。
本発明は、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を有効成分とする皮膚外用剤および美白剤に関し、好ましくはメラニン生成抑制機能等の美白効果を有する皮膚外用剤および美白剤に関する。
ここで、生理的に許容される塩とは、特に特定の五環性トリテルペン酸のカルボキシル基からから誘導される塩であり(部分構造:−COOX;Xは任意の陽イオン性物質)、本発明においては、通常飲食物または医薬組成物で用いられるものであれば特に限定はされず、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム、バリウム、亜鉛等のアルカリ土類金属塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン等のアルキルアミン塩、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロパノールアミン、ジプロパノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン等のアルカノールアミン塩、ピペラジン、ピペリジン等のその他の有機アミン塩、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸塩等の塩が挙げられる。このうち、アルカリ金属塩、アルキルアミン塩、アルカノールアミン塩、塩基性アミノ酸塩が好ましい。一概にこれらの塩類は、その元となる特定の五環性トリテルペン類に比べて、より水溶性を示すため、本発明においては、特に水系にて適用する場合に好ましい。
また、誘導体とは、生化学的あるいは人工的に形成可能な誘導体であり、本発明においては、可能な誘導体であれば特に限定はされないが、例えば、アルコールエステル基を有する誘導体、脂肪酸エステル基を有する誘導体、アルコキシ基を有する誘導体、アルコキシメチル基を有する誘導体、あるいは配糖体等が挙げられる。これらのうち、特にアルコールエステル基を有する誘導体、脂肪酸エステル基を有する誘導体、アルコキシ基を有する誘導体、アルコキシメチル基を有する誘導体は、その元となる特定の五環性トリテルペン類に比べて、より脂溶性を示すため、本発明においては、特に油系にて適用する場合に好ましく、配糖体は、その元となる特定の五環性トリテルペン類に比べて、より水溶性を示すため、本発明においては、特に水系にて適用する場合に好ましい。
これらの誘導体は、一部は天然にも存在し、それらを単離することで得ることができ、また、人工的に形成させることで得ることができる。また、本発明の誘導体を、再度誘導体化してもよく、それらの塩を使用することができる。
このように、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸及びベツリンを、生理的に許容される適当な塩や誘導体の形態にすることにより、水溶性又は油溶性を向上させることができ、従って、ハンドリング性・品質・美白効果を向上させた製品を設定することができる。
アルコールエステル基とは、一般的なカルボキシル基とアルコール類との脱水反応の結果として形成される官能基を示す(部分構造:−COOR;Rは任意の炭化水素系官能基を示す。)。すなわち、本発明における五環性トリテルペン類の、アルコールエステル基を有する誘導体とは、特に、そのカルボキシル基とアルコール類から形成可能な誘導体を示す。この際のアルコールに特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、トリメチルシリルアルコール、トリエチルシリルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール、糖類等が挙げられる。このうち、エタノール、トリエチルシリルアルコール、メタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシリルアルコールから形成される誘導体が好ましい。
脂肪酸エステル基とは、一般的な水酸基と脂肪酸類との脱水反応の結果として形成される官能基を示す(部分構造:−OCOR;Rは任意の炭化水素系官能基を示す。)。すなわち、本発明における五環性トリテルペン類の、脂肪酸エステル基を有する誘導体とは、特に、その水酸基と脂肪酸類から形成可能な誘導体を示す。この際の脂肪酸に特に制限は無いが、例えば、酢酸、無水酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサヘキサエン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸等が挙げられる。このうち、酢酸、無水酢酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノエライジン酸、リノレン酸、γ−リノレン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサヘキサエン酸から形成される誘導体が好ましい。
アルコキシ基とは、一般的な水酸基とアルコール類との脱水反応の結果として形成される官能基を示す(部分構造:−OR;Rは任意の炭化水素系官能基を示す。)。すなわち、本発明における五環性トリテルペン類の、アルコキシ基を有する誘導体とは、特に、その水酸基とアルコール類から形成可能な誘導体を示す。この際のアルコールに特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、トリメチルシリルアルコール、トリエチルシリルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール、糖類等が挙げられる。このうち、エタノール、トリエチルシリルアルコール、メタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシリルアルコールから形成される誘導体が好ましい。
アルコキシメチル基とは、一般的なヒドロキシメチル基とアルコール類との脱水反応の結果として形成される官能基を示す(部分構造:−CH2OR;Rは任意の炭化水素系官能基を示す。)。すなわち、本発明における五環性トリテルペン類の、アルコキシメチル基を有する誘導体とは、特に、そのヒドロキシメチル基とアルコール類から形成可能な誘導体を示す。この際のアルコール類に特に制限は無いが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、アリルアルコール、n−ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール、エチレングリコール、トリメチルシリルアルコール、トリエチルシリルアルコール、フェノール、ベンジルアルコール、糖類等が挙げられる。このうち、エタノール、トリエチルシリルアルコール、メタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、トリメチルシリルアルコールから形成される誘導体が好ましい。
また、本発明における配糖体とは、上記のアルコールエステル基を有する誘導体、アルコキシ基を有する誘導体、アルコキシメチル基を有する誘導体のうち、特に、五環性トリテルペン類のカルボキシル基、水酸基、ヒドロキシメチル基と糖類から形成可能な誘導体を示す(部分構造:−COOR、−OR、−CH2OR;Rは任意の糖類を示す。)。この際の糖類に特に制限は無いが、例えば、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、キシロース、アラビノース、フコース、ラムノース、グルコサミン、ガラクトサミン、グルクロン酸等が挙げられ、何れもα体、β体どちらでもよい。またこれらの配糖体は、単糖でもよいし、二糖以上の様々な組合せのオリゴ糖でもよい。これらの中には、通常天然に存在し、サポニンという総称で知られているものも有るが、本発明においては、これらの何れを用いてもよい。
本発明は、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を有効成分として含有する皮膚外用剤および美白剤である。有効成分として含有するとは、その目的とする美白効果、すなわちメラニン生成抑制機能等の美白効果を得ることができる程度の量を含有するということである。つまり、その効果を発揮する量とは、本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の量が、皮膚に対する美白効果を有する量である。
オレアナン系トリテルペンのマスリン酸、エリトロジオール、ウルサン系トリテルペンのウバオール、ルパン系トリテルペンのベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体について、その由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができる。
マスリン酸、エリトロジオールは、何れもオレアナン系トリテルペン類の一種であり、各種植物中に存在することが既に知られている物質である。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、マスリン酸、エリトロジオール、それらの生理的に許容される塩および/またはそれらの誘導体を使用する場合には、これらの物質の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができる。
マスリン酸(maslinic acid)は、オレアナン系トリテルペンの一種で、構造式1で示される構造の化合物である。作用としては、抗炎症作用や抗ヒスタミン作用を有することが知られている。天然には、オリーブ、ポップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ、ナツメ等に存在することが知られている。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、マスリン酸およびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、例えば、オリーブ、ポップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ、ナツメ等の天然から得られるものが好ましく、特に安定的な供給源としては、油脂原料として栽培されているオリーブ植物等が挙げられる。オリーブ植物は安定的かつ継続的に栽培されていることに加え、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が高濃度に含まれている点からも好ましい。オリーブ油製造工程で得られる生成物から得られるものもまた好ましい。
<構造式1>
本発明において、マスリン酸の生理的に許容される塩および誘導体については前述と同様である。すなわち、その生理的に許容される塩とは構造式1における−COOHから誘導されるものであり、その塩の種類は通常飲食物または医薬組成物で用いられるものであれば特に限定はされない。具体的には、例えば、マスリン酸の塩として、マスリン酸ナトリウム、マスリン酸カリウム、マスリン酸アンモニウム、マスリン酸ジメチルアンモニウム、マスリン酸カルシウム、マスリン酸マグネシウム等が挙げられる。このうち、マスリン酸ナトリウム、マスリン酸カリウムが好ましい。
マスリン酸の誘導体としては、例えば、何れか一個所が誘導体化されているものとして、マスリン酸メチルエステル、マスリン酸エチルエステル、マスリン酸n−プロピルエステル、マスリン酸イソプロピルエステル、マスリン酸n−ブチルエステル、マスリン酸トリメチルシリルエステル、マスリン酸トリエチルシリルエステル、マスリン酸−β−D−グルコピラノシルエステル、マスリン酸−β−D−ガラクトピラノシルエステル、3−O−アセチル−マスリン酸、3−O−プロピオニル−マスリン酸、3−O−ブチリル−マスリン酸、3−O−バレリル−マスリン酸、3−O−カプリル−マスリン酸、3−O−ラウリル−マスリン酸、3−O−ミリスチル−マスリン酸、3−O−パルミチル−マスリン酸、3−O−パルミトオレイル−マスリン酸、3−O−ステアロイル−マスリン酸、3−O−オレイル−マスリン酸、3−O−バクセニル−マスリン酸、3−O−リノレイル−マスリン酸、3−O−リノレニル−マスリン酸、3−O−アラキジル−マスリン酸、3−O−アラキドニル−マスリン酸、3−O−ベヘニル−マスリン酸、2−O−アセチル−マスリン酸、2−O−プロピオニル−マスリン酸、2−O−ブチリル−マスリン酸、2−O−バレリル−マスリン酸、2−O−カプリル−マスリン酸、2−O−ラウリル−マスリン酸、2−O−ミリスチル−マスリン酸、2−O−パルミチル−マスリン酸、2−O−パルミトオレイル−マスリン酸、2−O−ステアロイル−マスリン酸、2−O−オレイル−マスリン酸、2−O−バクセニル−マスリン酸、2−O−リノレイル−マスリン酸、2−O−リノレニル−マスリン酸、2−O−アラキジル−マスリン酸、2−O−アラキドニル−マスリン酸、2−O−ベヘニル−マスリン酸、3−O−メチル−マスリン酸、3−O−エチル−マスリン酸、3−O−t−ブチル−マスリン酸、3−O−トリメチルシリル−マスリン酸、3−O−トリエチルシリル−マスリン酸、3−O−ベンジル−マスリン酸、3−O−β−D−グルコピラノシル−マスリン酸、3−O−β−D−ガラクトピラノシル−マスリン酸、3−O−β−D−グルクロノピラノシル−マスリン酸、2−O−メチル−マスリン酸、2−O−エチル−マスリン酸、2−O−t−ブチル−マスリン酸、2−O−トリメチルシリル−マスリン酸、2−O−トリエチルシリル−マスリン酸、2−O−ベンジル−マスリン酸、2−O−β−D−グルコピラノシル−マスリン酸、2−O−β−D−ガラクトピラノシル−マスリン酸、2−O−β−D−グルクロノピラノシル−マスリン酸等が挙げられる。このうち、マスリン酸エチルエステル、マスリン酸トリエチルシリルエステル、3−O−アセチル−マスリン酸、2−O−アセチル−マスリン酸、2−O−トリエチルシリル−マスリン酸、3−O−ステアロイル−マスリン酸、2−O−ステアロイル−マスリン酸が好ましい。以上には、誘導体として1基のみ誘導体化されているものを挙げたが、当然、これらのうち誘導される位置および種類が可能な2基以上が誘導体化されたものでもよい。例えば、マスリン酸又は上述の好ましいマスリン酸エステルの2,3−O−ジアセチル体、2,3−O−ジトリエチルシリル体、2,3−ジステアロイル体が好ましいものとしてあげられる。また、配糖体については単糖のもののみ挙げたが、当然、様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。
エリトロジオール(erythrodiol)は、オレアナン系トリテルペンの一種で、構造式2の様な構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用(Planta.Med.VOL.61,No.2,182−185,1995)等を有することが知られている。天然には、オリーブ、ヒマワリ、キンセンカ、アラビアゴムノキ、コウキシタン、ナガバカコノキ等に存在することが知られている。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、エリトロジオールまたはそれらの誘導体の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、例えば、オリーブ、ヒマワリ、キンセンカ、アラビアゴムノキ、コウキシタン、ナガバカコノキ等の天然から得られるものが好ましい。特に、オリーブが好ましく、具体的にはオリーブ植物及び/又はオリーブ油製造工程で得られる生成物から得られるものが好ましい。
<構造式2>
エリトロジオールについて、その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同様である。
