TW200824722A - Pharmaceutical dosage forms - Google Patents

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TW200824722A
TW200824722A TW096131511A TW96131511A TW200824722A TW 200824722 A TW200824722 A TW 200824722A TW 096131511 A TW096131511 A TW 096131511A TW 96131511 A TW96131511 A TW 96131511A TW 200824722 A TW200824722 A TW 200824722A
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Richard Owen Mannion
Edward Patrick O'donnell
William Henry Mckenna
Haiyong Hugh Huang
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Purdue Pharma Lp
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Description

200824722 九、發明說明 本專利申請案請求2006年8月25日提出之美國暫時 專利申請案編號60/840,244之優先權，其乃倂入本文中以 供參考。 【發明所屬之技術領域】 本發明關於藥學劑量型（例如關於包括類鴉片止痛劑 φ 之抗破壞性劑量型）及彼之製備方法、用途及治療方法。 【先前技術】 藥學產品有時成爲濫用的對象。例如，與相同劑量經 口投服相比之下，特定劑量之類鴉片激動劑當非經腸部投 服時可能更爲有效。一些配方可經過破壞而供應含於其內 之類鴉片激動劑以供不法用途。控釋型類鴉片激動劑配方 有時被濫用者壓碎或以溶劑（如，乙醇）萃取而於經口或 φ 非經腸部投服後立即釋放含於其內之類鴉片。 如果病患不理使用說明且將劑量型與乙醇共同使用， 則暴露至乙醇後可釋放一部分類鴉片之控釋型類鴉片激動 劑劑量型將使病患接受到劑量的速度比所預期者快得多。 故技藝中持續需求藥學劑量型，其所包含之類鴉片激 動劑當與乙醇接觸時不會顯著改變類鸦片釋放性質且/或 具有壓碎抗性。 【發明內容】 -5- 200824722 [發明之目的及總覽] 本發明某些實施例之目的係提供口服緩釋型劑量型， 其包含之活性劑諸如類鴉片止痛劑爲抗破壞性。 本發明某些實施例之目的係提供口服緩釋型劑量型， 其包含之活性劑諸如類鴉片止痛劑爲抗壓碎性。 本發明某些實施例之目的係提供口服緩釋型劑量型， 其包含之活性劑諸如類鴉片止痛劑當與乙醇共同使用或與 Φ 乙醇接觸時，對乙醇萃取及劑量傾釋作用具有抗性。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式之緩釋型基質配方，其中 片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷，其特徵 爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片劑或個別 多微粒平化前之厚度之約60%，且其中上述平化片劑或平 化多微粒所提供之試管內溶出速率，當於100 rpm運轉之 U SP Apparatus 1 (籃）中、於90 0毫升無酶模擬胃液（ φ SGF )中、於37°C下測量時，其特徵爲於〇·5小時溶解時 所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過未平化參考片劑 或參考多微粒之對應試管內溶出速率之約20%點（20百分 點）。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式之緩釋型基質配方，其中 片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷’其特徵 爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片劑或個別 多微粒平化前之厚度之約60%，且其中平化或未平化片劑 200824722 或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速率，當於 100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升含 4〇%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時， 其特徵爲於〇. 5小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比 偏差不超過分別使用平化及未平化參考片劑或平化及未平 化參考多微粒於1〇〇 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中 、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於 φ 37°C下測量時之對應試管內溶出速率之約20%點（20百分 點）。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙儲；及 (2) 至少一種活性劑；且 φ 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 根據某些此實施例，活性劑爲鹽酸羥考酮（ oxycodone HC1)且組成物包含不超過約5% (重量百分比 )之鹽酸經考酮（oxycodone HC1)。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1 )至少一種活性劑； 200824722 (2) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學、測4 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (3) 具有小於1，〇〇〇,〇〇〇分子量（以流變學測量爲基 準）之至少一種聚氧化乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥_ _ 量型之製法，其包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙靖；& (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；再 (C) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少 該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙烯軟化 至少約1分鐘時間之固化步驟。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學齊K 量型之製法，其包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；再 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一個使 200824722 上述聚氧化乙烯至少部分熔化之固化步驟。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基 質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60% ’且其中上述平化 φ 片劑或平化多微粒所提供之試管內溶出速率’當於1 00 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模 擬胃液（S GF )中、於3 71下測量時，其特徵爲於〇 · 5小 時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過未平化 參考片劑或參考多微粒之對應試管內溶出速率之約2〇%點 (20百分點）。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基 φ 質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約6〇%，且其中上述平化 片劑或平化多微粒及未平化參考片劑或參考多微粒所提供 之試管內溶出速率，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37 °C 下測量時，其於〇·5小時後所釋出之活性劑乃介於約5至 約40% (重量百分比）間。 200824722 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基 質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中平化或未 平化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速率 ，當於 rPm 運轉之 APParatus 1 (籃）中、於 9〇〇 毫升含40%乙醇之無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下測 量時，其特徵爲於0.5小時溶解時所釋出之活性劑溶出量 百分比偏差不超過分別使用平化及未平化參考片劑或平化 及未平化參考多微粒於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 ( 籃）中、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中 、於37°C下測量時之對應試管內溶出速率之約20%點（20 百分點）。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基 質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中平化或未 平化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速率 ，當於 100 rpm 運轉之 USP Apparatus 1 (籃）中、於 900 毫升含40%及0%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於37T： -10- 200824722 下測量時，其於〇 · 5小時後所釋出之活性劑乃介於約5至 約40% (重量百分比）間。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種擇自類鴉片止痛劑之活性劑；且 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 10毫克鹽酸經考酮（oxycodone HC1);且 其中組成物包含至少約85% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型’其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 15毫克或20毫克鹽酸經考酮（oxycodone HC1) -11 - 200824722 ;且 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 40毫克鹽酸經考酮（oxycodone HC1);且 其中組成物包含至少約65% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 Φ 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 60毫克或8 0毫克鹽酸羥考酮（oxycodone HC1) ;且 其中組成物包含至少約60% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1)具有至少1，〇 〇 〇，〇 〇 〇近似分子量（以流變學測量 -12- 200824722 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 8毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約94% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 12毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約92% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 32毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約90% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1 )至少一種擇自類鴉片止痛劑之活性劑； -13- 200824722 (2) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (3) 具有小於1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少800,000分子量（以流變學測量爲基準 )之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種擇自類鴉片止痛劑之活性劑；且 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： 、 (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑；且 其中緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時具有至少約 1 1 ON之壓碎力。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1)具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 -14- 200824722 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2)至少一種活性劑；且 其中緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時具有至少約 1.0毫米之“壓裂之穿透深度距離”。 某些實施例中，本發明係關於治療方法，其中，包含 類鴉片止痛劑之根據本發明劑量型乃投服予有此需求之病 患以供治療疼痛。 0 某些實施例中，本發明係關於將包含類鴉片止痛劑之 根據本發明劑量型用於製造供治療疼痛之藥劑上之用途。 某些實施例中，本發明係關於將具有至少1，0 00,000 近似分子量（以流變學測量爲基準）之高分子量聚氧化乙 烯作爲基質形成材料以製造包含擇自類鴉片之活性劑之固 態緩釋型口服劑量型以提供此固態緩釋型口服劑量型予乙 醇抗性上之用途。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 Φ 量型之製法，其包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，000,000分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；再 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一個令 該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙烯軟化之溫度 -15- 200824722 至少約5分鐘時間之固化步驟。 根據本發明之某些實施例，固態緩釋型藥學劑量型係 供作爲坐藥之用途。 供本發明目的所用之所謂“緩釋”乃定義爲產品經調配 成攝服後可使藥物長時間可得者，因而與慣用劑量型（例 如溶液或即釋型劑量型）所呈現之藥物相比之下，可令投 藥頻率降低。 g 供本發明目的所用之所謂“即釋”乃定義爲產品經調配 成可令藥物溶於胃腸內容物中而不會延緩或拉長藥物之溶 解或吸收者。 所謂“固態口服緩釋型藥學劑量型”乃意指投服形式， 其包含單位劑量之緩釋形式之活性劑諸如“緩釋型基質配 方”及隨意之技藝中慣用之輔劑及添加劑，諸如保護性包 衣或膠囊等，及隨意之劑量型中所用之任何其它特性或組 份。除非另有指定，否則所謂“固態口服緩釋型藥學劑量 φ 型”乃意指完整形式之上述劑量型，亦即在破壞前。緩釋 型藥學劑量型可（例如）爲包含緩釋型基質配方之片劑或 包含多微粒形式緩釋型基質配方之膠囊。“緩釋型藥學劑 量型”可包含一部分緩釋形式之活性劑及另一部分即釋形 式之活性劑，例如包圍著劑量型之活性劑即釋層或涵蓋於 劑量型內之即釋組份。 供本發明目的所用之所謂“緩釋型基質配方，，乃定義爲 定形之固體形式之組成物，其包含至少一種活性劑及至少 一種緩釋特性諸如緩釋型基質材料例如高分子量聚氧化乙 -16- 200824722 烯。組成物可隨思地包含多於這兩種化合物，意即宜它活 性劑及其它阻滯劑及/或其它材料，包括但不限定於低分 子量聚氧化乙烯及技藝中慣用之其它輔劑及添加劑。 供本發明目的所用之所謂“生物等效/生物等效性，，乃定 義爲劑量型’其提供活性劑之Cmax、AUCt、及AUCinf， 其中供比率（試驗對參考試驗）所估測之90%信賴區間乃 落在8 0 · 0 0 °/Q至1 2 5 · 0 0 %間。較佳地，餵食及禁食狀態所測 φ 之平均値Cmax、AUCt、及 AUCinf均落在80.00%至 1 2 5.0 0% 間。 供本發明目的所用之所謂“聚氧化乙烯，，乃定義爲具有 至少2 5，0 0 0之分子量（以技藝中慣用之方法測量），且 最好具有至少1 〇 〇，〇 〇 〇之分子量者。具有較低分子量之組 成物通常稱之爲聚乙二醇。 供本發明目的所用之所謂“高分子量聚氧化乙烯，，乃定 義爲具有至少1，〇〇〇,〇〇〇之近似分子量者。供本發明目的 φ 所用之近似分子量係以流變學測量爲基準。當2% (重量 百分比）聚氧化乙烯水性溶液使用Brookfield黏度計RVF 型、轉子1號、於10 rpm下、於25 °c下顯示400至800 mPa s(cP)之黏度範圍時，該聚氧化乙烯視爲具有 1，00 0,000之近似分子量。當2% (重量百分比）聚氧化乙 烯水性溶液使用Brookfield黏度計RVF型、轉子3號、 於10 rpm下、於25t：下顯示2000至4000 mPa s(cp)之黏 度範圍時，該聚氧化乙烯視爲具有2,000,000之近似分子 量。當1 % (重量百分比）聚氧化乙烯水性溶液使用 -17 - 200824722
Brookfield黏度計RVF型、轉子2號、於2 rpm下、於 25°C下顯示1 65 0至5500 mPa s(cP)之黏度範圍時，該聚氧 化乙嫌視爲具有4，000,000之近似分子量。當1%(重量百 分比）聚氧化乙烯水性溶液使用Brookfield黏度計rvf 型、轉子2號、於2 rpm下、於25 °C下顯示5500至7500 mPa s(cP)之黏度範圍時，該聚氧化乙儲視爲具有 5，000,000之近似分子量。當1% (重量百分比）聚氧化乙 ;烯水性溶液使用Brookfield黏度計RVF型、轉子2號、 於2 rpm下、於25 °C下顯示7500至10, 〇〇〇 mP a s(cP)之黏 度範圍時，該聚氧化乙烯視爲具有7,000,000之近似分子 量。當1 % (重量百分比）聚氧化乙烯水性溶液使用 Brookfield黏度計RVF型、轉子2號、於2 rpm下、於 25°C下顯示1〇,〇〇〇至155000 mPa s(cP)之黏度範圍時，該 聚氧化乙烯視爲具有8，000,0 00之近似分子量。有關於低 分子量聚氧化乙烯方面，當5% (重量百分比）聚氧化乙 燦水性溶液使用Brookfield黏度計RVF型、轉子1號、 於50 rpm下、於25°C下顯示30至50 mPa s(cP)之黏度範 圍時，該聚氧化乙烯視爲具有1〇〇,000之近似分子量，而 當5% (重量百分比）聚氧化乙烯水性溶液使用Brookfield 黏度計RVF型、轉子2號、於2 rpm下、於25。(：下顯示 8800至17,600 mPa s(cP)之黏度範圍時’該聚氧化乙烯視 爲具有900,000之近似分子量。。 供本發明目的所用之所謂“低分子量聚氧化乙嫌”乃定 義爲近似分子量小於1，〇〇〇,000 (以上述流變學測量爲基 -18- 200824722 準）者。 供本發明目的所用之所謂“直接壓縮”乃定義爲壓片方 法，其中片劑或任何其它壓縮劑量型係藉由包含將諸化合 物乾混，再將乾混物壓縮以形成劑量型之步驟例如藉使用 擴散混合及/或對流混合法（例如Guidance for Industry， SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms， Manufacturing Equipment • Addendum)製得。 供本發明目的所用之所謂“自由流動性片劑床”乃定義 爲當批量之片劑（例如）於設定適當轉速之包衣盤中或於 片劑流化床中時，彼此乃保持在移動狀態。自由流動性片 劑床理想上可降低或預防片劑彼此之間之沾黏。 根據本發明之平化片劑或其它劑量型文章中之所謂“ 平化”及相關稱謂乃意指片劑接受與（例如）片劑之直徑 成實質垂直且與厚度成實質同軸之方向所施予之力。此力 φ 可以切肉刀型台式壓力機（除非另有說明）施予以達到目 標平化度及/或達到使厚度減少所需的程度。根據本發明 之某些實施例，平化並非導致片劑裂斷成片，而是可能發 生邊緣裂縫及裂痕。平化度係以平化片劑之厚度與未平化 片劑之厚度相比來說明，且以佔未平化片劑厚度之厚度％ 表示。除了片劑外，平化亦可應用在任何形狀之劑量型上 ，其中，當形狀非球形時，施力之方向乃與此形狀之最小 .直徑（亦即厚度）成實質同軸，而當形狀爲球形時，則由 任何方向施力。而後平化度係以平化形狀之厚度/最小直 -19- 200824722 徑與未平化形狀之厚度/最小直徑相比較來說明，當初始 形狀非球形時，以佔未平化形狀之厚度/最小直徑之厚度％ 表示；或者當初始形狀爲球形時，以佔未平化直徑之厚度 %表示。厚度係使用測厚儀（數字型測厚儀或數字型測徑 器）測量。圖4至6中，乃展示使用切肉刀型台式壓力機 所平化之片劑。片劑之初始形狀乃示於圖1至3照片之左 手側。 本發明之某些實施例中，除了使用台式壓力機外，亦 可使用錘以將片劑/劑量型平化。此平化過程中，乃由實 質與（例如）片劑厚度成同軸之方向給予手動之錘擊。而 後平化度亦以平化形狀之厚度/最小直徑與未平化形狀者 相比較來說明，當初始形狀非球形時，以佔未平化形狀之 厚度/最小直徑之厚度％表示；或者當初始形狀爲球形時， 以佔未平化直徑之厚度％表示。厚度係使用測厚儀（數字 型測厚儀或數字型測徑器）測量。 相反地，當依 Remington’s Pharmaceutical Sciences， 18th edition, 1 990，Chapter 89 “Oral Solid Dosage Forms，，， p a g e s 1 6 3 3 - 1 6 6 5 (其乃倂入本文中以供參考）所述之法使 用Schleuniger儀器進行抗斷強度或片劑硬度試驗時，乃 將片劑/劑量型置於一對平行排列之平板間，再藉由平板 予以施壓，諸如以與片劑厚度成實質垂直且與片劑直徑成 實質同軸之方向施力，因而降低彼方向之直徑。此降低之 直徑係以佔抗斷強度進行前之片劑直徑之直徑％說明。抗 斷強度或片劑硬度乃定義爲使待測試片劑/劑量型裂斷所 •20- 200824722 需之力。不會裂斷，但因爲施力而變形之片劑/劑量型則 視爲於彼特定力下具有抗斷性。 另一種定量片劑/劑量型強度之試驗爲使用Texture Analyzer (質構分析儀），諸如TA-XT2質構分析儀（ Texture Technologies Corp·， 1 8 Fairview Road, Scarsdale， NY 1 05 83 )進行之壓痕試驗。此法中，乃將片劑/劑量型 置於具有略凹形表面之不鏽鋼座之頂端上，繼而藉由質構 φ 分析儀之下降式探針，諸如TA-8A 1/8英吋直徑不鏽鋼球 形探針予以穿透。在開始測量之前，將片劑直接調整至探 針下方，以使得下降式探針能由樞軸地穿透片劑，亦即片 劑中央，且使得下降式探針之施力實質地與片劑之直徑垂 直且實質地與片劑之厚度同軸。首先，將 Texture Analyzer (質構分析儀）的探針以測試前之速度開始朝片 劑樣品移動。當探針與片劑表面接觸且達到觸發力設定時 ，將深針持續以測試速度移動並穿透片劑。對探針之每一 φ 種穿透深度方面（其後稱之爲“距離”），測量對應之力， 並收集數據。當探針達到期望之最大穿透深度時，其變方 向並以測試後之速度往回移動，同時可收集更進一步的數 據。壓裂力乃定義爲於相對應之力/距離圖表中所達到的 第一個局部最大力且使用（例如）Texture Analyzer (質 構分析儀）軟體 “Texture Expert Exceed，Version 2.64 English”計算。無需受任何理論所束縛，吾人咸信在此點 上’對片劑/劑量型之一些結構性破壞係以裂斷之形式發 生。然而，根據本發明之某些實施例之裂斷片劑/劑量型 21 - 200824722 乃如同對下降式探針之持續性抗性所證實地，仍保持黏著 性。於第一個局部最大力時之對應距離其後乃稱之爲“壓 裂之穿透深度”距離。 供本發明之某些實施例之目的方面，所謂“抗斷強度” 乃意指片劑/劑量型之硬度，其最好使用Schleuniger儀器 進行，而所謂“壓裂力”則反映片劑/劑量型之強度，其最好 使用Texture Analyzer (質構分析儀）於壓痕試驗中測量 •。 可由上述壓痕試驗中衍出之緩釋型基質配方的進一步 參數爲緩釋型基質配方接受上述壓痕試驗的工作値。工作 値相當於力除以距離的積分。 供本發明某些實施例目的所用之所謂“抗壓碎”乃意指 劑量型至少被上述之台式壓力機所平化而不會裂斷，平化 之程度不超過約60%厚度，最好不超過約50%厚度，更理 想不超過約40%厚度，甚至更理想不超過約30%厚度，而 φ 以不超過約20%厚度、10%厚度或5%厚度最理想。
供本發明某些實施例目的方面，當個別之劑量型提供 下列試管內溶出速率時，此劑量型被視爲“抗乙醇萃取”， 當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於9 00毫 升含40%乙醇之無酶模擬胃液（SGF)中、於37t下測量 時，其特徵爲於0.5小時，最好於0.5及0.75小時，更理 想於0.5、0.75及1小時，甚至更理想於0.5、0·75、1及 1.5小時且最理想於0.75、1、1.5及2小時溶解時所釋出 之活性劑溶出量百分比偏差不超過於1〇〇 rpm運轉之USP -22- 200824722
Apparatus 1 (籃）中、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃 液（SGF)中、於37°C下、於上述每一時間點測量時之對 應試管內溶出速率之約20%點（20百分點）或者最好不超 過約15%點。。 供本發明目的之所謂“抗破壞性”乃意指劑量型，其至 少提供對壓碎之抗性或對乙醇萃取之抗性，或對二者均具 抗性（如上所定義）且可具有進一步之抗破壞性特徵。 φ 供本發明目的之所謂“活性劑”乃定義爲藥學上有效物 質，其包括但不限定於類鴉片止痛劑。 供本發明目的之所謂“類鴉片止痛劑”乃定義爲擇自類 鴉片群且提供止痛效應之單一化合物或化合物組成物，諸 如一種單一類鴉片激動劑或類鸦片激動劑組合，一種單一 混合型類鴉片激動劑-拮抗劑或混合型類鴉片激動劑-拮抗 劑之組合，或者一種單一部分類鴉片激動劑或部分類鴉片 激動劑之組合，以及類鴉片激動劑、混合型類鴉片激動 • 劑-拮抗劑及部分類鴉片激動劑與一或多種類鴉片拮抗劑 之組合，其立體異構體，醚或酯，鹽類，水合物及溶劑化 物，任何前述者之組成物等。 本文中所揭示之本發明乃特別涵蓋將類鴉片止痛劑以 其任何藥學上可接受之鹽形式使用之用途。 藥學上可接受之鹽類包括（但不限定於）無機酸鹽諸 如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽諸如 甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等； 磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對位-甲苯磺酸鹽等； -23 - 200824722 胺基酸鹽諸如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、榖胺酸鹽 屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽、鉋鹽等；鹼土金屬諸如鈣 等；有機胺鹽諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考啉鹽 鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N，N’-二苄基乙 〇 根據本發明所用之類鴉片可包含一或多種不 且可引生對映體、非對映異構體、或其它立體異 。本發明亦涵蓋所有之此些可能形式以及其消旋 式及其組成物之用途。當本文中所述化合物含有 或其它幾何不對稱中心時，其欲包括E及Z這二 構體。所有互變異構體亦均欲涵蓋在本發明內。 本文中所用之所謂“立體異構體”爲個別分子 構體之一般稱謂，這些異構體只有其原子在空間 不同。其包括對映體及具有超過一個手性中心且 鏡像之化合物之異構體（非對映異構體）。 所謂“手性中心”乃意指有四個不同基團接合 碳原子。 所謂“對映體”或“對映體性”乃意指分子與其 重疊一致且因而具旋光性，其中對映體乃將偏光 向旋轉，而其鏡像則將偏光面往相反方向旋轉。 所謂“消旋性”乃意指等份對映體之混合物且 光性。 所謂“解析”乃意指將分子中兩種對映體形式 予以分離或濃縮或耗盡。 等，及金 鹽、鎂鹽 、乙醇胺 二胺鹽等 對稱中心 構體形式 及解析形 烯烴雙鍵 種幾何異 之所有異 中之方位 彼此並非 至其上之 鏡像無法 面往一方 其爲非旋 中之一者 -24- 200824722
本發明中所用之類鴉片激動劑包括（但不限定於）阿 華吩坦尼（alfentanil )、烯丙羅定（allyIprodine )、阿 法羅定（alphaprodine)、阿尼利定（anileridine)、节嗎 啡、貝奇米特 （bezitramide) 、丁基原啡因 （ buprenorphine)、布托啡諾（butorphanol)、氯硝胺咪（ clonitazene )、可待因（codeine )、二氫去氧嗎啡（ desomorphine)、右嗎拉胺（dextromoramide)、地佐辛 (d e ζ 〇 c i n e )、地恩丙胺（d i a m p r 〇 m i d e )、地恩嗎啡酮（ diamorphone )、二氫可待因（dihydrocodeine)、二氫嗎 啡、地美沙多（dimenoxadol)、美沙醇（dimepheptanol )、甲 丁胺（dimethylthiambutene )、嗎苯丁酯（ dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮（dipipanone)、依他 佐辛（eptazocine)、依索庚曉（ethoheptazine)、乙甲 噻丁（ ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依托尼泰（ etonitazene )、埃托啡（etorphine)、二氫埃托啡（ dihydroetorphine)、吩坦尼（fentanyl)及衍生物、氫考 酮(hydrocodone)、氬嗎啡酮(hydromorphone)、經哌 替定(hy droxypethidine )、異美沙酮(i somethadone )、 凱托米酮（ketobemidone)、左啡諾（levorphanol)、左 芬啡院（levophenacylmorphan)、洛芬太尼（lofentanil ) 、哌替定（meperidine)、美普他酣（meptazinol)、美他 佐辛（metazocine)、美沙冬（methadone)、美托酮（ metopon )、嗎啡、麥羅啡（myrophine)、罌粟驗（ narceine)、尼可嗎啡（nicomorphine)、去甲左啡諾（ -25- 200824722
norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone)、丙烯嗎 啡(nalorphine )、納布啡(nalbuphene )、去甲嗎啡( normorphine )、諾匹哌酮（norpipanone)、鴉片、經考 酮（oxycodone )、經嗎啡酮（oxymorphone )、阿片全驗 (papaveretum)、潘他嗤新（pentazocine)、苯嗎庚酮（ phenadoxone )、非諾嗎院(phenomorphan)、非那佐辛 (phenazocine)、苯曖利定(phenoperidine )、去痛定( piminodine )、曖腈米特（piritramide)、普羅庚嗪（ propheptazine)、二甲哌替定（promedol)、異丙峨替定 (pr op eridine)、普帕西芬（propoxyphene)、舒芬太尼 (sufentanil )、替利定（tilidine )、西馬多（tramadol ) ，其藥學上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述 者之混合物等。 _ 與上述類鸦片激動劑組合使用之類鴉片拮抗劑爲（例 如）納絡酮（n a 1 ο X ο n e )、那曲酮（n a 11 r e x ο n e )及那米芬 (nalmephene )或其藥學上可接受之鹽類、水合物及溶劑 化物，任何前述者之混合物等。 某些實施例中，（例如）鹽酸羥考酮與鹽酸納絡酮之 組合係以2 : 1之比使用。 某些實施例中，類鴉片止痛劑乃擇自可待因（codeine )、嗎啡、經考酮（oxycodone)、氫考酮（hydrocodone )、氫嗎啡酮（hydromorphone )、或經嗎啡酮 （ oxymorphone )或其藥學上可接受之鹽類、水合物及溶劑 化物，任何前述者之混合物等。 •26- 200824722 某些實施例中，類鴉片止痛劑爲羥考酮（〇xycod〇ne )、氫嗎啡酮 （hydro mo rp hone )、或羥嗎啡酮 （ oxymorphone )或其鹽諸如鹽酸鹽。劑量型包含約5毫克 至約500毫克鹽酸羥考酮，約1毫克至約100毫克鹽酸氫 嗎啡酮或約5毫克至約5 0 0毫克鹽酸羥嗎啡酮。如果使用 其它鹽類' 衍生物或形式，則可使用等莫耳量之任何其它 藥學上可接受之鹽或衍生物或形式，包括（但不限定於） φ 水合物及溶劑化物或爲游離鹼。劑量型包含（例如）5毫 克、7.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、30毫克、40 毫克、45毫克、60毫克、或80毫克、90毫克、120毫克 或160毫克之鹽酸羥考酮或等莫耳量之任何其它藥學上可 接受之鹽、衍生物或形式，包括（但不限定於）水合物及 溶劑化物或爲游離鹼。劑量型包含（例如）5毫克、7.5 毫克、1〇毫克、15毫克、20毫克、30毫克、40毫克、45 毫克、6〇毫克、或80毫克、90毫克、120毫克或160毫 φ 克之鹽酸羥嗎啡酮或等莫耳量之任何其它藥學上可接受之 鹽、衍生物或形式，包括（但不限定於）水合物及溶劑化 物或爲游離鹼。劑量型包含（例如）2毫克、4毫克、8毫 克、12毫克、16毫克、24毫克' 32毫克、48毫克或64 毫克之鹽酸氫嗎啡酮或等莫耳量之任何其它藥學上可接受 之鹽、衍生物或形式，包括（但不限定於）水合物及溶劑 化物或爲游離鹼。 WO 2005/09780 1 Al、US 7，129,248 B2 及 US 2006/0173029 A1 (所有均倂入本文中以供參考）說明鹽 -27 - 200824722 酸羥考酮之製法，其所具有之1 4-羥基可待因酮濃度小於 約2 5 p p m，較佳地小於約1 5 p p m，小於約1 0 p p m，或小於 約 5 p p m，更較佳地小於約2 p p m，小於約 1 p p m，小於約 〇.5ppm 或小於約 0.25ppm。
本文中所用之所謂"ppm”乃意指”百萬分之份"。有關 於14-羥基可待因酮方面，”ppm”乃意指特定樣品產物中之 1 4 -羥基可待因酮之百萬分之份。1 4 -羥基可待因酮濃度可 藉技藝中已知之任何方法，最好藉HPLC分析法使用UV 檢測而測知。 本發明之某些實施例中，其中活性劑爲鹽酸羥考酮， 所用之鹽酸羥考酮具有之1 4-羥基可待因酮濃度小於約 2 5 ppm »最好小於約1 5 ppm，小於約 1 0ppm，或小於約 5 p p m，更理想小於約 2 p p m，小於約 1 p p m，小於約 0.5ppm 或小於約 0.25ppm。 某些其它實施例中，其它醫療活性劑可根據本發明而 φ 與類鴉片組合使用或取代類鴉片來使用。此些醫療活性劑 之實例包括抗組織胺（例如茶苯海明（dimenhydrinate ) 、苯海拉明 （diphenhydramine )、氯苯那敏 （ chlorpheniramine ) 及馬來酸右旋氯苯那敏 （ dexchlorpheniramine maleate )，非類固醇性抗發炎劑（ 例如萘普生（naproxen)、雙氯酚酸（diclofenac)、茚甲 新（indomethacin )、布洛芬（ibuprofen )、舒林酸（ sulindac ) 、Cox-2抑制劑）及乙醯胺酚，抗嘔吐劑（例 如甲氧氯普胺 （metoclopramide)、甲基那曲酮 （ -28- 200824722
methylnaltrexone ))，抗癲癇劑（例基苯妥英 （ phenytoin )、甲丙胺酯 （meprobmate ) 及硝西泮 （ nitrazepam))，血管擴張劑（例如硝苯地平（nifedipine )、醫粟驗（？&卩&\^1*丨116)、地爾硫平（（1丨川326111)及尼 卡地平（nicardipine ))，止咳劑及袪痰劑（例如磷酸可 待因），抗氣喘劑（例如茶鹼），制酸劑，抗痙攣劑（例 如阿托品、東萇菪鹼），抗糖尿病劑（例如胰島素），利 尿劑（例如依他尼酸（ethacrynic acid)、苯氟噻曉（ bendrofluthiazide ))，抗低血壓劑（例如普萘洛爾（ propranolol)、可樂亭（clonidine))，抗高血壓劑（例 如可樂亭（clonidine )、甲基多巴（methyldopa ))，支 氣管擴張劑（例如沙丁胺醇（albuterol ))，類固醇（例 如氫化可的松（hydrocortisone)、去炎松（triamcinolone )、強的松（prednisone ))，抗生素（例如四環素）， 治痔劑，安眠劑，抗精神失常劑，抗腹瀉劑，痰液溶解劑 ，鎭靜劑，解充血劑（例如僞麻黃鹼），緩瀉劑，維生素 ，興奮劑（包括食慾抑制劑諸如苯丙醇胺）及類大麻素， 以及彼等之藥學上可接受之鹽、水合物、及溶劑化物。 某些實施例中，本發明係關於Cox-2抑制劑作爲活性 劑以與類鴉片止痛劑組合地使用或取代類鴉片止痛劑使用 之用途。例如使用之 Cox-2抑制劑諸如普洛昔康（ meloxicam ) ( 4-羥基-2-甲基-#-( 5-甲基-2-噻唑基）-2//- 1，2-苯並噻嗪-3-甲醯胺-1，1-二氧化物），如同美國專利編 號10/05 6,347及1 1 /8 25,938中所揭示，其乃併入本文中 -29- 200824722 以供參考·’萘丁美酮（nabumetone) ( 4- ( 6 -甲氧基-2-萘 基）-2-丁酮），如同美國專利編號1〇/〇5 6,3 48中所揭示 ，其乃倂入本文中以供參考；塞來考昔（celecoxib ) (4-