ここで、誘導体について以下に制限されないが、例えば、何れか一個所が誘導体化されているものとして、3−O−アセチル−エリトロジオール、3−O−プロピオニル−エリトロジオール、3−O−ブチリル−エリトロジオール、3−O−バレリル−エリトロジオール、3−O−カプリル−エリトロジオール、3−O−ラウリル−エリトロジオール、3−O−ミリスチル−エリトロジオール、3−O−パルミチル−エリトロジオール、3−O−パルミトオレイル−エリトロジオール、3−O−ステアロイル−エリトロジオール、3−O−オレイル−エリトロジオール、3−O−バクセニル−エリトロジオール、3−O−リノレイル−エリトロジオール、3−O−リノレニル−エリトロジオール、3−O−アラキジル−エリトロジオール、3−O−アラキドニル−エリトロジオール、3−O−ベヘニル−エリトロジオール、28−O−アセチル−エリトロジオール、28−O−プロピオニル−エリトロジオール、28−O−ブチリル−エリトロジオール、28−O−バレリル−エリトロジオール、28−O−カプリル−エリトロジオール、28−O−ラウリル−エリトロジオール、28−O−ミリスチル−エリトロジオール、28−O−パルミチル−エリトロジオール、28−O−パルミトオレイル−エリトロジオール、28−O−ステアリロイル−エリトロジオール、28−O−オレイル−エリトロジオール、28−O−バクセニル−エリトロジオール、28−O−リノレイル−エリトロジオール、28−O−リノレニル−エリトロジオール、28−O−アラキジル−エリトロジオール、28−O−アラキドニル−エリトロジオール、28−O−ベヘニル−エリトロジオール、3−O−メチル−エリトロジオール、3−O−エチル−エリトロジオール、3−O−t−ブチル−エリトロジオール、3−O−トリメチルシリル−エリトロジオール、3−O−トリエチルシリル−エリトロジオール、3−O−ベンジル−エリトロジオール、28−O−メチル−エリトロジオール、28−O−エチル−エリトロジオール、28−O−t−ブチル−エリトロジオール、28−O−トリメチルシリル−エリトロジオール、28−O−トリエチルシリル−エリトロジオール、28−O−ベンジル−エリトロジオール、3−O−β−D−グルコピラノシル−エリトロジオール、3−O−β−D−ガラクトピラノシル−エリトロジオール、3−O−β−D−グルクロノピラノシル−エリトロジオール、28−O−β−D−グルコピラノシル−エリトロジオール、28−O−β−D−ガラクトピラノシル−エリトロジオール、28−O−β−D−グルクロノピラノシル−エリトロジオール等が挙げられる。このうち、3−O−アセチル−エリトロジオール、28−O−アセチル−エリトロジオールが好ましい。以上には、誘導体として1基のみ誘導体化されているものを挙げたが、当然、これらのうち誘導される位置および種類が可能な2基以上が誘導体化されたものでもよい。例えば、3,28−O−ジアセチル−エリトロジオールがあげられる。また、配糖体については単糖のもののみ挙げたが、当然、様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。
ウバオールは、ウルサン系トリテルペン類の一種であり、各種植物中に存在することが知られている物質である。また、これらの生理的に許容される塩および誘導体については、前述と同様である。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、ウバオール、その生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を使用する場合には、これらの物質の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、天然物を用いることが好ましい。
ウバオール(uvaol)は、ウルサン系トリテルペンの一種で、構造式3の様な構造であり、作用としてはこれまでに、抗炎症作用(Planta.Med.VOL.61,No.2,182−185,1995)、グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用(特開平9−67249)等を有することが知られている。天然には、オリーブ、ウワウルシ、セージ、アラビアゴムノキ、カユプテ等に存在することが知られている。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、ウバオールまたはそれらの誘導体の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、例えば、オリーブ、ウワウルシ、セージ、アラビアゴムノキ、カユプテ等の天然から得られるものが好ましい。特に、オリーブが好ましく、具体的にはオリーブ植物及び/又はオリーブ油製造工程で得られる生成物から得られるものが好ましい。
<構造式3>
ウバオールについて、その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同様である。
ここで、誘導体について以下に制限されないが、例えば、何れか一個所が誘導体化されているものとして、3−O−アセチル−ウバオール、3−O−プロピオニル−ウバオール、3−O−ブチリル−ウバオール、3−O−バレリル−ウバオール、3−O−カプリル−ウバオール、3−O−ラウリル−ウバオール、3−O−ミリスチル−ウバオール、3−O−パルミチル−ウバオール、3−O−パルミトオレイル−ウバオール、3−O−ステアロイル−ウバオール、3−O−オレイル−ウバオール、3−O−バクセニル−ウバオール、3−O−リノレイル−ウバオール、3−O−リノレニル−ウバオール、3−O−アラキジル−ウバオール、3−O−アラキドニルウバオール、3−O−ベヘニル−ウバオール、28−O−アセチル−ウバオール、28−O−プロピオニル−ウバオール、28−O−ブチリル−ウバオール、28−O−バレリル−ウバオール、28−O−カプリル−ウバオール、28−O−ラウリル−ウバオール、28−O−ミリスチル−ウバオール、28−O−パルミチル−ウバオール、28−O−パルミトオレイル−ウバオール、28−O−ステアロイル−ウバオール、28−O−オレイル−ウバオール、28−O−バクセニル−ウバオール、28−O−リノレイル−ウバオール、28−O−リノレニル−ウバオール、28−O−アラキジル−ウバオール、28−O−アラキドニル−ウバオール、28−O−ベヘニル−ウバオール、3−O−メチル−ウバオール、3−O−エチル−ウバオール、3−O−t−ブチル−ウバオール、3−O−トリメチルシリル−ウバオール、3−O−トリエチルシリル−ウバオール、3−O−ベンジル−ウバオール、28−O−メチル−ウバオール、28−O−エチル−ウバオール、28−O−t−ブチル−ウバオール、28−O−トリメチルシリル−ウバオール、28−O−トリエチルシリル−ウバオール、28−O−ベンジル−ウバオール、3−O−β−D−グルコピラノシル−ウバオール、3−O−β−D−ガラクトピラノシル−ウバオール、3−O−β−D−グルクロノピラノシル−ウバオール、28−O−β−D−グルコピラノシル−ウバオール、28−O−β−D−ガラクトピラノシル−ウバオール、28−O−β−D−グルクロノピラノシル−ウバオール等が挙げられる。このうち、3−O−アセチル−ウバオール、28−O−アセチル−ウバオールが好ましい。以上には、誘導体として1基のみ誘導体化されているものを挙げたが、当然、これらのうち誘導される位置および種類が可能な2基以上が誘導体化されたものでもよい。例えば、3,28−O−ジアセチル−ウバオールがあげられる。また、配糖体については単糖のもののみ挙げたが、当然、様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。
ベツリン酸、ベツリンは、何れもルパン系トリテルペン類の一種であり、各種植物中に存在することが知られている物質である。また、これらの生理的に許容される塩および誘導体については、前述と同様である。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を使用する場合には、これらの物質の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、天然物を用いることが好ましい。
ベツリン酸(betulinic acid)は、ルパン系トリテルペンの一種で、構造式4の様な構造であり、作用としてはこれまでに、制癌作用、抗炎症作用、創傷治療促進作用(特公平4−26623)、アルコール吸収抑制作用(特開平7−53385)、発毛促進作用(特開平9−157139)等を有することが知られている。天然には、センブリ、チョウジ、ブドウ果皮、オリーブ等に遊離状態で、チクセツニンジン、ニンジン、サトウダイコン等にはサポニンとして存在することが知られている。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、ベツリン酸、それらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、例えば、センブリ、チョウジ、ブドウ、オリーブ、チクセツニンジン、ニンジン、サトウダイコン等の天然から得られるものが好ましい。特に、オリーブから得られるものが好ましく、具体的には、オリーブ植物及び/又はオリーブ油製造工程で得られる生成物から得られるものが好ましい。
<構造式4>
ベツリン酸について、その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同様である。
ここで、生理的に許容される塩について以下に制限されないが、例えば、ベツリン酸ナトリウム、ベツリン酸カリウム、ベツリン酸アンモニウム、ベツリン酸ジメチルアンモニウム、ベツリン酸カルシウム、ベツリン酸マグネシウム等が挙げらる。このうち、ベツリン酸ナトリウム、ベツリン酸カリウムが好ましい。
ベツリン酸の誘導体としては、例えば、何れか一個所が誘導体化されているものとして、ベツリン酸メチルエステル、ベツリン酸エチルエステル、ベツリン酸n−プロピルエステル、ベツリン酸イソプロピルエステル、ベツリン酸n−ブチルエステル、ベツリン酸トリメチルシリルエステル、ベツリン酸トリエチルシリルエステル、ベツリン酸−β−D−グルコピラノシルエステル、ベツリン酸−β−D−ガラクトピラノシルエステル、3−O−アセチル−ベツリン酸、3−O−プロピオニル−ベツリン酸、3−O−ブチリル−ベツリン酸、3−O−バレリル−ベツリン酸、3−O−カプリル−ベツリン酸、3−O−ラウリル−ベツリン酸、3−O−ミリスチル−ベツリン酸、3−O−パルミチル−ベツリン酸、3−O−パルミトオレイル−ベツリン酸、3−O−ステアロイル−ベツリン酸、3−O−オレイル−ベツリン酸、3−O−バクセニル−ベツリン酸、3−O−リノレイル−ベツリン酸、3−O−リノレニル−ベツリン酸、3−O−アラキジル−ベツリン酸、3−O−アラキドニル−ベツリン酸、3−O−ベヘニル−ベツリン酸、3−O−メチル−ベツリン酸、3−O−エチル−ベツリン酸、3−O−t−ブチル−ベツリン酸、3−O−トリメチルシリル−ベツリン酸、3−O−トリエチルシリル−ベツリン酸、3−O−ベンジル−ベツリン酸、3−O−β−D−グルコピラノシル−ベツリン酸、3−O−β−D−ガラクトピラノシル−ベツリン酸、3−O−β−D−グルクロノピラノシル−ベツリン酸等が挙げられる。このうち、ベツリン酸エチルエステルが好ましい。以上には、誘導体として1基のみ誘導体化されているものを挙げたが、当然、これらのうち誘導される位置および種類が可能な2基以上が誘導体化されたものでもよい。また、配糖体については単糖のもののみ挙げたが、当然、様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。
ベツリン(betulin)は、ルパン系トリテルペンの一種で、構造式5の様な構造であり、作用としてはこれまでに、生体タンパク質変性抑制作用(特開平9−67253)、グリセロリン酸脱水素酵素阻害作用(特開平9−67249)、リパーゼ阻害作用(特開平10−265328)、肝疾患予防作用(特開平11−209275)等を有することが知られている。天然には、シラカバの樹皮等に存在することが知られている。本発明の皮膚外用剤および美白剤において、ベツリンまたはそれらの誘導体の由来は制限されず、天然から得られるもの、人工的に合成されたもの、市販品等何れも使用することができるが、例えば、シラカバの樹皮等の天然から得られるものが好ましい。
<構造式5>
ベツリンについて、その生理的に許容される塩や誘導体については前述と同様である。
ここで、誘導体について以下に制限されないが、例えば、何れか一個所が誘導体化されているものとして、3−O−アセチル−ベツリン、3−O−プロピオニル−ベツリン、3−O−ブチリル−ベツリン、3−O−バレリル−ベツリン、3−O−カプリル−ベツリン、3−O−ラウリル−ベツリン、3−O−ミリスチル−ベツリン、3−O−パルミチル−ベツリン、3−O−パルミトオレイル−ベツリン、3−O−ステアロイル−ベツリン、3−O−オレイル−ベツリン、3−O−バクセニル−ベツリン、3−O−リノレイル−ベツリン、3−O−リノレニル−ベツリン、3−O−アラキジル−ベツリン、3−O−アラキドニル−ベツリン、3−O−ベヘニル−ベツリン、28−O−アセチル−ベツリン、28−O−プロピオニル−ベツリン、28−O−ブチリル−ベツリン、28−O−バレリル−ベツリン、28−O−カプリル−ベツリン、28−O−ラウリル−ベツリン、28−O−ミリスチル−ベツリン、28−O−パルミチル−ベツリン、28−O−パルミトオレイル−ベツリン、28−O−ステアロイル−ベツリン、28−O−オレイル−ベツリン、28−O−バクセニル−ベツリン、28−O−リノレイル−ベツリン、28−O−リノレニル−ベツリン、28−O−アラキジル−ベツリン、28−O−アラキドニル−ベツリン、28−O−ベヘニル−ベツリン、3−O−メチル−ベツリン、3−O−エチル−ベツリン、3−O−t−ブチル−ベツリン、3−O−トリメチルシリル−ベツリン、3−O−トリエチルシリル−ベツリン、3−O−ベンジル−ベツリン、28−O−メチル−ベツリン、28−O−エチル−ベツリン、28−O−t−ブチル−ベツリン、28−O−トリメチルシリル−ベツリン、28−O−トリエチルシリル−ベツリン、28−O−ベンジル−ベツリン、3−O−β−D−グルコピラノシル−ベツリン、3−O−β−D−ガラクトピラノシル−ベツリン、3−O−β−D−グルクロノピラノシル−ベツリン、28−O−β−D−グルコピラノシル−ベツリン、28−O−β−D−ガラクトピラノシル−ベツリン、28−O−β−D−グルクロノピラノシル−ベツリン等が挙げられる。このうち、3−O−アセチル−ベツリン、28−O−アセチル−ベツリンが好ましい。以上には、誘導体として1基のみ誘導体化されているものを挙げたが、当然、これらのうち誘導される位置および種類が可能な2基以上が誘導体化されたものでもよい。例えば、3,28−O−ジアセチル−ベツリンが好ましい。また、配糖体については単糖のもののみ挙げたが、当然、様々な糖類から選ばれる二糖以上のオリゴ糖でもよい。
本発明の発明者らによって、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体が美白効果を有すること、特にマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体が極めて優れた美白効果を有することが見出された。
本発明において、美白効果とは、紫外線暴露、ホルモンバランスの変化、遺伝的プログラム等の様々な要因により発生する皮膚の色黒やシミ、ソバカス、くすみを改善あるいは防止する効果を示す。一般に、皮膚の色黒やシミ、ソバカス、くすみは、紫外線による刺激やホルモンバランスの変化等によってメラノサイトが刺激され、そこで生合成されたメラニン色素が皮膚に沈着して発生することが知られている。したがって、メラニンの生成を抑えることができれば、皮膚の色黒やシミ、ソバカス、くすみを予防・改善することが可能である。
本発明において美白効果とは、例えば、肌を透明感のある美しいものにする、あるいは透明感のある美しい肌を保つ効果、肌のくすみを軽減しツヤ・張りを増す効果、日焼け等による皮膚の色黒やシミ、ソバカス等を予防あるいは改善する効果等が挙げられる。
本発明において美白効果の評価は、まず一次評価としては、B−16メラノーマ細胞の培養実験系を用いてその細胞白色化試験(メラニン生成抑制機能試験)と細胞毒性試験で評価比較した。また、二次評価として実際に調製した化粧料を用いて、美白効果の有効性を評価した。一次評価である細胞評価で強力なメラニン生成抑制機能を有していた五環性トリテルペン類は、二次評価でも優れた効果を有しており、また2つの評価方法における効果の相関も同様であった。
B−16メラノーマ細胞はメラニン産生能を有する細胞であり、培養により自然に増殖した細胞は黒色化する。この増殖中に系内にメラニン生成を抑制する物質が存在すると、細胞の黒色化が抑えられ相対的に白色化する。よって、コントロールの場合の黒色化度に対する検体添加時の白色化度の程度から、美白効果を比較することができる。また、物質によってはB−16メラノーマ細胞に対する毒性を有するものがある。この細胞毒性を評価するために、細胞生存率をコントロールと検体添加時で比較する。この細胞白色化試験と細胞毒性試験から、実質的な美白効果を評価することができる。
B−16メラノーマ細胞を用いた細胞培養系でのメラニン生成抑制機能の評価方法の実例としては、6穴プレートに培地を2ml/well取り、B−16メラノーマ細胞を所定量播種し、37℃、二酸化炭素濃度5%にて静置、培養する。翌日、所定濃度になるように検体試料調製液を添加混和し、培養を継続する。培養5日目に培地を交換し、再度検体調製液を添加する。翌日、培地を除き、細胞を回収しPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄後、細胞の白色化度により評価する。なお、メラニン生成抑制機能の評価は、検体調製液の代わりに公知の美白剤であるビタミンCリン酸マグネシウムを用いて同様の操作を行った細胞の白色化度(ポジティブコントロール)、および、検体試料無添加で同様にして得られた白色化度(コントロール)と比較して評価する。
一次評価である細胞培養系での美白評価の結果、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の有する美白効果は非常に強く、例えば、マスリン酸では約100〜200倍、マスリン酸の塩では約100〜200倍、エリトロジオールでは約10〜100倍、ウバオールでは約30〜120倍、ベツリン酸では約30〜120倍、ベツリンでは約10〜100倍、マスリン酸エチルエステルでは約100〜200倍、アセチル化マスリン酸では約50〜150倍、トリエチルシリル化マスリン酸では約30〜120倍、ステアロイル化マスリン酸エチルでは約50〜150倍、アセチル化エリトロジオールでは約10〜100倍、アセチル化ウバオールでは約10〜100倍、ベツリン酸エチルエステルでは約10〜100倍、アセチル化ベツリンでは約5〜50倍という、高いメラニン生成抑制機能、つまり強力な美白効果を有している。すなわち、本発明の皮膚外用剤および美白剤は、五環性トリテルペン類およびその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を含有することにより、その非常に強力なメラニン生成抑制機能を享受できるものである。
また、美白効果と細胞毒性のバランスから見ても、ある一定の美白効果に調整した場合、他の同程度の美白効果を有する美白剤と比較すると細胞毒性が低いことから、皮膚に対して安全な美白効果を有する物質であるといえる。例えば同程度の美白効果を有する濃度に調整されたアルブチン等と比較しても、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は細胞毒性が低いため、これらを配合することで、皮膚に対して安全な皮膚外用剤および美白剤を提供することができる。ただし、過剰な配合は皮膚へ悪影響を与える可能性があるため、目的とする美白効果に対して適した量を配合することが必要である。
本発明の皮膚外用剤は、極めて優れた美白効果を有する。
前述の通り、美白効果において、メラニンの生成を抑えることができれば、皮膚の色黒やシミ、ソバカス、くすみを予防・改善することが可能である。この点において、本発明の皮膚外用剤は、使用するマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体が強力なメラニン生成抑制機能を有するため、メラニン色素の生成を最小限に抑えることができることから、皮膚の色黒やシミ、ソバカス、くすみを改善あるいは防止することができ、優れた美白効果を有する。
皮膚外用剤の美白効果の二次評価としては、実際に調製した化粧料を用いて、美白効果の有効性を評価することで確認できる。例えば、実際に、本発明のマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を配合したクリーム、化粧水、乳液等の様々な皮膚外用剤等を処方し、該皮膚外用剤等を用いて女性パネルによる官能評価試験を行うことによって評価できる。すなわち、処方した被験皮膚外用剤等に対して、20代〜50代の女性15名をパネルとし、毎日朝と夜の2回、複数週間にわたって皮膚に塗布する。塗布による美白効果は、肌のシミ、ソバカス、くすみを目立たなくする効果について有効、やや有効、無効の3段階の官能試験結果を得ることで評価できる。
この評価においては、本発明の皮膚外用剤等は、比較品として優れた美白剤であるアルブチン、コウジ酸等を配合した場合に比べても同等以上の美白効果を有する。すなわち、該皮膚外用剤は、優れた美白効果を有する。
マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンは脂溶性なので、油系、あるいは乳化系の皮膚外用剤および美白剤等に好適に配合することができる。また、特に化粧料への使用に関しては、脂溶性であるため経皮吸収性が良く、皮膚へ好適に美白効果を与えることができ好ましい。
また、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は、塩または誘導体の種類によっては水溶性を示すので、水系あるいは乳化系等の皮膚外用剤および美白剤にも、均一に溶解ないしは分散させて含有させることで好適に配合することができる。化粧料は水系あるいは乳化系での製品化も多いので、この場合、必要に応じてマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンを、その生理的に許容される塩とすることで好適に配合することができる。
さらに、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は、極めて微量の皮膚外用剤および美白剤等への配合で、通常必要とされる美白効果等を得ることができるので、コスト面でのメリットがあるとともに、配合比の面から他の成分を配合できる余裕が生じるので、その他の機能をさらに充実させることができ、好ましい。
当然、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の配合量を増やすことで、極めて優れた美白効果等を有する皮膚外用剤および美白剤の製造が、本発明により可能である。
本発明は、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を含有する新規の皮膚外用剤に関し、好ましくはマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を美白成分として含有する皮膚外用剤に関する。
ここで皮膚外用剤とは、医薬品、医薬部外品、化粧料を含むものであり、皮膚に対して使用されるものである。皮膚外用剤の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料等のスキンケア化粧料、口紅、ファンデーション等のメーキャップ化粧料、頭皮用化粧料や、軟膏剤、分散液、クリーム剤、外用液剤などの医薬品等をいう。
本発明の皮膚外用剤におけるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体の含量に特に制限はないが、好ましくは0.00001質量%〜10質量%、より好ましくは0.00001質量%〜5質量%、さらに好ましくは0.00001質量%〜3質量%、さらに好ましくは0.0001〜5質量%、さらに好ましくは0.001〜5質量%、さらに好ましくは0.01〜5質量%、さらに好ましくは0.1〜5質量%、さらに好ましくは0.5〜5質量%、さらに好ましくは1〜5質量%、さらに好ましくは1〜3質量%である場合に、美白効果等を好適に発揮し、さらに皮膚への安全性も高いため好ましい。
本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてマスリン酸及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.00001〜10質量%、より好ましくは0.0001〜5質量%、さらに好ましくは0.001〜5質量%含有するのが好ましい。
本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてエリトロジオール及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.00005〜10質量%、より好ましくは0.0005〜6質量%、さらに好ましくは0.005〜6質量%含有するのが好ましい。
本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてウバオール及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.00002〜10質量%、より好ましくは0.0002〜5.2質量%、さらに好ましくは0.002〜5.2質量%含有するのが好ましい。
本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてベツリン酸及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.00002〜10質量%、より好ましくは0.0002〜5.2質量%、さらに好ましくは0.002〜5.2質量%含有するのが好ましい。
本発明の皮膚外用剤中に有効成分としてベツリン及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.00003〜10質量%、より好ましくは0.0003〜5.5質量%、さらに好ましくは0.003〜5.5質量%含有するのが好ましい。
また、本発明はマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を有効成分とする美白剤に関する。上述のように、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は極めて優れた美白効果を有するため、本発明の美白剤は極めて優れた美白効果を有する。
有効成分として含有するとは、その目的とする美白効果を得ることができる程度含有するということであり、特にその含量は制限されないが、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を、本発明の美白剤の全質量を基準として、好ましくは0.001質量%以上、より好ましくは0.001質量%〜99.99質量%、さらに好ましくは0.05質量%〜99.9質量%、さらに好ましくは0.1質量%〜99.5質量%、さらに好ましくは0.05〜99.99質量%、さらに好ましくは0.1〜99.99質量%、さらに好ましくは1〜99質量%、さらに好ましくは3〜99.99質量%、さらに好ましくは5〜99.99質量%、さらに好ましくは10〜99.99質量%含有することが好ましい。上記範囲内であれば単独または本発明の皮膚外用剤等に配合しても好適に美白効果を発揮することができるため好ましい。
本発明の美白剤中に有効成分としてマスリン酸及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.001質量%以上、より好ましくは0.001〜99.99質量%、さらに好ましくは0.05〜99.99質量%、さらに好ましくは0.1〜99.99質量%、さらに好ましくは1〜99.99質量%含有するのが好ましい。
本発明の美白剤中に有効成分としてエリトロジオール及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.005質量%以上、より好ましくは0.005〜99.99質量%、さらに好ましくは0.1〜99.99質量%、さらに好ましくは0.2〜99.99質量%、さらに好ましくは2.5〜99.99質量%、さらに好ましくは4.5〜99.99質量%、さらに好ましくは6.5〜99.99質量%、さらに好ましくは10〜99.99質量%含有するのが好ましい。
本発明の美白剤中に有効成分としてウバオール及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.002質量%以上、より好ましくは0.002〜99.99質量%、さらに好ましくは0.06〜99.99質量%、さらに好ましくは0.12〜99.99質量%、1.5〜99.99質量%、さらに好ましくは3.5〜99.99質量%、さらに好ましくは5.5〜99.99質量%、さらに好ましくは10〜99.99質量%含有するのが好ましい。
本発明の美白剤中に有効成分としてベツリン酸及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.002質量%以上、より好ましくは0.02〜99.99質量%、さらに好ましくは0.06〜99.99質量%、さらに好ましくは0.12〜99.99質量%、さらに好ましくは1.5〜99.99質量%、さらに好ましくは3.5〜99.99質量%、さらに好ましくは5.5〜99.99質量%、さらに好ましくは10〜99.99質量含有するのが好ましい。
本発明の美白剤中に有効成分としてベツリン及び/又はその生理的に許容される塩又はそれらの誘導体を含有する場合、好ましくは0.003質量%以上、より好ましくは0.003〜99.99質量%、0.07〜99.99質量%、さらに好ましくは0.15〜99.99質量%、さらに好ましくは2〜99.99質量%、さらに好ましくは4〜99.99質量%、さらに好ましくは6〜99.99質量%、さらに好ましくは10〜99.99質量%含有するのが好ましい。
また、該美白剤を含有させることで美白効果を有する皮膚外用剤を得ることができる。皮膚外用剤に含有される美白剤の含量は特に制限されず、上記同様に目的とする美白効果に応じて調整することができる。
マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体を美白剤原料として使用する場合、好ましくは0.1質量%以上、より好ましくは0.1〜99.99質量%、さらに好ましくは1〜99.99質量%、さらに好ましくは10〜99.99質量%、さらに好ましくは30〜99.99質量%、さらに好ましくは50〜99.99質量%、さらに好ましくは70〜99.99質量%、80〜99.99質量%、さらに好ましくは90〜99.99質量%含有することができる。
マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体がメラニン色素の生成を有意に抑えることから、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を有効成分とする美白剤は皮膚の色黒やシミ、ソバカス等の改善あるいは防止を目的としており、直接皮膚に対し使用することで本目的を達成する。また、火傷等により生じた皮膚のシミ等の美白化に使用することができ、また、該美白剤を皮膚外用剤等に配合して使用することもできる。