[5 - ( 4 -甲苯基）-3 -(三氟甲基）-1 Η -吡哗-1 -基]苯磺醯胺 )，如同美國專利編號1 1/69 8，3 94中所揭示，其乃倂入本 文中以供參考；尼美舒利（nimesulide) (Ν-(4 -硝基- 2-苯氧基苯基）甲磺醯胺），如同美國專利編號10/057,630 中所揭示，其乃倂入本文中以供參考；及Ν-[3-(甲醯基 胺基）-4-合氧基-6-苯氧基- 4Η-1-苯並吡喃-7-基]甲磺醯胺 (Τ - 6 1 4 )’如同美國專利編號1 〇 / 〇 5 7，6 3 2中所揭示，其 乃倂入本文中以供參考。 本發明亦關於使用活性劑諸如苯並二氮平、巴比妥酸 鹽或安非他命等之劑量型。彼等可與個別之拮抗劑組合。 所謂“苯並二氮平”乃意指苯並二氮平類以及藥物，此 藥物爲可壓制中樞神經系統之苯並二氮平衍生物。苯並二 氮平包括（但不限定於）阿普哩侖（alprazolam )、溴氮 平（bromazepam )、氯二氮平（chlordiazepoxide )、氯 拉卓酸（clorazepate)、苯甲二氮平（diazepam)、艾司 哩侖（estazolam)、氟氮平（flurazepam)、哈拉西泮（ halazepam )、酮嗤侖（ketazolam)、勞拉西泮（ lorazepam )、硝西泮（nitrazepam )、奧沙西泮（ oxazepam )、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazep am )、替馬西泮（temazepam)、三哩盡（triazolam)、哌 甲酯（methy lphenidate )以及其藥學上可接受之鹽類、水 -30 - 200824722 合物、及溶劑化物。可用於本發明中之苯並二氮平拮抗劑 包括（但不限定於）氟嗎西尼（flumazenil )以及其藥學 上可接受之鹽類、水合物、及溶劑化物。 巴比妥類意指由巴比妥酸（2,4,6 -三合氧基六氫嘧陡 )中所衍出之鎭靜-安眠藥物。巴比妥類包括（但不限定 於）異戊巴比妥、阿普巴比妥（aprobarbital )、仲丁巴比 妥、布他比妥（butalbital)、美索比妥（methohexital) • 、甲苯巴比妥（mephobarbital )、美沙比妥（metharbital )、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥（s e c 〇 b a r b i t a 1 )、 以及其藥學上可接受之鹽類、水合物、及溶劑化物混合物 。可用於本發明中之巴比妥拮抗劑包括（但不限定於）安 非他命類以及藥學上可接受之鹽類、水合物、及溶劑化物 〇 興奮劑意指可刺激中樞神經系統之藥物。興奮劑包括 (但不限定於）安非他命類，諸如安非他命、右旋安非他 φ 命樹脂錯合物、右旋安非他命、甲基安非他命以及及其藥 學上可接受之鹽類、水合物、及溶劑化物及混合物。可用 於本發明中之興奮劑拮抗劑包括（但不限定於）本文中所 述之苯並二氮平類，以及藥學上可接受之鹽類、水合物、 及溶劑化物。 詳細說明 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型之製法，其包含至少下列之步驟： • 31 - 200824722 (a) 將至少 (1) 具有至少l，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；再 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一個令 該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙烯軟化之溫度 至少約1分鐘時間之固化步驟。 較佳地，固化係於大氣壓下進行。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型之製法，其包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；再 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一個令 該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙烯軟化之溫度 至少5分鐘時間之固化步驟。較佳地，固化係於大氣壓下 進行。. 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型之製法，其包含至少下列之步驟： -32- 200824722 (a) 將至少 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；再 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一個使 上述聚氧化乙烯至少部分熔化之固化步驟。 較佳地，固化係於大氣壓下進行。 某些實施例中，化合物係於步驟b)中定形以形成片 劑形式之緩釋型基質配方。供定形成片劑形式之緩釋型基 質配方，可使用直接壓縮法。直接壓縮爲有效且簡單的供 定形片劑且可避免類似濕粒化步驟之方法。然而，亦可使 用技藝中已知之任何其它片劑製法，諸如先予濕粒化，繼 而將顆粒壓縮以形成片劑。 一實施例中，步驟c)中之緩釋型基質配方之固化乃 包括至少一個使其中高分子量聚氧化乙烯於緩釋型基質配 方中至少部分熔化之固化步驟。例如，至少有約20%或至 少有約30%高分子量聚氧化乙烯於緩釋型基質配方中熔化 。較佳地，至少有約40%或至少有約50%，更理想至少約 60%，至少約75%或至少約90%高分子量聚氧化乙烯於緩 釋型基質配方中熔化。理想實施例中，約有1〇〇%高分子 量聚氧化乙嫌熔化。 其它實施例中，步驟c )中之緩釋型基質配方之固化 -33- 200824722 乃包括至少一個其中令緩釋型基質配方接受增溫一段時間 之固化步驟。此實施例中，步驟c)中所用之溫度，亦即 固化溫度’至少與高分子量聚氧化乙烯之軟化溫度同高。 無需被任何理論所束縛，吾人咸信，於至少與高分子量聚 氧化乙烯之軟化溫度同高之溫度下固化將導致聚氧化乙烯 微粒至少彼此黏合或甚至熔合。根據一些實施例，固化溫 度至少約60°C或至少約62t或在約62°C至約9(TC或在約 φ 62°C至約85°C或在約62°C至約80°C或在約65°C至約90°C 或在約6 5 °C至約8 5 °C或在約6 5 °C至約8 0 °C之範圍內。固 化溫度最好在約68°C至約90°C或在約68°C至約85°C或在 約68°C至約80°C，更理想在約70°C至約90°C或在約70°C 至約85°C或在約70°C至約80°C，最理想在約72°C至約 9〇°C或在約72°C至約85°C或在約72它至約80°C之範圍內。 固化溫度可至少約60°C或至少約62°C，但小於約90°C或小 於約 8 0°C。較佳地，其在約 62°C至約 72°C，尤其在約 φ 68t至約72°C之範圍內。較佳地，固化溫度至少與高分子 量聚氧化乙烯之軟化溫度範圍之下限同高或至少約62°C或 至少約68°C。更較佳地，固化溫度乃在高分子量聚氧化乙 烯之軟化溫度範圍內或者至少約70°C。甚至更較佳地’固 化溫度至少與高分子量聚氧化乙烯之軟化溫度範圍之上限 同高或至少約72 °C。另一實施例中’固化溫度高於高分子 量聚氧化乙烯之軟化溫度範圍之上限’例如’固化溫度至 少約75°C或至少約80°C。 在其中步驟c)中緩釋型基質配方之固化包括至少一 -34- 200824722 個其中令緩釋型基質配方接受增溫一段時間之固化步驟之 彼些實施例中’此段時間在下文中稱之爲固化時間。欲測 量固化時間’乃定義出起始點及結束點。欲供本發明之目 的，固化步驟之起始點乃定義爲當達到固化溫度時之時間 點。 某些實施例中，固化步驟期間之溫度槪況在固化之起 始點與結束點之間乃呈現平台-狀的形式。此實施例中， φ 固化步驟之結束點乃定義爲當加熱停止或至少減少，例如 藉終止或減少加熱及/或藉令接續之冷卻步驟開始時之時 間點，而溫度乃繼而降至比固化溫度低約1 〇 °c以上或者降 至低於高分子量聚氧化乙烯之軟化溫度範圍之下限，例如 低於約62 °c。當達到固化溫度且因而開始固化步驟時，固 化步驟期間可發生固化溫度的偏差。只要此偏差不超過約 ±l〇°C，最好約 ±6°C，更好約 ±3°C，則可容許。例如， 如果欲保持固化溫度至少約75 °C，則所測量之溫度可能暫 φ 時增至約85°C，最好約81°C且理想約78°C，所測量之溫度 亦可能降至約65°C，最好約69°C且更理想約72°C。如果溫 度呈現較大的降低且/或如果溫度降至低於高分子量聚氧 化乙烯之軟化溫度範圍之下限，例如低於約62t，則固化 步驟中斷，亦即達到結束點。固化可藉再度達到固化溫度 而再度開始。 其它實施例中，固化步驟期間之溫度槪況在固化之起 始點與結束點之間乃呈現拋物線或三角形的形式。此意指 起始點（亦即當達到固化溫度時之時間點）之後，溫度進 -35- 200824722 一步增至最大，而後降低。此實施例中，固化步驟之結束 點乃定義爲當溫度降至低於固化溫度時之時間點° 本文中，必需注意的是，依供固化所用之儀器（下文 稱之爲固化裝置）而定，可測量固化裝置內之不同種類之 溫度以將固化溫度特徵化。 某些實施例中，固化步驟可在爐中進行。此實施例中 ，乃測量爐內側之溫度。以此爲基準’當固化步驟於爐中 Φ 進行時，固化溫度乃定義爲爐之目標內側溫度’而固化步 驟之起始點乃定義爲當爐之內側溫度達到固化溫度時之時 間點。固化步驟之結束點則定義爲（1 )當加熱停止或至 少減少且爐內側之溫度繼而以平台狀溫度槪況之形式降至 比固化溫度低約1 〇 °c以上且/或降至低於高分子量聚氧化 乙烯之軟化溫度範圍之下限’例如低於約62°c時之時間點 或者（2 )當爐內側之溫度以拋物線或三角形的形式降至 低於固化溫度時之時間點。較佳地’固化步驟乃在當爐內 φ 側溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°c ’更較 佳地至少約72 °C或至少約7 5 °C之固化溫度時開始。理想實 施例中，固化步驟期間之溫度槪況乃呈現平台-狀形式， 其中固化溫度（亦即爐之內側溫度）最好至少約68 °C、例 如約70°C或約72°C或約73°C ’或落在約70°C至約75°C之 範圍內，且固化時間最好在約3 0分鐘至約2 0小時’更理 想約3 0分鐘至約1 5小時，或約3 0分鐘至約4小時或約 3 0分鐘至約2小時之範圍內。最較佳地，固化時間乃在約 3〇分鐘至約90分鐘之範圍內。 -36- 200824722 某些實施例中，固化步驟乃在藉由氣流 風來源（入口）及排風處之固化裝置中進行 或流體床。此固化裝置其後稱之爲對流固化 化裝置中，可以測量入口風溫，亦即熱風進 置之溫度及/或排風溫度，亦即離開對流固' 。亦可測定或至少估量配方在固化步驟期間 置內側之溫度，例如藉使用紅外線溫度測量 Φ 槍，或藉使用置於固化裝置內側靠近緩釋型 溫度探針來測量溫度。以此爲基準，當固化 化裝置中進行時，固化溫度可予定義且固化 者測量。 一實施例中，其中固化時間係根據方法 溫度乃定義爲當入口風溫達到固化溫度時之 步驟之結束點乃定義爲（1 )當加熱停止或 口風溫繼而以平台狀溫度槪況之形式降至比 Φ 10°C以上且/或降至低於高分子量聚氧化乙烯 圍之下限，例如低於約62 °C時之時間點或与 風溫以拋物線或三角形的形式降至低於固化 點。較佳地，固化步驟乃在當入口風溫達到 至少約68°C或至少約70°C，更較佳地至少約 7 5 °C之固化溫度時根據方法1開始。理想實 步驟期間之溫度槪況乃呈現平台-狀形式， (亦即目標入口風溫）最好至少約7 2 °c，例 根據方法1所測量之固化時間最好在約1 5 加熱且包含熱 ，例如包衣盤 裝置。於此固 入對流固化裝 化裝置之風溫 於對流固化裝 儀器諸如紅外 基質配方處之 步驟於對流固 時間可依下述 1測量，固化 時間點。固化 至少減少且入 固化溫度低約 之軟化溫度範 f (2)當入口 溫度時之時間 至少約62°C、 7 2 °C或至少約 施例中，固化 其中固化溫度 如約7 5 °C，且 分鐘至約2小 -37- 200824722 時之範圍內，.例如約3 0分鐘或約1小時。 另一實施例中，其中固化時間係根據方法2測量，固 化溫度乃定義爲目標排風溫度且固化步驟之起始點乃定義 爲當排風溫度達到固化溫度時之時間點。固化步驟之結束 點乃定義爲（1 )當加熱停止或至少減少且排風溫度繼而 以平台狀溫度槪況之形式降至比固化溫度低約l〇°C以上且 /或降至低於高分子量聚氧化乙烯之軟化溫度範圍之下限 JI ，例如低於約62°C時之時間點或者（2 )當排風溫度以拋 物線或三角形的形式降至低於固化溫度時之時間點。較佳 地，固化步驟乃在當排風溫度達到至少約62°C、至少約 68°C或至少約70°C，更較佳地至少約72°C或至少約75°C之 固化溫度時根據方法2開始。理想實施例中，固化步驟期 間之溫度槪況乃呈現平台-狀形式，其中固化溫度（亦即 目標排風溫度）最好至少約68°C、至少約70Ό或至少約 72°C，例如目標排風溫度約68°C、約70°C、約72°C、約 φ 75°C或約7 8°〇，且根據方法2所測量之固化時間最好在約 1分鐘至約2小時，理想約5分鐘至約90分鐘，例如固化 時間約5分鐘、約10分鐘、約1 5分鐘、約3 0分鐘、約 60分鐘、約70分鐘、約75分鐘或約90分鐘。更理想之 實施例中，根據方法2所測量之固化時間最好在約1 5分 鐘至約1小時之範圍內。 另一實施例中，其中固化時間係根據方法3測量，固 化溫度乃定義爲緩釋型基質配方之目標溫度且固化步驟之 起始點乃定義爲當緩釋型基質配方之溫度（其可藉例如紅 -38- 200824722 外槍測量）達到固化溫度時之時間點。固化步驟之結束點 乃定義爲（η當加熱停止或至少減少且緩釋型基質配方 之溫度繼而以平台狀溫度槪況之形式降至比固化溫度低約 1 〇°c以上且/或降至低於高分子量聚氧化乙烯之軟化溫度範 圍之下限，例如低於約62°C時之時間點或者（2 )當緩釋 型基質配方之溫度以拋物線或三角形的形式降至低於固化 溫度時之時間點。較佳地，固化步驟乃在當緩釋型基質配 φ 方之溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約7(TC，更 較佳地至少約72 °C或至少約75 °C之固化溫度時根據方法3 開始。 另一實施例中，其中固化時間係根據方法4測量，固 化溫度乃定義爲使用溫度探針諸如線熱電偶（其乃置於固 化裝置內側靠近緩釋型基質配方之處）所測量之目標溫度 且固化步驟之起始點乃定義爲當使用溫度探針（其乃置於 固化裝置內側靠近緩釋型基質配方之處）所測量之溫度達 φ 到固化溫度時之時間點。固化步驟之結束點乃定義爲（1 )當加熱停止或至少減少且使用溫度探針所測量之溫度繼 而以平台狀溫度槪況之形式降至比固化溫度低約1 (TC以上 且/或降至低於高分子量聚氧化乙烯之軟化溫度範圍之下 限，例如低於約62°c時之時間點或者（2 )當使用溫度探 針所測量之溫度以拋物線或三角形的形式降至低於固化溫 度時之時間點。較佳地，固化步驟乃在當使用溫度探針所 測量之溫度達到至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C， 更較佳地至少約72°C或至少約75°C之固化溫度時根據方法 -39- 200824722 4開始。理想實施例中，固化步驟期間之溫度槪況乃呈現 平台-狀形式，其中固化溫度（亦即使用置於固化裝置內 側靠近緩釋型基質配方之處之溫度探針所測量之目標溫度 )最好至少約68t、例如約7〇t，且根據方法4所測量之 固化時間最好在約1 5分鐘至約2小時之範圍內，例如固 化時間約60分鐘或約90分鐘。 如果固化是在對流固化裝置中進行，則固化時間可藉 $ 方法1、2、3或4中之任一種方法測量。理想實施例中， 固化時間係根據方法2測量。 某些實施例中，固化溫度乃定義爲目標溫度範圍，例 如固化時間乃定義爲目標入口風溫範圍或目標排風溫度範 圍。此實施例中，固化步驟之起始點乃定義爲當達到目標 溫度範圍下限時之時間點，而固化步驟之結束點乃定義爲 當加熱停止或至少減少且溫度繼而降至比目標溫度下限低 約10°c以上且/或降至低於高分子量聚氧化乙烯之軟化溫 φ 度範圍之下限，例如低於約62°c時之時間點。 固化時間，亦即緩釋型基質配方接受固化溫度之時間 (其可例如根據方法1、2、3及4測量）至少約1分鐘或 至少約5分鐘。固化時間可依特定組成物及依配方及固化 溫度而在約1分鐘至約24小時間或在約5分鐘至約20小 時間或在約1 0分鐘至約1 5小時間或在約1 5分鐘至約1 〇 小時間或在約3 0分鐘至約5小時間變化。組成物之參數 ，固化時間及固化溫度乃予選擇以達到本文中所述之抗破 壞性。根據某些實施例，固化時間乃在約1 5分鐘至約3 0 -40- 200824722 分鐘間變化。根據進一步之實施例，其中固化溫度至少約 60°C或至少約62°C，較佳地至少約68°C、至少約70°C、至 少約72°C或至少約75°C，或在約62°C至約85°C間或在 6 5°C至約85°C間變化。固化時間最好至少約15分鐘，至 少約30分鐘，至少約60分鐘，至少約75分鐘，至少約 90分鐘或約120分鐘。理想實施例中，其中固化溫度例如 至少約62°C、至少約68°C或至少約70°C，較佳地至少約 g 72°C或至少約75°C，或在約62°C至約80°C間、在約65°C至 約80°C間、在約68°C至約80°C間、在約70°C至約80°C間 或在約72 °C至約80°C間變化，固化時間最好至少約1分鐘 或至少約5分鐘。更較佳地，固化時間至少約1〇分鐘、 至少約1 5分鐘或至少約3 0分鐘。某些此實施例中’固化 時間可選擇儘可能短且同時仍能達到期望之抗破壞性者。 例如，固化時間最好不超過約5小時，更較佳地不超過約 3小時且最較佳地不超過約2小時。較佳地，固化時間在 φ 約1分鐘至約5小時，約5分鐘至約3小時，約15分鐘 至約2小時或約1 5分鐘至約1小時之範圔內。本文所揭 示之固化溫度與固化時間之任何組合均落在本發明之範圍 內。 某些實施例中，組成物僅接受固化溫度直至緩釋型基 質配方中存在之高分子量聚氧化乙烯已達到其軟化溫度且 /或至少部分熔化爲止。某些此實施例中’固化時間可小 於約5分鐘，例如固化時間可在約〇分鐘至約3小時間或 於約1分鐘至約2小時間或約2分鐘至約1小時間變化。 -41 - 200824722 即刻固化可藉選擇可令高分子量聚氧化乙烯於緩釋型基質 配方中即刻加熱至至少其軟化溫度之固化裝置而行之，因 而高分子量聚氧化乙烯至少部分熔化。此固化裝置爲（例 如）微波爐、超首波裝置、光照射儀器諸如紫外線（UV )照射儀器，超高頻率（UHF )領域或熟知技藝者已知之 任何方法。 固化技藝者已知，緩釋型基質配方之尺寸可決定欲達 φ 到期望抗破壞性所需之固化時間及固化溫度。無需被任何 理論所束縛，吾人咸信如果大型緩釋型基質配方，諸如大 粒片劑，與較小尺寸之對應配方相比之下，則需要較長之 固化時間以將熱傳導以進入配方內部。較高溫度可增加導 熱率，因而降低所需之固化時間。 固化步驟c)可於爐中進行。有利者，固化步驟c) 乃於自由流動性緩釋型基質配方床例如於包衣盤中進行。 包衣盤得以進行有效批量之固化步驟，其可繼而進行包衣 φ 步驟而無需將劑量型（例如片劑）轉移。此方法可包括下 列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 藉直接壓縮法將上述組成物定形以形成片劑形式 之緩釋型基質配方； -42- 200824722 (c) -藉將自由流動片劑床於包衣盤中接受約62 ΐ：至 約90°C，最好約70°C至約90°C至少約1分鐘或 至少約5分鐘，最好至少約3 0分鐘時間，且 -繼而將自由流動片劑床冷卻至低於約5 〇 °C之溫 度， 將該片劑固化； 且繼而 (d) 將劑量型於上述包衣盤中包衣。 某些實施例中，可在步驟d)將劑量型包衣後進行另 加之固化步驟。此另加之固化步驟可依固化步驟c )進行 。某些此實施例中，另加固化步驟之固化溫度最好至少約 7〇°C，至少約72°C或至少約75°C，且固化時間最好在約15 分鐘至約1小時之範圍內，例如約3 0分鐘。 某些實施例中，乃將抗氧化劑例如BHT (丁基化之羥 基甲苯）加至組成物中。 某些實施例中，，固化步驟c)導致緩釋型基質配方密 度的降低，此使得固化之緩釋型基質配方之密度低於固化 步驟c)前之緩釋型基質配方之密度。較佳地，固化之緩 釋型基質配方之密度比未固化之緩釋型基質配方之密度低 至少約0.5%。更較佳地，固化之緩釋型基質配方之密度 比未固化之緩釋型基質配方之密度低至少約0.7%，至少 約0.8%，至少約1 ·0%，至少約2.0%或至少約2.5%。無需 爲任何理論所束縛，吾人咸信緩釋型基質配方由於在固化 步驟c )期間缺乏增壓而膨脹，故使密度降低。 43- 200824722 根據本發明之進一步觀點，緩釋型基質配方於固態口 服緩釋型藥學劑量型，最好於含有鹽酸羥考酮作爲活性劑 之劑量型中，之密度等於或小於約1.20克/立方公分。較 佳地，其等於或小於約1.19克/立方公分，等於或小於約 1.1 8克/立方公分，或等於或小於約1.17克/立方公分。例 如，緩釋型基質配方之密度在約1.10克/立方公分至約 1·20克/立方公分，約1.11克/立方公分至約1.20克/立方 φ 公分，約1.11克/立方公分至約1.19克/立方公分之範圍 內。較佳地，其在約1.12克/立方公分至約 1.19克/立方 公分或約1.13克/立方公分至約1.19克/立方公分之範圍 內，更較佳地在約1.13克/立方公分至約1.18克/立方公 分之範圍內。 緩釋型基質配方之密度最好藉阿基米德原理使用已知 密度（Ρο )之液體測定。首先將緩釋型基質配方於空氣中 稱重，而後將其浸漬於液體中，再予稱重。由這兩種重量 φ ，即可藉由下列方程式測知緩釋型基質配方之密度：
A 其中P爲緩釋型基質配方之密度.，A爲緩釋型基質配方於 空氣中的重量，B爲緩釋型基質配方當浸漬於液體中的重 量且Ρο爲於既定溫度下之液體密度。已知密度（pG )之適 當液體實例爲己烷。 較佳地，緩釋型基質配方之密度係使用 Mettler -44- 200824722
Toledo 上皿天平 #AB 135-S/FACT 型， 及密度測度套組3 3 3 6 0測量。較佳地， P〇之液態形式使用。 本文件中之密度値相當於緩釋型基 密度。 緩釋型基質配方之密度最好意指未 例如核片劑之密度。彼些實施例中，其 φ 經過包衣，例如，其中緩釋型基質配方 接受包衣步驟d)，則緩釋型基質配方 步驟之前測量，或者藉由包衣之緩釋型 衣，繼而測量未包衣之緩釋型基質配方 上述實施例中，可使用 2,000,000 2.000. 000至8,000,000近似分子量（以 )之高分子量聚氧化乙烯。尤其可 4.000. 000、7，000,000 或 8，000,000 近似 φ 測量爲基準）之高分子量聚氧化乙舞 4.000. 000近似分子量（以流變學測量 量聚氧化乙烯。 在其中組成物進一步包含至少一種 烯之實施例中，可使用小於1，〇 〇 〇，〇 〇 〇 變學測量爲基準）之聚氧化乙烯， 900,000近似分子量（以流變學測量爲 烯。此低分子量聚氧化乙烯之添加可特 速率諸如當配方另提供爲特殊目的而使 編號 # 1 127430072 已烷係以已知密度 質配方於室溫下之 包衣配方之密度， 中緩釋型基質配方 於固化步驟c )後 之密度最好在包衣 基質配方中移除包 之密度。 至 1 5,000,000 或 流變學測量爲基準 使用 2,000,000、 分子量（以流變學 |。更尤其可使用 爲基準）之局分子 低分子量聚氧化乙 近似分子量（以流 諸如 1 00,000 至 基準）之聚氧化乙 別地用以修改釋放 釋放速率減緩時， -45- 200824722 此低分子量聚氧化乙烯可增強配方之釋放速率。此實施例 中，可使用具有1 00,000近似分子量（以流變學測量爲基 準）之至少一種聚氧化乙烯。 某些此實施例中，組成物包含具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近 似分子量（以流變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯 及具有小於1，000,000近似分子量（以流變學測量爲基準 )之至少一種聚氧化乙烯，其中組成物包含至少約1 〇 % ( 重量百分比）或至少約20% (重量百分比）之具有小於 1，000,000近似分子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化 乙烯。某些此實施例中，固化溫度小於約80°c或甚至小於 約 77°c。 某些實施例中，聚氧化乙烯於組成物中之整體含量至 少約80% (重量百分比）。無需爲理論所束縛，吾人咸信 高含量之聚氧化乙烯可提供本文中所述之抗破壞性，諸如 抗斷強度及酒精萃取抗性。根據某些此實施例，活性劑爲 φ 鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )且組成物包含大於約5% ( 重量百分比）鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)。 某些此實施例中，具有至少i，000，000近似分子量（ 以流變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯於組成物中 之含量至少約80% (重量百分比）。某些實施例中’具有 至少1，0 0 0，0 0 0近似分子量（以流變學測量爲基準）之至 少一種聚氧化乙烯於組成物中之含量至少約85% (重量百 分比）或至少約9 0 % (重量百分比）。此實施例中’可使 用具有至少4，0 0 0，0 0 0或至少7，0 0 0，0 0 0近似分子量（以 -46- 200824722 流變學測量爲基準）之聚氧化乙烯。於某些較佳體系中， 活性劑係鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮，雖然依據本發明亦 可使用其他之活性劑，且該組成物包含大於約5重量％之 鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。 某些實施例中，其中藥物於組成物中之量至少約2 0 % (重量百分比），而聚氧化乙烯之含量可低至約75% (重 量百分比）。另一實施例中，其中藥物於組成物中之量在 H 約25% (重量百分比）至約35% (重量百分比）之範圍內 ，而聚氧化乙烯之含量可在約65% (重量百分比）至約 75% (重量百分比）之範圍內。例如，實施例中，其中藥 物於組成物中之量約爲32% (重量百分比），而聚氧化乙 烯之含量可約爲67% (重量百分比）。 本發明某些實施例中，乃將硬脂酸鎂於固化過程/固 化步驟期間或之後加入以避免諸片劑沾黏在一起。某些此 實施例中，硬脂酸鎂乃在將片劑冷卻之前、固化過程/固 φ 化步驟結束之時加入，或者在將片劑冷卻期間加入。其它 可用之抗黏劑包括滑石、二氧化矽、氣相二氧化矽、膠態 二氧化矽、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟、長鏈脂肪醇及躐類’ 諸如硬脂酸及硬脂醇、礦油、石蠟、微晶纖維素、甘油、 丙二醇、及聚乙二醇。此外或另外，包衣可於高溫下開始 〇 在其中固化步驟C)於包衣盤中進行之某些實施例中 ，可避免片劑之沾黏或可藉由在固化步驟期間或固化步驟 之後增加盤速而將沾黏之片劑分離，固化步驟之後的案例 -47- 200824722 乃包括（例如）片劑冷卻之前及片劑冷卻期間。盤速乃增 至其中所有片劑均分離或者無沾黏發生之速度。 本發明某些實施例中，乃在進行固化步驟C )之前， 施予初始薄膜包衣或一部分薄膜包衣。此薄膜包衣提供緩 釋型基質配方或片劑用之“外層包衣”以充作抗黏劑，亦即 以求避免配方或片劑沾黏一起。某些此實施例中，在固化 步驟之前所施予之薄膜包衣爲Opadry薄膜包衣。固化步 ^ 驟c )之後，可進行進一步之薄膜包衣步驟。 本發明亦涵蓋藉由根據上述任何方法進行之方法可得 之任何固態口服緩釋型藥學劑量型。 本發明亦獨立地關於固態口服緩釋型藥學劑量型。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式含有活性劑之緩釋型基質 配方，其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂 斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過 φ 片劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中上述平 化片劑或平化多微粒所提供之試管內溶出速率，當於1 00 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模 擬胃液（SGF )中、於37t下測量時，其特徵爲於0.5小 時或於0 · 5小時及0 · 7 5小時、或於0.5、0 · 7 5及1小時、 或於 〇·5、0·75、1 及 1.5 小時或於 0.5、0.75、1、1.5 及 2 小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過未平 化參考片劑或參考多微粒於每一個上述時間點之對應試管 內溶出速率之約20 %點（20百分點）。 -48- 200824722 某些此實施例中，片劑或個別之多微粒可至少予以平 化而不會裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之 厚度不超過片劑或個別多微粒平化前之厚度之50%，或不 超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超 過約1 6%，且其中上述平化片劑或平化多微粒所提供之試 管內溶出速率，當於1 〇〇 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃 )中、於900毫升無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測 φ 量時，其特徵爲於0.5小時或於0.5小時及0.75小時、或 於0.5、0 · 7 5及1小時、或於〇 . 5、0.7 5、1及1 · 5小時或 於0.5、0.75、1、1.5及2小時溶解時所釋出之活性劑溶 出量百分比偏差不超過未平化參考片劑或參考多微粒於每 一個上述時間點之對應試管內溶出速率之約20%點（20百 分點）或不超過約15%點。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式含有活性劑之緩釋型基質 φ 配方，其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂 斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過 片劑或個別多微粒平化前之厚度之約60% ’且其中上述平 化片劑或平化多微粒及未平化片劑或未平化多微粒所提供 之試管內溶出速率，當於1 00 rPm運轉之usp APParatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C 下測量時，其於0.5小時後所釋出之活性劑乃介於約5至 約4 0 % (重量百分比）間。 某些此實施例中，片劑或個別之多微粒可至少予以平 -49- 200824722 化而不會裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之 厚度不超過片劑或個別多微粒平化前之厚度之50%，或不 超過約40%，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超 過約1 6%，且其中上述平化片劑或平化多微粒及未平化參 考片劑或未平化參考多微粒所提供之試管內溶出速率，當 於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升 無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下測量時，其於0.5小 g 時後所釋出之活性劑乃介於約5至約40% (重量百分比） 間或者於0.5小時後所釋出之活性劑介於約5至約30% ( 重量百分比）間或者於0.5小時後所釋出之活性劑介於約 5至約20% (重量百分比）間或者於0.5小時後所釋出之 活性劑介於約1 〇至約1 8% (重量百分比）間。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式含有活性劑之緩釋型基質 配方，其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂 φ 斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過 片劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中平化或 未平化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速 率，當於1〇〇 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於 900毫升含40%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C 下測量時，其特徵爲於〇·5小時或於0.5小時及0.75小時 、或於〇. 5、0 · 7 5及1小時、或於〇 . 5、0 · 7 5、1及1 · 5小 時或於0.5、0.75、1、1.5及2小時溶解時所釋出之活性 劑溶出量百分比偏差不超過分別使用平化及未平化參考片 -50- 200824722 劑或平化及未平化參考多微粒於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃 液（SGF )中、於37°C下測量時，於每一個上述時間點之 對應試管內溶出速率之約2 0 %點（2 0百分點）。 某些此實施例中，片劑或個別之多微粒可至少予以平 化而不會裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之 厚度不超過片劑或個別多微粒平化前之厚度之約6 0 %，或 g 不超過約5 0 %，或不超過約4 0 %，或不超過約3 0 %，或不 超過約20%，或不超過約16%，且其中平化或未平化片劑 或個別多微粒所提供之試管內溶出速率，當於100 rpm運 轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升含40 %乙醇 之無酶模擬胃液（SGF )中、於37 t下測量時，其特徵爲 於0.5小時或於0.5小時及0.75小時、或於0.5、0.75及 1小時、或於〇 · 5、0 · 7 5、1及1 · 5小時或於0.5、0 · 7 5、1 、1.5及2小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差 φ ’不超過分別使用平化及未平化參考片劑或參考多微粒於 100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升不 含乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時，於 每一個上述時間點之對應試管內溶出速率之約20%點（20 百分點）或不超過約15%點。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含片劑或多微粒形式含有活性劑之緩釋型基質 配方，其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂 斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過 -51 - 200824722 片劑或個別多微粒平化前之厚度之約60 且其中平化或 未平化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速 率，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於 900毫升含40 %或0%乙醇之無酶模擬胃液（SGF)中、於 3 7 °C下測量時，其於〇 · 5小時後所釋出之活性劑乃介於約 5至約40% (重量百分比）間。 某些此實施例中，片劑或個別之多微粒可至少予以平 g 化而不會裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之 厚度不超過片劑或個別多微粒平化前之厚度之50 %’或不 超過約4 0 %，或不超過約3 0 %，或不超過約2 0 %，或不超 過約1 6 %，且其中平化或未平化片劑或平化或未平化多微 粒所提供之試管內溶出速率，當於1〇〇 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升含40%或0%乙醇之無 酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下測量時，其於0.5小時 後所釋出之活性劑乃介於約5至約4 0 % (重量百分比）間 φ 或者於0.5小時後所釋出之活性劑介於約5至約30% (重 量百分比）間或者於0.5小時後所釋出之活性劑介於約5 至約20% (重量百分比）間或者於0.5小時後所釋出之活 性劑介於約1 〇至約1 8% (重量百分比）間。 此些劑量型可依上述法製備。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1)具有至少1,000/000近似分子量（以流變學測量 -52- 200824722 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2)至少一種活性劑’最好擇自類鴉片止痛劑；且 其中組成物包含至少約8 0 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。組成物亦可包含至少約85或90% (重量百分比） 之聚氧化乙嫌。根據某些此實施例，其中組成物包含至少 約8 0 % (重量百分比）之聚氧化乙烯，活性劑爲鹽酸羥考 酮或鹽酸氫嗎啡酮且組成物包含超過約5% (重量百分比 %)之鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡酮。 某些此實施例中，組成物包含至少約8 0 % (重量百分 比）之具有至少1，〇 〇 〇，〇 〇 〇近似分子量（以流變學測量爲 基準）之聚氧化乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少Ι,ΟΟΟ,ΟΟΟ近似分子量（以流變學測量 Φ 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 10毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約8 5 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測纛 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 -53- 200824722 (2) 15毫克或20毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約8 0 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 g 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 40毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約6 5 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少Ι,ΟΟΟ,ΟΟΟ近似分子量（以流變學測量 Φ 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 60毫克或80毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約60% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型’其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (!)具有至少1，〇00，⑽〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 -54- 200824722 (2) 8毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約9 4 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1,000,000近似分子量（以流變學測量 g 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 12毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約92% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 φ 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 32毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約90% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 至少一種活性劑，最好擇自類鴉片止痛劑； (2) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 -55- 200824722 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (3)具有小於1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯。某些此實施例中’組成 物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化乙烯。組成物 亦可包含至少約85或90% (重量百分比）之聚氧化乙烯 。根據某些此實施例，其中組成物包含至少約80% (重量 百分比）之聚氧化乙烯，活性劑爲鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎 φ 啡酮且組成物包含超過約5 % (重量百分比）之鹽酸經考 酮或鹽酸氫嗎啡酮。組成物亦可包含1 5至30% (重量百 分比）具有至少1，000,000分子量（以流變學測量爲基準 )之聚氧化乙烯；及65至80% (重量百分比）具有小於 1，000,000分子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化乙烯 ，或者組成物可含有至少約20% (重量百分比）或至少約 30% (重量百分比）或至少約50% (重量百分比）具有至 少1，000,000分子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化乙 • 烯。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少8 00，000或至少900,000分子量（以流 變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種擇自類鴻片止痛劑之活性劑；且 其中組成物包含至少約8 0 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 -56- 200824722 本發明之某些實施例中，緩釋型基質具有等於或小於 約1 · 2 0克/立方公分之密度。某些此實施例中，緩釋型基 質配方之密度等於或小於約1.19克/立方公分，最好等於 或小於約1.18克/立方公分或等於或小於約ι·17克/立方 公分。例如，緩釋型基質配方之密度在約1.10克/立方公 分至約1.20克/立方公分，約ΐ·ιι克/立方公分至約ι·2〇 克/立方公分，約1.11克/立方公分至約1.19克/立方公分 Φ 之範圍內。較佳地，其在約1.12克/立方公分至約1.19克 /立方公分或約1 .1 3克/立方公分至約1 · 1 9克/立方公分之 範圍內’更較佳地在約1.13克/立方公分至約1.18克/立 方公分之範圍內。較佳地，密度係藉如上所述之阿基米德 原理測定。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： Φ (1)具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2)至少一種活性劑；且 其中緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時具有至少約 1 1 0 N之壓裂力。 本發明之某些實施例中，緩釋型基質具有至少約i i 0 N，較佳地至少約1 2 0 N、至少約1 3 0 N或至少約1 4 0 N， 更較佳地至少約1 5 Ο N、至少約1 6 0 N或至少約1 7 Ο N， 最較佳地至少約1 8 Ο N、至少約1 9 〇 n或至少約2 Ο 0 N之 -57- 200824722 壓裂力。 某些實施例中’本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型’其包含緩釋型基質配方，此緩釋型基質配方所包含 之組成物至少包含： (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯·，及 (2) 至少一種活性劑；且 | 其中緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時具有至少約 1 · 0毫米之“壓裂之穿透深度距離”。 本發明之某些實施例中，緩釋型基質具有至少約U 鼋米或至少約1 · 2毫米，較佳地至少約1 · 4毫米、至少約 1 · 5毫米或至少約1 · 6毫米’更較佳地至少約1 · 8毫米、至 少約1.9毫米或至少約2·0毫米，最較佳地至少約2.2毫 米、至少約2.4毫米或至少約2.6毫米之“壓裂之穿透深度 ”距離。 0 本發明之某些此實施例中，緩釋型基質具有至少約 1 1 0 Ν，較佳地至少約1 2 0 Ν、至少約丨3 〇 Ν或至少約1 4 0 Ν，更較佳地至少約150 Ν、至少約ι6〇 Ν或至少約17〇 Ν ，最較佳地至少約180 Ν、至少約190 Ν或至少約2〇〇 Ν 之壓裂力，及/或至少約1·0毫米或至少約1.2毫米，較佳 地至少約1.4毫米、至少約〗· 5毫米或至少約1 .6毫米， 更較佳地至少約1 · 8毫米、至少約1.9毫米或至少約2 . 〇 毫米，最較佳地至少約2.2毫米、至少約2.4毫米或至少 約2.6毫米之“壓裂之穿透深度”距離。上述任何之壓裂力 •58- 200824722 値及“壓裂之穿透深度”距離値之組合均包括在本發明之範 圍內。 某些此實施例中，緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時 ，能抵抗至少約〇 · 〇 6 J或至少約0 · 0 8 J，較佳地至少約 0.09 J、至少約0.1 1 J或至少約0.13 J，更較佳地至少約 0 · 1 5 J、至少約0.1 7 J或至少約0 · 1 9 J，最較佳地至少約 0.21J、至少約0.23 J或至少約0.25 J之工作而不會裂斷 • ° 參數“壓裂力”、“壓裂之穿透深度”距離及“工作”乃於 上述之壓痕試驗中，使用Texture Analyzer (質構分析儀 )，諸如 TA-XT2 質構分析儀（Texture Technologies Corp.，18 Fairview Road，Scarsdale，NY 10583)測定。“ 壓裂力”及“壓裂之穿透深度”距離可使用未包衣或包衣之 緩釋型基質配方測定。較佳地，“壓裂力”及“壓裂之穿透 深度”距離係對未包衣之緩釋型基質配方測定。無需爲任 φ 何理論所束縛，吾人咸信上述固態口服緩釋型基質配方製 法之步驟d)中所施予之包衣並不會顯著地促成可觀察到 之“壓裂力”及“壓裂之穿透深度”距離。因此，針對特定之 包衣緩釋型基質配方測定之“壓裂力”及“壓裂之穿透深度” 距離預期與相對應之未包衣緩釋型基質配方所測定之値不 會有實質的變化。 