これらの五環性トリテルペン類は、天然には、それぞれに記載した植物体から抽出することで得ることができる。すなわち、各植物体から、水および/または有機溶媒で抽出でき、さらにその抽出物から、溶媒抽出法、不純物との溶解度差を利用する方法、分別沈殿法、再結晶法、イオン交換樹脂法、液体クロマトグラフ法等を単独または適宜組み合わせて、あるいは反復使用することによって分離精製することができる。
特に、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩については、オリーブ植物から、水および/または有機溶媒で抽出でき、さらにその抽出物から、溶媒抽出法、不純物との溶解度差を利用する方法、分別沈殿法、再結晶法、イオン交換樹脂法、液体クロマトグラフ法等を単独または適宜組み合わせて、あるいは反復使用することによって分離精製することができる。
オリーブ植物(Olea europaea L.)は、国産、欧州産などの産地、食用あるいは搾油用を問わず使用できる。本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、天然植物であるオリーブ植物の主に、実または種子から得ることができ、さらに、その種皮、葉、茎、芽から得ることができる。また、これらの乾燥物、粉砕物、脱脂物からも好適に得ることができる。
また、上記オリーブ植物の果実やその脱脂物等に、添水する等により加水した場合、あるいは蒸気により蒸す等の加湿処理を行った場合、これらオリーブ植物の果実やその脱脂物等が適度に膨潤するので、抽出効率が良くなり好ましい。
特に、オリーブ植物の脱脂物には、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が高濃度で存在し、かつ、得られたマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩から油分を除去する必要がないため好ましい。
当該脱脂物は、食油精製工程中に産出するオリーブ搾油残査、またはヘキサン等による抽出残査を原料とすることができる。
また、オリーブ植物または当該脱脂物に含まれる脂質成分をペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素、酢酸エチルエステル等の低級脂肪酸アルキルエステル、ジエチルエーテル等の公知の非水溶性の有機溶媒の1種又は2種以上で抽出除去し、更に必要に応じてこの洗浄処理を繰り返した脱脂物も好適に利用できる。
オリーブ植物から水および/または有機溶媒で抽出することにより、本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができる。
オリーブ植物から本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得るために用いる有機溶媒としては、親水性有機溶媒、疎水性有機溶媒のいずれでもよいが親水性有機溶媒が好ましい。具体的には、親水性有機溶媒として、メチルアルコール、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等のアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、酢酸等の公知の有機溶媒が挙げられる。このうち、メチルアルコール、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等のアルコールが好ましく、特にエタノールが好ましい。疎水性有機溶媒として、ヘキサン、シクロヘキサン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等の公知の有機溶媒が挙げられる。また、これらの有機溶媒は1種または2種以上を組み合わせて使用することができる。
工業的には、例えば植物組織への浸透性、抽出効率等からは、親水性有機溶媒を用いることが好ましく、また含水親水性有機溶媒を用いることが好ましい。具体的にはメチルアルコール、エチルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等のアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の有機溶媒およびこれらの含水溶媒が挙げられる。これらの中から選ばれる、1種または2種以上により、オリーブ植物から、本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができる。
抽出条件は、特に限定されないが、例えば、温度は5℃〜95℃、好ましくは10℃〜90℃、さらに好ましくは15℃〜85℃で、常温でも好適に抽出することができる。温度が高いほうが、抽出効率が高くなる傾向はある。圧力は、常圧でも、加圧でも、吸引等による減圧でも好適に抽出することができる。また、抽出効率を向上させるため、振とう抽出や、攪拌機等のついた抽出機でも抽出することができる。抽出時間は、他の抽出条件によるが、数分〜数時間であり、長時間なほど十分な抽出がなされるが、生産設備、収率等の生産条件によって適宜決めれば良い。
また、抽出に使用する溶媒は、原料に対し好ましくは1〜100倍量(「質量/質量」。以下同様。)、より好ましくは1〜20倍量を使用することができる。
また、皮膚への安全性等を考えれば、特に、水、含水低級アルコール、無水低級アルコールのいずれかにより抽出することが好ましい。
さらに、得られるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩の収率や、美白効果の強さをも考慮に入れた場合、低級アルコール含量が10質量%以上である含水低級アルコールで抽出することが好ましい。さらには低級アルコール含量が10質量%〜95質量%の含水アルコールを使用することが好ましく、最も好ましくは低級アルコール含量が30質量%〜95質量%に調節された含水低級アルコールが好ましい。
ここで、本発明で使用するアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、1−プロパノール、1−ブタノール等の1級アルコール、2−プロパノール、2−ブタノール等の2級アルコール、2−メチル−2−プロパノール等の3級アルコールさらにエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の液状多価アルコール等の公知の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は1種または2種以上を組み合わせて使用することができる。
低級アルコールとは、炭素数が1〜4である公知のアルコール、例えば、前述の1、2、3級、もしくは、液状多価のアルコール等があげられ、これらの1種または2種以上を組み合わせて使用することができる。
このようにして得られた粗抽出液から、溶媒、水分を除去することで、本発明のマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができる。
溶媒、水分の除去は減圧蒸留、減圧・真空乾燥、凍結乾燥、スプレードライ等の公知の方法で行うことができる。
もちろん、溶媒、水分を含んだままでも良く特に状態は制限されない。
脱脂物からの抽出物は、トリグリセライドやステロール、トコフェロール等の油溶性成分は含有していないので、これらを除去、精製する必要がないため、好ましい。加えて、脱脂物とは、搾油後の残査を含むので、オリーブ油を搾油した圧搾粕および抽出粕を使用できることから、オリーブの極めて優れた有効利用方法であり、通常は廃棄または飼料等に使用されるものを利用するため、生産コストの面から見ても優れた方法といえる。
さらに、オリーブ植物から抽出されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩の美白効果をより一層引き出すためには、本発明の皮膚外用剤等に含有させるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を濃縮処理等することが好ましい。
濃縮条件は、特に限定されないが、例えば、水への溶解性を利用した方法が挙げられる。本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、比較的極性が低く、難水溶性の化合物である。この性質を利用して、オリーブ植物からの粗抽出物を水に溶解しにくい成分および/または水に溶解しない成分、つまり難水溶性等の成分と水に容易に溶ける成分とに分けることで、大幅に濃縮することができる。オリーブ植物からの粗抽出物に含まれる難水溶性等の成分は、オリーブ植物からの粗抽出物全体と比べても、大幅に美白効果に優れており、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が濃縮されていることが確認できる。
難水溶性等の成分は、オリーブ植物からの粗抽出物を水に添加・攪拌した後、析出している部分をろ過等により採取することで簡易に得ることができる。
また、本発明の皮膚外用剤等に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、必要に応じて、一般的な溶剤の組合せによる液−液分配により濃縮することができる。溶剤の組合せは一概に規定し難いが、例えば、水−疎水性有機溶媒の組合せが挙げられ、疎水性有機溶媒としては、ヘキサン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、n−ブタノール、ベンゼン、トルエン等の公知の有機溶媒が挙げられる。
マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は難水溶性であるため、疎水性有機溶媒相を分取することで、不要な水溶性成分を除去することができる。溶媒を除去することで、容易にマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を濃縮することができる。
さらに、本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、上述した抽出物および/または濃縮物から分画・精製処理することが好ましい。これにより上記濃縮以上に濃縮することができ、目的とする成分を単離することができる。
分画・精製処理することの利点としては、美白効果等を非常に向上させることができることに加え、不純物を除去することができること等が挙げられる。すなわち、該分画・精製処理した場合、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を白色結晶として得ることができるため、皮膚外用剤等に余計な色をつけることなく好適に配合することができる等のメリットがあり、好ましい。
分画・精製処理の方法については一概に規定し難いが、例えば、再結晶法、分別沈殿法、クロマトグラフィーを利用する方法などが挙げられる。特にクロマトグラフィーの中でも液体クロマトグラフィーを利用する方法は、本発明の皮膚外用剤および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を分解することなく、収率良く分画・精製出来るので、好ましい。液体クロマトグラフィーとしては、具体的に、順相液体クロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ペーパークロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)等が挙げられるが、本発明の皮膚外用剤、および美白剤に含有されるマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を分画・精製処理する際には、いずれの方法を用いることができる。とりわけ、分離能、処理量、工程数等を考慮に入れると、順相液体クロマトグラフィー、逆相液体クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)が好ましい。
ここで、順相液体クロマトグラフィーとは、例えば以下のような方法を指す。すなわち、例えばシリカゲルを固定相、ヘキサン−酢酸エチル混液、クロロホルム−メタノール混液等を移動相としたカラムを作成し、オリーブ植物からの粗抽出物あるいはその濃縮物を負荷率0.1〜5%(wt(質量)/v(体積))で供し、単一移動相による連続的溶出法あるいは溶媒極性を順次増加させる段階的溶出法により、所定の画分を溶出させる方法である。
逆相液体クロマトグラフィーとは、例えば以下のような方法を指す。すなわち、例えばオクタデシルシランを結合させたシリカ(ODS)を固定相、水−メタノール混液、水−アセトニトリル混液、水−アセトン混液等を移動相としたカラムを作成し、オリーブ植物からの粗抽出物あるいはその濃縮物を負荷率0.1〜5%(wt(質量)/v(体積))で供し、単一溶媒による連続的溶出法あるいは溶媒極性を順次低下させる段階的溶出法により、所定の画分を溶出させる方法である。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)とは、原理的には、上記順相液体クロマトグラフィーあるいは逆相液体クロマトグラフィーと同様のものであり、より迅速かつ高分離能での分画・精製を行うためのものである。
上記手法を1種または2種以上組合わせることで、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を非常に濃縮でき、かつ、不純物が除去された状態で得ることができるため好ましい。
さらに、上記手法を1種または2種以上組合わせることで、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩の純度を調整することができ、必要に応じた美白効果の強さ、特性等を設計することもできる。
前述した濃縮処理について、好ましくは繰返し濃縮処理することができ、さらには異なる濃縮処理を組合わせることができる。同様に、分画・精製処理について、好ましくは繰返し分画・精製処理することができ、さらには異なる分画・精製処理を組合わせることができる。さらに、濃縮処理を行った後に分画・精製処理しても良く、分画・精製処理を行った後に分画・精製処理しても良く、濃縮処理した後に分画・精製処理を行い更に濃縮処理することもできる。当然、前述の組み合わせ以外の組み合わせでも良い。
上記に記載した抽出処理、濃縮処理、分画および/または精製処理等を様々に組合わせることによって、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を好適に得ることができる。その組合せについては特に限定されないが、一連の処理の具体例としては以下のような方法が挙げられる。
例えば、オリーブ植物を水および/または親水性有機溶媒で抽出処理した後、得られた抽出液について親水性有機溶媒の一部または全部を除去し、水層部に析出した水不溶分を回収することで濃縮する。析出した水不溶分は、ろ過や遠心分離等のよって回収することができるが、この回収効率の向上のため、必要に応じ水溶液に対して水の添加・攪拌等の処理を行うことができる。また、オリーブ植物から得られる抽出液の水および/または親水性有機溶媒を除去した乾固状態の抽出物についても、上記同様に水の添加・攪拌等の処理を行い、ろ過等によりその水不溶分を回収することで濃縮処理することができる。この濃縮方法によれば、水系での処理であるので、溶剤を用いた濃縮よりも安全性に優れ、また、使用できる機器の範囲も広いため好ましい。また、油分がほとんど含まれていないため、濃縮・精製の効率にも優れており、好ましい。
これらの濃縮物を順相および/または逆相クロマトグラフィーおよび/または再結晶にて分画・精製処理することにより、高純度に精製されたマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を好適に得ることができる。
また、オリーブ植物から得られる抽出液について親水性有機溶媒を除去し、残った水溶液に対して、必要に応じて水を添加し、更に疎水性有機溶媒を添加することで、水−疎水性有機溶媒での液−液分配により濃縮処理することができる。また、乾固状態の抽出物についても、上記同様に水を添加し、更に疎水性有機溶媒を添加することで、水−疎水性有機溶媒での液−液分配により濃縮処理することができる。これらの濃縮物を順相および/または逆相クロマトグラフィーおよび/または再結晶にて分画・精製処理することにより、高純度に精製されたマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を得ることができる。
天然物からの単離物を使用して皮膚外用剤又は美白剤とすることにより、経皮吸収性が向上し、夾雑物の影響が排除され、無色〜淡色および/または無臭〜無臭に近い状態になるので好ましい。
また、オリーブ植物及び/又はオリーブ油製造工程で得られる生成物から得られるマスリン酸と生理的に許容されるその塩との混合物中のマスリン酸及び生理的に許容されるそれらの塩の合計の含有率が、95%以上であるのが好ましく、より好ましくは95%〜99.99%である。当該含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィーにより測定することができる。
本発明の皮膚外用剤および美白剤は、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を含有させるが、前記抽出物及び濃縮物を含有させることでも本発明の皮膚外用剤等を得ることもできる。また、濃縮、精製等の度合いを調整することで、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩の濃度等を調整することができ、皮膚外用剤等へ好適に配合することができる。つまり、より強力な効果が必要な場合は濃縮し、弱い効果で良い場合は希釈した配合もでき、使用目的に応じた濃度での使用に好適な形態とすることができる。
さらに、他の美白物質を配合して使用することができ、これにより、詳細な美白効果の設計が可能であり、また、他の美白効果物質との相乗効果により大幅な美白効果の強化も期待できる。すなわち、美白効果の強さと効能とを適宜調整することにより美白効果を設計できる。美白効果の強さは、例えば、より強力な効果が必要な場合は濃縮し、弱い効果でよい場合は希釈して配合することにより調整することができ、使用目的に応じた程度の強さとすることができる。あるいはまた、マスリン酸等の本発明以外のその他の美白成分とマスリン酸等とを組み合わせることによっても、美白効果の強さを調整することができる。美白効果の効能としては、紫外線をカットすることによる日焼け予防、日焼け後に起こる色素沈着発生に対する予防、色素沈着が発生した後の改善的な効果等があげられる。このような効能は、本発明以外のその他の美白剤とマスリン酸等とを組み合わせることによって調整することができる。
オリーブ油にはマスリン酸が含有されていることから、本発明の皮膚外用剤および美白剤について、油性成分としてオリーブ油を使用することで、さらに好適な美白効果等が得られるため好ましい。
さらに、油分を含む実から抽出する場合、油分を含有する水溶性組成物を得ることができる。また、油分を含んだ実から抽出される含油水溶性組成物は、対象とする製品が油分を必要とするものである場合、好適に使用できる利点があり、しかもオリーブ100%の美白効果を有する組成物である。上述の通り、オリーブ油にはマスリン酸が含有されていることから、該組成物を本発明の皮膚外用剤等に使用することは好ましい。
また、この含油水溶性組成物に乳化剤を添加することで、オリーブ100%の乳化組成物が得られ、これを皮膚外用剤および美白剤に配合することもできる。特に、皮膚外用剤および美白剤は、乳化物状で使用される場合が多いため、この該乳化組成物は、好適に配合、もしくは、他の物質を配合するためのベースとして好適に使用できる。
また、当該乳化組成物は、オリーブのみからなるため、天然由来であり、合成品と比べて安心感を与える。また、オリーブのイメージも良好であるため、使用する者に対して、より、良好な印象と、安心感を与える。
また、オリーブ全体の有効活用するという面からも、好適な活用方法であるといえる。
上記の乳化剤としては、非イオン性乳化剤として、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン(POE)ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン(POE)ソルビット脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、POEアルキルエーテル、POE・ポリオキシプロピレン(POP)ブロックポリマー、POE硬化ヒマシ油エステル等があげられ、陰イオン性乳化剤として脂肪酸セッケン、アルキル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
また、本発明の皮膚外用剤および美白剤には、その他の薬効剤等を配合することができる。具体的な薬効剤としては、それぞれ以下に示すものが挙げられる。
本発明以外のその他の美白剤としては、ビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩、アルブチン、グルタチオン、胎盤抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、コムギ抽出物等が挙げられる。
これらの美白剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩、アルブチン、グルタチオン、胎盤抽出物が挙げられる。
また抗酸化剤としては、スーパーオキシドディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の酵素類、トコフェロール及びその誘導体、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、β−カロチン等のカロテノイド類及びその誘導体、没食子酸やエラグ酸等のタンニン類及びそれらの誘導体、フラボン、カテキン、ケルセチン、ロイコアントシアニジン等のフラボノイド類、ユビキノンやビタミンK等のキノン類、チアミン類及びその塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン等のリボフラビン類、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート等のピリドキシン類、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、ビリルビン、マンニトール、トリプトファン、ヒスチジン、ノルジヒドログアイアレチン酸等が挙げられる。
これらの抗酸化剤のうち、特に好ましいものとしては、スーパーオキシドディスムターゼ、トコフェロール及びその誘導体、ケルセチン、マンニトール等が挙げられる。
抗炎症剤としては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、アズレン、メフェナム酸、フェニルブタゾン、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ε−アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、パンテノール及びそれらの誘導体並びにそれらの塩、酸化亜鉛、ジクロフェナクナトリウム、アロエ抽出物、シソ抽出物、ヨモギ抽出物、カミツレ抽出物、コンフリー抽出物、ジユ抽出物、クレソン抽出物等が挙げられる。
これらの抗炎症剤のうち、特に好ましいものとしては、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸及びそれらの誘導体並びにそれらの塩等が挙げられる。
細胞賦活剤としては、ロイヤルゼリー、感光素、コレステロール及びその誘導体、幼牛血液抽出液、ビタミンA及びその誘導体、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、グリコール酸、コハク酸、セリン、グルタミン酸、ヒドロキシプロリン、テアニン、ピロリドンカルボン酸、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物等が挙げられる。
これらの細胞賦活剤のうち、特に好ましいものとしては、ビタミンA及びその誘導体、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、セリン、ピロリドンカルボン酸が挙げられる。
紫外線防止剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤、パラメトキシケイ皮酸エチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤、ウロカニン酸エチル等のウロカニン酸系紫外線吸収剤、4−tert−ブチル−4’−メトキシジベンゾイルメタン、2−(2’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニル)ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。
これらの紫外線防止剤のうち、特に好ましいものとしては、パラメトキシケイ皮酸エチル、酸化チタン、微粒子酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。
血行促進剤としては、センブリエキス、セファランチン、トコフェロール及びその誘導体、ニコチン酸及びその誘導体、ノニル酸ワレニルアミド、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、α−ボルネオール、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、γ−オリザノール、カンフル、ヒノキチオール、リパーゼやパパイン等の酵素類、トウガラシ抽出物、センブリ抽出物、アルニカ抽出物、ベニバナ抽出物、トウキ抽出物等が挙げられる。
これらの血行促進剤のうち、特に好ましいものとしては、セファランチン、トコフェロール及びその誘導体、γ−オリザノール等が挙げられる。
保湿剤としては、グリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、コラーゲン、エラスチン、ケラチン等のタンパク質またはそれらの誘導体及び加水分解物並びにそれらの塩、グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、蔗糖およびそれらの誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等の糖類、D−パンテノール及びその誘導体、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類、ピロリドンカルボン酸塩、尿素、リン脂質、糖脂質、セラミド、乳酸ナトリウム等が挙げられる。
これらの保湿剤のうち、特に好ましいものとしては、プロピレングリコール、コラーゲン、エラスチン、ケラチン等のタンパク質、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における薬効剤の配合量は、薬効剤の種類により相違するが、以下に示す範囲とすることが好ましい。この範囲であれば、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体と組み合わせた場合、製品に悪影響を及ぼすことがなく、より高い美白効果および美肌効果等を発揮させることができる。
すなわち、本発明の皮膚外用剤又は美白剤における本発明以外のその他の美白剤の配合量は、好ましくは0.00001〜10%であり、より好ましくは0.0001〜5%の範囲である。本発明の美白剤と併用する場合、これらの美白剤と本発明の美白剤とは、0:100〜99.99:0.01(質量比)の範囲で使用するのが好ましい。胎盤抽出物及び植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。この範囲であればより優れた美白、美肌効果を示し、かつ、使用感の良好な皮膚外用剤が得られる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における抗酸化剤の配合量は、好ましくは0.00001〜5%、より好ましくは0.0001〜3%の範囲である。植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。この範囲であればより優れた抗酸化効果の発現がみられ、皮膚内での過酸化脂質の生成による肌の炎症、黒化、老化を防止し、かつ、優れた美白、美肌効果を示す皮膚外用剤が得られる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における抗炎症剤の配合量としては、0.00001〜5%の範囲が好ましく、より好ましくは0.0001〜3%の範囲である。植物抽出物を抽出液のまま用いる場合は乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。この範囲であれば優れた抗炎症効果がみられ、かつ、優れた美白、美肌効果を示す皮膚外用剤が得られる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における細胞賦活剤の配合量としては、好ましくは0.00001〜5%、より好ましくは0.0001〜3%の範囲である。抽出物を抽出液のまま用いる場合は、乾燥固形分としてこの範囲であれば良い。この範囲であればより優れた肌荒れ改善効果が発現し、かつ、優れた美白、美肌効果を示す皮膚外用剤が得られる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における紫外線防止剤の配合量としては、好ましくは0.01〜20%、より好ましくは0.1〜10%の範囲である。この範囲であればより優れた紫外線防止効果が発現し、かつ、優れた美白、美肌効果を示す皮膚外用剤が得られる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における血行促進剤の配合量としては、好ましくは0.001〜10%、より好ましくは0.01〜20%の範囲である。この範囲であればより優れた血行促進効果が発現し、かつ、優れた美白、美肌効果を示す皮膚外用剤が得られる。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における保湿剤の配合量としては、好ましくは0.001〜70%、より好ましくは0.1〜20%の範囲である。この範囲であればより優れた保湿効果が発現し、かつ、優れた美白、美肌効果を示す皮膚外用剤が得られる。
これらの美白剤、抗酸化剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、紫外線防止剤、血行促進剤および保湿剤は、1種又は2種以上組み合わせて用いることができる。
本発明の皮膚外用剤は、常法に従い、通常の皮膚外用剤として知られる種々の形態の基剤に配合して調製することができる。
皮膚外用剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、パウダー、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏などの化粧料や外用医薬品および医薬部外品等とすることができる。このうち、乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、軟膏が好ましい。