某些實施例中，緩釋型基質配方爲片劑或個別之多微 粒形式，且片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂 斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過 -59- 200824722 片劑或個別多微粒平化前之厚度之約6〇% °較佳地’片劑 或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷’其特徵爲片 劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片劑或個別多微 粒平化前之厚度之50%，或不超過約40%，或不超過約 3 0 %，或不超過約2 0 %，或不超過約1 6 %。 較佳地，片劑或個別多微粒之平化係使用上述之台式 壓力機，諸如切肉刀型台式壓力機’或使用錘來進行。 ^ 某些此實施例中，緩釋型基質配方爲片劑或個別之多 微粒形式，且片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會 裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超 過片劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中上述 平化片劑或平化多微粒所提供之試管內溶出速率，當於 100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無 酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時，其特徵爲於 0.5小時或於0.5小時及0·75小時、或於0.5、0.75及1 φ 小時、或於0 · 5、0 · 7 5、1及1 · 5小時或於0 · 5、0.7 5、1、 1 · 5及2小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不 超過未平化參考片劑或參考多微粒於每一個上述時間點之 對應試管內溶出速率之約20%點（20百分點）。較佳地， 片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷，其特徵 爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片劑或個別 多微粒平化前之厚度之50%，或不超過約40%，或不超過 約30%，或不超過約20%，或不超過約1 6%，且其中上述 平化片劑或平化多微粒所提供之試管內溶出速率，當於 60· 200824722 100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無 酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時，其特徵爲於 〇 . 5小時或於0.5小時及0.7 5小時、或於0 · 5、0.7 5及1 小時、或於〇. 5、0 · 7 5、1及1 · 5小時或於0 · 5、0 · 7 5、1、 1 .5及2小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不 超過未平化參考片劑或參考多微粒於每一個上述時間點之 對應試管內溶出速率之約20%點（20百分點）或不超過約 15% 點。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其包含緩釋型基質配方，其中緩釋型基質配方爲片 劑或個別之多微粒形式，且片劑或個別之多微粒可至少予 以平化而不會裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化 後之厚度不超過片劑或個別多微粒平化前之厚度之約60% ，且其中平化或未平化片劑或平化或未平化多微粒所提供 之試管內溶出速率，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升含40%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時，其特徵爲於〇·5小時或於〇·5小 時及0 · 7 5小時、或於0.5、0 · 7 5及1小時、或於0 · 5、 0.7 5、1及1. 5小時或於0 · 5、0 · 7 5、1、1 · 5及2小時溶解 時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過分別使用平化 及未平化參考片劑或平化及未平化參考多微粒於100 rPm 運轉之USP Apparatusl (籃）中、於900毫升不含乙醇 之無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時，於每一個 上述時間點之對應試管內溶出速率之約20%點（2〇百分點 -61 - 200824722 )。較佳地，片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會 裂斷，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超 過片劑或個別多微粒平化前之厚度之約6〇%，或不超過約 50%，或不超過約40%，或不超過約30%，或不超過約 20%，或不超過約1 6%，且其中平化或未平化片劑或個別 多微粒所提供之試管內溶出速率，當於1〇〇 rpm運轉之 USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升含40%乙醇之無酶 模擬胃液（S GF )中、於3 7 °C下測量時，其特徵爲於〇 · 5 小時或於〇 · 5小時及〇 · 7 5小時、或於0 · 5、0 · 7 5及1小時 、或於 0 · 5、0 · 7 5、1 及 1 _ 5 小時或於 0 · 5、0.7 5、1、1 · 5 及2小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過 分別使用平化及未平化參考片劑或參考多微粒於rpm 運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升不含乙醇 之無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下測量時，於每一個 上述時間點之對應試管內溶出速率之約20%點（20百分點 )或不超過約1 5 %點。 某些此實施例中，緩釋型基質配方當於片劑硬度試驗 中接受約196N或約439N之最大力時不會裂斷。 較佳地，測定抗斷強度之片劑硬度試驗係於上述 Schleuniger儀器中進行。例如，抗斷強度係使用 Schleuniger 2E/106儀器並施予約196 N之最大力，或使 用Schleuniger 6D型儀器並施予約439 N之最大力測定。
本發明配方業已觀察到具有貯存安定性，其中緩釋型 基質配方貯存於25°C及60%相對濕度（RH)下或於40°C -62- 200824722 及75 %相對濕度（RH )下至少1個月，更理想至少2個月 、至少3個月或至少6個月後所提供之溶出速率’當於 100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無 酶模擬胃液（SGF )中、於37。(：下測量時，其特徵爲於1 小時或於1及2小時、或於1及4小時、或於1、2及4 小時、或於1、4及12小時、或於1、2、4及8小時、或 於1、2、4、8及1 2小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百 g 分比偏差不超過參考配方於貯存前、於每一個上述時間點 之對應試管內溶出速率之約1 5%點（1 5百分點），較佳地 不超過約12%點或不超過約10%點，更理想不超過約8% 點或不超過約6%點，最理想不超過約5%點。較佳地，緩 釋型基質配方乃貯存於計數瓶中，諸如100計數瓶中。上 述貯存時間、溶解時間點及偏差限制之任何組合均落在本 發明之範圍內。 根據進一步之貯存安定性觀點，緩釋型基質配方貯存 • 於25°C及60%相對濕度（RH)下或於40°C及75%相對濕 度（RH )下至少1個月，更理想至少2個月、至少3個月 或至少6個月後所含有之相對於緩釋型基質配方活性劑標 籤聲明之至少一種活性劑之量％ (重量％ )偏差乃不超過 參考配方於貯存前所含有之相對於緩釋型基質配方活性齊jj 標籤聲明之活性劑對應量％ (重量％ )之約1 0%點（！ 〇百 分點），較佳地不超過約8 %點或不超過約6 %點，更較佳 地不超過約5 %點或不超過約4 %點或不超過約3 %點。較 佳地，緩釋型基質配方乃貯存於計數瓶中，諸如丨〇〇計數 -63- 200824722 瓶中。上述貯存時間及偏差限制之任何組合均落在本發明 之範圍內。 根據某些此實施例，活性劑爲鹽酸羥考酮。 較佳地，相對於緩釋型基質配方活性劑標籤聲明之至 少一種活性劑之量％ (重量％ )係藉將緩釋型基質配方中 之至少一種活性劑萃取出，繼而使用高效能液態層析分析 而測定。某些實施例中，其中至少一種活性劑爲鹽酸羥考 _^酮，較佳地鹽酸羥考酮相對於緩釋型基質配方鹽酸羥考酮 標籤聲明之量％ (重量％ )係藉將緩釋型基質配方以1:2 乙腈及無酶模擬胃液（SGF )之混合液於恆定磁性攪拌下 將鹽酸羥考酮由其中萃取出直至緩釋型基質配方完全分散 或直至過夜爲止，繼而使用高效能液態層析，較佳地逆相 高效能液態層析分析來測定。某些此實施例中，其中緩釋 型基質配方爲片劑形式，較佳地鹽酸羥考酮相對於緩釋型 基質配方鹽酸羥考酮標籤聲明之量％ (重量％ )係藉使用 φ 各900毫升1 : 2乙腈及無酶模擬胃液（SGF )之混合液於 恆定磁性攪拌下將鹽酸羥考酮由二組1 〇粒片劑中萃取出 直至所有片劑均完全分散或過夜爲止，繼而使用高效能液 態層析，較佳地逆相高效能液態層析分析來測定。較佳地 ，分析結果爲兩次測量之平均値。 某些實施例中，本發明係關於固態口服緩釋型藥學劑 量型，其中劑量型所提供之溶出速率，當於1 00 rpm運轉 之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液 (SGF )中、於37°C下測量時，其於1小時後所釋出之活 -64 - 200824722 性劑介於約1 2.5至約5 5 % (重量百分比）間’於2小時 後所釋出之活性劑介於約25至約65% (重量百分比）間 ，於4小時後所釋出之活性劑介於約4 5至約8 5 % (重量 百分比）間且於6小時後所釋出之活性劑介於約5 5至約 9 5 % (重量百分比）間，且於於8小時後所釋出之活性劑 隨意地介於約75至約1 00% (重量百分比）間。較佳地’ 劑量型所提供之溶出速率，當於1〇〇 rPm運轉之USP j Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（SGF) 中、於3 7°C下測量時，其於1小時後所釋出之活性劑介於 約1 5至約45% (重量百分比）間，於2小時後所釋出之 活性劑介於約3 0至約6 0 % (重量百分比）間，於4小時 後所釋出之活性劑介於約50至約80% (重量百分比）間 且於6小時後所釋出之活性劑介於約60至約90% (重量 百分比）間，且於於8小時後所釋出之活性劑隨意地介於 約8 0至約100% (重量百分比）間。更較佳地，劑量型所 φ 提供之溶出速率，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 ( 籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下 測量時，其於1小時後所釋出之活性劑介於約1 7.5至約 3 5% (重量百分比）間，於2小時後所釋出之活性劑介於 約35至約55% (重量百分比）間，於4小時後所釋出之 活性劑介於約55至約75% (重量百分比）間且於6小時 後所釋出之活性劑介於約65至約85% (重量百分比）間 ，且於於8小時後所釋出之活性劑隨意地介於約85至約 100% (重量百分比）間。 -65- 200824722 某些此實施例中，活性劑爲鹽酸羥考酮或鹽酸氫嗎啡 酮。 此些劑量型可藉本文中所述之方法製備。 上述實施例中，片劑可藉將組成物直接壓縮而形成’ 再藉令上述片劑至少接受至少約60°C，至少約62°C ’至少 約68°C，至少約70°C，至少約72°C或至少約75°C之溫度 一段至少約1分鐘，至少約5分鐘或至少約1 5分鐘之時 P 間而予以固化。 本發明之某些實施例中’上述片劑可藉將聚氧化乙烯 粉末層環繞核地塗至固化或未固化片劑上予以外層包衣上 聚氧化乙烯粉末層，再將上述粉末層之片劑固化。此外層 之聚氧化乙烯層可在活性劑開始釋出之前提供遲滯時間， 及/或提供較緩慢之整體釋放速率。 本發明之某些實施例中，乃製造堆疊之雙或多層片劑 ，其中至少有一層含有上述之緩釋型配方，而其它層中至 φ 少有一層含有活性劑（此活性劑爲緩釋型配方中所含有） 之即釋型配方或第二種不同之活性劑。某些此實施例中， 片劑爲雙層片劑，其含有上述之緩釋型配方層及即釋型配 方層。某些此實施例中，尤其雙層片劑中，類鴉片止痛劑 乃含於緩釋層中而非類鴉片止痛劑乃含於即釋層中。非類 鴉片止痛劑可爲非類固醇性抗消炎劑，但亦可爲非類鴉片 止痛劑諸如乙醯胺酚。乙醯胺酚可（例如）與作爲類鴉片 止痛劑之氣考酮（hydrocodone)組合使用。此些片劑可 藉特疋之片劑壓縮技術製備，亦即令至少兩種組成物壓縮 -66 - 200824722 以形成片劑，此片劑有至少兩層可區別之堆疊層，各含有 至少兩種組成物中之一種。例如，此些片劑可於壓片機中 藉在壓縮工具內塡滿第一種組成物，再將上述第一種組成 物壓縮，繼而在已壓縮之第一種組成物頂端塡入第二種組 成物，而後將此二種組成物壓縮以形成最終成層之片劑而 製得。即釋型組成物可爲技藝中已知之任何組成物。 本發明亦涵蓋將具有至少1，000，()00近似分子量以作 Φ 爲基質形成材料之高分子量聚氧化乙烯（以流變學測量爲 基準）用於製造含有擇自類鴉片之活性劑之固態緩釋型口 服劑量型以供參與固態緩釋型口服劑量型之乙醇萃取抗性 上之用途。此用途可依本文中所述之與已述方法或已述配 方有關者或技藝中慣用之任何其它方式完成。 含有高分子量聚氧化乙烯之本發明配方業已經觀察到 可平化到佔未平化厚度之約1 5至約1 8 %間之厚度且平化 之片劑在溶解期間有一部分恢復或實質恢復至其初始未平 Φ 化之形狀（忽略掉溶解期間亦發生之膨脹現象），亦即溶 解期間片劑之厚度增加且直徑相當程度降低。無需爲理論 所束縛，吾人咸信高分子量聚氧化乙烯具有記憶形狀的能 力，且於變形後，例如平化後，處在可令其復原之環境中 ，諸如於溶解試驗所用之水性環境中，具有復原成其初始 形狀之能力。 本發明亦涵蓋治療方法，其中劑量型係投服以供治療 需要治療尤其疼痛之病患之疾病或某些病況，以及將根據 本發明之劑量型用於製造供治療需要治療尤其疼痛之病患 -67- 200824722 之疾病或某些病況之藥劑上之用途。 本發明之一觀點，乃提供每日兩次之固態口服緩釋型 藥學劑量型，其於穩定態下投服後或於投服單一劑量予人 類病患後可提供之平均Tmax於約2至約6小時或於約2.5 至約5.5小時或於約2.5至約5小時。劑量型可包含羥考 酮或其鹽或氫嗎啡酮或其鹽。 本發明之一觀點，乃提供每日一次之固態口服緩釋型 _ 藥學劑量型，其於穩定態下投服後或於投服單一劑量予人 類病患後可提供之平均Tmax於約3至約1 0小時或於約4 至約9小時或於約5至約8小時。劑量型可包含羥考酮或 其鹽或氫嗎啡酮或其鹽。 本發明之進一步觀點，乃提供每日兩次之固態口服緩 釋型藥學劑量型，其中劑量型包含約10毫克至約160毫 克量之羥考酮或其鹽且其中劑量型於穩定態下投服後或於 投服單一劑量予人類病患後可提供最高240奈克/毫升或 φ 由約6奈克/毫升至約240奈克/毫升之平均最大血漿濃度 (Cmax)之羥考酮。 本發明之進一步觀點，乃提供固態口服緩釋型藥學劑 量型，其中劑量型包含約10毫克至約4 0毫克量之羥考酮 或其鹽且其中劑量型於穩定態下投服後或於投服單一劑量 予人類病患後可提供約6奈克/毫升至約60奈克/毫升之平 均最大血漿濃度（Cmax)之羥考酮。 本發明之進一步觀點，乃提供固態口服緩釋型藥學劑 量型，其與市售之OxyContinTM產品具有生物等效性。 -68- 200824722 本發明之進一步觀點，乃提供固態口服緩釋型藥學劑 量型，其與美國2005年所售之PalladoneTM產品具有生物 等效性。 本發明之進一步觀點，乃提供固態口服緩釋型藥學劑 量型，其中活性劑爲鹽酸羥考酮且 其中包含1 〇毫克鹽酸羥考酮之劑量型當於比較性臨 床硏究中測試時，乃與含有1〇毫克鹽酸羥考酮且含有下 列成份之基質配方之參考片劑具有生物等效性： a) 鹽酸羥考酮：10.0毫克/片劑 b) 乳糖（噴霧乾燥）：69.25毫克/片劑 c) 聚乙烯吡咯烷酮：5 · 0毫克/片劑 d) Eudragit® RS 3 0D (固狀物）：10.0 毫克 /片劑 e) Triacetin® ·· 2.0 毫克/片劑 f) 硬脂醇：25.0毫克/片劑 g) 滑石：2·5毫克/片劑 h) 硬脂酸鎂：1·25毫克/片劑 且其中參考片劑係藉下列步驟製得： 1. 將 Eudragit® RS 30D 及 Triacetin®結合，同時通過 60 篩網中，而後於低切下混合約5分鐘或直至觀察到均 勻之分散物爲止。 2· 將鹽酸羥考酮、乳糖、及聚乙烯吡咯烷酮置於流體床 粒化器/乾燥器（FBD)碗盤中，再將懸浮液噴霧至流 體床內之粉末上。 3 . 噴霧後，如有需要乃令顆粒通過# 1 2篩中以降低結塊 -69- 200824722 4. 將乾燥顆粒置於混合器中。 5. 同時間，將所需量之硬脂醇於約70°C溫度下熔化。 6. 將熔化之硬脂醇置入顆粒中，同時混合。 7. 將上蠟之顆粒轉移至流體床粒化器/乾燥器或托盤中 ，再令其冷卻至室溫或更低。 8. 而後令冷卻之顆粒通過# 1 2篩中。 φ 9. 將上蠟之顆粒置於混合器/摻合器中，再以所需量之 滑石及硬脂酸鎂潤滑約3分鐘。 1 〇.將顆粒於適當壓片機上壓縮成1 25毫克之片劑。 說明血液血漿曲線之諸如 Cmax及 Tmax、AUCt、 AUCinf等藥物動力參數可於臨床試驗中，首先藉將單一劑 量之活性劑例如羥考酮投服予測試人諸如健康之受試人而 獲得。而後將個別測試人之血液血漿値平均，即得例如平 均之AUC、Cmax及Tmax値。此外，本發明全文中，活體 φ 內參數諸如AUC、Cmax及Tmax或止痛效力乃意指於穩定 態下投服後或於投服單一劑量予人類病患後所得之參數或 値。
Cmax値意指活性劑之最大血液血漿濃度。Tmax値意指 達到Cmax時之時間點。換言之，Tmax値爲所觀察到之最 大血漿濃度之時間點。 AUC (曲線底下面積）値相當於濃度曲線之面積。 AUC値與吸收至血淬循環中之活性劑之總量成比例關係， 因此爲生物有效性之測量。 -70- 200824722 AUCt値相當於血漿濃度-時間曲線（投服時間對最後 可測量之血漿濃度）底下面積且係藉線性上/對數下之梯 形法則計算出。 AUClnf値相當於無限外推之血漿濃度-時間曲線底下 面積且係使用下式計算出： AUC^ =AUCt+^ 乂z 其中Ct爲最後可測量之血漿濃度且λζ爲表觀終端相 速率常數。 λζ爲表觀終端相速率常數，其中λζ爲終端相期間， 對數濃度對時間槪況之線性回歸之斜率。 ti/2z爲表觀血紫終端相半哀期且一般以ti/2z = ( 1η2 )/λζ測定。 遲滯時間tlag爲首度可測得血漿濃度値前之立即時間 • 點。 所謂“健康”受試人乃意指在身高、體重及生理學參數 諸如血壓等方面具有平均値之男性或女性。供本發明目的 之健康受試人係根據納入及排除標準（以國際協調會議之 臨床試驗之推荐爲基準或根據國際協調會議之臨床試驗之 推荐）選定。 因此’納入標準包含年齡18至50歲（含）間’體重 範圍50至100公斤（110至220磅）且身體質量指數（ BMI ) 218且S34(公斤/平方公尺）之男性及女性，彼些 -71 - 200824722
受試者以醫學史、身體檢查、維生徵象及心電圖測定爲健 康且無顯著異常發現，育齡女性必需使用足夠且可信賴的 避孕方法（例如含外加殺精皂或殺精膏之屏障、子宮內裝 置、荷爾蒙避孕（不接受單獨使用荷爾蒙避孕劑））。停 經後女性必需停經後2 1年且血清濾泡刺激荷爾蒙（FSH )增高，且彼些受試者在硏究期間願意吃所有提供的食物 〇 P 進一步含括之標準可爲個體於整個硏究期間避免激烈 運動及該個體不含進行新的運動計劃且亦不會參與任何不 尋常之激烈身體用力。 排除標準包含懷孕（β人類絨毛性促性腺激素試驗爲 陽性）或泌乳的女性，有任何當前藥物或酒精濫用歷史達 5年者，有任何當前狀況可能影響藥物吸收、分佈、代謝 或排泄之歷史者，過去30天使用含類鴉片之藥物者，已 知曾對羥考酮、曲那酮、或相關化合物敏感者，有任何與 Φ 病因無關之經常性噁心或嘔吐歷史者，有任何癲癇發作或 頭部外傷且當前有後遺症之歷史者，在本硏究初次劑量之 前的3 0天期間已參與臨床藥物硏究者，在本硏究初次劑 量之前的3 0天期間有任何顯著之疾病者，在本硏究初次 劑量之前的7天期間使用任何藥物包括甲狀腺荷爾蒙替代 療法（荷爾蒙避孕可以）、維生素、草藥、及/或礦物質 補充品者，在投服硏究藥物之前1 〇小時及之後4小時拒 絕放棄食物且在每一次限制期間拒絕完全放棄咖啡因或黃 嘌呤者，在初始硏究藥物投服（第一天）之四十八小時內 -72- 200824722 或在初始硏究藥物投服後之任何時間喝了酒精性飮料者， 在硏究藥物投服的45天內曾抽煙或使用尼古丁產品或尿 可丁尼（cotinine )試驗爲陽性者，在硏究藥物投服之前 的3 0天內或在硏究當中的任何時間捐血或血液產品者， 惟臨床硏究擬案需要時除外，尿液藥物篩檢、每一階段報 到時之酒精篩檢、以及B型肝炎表面抗原[HBsAg]、B型 肝炎表面抗體[HBsAb](除非免疫化）、C型肝炎抗體（ anti - HC V )爲陽性結果者，鹽酸那絡酮（naloxone HC1) 排戰試驗爲陽性者，吉伯特氏（Gilbert ’ s )症候群或任何 已知肝膽異常存在者，以及硏究者基於非此排除標準中所 特述原因而認爲受試者不適當者。 受試者符合所有納入標準且無排除標準者乃隨機化至 硏究中。 這些經登記註冊之母體爲提供受試者同意書之受試群 〇 隨機化之安全母體爲經隨機化、接受硏究藥物，且具 有至少一次投藥後安全評估之受試群。 供藥物動力度量用之全分析母體爲經隨機化、接受硏 究藥物，且具有至少一次有效藥物動力度量之受試群。投 藥後1 2小時期間經歷喔吐之受試者可在資料庫鎖定之前 以目測藥物動力槪況爲基準而包括在內。排除在分析之外 之受試者及槪況/度量將於統計分析計劃（Statistical Analysis Plan)中書面說明。 在鹽酸那絡酮（naloxone HC1)排戰試驗方面，乃在 -73- 200824722 鹽酸那絡酮（naloxone HC1 )排戰試驗前先取得維生徵象 及脈動測氧値（SP02 )。鹽酸那絡酮（nal〇xone HC1 )之 排戰可由靜脈內或皮下投服。供靜脈內路徑方面，針及套 管必需在投服期間保留在手臂內。將〇 · 2毫克鹽酸那絡酮 (naloxone HC1 )由靜脈內投服。再觀察受試者30秒以證 明戒斷現象或症候群。而後將〇. 6毫克鹽酸那絡酮（ naloxone HC1) (1.5毫升）由靜脈內投服。再觀察受試 g 者之戒斷現象及症候群20分鐘。皮下路徑方面，乃投服 0.8毫克鹽酸那絡酮（naloxone HC1) (2.0毫升），再觀 察受試者之戒斷現象及症候群20分鐘。觀察20分鐘之後 ，即取得鹽酸那絡酮（naloxone HC1 )排戰試驗後之維生 徵象及脈動測氧値（SP02)。 維生徵象包括收縮血壓、舒張血壓、脈膊、呼吸速率 及口溫。 在詢問“你覺得如何？”方面，受試者於每一次維生徵 φ 象測量時被問到非引導式“你覺得如何？”問題諸如“自篩選 以來/自上次被問以來，你的健康狀態有任何變化嗎？”。再 評估受試者的反應以決定是否有不利的狀況待報告。受試 者亦受鼓勵能於硏究期間之任何其它時間自動地報告所發 生之不利狀況。 接受餵食處理之每一個受試者均吃下根據“Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed
Bioequivalence Studies” ( US Department of Health and Human Services，Food and Drug Administration，Center -74- 200824722 for Drug Evaluation and Research，December 2002 )之標 準高脂含量餐食。餐食乃在投藥之前30分鐘供應且以安 定速率於25分鐘期間吃完，故於投藥前5分鐘完成。 在臨床硏究中所進行之臨床實驗室評估包括生化（禁 食至少1 〇小時）、血液學、血清學、尿液分析、濫用藥 物篩檢、及其它試驗。 生化評估（禁食至少1 〇小時）包括白蛋白、鹼性磷 酸酶、丙胺酸轉胺酶（ALT )、天冬胺酸轉胺酶（AST ) 、鈣、氯、肌酸酐、葡萄糖、無機磷酸鹽 '鉀、鈉、總膽 紅素、總蛋白、尿素、乳酸脫氫酶（LDH )、直接膽紅素 及二氧化碳之測定。 血液學評估包括血比容積、血紅素、血小板計數、紅 血球計數、白血球計數、白血球分類（％及絕對）：嗜鹼 性白血球、嗜伊性白血球、淋巴球、單核球及嗜中性白血 球之測定。 血清學評估包括.B型肝炎表面抗原（HBsAg ) 、B型 肝炎表面抗體（HBsAb)及C型肝炎抗體（anti-HCV)之 測定。 尿液分析評估包括顏色、外觀、pH、葡萄糖、酮、尿 膽色素原、亞硝酸鹽、潛血、蛋白、白血球酯酶、顯微鏡 及宏觀評估、比重之測定。 濫用藥物之篩檢包括有關鴉片、安非他命、類大麻素 、苯並二氮平、古柯鹼、可丁尼（c〇tinine )、巴比妥類 、苯環利定（phencyclidine)、美沙冬（methadone)及 -75- 200824722 普帕西芬（propoxyphene )之尿篩檢，以及乙醇試驗諸如 血液乙醇及體內酒量測定器試驗。 供女性用之其它試驗僅包括血清懷孕試驗、尿液懷孕 試驗及血清濾泡刺激荷爾蒙（FSH)試驗（FSH僅供自述 之停經後女性用）。 理想實施例之詳細說明 本發明現將經由附隨之實例而更完整說明。然而應了 解，下列說明僅爲闡述而非對本發明之限制。 【實施方式】 實例1 實例1中，包括10毫克鹽酸經考酮（oxycodone HC1 )之200毫克片劑係使用高分子量聚氧化乙烯並組合羥丙 基纖維素而製得。 成份 毫克渾位 % 鹽酸羥考酮 10 5 聚氧化乙烯(分子量：約4,000,000 ; Polyox™ WSR-301) 160 80 羥丙基纖維素(Khicel™ _ 30 15 總計 200 100 製造方法： 片劑之製造步驟如下： 1. 鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)、聚氧化乙烯及羥丙 基纖維素於低 /高切 Black & Decker Handy Chopper -76- 200824722 雙刀式混合器中以1 . 5杯量進行乾混。 2. 將步驟1之混合物於單站Manesty Type F3壓片機上 壓縮成目標重量。 3. 將步驟2之片劑散佈至托盤上，再置於7 〇 °C下之
Hotpack 43 5 3 04型之爐中約14.5小時以將片劑固化 〇 試管內試驗包括抗破壞性（錘擊及抗斷強度試驗）及 _ 抗酒精萃取性試驗乃進行如下： 將片劑於試管內使用50rpm速度之USP Apparatus 2 (槳）、於900毫升無酶模擬胃液（80[)中、於371：下 、使用 Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 ( UV於23 0 nM下）進行測試。結果示於表1.1中。 對未固化之片劑、固化之片劑及受破壞、亦即平化、 固化之片劑進行測試。將固化之片劑以錘給予7次手動之 錘擊進行物理破壞而予平化。並評估個別樣品在平化之前 φ 之及後之片劑尺寸以及溶出度槪況。結果示於表1.1中。 在進一步之抗破壞性試驗方面，使用s c h 1 e u n i g e Γ 2 E /106 Apparatus給予最大196牛頓之力以令固化之片劑進 行抗斷強度試驗以評估抗斷性。結果亦示於表1 .1中。 此外，亦於試管內使用乙醇濃度爲〇%、20%及4 0%之 乙醇/SGF介質以測試固化片劑之乙醇可萃取力。測試係 使用50rpm速度之USP Apparatus 2(槳）、於500毫升 介質中、於 37°C 下、使用 Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda2〇(UV 於 220 nM 下）來進行。樣 -77- 200824722 品時間點包括0.5及1小時。結果亦示於表1.2中。 表1 · 1 固化 未固化 完整 藉7次錘撃 之完整 予以平化 厚度(毫米） 4.521 4.391 2.232 片劑尺寸 直徑(毫米） 7.561 10.272 抗斷強度(Ν) 196+3 抗斷強度測試後之直徑Λ米） • 7.331 0.5小時 13 34 33 溶出度(釋放％) (每個容器之η =3 粒片劑） 1小時 18 46 45 2小時 28 63 62 4小時 43 81 83 8小時 65 86 87 17小時 85 86 87
1 η = 3次測量之中位數 2η = 5次測量之中位數 3196 +亦指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂，η = 3次測量之中位數 表1.2 溶出度(釋放°你每個容器之η = 2粒片劑） 時間 於SGF中之乙醇 濃度爲〇% 於SGF中之乙醇 濃度爲20% 於SGF中之乙醇 濃度爲40% 未固化 固化 未固化 固化 未固化 固化 0.5 13 37 13 32 11 33 1 22 50 21 46 22 43 實例2 實例 2中，包括 10及 20毫克鹽酸羥考酮（ oxycodone HC1)之三種不同100毫克片劑係使用高分子 量聚氧化乙烯及隨意之羥丙基纖維素而製得。 -78- 200824722 組成物： 實例2.1 實例2.2 實例2.3 成份 毫克渾位 毫克職 毫克渾位 鹽酸羥考酮 10 20 10 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR301) 90 80 85 羥丙基纖維素(Klucel™ HXF) 0 0 5 總計 100 100 100 製造方法： 片劑之製造步驟如下： 1. 將鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )、聚氧化乙烯及羥 丙基纖維素於低/高切Black & Decker Handy Chopper 雙刀式混合器中以1 .5杯量進行乾混。 2. 驟1之混合物於單站Manesty Type F3壓片機上壓縮 成目標重量。 3. 將步驟2之片劑散佈至托盤上，再置於70-75 °C下之 Hotpack 43 53 04型之爐中約6至9小時以將片劑固化 〇 試管內試驗包括抗破壞性試驗（台式壓力機及抗斷強 度試驗）乃進行如下： 將固化之片劑於試管內使用 50rpm速度之 USP Apparatus 2 (槳）、於500毫升無酶模擬胃液（SGF )中 、於 37°C 下、使用 Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 ( UV於22 0 nM下）進行測試。對固化及固化 平化片劑進行測試。片劑係使用25 00ps i以Carver型式之 -79- 200824722
台式壓力機進行物理破壞而予平化。結果示於表2中。 在進一步之抗破壞性試驗方面，使用Schleuniger 2E /106 Apparatus給予最大196牛頓之力以令固化之片劑進 行抗斷強度試驗以評估抗斷性。結果示於表2中。 表 2 _ 實例2.1 實例2.2 實例2.3 完整 藉台式壓 完整 藉台式壓 完整 藉台式壓 力機予以 力機予以 力機予以 (n=6) 平化 (η =2) 平化 (n=5) 平化 厚度(毫米） 3.36 0.58 3.14 0.84 3.48 0.49 片劑 直徑(毫米） 6.48 12.80 6.58 13.44 6.46 12.86 尺寸 厚度(％) 17.3 26.8 14.0 抗斷強度(N) 196+1 n/a 196+1 n/a 196+1 n/a 0.5小時 34 46 42 50 40 56 溶出度 1小時 50 .62 57 71 55 72 (釋放％) 2小時 72 78 78 91 77 89 (n=l) 4小時 81 82 95 93 93 100 8小時 82 82 95 93 94 100 12小時 83 82 96 94 95 101
496 +意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 實例3 實例 3中，乃製備包括 10毫克鹽酸羥考酮（ oxycodone HC1)及高分子量聚氧化乙烯之200毫克片劑 80、 200824722 組成物： 成份 毫克渾位 % 鹽酸羥考酮 10 5 聚氧化乙烯(分子量豹4,000,000;?〇坆似™ WSR301) 188 94 硬脂酸鎂 2 1 總計 200 100 製造方法： 片劑之製造步驟如下： 1· 鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )、聚氧化乙烯及硬脂 酸鎂於低 / 高切 Black & Decker Handy Chopper 雙刀 式混合器中以1 . 5杯量進行乾混。 2. 將步驟1之混合物於單站Manesty Type F3壓片機上 壓縮成目標重量。 3. 將步驟2之片劑散佈至托盤上，再置於70°C下之
Hotpack 43 5304型之爐中約1-14小時以將片劑固化 〇 試管內試驗包括抗破壞性試驗（抗斷強度試驗）乃進 行如下： 將已固化2、3、4、8、及1 4小時後之片劑於試管內 使用lOOrpm速度之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升 無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下、使用Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 USP Apparatus ( UV 於 220 nM下）進行測試。未固化及固化片劑之片劑尺寸及 溶出度結果乃示於表3中。
在進一步之抗破壞性試驗方面，使用 Schleuniger 2E -81 - 200824722 /106 Apparatus給予最大196牛頓之力以令固化及未固化 之片劑進行抗斷強度試驗以評估抗斷性。結果示於表3中 表3 未固化2 固/ 七時間(小 時） I1 21 41 81 142 片劑 尺寸 重量(毫克) 208 208 209 209 208 210 厚度(毫米） 4.74 5.17 5.25 5.17 5.17 4.85 直徑(毫米） 7.93 7.85 7.80 7.75 7.69 7.64 抗斷強度(Ν) 176 196+3 196+3 196+3 196+3 196+3 0.5小時 16 11 15 33 溶出度 1小時 23 18 23 50 2小時 未測試 未測試 34 28 36 69 (釋放％) 4小時 54 45 58 87 (η = 2) 8小時 81 69 83 93 12小時 96 83 92 94
1片劑尺寸η = 4 2片劑尺寸η = 1 〇 • 3196 +意指受到196牛頓之最大力時’片劑並未斷裂 實例4 實例4中，包括10毫克鹽酸經考酮（〇xycod〇ne HC1 )之六種不同1〇〇毫克片劑（實例4· 1至4·6 )係藉由變 化1所用聚氧化乙嫌之量及分子量而製得。 -82- 200824722 組成物： 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 成份 毫克/ 毫克/ 毫克/ 毫克/ 毫克/ 毫克/ 單位 單位 單位 單位 單位 單位 鹽酸羥考酮 10 10 10 10 10 10 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 89.5 79.5 69.5 89.0 0 0 聚氧化乙烯(分子量:約100,000; Polyox™ N-10) 0 10 20 0 0 0 聚氧化乙烯(分子量:約2,000,000; Polyox™ N-60K) 0 0 0 0 0 89.5 聚氧化乙烯(分子量:約7,000,000; Polyox™ WSR 303) 0 0 0 0 89.5 0 丁基化之羥基甲苯(BHT) 0 0 0 0.5 0 0 硬脂酸鎂 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 總計 100 100 100 100 100 100 混合物大小(克） 125 125 125 125 157.5 155.5 總批量大小(克)(製造量） 250 250 250 250 157.5 155.5 片劑之製造步驟如下： 1· 鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)及聚氧化乙烯（如有 需要，則 BHT)於低 / 高切 Black & Decker Handy
Chopper雙刀式混合器中乾混3 0秒。 2. 將硬脂酸鎂加至步驟1混合物中，再混合另30秒。 3. 將步驟2之混合物於單站Manesty Type F3壓片機上 使用標準圓形（0.2656英吋）凹面壓型予以壓縮成目 標重量。 4. 將步驟3之片劑裝載至備有一個擋板之以38rpm之速 運轉之 15 英吋包衣盤（LCDS Vector Laboratory -83- 200824722
Development Coating System)上。溫度探針（線熱 電偶）乃置於包衣盤內側靠近片劑床之處以監測床溫 。將片劑床加熱至約70-約80 °C (每一實例之溫度可 由表4.1至4 · 6中衍出）最小3 0分鐘且最大2小時。 而後將片劑床冷卻及卸出。 試管內試驗包括抗破壞性試驗（抗斷強度試驗及錘擊 試驗）乃進行如下： p 將未固化及已固化0 · 5、1、1 .5、及2小時之片劑於 試管內使用lOOrpm速度之uSPApparatus l (籃）、於 900毫升無酶模擬胃液（SGF )中、於371：下、使用 Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 ( UV 波長 於22 0 nM下）進行測試。相對應於個別固化時間及溫度 之片劑尺寸及溶出度結果乃示於表4.1至4.6中。 在進一步之抗破壞性試驗方面，使用 Schleuniger 2E /106 Apparatus給予最大196牛頓之力以令固化及未固化 φ 之片劑進行抗斷強度試驗以評估抗斷性。結果示於表4· 1 至4.6中。 此外，亦將片劑以錘給予1 0次手動之錘擊進行物理 破壞而予平化（錘擊試驗）。 • 84 _ 200824722 表4.1 實例4.1 未固化 (n=10) 固1 it：時間(小時)(n二5) 0.5 1.0 1.5 2.0 片劑 尺寸 重量(毫克） 108 109 108 107 107 厚度(毫米） 3.64 3.93 3.94 3.90 3.83 直徑(毫米） 6.74 6.62 6.57 6.55 6.52 抗斷強度(N) 94 196+2 196+2 Ϊ96+2 196+2 抗斷強度測試後之直徑(毫米） (於測試後直接測量） 泥漿化1 5.15 5.38 5.23 5.44 固化過程 片劑床溫 °c(盤內 有溫度探 針） 〇分鐘 19.7 一 麵 幢 10分鐘 一 66.2 寒 • 20分鐘 68.6 麵丨 - 30分鐘 - 73.5 - 一 一 40分鐘 76.9 60分鐘 一 78.9 90分鐘 - • 79.8 一 120分鐘 - - - 丨 80.2 3 3 2 2 2 溶出度 (釋放％) 0·5小時 19 21 18 18 19 1小時 30 32 30 29 31 2小時 47 49 46 46 50 4小時 71 76 70 69 75 8小時 93 96 91 89 93 12小時 1 99 99 96 93 96 1 1 1 錘擊試驗3(手動給予10次錘擊） 後之厚度(毫米） 2.18 2.37 2.09 n/a 1.70 2.31 2.06 2.26 2.39 2.66 2.28
1片劑在抗斷強度試驗期間泥漿化及粉碎 2 196 +意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 3給予1 〇次錘擊，片劑平化但並未裂斷散開，錘擊造成一 些邊緣裂縫。 -85 - 200824722 表4·2 mm 4.2 未固化 (η =10) 固1 時間(小時)(n = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 片劑 尺寸 重量(毫克） 108 109 109 109 107 厚度(毫米） 3.65 3.90 3.92 3.87 3.74 直徑(毫米） 6.74 6.61 6.54 6.52 6.46 抗斷強度(N) 93 196+3 196+3 196+3 196+3 抗斷強度測試後之直徑 (毫米X於測試後直接測量） 泥漿化2 5.40 5.37 5.36 5.61 抗斷強度測試後之鬆弛直徑 (毫米)(NLT 15分鐘鬆弛期） - 5.60 5.52 5.48 5.73 固化過程 片劑床溫 °c(盤內有 溫度探針) 0分鐘 20.2 讎 10分鐘 71.6 丨 丨 20分鐘 - 74.9 • 一 30分鐘 76.1 一 • 40分鐘 79.8 - 60分鐘 - 80.2 90分鐘 一 76.4 • 120分鐘 - • 77.5 溶出度 (釋放％) (η = 3) 0·5小時 • 20 20 29 1小時 30 31 44 2小時 • 47 47 - 66 4小時 丨 70 70 90 8小時 89 91 晒 95 12小時 - 92 94 94 1111 錘擊試驗(手動給予10次錘撃） 後之厚度(毫米） 1.98 2.00 1.80 1.62 n/a 1.96 1.76 2.06 Ϊ.95 1.99 1.79 1.98 1.53
2片劑在抗斷強度試驗期間泥漿化及粉碎 31 96 +意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 -86- 200824722 表4·3 實例4.3 未固化 (η =10) 固1 fc時間(小時)(η = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 片劑 尺寸 重量(臺克） 108 107 108 108 107 厚度(毫米） 3.63 3.85 3.82 3.78 3.72 直徑虜米） 6.74 6.61 6.55 6.48 6.46 抗斷強度(N) 91 196+3 196+3 196+3 196+3 抗斷強度測試後之直徑 (毫米)(於測試後直接測量） 泥漿化2 5.58 5.60 5.56 5.72 抗斷強度測試後之鬆驰直徑 (毫米)(NLT 15分鐘鬆弛期） - 5.77 5.75 5.68 5.82 固化過程 片劑床溫 °c(盤內有 溫度探針） 0分鐘 聊 20.3 - - - 10分鐘 71.0 - - - 20分鐘 • 74.1 - - - 30分鐘 75.9 - - - 40分鐘 - 76.5 - 讎 60分鐘 _ 77.8 - - 90分鐘 蠢 • 76.0 - 120分鐘 • - - 垂 80.2 3 3 _2 溶出度 (釋放％) 0·5小時 22 23 - 33 1小時 齡 32 35 - 52 2小時 49 54 - 76 4小時 70 80 - 93 8小時 94 95 - 96 12小時 丨 96 96 - 96 n= 1111 錘擊試驗(手動給予10次錘擊)後之厚度 (毫米） n/a 2.16 1.95 1.43 1.53 1.96 1.85 1.67 1.66 1.91 2.03 1.65 2.08
2片劑在抗斷強度試驗期間泥漿化及粉碎 3196 +意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 -87- 200824722 表4.4 實例4.4 未固化 (η =10) 固1 七時間(小時)(η = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 片劑 尺寸 重量(毫克） 101 101 101 101 101 厚度(毫米） 3.49 3.75 3,71 3.69 3.70 直徑(毫米） 6.75 6.59 6.55 6.55 6.52 抗斷強度(N) 81 196+3 196+3 196+3 196+3 抗斷強度測試後之直徑 (毫米X於測試後直接測量） 泥漿化2 5.39 5.39 5.39 5.47 抗斷強度測試後之鬆驰直徑 Λ米)(NLT 15分鐘鬆驰期） 5.58 5.59 5.58 5.63 固化過程 片劑床溫 °c(盤內 有溫度探 針） 〇分鐘 37.3 5分鐘 67.0 10分鐘 - 71,8 __ 20分鐘 - 74.6 丨 - 30分鐘 - 76.2 一 - 40分鐘 一 擊 77.0 • - 60分鐘 丨 • 78.7 • 90分鐘 - - 80.3 一 120分鐘 - - - 79.3 溶出度 (釋放％) (η = 3) 0.5小時 17 16 讎 1小時 釀 26 25 • 麵 2小時 __ 41 40 - 零 4小時 - 63 59 • - 8小時 79 75 讎 12小時 - 82 80 - - 1111 錘擊試驗(手動給予10次錘擊） 後之厚度(毫米） 2.11 2.42 2.14 2.18 - 2.29 2.25 2.28 2.09 2.32 2.13 2.07 2.36
2片劑在抗斷強度試驗期間泥漿化及粉碎 31 96 +意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 -88- 200824722
表4.5 mm 4.5 未固化 (η =10) 固1 匕時間(小時)(n = 5) 0.5 1.0 1.5 2.0 片劑 尺寸 重量(毫克） 108 108 107 107 107 厚度(毫米） 3.61 3.87 3.84 3.84 3.84 直徑(毫米） 6.74 6.69 6.63 6.61 6.59 抗斷強度(N) 116 196+3 196+3 196+3 196+3 抗斷強度測試後之直徑(毫米） (於測試後直接測量） 泥漿化2 5.49 5.59 5.51 5.54 抗斷強度測試後之鬆弛直徑 (毫米)(NLT 15分鐘鬆弛期） - 5.67 5.76 5.67 5.68 固化過程 片劑床溫 °c(盤內 有溫度探 針） 〇分鐘 讎 19.8 5分鐘 • 56.8 丨 10分鐘 - 70.0 - 20分鐘 74.6 • 30分鐘 76.2 40分鐘 - 77.0 • 60分鐘 •丨 78.2 _ 90分鐘 80.2 画 120分鐘 - - - - 80.3
溶出度 (釋放％) (η = 3) 0·5小時 21 20 • _ 1小時 33 32 • 2小時 51 51 4小時 • 75 76 一 8小時 96 96 丨 雞 12小時 100 100 - - 1111 錘擊試驗(手動給予10次錘擊） 後之厚度(毫米) 2.19 2.31 2.36 2.45 - 2.15 2.48 2.42 2.08 2.10 2.28 2.19 2.28 2片劑在抗斷強度試驗期間泥漿化及粉碎 3196+意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 -89- 200824722 表4·6 實例4·ό 固化時間(小時)(η = 5) 未固化 (η =6) 10 分鐘 20 分鐘 0.5 小時 1.0 小時 1.5 小時 2.0 小時 片劑 尺寸 重量(毫克） 110 108 108 109 108 109 109 厚度(毫米） 3.65 3.93 3.89 3.89 3.87 3.85 3.85 直徑(毫米） 6.73 6.71 6.63 6.61 6.57 6.55 6.53 抗斷強度(N) 128 196+2 抗斷強度測試後之直 徑(毫米X於測試後直 接測量） 泥漿化1 5.27 5.47 5.51 5.51 5.56 5.63 抗斷強度測試後之鬆 驰直徑(毫米)(NLT 15 分鐘鬆驰期） - 5.48 5.60 5.67 5.66 5.69 5.76 固化過程 片劑床溫 °c(盤內 有溫度探 針） 0分鐘 30.8 5分鐘 - 70.5 - - - - - 10分鐘 - 79.5 - - - - 20分鐘 - - 79.9 - - - - 30分鐘 - - - 79.6 - - - 40分鐘 - 一 - 80.0 - - 60分鐘 - - - - 79.8 一 - 90分鐘 80.2 120分鐘 - - - 80.4 溶出度 (釋放％) (11 = 3) 0.5小時 - - 19 20 - 1小時 - - - 30 30 - - 2小時 - - - 48 51 - - 4小時 - - - 73 78 - - 8小時 - - _ 99 99 - 12小時 - - 99 102 丨 - n = 1 1 1 1 1 1 錘擊試驗3(手動給予10次錘擊) 後之厚度(毫米） - 1.46 2.18 2.45 2.23 2.38 2.42 1.19 2.20 2.34 2.39 2.26 22.40 1.24 2.18 2.03 2.52 2.50 2.16
1片劑在抗斷強度試驗期間泥漿化及粉碎 2196+意指受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 3給予10次錘撃，片劑平化但並未裂斷散開，錘擊造成一些邊緣裂縫。 -90- 200824722 實例5 實例 5中，乃製備包括 1 0重量％鹽酸羥考酮（ oxycodone HC1)之三種其它片劑。 組成物： 實例5.1 實例5.2 實例5.3 片劑 毫克雕(％) 毫克渾位(％) 毫克/單位(％) 鹽酸羥考酮 12(10) 12(10) 12(10) 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR 301) 106.8(89) 178(89) 82.8(69) 聚氧化乙烯(分子量:約1 〇〇,〇〇〇; Polyox™ N-10) 0 0 24(20) 硬脂酸鎂 1.2(1) 2.0(1) 1.2(1) 總計 120 200 120 總批量大小(公斤)(製造量） 100 100 100 包衣 毫克渾立 毫克渾位 毫克渾位 Opadry白色薄膜包衣濃縮配方 Y-5-18024-A 3.6(3) 6.0(3) 3.(3)
片劑之製造步驟如下： 1. 令聚氧化乙烯通過備有20篩網之3^^〇810^(篩器 )而至個別之適當容器內。 2. 在Gemco“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列 次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮 聚氧化乙烯N 1 0 (僅實例5 · 3 ) -91 - 200824722 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 3 ·將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 〇分鐘（實 例5.1)或20分鐘（實例5.2)或15分鐘（實例5·3 )〇 4. 將硬脂酸鎂裝至Gemco“V”混合器中。 5 · 將步驟4之物料在I棒關閉狀態下混合3分鐘。 6 · 將步驟5之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 φ 7· 將步驟5之混合物於40站壓片機上、以1 3 5,000tph 之速、使用9/32標準圓形凹面（無紋）壓型予以壓 縮成目標重量。 8· 將步驟7之片劑以98.6公斤（實例5.1 )、92.2公斤 (實例5.2)及96.9公斤（實例5.3)之盤裝載量裝 載至以7rpm之速運轉之Accela-Coat包衣盤中，再將 片劑床使用排風溫度予以加熱以達約80°C (實例5.2 及5.3 )及75 °C (實例5.1 )之入口溫度，再於目標入 % 口溫度下固化1小時。 9. 令盤速持續於7至lOrpm下，再使用排風溫度予以冷 卻以達約25°C之入口溫度直至床溫達30-34°C爲止。 1 〇.將片劑床使用排風溫度予以加溫以達約5 5 °C之入口溫 度。一旦入口溫度接近39°C，令薄膜包衣開始，並予 持續直至達到3 %之目標增重爲止。 Π.完成包衣後，將盤速設定成1.5rpm及將排風溫度設 定成27°C，令氣流保持在當時之設定下’系統乃冷卻 至2 7 - 3 0 °C之排風溫度。 -92- 200824722 1 2 .將片劑卸出。 試管內試驗包括抗破壞性試驗（抗斷及錘擊試驗）及 抗酒精萃取性試驗乃進行如下： 將固化0.5小時之片劑及固化1.0小時且包衣之片劑 於試管內使用以lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃 )、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37它下、使 • 用 Agilent UV/VIS Spectrometer Model HP845 3 ( UV 波長 於22 0 nM下）進行測試。對應於個別固化時間及溫度之 片劑尺寸及溶出度結果乃示於表5.1至5.3中。 將固化1 .〇小時且包衣之片劑於試管內使用乙醇濃度 爲40%之乙醇/SGF介質進行測試以評估酒精可萃取力。 測試係使用以lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃） 、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下、使用 Agilent UV/VIS Spectrometer Model HP845 3 ( UV 波長於 φ 230 ηΜ下）進行。片劑之溶出度結果乃示於表5.3中。 在進一步之抗破壞性試驗方面，使用 Schleuniger Model儀器給予最大439牛頓之力以令未固化之片劑及固 化之片劑接受抗斷強度試驗以評估抗斷性。結果亦示於表 5.1 至 5.3 中。 此外，亦將片劑以錘給予10次手動之錘擊進行物理 破壞而予平化（錘擊試驗）。 -93- 200824722 表5.1 實例5.1 未固化 30分鐘固化 (η =10) 1小時固化/包衣 (η =10) 片劑 尺寸 重量(毫克） 119.71 120 122 厚度(毫米） 3.632 3.91 3.88 直徑(毫米） - 7.03 7.02 抗斷強度(N) 543 4394 4384 抗斷強度測試後之直徑(毫米） 4.18 4.26 固化過程 入口溫度 °C 10分鐘 75.8 75.8 20分鐘 丨 75·1 75.1 30分鐘 76.0 76.0 40分鐘 - 垂 74.5 50分鐘 轉 鱗 73.5 60分鐘 - - 75.6 溶出度 (釋放％) (η = 3) 0.5小時 19 19 1小時 • 31 33 2小時 47 50 4小時 71 76 8小時 - 93 97 12小時 99 102 錘撃試驗(手動給予10次錘擊)測試之前 —、八 刖 後 \ 刖 後 及之後所沏I量之片劑厚度(毫米)(η = 3) 3.90 1.77 3.87 2.09
1取出Μ個處理中之樣品（每個樣品含40粒片劑），再將每一樣品平均。所報告之 値爲各個平均値之平均。 2n = 39 3n=130 4 η = 10 ;當接受438N/439N之最大力時，片劑並未斷裂 -94- 200824722 表5.2 實例5.2 未固化 30分鐘固化 (η =10) 1小時固化/包衣 (η = 10) 片劑 尺寸 重量(毫克） 200.41 201 206 厚度(毫米） 5.502 5.92 5.86 直徑(毫米） 7.03 7.01 抗斷強度(Ν) 853 4394 4394 抗斷強度測試後之直徑(毫米） - 5.52 5.72 固化過程 入口溫度 °C 10分鐘 79.7 79.7 20分鐘 80.3 80.3 30分鐘 ·· 79.3 79.3 40分鐘 爾 79.5 50分鐘 晒 - 80.9 60分鐘 - 81.0 溶出度 (釋放％) (η = 3) 0.5小時 - 14 15 1小時 - 23 24 2小時 36 38 4小時 - 57 60 8小時 - 83 85 12小時 - 94 95 錘撃試驗(手動給予10次錘擊)測試之前 刖 後 刖 後 及之後所測量之片劑厚度(毫米)(η = 3) 5.92 2.97 5.91 2.84
1取出九個處理中之樣品（每個樣品含40粒片劑），再將每一樣品平均。所報告之値 爲各個平均値之平均。 2n = 27 3n = 90 4η = 10 ;當接受438Ν/439Ν之最大力時，片劑並未斷裂 -95 - 200824722 表5·3 實例5.3 未固化 30分鐘固化 (η =10) 1小時固化/包衣 (η 二 10) 片劑 尺寸 重量(毫克） 120.51 122 125 厚度(毫米） 3.642 3.85 3.77 直徑(毫米） 丨 7.03 7.01 抗斷強度(N) 563 4384 4394 抗斷強度測試後之直徑(毫米） - 3.96 4.28
固化過程 入口溫度 °C 10分鐘 80.0 80.0 20分鐘 • 82.3 82.3 30分鐘 78.9 78.9 40分鐘 79.5 50分鐘 - 79.5 60分鐘 - 80.7 SGF SGF 40% 乙醇 溶出度 (釋放％) (n=3) 0.5小時 20 23 21 1小時 - 31 37 31 2小時 1 50 58 50 4小時 76 86 76 8小時 • 95 100 99 12小時 - 98 100 104 錘擊試驗(手動給予10次錘擊)測試之前 一、人 刖 後 刖 後 及之後所測量之片劑厚度(毫米)(n = 3) 3.81 1.63 3.79 1.62 1取出十二個處理中之樣品（每個樣品含40粒片劑），再將每一樣品平均。所報告之 値爲各個平均値之平均。 2n = 33 3n=130 4 η = 10 ;當接受438N/439N之最大力時，片劑並未斷裂 96- 200824722 實例6 實例6中，乃製備包含鹽酸那曲酮（Naltrexone HC1 )之片劑。 組成物： 片劑 毫克渾位 鹽酸那曲酮 10 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000;Polyox™ WSR 301 89.0 硬脂酸鎂 1.0 總計 100 ϋ批量大小(公斤)(製造量) 20 包衣 毫克渾位 —底層包衣Opadry紅色薄膜包衣濃縮配方Y-5-1-15139 3·0 #殊效應外層包衣Opadry FX-Silver配方62W28547 3.0 片劑係依實例5所述進行，其中使用 Gemco“V”混合 器（含I棒）-2立方英尺、8站旋轉壓片機（設定 24,000tph之速且具有9/32標準圓形凹面（上方雕紋/下方 無紋）壓型）及24英吋Compu-Lab包衣器。步驟2中之 混合時間爲8分鐘，且盤裝載爲9.2公斤且固化時間爲2 小時。 實例7 我匕包含各1〇毫克鹽酸經考酮（oxycodone HC1)之 一種其它實例並予測試。 97- 200824722 組成物= 實例7.1 實例7.2 k例 7.3 片劑 毫克渾位(％) 毫克渾位(％) 毫克渾位(％) 鹽酸羥考酮 10(5) 10(6.67) 10(10) 聚氧化乙烯(分子量： 約 4,000,000;Polyox™ WSR 301) 188(94) 138.5(923) 69(69) 聚氧化乙烯(分子量： 約 100,000;PolyoxTM N-10) 0 0 20(20) 硬脂酸鎂 2(1) 1.5(1) 1(1) 總計 200 150 200 總批量大小(公斤X製造量） 100 100 100 薄膜包衣 毫克/單位 毫克渾位 毫克渾位 Opadry白色薄膜包衣濃縮配方 Y-5-18024-A 6 4.5 3 片劑之製造步驟如下： 1 . 令硬脂酸鎂通過備有20篩網之Sweco Sifter (篩器） 而至個別之適當容器內。 2. 在Gemco“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列 次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮 ’ 聚氧化乙烯N 10 (僅實例7.3 ) 剩餘之聚氧化乙烯WSR 3 0 1 3 . 將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 4. 將硬脂酸鎂裝至Gemco“V”混合器中。 5. 將步驟4之物料在1棒關閉狀態下混合3分鐘。 -98- 200824722 6. 將步驟5之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 7. 將步驟5之混合物於40站壓片機上、以1 35,000tph 之速、使用9/32標準圓形凹面（無紋）壓型（實例 7·1及7.2)及使用1/4英吋標準圓形凹面（無紋）壓 型（實例7.3)予以壓縮成目標重量。 8. 將步驟7之片劑以97.3 88公斤（實例7.1 )、91.051 公斤（實例7.2)及89.527公斤（實例7.3)之盤裝 0 載量裝載至48英吋Aecela-Coat包衣盤中。 9. 將盤速設定成7rpm且將片劑床藉設定排風溫度以達 約75 °C之入口溫度予以加熱。將片劑於目標入口溫度 下固化1小時（實例7 · 1及7.2 )及3 0分鐘（實例 7.3 )。 10. 令盤速持續於6至8rpm下，再使用排風溫度予以冷 卻以達25t之入口溫度直至排風溫度達30-34°C爲止 〇 φ 1 1 ·將片劑床使用排風溫度予以加溫以達5 5 °c之入口溫度 。一旦入口溫度接近39°C，令薄膜包衣開始，並予持 續直至達到3 %之目標增重爲止。 12·完成包衣後’將盤速設定成i.5rpm及將排風溫度設 定成27°C，令氣流保持在當時之設定下，系統乃冷卻 至27-30°C之排風溫度。 13·將片劑卸出。 試管內試驗包括抗破壞性試驗（抗斷、錘擊試驗及平 -99- 200824722 化片劑）及抗酒精萃取性試驗、以及安定性試驗乃進行如 下： 將固化且包衣之片劑（完整及平化）於試管內使用以 lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升 無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下進行測試。樣品乃藉 於Waters Atlantis dCl 83· 0x150毫米，3微米柱上使用由 乙腈及非鹼性磷酸鉀緩衝液（pH3 · 0 )之混合液所組成之 φ 流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以230nm之 UV檢測予以分析。樣品時間點包括0.5、0.75、1.0、1.5 及2.0小時。其它樣品之時間點包括1 · 0、4.0及1 2小時 〇 將固化且包衣之片劑（完整及平化）於試管內使用乙 醇濃度爲〇%及40%之乙醇/SGF介質進行測試以評估酒精 可萃取力。測試係使用以 lOOrpm速度運轉之 USP Apparatus 1 (籃）、於9 0 0毫升無酶模擬胃液（S GF )中 • 、於 37 °C下進行。樣品乃藉於 Waters Atlantis dC18 3 ·〇χ 150毫米，3微米柱上使用由乙腈及非鹼性磷酸鉀緩 衝液（ρΗ3.0 )之混合液所組成之流動相進行逆相高效能 液態層析（HPLC)並以230nm之UV檢測予以分析。樣 品時間點包括〇 · 5、0 · 7 5、1 · 0、1 · 5及2.0小時。 使用Schleuniger Model 6D儀器給予最大439牛頓之 力以令固化之片劑接受抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性 〇 使用Carver手動台式壓力機（液壓單位模型#3912) -100- 200824722 令固化之片劑接受高量之壓力以藉將片劑平化進行物理破 壞。 此外，亦將固化之片劑給予1〇次手動之錘擊進行物 理破壞以接受進一步之抗斷強度試驗。 令固化且包衣之片劑接受安定性試驗，亦即將彼等貯 存在100計數瓶中且貯存在不同之貯存狀況（25°C/60%相 對濕度或40°C/75%相對濕度）下某段時間，繼而依上述法 φ 於試管內對片劑進行測試。與貯存有關之樣品時間點包括 初始樣品（亦即貯存前）、貯存一個月、兩個月、三個月 及六個月，與溶出度有關之樣品時間點包括1.0、4.0及 1 2.0小時。 令固化且包衣之片劑接受進一步之安定性試驗，亦即 將彼等貯存在1 00計數瓶中且貯存在不同之貯存狀況（ 25°C/60%相對濕度或4(TC/75%相對濕度）下某段時間，繼 而令片劑接受分析試驗以測定鹽酸羥考酮於片劑樣品中之 φ 含量（相對於標籤聲明中之百分比）。與貯存有關之樣品 時間點包括初始樣品（亦即貯存前）、貯存一個月、兩個 月、三個月及六個月。分析試驗中，乃於恆定磁性攪拌狀 況下、於1 000毫升容量瓶中，使用各900毫升1 : 2乙腈 及無酶模擬胃液（SGF )之混合液將鹽酸羥考酮由二組1〇 粒片劑中萃取出直至所有片劑均完全分散或過夜爲止。再 將樣品溶液稀釋，而後藉於Waters Atlantis dC18 3.0x250 毫米’ 5微米柱上、於6〇°C下、使用由乙腈及磷酸鉀單鹼 價緩衝液（pH 3 · 0 )所組成之流動相進行逆相高效能液態 -101 - 200824722 層析（HPLC )並以2 80nm之UV檢測予以分析。 令固化且包衣之片劑接受進一步之安定性試驗 將彼等貯存在1 〇〇計數瓶中且貯存在不同之貯存 25°C/60%相對濕度或40°C/75%相對濕度）下某段時 而令片劑接受N-氧化羥考酮（ΟΝΟ)試驗以測定降 Ν-氧化羥考酮於片劑樣品中之含量（相對於鹽酸羥 籤聲明中之百分比）。與貯存有關之樣品時間點包 φ 樣品（亦即貯存前）、貯存一個月、兩個月、三個 個月。ΟΝΟ試驗中，乃於恆定磁性攪拌狀況下、t 毫升容量瓶中，使用90 0毫升1:2乙腈及無酶模 (SGF )之混合液將鹽酸羥考酮及其降解產物由一 I 片劑中萃取出直至所有片劑均完全分散或過夜爲止 樣品溶液稀釋，而後藉於Waters Atlantis dC18 ： 毫米，5微米柱上、於60 °C下、使用由乙腈及磷酸 價緩衝液（pH3.0 )所組成之流動相進行逆相高效 ^ 層析（Η P L C )並以2 0 6 n m之U V檢測予以分析。 結果乃示於表7.1至7.3中。 ，亦即 狀況（ 間，繼 解產物 考酮標 括初始 月及六 ^ 1000 擬胃液 a ίο粒 。再將 3.0x250 鉀單鹼 能液態 -102- 200824722 表 7.1.1 實例7.1 整體(η =10) 平化(η = 3) (施予15,000磅） 片劑 尺寸 重量(毫克） 205 207 204 厚度(毫米） 5.95 1.011 0.961 厚度％ 17.0 16.1 直徑(毫米） 7.02 17.132 17.352 抗斷強度(N) ^ 43 8 3 抗斷強度測試後之直徑(毫米） 5.84
錘擊試驗之前及之後所測量之片劑厚度 (毫米） .、二 刖 後 6.04 2.96 5.95 3.10 6.03 3.32 整體 整體 平化 平化 SGF 40%乙醇 SGF 40%乙醇 溶出度 (釋放％) (η = 3) 0·5小時 11 9 17 13 0.75小時 15 12 23 18 1.0小時 20 16 28 21 1.5小時 27 21 36 29 2.0小時 34 27 44 35 整體 0.5小時 溶出度 (釋放％) (η = 6) 1小時 22 2小時 4小時 57 8小時 12小時 97 1每粒片劑進行3次測量 2每粒片劑進行2次測量 3當受到438牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 103- 200824722 表 7·1·2 實例7.1之安定性試驗 貯存狀況(。C/%RH汲貯存時間 1 初始 1 Mo 2 Mo 3 Mo 3 Mo 40/75 40/75 25/60 40/75 溶出度(釋放％) (η 二 6)SGF 1小時 22 21 21 20 21 4小時 57 57 58 56 58 12小時 97 98 98 97 97 分析試驗 (鹽酸羥考酮％)2 分析1 96.6 96.2 97.3 97.1 95.0 分析2 95.3 97.2 95.7 98.7 96.0 平均 96.0 96.7 96.5 97.9 95.5 ΟΝΟ試驗价氧化羥考酮％)2 0.02 0.06 0.06 0.04 0.05
iMo:月數];2相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明
-104- 200824722
錘擊試驗之前及之後所測量之片劑厚度 (毫米） 刖 後 4.73 2.65 4.64 2.95 4.67 2.60 整體 整體 平化 平化 SGF 40%乙醇 SGF 40%乙醇 溶出度 (釋放％) (η = 3) 0·5小時 14 10 21 15 0.75小時 19 14 27 20 1.0小時 24 17 33 26 1.5小時 33 23 44 36 2.0小時 40 29 53 43 整體 0.5小時 溶出度 (釋放％) (η = 6) 1小時 26 2小時 • 4小時 67 8小時 12小時 98 表 7.2.1 實例7.2 整體(η =10) 平化(η = 3) (施予20,000磅） 片劑 尺寸 重量(毫克） 154 154 153 厚度(毫米） 4.68 0.751 0.771 厚度％ 16.0 16.5 直徑(毫米） 7.02 Ϊ7.142 16.902 抗斷強度(N) 4383 抗斷強度測試後之直徑(毫米） 4.93 1每粒片劑進行3次測量 2每粒片劑進行2次測量 3當受到438牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 -105- 200824722
表 7·2·2 實例7.2之安定性試驗 貯ί 字狀況(°C/%RH)及貯存時間1 初始 IMo 2 Mo 3 Mo 3 Mo 6 Mo 6 Mo 40/75 40/75 25/60 40/75 25/60 40/75 溶出度 1小時 26 24 22 23 24 25 25 (釋放 ％)(n = 6) 4小時 67 66 61 65 64 64 69 SGF 12小時 98 101 97 98 99 99 97 分析試驗 (鹽酸羥考酮％)2 分析1 97.1 97.7 96.4 98.4 97.3 96.3 94.1 分析2 96.6 96.6 96.2 98.0 96.9 96.3 94.2 平均 96.9 97.1 96.3 98.2 97.1 96.3 94.2 ΟΝΟ試驗(N-氧化羥考酮％)2 0.02 0.08 0.04 0.03 0.04 0.06 0.26 iMo:月數];2相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明
106- 200824722 表 7.3.1 實] 列7.3 整體(η =10) 平化(η = 3) (施予15,000磅） 片劑 尺寸 重量(毫克） 103 102 104 厚度(毫米） 3.92 0.6^(15.6) 0.66!(!6.8) 直徑(毫米） 6.25 15.362 15.242 抗斷強度(N). 4393 抗斷強度測試後之直徑(毫米） 3.80 錘擊試驗之前及之後所測量 之片劑厚度(毫米） \ r- 刖 後 3.90 1.66 3.89 1.97 3.91 1.56 整體 整體 平化 平化 SGF 40%乙醇 SGF 40%乙醇 溶出度 (釋放％) (n = 3) 0.5小時 19 15 26 19 0.75小時 25 20 34 25 1.0小時 30 25 40 31 1.5小時 41 33 51 41 2.0小時 50 41 60 50 整體 溶出度 (釋放％) (n = 6) 0.5小時 1小時 32 2小時 4小時 83 8小時 12小時 101
1每粒片劑進行3次測量 2每粒片劑進行2次測量 3當受到439牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 -107- 200824722 表 7.3.2 實例7.3之安定性試驗 貯存狀況(°C/%RH)及貯存時間1 初始 1 Mo 40/75 2 Mo 40/75 3 Mo 25/60 溶出度 (釋放 ％)(n = 6) SGF 1小時 32 29 30 31 4小時 83 76 77 78 12小時 101 103 102 103 分析試驗(鹽酸羥考酮%)2 分析1 99.4 99.4 97.3 101.0 分析2 98.8 98.9 100.0 101.0 平均 99.1 99.1 98.6 101.0 ΟΝΟ試驗(N-氧化羥考酮％)2 0.05 0.01 0.01 0.02 iMo:月數];2相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 實例8 製造另兩種160毫克鹽酸羥考酮（oxycodone HC1) 片劑（實例8 · 1及8 · 2 )。 組成物： 實例8.1 實例8.2 成份 毫克渾位 (%) 毫克渾位 (%) 鹽酸羥考酮 160 25 160 25 聚氧化乙烯(高分子量，等級301) 476.8 74.5 284.8 44.5 聚氧化乙烯(低分子量，等級N10) 0 0 192 30 硬脂酸鎂 3.2 0.5 3.2 0.5 總計 640 100 640 100
片劑之製造步驟如下： 1· 將鹽酸經考酮（oxycodone HC1)及聚氧化乙烯於低/ 高切 Black & Decker Handy Chopper 雙刀式混合器 -108- 200824722 中以1 . 5杯量進行乾混3 0秒。 2. 將硬脂酸鎂加入，與步驟1之混合物混合另30秒。 3. 將步驟2之混合物於單站Manesty Type F3壓片機上 使用膠囊形狀之壓型（7.937x 1 4.290毫米）壓縮成目 標重量。 4. 將步驟 2之片劑置於托盤上，再置於 73 °C下之 Hotpack 43 5 3 04型之爐中3小時以將片劑固化。 試管內試驗包括抗破壞性試驗（抗斷強度試驗）乃進 行如下： 固化3小時後，將片劑於試管內使用以lOOrpm速度 運轉之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃 液（SGF )中、於 37°C 下、使用 Agilent UV/VIS Spectrometer Model HP8453 ( UV 波長於 280 nM 下）進行 測試。未固化及固化之片劑尺寸及溶出度結果乃示於表8 φ 中。 在進一步之抗破壞性試驗方面，使用 Schleuniger 2E /1 06 Apparatus給予最大196牛頓之力以令固化柔未固化 之片劑進行抗斷強度試驗以評估抗斷性。結果亦示於表8 中〇 此外，亦將片劑以錘給予1 〇次手動之錘撃進行物理 破壞予以平化（錘擊試驗）。結果乃示於表8中。 •109- 200824722 表8 實例8.1 mm 8,2 未固化 (η =12) 3小時固化 (η = 5) 未固化 (η =12) 3小時固化 (η =10) 片劑尺寸 重量(毫克） 648 648 643 643 厚度(毫米） 7.07 7.42 7.01 7.20 寬度(毫米） 7.96 7.97 7.96 7.91 抗斷強度(N) 1964=2) 196+^11=1) 196+^11=2) 1964(11=2) 0.5小時 9 13 1小時 15 21 溶出度 2小時 未測試 23 未測試 35 (釋放％) 4小時 38 59 8小時 60 89 12小時 76 92 錘擊試驗後(10次手動錘擊） 輕易裂 輕易裂 3.80 厚度(毫米） 斷散開 斷散開 1硬度測試器最大爲20+Kp，相當於196+牛頓（1 Kp = 9.807牛頓），當片劑接受 196N之最大力時，並未斷裂 # 實例9 製造包含各1 2毫克鹽酸氫嗎啡酮之三個實例並予測
-110- 200824722 組成物： 實例9.1 實例9.2 實例9.3 片劑 毫克渾位 毫克/單位 毫克/單位 鹽酸氫嗎啡酮 12 12 12 聚氧化乙烯(分子量:約7,000，_; Polyox™ WSR 303) 483 681 829.5 硬脂酸鎂 5 7 8.5 總計 500 700 850 總批量大小(公斤)(製造量） | loo 100 丨 哑 包衣 毫克/單立 毫克/單位 毫克/單位 硬脂酸鎂 0.100 0.142 0.170 Opadry白色薄膜包衣濃縮配方Y-5-18024-A 15 21 25.5 包衣批量大小(公斤） 80 79 80 片劑之製造步驟如下： 1 · 令鹽酸氫嗎啡酮及硬脂酸鎂通過備有20篩網之
Sweco Sifter (篩器）而至個別之適當容器內。 2. 在 G e m c 〇 “ V ’’ 混合器（含I棒）-1 〇立方英尺內依下列 次序裝入= 約25公斤之聚氧化乙烯WSR 303 鹽酸氫嗎啡酮 約25公斤之聚氧化乙烯WSR 303 3. 將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 4. 將剩餘之聚氧化乙烯WSR 3 03裝入GemC〇“V”混合器 中〇 5. 將步驟4之物料在Ϊ棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 -111 - 200824722 6. 將硬脂酸鎂裝至Gemco“V”混合器中。 7. 將步驟6之物料在I棒關閉狀態下混合3分鐘。 8* 將步驟7之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 9. 將步驟8之混合物於40站壓片機上、以1 3 3,000tPh 之速、使用1/2英吋標準圓形凹面（無紋）壓型予以 壓縮成目標重量。 10. 將步驟9之片劑以80公斤（實例9.1及實例9.3 )及 79公斤（實例 9.2 )之盤裝載量裝載至 48英吋 Accela-Coat包衣盤中。 11. 將盤速設定成2rpm且將片劑床藉設定排風溫度以達 約75°C之目標入口溫度予以加熱。將片劑於下列入口 溫度範圍下固化1小時15分鐘，75-87 °C (實例9.1 )、75 -89°C (實例 9.2 )及 75 -86DC (實例 9.3 )。 12. 冷卻開始之時，將盤速增至7rpm，再使用排風溫度 將片劑床冷卻以達25 °C之入口溫度直至排風溫度達 3 0-3 4 °C爲止。冷卻過程期間，將硬脂酸鎂加至片劑床 中以減少片劑之黏性。 1 3 ·將片劑床使用排風溫度予以加溫以達5 5 °C之入口溫度 。一旦入口溫度接近3 9 °C，令薄膜包衣開始，並予持 續直至達到3 %之目標增重爲止。 14.完成包衣後，將盤速設定成1.5rpm及將排風溫度設 定成27°C，令氣流保持在當時之設定下’系統乃冷卻 至27-3 0 °C之排風溫度。 1 5 .將片劑卸出。 -112- 200824722 實例1 〇 製備包含1 2毫克鹽酸氫嗎啡酮之另一種片劑。 組成物： 實例10 片劑 毫克m立 鹽酸氫嗎啡酮 12 聚氧化乙烯(分子量:約7,000,000;Poly〇x™ WSR 303) 483 硬脂酸鎂 5 總計 500 總批量大小(公斤)(製造_ 119.98 片劑之製造步驟如下： 1 . 令鹽酸氫嗎啡酮及硬脂酸鎂通過備有 20篩網之 Sweco Sifter (篩器）而至個別之適當容器內。 2. 在Gemco“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列 次序裝入： 約60公斤之聚氧化乙烯WSR 303 鹽酸氫嗎啡酮 3. 將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 4. 將剩餘之聚氧化乙烯WSR 3 03裝入Gemc〇“V”混合器 中〇 5. 將步驟4之物料在I棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 6. 將硬脂酸鎂裝至Gemco“V”混合器中。 7. 將步驟6之物料在I棒關閉狀態下混合3分鐘。 8. 將步驟7之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 -113- 200824722 9. 將步驟8之混合物於40站壓片機上、以1 50,000tph 之速、使用1/2英吋標準圓形凹面（無紋）壓型予以 壓縮成目標重量。 10. 將步驟9之片劑以92.887公斤之盤裝載量裝載至48 英吋Accela-Coat包衣盤中。 1 1 .將盤速設定成1.9rpm且將片劑床藉設定排風溫度以 達約80°C之目標入口溫度予以加熱。將片劑於80-8 5 °C之入口溫度範圍下固化2小時。 12.固化結束及冷卻開始之時，片劑床開始結塊（片劑黏 在一起）。將盤速增至2.8 rpm，但片劑床完全結塊且 不能復收供包衣。 咸認爲，片劑之結塊可（例如）藉降低固化溫度、藉 增加盤速、藉使用硬脂酸鎂作爲抗黏劑、或藉在固化前施 用底層包衣而避免。 然而，在冷卻前將一些片劑採樣以供於試管內進行如 下之試驗： 將固化片劑於試管內使用 75rpm速度之 USP Apparatus 2 (槳）、於900毫升無酶模擬胃液（SGF )中 、於 37°C下、於備有 Waters Novapak Ci8 3.9 毫米 χ150 毫 米柱之Waters Alliance System上、使用由乙腈、SDS及 單鹼價磷酸鈉緩衝液（pH2 · 9 )之混合液所組成之流動相 進行測試。檢測係以PDA檢測器進行。樣品之時間點包 括 1、2、4、8、12、1 8、及 2 2 小時。 -114- 200824722 表10 USP Apparatus 2 溶出度(釋放％) (η = 6) 1小時 19 2小時 30 4小時 48 8小時 77 12小時 95 18小時 103 22小時 104 實例11 製備包含12毫克鹽酸氫嗎啡酮之另一種片劑。
組成物： 片劑 毫克職 鹽酸氫嗎啡酮 12 聚氧化乙烯(分子量:約7,000,000;PolyoxTM WSR 303) 681 硬脂酸鎂 7 總計 700 總批量大小(公斤)(製造量) 122.53 薄膜包衣 毫克渾位 Opadry白色薄膜包衣濃縮配方Y-5-18024-A 21 片劑之製造步驟如下： 1. 令鹽酸氫嗎啡酮及硬脂酸鎂通過備有 20篩網之 S we co Sifter (篩器）而至個別之適當容器內。 2. 在Gemc〇“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列 包衣批量大小(公斤) 80 -115- 200824722 次序裝入： 約60公斤之聚氧化乙烯· WSR 303 鹽酸氫嗎啡酮 3. 將剩餘之聚氧化乙烯WSR 3 03裝入Gemco“V”混合器 中〇 4. 將步驟4之物料在I棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 5. 將硬脂酸鎂裝至Gemc〇“V”混合器中。 6. 將步驟5之物料在I棒關閉狀態下混合3分鐘。 7. 將步驟6之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 8. 將步驟7之混合物於40站壓片機上、以1 50,000tph 之速、使用1/2英吋標準圓形凹面（無紋）壓型予以 壓縮成目標重量。 9. 將步驟8之片劑以80.000公斤之裝載量裝載至48英 吋Accela_Coat包衣盤中。 10. 將盤速設定成1.8 rpm且將片劑床藉設定排風溫度以 達約80°C之目標入口溫度予以加熱。將片劑於75-8 5 °C入口溫度範圍下固化1.25小時。 11. 固化結束及冷卻開始之時，片劑床開始結塊（片劑黏 在一起）。將盤速增至10 rpm，而後將片劑分離。 1 2 ·將盤速持續於約1 〇 rp m下，再使用排風溫度將片劑 床冷卻以達25°C之入口溫度直至排風溫度達30_34°C 爲止。 1 3 ·將片劑床使用排風溫度予以加溫以達5 5 °C之目標入口 溫度。一旦入口溫度接近39°C，令薄膜包衣開始’並 -116- 200824722 予持續直至達到3%之目標增重爲止。 14.完成包衣後’將盤速設定成Ua111及將 定成27°C，令氣流保持在當時之設定下’ 至2 7 - 3 0 °C之排風溫度。 1 5 .將片劑卸出。 於試管內之試驗如下：
排風溫度設 系統乃冷卻 :度之 USP ί (SGF)中 毫米X 1 50毫 腈、SDS及 成之流動相 之時間點包 果乃示於表 將固化片劑於試管內使用 75rpm速 Apparatus 2 (槳）、於900毫升無酶模擬胃浓 、於 37°C下、於備有 Waters Novapak Cis 3.9: 米柱之 Waters Alliance System上、使用由乙 單鹼價磷酸鈉緩衝液（pH2.9 )之混合液所組 進行測試。檢測係以PDA檢測器進行。樣品 括 1、2、4、8、12、1 8、2 2、及 2 4 小時。結 1 1中。 表11 USP Apparatus 2 溶出度(釋放％) (11 = 6) 1小時 12 2小時 19 4小時 29 8小時 46 12小時 60 18小時 76 22小時 84 24小時 88 實例12 -117- 200824722 製造兩種包含ι〇毫克鹽酸羥考酮之其它實例，其包 括實例2·3所示之核片劑且被聚氧化乙烯包衣所包衣以提 供緩釋。 組成物：核片劑 成份 毫克渾位 鹽酸羥考酮 10 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000;Polyox™ WSR- 301 85 羥丙基纖維素(Klucel™ HXF) 5 總片劑核 100
組成物：在核片劑之上之壓縮包衣 mm 12.1 mm 12.2 成份 毫克渾位 毫克渾位 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000;Polyox™ WSR 301 200 100 核片劑 100 100 總片劑重 300 200 製造方法： 片劑之製造步驟如下： 1 . 使用實例2.3之片劑作爲片劑核。 2. 單站Mane sty Type F3壓片機乃備有0.3125英吋標準 圓形凹面（無紋）壓型。 3. 實例12.1方面，將約100毫克聚氧化乙烯置於模中 ，將片劑核手動地集中於模中（於粉末床之頂端上） ，再將另100毫克聚氧化乙烯置於模內之片劑頂端上 118- 200824722 4. 將物料藉轉動壓縮輪予以手動壓縮。 5. 實例12.2方面，將約50毫克聚氧化乙烯置於模中， 將片劑核手動地集中於模中（於粉末床之頂端上）， 再將另50毫克聚氧化乙烯置於模內之片劑頂端上。 6. 將物料藉轉動壓縮輪予以手動壓縮。 7. 將步驟4及步驟6之片劑置至托盤上，再置於75°C下 之Hotpack 43 5 3 04型之爐中3小時以將壓縮包衣片劑 固化。 於試管內之試驗如下： 將片劑於試管內使用1 OOrpm速度之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下
、使用 Perkin Elmer UV/VIS Spectrometer Lambda 20 USP
Apparatus ( UV於220 nM下）進行測試。固化之壓縮包 衣片劑尺寸及溶出度結果乃示於表1 2中。
mm 12.1 實例 12.2 片劑尺寸 重量(毫克） 304 312 209 210 厚度(毫米） 5.62 5.73 5.24 5.29 直徑(毫米） 9.10 9.10 7.61 7.54 溶出度 (釋放％) (n = 2) 0·5小時 0 1 1小時 0 15 2小時 1 47 4小時 9 95 8小時 82 96 12小時 97 96 -119- 200824722 實例13 實例1 3中，包括1 0、1 5、2 0、3 〇及4 0毫克鹽酸羥 考酮之五種不同156毫克片劑（實例hi至13·5)係使 用高分子量聚氧化乙烯製備。 組成物： 實例13.1 實例13.2 實例13.3 實例13.4 mm 13.5 成份 毫克渾位 毫克渾位 毫克/單位 毫克/單位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 10 15 20 30 40 聚氧化乙烯(分子量： 約 4,000,000; Polyox™ WSR 301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5 硬脂酸鎂 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 總核片劑重(毫克） 150 150 150 150 150 總批量大小 10公斤 10公斤 10公斤 10公斤 10公斤 包衣 毫克渾位 毫克m立 毫克/單位 毫克/單位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 6 6 6 6 6 總片劑重(毫克） 156 156 156 156 156 包衣批量大小(公斤） 8.754 9.447 9.403 8.717 8.902