本発明の美白剤の配合形態の例としては、特に限定されず、例えば、美白剤を直接皮膚外用剤として使用する場合には、乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、パウダー、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏などの化粧料や外用医薬品および医薬部外品等とすることができる。このうち、乳液、クリーム、化粧水、パック、ファンデーション、軟膏が好ましい。また、美白剤を皮膚外用剤へ配合する原料として使用する場合には、皮膚外用剤中で必要な含有量が得られるのならば特に限定されないが、例えば、固形粉体状態、溶液状態、分散液状態、乳化状態等があげられ、いずれも好適に使用できる。
また、本発明の皮膚外用剤又は美白剤には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常に使用される成分、すなわち、水(精製水、温泉水、深層水等)、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、PH調整剤、清涼剤、植物・動物・微生物由来の抽出物、収斂剤、抗脂漏剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を加えることができる。好適な成分の具体例としてはそれぞれ以下に示すものが挙げられる。ここで、以下に例示する「誘導体」には形成可能な塩が含まれる。
油剤としては、基剤の構成成分又は使用性、使用感を良くするものとして、通常の化粧料に使用されるものであれば、天然系油であるか、合成油であるか、或いは、固体、半固体、液体であるか等の性状は問わず、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル油、シリコーン油類、フッ素系油類等を使用することができる。
例えば、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン等の炭化水素類、オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油、杏仁油、パーシック油、サフラワー油、ヒマワリ油、アボガド油、メドゥホーム油、ツバキ油、アーモンド油、エゴマ油、ゴマ油、ボラージ油、カカオ脂、シア脂、ラノリン、還元ラノリン等の植物や動物由来の油脂、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ゲイロウ等のロウ類等が挙げられる。特に、流動パラフィン、スクワラン、ミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、が好ましい。
本発明の皮膚外用剤又は美白剤における油剤の配合量は、好ましくは0.01〜90質量%、より好ましくは0.1〜50質量%である。
界面活性剤は、油剤等の乳化や可溶化等のために用いられ、アニオン性、カチオン性、非イオン性及び両性の界面活性剤を用いることができる。
金属セッケンとしては、脂肪酸等のアルカリ塩以外の金属塩であり、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛等が挙げられる。
ゲル化剤は、系の安定化や使用性、使用感を良くするために用いられ、N−ラウロイル−L−グルタミン酸等のアミノ酸誘導体、デキストリンパルミチン酸エステル等のデキストリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、有機変性粘土鉱物等が挙げられる。
粉体は、主としてメーキャップ化粧料における着色や皮膚の隠蔽、又は使用感を良くするため等多目的に用いられ、通常の化粧料に使用されるものであれば、その形状(球状、針状、板状、等)や粒子径(煙霧状、微粒子、顔料級等)、粒子構造(多孔質、無孔質等)を問わず、いずれのものも使用することができる。例えば、無機粉体としては、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、タルク、雲母、合成雲母、マイカ、カオリン、セリサイト、ケイ酸、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、セラミックスパウダー、窒化ホウ素等が挙げられ、有機粉体としては、ポリエステルパウダー、ポリエチレンパウダー、ポリスチレンパウダー、ナイロンパウダー、ラウロイルリジン等が挙げられ、有色顔料としては、酸化鉄、カーボンブラック、酸化クロム、紺青、群青等の無機系顔料、タール系色素をレーキ化したもの、天然色素をレーキ化したものが挙げられ、パール顔料としては、酸化チタン被覆雲母、酸化チタン被覆マイカ、オキシ塩化ビスマス、酸化チタン被覆オキシ塩化ビスマス、酸化チタン被覆タルク、魚鱗箔、酸化チタン被覆着色雲母等、その他タール色素、カルミン酸等の天然色素等が挙げられる。これらの粉体を複合化したり、油剤やシリコーン、又はフッ素化合物で表面処理を行なっても良い。
アルコール類としてはエタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
水溶性高分子は、系の安定化や使用性、使用感を良くするために用いられ、又保湿効果を得るためにも用いられる。水溶性高分子の具体例として、カラギーナン、ペクチン、寒天、ローカストビーンガム等の植物系高分子、キサンタンガム等の微生物系高分子、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、デンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸系高分子、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ポリオキシエチレン系高分子、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム等のアクリル系高分子、ベントナイト、ヘクトライト等の無機系水溶性高分子等が挙げられる。また、この中には、ポリビニルアルコールやポリビニルピロリドン等の皮膜形成剤も含まれる。このうち、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースが好ましい。
動物または微生物由来抽出物としては、血清除蛋白、脾臓、トリ等の卵成分、卵殻膜抽出物、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ヘモグロビン又はその分解物、ラクトフェリン又はその分解物、イカスミ等の軟体動物、魚肉等、哺乳類、鳥類、貝類、昆虫類、魚類、軟体動物類、甲殻類等の動物由来の抽出物、霊芝抽出物等の微生物由来の抽出物等が挙げられる。動物または微生物由来抽出物を配合することによって、保湿効果、細胞賦活効果、美白効果、抗炎症効果、皮膚老化防止効果、活性酸素除去効果、血行促進効果等を付与することができる。
植物抽出物としては、植物の抽出部位や、抽出方法等に特に制限はなく、例えば植物の全草、又は根、茎、幹、樹皮、幼芽、葉、花、果実、種子等から抽出することが出来、これらを乾燥、細切、圧搾、或いは発酵等、適宜処理を施し、種々の適当な溶媒を用いて低温もしくは室温〜加温下で抽出することができる。抽出溶媒としては、例えば水;メチルアルコール、エチルアルコール等の低級1価アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の液状多価アルコール等の1種または2種以上を用いることができる。また、ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、エーテル等の親油性溶媒を用いて抽出することもでき、その他、スクワラン等の油性成分等により抽出したものでも良い。得られた抽出液は濾過またはイオン交換樹脂を用い、吸着、脱色、精製して溶液状、ペースト状、ゲル状、粉末状とすることもできる。必要ならば、効果に影響のない範囲で更に、脱臭、脱色等の精製処理をしても良い。植物としては、アスパラガス、エイジツ、キイチゴ、クジン、ケイケットウ、ゴカヒ、コーヒー、コメ、サイシン、サンザシ、シラユリ、シャクヤク、茶、ブナ、モッカ、ユキノシタ、アルテア、アシタバ、インチンコウ、イラクサ、オウバク、オトギリソウ、キンギンカ、サルビア、シコン、シラカバ、ムクロジ、レンゲソウ、オオムギ、タイソウ、ローズマリー、オウレン、グレープフルーツ、ゲンチアナ、サボンソウ、ショウブ、ジオウ、センキュウ、ゼニアオイ、ハマメリス、フキタンポポ、プルーン、ボダイジュ、マロニエ、マルメロ等が挙げられる。植物抽出物を配合することによって、保湿効果、細胞賦活効果、美白効果、抗炎症効果、皮膚老化防止効果、活性酸素除去効果、血行促進効果等を付与することができる。
抗菌剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、パラクロルメタクレゾール、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。
その他、一般に使用される防腐剤、色素、増粘剤、香料、美容成分等を必要に応じて適宜配合することができる。
また、乳糖、ブドウ糖などの糖類、デキストリン、セルロース、ケイ酸(塩)、炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、デンプン、ゼラチン、糖類等の結合剤、カンテン末、ゼラチン末、アルギン酸ナトリウム、セルロース誘導体、炭酸カルシウム等の崩壊剤と共に製剤化することができる。また、液体にも、固体にも、半固体状、乳化状、ムース状にも調製することができる。
本発明の皮膚外用剤は、常法に従って製造することができ、乳液、クリーム、化粧水、美容液、クレンジング、パック、洗浄料、ファンデーション等や、その他分散状、顆粒状、軟膏状等、種々の剤型の皮膚外用剤とすることができる。
加えて、例えば前述のように、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩はオリーブから好適に得られるものであることから、オリーブに含まれるその他の成分が含まれる場合がある。オリーブに含まれるその他の成分とは、例えばオレアノール酸やウルソール酸等のトリテルペン類、β−シトステロールやカンペステロール等のステロール類、オリューロペイン、ベルバスコシド、リグストロシド、チロソール、ヒドロキシチロソール、ルチン等のポリフェノール類等が含まれる場合がある。
必要に応じて上記成分を含有させることができ、それにより、それぞれの成分の有する効果を享受することができる。
特に、マスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する本発明の皮膚外用剤又は美白剤は、特に、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるマスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を、
所望により誘導体化し;及び
得られた生成物に、少なくとも1種の油剤と少なくとも1種の非イオン性界面活性剤とを混合することにより製造することができる。
さらにまた、マスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する本発明の化粧水は、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるマスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体に、少なくとも1種のアルコールを混合することにより製造することができる。
従って、本発明は各々の五環性トリテルペン類を含有する天然植物から同様にして得られるマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩から選ばれる1種または2種以上、またそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を有効成分とする美白剤に関し、さらには該美白剤を含有する皮膚外用剤に関する。
本発明のマスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体から選ばれる1種または2種以上を含有する皮膚外用剤等は、極めて優れた美白効果等を有し、皮膚にも安全な皮膚外用剤等である。また、特にマスリン酸に関しては、好ましくはマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩がオリーブから得られる天然由来の成分であるので、人体にとって安全性の高い成分であり、また、食用としても広く用いられているオリーブを原料としており、安定的に入手することができる。また、日常的に使用する化粧料は、皮膚に対し安心できる天然成分を主体としたものが好ましいといえ、また、実際の使用者も安心して使用することができるといえるからである。また、イメージが良いオリーブ植物由来であることは、さらに、使用者に対して、精神的な爽快感、安心感を与えるため好ましいといえる。
実施例
次に、実施例を挙げ、本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例に使用した五環性トリテルペンとして、エリトロジオール(フナコシ社製)、ウバオール(フナコシ社製)、ベツリン酸(フナコシ社製)、ベツリン(フナコシ社製)については、試薬として購入した。HPLCグレードのものはそのまま用い、そうでないものは、沸点まで加熱したエタノールに飽和になるまで溶解した後、冷却して再結晶させたものを濾過、乾固して用いた。マスリン酸については、以下に実例を挙げて説明するが、オリーブ植物から抽出、精製し、純度95%であることを確認したものを用いた。
<製造例1>
国内産のオリーブ(Olea europaea L.)の乾燥果実(種子を含む)500gを破砕し、3Lのヘキサンを加え3時間抽出した。これを4度繰り返した脱脂果実について、種子を除去した後、粉砕し、再度5倍量のヘキサンで3時間抽出することで、完全に油分を除去した脱脂粕229gを得た。この脱脂粕に10倍量のエタノール含量が60質量%の含水エタノール水溶液を加え、室温で激しく攪拌しながら3時間抽出した。全量をろ過後、ろ液を濃縮乾固して抽出物112.7gを得た。
この抽出物100gに、水2Lを加え、室温で1時間、激しく攪拌した。全量を遠心分離で処理した後、上澄みはデカンテーションにより除去し、残った沈殿を乾燥して濃縮物10.0gを得た。
次にこの濃縮物を、約40倍量(400g)のシリカゲルを充填したカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画した。まず、充填したゲルの10倍量(4000mL)のヘキサン:酢酸エチル=3:1の溶離液で雑多な不要分を溶出させた後、さらに2.5倍量(1000mL)のヘキサン:酢酸エチル=1:1の溶離液で雑多な不要分を溶出させた。続いて充填したゲルの10倍量(4000mL)のヘキサン:酢酸エチル=1:1の溶離液で目的とするマスリン酸を溶出させて、粗マスリン酸画分を得た。この画分からヘキサンおよび酢酸エチルを除去後、真空乾燥し粗マスリン酸分画物を1.96g得た。
さらにこの粗マスリン酸分画物を、約30倍量(60g)のオクタデシルシリカゲルを充填したカラムを用いたODSカラムクロマトグラフィーで精製した。まず、充填したゲルの10倍量(600mL)のメタノール:水=8:2の溶離液で雑多な不要分を溶出させた。続いて充填したゲルの30倍量(1800mL)のメタノール:水=8:2の溶離液で目的とするマスリン酸を溶出させて、精製マスリン酸画分を得た。この画分からメタノールを除去後、真空乾燥し精製マスリン酸1を1.51g得た。
ここで、NMR、MS等の解析から、この精製マスリン酸1は、その一部がナトリウム塩およびカリウム塩の状態で、残りの大部分が遊離酸の状態であることを確認した。また、これらの純度をGCで測定し、マスリン酸としての純度が95%以上であることを確認した。
<製造例2>
イタリア産のオリーブ(Olea europaea L.)を搾油し得られた搾油残査1kgに、10倍量のエタノール含量が65質量%の含水エタノール水溶液を加え、室温で激しく攪拌しながら3時間抽出した。全量をろ過後、ろ液を濃縮乾固し抽出物を20.2g得た。