片劑之製造步驟如下： 1· 在Patterson Kelly“V”混合器（含！棒）_16夸脫內依 下列次序裝入·· 約1/2之聚氧化乙烯WSR301 鹽酸羥考酮 剩餘之聚氧化乙烯W S R 3 0 1 2 · 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合5分鐘。 -120- 200824722 3. 將硬脂酸鎂裝至”V”混合器中。 4. 將步驟3之物料在I棒關閉狀態下混合1分鐘。 5. 將步驟4之混合物裝入塑膠袋中。 6. 將步驟5之混合物於8站壓片機上、以35, 〇〇〇tph之 速、使用9/32英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型予以 壓縮成目標重量。
7· 將步驟6之片劑以8.754公斤（實例13.1 )、9.447 公斤（實例13.2) 、9.403公斤（實例13.3 )、8.717 公斤（實例13.4) 、8.902公斤（實例13·5)之盤裝 載量裝載至24英吋Compu-Lab包衣盤中。 8. 將溫度探針（線熱電偶）置於包衣盤內片劑床正上方 以使得探針尖端靠近片劑移動床之處。 9. 將盤速設定成7 rpm且將片劑床藉設定入口溫度以達 75 °C之探針目標溫度予以加熱。一旦溫度探針顯示約 7〇°C (實例 13.1 爲 68.3°C、實例 13.2 爲 69.9°C、實 例13·3及實例13.4爲70.0°C、且實例13.5爲71.0°C )，令固化起始點（如方法4所述）開始。一旦達到 目標探針溫度’將入口溫度依所需調整以保持此目標 探針溫度。將片劑固化90分鐘。於固化約60分鐘時 ，將盤速增至12 rpm (實例13.5除外，盤速在整個 固化期間保持於約7 rpm )。於固化3 0分鐘、60分 鐘及90分鐘後予以採樣。實例13.1至13.5之固化過 程之溫度槪況乃示於表1 3 · 1 · 1至1 3.5 · 1及於圖1 0至 1 4中。 -121 - 200824722 ίο.固化結束時，將硬脂酸鎂加至片劑移動床中以作爲抗 黏劑。硬脂酸鎂之添加量爲8 · 7 5克（實例13.1)、 1.8887 克（實例 13.2) 、1.8808 克（實例 13.3)、 1.7400 克（實例 13.4)、及 1.784 克（實例 13.5 )。 將硬脂酸鎂於稱重船形容器中稱重，再將其手動地分 配（撒）遍佈至移動片劑床上。將盤速持續於1 2 rpm 下（實例13.5於7 rpm )，再藉設定入口溫度至2 1 °C φ 以將片劑床冷卻。將片劑床冷卻至排風溫度< 4 1 X：。 1 1 .將片劑床使用5 5 °c之入口設定溫度予以加溫。一旦排 風溫度達到約43 °C，令薄膜包衣開始，並予持續直至 達到4 %之目標增重爲止。 12.完成包衣後，將盤速減低（3至6 rpm)及將入口溫 度設定成21至25 °C以將系統冷卻，令氣流保持在當 時之設定下。 1 3 .將片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗及密度測量乃進行 如下_· 將固化3 0分鐘及6 0分鐘之片劑、及固化9 0分鐘且 包衣之片劑於試管內使用100rPm速度之USP APParatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C下 進行測試。樣品乃藉於Waters Atlantis dC18 3.0x150毫 米，3微米柱上使用由乙腈及非鹼性磷酸鉀緩衝液（Ρ Η 3 ·0 )之混合液所組成之流動相進行逆相高效能液態層析（ -122- 200824722 HPLC)並以230nm之UV檢測予以分析。樣品時間點包 括1.0、2.0、4.0、8.0及1 2.0小時。對應於個別固化時間 及溫度之片劑尺寸及溶出度結果乃示於表13.1.2至13.5.2 中〇 使用Schleuniger Model 6D儀器給予最大439牛頓之 力以令未固化片劑、固化片劑、及固化且包衣之片劑接受 抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性或使用Schleimiger 2E ^ /1 06 Apparatus給予最大1 96牛頓之力進行抗斷強度試驗 以評估抗斷性。 未固化之片劑及固化不同時間（30、60及90分鐘樣 品）之片劑之密度係藉阿基米德原理，使用 Mettler Toledo 上皿天平 # AB 135-S/FACT 型，編號 #1 1 27430072 及密度測度套組3 3 3 6 0根據下列步驟測定。 1 . 裝置Mettler Toledo上皿天平及密度測定套組。 2. 將適當尺寸之燒杯（200毫升）內裝滿己烷。 Φ 3. 將片劑於空氣中稱重，再將此重量記錄成重量A。 4. 將相同片劑轉移至塡滿己烷之燒杯內之較低線圈上。 5. 測定片劑於己烷中之重量並將此重量記錄成重量B。 6. 根據下列方程式進行密度之計算
A P :片劑密度 A:片劑於空氣中之重量 B :片劑當沉浸於液體中時之重量 p〇 ··液體於既定溫度下之密度（己烷於20°C下之密度 -123 - 200824722 =0 · 660 克/毫升（Merck Index )) 7. 記錄密度。 結果乃示於下表中。 表13.1.1 :實例13.1之固化過程之溫度槪況
總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度rc) 實際之入 口溫度(°C)2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度 Γ。)4 註 0 - 27 26, 9 26, 8 25, 7 10 - 75 74,9 59,5 56, 8 15 0 85 84,8 68,3 65, 5 固化開始 20 5 85 84, 7 71 68, 4 26 11 85 84,8 72, 8 70, 1 30 15 85 84, 8 74 70, 9 45 30 83 83 74,8 74, 7 30分鐘樣品 55 40 81 81，2 74, 8 76 61 46 81 81，2 74, 7 75, 9 65 50 81 81 74,8 75, 8 70 55 81 81 74, 7 75,8 75 60 81 81，1 75 75, 9 60分鐘樣品 85 70 81 81, 1 74,6 75,8 95 80 81 81，1 74, 8 75, 9 105 90 81 80, 9 74,9 76 固化結束，90 分鐘樣品 112 2! 35, 3 49 55, 6 128 21 33,4 32 - 1根據方法4測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風口所測得之溫度。 -124 - 200824722 表 13·1.2 實1 列 13·1 未固化 (η = 5) 30分鐘固化 (π = 5) 60分鐘固化 (η = 5) 90分鐘固化， 包衣(η = 5) 片劑尺寸 重量(毫克） 153 153 152 158 厚度(毫米） 4.63 4.98 4.89 4.89 直徑(毫米） 7.14 7.00 6.98 6.98 抗斷強度(Ν) 80 Ι961 1961 4382 η=3 n=3 η=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 25(9.5) 24(8.4) 27(7.3) 2小時 39(7.7) 39(8.7) 43(6.6) 4小時 62(7.0) 62(5.8) 67(6.8) 8小時 89(4.7) 91(5.0) 92(2.9) 12小時 - 100(3.3) 100(3.6) 101(2.4)
1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 2硬度測試器之最大力，當受到438牛頓之最大力時，片劑並未斷裂
-125- 200824722 表13.2.1 :實例13.2之固化過程之溫度槪況 總時間 份鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度(。〇 實際之入 □溫度(°C)2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度(。〇4 註 0 • 23 22, 7 26,1 23, 8 5 - 85 81 55, 7 51，1 10 - 85 85,1 63,7 62, 3 21 0 85 84, 8 69,9 69,1 固化開始 31 10 85 85,1 72, 4 70, 9 41 20 85 85,1 73, 7 72, 5 51 30 82 82 74, 8 75, 8 30分鐘樣品 61 40 82 81,9 75 76, 2 71 50 81 81 74, 8 75, 9 81 60 81 80,8 75 75, 9 60分鐘樣品 91 70 81 81 74, 9 76 101 80 80,5 80,5 74, 8 75, 8 111 90 80,5 80, 5 74,8 75, 7 固化結束， 90分鐘樣品 118 - 21 23, 1 50 55, 1 131 - 21 22, 4 34, 1 37,7
1根據方法4測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶)所測得之溫 度，4於排風口所測得之溫度。
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表 13.2·2 實1 列 13.2 未固化 (π-5) 30分鐘固化 (η = 5) 6〇分鐘固化 (η = 5) 90分鐘固化， 包衣(η = 5) 片劑尺寸 重量(毫克） 152 153 152 157 厚度(毫米） 4.69 4.99 4.90 4.84 直徑濱米) 7.14 6.98 6.95 6.95 抗斷強度(Ν) 62 1961 1961 1961 n=6 η=6 η=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 - 23(10.6) 22(8.5) 25(6.2) 2小時 - 38(10.1) 37(7.7) 41(4.6) 4小時 • 64(9.5) 61(8.1) 65(3.6) 8小時 - 92(6.8) 90(4.6) 91(2.4) 12小時 - 100(3.4) 100(3.2) 99(2.9) 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂
-127- 200824722
表13.3.1 :實例13.3之固化過程之溫度槪況 總時間 (分鐘） 固化時間 (分簡1 設定之入 口溫度(T：) 實際之入 □溫度(。〇2 探針溫 度(°C)3 排風溫 度(。04 註 0 25 24, 9 27, 8 26, 2 5 _ 90 85 58, 2 53, 9 10 丨 90 89, 8 67 65,1 13 0 90 90,1 70 68,3 固化開始 23 10 90 90 74, 6 72, 2 33 20 86 85, 9 74, 7 73,4 43 30 83 83,1 75, 4 76, 5 30分鐘樣品 53 40 82 82,1 74, 9 76, 3 63 50 81，5 81,8 75 76, 4 73 60 81,5 81，5 74, 7 76, 1 60分鐘樣品 83 70 81，5 81，5 75 76, 1 93 80 81，5 81，6 75 76, 1 103 90 81，5 81，3 75 76, 1 固化結束， 90分鐘樣品 109 - 21 35, 5 50 57, 5 121 - 21 22, 6 33, 8 39, 3 1根據方法4測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風口所測得之溫度。
-128- 200824722 表 13.3.2 實例13·3 未固化 (η = 5) 30分鐘固化 (η=5) 60分鐘固化 (η = 5) 90分鐘固化， 包衣(η = 5) 片劑尺寸 重量(毫克） 154 154 152 160 厚度(毫米） 4.56 4.85 4.79 4.77 直徑(毫米） 7.13 7.01 6.96 6.98 抗斷強度(N) 83 1961 1961 1961 η=6 η=6 η=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 22(5.8) 26(9.2) 23(5.7) 2小時 37(6.4) 42(8.6) 39(4.7) 4小時 丨 61(6.3) 67(6.3) 64(3.7) 8小時 - 90(4.5) 93(3.3) 92(2.7) 12小時 - 99(3.1) 101(2.2) 101(1.8)
1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 129- 200824722 表13 A1 :實例13.4之固化過程之溫度槪況 總時間 份鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 □溫度(。〇 實際之入 □溫度(。〇2 探針溫 度(°C)3 排風溫 (°C)4 註 0 25 25 24, 6 23, 4 5 - 90 85 46, 8 51 10 義 90 89, 9 56, 6 63, 8 15 0 90 89, 8 68, 5 68, 7 16 10 90 90,1 70 69, 5 固化開始 26 20 90 90 73, 6 72, 9 36 30 86 86 75, 4 76, 8 46 40 84 84 75, 4 77, 2 30分鐘樣品 56 50 83 82, 9 75, 1 76, 8 66 60 82 81，4 74, 8 76, 6 76 70 82 81，7 74,7 76, 3 60分鐘樣品 86 80 82 82, 1 75 76, 3 96 90 82 82, 1 75, 1 76, 3 106 - 82 82, 1 75, 1 76, 4 固化結束， 90分鐘樣品 112 21 33, 8 55, 9 50 126 21 22, 1 31，6 34,6
1根據方法4測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風口所測得之溫度。 -130- 200824722
表 13·4·2 mm 13.4 未固化 (n = 5) 3〇分鐘固化 (n = 5) 6〇分鐘固化 (n = 5) 90分鐘固化， 包衣(η = 5) 片劑尺寸 重量(毫克) 150 151 150 159 厚度(毫米） 4.43 4.73 4.67 4.68 直徑(毫米） 7.13 7.00 6.97 7.00 抗斷強度(Ν) 65 1961 I961 1961 n-6 η=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 一 29(3.2) 25(7.9) 24(5.5) 2小時 47(3.1) 42(6.7) 41(5.2) 4小時 • 71(2.4) 67(5.2) 67(6.2) 8小時 92(2.5) 92(4.3) 94(3.2) 12小時 - 99(2.1) 100(2.8) 101(2.2) 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂
131- 200824722
表13.5.1 :實例13.5之固化過程之溫度槪況 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度(°c) 實際之入 □溫度(°C)2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度(。〇4 註 0 80 69,2 39, 8 35, 6 10 - 90 80,2 64, 9 65, 6 20 90 90, 2 70, 9 71 固化開始 25 0 90 89, 9 71,7 72,4 30 10 90 90,1 72, 8 73, 4 35 20 85 87, 1 74,1 76, 1 50 30 85 85 75, 2 77, 5 30分鐘樣品 60 40 83 83, 2 74, 7 76, 8 80 50 83 83,1 75,1 76,5 60分鐘樣品 90 60 83 83 75, 3 76, 6 100 70 80 79,1 74,4 76 110 80 80 80, 1 73, 6 74, 7 固化結束， 90分鐘樣品 115 90 21 39, 6 55, 6 59, 4 120 21 24,5 41，5 45, 2 125 21 23 37, 7 40, 7 1根據方法4測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風口所測得之溫度。
-132- 200824722 表 13.5.2 實例13.5 未固化 30分鐘固 60分鐘固 90分鐘固 90分鐘固化 (11=5) 化(η = 5) 化(n = 5) 化(η = 5) ，包衣(η=5) 重量(毫克） 156 157 154 153 158 厚度(毫米） 4.45 4.66 4.57 4.52 4.51 片劑 直徑(毫米） 7.12 7.06 7.04 7.03 7.08 尺寸 抗斷強度(N) 90 4381 4381 4381 4381 抗斷強度測試後之鬆弛直徑 虞米)(NLT 15分鐘鬆弛期） - 4.57 4.68 4,69 4.67 Ώ=β η=6 1小時 28(5.0) 29(5.9) • 26(1.4) 溶出度 2小時 • 45(5.2) 45(5.6) 42(1.4) (釋放％) 4小時 __ 69(4.8) 70(4.4) 68(2.0) SGF 8小時 93(4.2) 94(4.0) 94(4.0) 12小時 98(3.9) 102(5.2) 99(5.1)
1硬度測試器之最大力，當受到438牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 表 13.6
密度(克/立方公分)1 固化後之密度變 化(％)2 未固化 30分鐘固化 60分鐘固化 90分鐘固化 實例13·1 1.172 1.131 L134 1.137 -2.986 實例13.2 1.174 L137 1.137 1.140 -2.896 實例13.3 1.179 1.151 1.152 1.152 -2.290 實例13.4 1.182 1.167 1.168 1.172 -0.846 Mm 13.5 1.222 1.183 1.183 1.187 -2.864 1密度値爲所測得3粒片劑之平均値；2固化後之密度變化相當於與未固化之片劑相比 之下，固化90分鐘之片劑所觀察到之密度變化％。 實例14 與實例13相比之下，實例14中，包括10、1 5、20、 30及40毫克鹽酸羥考酮之五種不同156毫克片劑（實例 -133- 200824722 14.1至14.5 )係使用高分子量聚氧化乙烯而以較大之批量 大小製備。 組成物： 實例14.1 實例14.2 實例14.3 實例14.4 實例14.5 成份 毫克/單位 毫克渾位 毫克渾位 毫克渾位 毫克/單位 鹽酸羥考酮 10 15 20 30 40 聚氧化乙烯(分子量:約 4,000,000; Polyox™ WSR 301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5 硬脂酸鎂 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 總核片劑重(毫克） 150 150 150 150 150 總批量大小 1〇〇公斤 100公斤 100公斤 100公斤 1〇〇公斤 包衣 毫克渾位 毫克/單位 毫克渾位 毫克渾位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 6 6 6 6 6 總片劑重(毫克） 156 156 156 156 156 包衣批量大小(公斤） 97.480 98.808 97.864 99.511 98.788
片劑之製造步驟如下： 1. 令聚氧化乙烯通過備有20篩網之S we co Sifter (篩器 )而至個別之適當容器內。 2. 在Gemco“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列 次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 -134- 200824722 3 . 將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 〇分鐘。 4. 將硬脂酸鎂裝至Gemc〇”V”混合器中。 5 . 將步驟4之物料在I棒關閉狀態下混合3分鐘。 6. 將步驟5之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 7. 將步驟6之混合物於40站壓片機上、以1 35,000tph 之速、使用9/32英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型予 以壓縮成目標重量。 φ 8. 將步驟7之片劑以97.480公斤（實例14.1 ) 、9 8.808 公斤（實例 14.2) 、97.864公斤（實例 14.3)、 99.511公斤（實例14.4)及98.788公斤（實例14.5 )之裝載量裝載至以48英吋之Ac ce la-Co at包衣盤中 ο 9. 將盤速設定成7rpm且將片劑床藉設定排風溫度以達 7 5 °C之入口溫度予以加熱。將片劑於目標入口溫度下 固化1小時（實例1 4 · 1至1 4 · 5 )。用以供根據方法1
φ 以測定固化時間所用之起始點爲當入口溫度達到7 5 °C 目標溫度之點。實例14. 1至14.5之固化過程之溫度 槪況乃示於表1 4 · 1 .1至1 4 · 5 · 1及圖1 5至1 9中。
10. 實例14.2、14.4及14.5乃令盤速持續於7 rpm下。 實例14.1乃令盤速增至10 rpm而實例14.3則令盤速 增至8 rpm。實例14.2至14.5乃將20克硬脂酸鎂加 入以作爲抗黏劑。再藉徐緩降低排風溫度設定（實例 14.1)或立即將排風溫度設定至25°C (實例14.2)或 3 0 °C (實例1 4 · 3至1 4 · 5 )予以冷卻直至達到3 0 - 3 4 °C -135- 200824722 之特定排風溫度爲止。 1 1.將片劑床使用排風溫度予以加溫以達5 5 °c之目標入口 溫度。一旦入口溫度接近3 9 °c，令薄膜包衣開始，並 予持續直至達到4%之目標增重爲止。 12.完成包衣後，將盤速設定成1.5 rpm及將排風溫度設 定成27 °C，令氣流保持在當時之設定下，系統乃冷卻 至27-3CTC之排風溫度。 φ 1 3 .將片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗及安定性試驗乃進 行如下： 將固化1小時且包衣之片劑於試管內使用lOOrpm速 度之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃液 (SGF )中、於 37°C下進行測試。樣品乃藉於 Waters Atlantis dC18 3.0x150毫米，3微米柱上使用由乙腈及非 φ 鹼性磷酸鉀緩衝液（pH3 ·0 )之混合液所組成之流動相進 行逆相高效能液態層析（HPLC)並以230nm之UV檢測 予以分析。樣品時間點包括1 · 〇、2 · 0、4.0、6.0、8 · 0及 12.0小時。對應於個別固化時間及溫度之片劑尺寸及溶出 度結果乃示於表14.1.2至14.5.2中。 使用 Schleuniger 2E /106 Apparatus 給予最大 196 牛 頓之力以令未固化之片劑進行抗斷強度試驗以評估片劑之 抗斷性。 令固化且包衣之片劑接受安定性試驗，亦即將彼等貯 -136- 200824722 存在100計數瓶中且貯存在不同之貯存狀況（25°C/60%相 對濕度或40°C/75%相對濕度）下某段時間，繼而依上述法 於試管內對片劑進行測試。與貯存有關之樣品時間點包括 初始樣品（亦即貯存前）、貯存一個月、兩個月、三個月 及六個月，與溶出度試驗有關之樣品時間點包括I 〇、2 . 〇 、4 · 0、8.0 及 1 2.0 小時。 令固化且包衣之片劑接受進一步之安定性試驗，亦即 φ 將彼等貯存在1 〇〇計數瓶中且貯存在不同之貯存狀況（ 25°C/60%相對濕度或40°C/75%相對濕度）下某段時間，繼 而令片劑接受分析試驗以測定鹽酸羥考酮於片劑樣品中之 含量。與貯存有關之樣品時間點包括初始樣品（亦即貯存 前）、貯存一個月、兩個月、三個月及六個月。分析試驗 中，乃於恆定磁性攪拌狀況下、於1 000毫升容量瓶中， 使用各900毫升1 : 2乙腈及無酶模擬胃液（SGF )之混合 液將鹽酸羥考酮由二組1 〇粒片劑中萃取出直至所有片劑 # 均完全分散或過夜爲止。再將樣品溶液稀釋，而後藉於 Waters Atlantis dC18 3·〇χ250 毫米，5 微米柱上、於 60°C 下、使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（pH 3.0 )所組成 之流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以280nm 之UV檢測予以分析。 令固化且包衣之片劑接受進一步之安定性試驗，亦即 將彼等貯存在1〇〇計數瓶中且貯存在不同之貯存狀況（ 25°C/6〇%相對濕度或4(TC/75%相對濕度）下某段時間，繼 而令片劑接受N-氧化羥考酮（ΟΝΟ )試驗以測定降解產物 -137- 200824722 N-氧化羥考酮與未知降解產物之含量（相對於鹽酸羥 標籤聲明中之重量百分比）。與貯存有關之樣品時間 括初始樣品（亦即貯存前）、貯存一個月、兩個月、 月及六個月。ΟΝΟ試驗中，乃於恆定磁性攪拌狀況下 1000毫升容量瓶中，使用900毫升1: 2乙腈及無酶 胃液（S GF )之混合液將鹽酸羥考酮及其降解產物由 1 〇粒片劑中萃取出直至所有片劑均完全分散或過夜爲 φ 再將樣品溶液稀釋，而後藉於 Waters Atlantis 3.0 x250毫米，5微米柱上、於60°C下、使用由乙腈 酸鉀單鹼價緩衝液（pH 3.0 )所組成之流動相進行逆 效能液態層析（HpLC)並以206nm之UV檢測予以 〇 未固化片劑、固化片劑及固化/包衣片劑之密度 實例13所述進行測試。 結果乃示於下表中。 考酮 點包 三個 、於 模擬 一組 止。 dC18 及磷 相高 分析 乃依 -138- 200824722 表14.1.1 :實例14.1之固化過程之溫度槪況
總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度(°C)2 設定之排風 溫度ΓΟ 實際之排風 溫度(。。)3 盤速 (rpm) 註 0 一 7 裝盤，開始加溫 20 65 57 56 7 21 - 65, 0 7 28 70, 0 7 30 _ 72, 0 64 63 7 36 0 75,0 65 65 7 固化開始〇分鐘樣 品 43 7 73, 2 7 46 10 73 67 67 51 15 72,2 7 15分鐘樣品 56 20 71,8 67 67 8 66 30 75, 0 68 68 8 30分鐘樣品 76 40 73, 0 68 68 8 81 45 74, 8 8 45分鐘樣品 86 50 74, 3 69 69 8 92 56 72, 3 8 96 60 71?0 69 69 8 固化結束，60分鐘 樣品，未使用硬脂酸 鎂，開始冷卻，片劑 之流動爲沾黏狀 101 丨 62, 0 8 流動開始成黏塊狀 104 - 59,2 9 流動非常黏塊狀 (片劑床“單”) 106 - 57 62 62 10 109 - 54, 9 9 片劑流動仍略黏塊 狀，但較好 110 - 53, 2 8 返回正常之片劑流 動 116 • 48?0 58 58 8 126 - 29, 0 30 46 7 132 - 24, 0 30 33 7 1根據方法1測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -139- 200824722
表 14.1.2 實例14.1 未固化 60分鐘固化(n=5) 6〇分鐘固化，包衣(n=5) 片劑尺寸 重量(毫克） 150(n=120) 150 158 厚度(毫米） 4.42(11=5) 4.71 4.75 直徑(¾米） 7.14(η=5) 7.05 7.07 抗斷強度(N) 68(11=100) 1961 I961 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 - 瞻 25 2小時 - 42 4小時 67 8小時 - • 94 12小時 - - 101 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 表 14.1.3 實例14.1之安定性試驗，貯存於25°C/60%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％) (n = 6)SGF 1小時 25 24 24 23 23 2小時 42 40 38 38 39 4小時 67 64 61 61 64 8小時 94 90 87 89 90 12小時 101 99 94 100 97 分析試驗 (鹽酸羥考酮 毫克） 分析1 9.8 9.8 9.8 9.8 9.7 分析2 9.8 9.9 9.8 9.9 9.8 平均 9.8 9.8 9.8 9.9 9.8 降解產物 試驗 N-氧化羥考酮(%)1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^ 0.1 ^0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 -140 - 200824722 表 14.1.4 實例14.1之安定性試驗，貯存於40°C/75%相對濕度
貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％) (n = 6)SGF 1小時 25 25 25 24 23 2小時 42 倫 41 38 39 4小時 67 66 63 62 64 8小時 94 89 88 90 Π小時 101 100 96 98 96 分析試驗(鹽 酸羥考酮毫 克） 分析1 9.8 9.8 9.7 9.6 9.8 分析2 9.8 10.0 9.7 9.8 9.8 平均 9.8 9.9 9.7 9.7 9.8 降解產物 試驗 N-氧化羥考酮(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)】 ^0.1 ^ 0.1 ^0.1 ^ 0.1 ^0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明
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表14.2.1 :實例14.2之固化過程之溫度槪況 總時間 (分鐘) 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度(°C)2 設定之排風 溫度(。〇 實際之排風 溫度(。〇3 盤速 (rpm) 註 0 - 18 50 20 7 裝盤鬩始加溫 1 41，0 7 5 - 50, 0 62, 0 8 - 67, 7 51,0 50, 5 7 徐緩調整排風設 定 10 - 71 56 55 14 0 75, 0 61，7 61，9 7 固化開始〇分鐘 樣品 19 5 77, 2 61，7 64, 8 7 21 7 77,8 7 高入口溫，而後降 至 71°c 24 10 68, 9 65, 3 65,3 7 29 15 70, 6 66,1 65,5 7 15分鐘樣品 33 19 72,6 7 34 20 73, 6 67, 0 66, 3 7 36 22 75, 0 7 39 25 75, 9 67, 0 67, 3 7 44 30 73, 3 67, 0 67, 4 7 30分鐘樣品 49 35 70. 1 67, 2 67, 0 7 54 40 71,7 67, 5 67,3 7 於盤支撐臂處有 一些片劑沾黏，非 永久沾黏 59 45 74, 3 68,0 67,9 7 45分鐘樣品 64 50 75 68 68 7 66 52 73, 6 68, 0 68, 2 7 69 55 72, 4 68, 0 68, 1 7 74 60 73, 0 68 68 7 固化結束，60分鐘 樣品，加入20克硬 脂酸鎂，片劑之流 動略微沾黏(以目 測之階式流動爲 基準)，加入硬脂酸 鎂後流動立即改 善 75 - 73 25 68 7 冷卻期間觀察到 正常之片劑流動 78 - 44, 7 25 62, 3 7 81 - 36,8 25 57, 4 7 84 - 31,8 25 54, 6 7 85 - 30 25 53 7 94 - 23 25 33 7 1根據方法1測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -142- 200824722
表 14·2·2 實例14.2 未固化 60分鐘固化(11 = 5) 60分鐘固化，包衣(n = 5) 片劑 尺寸 重量(毫克） 150(η=120) 149 156 厚度(毫米） 4·38(η=5) 4.68 4.70 直徑(毫米） 7·13(η=5) 7.07 7.09 抗斷強度(Ν) 70(η=100) 1961 1961 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 麵丨 23 2小時 • 39 4小時 - 64 8小時 - 93 12小時 - - 100 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷 表 14.2.3 實例14.2之安定性試驗，貯存於25Ϊ/60%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％) (n = 6)SGF 1小時 23 24 26 22 24 2小時 39 40 41 37 40 4小時 64 65 65 61 65 8小時 93 91 90 90 91 12小時 100 100 97 99 99 分析試驗 (鹽酸羥考酮 毫克） 分析1 14.6 14.9 14.6 14.7 14.8 分析2 14.8 14.9 14.7 14.8 14.9 平均 14.7 14.9 14.7 14.7 14.8 降解產物 試驗 N·氧化羥考酮(％)ι ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 <0.1 < 0.1 <0.1 <0.1 <0.1 總降解產物(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^ 0.1 相對於鹽酸羥考酮之標籟聲明 -143 - 200824722 表 Μ·2·4 實例14.2之安定性試驗，貯存於4(TC/75%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％) (n = 6)SGF 1小時 23 25 26 22 24 2小時 39 41 42 36 40 4小時 64 66 66 58 65 8小時 93 94 92 87 91 12小時 100 102 97 97 98 分析試驗(鹽 酸羥考酮毫 克) 分析1 14.6 14.8 14.7 14.6 14.9 分析2 14.8 14.8 14.7 14.5 14.7 平均 14.7 14.8 14.7 14.5 14.8 降解產物 試驗 N-氧化羥考酮(％)1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1
相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明
-144 - 200824722 表14.3.1 :實例14.3之固化過程之溫度槪況 總時間 (分鐘） 固化時 間份鐘)1 入口溫 度(°c)2 設定之排 風溫度(。〇 實際之排 風溫度(°C)3 盤速 (rpm) 註 0 - 17,1 50 18 7 裝盤，開始加溫 5 _ 61，0 50 42, 5 7 10 - 70, 2 56 55, 8 7 15 0 75, 0 61，6 61,9 7 固化開始〇分鐘樣 品 20 5 78, 5 62, 8 65, 4 7 22 7 79, 0 62,8 66, 3 7 高入口溫 25 10 69, 7 65, 6 65, 6 7 30 15 68, 4 66, 0 65, 3 7 15分鐘樣品 35 20 72, 4 66,7 66,1 7 40 25 75, 6 67, 5 67, 3 7 45 30 76,9 68, 0 67, 9 7 30分鐘樣品 55 40 73, 0 68, 4 68, 2 7 60 45 73, 9 68,6 6M 7 45分鐘樣品 65 50 75 68, 9 68, 8 7 68 53 _ - - 7 於盤支撐臂處有一 些片劑(1-4粒)沾 黏，良好之片劑流動 70 55 76, 2 69, 6 69, 6 8 75 60 77, 0 70, 5 70, 8 8 固化結束，60分鐘 樣品，加入20毫克 硬脂酸鎂，片劑流動 立即改善 76 76 30 71 8 冷卻期間觀察到正 常之片劑流動，未沾 黏 79 瞧 43,9 30 60, 6 8 85 31，1 30 54,1 8 86 30 30 53 8 96 - 23 30 33 8
1根據方法1'測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -145- 200824722
表 14.3.2 實例14.3 未固化 60分鐘固化(n=5) 60分鐘固化，包衣(n=5) 片劑尺寸 重量(毫克） 150(n=120) 150 156 厚度(毫米） 4.38(n=5) 4.69 4.67 直徑(毫米） 7.14(n=5) 7.08 7.10 抗斷強度(N) 64(11=110) 1961 1961 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 - 24 2小時 - - 41 4小時 66 8小時 92 12小時 - - 98 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 表 14.3.3 實例14.3之安定性試驗，貯存於25°C/60%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度(釋放％) (n = 6)SGF 1小時 24 25 22 24 21 2小時 41 42 38 40 38 4小時 66 69 61 66 63 8小時 92 96 89 91 8S 12小時 98 102 97 99 96 分析試驗 (鹽酸羥考酮毫 克） 分析1 19.6 19.4 19.5 19.4 19,8 分析2 19.4 19.3 19.4 19.4 19.4 平均 19.5 19.4 19.4 19.4 19.6 降解產物試驗 N-氧化羥考酮(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 -146- 200824722 表 14.3.4 實例14.3之安定性試驗，貯存於4(TC/75%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％)(11 = 6) SGF 1小時 24 27 24 23 22 2小時 41 44 40 39 40 4小時 66 70 63 63 65 8小時 92 94 90 89 90 12小時 98 102 98 98 98 分析試驗(鹽酸羥 考酮毫克） 分析1 19.6 19.3 19.6 19.3 19.7 分析2 19.4 19.3 19.7 19.4 19.4 平均 19.5 19.3 19.6 19.4 19.6 降解產物試驗 N-氧化羥考酮(％)1 ^0.1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^ 0.1 ^0.1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 < 0.1
1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明
-147- 200824722 鲁 表14Λ1 ··實例14.4之因化渦程之溫度槪況 總時間 (分鐘） 固化時 間(分鐘)1 入口溫 度(°c)2 床溫 rc)3 設定之排 風謎(。〇 實際之排 風溫度(。〇4 註5 0 裝盤，開始加溫 3 63, 0 46, 5 50, 0 41，2 5 66, 7 49,9 50, 0 48, 0 10 0 75, 0 60, 5 60, 0 59, 0 固化開始0分鐘樣品 14 4 78, 4 65, 2 61,5 63, 6 15 5 79, 1 66, 〇 61，5 64,5 20 10 67, 6 66, 2 63, 0 64, 7 24 15 69, 2 66,7 65, 7 64, 9 15分鐘樣品 28 19 73, 0 67, 8 66,4 65, 8 29 20 73, 5 68, 0 67, 0 66, 0 32 23 75, 6 69, 〇 67, 0 66, 7 34 25 75,9 69, 4 67, 0 67, 0 39 30 76, 5 70,2 67, 7 67, 7 3〇分鐘樣品 44 35 76,8 70, 8 68, 2 68, 2 47 38 76, 7 71，〇 68, 8 68,4 於盤支撐臂處有一些片 劑沾黏，非永久沾黏 40 77,4 71，〇 69, 3 68, 7 ._52 , 43 78, 7 71，5 69, 5 69,2 45 79,1 72, 1 70, 0 69, 5 45分鐘樣品 —58 49 . 73,3 59 50 81，0 73, 8 70, 1 70,8 ._65 56 73,0 74, 1 71，7 71，5 69 60 74, 0 74, 5 71，7 71,3 固化結束，60分鐘樣品， 加入20克硬脂酸鎂，開 始冷卻，片劑之流動略微 沾黏(以目測之階式流動 爲基準)，於盤支撐臂處 仍有一些片劑沾黏，加入 硬脂酸鎂後流動/階式立 即改善 48, 9 65, 3 30, 0 65, 3 冷卻期間觀察到正常之 片劑流動 39, 7 58, 6 30, 0 56, 8 - 33,2 56, 4 30, 0 54, 6 1根據t 27, 7 2丄…… 50, 0 30, 0 48, 4 臂疋，於人口所測得之溫度片劑泳微，孙即以 倨一、甿方溫度，4於排風處所測得之溫度，5整個固化過程期間之盤速爲 7 rpm -148- 200824722 表 14.4.2 實例14.4 未固化 6〇分鐘固化(η=5) 60分鐘固化，包衣(η=5) 片劑 尺寸 重量(毫克） 150(11=120) 149 157 厚度(毫米） 4.34(n=5) 4.60 4.63 直徑(毫米） 7·14(η=5) 7.09 7.14 抗斷強度(N) 61(η=Ι10) 1961 1961 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 22 2小時 - • 39 4小時 一 66 8小時 - 94 12小時 - _ 100
1硬度測試器之最大力，當受到1%牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 表 14.4.3 實例14.4之安定性試驗，貯存於25°C/60%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％) (n = 6) SGF 1小時 22 23 24 24 23 2小時 39 39 39 41 40 4小時 66 64 63 68 65 8小時 94 91 88 93 91 12小時 100 98 96 99 98 分析試驗（ 鹽酸羥考 酮毫克） 分析1 28.8 28.8 28.4 28.8 29.2 分析2 29.1 29.0 28.8 28.8 29.2 平均 29.0 28.9 28.6 28.8 29.2 降解產物 試驗 η-氧化羥考酮(％)1 ^0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 <0.1 <0.1 < 0.1 <0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 -149- 200824722 表 14A4 實例14.4之安定性試驗，貯存於4(TC/75%相對濕度
貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放％) (η = 6) SGF 1小時 22 26 24 24 24 2小時 39 44 41 41 41 4小時 66 70 64 67 67 8小時 94 93 88 92 93 12小時 100 99 96 98 98 分析試驗（ 鹽酸羥考 酮毫克） 分析1 28.8 29.3 28.2 29.0 28.4 分析2 29.1 29.3 28.1 28.9 28.6 平均 29.0 29.3 28.1 28.9 28.5 降解產物 試驗 Ν廣化經考酮(％)1 <0.1 <0.1 < 0.1 <0.1 <0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明
-150- 200824722 表14.5.1 :實例14.5之固化過程之溫度槪況
總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度(°c)2 床溫 CC)3 設定之排風 溫度rc) 實際之排風 溫度(。〇4 註5 0 - 16, 6 30 60,0 19, 7 裝盤，開始加溫 1 - - 32 60,0 - 4 - 56,8 39,8 60,0 36, 7 5 - 60, 1 43,9 60,0 40,4 8 - 66,8 52,5 60,0 49, 4 10 - 69, 1 56,9 60, 0 53, 8 13 - 71，7 61,3 60, 0 58,8 15 - 73,3 63,5 61,0 60, 8 17 0 75,0 65,3 63,0 62,5 固化開始,〇分鐘樣品 21 4 77, 7 67,3 66,0 65, 0 23 6 78, 8 68, 1 67,0 65, 9 25 8 79, 9 69,3 67,0 66,7 27 10 80,9 69,5 67,0 67,3 30 13 82,4 70, 1 67,0 68,2 32 15 83, 1 70,8 70,0 68,7 15分鐘樣品 37 20 80,9 72,4 70,4 69, 4 38 21 80,9 71,8 71,0 69,5 42 25 82,5 73, 1 72,0 70,4 良好之片劑流動及階式 45 28 84,2 76,6 71，0 72,2 47 30 82,7 77, 6 72, 2 74, 1 30分鐘樣品 49 32 72,9 74,7 72,2 73, 2 52 35 71,2 73,8 72,2 71,4 片劑流動略微沾黏，於盤支撐 臂處有1-2粒片劑沾黏 56 39 75, 4 74, 7 72, 2 71,5 57 40 75,9 74,7 72,2 71,9 60 43 76, 9 75,5 72,2 72, 8 62 45 75,4 75, 3 72, 2 72,9 45分鐘樣品 66 49 73, 4 74,5 72, 2 71,8 片劑流動略微沾黏，於盤支撐 臂處有1-2粒片劑沾黏(非永 久沾黏） 69 52 75,0 75, 1 72,2 71,9 72 55 75,8 75,4 72,2 72,4 74 57 74, 8 74, 8 72,2 72,5 77 60 73,9 74, 9 72,2 72, 2 固化結束,60分鐘樣品，加入20 克硬脂酸鎂，立即改善流動/階 式，開始冷卻，盤支撐臂處未沾 黏 80 - 46, 8 64,9 30,0 64, 7 冷卻 - - - - 30, 0 - 盤支撐臂處有2粒片劑沾黏（ 非永久沾黏） 82 - 40, 3 58, 6 30, 0 57, 4 片劑仍呈現彈性狀，未沾黏 84 - 35,8 57, 4 30, 0 55,6 冷卻期間觀察到正常之片劑流 動.持續冷卻至30-34°C之排風 溫度以供包衣開始 86 - 32, 5 55,9 30, 0 54,2 87 - 30,3 54, 1 30,0 52,8 89 - 28,8 51,8 30, 0 51,3 91 - 26, 9 47,2 30, 0 47, 9 97 - - 〜29 30, 0 - 床頂端30.3°C，床底部28.5°C 1根據方法1測定，2於入口所測得之溫度，3片劑床溫，亦即以IR槍測得之延釋型基質配方溫度，4於 排風處所測得之溫度，5整個固化過程期間之盤速爲7 rpm。 -151 - 200824722
表 14.5.2 實例14.5 未固化 60分鐘固化(n=5) 60分鐘固化，包衣(n=5) 片劑 尺寸 重量(毫克） 150(n=120) 149 155 厚度(毫米） 4.30(n=5) 4.49 4.52 直徑(毫米) 7.15(11=5) 7.10 7.15 抗斷強度(N) 55(n=110) 1961 1961 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 雜 24 2小時 - 41 4小時 一 68 8小時 義 - 93 12小時 - 98 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 表 14.5.3 實例14.5之安定性試驗，貯存於25°C/60%相對濕度 貯存時間 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放 ％)(n = 6) SGF 1小時 24 25 27 23 25 2小時 41 43 44 40 43 4小時 68 69 69 66 69 8小時 93 94 93 89 92 12小時 98 98 97 96 96 分析試驗(鹽酸羥 考酮毫克） 分析1 37.8 38.4 36.9 37.6 39.2 分析2 37.9 37.6 36.5 38.1 39.2 平均 37.8 38.0 36.7 37.9 39.2 降解產物試驗 N-氧化羥考酮(％)1 ^0.1 ^0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 ^0.1 ^0.1 ^ 0.1 ^ 0.1 $ 0.1 總降解產物(％)1 ^ 0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 -152- 200824722 衣丄m ________ 窨例14.5之安定性試驗，貯存於401/75%相對濕度 --- 貯存時間 q 初始 1個月 2個月 3個月 6個月 溶出度 (釋放 ％)(n = 6) SGF 1小時 24 26 27 25 25 2小時 41 45 42 43 4小時 68 71 72 68 69 8小時 93 95 93 92 12小時 98 97 98 99 95 分析試驗(鹽酸羥 考酮毫克） 分析1 37.8 38.3 37.3 37.6 37.9 分析2 37.9 38.6 36.9 37.6 38.1 平均 37.8 38.5 37.1 37.6 38.0 降解產物試驗 N-氧化經考酮(％)1 < 0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 每一種個別未知(％)1 <0.1 <0.1 <0.1 ^0.1 ^0.1 總降解產物(％)1 <0.1 ^0.1 ^0.1 ^0.1 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 密度(克/立方公分） 固化後之密度 變化(％) 固化且包衣後之 密度變化(％) 未固化 固化 固化且包衣 實例14.1 1.186 1.145 1.138 -3.457 -4.047 實例14.2 U84· 1.152 1.129 -2.703 -4.645 mm 14.3 1.183 1.151 1.144 -2.705 -3.297 mm 14.4 1.206 L162 1.130 -3.648 -6.302 實例14.5 1.208 1.174 1.172 -2.815 -2.980
實例1 5 實例15中，兩種不同之鹽酸羥考酮（〇xyc〇done HC1 )片劑配方係使用高分子量聚氧化乙烯製得。一種配方（ 實例15.1)之片劑重爲23 4毫克且內含60毫克鹽酸羥考 酬（oxycodone HC1)，另一配方（實例15.2)之片劑重 -153- 200824722 爲260毫克且內含80毫克鹽酸經考酮（oxycodone HC1) 組成物： 實例15.1 mm 15.2 成份 毫克/單位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 60 80 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000;P〇ly〇x™ WSR- 301) 162.75 167.5 硬脂酸鎂 2.25 2.50 總核片劑重(毫克） 225 250 總批量大小 10公斤 10公斤 包衣 毫克渾位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 9 10 總片劑重(毫克） 234 260 包衣批量大小(公斤） 8.367 8.205 片劑之製造步驟如下： 1. 在Patterson Kelly”V”混合器（含I棒）-16夸脫內依 下列次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮（通過20篩網中篩選） 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 2. 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合5分鐘。 3. 將硬脂酸鎂裝至“V”混合器中（通過20篩網中篩選） 〇 4. 將步驟3之物料在I棒關閉狀態下混合1分鐘。 5. 將步驟4之混合物裝入塑膠袋中（註：製備兩份5公 -154- 200824722 斤混合物以提供1 〇公斤片劑混合物以供壓縮）° 6. 將步驟5之混合物於8站壓片機上、以35,000tph之 速、使用3/8英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型予以壓 縮成目標重量。即得片劑核樣品。 7. 將步驟6之片劑以8 · 3 6 7公斤（實例1 5 · 1 )及8 · 2 0 5 公斤（實例15·2)之盤裝載量裝載至24英吋CompU-Lab包衣盤中。 φ 8. 將溫度探針（線熱電偶）置於包衣盤內片劑床正上方 以使得探針尖端靠近片劑階式床之處。 9. 將盤速設定成1 0 rpm且將片劑床藉設定入口溫度以 達72 °C之排風目標溫度予以加熱。一旦排風溫度達 7 2 °C，令固化起始點（如方法2所述）開始。將入口 溫度依所需調整以保持目標排風溫度。將片劑固化1 5 分鐘。盤速保持於10 rpm下。實例15·1及15.2之固 化過程之溫度槪況乃示於表15·1 ·1及15.2.1中。 φ 10.將盤速持續於10 rpm下。將入口溫度設定成22°C， 並將片劑床冷卻直至達到30.0 °C之排風溫度爲止。於 冷卻結束之時，即得固化片劑樣品。 1 1 .將片劑床使用5 3 °C之入口設定溫度予以加溫。一旦排 風溫度達到約4 1 °C，令薄膜包衣開始，並予持續直至 達到4%之目標增重爲止。薄膜包衣期間，將盤速增 至高達20 rpm。 12.完成薄膜包衣後，將盤速減低及將入口溫度設定成 22°C，令氣流保持在當時之設定下，系統乃冷卻至< -155- 200824722 3 0 °C之排風溫度。即得固化/包衣之片劑樣品。 1 3 .將片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗乃進行如下： 將核片劑（未固化）、固化15分鐘片劑、及固化/包 衣片劑於試管內使用l〇〇rPm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃，且於籃頂備有支撐彈簧以降低片劑沾黏至軸底部之 φ 傾向性）、於 900毫升無酶模擬胃液（SGF )中、於 37.0°C下進行測試。樣品乃藉於 Waters Atlantis dC18 3.0 x25 0毫米，5微米柱上使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩 衝液（pH3.0 )之混合液所組成之流動相進行逆相高效能 液態層析（HPLC)並以23 0nm之UV檢測予以分析。樣 品時間點包括 1 · 〇、2.0、4 · 0、6.0、8.0、1 2 · 0 及 1 6 · 0 小 時。 使用Schleuniger 2E/106儀器給予最大196牛頓之力 • 以令核片劑（未固化）、固化1 5分鐘片劑、及固化/包衣 片劑接受抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性。 片劑尺寸及溶出度結果乃示於表15.1.2至15.2.2中 -156- 200824722
表15.1.1 :實例15.1之固化過程之溫度槪況 溫度 註 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度rc) 實際之入口 溫度Γ。)2 探針溫 度(°C)3 排風溫 度 rc)4 0 22 至 85 47.4 一 26.4 開始加熱 10 嫌 85 81.3 66.3 62.0 20 - 85 84.8 73.7 70.4 良好之片劑流動，未沾 黏 25.5 0 85 至 74 85.0 75.1 72.0 開始固化;74°C之入口 設定太低，排風掉至 70.9°C，重設入口至 80°C 30.5 5 80 80.0 73.6 71.9 良好之片劑流動，未沾 黏 35.5 10 75 75.8 72.2 73.3 良好之片劑流動，未沾 黏 40.5 15 73 至 22 72.8 70.6 71.9 固化結束，良好之片 劑流動，未沾黏，開始 冷卻 60 22 21.5 27.9 31.4 61 - 22 22.0 27.2 29.7 冷卻結束，在冷卻期間 未沾黏，良好之片劑流 動，得到固化之片劑樣 品 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫度，4於 排風處所測得之溫度。 -157- 200824722 表15丄2 實例15.1 未固化 15分鐘固化 包衣 n=3 n=3 n=3 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 28 28 24 2小時 44 44 41 4小時 69 69 67 6小時 85 85 84 8小時 95 95 93 12小時 102 102 99 16小時 104 103 102 表15.2.1 :實例15.2之固化過程之溫度槪況 溫度 註 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度(。。） 實際之入L1 溫度(。〇2 探針溫 度 Γ。)3 排風溫 度(°c)4 0 22 至 80 23.3 27.7 25.5 開始加熱 10 80 77.0 62.2 60.4 20 80 80.0 70.1 68.4 良好之片齊！(流動,未沾黏 30 • 80 80.1 72.5 70.6 良好之片劑流動,未沾黏 35 0 80 79.9 73.6 72.0 開始固化，良好之片劑流動，未 沾黏 38 3 - • 72.7 最大之排風溫度 40 5 74 73.5 71.8 72.3 45 10 74 73.9 71.9 72.3 良好之片劑流動,未沾黏 50 15 74 至 22 74.2 72.0 72.4 固化結束，開始冷卻 71 - 22 21.7 28.4 30.0 冷卻結束，在冷卻期間未沾黏， 良好之片劑流動，得到固化之 片劑樣品
-158- 1 根據方法2測定，2於入口所測得之溫度；3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫度，4於排風處 2 所測得之溫度。 200824722 表 15.2.2 實例15·2 未固化(n =25) 15分鐘固化(η = 5) 包衣(η = 5) 片劑尺寸 重量(毫克） 254 250 257 厚度(毫米） 4.20 4.28 4.29 抗斷強度(N) 92 1961 1942 n=3 η=3 η=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 26 28 25 2小時 43 42 39 4小時 65 67 64 6小時 83 83 82 8小時 92 94 92 12小時 101 102 100 16小時 104 103 102 1硬度測試器之最大力，當受到196牛頓之最大力時，片劑並未斷裂 2當受到196牛頓之最大力時，有四粒片劑未斷裂，有一粒片劑之抗斷強度爲185牛 頓（樣品平均値，n = 5，194牛頓）。
實例16 • 實例16中，兩種不同之鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )片劑配方係使用高分子量聚氧化乙烯製得。一種配方（ 實例16.1)之片劑重爲234毫克且內含6 0毫克鹽酸羥考 酮（oxycodone HC1)，另一配方（實例16.2)之片劑重 爲260毫克且內含80毫克鹽酸羥考酮（oxycodone HC1) 。與實例1 5相比之下，此配方係以較大之批量大小製得 -159- 200824722 組成物： 實例16.1 實例16.2 成份 毫克渾位 毫克/單位 鹽酸羥考酮 60 80 聚氧化乙烯(分子量:約 4,000,000;Poly〇X™ WSR- 301，LEO) 162.75 167.5 硬脂酸鎂 2.25 2.50 總核片劑重(毫克） 225 250 總批量大小 100公斤 100公斤 包衣 毫克渾位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 9 10 總片劑重(毫克） 234 260 包衣批量大小(公斤） 94.122 93.530
片劑之製造步驟如下： 1. 令聚氧化乙烯通過備有20篩網之Sweco Sifter (篩器 )而至個別之適當容器內。 2. GemC〇“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列次 序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 3 . 將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 0分鐘。 4. 將硬脂酸鎂裝至Gemco“V”混合器中。 5. 將步驟4之物料在I棒關閉狀態下混合2分鐘。 6. 步驟5之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。
7. 步驟6之混合物於40站壓片機上、以1 3 5,000tph之 速、使用3/8英吋標準圓形凹面雕紋壓型，及16.5 kN -160- 200824722 (實例16·1)之壓縮力及l6.0kN (實例16.2)之壓 縮力予以壓縮成目標重量。即得核片劑樣品。 8. 步驟7之片劑以94.122公斤（實例16·1 )及93.53 0 公斤（實例16.2)之裝載量裝載至48英吋Compu-
Lab包衣盤中。 9 · 盤速設定成7 rpm且將片劑床藉設定排風溫度以達 72 °C之排風目標溫度予以加熱。一旦排風溫度達72 °C ，令固化起始點（如方法2所述）開始。將片劑於目 標排風溫度下固化1 5分鐘。實例1 6.1及1 6.2之固化 過程之溫度槪況乃示於表1 6.1 . 1及1 6.2.1中。 10. 將盤速持續於7 irpm下。將排風溫度設定成25°C，並 將片劑床冷卻直至達到30°C之排風溫度爲止。 11. 片劑床使用30至38°C之排風設定溫度予以加溫。一 旦排風溫度達到約40°C，令薄膜包衣開始，並予持續 直至達到4%之目標增重爲止。薄膜包衣期間，盤速 保持於7 r p m。 12. 成薄膜包衣後，將盤速減低至1.5 rpm及將排風溫度 設定成27 °C，令氣流保持在當時之設定下，片劑床乃 冷卻至< 30°C之排風溫度。 1 3 .片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗乃進行如下： 將包衣片劑於試管內使用lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃，且於籃頂備有支撐彈簧以降低片劑沾黏 -161 - 200824722 至軸底部之傾向性）、於900毫升無酶模擬胃液（SGF) 中、於37.0°C下進行測試。樣品乃藉於 Waters Atlantis dC 1 8 3.0x250毫米，5微米柱上使用由乙腈及磷酸鉀單鹼 價緩衝液（PH3 ·0 )之混合液所組成之流動相進行逆相高 效能液態層析（HPLC)並以230nm之UV檢測予以分析 。樣品時間點包括1·〇、2·0、4.0、8.0及12.0小時。 令未固化片劑於線上藉Key Checkweigher進行重量 、厚度及硬度試驗。 片劑尺寸及溶出度結果乃示於表1&1.2至16.2.2中
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表16.1.1 :實例16.1之固化過程之溫度槪況 溫度 註 總時間 份鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度 rc)2 紅外槍 (°〇3 排風溫度 設定(°c) 排風溫 度(。〇4 0 讎 34 32 65 24 開始加熱 5 82 54 65 49 10 89 68 65 63 11 痛 畴 72 虐 15 91 71 72 67 20 • 91 75 72 70 21 0 92 79 72 72 開始固化 26 5 90 85 70 79 30 9 63 一 • 腾 31 10 69 74 72 69 36 15 80 78 72 72 37 16 80 77 72 至 25 73 固化結束，良好之片劑 流動，未沾黏，開始冷卻 42 - 31 57 25 54 47 - 25 50 25 49 52 - 22 36 25 36 57 - 22 26 25 29 冷卻結束，冷卻期間未 沾黏，良好之片劑流動 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度；3使用紅外槍所測得之溫度，4於排風處 所測得之溫度。 -163- 200824722
表 16.1.2 實例16·1 未固化(η = 70) 包衣 片劑尺寸 重量(毫克） 224.6 一 厚度(毫米） 3.77 丨 抗斷強度(Kp) 5.7 η=6 溶出度 (釋放％)SGF 1小時 丨 24 2小時 擊 41 4小時 - 67 8小時 • 93 12小時 - 99
-164- 200824722 表16.2.1 :實例16.2之固化過程之溫度槪況
溫度 註 總時間 (分鐘） 固化時 間份鐘)1 入口溫 度(°c)2 紅外槍 (°C)3 排風溫度 設定(。〇 排題 度 Γ。)4 0 輝 26 22 20 23 2 - 驗 20 至 65 一 開始加熱 7 - 84 61 65 56 12 89 69 65 65 13,5 嫌 90 一 66 66 14.5 • 89 67 67 16.5 - 68 67 17 • 90 72 68 68 19 • 91 73 68 69 20 • 91 68 70 21 • 68 71 22 0 91 77 68 72 開始固化 24 2 90 81 70 75 24.5 2.5 70 76 25 3 90 麵 72 77 26 4 90 72 78 27.5 5.5 動 72 79 28 6 82 83 72 78 良好之片劑流動,未沾黏 32 10 65 73 72 69 33 11 • 一 68 35 13 79 74 72 70 37 15 81 76 72 至 25 72 固化結束，良好之片劑流 動，未沾黏，開始冷卻 42 丨 32 56 25 54 47 • 25 50 25 48 良好之片劑流動，未沾黏 52 - 22 36 25 36 56 21 29 25 30 冷卻結束，冷卻期間未沾 黏，良好之片劑流動 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度；3使用紅外槍所測得之溫度，4於排風處所測得之 溫度。 -165- 200824722 表 16.2.2 實例16.2 未固化(η = 60) 包衣 片劑尺寸 重量(毫克） 250.6 一 厚度(毫米） 4.05 顚 抗斷強度(Kp) 6.8 η=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 22 2小時 37 4小時 __ 62 8小時 丨 89 12小時 - 97
實例17 實例17中，兩種含60毫克鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )之鹽酸羥考酮片劑配方係使用高分子量聚氧化乙烯 製得。實例1 7.1之配方與實例1 5 . 1所示者相同。第二種 配方（實例17.2)含有0.1 % 丁基化之羥基甲苯。每一種 片劑配方均於72 °C及75 T：之目標排風溫度下固化15分鐘 ，其後薄膜包衣，繼而於目標排風溫度下進行另加之固化 步驟3 0分鐘。 -166 - 200824722 組成物： mm 17.1 實例17.2 成份 毫克渾位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 60 60 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 162.75 162.525 丁基化之羥基甲苯出HT) 0 0.225 硬脂酸鎂 2.25 2.25 總核片劑重(毫克） 225 225 總批量大小 5公斤 10公斤 包衣 毫克渾位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 9 9 總片劑重(毫克） 234 234 包衣批量大小(公斤） 於72°C下2公斤 於72°C下6公斤 於75°C下2公斤 於75°C下2公斤 片劑之製造步驟如下： 1· 在Patterson Kelly“V”混合器（含I棒）-16夸脫內依 下列次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮（通過20篩網中篩選） 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 2. 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合5分鐘。 3. 將硬脂酸鎂裝至“V”混合器中。 4. 步驟3之物料在I棒關閉狀態下混合1分鐘。 5. 步驟4之混合物裝入塑膠袋中（註：製備兩份5公斤 混合物供實例17.2用，以提供10公斤片劑混合物以 供壓縮）。 -167- 200824722 6· 步驟5之混合物於8站壓片機上、以3 0,000tph之速 、使用3/8英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型予以壓縮 成目標重量。實例17.1係以12kN之壓縮力且實例 17·2係以6kN、12kN及18kN之壓縮力壓縮。 7. 將步驟6之片劑裝載至15英吋（供2公斤批量尺寸 用）或24英吋（供6公斤批量尺寸用）Accela-Coat 包衣盤中。 φ 8· 溫度探針（線熱電偶）置於包衣盤內片劑床正上方以 使得探針尖端靠近片劑階式床之處。 9· 盤速設定成7或10 rpm且將片劑床藉設定入口溫度 以達72°C或75 °C之排風目標溫度予以加熱。一旦排風 溫度達到目標，令固化起始點（如方法2所述）開始 。將入口溫度依所需調整以保持目標排風溫度。將片 劑固化1 5分鐘。盤速保持於目前 rpm下。實例1 7 · 1 及17.2之固化過程之溫度槪況乃示於表17.1.1及 _ 17.2.1 中。 盤速持續於目前 rpm下。將入口溫度設定成20或 22°C，並將片劑床冷卻直至達到約30.0°C之排風溫度 爲止。注意：並未使用硬脂酸鎂。 1 I片劑床使用5 2-5 4 °C之入口設定溫度予以加溫。一旦 排風溫度達到約39-42 °C，令薄膜包衣開始，並予持 續直至達到4%之目標增重爲止。薄膜包衣期間，將 盤速增至15或20 rpm。 1 2 ·成薄膜包衣後，將盤速減低至固化期間所用之速度。 -168 - 200824722 且將片劑床藉設定入口溫度以達7 2 °C或7 5 °C之排風目 標溫度予以加熱。一旦排風溫度達到目標，令固化起 始點（如方法2所述）開始。將入口溫度依所需調整 以保持目標排風溫度。將包衣片劑固化另3 0分鐘。 盤速保持於目前rpm下。實例17.1及17 ·2之另加固 化過程之溫度槪況乃示於表1 7.1.1及1 7 · 2 · 1中。 1 3 .片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗乃進行如下： 將核片劑（未固化）、固化片劑、及固化/包衣片劑 於試管內使用lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃， 且於籃頂備有支撐彈簧以降低片劑沾黏至軸底部之傾向性 )、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37.0°C下進 ί了測試。樣品乃藉於 Waters Atlantis dC18 3.0x250 毫米 ，5微米柱上使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（ΡΗ3·0) φ 之混合液所組成之流動相進行逆相高效能液態層析（ HPLC)並以23 0nm之UV檢測予以分析。樣品時間點包 括 1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0 及 16.0 小時。 使用Schleuniger 2E/106儀器給予最大196牛頓之力 以令未固化片劑接受抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性。 片劑尺寸及溶出度結果乃示於表17.1.2至17.2.2中 -169 - 200824722
表 17.1.1 實例17.1之於72°C之固化過程 溫度 __ 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入口 溫度rc) 實際之入口 溫度(°c)2 探針溫 度(°c)3 排]» 度(。〇4 註 0 22 至 80 25.5 28.4 28.5 開始加熱 10 80 80.2 69.6 68.1 19 0 80 至 78 80.0 73.2 一72.0 開始固化 24 5 78 77.9 73.2 73.0 29 10 75 75.0 71.8 ^T23 _ 34 15 75 75.0 72.3 72.0 固化結束，開始冷卻 50 22 22.8 28.2 29.2 冷卻結束，準備包衣 一旦達成開 始加熱，施予4%薄膜包衣一- 0 - 48 至 80 47.8 45.1 43.1 開始加熱以供另加 之固化 5 一 80 80.0 78.6 64.9 13 0 80 至76 80.1 73.2 72.0 開始另加之塾化 28 15 75 74.9 72.0 72.4 15分鐘另加之固化 43 30 74 至 22 74.0 71.5 72.1 30分鐘另加之固化， 開始冷卻 55 - 22 24.6 32.2 34 冷卻結束，卸出 實例17.1之於75°C之固化過程 溫度 總時間 份鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入口 溫度(。〇 實際之入口 溫度(。。)2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度(。〇4 註 0 42 至 80 42.1 38.6 38.5 開始加熱 18 讎 80 至 83 80.1 73.0 72.4 21 0 82 81.5 75.1 75.0 開始固化 _ 26 5 77 76.6 73.5 74.7 31 10 77.5 77.4 73.8 75.0 36 15 77.5 至 22 77.6 74.1 75.2 固化結束，開始冷卻 53 22 23.1 29.5 29.6 冷卻結束，準備包衣 一曰達成開 ί始加熱，施予4%薄膜包衣予片劑 0 - 48 至 83 48.1 44.4 41.5 開始加熱以供另加 之固化 12 0 83 83.1 75.1 75.0 開始另加之塾化 27 15 78 78.11 74.4 75.4 15分鐘另加之固化 42 30 76.5 至 22 76.5 73.9 74.9 30分鐘另加之固化， 開始冷卻 _56 - 74 至 22 23.9 30.3 30.0 冷卻結束，卸出 N 4-hK 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度，3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫度，4於 排風處所測得之溫度。 -170- 200824722 表 17.1.2
實例17.1 未固化 (η = 25) 片劑尺寸 重量(毫克） 225 - 圓 厚度(毫米） 3.86 • • 抗斷強度(N) 75 • 讎 實例17 於72〇C下 • 1 固化 實例17 於75°C下 • 1 固化 15分鐘固化 包衣 15分鐘固化 包衣 η-3 n=3 n=6 n=3 n=3 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 27 27 26 28 26 2小時 44 42 41 44 42 4小時 68 67 66 69 67 6小時 83 83 84 85 83 8小時 93 92 93 95 93 12小時 99 100 100 100 98 16小時 100 102 102 102 99
-171- 200824722
表 17.2.1 實例Π.2之於72°C之固化過程 · 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間（ 分鐘)1 設定之入口 溫度(。〇 實際之入口溫 度(°c)2 探針溫 度(°C)3 排Μ meet 註 0 - 80 34.8 33.8 32.1 盤裝載量6公斤;開始 加熱 10 - 80 76.5 64.5 63.3 20 - 80 80.1 71.1 69.9 27.5 0 80 80.3 73.0 f 72.0 開始固化 32.5 5 73.0 73.3 7L0 733 37.5 10 72.5 72.7 70.2 71.8 42.5 15 73.6 至 22 73.5 70.6 72.1 固化結束，開始冷卻 61 - 22 22.7 30.1 30 冷卻結束，準備包衣 一旦達成1 1始加熱，施予4%薄膜包衣予片劑 0 - 80 至 53 53 - 39.5 開始加熱以供另加之 固化 15 80 79.9 72.3 69.7 18 0 80 79.9 74.1 72.0 開始另加之塾化 33 15 73.5 73.4 70.9 72.3 15分鐘另加之固化 48 30 73.5 73.5 71.4 72.5 30分1¾另加之固化，開 始冷卻 64 - 23.0 23.9 - 30.0 冷卻結束，卸出 實例 π.2 之於 _ 溫度__ ___ 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入口 溫度(。〇 實際之入口 溫度(。〇2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度(。〇4 註 0 - 82 52.9 53 48.4 盤裝載里2公片，開始 加熱 12 82 82.2 75.4 72.8 16 82 至 85 72.6___ 70.0 69.7 23.5 0 85 至 82 81.8 76.4 75.0 開始固化 26.5 3 82 至 80 81.8 77.2 77.0 X) 8.5 78 80 1___ 76.8 77.1 38.5 15 78 78 75.6 76.1 固化結束，開始冷卻 53 20 32.4___ 30.0 32.1 冷召卩結束，準備包衣 一曰達成開始加熱，施f 4 / W専朕巴仏] 朗私Ήπ赦 N /fifcS-hn-y 0 - 53.5 至 83 53.7 - 46.5 開阳加热以识力刀U 固化 〇 83 83__- 73.7 75 開始另加之塾化 1C m立 I~ΙΤΕΓΤ I\ ^ 15 78 77.9 ___ 74.3 75.9 15分輕另加;^固化 塞 23 78 75.1 76.3 /〇 --- 75.1 76.4 30分鐘另加之固化，開 始冷卻 、,八人、Π -=i=r /1 ^ /\ λ六 _l- - 30 78 至 22 78 1 r»— r 22 23.6 31.0 ： 32.1 冷卻Ita束(15分鐘之 冷卻)，卸出 1 r. ▲ 7 丄A -t « r-〆 口 -L* r探針（線熱電偶）所^ !1侍之?101度，如排風處 所測得之溫度 -172- 200824722 表 17.2.2 mm 17.2 未固4 匕核片劑(η = 5) 壓縮力(kN) 6 12 18 12 片劑 尺寸 重量(毫克） 226 227 227 226 厚度(毫米） 3.93 3.87 3.86 3.91 抗斷強度(N) 43 71 83 72 實例17.2於72°C下固 化(6公斤批量） 實例17.2於75°C下固化 (2公斤批量） 15分鐘固化，包衣 未固化(核） 15分鐘固化 包衣 壓縮力(kN) 6 12 18 12 n=3 n=3 n=3 n=3 n=3 n=3 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 25 23 23 26 27 24 2小時 41 39 37 41 43 40 4小時 65 64 59 64 66 64 6小時 80 81 75 79 8! 80 8小時 90 91 86 88 91 90 12小時 98 100 97 99 101 100 溶出度 (釋放％) SGF 籃， 含彈簧 1小時 26 24 2小時 42 40 4小時 66 66 6小時 83 83 8小時 93 92 12小時 100 98 16小時 102 101
實例18 實例18中，四種含80毫克鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)之鹽酸羥考酮片劑配方係使用高分子量聚氧化乙烯 以250毫克之片劑重製得。有兩種配方（實例18.2及 18.3 )含有0.1 %丁基化之羥基甲苯。一種配方（實例18.4 -173- 200824722 )含有0.5%丁基化之羥基甲苯。三種配方（實例18.1、 18.2及18.4)含有1%硬脂酸鎂。一種配方（實例18.3 ) 含有0.5 %硬脂酸鎂。 組成物： 實例18.1 實例18.2 實例18.3 實例18.4 成份 毫克雕 毫克渾位 毫克渾位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 80(32%) 80(32%) 80(32%) 80(32%) 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 167.5 (67%) 167.25 (66.9%) 166.25 (67.4%) 166.25 (66.5%) 丁基化之羥基甲苯(BHT) 0 0.25(0.1%) 0.25(0.1%) 1.25(0.5%) 硬脂酸鎂 2.5(1%) 2.5(1%) 1.25(0.5%) 2.5(1%) 總核片劑重(毫克） 250 250 250 250 總批量大小(公斤） 5 及 6.3 5 5 5 包衣 毫克渾位 毫克渾位 毫克/單位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 n/a 7.5 10 n/a 總片劑重(毫克） n/a 257.5 260 n/a 包衣批量大小(公斤） n/a 1.975 2,0 n/a
片劑之製造步驟如下： 1. Patterson Kelly “V”混合器（含I棒）-16夸脫內依下 列次序裝入· 約1 /2之聚氧化乙烯W S R 3 0 1 鹽酸羥考酮 BHT (依所需） 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 2. 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合1 〇分鐘（實 -174- 200824722 例18.1，6.3公斤批量大小）、6分鐘（實例18.2 ) 、或5分鐘（實例18.1，5公斤批量大小，實例18.3 及 1 8·4 )。 3. 硬脂酸鎂裝至“V”混合器中。 4. 將步驟3之物料在I棒關閉狀態下混合1分鐘。 5 · 步驟4之混合物裝入塑膠袋中。 6. 將步驟5之混合物於8站壓片機上壓縮成目標重量。 φ 壓縮參數乃示於表18.1至18.4中。 7. 將步驟6之片劑以1.5公斤（實例18.1，於72°C下固 化）、2.0公斤（實例18.1，於於75°C及78°C下固化 )、1.975公斤（實例18.2，於72 °C及75 °C下固化） 、2.0公斤（實例18.3 ) 、2·0公斤（實例18·4，於 於72°C及75°C下固化）之盤裝載量裝載至18英吋 Compu-Lab包衣盤中。 8 · 溫度探針（線熱電偶）置於包衣盤內片劑床正上方以 # 使得探針尖端靠近片劑移動床之處。 9· 實例18.1至18.4方面，將片劑床藉設定入口溫度以 達72°C、75°C或78°C之目標排風溫度予以加熱。一旦 排風溫度達到目標排風溫度，令固化起始點（如方法 2所述）開始。一旦達到目標排風溫度，將入口溫度 依所需調整以保持此目標排風溫度。將片劑以1 5分 鐘爲一期間地固化最高90分鐘。固化後，將片劑冷 卻。實例18.1至18·4之固化過程之溫度槪況乃示於 表 18.1.1 至 18.4.1 中。 -175· 200824722 1 0 .冷卻後’將片劑床使用5 3 °c之入口設定溫度予以加溫 (實例1 8 · 2及1 8 · 3，有關實例1 8.1及1 8.4則未進行 薄膜包衣）。一旦排風溫度達到約40T：，令薄膜包衣 開始，並予持續直至達到3 % (實例1 8.2 )及4 % (實 例18.3)之目標增重爲止。 1 1.成包衣後（實例18.2 )，將片劑床藉設定入口溫度以 達目標排風溫度（一批量爲7 2 °C且一批量爲7 5 °C )予 0 以加熱。一旦排風溫度達到目標排風溫度，令固化起 始點（如方法2所述）開始。一旦達到目標排風溫度 ，將入口溫度依所需調整以保持此目標排風溫度。將 薄膜包衣片劑固化另30分鐘。此另加之固化完成後 ，將片劑床冷卻。實例1 8 ·2之固化過程之溫度槪況 乃示於表18.2.1中。 12.盤速降低，且將入口溫度設定成221：。系統乃冷卻至 30°C之排風溫度。 φ 13.將片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗及安定性試驗乃進 行如下： 將核片劑（未固化）、固化片劑、及固化/包衣片劑 於試管內使用10 Orpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃， 且於籃頂備有支撐彈簧以降低片劑沾黏至軸底部之傾向性 )、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37.0°C下進 行測試。樣品乃藉於Waters Atlantis dC 1 8 3.0 x25 0毫米 -176- 200824722 ，5微米柱上使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（pH 3.0) 之混合液所組成之流動相進行逆相高效能液態層析（ HPLC)並以23 0nm之UV檢測|以分析。樣品時間點包 括 1.0、2.0、4.0、6.0、8·0 及 12·0 小時。 使用Schleuniger 2Ε/106儀器給予最大196牛頓之力 以令未固化片劑接受抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性。 令實例1 8.4片劑（分別於7 21：及7 5 °C下固化）接受 φ 安定性試驗，亦即將彼等貯存在6計數瓶中且貯存在不同 之貯存狀況（25°C/60%相對濕度或40°C/75%相對濕度）下 某段時間’繼而依上述法於試管內對片劑進行測試。與貯 存有關之樣品時間點包括初始樣品（亦即貯存前）、貯存 兩個星期及一個月，與溶出度有關之樣品時間點包括ι〇 、2.0、4·0、6·0、8.0及 12 〇 小時。 片劑尺寸及溶出度結果乃示於表18·2·2至18.4.2中