この抽出物に、n−ブタノール1L、水1Lを加えて10分間攪拌した後、n−ブタノール相と水相に分けた。n−ブタノール相のn−ブタノールを除去後、真空乾燥し濃縮物を13.3g得た。
次にこの濃縮物を、約40倍量(500g)のシリカゲルを充填したカラムを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分画した。まず、充填したシリカゲルの10倍量(5000mL)のヘキサン:酢酸エチル=3:1の溶離液で雑多な不要分を溶出させた後、さらに2.5倍量(1250mL)のヘキサン:酢酸エチル=1:1の溶離液で雑多な不要分を溶出させた。続いて充填したシリカゲルの10倍量(5000mL)のヘキサン:酢酸エチル=1:1の溶離液で目的とするマスリン酸を溶出させて、粗マスリン酸画分を得た。この画分からヘキサンおよび酢酸エチルを除去後、真空乾燥し粗マスリン酸分画物を2.66g得た。
さらにこの粗マスリン酸分画物を、約30倍量(80g)のオクタデシルシリカゲルを充填したカラムを用いたODSカラムクロマトグラフィーで精製した。まず、充填したゲルの10倍量(800mL)のメタノール:水=8:2の溶離液で雑多な不要分を溶出させた。続いて充填したゲルの30倍量(2400mL)のメタノール:水=8:2の溶離液で目的とするマスリン酸を溶出させて、精製マスリン酸画分を得た。この画分からメタノールを除去後、真空乾燥し精製マスリン酸2を2.06g得た。
ここで、NMR、MS等の解析から、この精製マスリン酸2は、その一部が遊離酸の状態で、残りの大部分がナトリウムやカリウム等の塩の状態であることを確認した。また、これらの純度をGCで測定し、マスリン酸としての純度が97%以上であることを確認した。
五環性トリテルペン類の誘導体は、以下のようにして得た。
<合成例1> マスリン酸エチル
マスリン酸4.5gとトリエチルアミン1.0gをクロロホルム50mLに溶解し、塩化チオニル1.1gをクロロホルム10mLに溶解したものを、氷冷下、滴下しながら、1時間攪拌した。続いて、エタノール3.2gを加え、トリエチルアミン1.0gをクロロホルム10mLに溶解したものを氷冷下、滴下しながら、3時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム溶解分を抽出し、クロロホルムを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、マスリン酸エチルエステルを3.5g得た。
<合成例2> 2,3−O−ジ−アセチル−マスリン酸
マスリン酸2.0gをピリジン100mLに溶解し、無水酢酸50mLを加え、一晩攪拌した。ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、このエーテル相を1N塩酸水溶液で一回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回、純水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。濾過により硫酸マグネシウムを除去し、エーテルを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2,3−O−ジ−アセチル−マスリン酸を2.2g得た。
<合成例3> 2,3−O−ジ−トリエチルシリル−マスリン酸トリエチルシリルエステル
マスリン酸1.0gを無水ジメチルフォルムアミド200mLに溶解し、イミダゾール144.0mgおよびトリエチルシリルクロライド350μLを0℃で加え、密栓して2時間攪拌した。ジメチルフォルムアミドを溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、このエーテル相を1N塩酸水溶液で一回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回、純水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。濾過により硫酸マグネシウムを除去し、エーテルを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2,3−O−ジ−トリエチルシリル−マスリン酸トリエチルシリルエステルを1.5g得た。
<合成例4> 2,3−O−ジ−ステアロイル−マスリン酸エチル
合成例1で得たマスリン酸エチル1.0gを無水トルエン50mLに溶解し、トリエチルアミン5.0gを加え、さらにステアリン酸クロライド6.0gを氷冷下で徐々に添加しながら、1時間攪拌し、徐々に室温に戻しながら9時間攪拌した。1N塩酸水溶液を適量加え、エーテルで抽出し、エーテル相はさらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回、純水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。濾過により硫酸マグネシウムを除去し、エーテルを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2,3−O−ジ−ステアロイル−マスリン酸エチルを1.2g得た。
<合成例5> 3,28−O−ジ−アセチル−エリトロジオール
エリトロジオール5.0gをピリジン250mLに溶解し、無水酢酸100mLを加え、一晩攪拌した。ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、このエーテル相を1N塩酸水溶液で一回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回、純水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。濾過により硫酸マグネシウムを除去し、エーテルを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3,28−O−ジ−アセチル−エリトロジオールを5.4g得た。
<合成例6> 3,28−O−ジ−アセチル−ウバオール
ウバオール5.0gをピリジン250mLに溶解し、無水酢酸100mLを加え、一晩攪拌した。ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、このエーテル相を1N塩酸水溶液で一回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回、純水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。濾過により硫酸マグネシウムを除去し、エーテルを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3,28−O−ジ−アセチル−ウバオールを5.4g得た。
<合成例7> ベツリン酸エチル
ベツリン酸5.0gとトリエチルアミン1.1gをクロロホルム50mLに溶解し、塩化チオニル1.2gをクロロホルム10mLに溶解したものを、氷冷下、滴下しながら、1時間攪拌した。続いて、エタノール3.5gを加え、トリエチルアミン1.1gをクロロホルム10mLに溶解したものを氷冷下、滴下しながら、3時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム溶解分を抽出し、クロロホルムを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ベツリン酸エチルエステルを3.8g得た。
<合成例8> 3,28−O−ジ−アセチル−ベツリン
ベツリン5.0gをピリジン250mLに溶解し、無水酢酸100mLを加え、一晩攪拌した。ピリジン及び無水酢酸を溜去した後、残留物をエーテルに溶かし、このエーテル相を1N塩酸水溶液で一回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で一回、純水で3回洗浄した後、硫酸マグネシウムを加えて一晩放置した。濾過により硫酸マグネシウムを除去し、エーテルを溜去して得た粗反応物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3,28−O−ジ−アセチル−ベツリンを5.4g得た。
次に、B−16メラノーマ細胞を用いた細胞培養系でのメラニン生成抑制機能の測定方法、細胞生存率の測定方法を示す。
<試験例> B−16メラノーマ細胞を用いた細胞培養系でのメラニン生成抑制機能の評価試験
6穴プレートに培地を2ml/well取り、B−16メラノーマ細胞を所定量播種し、37℃、二酸化炭素濃度5%にて静置、培養した。翌日、所定濃度になるように検体試料調製液を添加混和し、培養を継続した。培養5日目に培地を交換し、再度検体調製液を添加した。翌日、培地を除き、細胞を回収しPBS(リン酸緩衝生理食塩水)で洗浄後、細胞の白色化度により評価した。なお、メラニン産生能抑制効果の評価は、検体調製液の代わりに公知の美白剤であるビタミンCリン酸マグネシウムを用いて同様の操作を行った細胞の白色化度(ポジティブコントロール)、および、検体試料無添加で同様にして得られた白色化度(コントロール)と比較して、以下の基準で評価した。
細胞の白色化度の評価基準は、以下に示す通りである。
(評価基準)
<評価> <内 容>
++ ビタミンCリン酸マグネシウム450μg/ml添加時より白くなった
+ ビタミンCリン酸マグネシウム450μg/ml添加時と同程度に白くなった
± ビタミンCリン酸マグネシウム450μg/ml添加時より白くならないが、コントロールより白くなった
− コントロールと同程度
また同時に、現在美白剤として広く用いられているアルブチンおよびコウジ酸を添加した場合とも比較した。
<細胞生存率>
細胞生存率は、各添加濃度において、下記の式により求められる。
細胞生存率(%)=(A÷B)×100
A:各検体添加における生存細胞数
B:コントロールの細胞数
上記方法によって、精製マスリン酸1、精製マスリン酸2、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、および、各合成例で得られた化合物について、表1および表2に記載の各濃度にて、白色化度の評価および細胞の生存率の評価を行った。結果を下表1および下表2に示す。
<白色化度の評価結果表>
<細胞の生存率>
表1から、精製マスリン酸1、2の美白効果を、ポジティブコントロールであるビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合とそれぞれ比較すると、同程度の白色化度を示す添加濃度は4ppmであり、上記精製マスリン酸1、2が、ビタミンCリン酸マグネシウムの約110倍の美白効果を有することが分かった。また、マスリン酸の誘導体である合成例1〜4の化合物の美白効果は、ポジティブコントロールであるビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合と同程度の白色化度を示す添加濃度は4〜8ppmであり、ビタミンCリン酸マグネシウムの56〜110倍の美白効果を有することが分かった。
同様に、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンは、ポジティブコントロールであるビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合とそれぞれ比較すると、同程度の白色化度を示す添加濃度は10〜25ppmであることから、ビタミンCリン酸マグネシウムの約18〜45倍の美白効果を有することが分かった。また、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンの誘導体である合成例5〜8の化合物の美白効果は、ポジティブコントロールであるビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合と同程度の白色化度を示す添加濃度は10〜25ppmであり、ビタミンCリン酸マグネシウムの18〜45倍の美白効果を有することが分かった。
次に、表2から、細胞増殖率を比較すると、極めて細胞への毒性が低いビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合での細胞生存率が100%であり、これと同程度の白色化度を示す精製マスリン酸1、2の添加濃度4ppmの場合での細胞生存率が、両方ともに100%であることから、美白剤として用いる場合、上記精製マスリン酸1、2は、既存の美白剤であるビタミンCリン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。また、マスリン酸の誘導体である合成例1〜4の化合物においても、これらの化合物がビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合と同程度の白色化を示す添加濃度(4〜8ppm)における細胞生存率が、全て100%であることから、美白剤として用いる場合、合成例1〜4の化合物は、既存の極めて細胞への毒性が低い美白剤であるビタミンCリン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。
同様に、ビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合と同程度の白色化度を示すエリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンの添加濃度は10〜25ppmであり、この添加濃度での細胞生存率が、99〜100%であることから、美白剤として用いる場合、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンは、既存の美白剤であるビタミンCリン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。また、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンの誘導体である合成例5〜8の化合物においても、これらの化合物がビタミンCリン酸マグネシウムの添加濃度450ppmの場合と同程度の白色化を示す添加濃度(10〜25ppm)における細胞生存率が、98〜100%であることから、美白剤として用いる場合、合成例5〜8の化合物は、既存の美白剤であるビタミンCリン酸マグネシウムと同程度の安全性が確認された。
同様に表1、表2から、従来から広く用いられている美白剤であるアルブチンやコウジ酸と比較しても、本発明の精製マスリン酸1、2、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、および、各合成例の化合物は全て優れており、特に精製マスリン酸1、2の美白効果は極めて優れていた。さらに、アルブチンの添加濃度200ppmの場合での細胞生存率は、56%であり、これと同程度の白色化度を示す精製マスリン酸1、2、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、各合成例の化合物の各々の添加濃度98〜100%であることから、上記精製マスリン酸1、2、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、各合成例の化合物は既存の美白剤であるアルブチン以上に皮膚に対し安全性が高いことが分かった。特に、精製マスリン酸1、2の添加濃度4ppmの場合での細胞生存率は100%であることから、上記精製マスリン酸1、2は既存の美白剤であるアルブチン以上に皮膚に対し安全性が高いことが分かった。これらの結果は、コウジ酸に対しても同様であった。