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表 18.U 實例18.1之於72°C之固化過程 溫度 總時間 固化時間 設定之入口 實際之入口 探針溫 排顯 註 (分鐘） (分鐘y 溫度⑼ 溫度ΓΟ2 度ΓΟ3 度(°C)4 0 23 至 80 24.8 28.4 28.9 盤裝載量1.5公斤;開始加熱 10 80 76.4 65.5 65.2 15 - 80 79.9 70.8 70.3 20 0 80 至 78 80.0 72.3 72.0 開始固化 25 5 78 至 75 76.6 71.9 72.9 35 15 75 75 71.4 72.0 樣品 40 20 75 75.1 71.7 72.5 50 30 75 74.9 72.0 72.7 樣品 60 40 74 73.9 71.4 72.2 65 45 74 74 71.5 72.1 樣品 80 60 74 74 71.2 71.8 樣品 95 75 74 73.9 71.7 72.3 樣品 110 90 74 至 22 74 71.7 72.3 固化結束，採樣，加入0.3克硬 脂酸鎂，開始冷卻 129 - 22 23.1 27.4 26.9 冷卻結束，冷卻期間未沾黏，卸 出 實例18.1之於75°C之固化過程 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入口 溫度(。〇 實際之入口 溫度(。〇2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度(。〇4 註 0 23 至 85 24.1 25.0 24.9 盤裝載量2.0公斤;開始加熱 10 85 79.6 67.4 66.5 15 - 85 85 73.8 72.3 19 0 85 至 82 85.1 76.2 75 開始固化 22 3 82 至 80 80.5 75.3 76.2 29 10 78 78 74.2 75.! 34 15 78 78.2 73.6 75.1 樣品 49 30 78 77.8 74.5 75.5 樣品 59 40 77.5 77.6 74.66 75.4 64 45 77.5 77.6 74.8 75.4 樣品 79 60 77.5 77.6 74.6 75.1 樣品 94 75 77.5 77.5 74.5 75.1 樣品，不嚴重之沾黏 109 90 77.5 77.6 75.0 75.6 固化結束，採樣，開始冷卻 116 - 22 30.6 42.6 46.7 於支撐臂有不嚴重之沾黏 122 - 22 25 - 33.5 冷卻結束 178- 200824722 實例18.1之於78°C之固化過程 溫度 總時間 固化時間 設定之入口 實際之入口 探針溫 排Μ 註 (分鐘） (分鐘)1 溫度(。〇 溫度(°c)2 度 rc)3 度(。c)4 0 帽 82 35 37.6 35.9 盤裝載量2公斤;開始加熱 7 - 85 84.9 71.3 69.8 14 85 84.9 75.9 75.0 17.5 0 85 至 83 85.1 77.4 78.0 開始固化 22.5 5 83 83.2 77.5 78.6 32.5 15 82 81.9 76.9 78.4 樣品 47.5 30 81 80.9 77.4 78.3 樣品 57.5 40 80.5 80.6 77.5 78.1 62.5 45 80.5 80.7 77.4 78.2 樣品 69.5 52 S0.5 80.4 77.5 78.2 不嚴重之沾黏 77.5 60 80.5 80.6 77.6 78.3 樣品，沾黏 87.5 70 0 • - 加入0.3克硬脂酸鎂 92.5 75 80.0 79.8 77.1 78.1 樣品，持續沾黏,加入硬脂酸鎂 後片劑之流動短暫改善 107.5 90 80.0 79.9 77.5 78.0 樣品，開始冷卻
1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度，3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫度，4於排風處 所測得之溫度。
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表 18.1.2 實例18.1(6.3公斤批量） 未固化之 核片劑 n=12 壓縮力(kN) 15 片劑 尺寸 重量(毫克） 250 厚度(毫米） 4.08 抗斷強度(N) 87 實例18.1於72C下固化 未固化 15分鐘固化 60分鐘固化 n=3 n=3 n=2 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 25 26 25 2小時 40 40 40 4小時 66 64 62 8小時 95 89 91 12小時 102 97 92 實例18.1(5.0公斤批量） 未固化之核片劑 n=25 壓縮力(kN) 15 片劑 尺寸 重量(毫克） 253 厚度(毫米） 4.13 抗斷強度(N) 92 實例1 75°C1 8·1於 τ固化 實例18.1於 78°C下固化 未固化 15分鐘固化 60分鐘固化 30分鐘固化 n=3 n=3 η=3 n=3 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 26 26 26 26 2小時 40 41 42 41 4小時 63 67 68 66 8小時 90 94 94 93 12小時 101 101 100 101 -180- 200824722
表 18.2.1 實例18.2之於72艺之固化過程 ^~-- 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度ΓΟ 實際之入 □溫度(°C)2 探針溫 度(°c)3 排盘 度 Ct)4 註 0 - 42 至 80 41.9 37.4 37.8 盤裝載量L95公斤； 開始加埶 10 - 80 80.0 68.0 68.6— 18 0 80 80.1 71.6 72.0 28 10 75 74.5 70.7 72.4 __ 33 15 75 至 22 75.0 71.1 72.3 El化結束，開始冷卻一 47.5 • 22 22.5 30.4 30.0 冷卻結束，樣品，準備 包衣 一旦達成 懸加熱，施予3%薄膜包衣予片^ ~-- 0 - 50 至 80 50 48.0 43.0 開始加熱以供另加之 固化 12 0 80 至 77 80.0 72.1 72.0 開始另加之塾化 27 15 75 74.9 71.0 72.4 樣品，15分鐘另加之 固化 42 30 74 至 22 73.9 70.7 72.1 樣品，30分鐘另加之 固化，開始冷卻 61 - 22 - - 30 卻結束，卸出，樣品 實例18.2之於75°C之固化過程
30分鐘另加之固化， 塑台冷卻_ 冷卻結束，卸出，樣品 一：-L “ Z4.Z - 30 冷卻to 米，即 ra，m 口口 排㈤囚;於入口所測得之溫度，3使用溫度探針(線熱電偶)所測得之黯，4於 -181 - 200824722
表 18.2.2 實例18.2 未固化核片劑 n=10 η=10 η=10 壓型大小，圓 形(英吋） 3/8 3/8 13/32 壓縮力(kN) 8 15 15 片劑 尺寸 重量(毫克） 253 253 252 厚度(毫米） 4.24 4.21 3.77 抗斷強度(N) 50 68 55 實例18.2於72°C下固化 壓縮力(kN) 8 15 15 15分鐘固化，包衣 15分鐘固化，包衣 15分鐘固化，包衣 n=3 n=6 η=3 η=6 η=3 溶出籃* 無彈簧 含彈簧 無彈簧 含彈簧 無彈簧 含彈簧 溶出度1 (釋放％) SGF 1小時 22(4.9) 23(6.5) 22(4.8) 24(5.6) 23(2.2) 2小時 36(6.1) 38(5.4) 36(6.7) 39(4.4) 37(3.9) 4小時 58(5.8) 63(2.3) 58(7.0) 63(2.3) 59(5.2) 6小時 75(4.9) 80(1.2) 75(4.9) 80(1.6) 76(4.2) 8小時 87(4.1) 90(1.2) 88(3.1) 90(1.8) 88(3.2) 12小時 96(1.9) 99(0.8) 97(1.2) 98(1.6) 97(1.1) 16小時 - 100(1.4) - 101(2.8) *有一些試驗包括使用置於籃頂端之支撐彈簧以降低片劑沾黏至軸底部之傾向性；1括 弧內之値意指相對標準偏差。 -182- 200824722 表 18·3·1 實例18.3之於72°C之固化過程 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 □溫度(。C) 實際之入 □溫度(。〇2 探針溫 度(°c)3 排風溫 meet 註 0 _ 22 至 80 25.1 29.4 30.1 盤裝載量2.0公 斤;開始加熱 10 • 80 80.2 68.3 68.0 19 0 80 80.0 71.8^ '72.0 開始固化 24 5 76 75.6 71.2 72.5 29 10 76 至 75 76.0 7L3 72.7 34 15 75 至 22 74.9 70.7 72.2 固化結束，開始冷 卻 49 - 22 22.9 29.1 29.7 冷卻結束
1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度，3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風處所測得之溫度。
-183- 200824722 表 18·3·2 實例18.3 未固化1 亥片劑 壓型 圓形3/8英吋 卵形0.600x0.270英吋 壓縮力(kN) 15 10-11 n=5 n=5 片劑尺寸 重量(毫克） 250 250 厚度(毫米） 4.20 3.80-3.84 抗斷強度(N) 83-110 71-76 實例18.3於72°C下固化 15分鐘固化，包衣 15分鐘固化，包衣 圓形3/8英吋 卵形0.600x0.270英吋 n=6 n=6 n=6 溶出籃* 無彈簧 含彈簧 無彈簧 溶出度1 (釋放％) SGF 1小時 23(7.0) 23(4.9) 24(7.2) 2小時 37(6.2) 38(3.4) 40(6.0) 4小時 59(4.6) 61(1.9) 64(5.0) 6小時 75(3.5) 79(1.5) 81(2.8) 8小時 87(2.7) 89(2.1) 91(2.0) 12小時 98(2.6) 98(2.6) 98(1.6)
*有一些試驗包括使用置於籃頂端之支撐彈簧以降低片劑沾黏至軸底部之ί頃向性；1括 • 弧內之髓棚對標準偏差。 -184- 200824722 表 18.4.1 實例18.4之於72°C之固化過程 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 mm1 設定之入 口溫度ΓΟ 實際之入 □溫度(。〇2 探針溫 度(°c)3 排風溫 度(°C)4 註 0 - 82 35.6 373 36.3 盤裝載量2.0公斤;開 始加熱 8 - 82 82 69.8 68.8 13.5 0 82 82 72.6 72.0 開始固化 18.5 5 80 至 79 79.6 72.0 73.5 23.5 10 76 75.9 71.4 73.0 28.5 15 75 75 70.9 72.4 樣品 38.5 25 75 74.9 70.9 72.5 43.5 30 75 75 71.1 72.6 樣品 51.5 38 75 75.1 71.4 72.7 58.5 45 75 75 71.4 72.8 樣品 68.5 55 75 75.2 71.6 73.0 73.5 60 75 75 71.5 73 固化結束，樣品，開始 冷卻 78.5 - 1 23 1 37.4 48 52,2 持續冷卻 實例18.4之於75°C之固化過程 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 口溫度CC) 實際之入 口溫度(。。)2 探針溫 度(。。)3 排風溫 度(°C)4 註 0 - 85 26.1 31.0 29.1 盤裝載量2.0公斤;開 始加熱 5 - 82 73,8 61.9 61.1 11 - 82 79.9 69.3 68.3 17.5 0 85 85 76.2 75 開始固化 27.5 10 78 77.8 74.4 76.1 32.5 15 78 77.9 74.5 75.9 樣品 39.5 22 77.55 77.4 74.1 75.6 47.5 30 77.5 77.4 74.2' 75.6 樣品 55.5 38 77 76.9 74.0 75.4 62.5 45 77 73.9 75.3 樣品 69.5 52 77 77.2 73.8 75.3 77.5 60 77 77.0 73.7 75.3 固化結束，樣品，開始 冷卻
1根據方法2測定’ 2於入口所測得之溫度，3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫度，4於 排風處所測得之溫度。 -185- 200824722 表 18.4.2 實例18.4 未固化 核片劑 n=25 壓縮力(kN) 15 片劑 尺寸 重量(毫克） 254 厚度(毫米） 4.15 抗斷強度(N) 85 實例18.4於 72°C下固化 實例18 .4於 75°C下固化 未固化 15分鐘 固化 60分鐘 固化 15分鐘 固化 60分鐘 固化 n=3 n=3 n=3 n=3 n=3 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 26 26 26 26 25 2小時 41 41 41 42 40 4小時 63 64 65 65 64 8小時 89 89 94 91 89 12小時 98 99 100 100 99 實例18.4, 2星期安定性於72°C下固化15分鐘 初始 25/601 40/751 50°C n=3 n=4 n=4 n=4 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 26 26 26 27 2小時 41 40 41 42 4小時 64 62 63 65 6小時 一丨 讎 8小時 89 88 90 92 12小時 99 99 99 102 -186 - 200824722 實例18.4,2星期安定性於75°C下固化15分鐘 初始 25/601 40/751 50°C n=3 n=4 n=4 n=4 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 26 25 26 25 2小時 42 39 41 40 4小時 65 60 64 63 6小時 細 麵 • - 8小時 91 84 90 91 12小時 100 95 99 99 實例18.4,1個月安定性於72°C下固化15分鐘 初始 25/601 40/751 50°C n=3 n=4 n=4 h=3 溶出度 (釋放％) SGF 無彈簧 1小時 26 26 26 26 2小時 41 41 40 41 4小時 64 63 63 66 6小時 79 79 83 8小時 89 89 91 93 12小時 99 98 99 101
1貯存狀況，亦即25〇C/60%相對濕度或40〇C/75%相對濕度 實例1 9 實例19中，兩種含80毫克鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )之鹽酸羥考酮片劑配方係使用高分子量聚氧化乙烯 以25〇毫克之片劑重製得。一種配方（實例19.1)含有聚 氧化乙烯N60K且一種配方（實例19.2 )含有聚氧化乙烯 N12K。 -187- 200824722 組成物： 實例19.1 實例19.2 成份 毫克/單位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 80(32%) 80(32%) 聚氧化乙烯(分子量:約2,〇00,000; Polyox™ WSR-N60K) 168.75(67.5%) 0 聚氧化乙烯(分子量:約1，〇〇〇,〇〇〇; Polyox™ WSR-N12K) 0 168.75(67.5%) 硬脂酸鎂 1.25(0.5%) 1.25(0.5%) 總核片劑重(毫克） 250 250 總批量大小(公斤） 2.0 2.0 包衣 毫克渾位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 10 10 總片劑重(毫克） 260 260 包衣批量大小(公斤） 1.4 1.4 片劑之製造步驟如下： 1· 在Patterson Kelly“V”混合器（含I棒）-8夸脫內依 下列次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯 鹽酸羥考酮 剩餘之聚氧化乙烯 注意：聚氧化乙烯乃通過20篩網中篩選，留下來的 材料則不使用。 2. 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合5分鐘。 3. 將硬脂酸鎂裝至“V”混合器中。 4. 將步驟3之物料在I棒關閉狀態下混合1分鐘。 -188- 200824722 5· 將步驟4之混合物裝入塑膠袋中。 6· 將步驟5之混合物於8站壓片機上、以3 0,000tph之 速、使用3/8英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型予以壓 縮成目標重量。壓縮參數乃示於表19.1及 19.2中。 7. 將步驟6之片劑裝載至18英吋Compu-Lab包衣盤中 〇 8· 將溫度探針（線熱電偶）置於包衣盤內片劑床正上方 φ 以使得探針尖端靠近片劑移動床之處。 9· 將片劑床藉設定入口溫度以達72°C之排風目標溫度予 以加熱。一旦排風溫度達到目標溫度，令固化起始點 (如方法2所述）開始。一旦達到目標排風溫度，將 入口溫度依所需調整以保持此目標排風溫度。將片劑 固化15分鐘。固化後，將入口溫度設成22 °C且將片 劑床冷卻。實例19.1及19.2之固化過程之溫度槪況 乃示於表19·1·1及19.2.1中。 φ 10.冷卻後，將片劑床使用53°C之入口設定溫度予以加溫 。一旦排風溫度達到約4 1°C，令薄膜包衣開始，並予 持續直至達到4%之目標增重爲止。 11. 完成薄膜包衣後，將片劑床藉設定入口溫度至22°C予 以冷卻。將片劑床冷卻至30°C之排風溫度或達成更低 之溫度。 12. 將片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗乃進行如下： -189- 200824722 將核片劑（未固化）、固化片劑、及固化/包衣片劑 於試管內使用l〇〇rPm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃’ 且於籃頂備有支撐彈簧以降低片劑沾黏至軸底部之傾向性 )、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37.0°C下進 行測試。樣品乃藉於Waters Atlantis dC 1 8 3.0 x25 0毫米 ，5微米柱上使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（ρΗ3·0) 之混合液所組成之流動相進行逆相高效能液態層析（ HPLC)並以23 Onm之UV檢測予以分析。樣品時間點包 括 1 · 0、2 · 0、4 · 0、6.0、8 · 0、1 2 · 0 及 1 6 · 0 小時。 使用Schleuniger 2E/106儀器給予最大196牛頓之力 以令未固化片劑接受抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性。 片劑尺寸及溶出度結果乃示於表19.1.2至19·2·2中 表 19.1.1 實例 19.1(ΡΕΟΝ60Κ) 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入口 溫度(。〇 實際之入口 溫度(。〇2 探針溫 度(°C)3 排風溫 度(t：)4 註 0 - 22 至 80 25.3 26.4 26.9 盤裝載量1.4公 斤;開始加熱 21 0 80 79.9 70.0* 72.0 開始固化 31 10 75.5 75.5 69.1* 72.2 良好之片劑流動， 未沾黏 36 15 75.5 至 22 75.4 69.5* 72.4 固化結束，開始冷 卻 50 - 22 22.6 27.5 30.0 冷卻結束，樣品 1根據方法2測定’ 2於入口所測得之溫度，3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風處所測得之溫度。*與排風溫度比較下之低溫値。在進行實例19.2之前 更換電池 -190- 200824722 表 19.1.2 實例 19·1(ΡΕΟΝ60Κ) 未固化核片劑 η=15 壓縮力(kN) 15 片劑尺寸 重量(毫克） 252 厚度«米） 4.12 抗斷強度(N) 112 實例19.1,於72°C下固化 未固化 15分鐘固化 固化/包衣 η=3 n=3 n=3 溶出度 (釋放％) SGF 含彈簧之籃 1小時 25(2.3) 25(2.1) 25(3.7) 2小時 40(1.8) 40(1.3) 40(3.8) 4小時 67(0.7) 66(1.5) 65(1.4) 6小時 85(1.0) 86(3.9) 84(1.0) 8小時 97(0.8) 98(1.8) 95(0.7) 12小時 101(1.2) 103(1.2) 102(0.8) 16小時 102(0.7) 103(2.0) 103(1.1) 表 19.2.1 實例 19·2(ΡΕΟΝ12Κ) 溫度 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 設定之入 □溫度rc) 實際之入 □溫度Γ。)2 探針溫 度(°C)3 排風溫 度(。〇4 註 0 - 22 至 80 27.0 31.4 30.9 盤裝載量1.4公 斤;開始加熱 19.5 0 80 80.1 71.5 72.0 開始固化 24.5 5 77 76.7 71.0 29.5 10 75 75.0 70.3 72.0 良好之片劑流動， 未沾黏 34.5 15 75 至 22 75.1 70.4 72.0 固化結束，開始冷 卻 49 - 22 22.4 30.0 30.0 冷卻結束，樣品 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度，3使用溫度探針（線熱電偶）所測得之溫 度，4於排風處所測得之溫度。 -191 - 200824722 表 19·2·2 眚例 19·2(ΡΕΟΝ12Κ) 未固化核片劑__ η=15 壓縮力(kN) 15 片劑尺寸 重量(毫克） 257 厚度(毫米） 4.17 抗斷強度(N) 107 實例19.2,於72°C下固化 未固化 15分鐘固化 固化/包衣 η=3 n=3 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 含彈簧之籃 _ 1小時 277(7.6) 25(1.0) 26(4.0) 2小時 44(4.9) 42(0.6) 43(3.7) 4小時 72(2.5) 70(0.6) 71(1.8) 6小時 92(1.1) 92(0.6) 91(1.2) 8小時 102(0.9) 101(1.1) 100(1.4) 12小時 102(1.1) 101(0.9) 101(1.3) 16小時 103(0.3) | 103(1.3) 102(1.1)
實例20 :壓痕試驗 實例20中，乃使用Texture Analyzer (質構分析儀） 令對應於實例 1 3 · 1 至 1 3 · 5、1 4 · 1 至 1 4 · 5、1 6 · 1、1 6.2、 17.1及18.2之片劑接受壓痕試驗以定量片劑之強度。 壓痕試驗係以備有TA-8 A 1/8英吋直徑不鏽鋼球形探 針之 TA-XT2 質構分析儀（Texture Technologies Corp·， 18 Fairview Road，Scars dale，NY 1 05 83)進行。探針局度 乃校準至具有略凹形表面之不鏽鋼座之上方6毫米處。片 劑則置於不鏽鋼座頂端且調整至探針正下方。每一種型式 之片劑至少測試一次。並報告單一測量値。除非片劑及探 -192- 200824722 針之排列錯誤，否則對相同片劑所進行 之結果。此狀況下，經由目視檢查待測 後，將資料去除。 壓痕試驗係以下列之參數進行： 測試-前之速度 0.5毫米/秒 測試時之速度 0.5毫米/秒 試驗可得到類同 之片劑予以確認
自動觸發力 測試-後之速度 測試距離 10克 1.0毫米/秒 3.0毫米 結果乃示於表20.1至20.3及圖20 33中。
-193- 200824722 表 20.1 ·· 壓裂力 ，厭裂之窈诱深度，，距離及工作値
1壓痕試驗係以固化30分鐘且未包衣之片劑進行（固化時間根據當产針 溫度達70°C時，開始固化’參見實例13 )。 由> 2壓痕試驗係以於72。(：下固化15分鐘且包衣之片劑進行（固化時間根據方法2測定 ，當排風溫度達72°C時，開始固化，參見實例17及18 )。 ’
-194- 200824722
表 20.2 : 於〇·1毫米之漸增距離變化下之選擇性力値 距離 (毫米） 力(Ν) mm 13.1 實例13.2 實例13.3 實例13.4 實例13.5 實例17.1 實例18.2 0.0 0.18 0.18 0.15 0.17 0.24 0.14 0.35 0.1 3.54 4.86 3.67 4.38 5.35 6.12 6.88 0.2 8.76 10.56 9.95 10.29 12.37 15.13 15.51 0.3 15.49 16.97 16.85 17.62 22.22 25.57 25.33 0.4 22.85 24.19 23.81 25.44 32.98 35.86 35.21 0.5 30.43 31.59 30.81 33.42 43.85 46.10 45.25 0.6 37.80 38.82 38.42 41.49 55.41 56.87 55.60 0.7 45.61 46.10 46.61 49.73 67.02 67.69 66.85 0.8 53.30 53.08 54.53 58.37 78.43 78.71 78.24 0.9 60.67 60.25 62.38 67.00 89.60 90.74 89.60 1.0 68.02 67.55 70.89 75.45 100.38 103.18 101.69 1.1 75.29 74.67 80.12 83.75 110.46 116.10 114.50 1.2 82.81 81.40 89.03 91.14 119.87 129.90 127.13 1.3 90.04 88.23 97.49 98.35 129.16 144.28 139.46 1.4 96.85 95.21 105.89 105.88 138.29 158.94 151.41 1.5 103.92 101.84 114.37 112.94 146.76 173.41 162.88 1.6 111.30 108.30 122.31 119.59 154.61 188.13 173.95 1.7 118.27 115.16 129.99 125.85 161.87 202.39 184.52 1.8 125.02 121.81 136.94 131.63 167.65 216.08 193.31 1.9 131.71 128.37 143.45 137.30 165.05 229.06 190.80 2.0 138.09 134.64 149.56 142.86 163.03 241.23 191.16 2.1 144.38 140.46 155.52 148.05 165.82 250.171 192.11 2.2 150.54 146.46 160.93 153.34 168.86 191.84 2.3 156.18 152.31 166.39 158.55 171.13 一 189.31 2.4 161.57 157.73 171.41 163.52 172.21 185.17 2.5 166.80 163.24 176.29 168.34 171.66 179.55 2.6 171.67 168.53 180.67 172.34 169.90 173.09 2.7 176.24 173.45 184.52 175.57 167.51 義 166.68 2.8 180.39 178.37 187.79 177.84 164.67 158.70 2.9 184.61 183.24 190.54 180.35 161.12 148.39 3.0 188.65 187.97 192.92 182.88 156.21 - 137.65 1於2.0825毫米距離下之力値 -195- 200824722 表 20·3 :於〇·1毫米之漸增距離變化下之選擇性力値
距離 (毫米） 力(Ν) 實例14.1 實例14.2 實例14.3 mm 14.4 實例14.5 實例16.1 實例16.2 0.0 0.33 0.27 0.33 0.31 0.41 0.27 0.26 0.1 6.06 6.03 6.55 6.61 5.78 6.22 7.25 0.2 13.81 13.05 13.65 15.53 13.51 13.88 15.52 0.3 22.48 21.42 21.55 24.82 21.87 23.31 25.11 0.4 31.41 29.68 29.51 34.09 31.12 33.72 35.29 0.5 40.00 37.79 37.99 43.44 41.26 43.82 45.31 0.6 48.85 46.69 47.69 52.78 52.22 54.19 55.47 0.7 57.85 55.26 57.19 62.09 63.53 64.60 66.58 0.8 66.76 64.45 66.87 71.64 74.72 75.69 78.37 0.9 75.69 73.68 76.43 81.47 85.73 87.70 90.38 1.0 84.63 83.33 86.31 91.14 96.72 99.88 103.07 1.1 94.04 92.81 95.86 100.28 107.27 112.14 116.67 1.2 103.45 101.93 105.14 109.77 118.11 124.54 130.10 1.3 112.69 111.76 115.04 119.97 128.22 137.12 143.13 1.4 122.63 122.04 125.05 129.55 133.77 149.34 155.78 1.5 132.50 132.04 134.14 137.20 134.95 161.51 168.25 1.6 141.98 141.82 142.58 135.04 139.81 173.01 180.44 1.7 151.21 150.82 150.69 139.12 144.84 184.28 192.28 1.8 160.27 159.44 157.82 143.60 148.83 194.58 203.45 1.9 169.02 168.09 161.72 146.81 151.39 204.27 212.71 2.0 177.84 176.40 162.87 148.59 152.52 213.25 218.71 2.1 186.18 184.67 165.88 149.32 152.56 221.06 223.17 2.2 194.39 192.38 169.78 149.19 151.29 226.97 224.84 2.3 202.16 196.66 173.59 148.16 147.83 219.64 226.60 2.4 208.46 199.43 176.38 146.05 141.54 210.57 228.33 2.5 212.94 202.98 178.44 142.81 134.06 203.85 228.97 2.6 213.83 206.77 179.87 137.70 124.24 197.33 228.49 2.7 216.58 209.46 181.13 131.34 109.53 189.49 227.40 2.8 219.71 211.32 182.02 123.72 88.60 181.26 225.10 2.9 222.51 211.01 181.70 114.09 20.86 174.45 222.87 3.0 224.59 208.85 179.91 102.93 0.16 168.70 220.36 -196- 200824722 實例21 :壓痕試驗 實例21中，乃使用Texture Analyzer (質構分析儀） 令對應於實例16.1 ( 60毫克鹽酸羥考酮）及16·2 ( 80毫 克鹽酸羥考酮）之片劑以及市售〇xyc〇ntinTM60毫克及 OxyeontinTM8 0毫克接受壓痕試驗以定量片劑之強度。 壓痕試驗乃依實例20中所述進行。 結果乃示於表21及圖34及35中。
-197- 200824722
表21 : 於〇·1毫米之漸增距離變化下之選擇性力値 距離 力(N) (毫米） 實例16.1 Oxycontin™ 60 毫克 實例16.2 Oxycontin™ 80 毫克 0.0 0.27 0.42 0.26 0.42 0.1 6.22 14.14 7.25 14.21 0.2 13.88 30.39 15.52 29.75 0.3 23.31 46.53 25.11 44.30 0.4 33.72 61.94 35.29 59.46 0.5 43.82 78.14 45.31 75.33 0.6 54.19 13.58 55.47 91.91 0.7 64.60 0.30 66.58 108.71 0.8 75.69 0.09 78.37 1.48 0.9 87.70 0.00 90.38 1.52 1.0 99.88 0.01 103.07 1.17 1.1 112.14 0.01 116.67 1.31 1.2 124.54 0.00 130.10 3.61 1.3 137.12 0.01 143.13 7.85 1.4 149.34 0.00 155.78 3.49 1.5 161.51 0.00 168.25 0.15 1.6 173.01 0.00 180.44 0.85 1.7 184.28 0.00 192.28 1.46 1.8 194.58 0.00 203.45 1.12 1.9 204.27 0.00 212.71 0.81 2.0 213.25 0.02 218.71 0.52 2.1 221.06 -0.01 223.17 0.14 2.2 226.97 -0.01 224.84 0.13 2.3 219.64 -0.01 226.60 0.10 2.4 210.57 0.01 228.33 0.09 2.5 203.85 0.00 228.97 0.08 2.6 197.33 0.00 228,49 0.08 2.7 189.49 -0.01 227.40 0.07 2.8 181.26 0.00 225.10 0.08 2.9 174.45 0.00 222.87 0.07 3.0 168.70 0.00 220.36 0.08 -198- 200824722 比較實例22 比較實例22中，乃使用實例13中所述之組成物並改 善實例1 3之製造過程亦即令片劑接受塑模步驟取代固化 步驟來製備五種不同之含10、15、20、30及40毫克鹽酸 經考酮（ο X y c 〇 d ο n e H C1 )之 1 5 0毫克片劑配方（實例 2 2 · 1 至 2 2 · 5 )。 組成物： 實例22.1 實例22·2 實例22.3 實例22.4 實例22.5 成份 毫克渾位 毫克渾位 毫克/單位 毫克渾位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 10 15 20 30 40 聚氧化乙烯 (分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 138.5 133.5 128.5 118.5 108.5 硬脂酸鎂 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 總核片劑 重(毫克） 150 150 150 150 150 總批量大小 10公斤 10公斤 10公斤 10公斤 10公斤 片劑之製造步驟如下： 1· 在Patterson Kelly“V”混合器（含I棒）-16夸脫內依 下列次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯WSR 301 鹽酸羥考酮 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 2. 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合5分鐘。 3. 將硬脂酸鎂裝至“V”混合器中。 -199- 200824722 4. 將步驟3之物料在I棒關閉狀態下混合1分鐘。 5. 將步驟4之混合物裝入塑膠袋中。 6. 將步驟5之混合物於8站壓片機上、以3 5,000tph之 速、使用9/32英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型予以 壓縮成目標重量。 7. 將步驟6之片劑以溫度控制性Specac壓機予以塑模 。將得自步驟6之壓縮片劑置於已預熱至120°C之兩 φ 片加熱板間，而後以1〇〇〇公斤之壓力設定予以壓縮 並保持3分鐘。將已塑模之片劑冷卻至室溫，其後進 行密度測量。 密度測量乃進行如下： 塑模步驟之前及之後之片劑密度係藉Archimedes原 理，使用 Mettler Toledo 上皿天平 # AB 1 3 5 - S/F ACT 型 ，編號 # 1 1 27430072及密度測度套組33360根據下列步 φ 驟測定。 1 . 裝置Mettler Toledo上皿天平及密度測定套組。 2. 將適當尺寸之燒杯（200毫升）內裝滿己烷。 3. 將片劑於空氣中稱重，再將此重量記錄成重量A。 4. 將相同片劑轉移至塡滿己烷之燒杯內之較低線圈上。 5. 測定片劑於己烷中之重量並將此重量記錄成重量B。 6. 根據下列方程式進行密度之計算
A 其中， -200- 200824722 P :片劑密度 A :片劑於空氣中之重量 B:片劑當沉浸於液體中時之重量 po :液體於既定溫度下之密度（己烷於20°C下之密度 =0.660 克 / 毫升（Merck Index )) 7. 記錄密度。
報告之密度値係 片劑。 個片劑之平均値且皆參照未塗覆之 結果乃示於表22.1中。
表 22.1 密度(克/立方公分)1 塑模後之密度變化(％)3 未塑模片劑2 塑模片劑 實例22.1 1.172 1.213 +3.498 實例22·2 1.174 1.213 +3.322 實例22.3 1.179 1.22 +3.647 實例22.4 1.182 1.231 +4.146 實例22.5 1.222 1.237 +1.227 1密度値爲所測得3粒片劑之平均値；2“未塑模片劑”之密度相當於實例13.1至13.5 中”未固化片劑”之密度;3塑模後之密度變化相當於與未塑模片劑相比之下，所觀察 到之塑模片劑密度變化％。 實例23 實例23中，包括30毫克鹽酸氫嗎啡酮之154.5毫克 片劑係使用高分子量聚氧化乙烯製得。 -201 - 200824722 組成物： 成份 晕克/單 鹽酸氫嗎啡酮 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000;Polyox™ WSR- 301) 硬脂酸鎂 0.75 總核片劑重(毫克） ~~^--- 150 總批量大小 10 公斤(2^^^ 包衣 毫克 Opadry薄膜包衣 4.5 總片劑重(毫克） 包衣批量大小(公斤） 8.835 、〜 克/批量 1000 3975 25 片劑之製造步驟如下： 1. 在PK V-混合器（含I棒）-16夸脫內依下列次序裝 入： 約一半之聚氧化乙烯301 鹽酸氫嗎啡酮 剩餘之聚氧化乙烯3 〇1 2. 將步驟1之物料在強化棒開啓狀態下混合5分鐘。 3. 將硬脂酸鎂裝至PK V-混合器中。 4. 將步驟3之物料在強化棒關閉狀態下混合1分鐘。 5. 將步驟4之混合物裝入塑膠袋中（注意：製備兩份5 公斤之混合物以取得1 〇公斤以供壓縮）。 6. 將步驟5之混合物於8站旋轉壓片機上、使用9/3 2 英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型、以 35,000至 4〇,8〇〇tph之速、使用5-8kN之壓縮力予以壓縮成目 標重量。 -202· 200824722 7. 將步驟6之片劑以9.068公斤之盤裝載量裝載至24 英吋Compu-Lab包衣盤中。 8. 將盤速設定成1 〇rpm，且將片劑床藉設定入口風溫以 達約72°C之排風目標溫度予以加熱。一旦排風溫度達 到72 °C，令固化起始點（如方法2所述）開始。將片 劑於目標排風溫度下固化1小時。於固化3 0分鐘後 取出片劑樣品。 φ 9. 於721：之目標排風溫度下固化1小時後，將入口溫度 設定成90它以增加排風溫度（床溫）。 10.於增溫之加熱10分鐘後，排風溫度達82°C。片劑持 續保持良好之流動/床移動。未觀察到沾黏現象。 1 1 .將入口溫度設定成22 °C以開始冷卻。冷卻期間（至 4 2 C之排風溫度）’未觀察到沾黏或結塊現象。 12.將步驟1 1之片劑以8.8 3 5公斤之盤裝載量裝載至24 英吋Compu-Lab包衣盤中。 φ 1 3 .將片劑床藉設定入口風溫於5 5 °C予以加溫。一旦排風 溫度達到約42 °C，令薄膜包衣開始，並予持續直至達 到3%之目標增重爲止。 14.薄膜包衣進行時之噴霧速率爲40-45克/分鐘，氣流目 標於3 5 0 efm，且盤速由10 rpm開始並增至15 rpm。 包衣完成後，將盤速設定成3.5 rpm再令片劑冷卻。 1 5 ·將片劑卸出。 試管內試驗包括溶出度、分析及含量均勻度試驗乃進 -203- 200824722 行如下： 將固化30分鐘之片劑（未包衣）於試管內使用 lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升 無酶模擬胃液（S GF )中、於3 7 · 0 °C下進行測試。樣品乃 藉於Waters Atlantis dC18 3.0x250毫米，5微米柱上使用 由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（PH3.0 )之混合液所組成 之流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以220nm φ 之U V檢測予以分析。樣品時間點包括1 · 〇、2 · 0、4 · 0、 8.0及1 2.0小時。 令固化3 0分鐘之片劑（未包衣）接受分析試驗。於 恆定磁性攪拌狀況下、於1 000毫升容量瓶中，使用各900 毫升1 : 2乙腈及無酶模擬胃液（SGF )之混合液將鹽酸羥 考酮由二組1 〇粒片劑中萃取出直至所有片劑均完全分散 或過夜爲止。再將樣品溶液稀釋，而後藉於 Waters Atlantis dC18 3·〇χ250毫米，5微米柱上、保持於60°C下 φ 、使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（pH 3 · 0 )所組成之 流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以280nm之 UV檢測予以分析。 令固化30分鐘之片劑（未包衣）接受容量均勻度試 驗。於恆定磁性攪拌狀況下、於1 00毫升容量瓶中，使用 90毫升1 : 2乙腈及無酶模擬胃液（SGF )之混合液將鹽 酸羥考酮由1 〇粒個別片劑中萃取出直至所有片劑均完全 分散或過仅爲止。再將樣品彳谷液稀釋，而後藉於 W a t e r s Atlantis dC 1 8 3.0 x250毫米，5微米柱上、保持於60°C下 -204- 200824722 、使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（ρΗ3·0 )所組成之 流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以280nm之 UV檢測予以分析。 結果乃示於表23中。 表23 實例23 30分鐘固化 分析(鹽酸羥考酮 98.9 含量均勻度(鹽酸羥考酮％)1 97.9 1小時 26 溶出度(釋放％) (n = 6) 2小時 42 4小時 66 8小時 92 12小時 101 1相對於鹽酸羥考酮之標鐵聲明