以上より、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよび/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体が、既存の美白剤として広く用いられているビタミンCリン酸マグネシウムの約18〜110倍、特にマスリン酸および/またはその生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体においては110倍という驚異的な美白効果を有することが分かった。これにより、これまでに無い程の非常に優れた美白効果を有する皮膚外用剤および美白剤を提供することができることが明らかになった。
<処方例1> クリーム:
精製マスリン酸1、精製マスリン酸2、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、各合成例の化合物を用いて表3に示す組成及び下記製法でクリームを調製し、その美白効果を調べた。この結果も併せて表3に示す。また、ビタミンCリン酸マグネシウム塩、コウジ酸を用いたもの、無添加のものを比較品とした。
(製法)
A.成分(1)〜(6)及び(20)を混合し、加熱して70℃に保つ。
B.成分(7)、(22)及び(8)〜(19)のいづれかを混合し、加熱して70℃に保つ。
C.AにBを加え、混合する。
D.冷却しながら(21)を加えてクリームを得た。
(試験方法)
被験クリーム1品につき27〜54才の女性15名をパネルとし、毎日朝と夜の2回、12週間にわたって洗顔後に被験クリームの適量を顔面に塗布した。塗布による美肌効果を以下の基準によって評価した。
(評価基準)
<評価> <内 容>
有 効 肌のくすみが目立たなくなった。
やや有効 肌のくすみがあまり目立たなくなった。
無 効 使用前と変化なし。
表3の結果に示される如く、本発明品のクリームは、これらを皮膚に適用することにより、肌のくすみ等の発生の防止・改善することができ、美しい肌とすることが明らかとなった。また、既存の優れた美白剤に比べても、低含量で好適な美白効果を有することがわかった。
<処方例2> 化粧水:
次に示す処方及び下記製法で化粧水を調製した。
(製法)
A.成分(3)、(4)、(6)及び(7)を混合溶解する。
B.成分(1)、(2)、(5)及び(8)を混合溶解する。
C.AとBを混合して均一にし、化粧水を得た。
<処方例3> 乳液:
次に示す処方及び下記製法で乳液を調製した。
(製法)
A.成分(9)〜(13)を加熱混合し、70℃に保つ。
B.成分(1)〜(6)を加熱混合し、70℃に保つ。
C.BにAを加えて混合し、均一に乳化する。
D.Cを冷却後(7)、(8)及び(14)を加え、均一に混合して乳液を得た。
処方例2の化粧水、処方例3の乳液はいずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌のくすみ等の発生を防止するとともに、シミ等の色素沈着も改善することができ、透明感のある美しい肌にするものであった。
<処方例4> パック:
次に示す処方及び下記製法でパックを調製した。
(処方) (%)
(1)ポリビニルアルコール 20.0
(2)エタノール 20.0
(3)グリセリン 5.0
(4)カオリン 6.0
(5)精製マスリン酸1 0.05
(6)防腐剤 適量
(7)香料 適量
(8)精製水 残量
(製法)
A.成分(1)、(3)、(4)及び(8)を混合し、70℃に加熱し、撹拌する。
B.成分(2)、(6)及び(7)を混合する。
C.上記Bを先のAに加え、混合した後、冷却して(5)を均一に分散してパックを得た。
処方例4のパックは、経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、皮膚のきめを整え、肌のくすみを防止するとともに、シミ等の色素沈着も改善することができ、透明感のある美しい肌にするパックであった。
<処方例5> リキッドファンデーション:
次に示す処方及び下記製法でリキッドファンデーションを調製した。
(処方) (%)
(1)ラノリン 7.0
(2)流動パラフィン 5.0
(3)ステアリン酸 2.0
(4)セタノール 1.0
(5)グリセリン 5.0
(6)トリエタノールアミン 1.0
(7)カルボキシメチルセルロース 0.7
(8)精製水 残量
(9)マイカ 15.0
(10)タルク 6.0
(11)酸化チタン 3.0
(12)着色顔料 6.0
(13)精製マスリン酸2 0.01
(14)パラメトキシケイ皮酸エチル 適量
(15)香料 適量
(製法)
A.成分(1)〜(4)を混合溶解する。
B.Aに成分(9)〜(12)を加え、均一に混合する。
C.成分(5)〜(8)を均一に溶解し、70℃に保つ。
D.BにCを添加して、均一に乳化する。
E.Dを冷却後、成分(13)〜(15)を添加してリキッドファンデーションを得た。
<処方例6> 日焼け止め用乳液:
次に示す処方及び下記製法で日焼け止め用乳液を調製した。
(製法)
A.成分(1)〜(6)を加熱混合し、75℃に保つ。
B.成分(7)〜(12)を加熱混合し、75℃に保つ。
C.AをBに徐々に加える。
D.Cを冷却しながら(13)〜(14)を加え、日焼け止め用乳液を得た。
処方例5のリキッドファンデーション及び処方例6の日焼け止め用乳液は、いずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、日焼け等による肌の黒化やシミ、ソバカスを防止するものであった。
<処方例7> ゲル軟膏:
次に示す処方及び下記製法でゲル軟膏を調製した。
(処方) (%)
(1)カルボキシビニルポリマー 1.0
(2)トリエタノールアミン 1.0
(3)1,3−ブチレングリコール 10.0
(4)精製マスリン酸2 0.01
(5)精製水 残量
(製法)
A.成分(1)及び(3)〜(5)を混合溶解する。
B.Aに成分(2)を加え、混合して均一にし、ゲル軟膏を得た。
処方例7のゲル軟膏は、経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、皮膚のきめを整え、肌のくすみを防止するとともに、シミ等の色素沈着も改善することができ、透明感のある美しい肌にするものであった。
<処方例8> 乳液:
次に示す処方及び下記製法で乳液を調製した。
(製法)
A.成分(9)〜(13)を加熱混合し、70℃に保つ。
B.成分(1)〜(6)を加熱混合し、70℃に保つ。
C.BにAを加えて混合し、均一に乳化する。
D.Cを冷却後(7)、(8)及び(14)を加え、均一に混合して乳液を得た。
処方例8の乳液は経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌のくすみ等の発生を防止するとともに、シミ等の色素沈着も改善することができ、透明感のある美しい肌にするものであった。
<処方例9> 日焼け止め用乳液:
次に示す処方及び下記製法で日焼け止め用乳液を調製した。
(製法)
A.成分(1)〜(6)を加熱混合し、75℃に保つ。
B.成分(7)〜(12)を加熱混合し、75℃に保つ。
C.AをBに徐々に加える。
D.Cを冷却しながら(13)〜(14)を加え、日焼け止め用乳液を得た。
処方例9の日焼け止め用乳液は、いずれも経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、日焼け等による肌の黒化やシミ、ソバカスを防止するものであった。
<処方例10> 化粧水:
次に示す処方及び下記製法で化粧水を調製した。
(製法)
A.成分(3)、(4)、(6)及び(7)を混合溶解する。
B.成分(1)、(2)、(5)及び(8)を混合溶解する。
C.AとBを混合して均一にし、化粧水を得た。
処方例10の化粧水は経時安定性に優れ、皮膚に適用することにより、肌のくすみ等の発生を防止するとともに、シミ等の色素沈着も改善することができ、透明感のある美しい肌にするものであった。
本発明によれば、強力な美白効果を有し、かつ、細胞毒性の低い皮膚外用剤および美白剤を提供することができる。また、五環性トリテルペン類である、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は優れた美白効果を有し、また細胞毒性が低いことから、これらを含有させることで、優れた美白効果を有する皮膚外用剤および美白剤を提供できる。特に、マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩は、オリーブ等の植物から得ることができることから、皮膚に安全で美白効果が非常に大きい美白成分が安定的に得られ、かつ、搾油工程の副産物等から得ることができるため低コスト化も期待できる。本発明の五環性トリテルペン類である、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリンおよびそれらの生理的に許容される塩、またはそれらの誘導体は、微量で強い美白効果を有しており、化粧品、医薬品、医薬部外品等の分野の製品に適用できることが期待され、また、皮膚への影響が少ないことから化粧品へ好適に使用されることが期待される。
Claims (33)
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を含有する皮膚外用剤。
- 次の成分(A)及び(B)を含有する皮膚外用剤:
(A)マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物;
(B)美白剤、抗酸化剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、紫外線防止剤、血行促進剤及び保湿剤からなる群から選ばれる薬効剤の1種又は2種以上。 - マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物が、天然物から単離されたものである請求項1記載の皮膚外用剤。
- マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を含有する皮膚外用剤。
- 次の成分(A)及び(B)を含有する皮膚外用剤:
(A)マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩;
(B)美白剤、抗酸化剤、抗炎症剤、細胞賦活剤、紫外線防止剤、血行促進剤及び保湿剤からなる群から選ばれる薬効剤の1種又は2種以上。 - マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、オリーブ、ホップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ又はナツメからなる群から選ばれる天然物から得られるものである請求項1〜5のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
- マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるものである請求項1〜6のいずれか1項に記載の皮膚外用剤。
- 有機溶媒が、親水性有機溶媒である請求項7記載の皮膚外用剤。
- 有機溶媒がアルコールである請求項7記載の皮膚外用剤。
- 有機溶媒がエタノールである請求項7記載の皮膚外用剤。
- 請求項7記載の方法により得られるマスリン酸及び/又は生理的に許容されるその塩の混合物中のマスリン酸及び生理的に許容されるその塩の合計の含有率が、95質量%以上である請求項7記載の皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤の全質量を基準として、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を、0.00001〜10%含有する請求項1に記載の皮膚外用剤。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を有効成分とする美白剤。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体が天然物から単離されたものである請求項13記載の美白剤。
- マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩を有効成分とする美白剤。
- マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、オリーブ、ホップ、ハッカ、ザクロ、チョウジ、セージ及びナツメからなる群から選ばれる天然物から得られるものである請求項13又は15記載の美白剤。
- マスリン酸および/またはその生理的に許容される塩が、オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られたものである請求項15に記載の美白剤。
- 有機溶媒が親水性有機溶媒である請求項17記載の美白剤。
- 有機溶媒がアルコールである請求項17記載の美白剤。
- 有機溶媒がエタノールである請求項17記載の美白剤。
- 請求項17記載の方法により得られるマスリン酸及び/又は生理的に許容されるその塩の混合物中のマスリン酸及び生理的に許容されるその塩の合計の含有率が、95質量%以上である請求項17記載の美白剤。
- 美白剤の全質量を基準として、マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を、0.001%以上含有する請求項13に記載の美白剤。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を皮膚外用剤として使用する方法。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を美白剤として使用する方法。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を含有するメラニン生成抑制機能剤。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を使用する、皮膚の色黒、シミ、ソバカス又はくすみを予防する方法。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物の皮膚外用剤としての使用。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物の美白剤としての使用。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物のメラニン生成抑制機能剤としての使用。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物を含有する美白剤原料。
- マスリン酸、エリトロジオール、ウバオール、ベツリン酸、ベツリン、それらの生理的に許容される塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる化合物の美白剤原料としての使用。
- オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるマスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を、
所望により誘導体化する工程;及び
得られた生成物に、少なくとも1種の油剤と少なくとも1種の非イオン性界面活性剤とを混合する工程;
を含む、マスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する皮膚外用剤の製造方法。 - オリーブ植物および/またはオリーブ油製造工程で得られる生成物を水および/または有機溶媒で抽出処理し、濃縮処理および/または分画・精製処理することで得られるマスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体に、少なくとも1種のアルコールを混合する工程を含む、マスリン酸、その生理的に許容される塩及び/又はそれらの誘導体を含有する化粧水の製造方法。
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