實例24 實例24中，包括2毫克鹽酸氫嗎啡酮之15 0毫克片 # 劑係使用高分子量聚氧化乙烯製得。 組成物： 成份 . 毫克渾位 克/批量 鹽酸氣嗎啡酮 2 66.5 聚氧化乙烯(分子量:約 4,000,000;Ρο1γ()χΤΜ WSR_3〇1) 147.25 4908.5 硬脂酸鎂 ____ _ 0.75 25 總核片劑重(毫克） ___ 150 總批量大小 ____ 10公斤(2χ5公斤） 片劑之製造步驟如下： 1.在PK V-混合器（含1棒）-4夸脫內依下列次序裝入 -205- 200824722 約600克聚氧化乙烯301 鹽酸氫嗎啡酮 約600克聚氧化乙烯301 2 · 將步驟1之物料在I棒開啓狀態下混合2分鐘而後卸 出。 3. 在PK V -混合器（含I棒）-16夸脫內依下列次序裝 入·· 約一半剩餘之聚氧化乙烯3 0 1 預混之物料（得自步驟2) ^ 剩餘之聚氧化乙烯3 0 1 4. 將步驟3之物料在強化棒開啓狀態下混合5分鐘。 5. 將硬脂酸鎂裝至PK V-混合器中。 6. 將步驟5之物料在強化棒關閉狀態下混合1分鐘。 7· 將步驟6之混合物裝入塑膠袋中（注意：製備兩份5 公斤之混合物以取得1 〇公斤以供壓縮）。 8. 將步驟7之混合物於8站旋轉壓片機上、使用9/32 英吋標準圓形凹面（雕紋）壓型、以40,8 OOtph之速 、使用2kN之壓縮力予以壓縮成目標重量。 9. 將步驟8之片劑以9.146公斤之盤裝載量裝載至24 英吋Compu-Lab包衣盤中。 10. 將盤速設定成l〇rpm，且將片劑床藉設定入口風溫以 達約72°C之排風溫度予以加熱。一旦排風溫度達到 7 2 °C，令固化起始點（如方法2所述）開始。將片劑 -206· 200824722 於目標排風溫度下固化1小時。於固化30分鐘後取 出片劑樣品。 1 1. 一旦排風溫度達72°C，將盤速增至15 rpm。 1 2 ·於目標排風溫度下固化1小時後，將入口溫度設定成 22T：以開始冷卻。冷卻3分鐘後，片劑床聚集形成大 的片劑團塊。包衣無法進行。 1 3 .將片劑卸出。 一般認爲，片劑之結塊現象可（例如）藉增加盤速、 藉使用硬脂酸鎂作爲抗黏劑、或藉在固化前施用底層包衣 而避免。 試管內試驗包括溶出度、分析及含量均勻度試驗乃進 行如下： 將固化30分鐘之片劑（未包衣）於試管內使用 lOOrpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升 φ 無酶模擬胃液（SGF )中、於37.0°C下進行測試。樣品乃 藉於Waters Atlantis dC 1 8 3.0 x250毫米，5微米柱上使用 由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（PH3.0 )之混合液所組成 之流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以220nm 之UV檢測予以分析。樣品時間點包括1 . 0、2 · 0、4.0、 8.0及1 2.0小時。 令固化3 〇分鐘之片劑（未包衣）接受分析試驗。於 恆定磁性攪拌狀況下、於1〇〇〇毫升容量瓶中，使用各900 毫升1 : 2乙腈及無酶模擬胃液（S GF )之混合液將鹽酸羥 -207· 200824722 考酮由二組1 〇粒片劑中萃取出直至所有片劑均 或過夜爲止。再將樣品溶液稀釋，而後藉： Atlantis dC18 3·0χ250毫米，5微米柱上、保持 、使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（pH 3.0 ) 流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以 UV檢測予以分析。 令固化30分鐘之片劑（未包衣）接受容量 φ 驗。於恆定磁性攪拌狀況下、於1 〇〇毫升容量拖 90毫升1 : 2乙腈及無酶模擬胃液（SGF )之渭 酸羥考酮由1 〇粒個別片劑中萃取出直至所有片 分散或過夜爲止。再將樣品溶液稀釋，而後藉 Atlantis dC 1 8 3.0 x25 0毫米，5微米柱上、保持 、使用由乙腈及磷酸鉀單鹼價緩衝液（PH3.0 ) 流動相進行逆相高效能液態層析（HPLC )並以 UV檢測予以分析。 • 結果乃示於表24中。 f完全分散 Waters 於60°C下 所組成之 2 8 Onm 之 :均勻度試 〔中，使用 [合液將鹽 ‘劑均完全 於 W a t e r s 於60°C下 所組成之 2 8 Onm 之 表24 實例24 30分鐘固化 分析(鹽酸羥考酮％)1 95.7 含量均勻度(鹽酸羥考酮％)1 94.9 1小時 26 溶出度(釋放％) (η = 6) 2小時 39 4小時 62 8小時 89 12小時 98 1相對於鹽酸羥考酮之標籤聲明 -208- 200824722 實例25 實例25中，兩種不同之包括60毫克（實例25.1及 25.2)及 80毫克（實例25.3及 25.4)鹽酸羥考酮（ oxycodone HC1)之400毫克片劑係使用高分子量聚氧化 乙烯及低分子量聚氧化乙烯製得。兩份100公斤之批量乃 製備以供每一種配方使用。 組成物： 實例25 成份 毫克渾位 毫克渾位 鹽酸羥考酮 60 80 聚氧化乙烯(分子量:約4,000,000; Polyox™ WSR- 301) 229.7 216 聚氧化乙烯(分子量:約1 〇〇,〇〇〇; Polyox™ WSR-N10) 106.3 100 硬脂酸鎂 4 4 總核片劑重Λ克） 4( )0 4C )0 實例 25.1 25.2 25.3 25.4 總批量大小 腦公斤 100公斤 100公斤 100公斤 包衣 毫克渾位 毫克渾位 Opadry薄膜包衣 16 16 總片劑重(毫克） 41 [6 41 ί6 實例 25.1 25.2 25.3 25.4 包衣批量大小(公斤） 91.440 96.307 95.568 98.924 片劑之製造步驟如下： 1. 令硬脂酸鎂通過備有20篩網之Swexo Sifter (篩器） 而至個別之適當容器內。 -209- 200824722 2. 在Gemco“V”混合器（含I棒）-10立方英尺內依下列 次序裝入： 約1/2之聚氧化乙烯冒8尺301 鹽酸羥考酮 聚氧化乙烯WSR N10 剩餘之聚氧化乙烯WSR 301 3. 將步驟2之物料在I棒開啓狀態下混合1 〇分鐘。 4. 將硬脂酸鎂裝至Gemco“V”混合器中。 5 · 將步驟4之物料在I棒關閉狀態下混合2分鐘。 6. 將步驟5之混合物裝入乾淨、配衡之不鏽鋼容器中。 7. 將步驟6之混合物於40站壓片機上’以^⑽…帥 之速、使用13/32標準圓形凹面（雕紋）壓型予以壓 縮成目標重量。 8. 將步驟7之片劑以91.440公斤（實例25.1 ) 、96.307 公斤（實例25.2 )、95· 5 68公斤（實例25·3 ) 及 98.924公斤（實例25 ·4)之裝載量裝載至48英吋 Accela-Coat包衣盤中。 9 ·將盤速設於6至1 0 rpm，再將片劑床使用排風溫度予 以加熱以達目標5 5 °C之入口溫度。一旦排風溫度達 40 °C，令薄膜包衣開始並持續10、15或16分鐘。此 初始之薄膜包衣係作爲供片劑用之“外層包衣，，以在固 化過程期間充作抗黏劑之用途。
1 〇· “外層包衣”完成後，將片劑床藉設定排風溫度以達 75°C之目標入口風溫（實例25.1及25.3)或達78°C -210- 200824722 之目標排風溫度（實例25.2及25·4)予以加熱。將 片劑於目標溫度下固化65分鐘（實例25.1 )、52分 鐘（實例25.2) 、80分鐘（實例25.3)及55分鐘（ 實例25.4)。實例25.1及25.3方面，一旦入口溫度 達到目標入口溫度，令固化起始點（依方法1所述） 旦排風溫度達到目 開始。實例25.2及25.4方面 標排風溫度’令固化起始點（依方法2所述）開始。 φ 實例25·1至25·4之固化過程之溫度槪況乃示於表 25·1·1 及 25.4.1 中。 11·固化過程期間’盤速由7增至9 rpm (實例25.1及 25·3)及由10增至12 r pm (實例25.2及25.4 )。實 例25.1至25.4方面，乃將20毫克硬脂酸鎂加入以作 爲抗黏劑。再藉設定排風溫度爲3 0 °C以將片劑床冷卻 〇 1 2 ·冷卻後，將片劑床使用5 3 °c之入口設定予以加溫。一 φ 旦排風溫度達到約3 9 °C，令薄膜包衣開始，並予持續 直至達到4%之目標增重爲止。 13·完成薄膜包衣後，藉設定排風溫度爲27°C以將片劑床 冷卻。片劑床乃冷卻至3 (TC之排風溫度或達到更低溫 〇 14.將片劑卸出。 於試管內之試驗包括抗斷強度試驗乃進行如下： 將固化且包衣之片劑於試管內使用l〇〇rpm速度運轉 -211 - 200824722 之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃液（ SGF )中、於37.0°C下進行測試。樣品乃藉於 Waters Atlantis dC18 3·〇χ150毫米，3微米柱上使用由乙腈及非 鹼性磷酸鉀緩衝液（ΡΗ3.0 )之混合液所組成之流動相進 行逆相高效能液態層析（HPLC)並以230nm之UV檢測 予以分析。樣品時間點包括1 · 〇、2 · 0、4 · 0、6 · 0、8.0及 1 2.0小時。
使用Sehleiiiiigei* 2E/106儀器給予最大196牛頓之力 以令未固化之片劑接受抗斷強度試驗以評估片劑之抗斷性 結果乃示於表25.1.2至25·4·2中。 表25.1.1 :實例25.1之固化過程之溫度槪況 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度 Γ。)2 設定之排 風溫度(。〇 實際之排 風溫度(。03 盤速 (rpm) 註 0 52 60 41 7 5 0 75 60 59 7 開始固化 15 10 81 65 66 7 25 20 85 68 70 7 35 30 73 71 70 9 45 40 75 72 72 9 55 50 75 72 72 9 65 60 74 72 72 9 70 65 75 72 72 9 固化結束，加入20克 硬脂酸鎂 71 丨 74 30 72 9 開始冷卻 81 丨 32 30 52 9 91 - 24 30 36 9 94 - 1 23 30 30 9 冷卻結束 1根據方法1測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -212- 200824722 表25·2·1 :實例25·2之固化過程之溫度槪況
總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度(°C)2 設定之排 風溫度(。〇 實際之排 風溫度(。〇3 盤速 (rpm) 註 0 函 69 65 46 10 3 • 75 65 53 10 13 - 85 70 65 10 23 90 75 69 10 33 0 90 77 77 10 開始固化 43 10 78 77 75 10 53 20 79 77 77 10 63 30 81 77 77 10 73 40 80 77 77 12 83 50 79 77 77 12 85 52 80 77 77 12 固化結束，加入20 克硬脂酸鎂 86 • 80 30 77 12 開始冷卻 96 37 30 54 12 106 • 29 25 47 12 116 - 24 25 30 12 冷卻結束 表 25.1.2 實例 25.1 未固化 固化，包衣 片劑尺寸 重量(毫克） 401(η=120) 一 抗斷強度(Ν) 112(11=50) - 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -213- 200824722
表 25.2.2 實例25·2 未固化 固化，包衣 初始資料 固化，包衣 第二次測試資料 片劑尺寸 重量(毫克） 400(n=120) - 抗斷強度(N) 103(n=40) n=6 n=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 23 24 2小時 一 39 43 4小時 - 62 70 6小時 79 88 8小時 • 90 99 12小時 - 97 103 表25.3.1 :實例25.3之固化過程之溫度槪況 總時間 份鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度(°C)2 設定之排 風溫度(。〇 實際之排 風溫度(。〇3 盤速 (rpm) 註 0 • 55 65 39 7 5 0 75 65 58 7 開始固化 15 10 82 66 66 7 25 20 86 68 70 7 35 30 76 72 72 7 45 40 75 72 72 7 55 50 75 72 72 7 65 60 75 72 72 9 75 70 74 72 72 9 85 80 74 72 72 9 固化結束，加入20 克硬脂酸鎂 86 75 30 72 9 開始冷卻 96 33 30 53 9 106 26 30 39 9 112 - 23 30 30 9 冷卻結束 1根據方法1測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -214- 200824722
表 25.3.2 實例25.3 未固化 固化，包衣初始資料 固化，包衣第二次測試資料 片劑 尺寸 重量(毫克） 400(n=120) _ 厚度(毫米） _ 一 論 直徑(毫米） _ 抗斷強®^ lll(n=40) - - 表25.4.1 :實例25.4之固化過程之溫度槪況 總時間 (分鐘） 固化時間 (分鐘)1 入口溫 度(°C)2 設定之排 風溫度(。〇 實際之排 風溫度(。〇3 盤速 (rpm) 註 0 - 60 70 43 10 10 - 80 75 64 10 20 - 85 75 69 10 30 - 88 76 74 10 33 0 88 78 78 10 開始固化 43 10 75 78 76 12 53 20 84 78 79 12 63 30 82 78 78 12 73 40 79 78 78 12 83 50 82 78 78 12 88 55 80 78 78 12 固化結束，加入20 克硬脂酸鎂 89 - 79 30 78 12 開始冷卻 99 - 38 25 54 12 109 - 26 25 45 12 113 - 23 25 34 12 冷卻結束 1根據方法2測定，2於入口所測得之溫度，3於排風處所測得之溫度。 -215- 200824722 表 25.4.2 實例25.4 未固化 固化，包衣 初始資料 固化，包衣 第二次測試資料 片劑尺寸 重量(毫克） 400(η=120) - - 厚度(毫米） • - 麵 直徑(毫米） • 抗斷強度(Ν) 101(η=40) • 感 η=6 11=6 溶出度 (釋放％) SGF 1小時 一 25 29 2小時 - 42 47 4小時 66 73 6小時 -丨 84 91 8小時 - 96 99 12小時 - 100 101 表 25.5 密度(克/立方公分)1 固化後之密度變化(％)2 未固化 30分鐘固化 60分鐘固化 實例25.1 1.205 1.153 1.138 -5.560 實例25.3 1.207 1.158 1.156 -4.225 1密度係依實例13所述測量。密度値爲所測得3粒片劑之平均値；2固化後之密度變 化相當於與未固化之片劑相比之下，固化60分鐘之片劑所觀察到之密度變化％。
實例26 實例26中，乃對健康受試人進行隨機、開放性、單 一劑量、四種處理、四個階段、四種路徑的交叉試驗以評 估三種鹽酸羥考酮抗破壞配方（10毫克·實例7.1至7.3之 鹽酸經考酮 （Ο X y C 0 d 0 n e H C 1 ) 片劑相對於市售 -216- 200824722
OxyContii^配方（10毫克））在禁食及餵食狀態下之藥物 動力學特性及相對生物可利用性。 硏究之處理如下： 試驗之處理： • 處理1A: lx實例7.3之鹽酸羥考酮10毫克片劑（配 方1 A )於禁食及餵食狀態下投服。 • 處理IB : lx實例7.2之鹽酸羥考酮10毫克片劑（配 方1 B )於禁食及餵食狀態下投服。 • 處理1C: lx實例7.1之鹽酸羥考酮1〇毫克片劑（配 方1 C )於禁食及餵食狀態下投服。 參考試驗之處理： • 處理OC: IxOxyContin® 10毫克片劑於禁食及鶴食狀 態下投服。 處理係各自以單一劑量方式於禁食及餵食狀態下與8 盎司（240毫升）水經口投服。 因爲此硏究係對健康受試人進行’故投服類鴉片拮抗 劑鹽酸那曲酮（naltrexone HC1 )以使類鴉片-相關性副作 用降至最小。 受試者之選擇 篩選步驟 下列之篩選步驟係在第一次投藥之2 8天內對所有可 -217- 200824722 能之受試者在餘選訪談時進行： - 受試者同意書。 - 體重、身高、身體質量指數（BMI )、及人口學資料 〇 - 納入/排除標準之評估。 - 醫學及藥物治療史，包括共存之藥物治療。 - 維生徵象-血壓、呼吸速率、口溫、及脈膊（坐下約5 分鐘後）及站立約2分鐘後之血壓及脈膊-及脈動測 氧値（SP02 )，包括詢問“你覺得如何？”。 - 常規身體檢查（可另於第1階段之報到時進行）。 - 臨床實驗室評估（包括生化、血液學、及尿液分析 [UA])。 - 12導程心電圖（ECG) - 篩檢肝炎（包括B型肝炎表面抗原[HBsAg]、B型肝 炎表面抗體[HBsAb]、C型肝炎抗體（anti-HCV )、 及選定之濫用藥物。 - 血清懷孕試驗（僅女性受試者）。 - 血清濾泡刺激荷爾蒙（FSH )試驗（僅停經後女性） 納入標準 符合下列標準者可納入硏究中： - 年齡1 8至5 0歲（含）之男性及女性。 - 體重50至100公斤（11〇至220磅）且BMI2 18且 -218- 200824722 S34(公斤/平方公尺）。 - 經由醫學史、身體檢查、維生徵象及心電圖測定爲健 康且無顯著異常發現。 - 育齡女性必需使用足夠且可信賴的避孕方法（例如含 外加殺精皂或殺精膏之屏障、子宮內裝置、荷爾蒙避 孕（不接受單獨使用荷爾蒙避孕劑））。停經後女ft 必需停經後^ 1年且血清濾泡刺激荷爾蒙（F S Η )增 局。 - 在硏究期間願意吃所有提供的食物。 排除標準 下列標準將可能之受試者由硏究中排除。 - 懷孕（β人類絨毛性促性腺激素試驗爲陽性）或泌乳 的女性。 - 有任何當前藥物或酒精濫用歷史達5年者。 - 有任何當前狀況可能影響藥物吸收、分佈、代謝或排 泄之歷史者。 - 過去30年使用含類騰片之藥物者。 - 已知曾對羥考酮、曲那酮、或相關化合物敏感者。 - 有任何與病因無關之經常性噁心或嘔吐歷史者。 有任何癲癇發作或頭部外傷且當前有後遺症之歷史者 〇 - 在本硏究初次劑量之前的3 0天期間已參與臨床藥物 硏究者。 219- 200824722 - 在本硏究初次劑量之前的3 0天期間有任何顯著之疾 病者。 - 在本硏究初次劑量之前的7天期間使用任何藥物包括 甲狀腺荷爾蒙替代療法（荷爾蒙避孕可以）、維生素 、草藥、及/或礦物質補充品者。 - 在投服硏究藥物之前10小時及之後4小時拒絕放棄 食物且在每一次限制期間拒絕完全放棄咖啡因或黃嘌 呤者。 在初始硏究藥物投服（第一天）之四十八小時內或在 初始硏究藥物投服後之任何時間喝了酒精性飲料者。 在硏究藥物投服的45天內曾抽煙或使用尼古丁產品 或尿可丁尼（cotinine )試驗爲陽性者。 - 在硏究藥物投服之前的3 0天內或在硏究當中的任何 時間捐血或血液產品者，惟如本擬案需要時除外。 - 尿液藥物篩檢、每一階段報到時之酒精篩檢、以及B 型肝炎表面抗原[HBsAg]、B型肝炎表面抗體[HBsAb] (除非免疫化）、C型肝炎抗體（anti-HCV )爲陽性 結果者。 鹽酸那絡酮（naloxone HC1 )排戰試驗爲陽性者。 - 吉伯特氏（Gilbert’s )症候群或任何已知肝膽異常存 在者。 硏究者基於非此排除標準中所特述原因而認爲受試者 不適當者。 220 - 200824722 受試者符合所有納入標準且無排除標準者乃隨機化至 硏究中。預期有34個受試者可予隨機化，而目標有3〇個 人可完成硏究。任何中斷之受試者均可被取代。 受試者乃藉由隨機分配排程（RAS)以禁食與韻食2 :1之比予以分派，有二十個人隨機分配至禁食狀態且有 十個人隨機分配至餵食狀態。 報到步驟 於第1階段第1天，允許受試者進入硏究單位且接受 鹽酸那絡酮（naloxone HC1 )挑戰試驗。測試結果必需爲 陰性以繼續進行硏究。維生徵象及SP02乃在鹽酸那絡酮 (naloxone HC1 )之前及之後測量。 下列步驟亦在每一階段報到之時對所有受試者進行： - 確認納入/排除標準，包括確認受試者願意遵守咖啡 因及黃嘌呤之限制標準。 - 僅於第1階段報到時進行常規健康檢查（如果未於篩 選時進行）。 - 維生徵象-血壓、呼吸速率、及脈膊（坐下約5分鐘 後）及SP〇2，包括詢問“你覺得如何？”。 - 篩檢酒精（經由體內酒量測定器），尼古丁’及選定 之藥物濫用。 - 尿懷孕試驗（所有女性受試者）。 - 確認藥物及醫學史。 - 共存藥物之監測及記錄。 -221 - 200824722 - 不利狀況之監測及記錄。 對於持續參與此硏究的受試者，必需要在投藥前得到 藥物篩檢結果（包括酒精及尼古丁）且爲陰性。此外，在 報到及整個硏究期間於適當來源文件中確認受試者持續地 遵守共存藥物及其它限制。 在第一階段的第一次劑量之前，將受試者隨機分配處 φ 理順序，其中試驗及參考試驗係以特定之次序受試。根據 隨機分配排程（RAS )之處理順序係由未涉及本硏究結果 評估的生物統計學者準備。隨機化乃用於本硏究中以增強 橫跨各處理間之統計比較之有效性。 本硏究之處理順序乃示於表26.1中： 表 26·1
階段1 階段2 階段3 階段4 順序 處理 1 OC 1C 1A 1B 2 1A OC 1B 1C 3 1B 1A 1C OC 4 1C 1B OC 1A 硏究步驟 硏究包括四種硏究階段，每一種均以單一劑量投服。 在每一種硏究階段之劑量投服間有七天之沖淡期。每一階 段期間，受試者乃由投服硏究藥物之前當天到投服硏究藥 物後的4 8小時間均局限在硏究位置處’其後返回硏究位 置以供第72小時之步驟。 -222- 200824722 在每一硏究階段，在1〇小時過夜之禁食（供禁食處 理）後，令受試者以240毫升水投服一種測試羥考酮配方 (10毫克）或OxyContin®(10毫克）（OC)。接受禁食 處理之受試者在投藥後之4小時持續禁食。接受餵食處理 之受試者則於投服藥物之前30分鐘開始標準的餐食（ FD A高脂早餐）。開始進食之3 0分鐘後投藥予受試者且 於投藥後不允許進食至少4小時。 相對於每一測試配方或OxyContin®投服之-12、〇、12 、24及3 6小時，令受試者接受鹽酸曲那酮5 0毫克片劑。 受試者站立或坐直，同時接受彼等劑量之硏究藥物。 受試者仍保持直立姿勢至少4小時。 臨床實驗室採檢乃在禁（亦即至少1 〇小時）食（不 包括水）後進行。未投藥之硏究日則不需禁食。 硏究期間，記錄不利狀況及共存藥物，並監測維生徵 象（包括血壓、體溫、脈博及吸吸速率）及SP02。 每一階段均在投藥前及投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、 3 、 3.5 、 4 、 5 、 6 、 8 、 10 、 12 、 16 、 24 、 28 、 32 、 36 、 48 及72小時取得血液樣品以供測定羥考酮血漿濃度。 每一樣品均經由留置導管及/或直接靜脈穿刺取6毫 升靜脈血至含乙底酸鉀抗凝劑之管（6毫升取量之乙底酸 鉀Vacutainer®真空採血管）中。血槳羥考酮濃度乃藉由 認證之液態層析串連質譜儀分析法予以定量。 硏究完成步驟 -223- 200824722 下列步驟係於診所內於硏究結束（硏究完成）或中斷 硏究後對所有受試者進行。 - 共存藥物之評估。 - 維生徵象及SP〇2，包括詢問“你覺得如何？”。 - 身體檢查。 - 1 2導程心電圖。 - 臨床實驗室評估（包括生化[禁食至少1 〇小時]、血液 學及尿液分析）。 - 不利狀況之評估。 - 血清懷孕試驗（僅女性受試者）。 本硏究之結果乃示於表26.2至26.5中。 -224- 200824722
表26.2 ··平均血漿藥物動力度量數據處理ΙΑ、IB、1C及OC (餵食狀態） 處理1A-餵食 Cmax ^max AUCt AUCm Τι/2ζ λζ tlae (奈克/«升） (小時） (奈克·小時/ 毫升） (奈克·小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 12 12 12 11 12 12 12 MEAN 113 5.08 122 134 4.22 0.170 0.0833 SD 5.54 2.46 55.3 42.5 0.884 0.0292 0.195 MIN 0.372 1.00 1.13 86.2 3.34 0.114 0 MEDIAN 10.7 5.00 120 121 3.94 0.177 0 MAX 20.5 10.0 221 223 6.10 0.207 0.500 GEOMEAN 8.63 ΝΑ 85.8 128 ΝΑ ΝΑ NA 處理IB-餵食 Cmax Wax AUCt AUCmf Τι/2ζ λζ 言las (奈克/毫升） (小時） (奈克.小時/ 毫升） (奈克·小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 12 12 12 12 12 12 12 MEAN 14.2 5.25 133 134 4.37 0.164 0.0833 SD 3.36 1.48 40.2 40.3 0.947 0.0283 0.195 MIN 8.11 3.00 63.7 64.5 3.28 0.0990 0 MEDIAN 14.2 5.00 126 127 4.22 0.165 0 MAX 18.5 8.00 205 207 7.00 0.211 0.500 GEOMEAN 13.8 ΝΑ 127 128 ΝΑ ΝΑ NA 處理1C-餵食 Cmax tmax AUCt aucm Tl/2z λζ tlas (奈克庵升） (小時） (奈克.小時/ 毫升） (奈克.小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 12 12 12 12 12 12 12 MEAN 17.1 4.21 138 139 4.41 0.162 0.0417 SD 4.66 1.21 42.9 42.9 0.843 0.0263 0.144 MIN 11.6 1.50 91.4 92.5 3.43 0.107 0 MEDIAN 16.5 4.50 122 123 4.03 0.173 0 MAX 27.9 6.00 218 219 6.49 0.202 0.500 -225- 200824722
GEOMEAN 16.5 ΝΑ 133 134 NA ΝΑ ΝΑ 處理OC-鎖食 Cmax ^max AUCt AUCm Ti/2z λζ tlag (奈克/¾升） (小時） (奈克·小時/ 毫升） (奈克.小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 12 12 12 12 12 12 12 MEAN 13.2 3.17 142 143 4.83 0.146 0 SD 3.20 1.85 39.3 39.5 0.702 0.0189 0 MIN 8.85 1.00 95.2 95.9 3.93 0.105 0 MEDIAN 12.3 2.25 124 125 4.76 0.146 0 MAX 18.1 6.00 218 219 6.59 0.176 0 GEOMEAN 12.8 ΝΑ 137 138 ΝΑ ΝΑ NA ΝΑ =不適用
-226 - 200824722 表26.3 :平均血漿藥物動力度量數據處理ΙΑ、IB、1C及OC (禁食狀態） 處理1A-禁食 Cmax 玄max AUCt AUCm Tl/2z λζ tlag (奈克/«升） (小時） (奈克·小時/ 毫升） (奈克.小時/ 毫升） (小時） (1/小時) (小時) N 20 20 20 20 20 20 20 MEAN 8.84 4.60 109 111 4.66 0.156 0.0250 SD 2.25 1.90 20.1 20.3 1.26 0.0279 0.112 MIN 4.85 2.00 69.0 69.8 3.56 0.0752 0 MEDIAN 8,53 5.00 114 114 4.29 0.162 0 MAX 13.2 10.0 138 139 9.22 0.195 0.500 · GEOMEAN 8.56 ΝΑ 108 109 ΝΑ ΝΑ NA 處理IB-禁食 Cmax ^max AUCt AUCm Tl/2z λζ 玄lag (奈克/«升） (小時） (奈克·小時/ 毫升） (奈克.小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 19 19 19 19 19 19 19 MEAN 9.97 4.58 115 116 4.67 0.156 0 SD 1.82 1.18 23.8 23.8 1.24 0.0309 0 MIN 6.90 2.00 75.2 76.3 3.53 0.0878 0 MEDIAN 10.0 5.00 121 122 4.35 0.159 0 MAX 14.1 6.00 152 153 7.90 0.197 0 GEOMEAN 9.81 ΝΑ 113 114 ΝΑ ΝΑ NA 處理1C-禁食 Cmax ^max AUQ AUCm Tl/2z λζ tiag (奈克/«升） (小時） (奈克.小時/ 毫升） (奈克·小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 22 22 22 22 22 22 22 MEAN 13.6 3.75 110 111 4.18 0.169 0.0227 SD 3.79 1.38 18.5 18.5 0.594 0.0256 0.107 MIN 8.64 1.00 70.6 71.1 2.92 0.135 0 MEDIAN 12.9 3.75 112 113 4.13 0.169 0 MAX 23.7 6.00 142 143 5.14 0.237 0.500 -227 - 200824722 表 26.4 : 羥考酮藥物動力度量之統計結果： 實例7·1至7.3片劑相對於OxyContin®10毫克於餵食狀態下之生物可利用性（母體： 全分析） 比較(試驗對 參考試驗） C LS平均値比 (試驗/參考)a max 90% 信賴區間13 A LS平均値比 (試驗/參考)a ,UCt 90% 信賴區間b 1A 對 OC 67.5 [47.84, 95.16] 62.6 [39.30, 99.83] 1B 對 OC 108.0 [76.59,152.33] 92.9 『58.31，148.141 1C 對 OC 129.0 [91.54,182.07] 97.0 『60.83, 154.52]
GEOMEAN 13.2 ΝΑ 108 109 NA ΝΑ ΝΑ 處理OC-禁食 Cjnax tmax AUCt aucm Tl/2z λζ tlag (奈克庵升） (小時） (奈克·小時/ 毫升） (奈克·小時/ 毫升） (小時） (1/小時） (小時） N 19 19 19 19 19 19 19 MEAN 9.73 2.82 114 115 4.82 0.154 0 SD 1.67 0.960 26.0 26.2 1.41 0.0379 0 MIN 7.38 1.00 76.3 77.8 3.11 0.0839 0 MEDIAN 9.57 3.00 112 112 4.37 0.159 0 MAX 13.2 5.00 181 183 8.27 0.223 0 GEOMEAN 9.60 ΝΑ 112 113 ΝΑ ΝΑ NA ΝΑ =不適用 a最小平方平均値來自ANOVA。自然對數（In)度量平均値藉將In倒變換回線性標 度而計算出，亦即幾何平均値；ln_變換型度量用之度量平均値之比（以百分比表示 )。In-變換型比率倒變換回線性標度（試驗=處理1A、IB、1C ;參考試驗=處理 〇C) ;b度量平均値之比用之90%信賴區間（以百分比表示）。In-變換型信賴範圍倒 變換回線性標度。 -228- 200824722
表 26·5 : 羥考酮藥物動力度量之統計結果： 實例7.1至7.3片劑相對於OxyContiiflO毫克於禁食狀態下之生物可利用性（母體: 全分析） 比較(試驗對 參考試驗） C, LS平均値 比(試驗/參考)a nax 90% 信賴區間15 AI LS平均値 比(試驗/參考)a JQ 90% 信賴區間b 1A 對 OC 89.5 [82.76, 96.891 97.0 [92.26,102.791 1B 對 OC 99.0 『91.33, 107.301 101.0 [95.42, 106.571 1C 對 OC 133.0 [123.23, 143.861 96.4 [91.43, 101.681 a最小平方平均値來自ANOVA。自然對數（In)度量平均値藉將In倒變換回線性標 度而計算出，亦即幾何平均値；In-變換型度量用之度量平均値之比（以百分比表示 )。In-變換型比率倒變換回線性標度（試驗=處理1A、IB、1C ;參考試驗=處理 〇C) ;b度量平均値之比用之90%信賴區間（以百分比表示）。In-變換型信賴範圍倒 變換回線性標度。 實例2 7 實例27中，使用機械力及化學萃取法令分別含有1 0 、15、20、30、及40毫克鹽酸羥考酮之實例7.2及實例 14.2至14.5鹽酸羥考酮片劑接受各種不同之抗破壞性試 驗以評估彼等對物理及化學處理之抗性。 於試管內、於無酶模擬胃液（SGF )中45分鐘後，將 測試結果與對照數據相比較，並以由完整片劑中釋出之有 效藥學成份（API )百分比定義。選擇此比較方式作爲參 考點是因爲其接近於產品直接攝服後（45分鐘後）存在於 體內之有效藥學成份（API)量。當前市售OxyContinTM 之可得結果亦予展現以供比較。 製造五種不同強度之片劑（10、15、20、30、及40 毫克鹽酸羥考酮，對應於實例7.2及實例14.2至14.5 )。 -229- 200824722 所有片劑強度約有相同之尺寸及重量，因此所有測試均對 最高低兩端之片劑強度進行，亦即最低API與賦形劑比（ 10毫克，實例7.2 )及最高API與賦形劑比（40毫克，實 例14.5 )。此外，程度〗之試驗亦係對中等片劑強度（15 、20及30毫克，實例14.2、14.3及14.4)進行以評估當 使用杵臼時，彼等對物理處理及接續化學萃取之抗性。進 一步之試驗則不對這些片劑進行測試，因爲較高程度的試 φ 驗係使用咖啡硏磨機，其對已硏磨之最高低兩端之片劑（ 實例7.2及14.5)導致類同之微粒尺寸及類同量之經萃取 API。 供此試驗所用之實驗技術乃設計以提供供模擬及評估 常用破壞法用之步驟。有四種抗破壞性程度廣泛被定義以 提供近似於相對程度之抗破壞性。有一些破壞的方法列入 考慮，包括機械力（施力以損毀藥品），萃取溶劑之可利 用性及毒性，萃取長度，及熱處理。每一種較高程度之抗 Φ 破壞性代表要成功地將藥品破壞所需之困難度增加。抗破 壞性程度之定義，包括設備及試劑之實例，乃示於表27· 1 中〇 -230· 200824722 表 27.1 z試驗之定義及實例 程度 疋我 困難度 設備實例 試劑實例 0 可以不需製劑就直接破壞 可忽略 不適用 Μ j\\\ 1 經由各種不需試劑的方法 或使用輕易可得之試劑即 可輕易破壞 試劑可直接攝取且萃取時 間較短 最小 壓碎工具 (錘，鞋，九劑壓 碎器等） 水，蒸餾酒精(伏特 加，杜松子酒等)， 醋，小蘇打， 烹調用油 2 使用需要一些設計的其它 製劑而輕易破壞 試劑可直接攝取， 雖然較爲有害， 萃取時間較短，且 施予熱處理 中等 供IV製劑用 之工具，硏磨工 具咖啡硏磨機 ，混合器)， 微波爐 100%乙醇（酒精 ’Everclear) 強酸性及鹼性溶液 3 供破壞用之製劑需要藥物 化學方面的知識，包括較不 易得的試劑，可能需要工業 工具，牽涉到複雜的過程(例 如雙相萃取法) 實質 衝擊式硏磨機 (例如 Fitzmill) 除了先前所列之溶 劑外·· 甲醇，乙醚， 異丙醇，丙酮， 乙酸乙酯 一些試劑有害且不可直接 攝取，萃取時間及溫度增加 測試結果 對照組數據（“依指示取用”）及規格界限 實例7.2及實例14.2至14.5之完整片劑之溶出度試 驗係於試管內使用l〇〇rpm速度運轉之USP Apparatus 1 ( 籃）、於900毫升無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下進 行。於溶解45分鐘時取出樣品，再藉逆相高效能液態層 -231 - 200824722 析（HP LC)分析。每份三次之平均結果乃示於表27.2中 且與OxyContinTM10毫克片劑之同等數據相比較。 表27.2 :對照組結果·於45分鐘時釋出之API% 於45分鐘時釋出之鹽酸經考酮、 樣品製備 OxyContin™ mm 7.2 實例14.2 mm 14.3 實例14.4 實例14.5 10毫克 (10毫克） (15毫克） (20毫克） (30毫克） (40毫克) 無(完整片劑） 34 19 20 20 18 19 1標籤聲明 此外’表2 7 · 3含有每一硏究片劑之一小時溶出度規 格界限。其說明本硏究中所測試之所有配方於一小時時可 接受之藥物釋出範圍。應注意的是，試管內，一小時時鹽 酸羥考酮由 OxyContin 10毫克中所釋出之可接受性上限 爲 49%。 表27·3:溶出度（釋放％)規格界限 產物 1小時規格界限 實例7.2 15-35 實例14.2 15-35 實例14.3 15-35 實例14·4 15-35 實例14.5 15-35 OxyContin™ 10 毫克 29-49
程度1之試驗 程度1之試驗包括以杵白壓碎及簡單的萃取。 程度1之結果-壓碎 於杵臼中壓碎後，試管內溶出度試驗乃如同上述供對 -232- 200824722 照數據所述地’以每一產物三次地，使用lOOrpm速度運 轉之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃液 (SGF )中、於37°C下進行。實例7.2使用杵臼不能壓碎 ，因此與對照組結果相比之下，有效藥學成份（API )的 釋出未能顯著增加。雖然困難，但實例14.2至14.5 ( 15 、20、30及40毫克）片劑可使用杵臼破裂成大片而產生 少許粉末或無粉末。此微粒尺寸之降低導致有效藥學成份 φ ( API )的釋出較高；然而，當溶於無酶模擬胃液（SGF )中時，片劑基質膨脹，提供保護免於劑量傾釋，而於45 分鐘後釋出之API量少於一半。〇xyContinTM片劑使用杵 臼可輕易降爲粉末狀而導致大部分的API釋放。圖40爲 壓碎片劑之代表性影像。表27.4爲壓碎後所釋出之API 百分比之平均結果。 表27_4 :壓碎結果-於45分鐘時釋出之API% 於45分鐘時釋出之鹽酸羥考酮V。 樣品製備 OxyContin™ 10毫克 實例7.2 (10毫克） 實例14.2 (15毫克） 實例14.3 (20毫克） 實例14.4 (30毫克） 實例14.5 (40毫克） 壓碎片劑 92 20 41 44 42 43 對照組-完整片劑 (45分鐘釋放） 34 19 20 20 18 19 1標籤聲明 此外，實例14.5片劑不能在兩個湯匙間壓碎，證實 需要使用其它工具來壓碎片劑。相反地，OxyContinTM片 劑可輕易地在兩個湯匙間壓碎。 -233- 200824722 程度1之結果-簡單萃取 將實例7 · 2，及實例1 4.2至1 4.5片劑於杵臼中壓碎， 再於機械腕式振盪器中以超過1〇度之角度強烈振盪。如 先前所述，實例7.2片劑不受杵臼壓碎影響，因此萃取量 並未增加。由於片劑基質於測試溶劑中膨脹，故壓碎片劑 仍保持能對抗廣泛之劑量傾釋，而〇xyContinTM片劑則幾 乎釋出所有的有效藥學成份（API)。表27.5包含每一溶 劑中所釋出API之平均量。 表27.5 :簡單萃取結果-於15分鐘時釋出之API% 釋出之鹽酸羥考酮V。 壓碎片劑於萃取溶 OxyContin™ 【實例7.2 實例14.2 mm 14.3 mm 14.4 實例14.5 劑中 10毫克 (1〇毫克） (15毫克） (20毫克） (30毫克） (40毫克） 水 92 8 32 30 28 51 40%乙醇(體積比） 101 5 24 18 22 40 醋 102 11 28 35 41 54 烹調用油 79 0 2 1 2 6 G.026M小蘇打溶液 95 6 26 25 29 50 對照組·完整片劑 (45分鐘釋放） 34 19 20 20 18 19 標籤聲明 程度2之試驗 程度2之試驗包括硏磨，模擬靜脈內（IV )製劑、熱 處理及萃取。 程度2之結果-硏磨 將實例7.2及實例14.5片劑於備有不鏽鋼刀片（ DCG-12BC型）之Cuisanart®咖啡硏磨機中碾磨1分鐘。 -234- 200824722 咖啡硏磨機（1分鐘）之態量輸出經測定爲ι〇·5Κ』° _份 三次地，將同等於一劑量單位之材料移出，再如同上述供 對照數據所述地，使用l〇〇rpm速度運轉之USP Apparatus 1 (籃）、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C 下進行溶出度試驗分析。一分鐘後，將實例7·2’及實例 14.5片劑硏磨成類同之尺寸分佈，導致兩種片劑強度均釋 出約一半之API。將OxyContinTM片劑硏磨成較大片塊及 一些粉末之混合物，導致API幾乎完全釋出。表27.6包 含硏磨片劑所釋出之API之平均量。如前所述’經碾磨之 實例7.2及14.5片劑膨脹且變爲凝膠狀。此現象可提供保 護免於劑量傾釋。圖4 1爲硏磨片劑於溶解前及後之代表 性影像。 表27.6 ：硏磨結果-於45分鐘時釋出之API% 釋出之鹽酸羥考酮i% OxyContin™ 實例7·2 實例H.5 1 朋 10毫克 (10毫克) (40毫克） 硏磨片劑 93 47 52 對照組-完整片劑(45分鐘釋放） 34 19 19 1標籤聲明 試管內之相對溶出率 欲估測API之相對釋放速率，乃由t = 0至t = 40分 鐘期間每隔五分鐘收集硏磨實例7.2片劑（咖啡硏磨機） 及壓碎〇xyContinTM10毫克片劑（杵臼）之溶解樣品。 OxyContinTM片劑可使用杵臼輕易且有效地壓碎。雖然約 有一半的有效藥學成份（API)於45分鐘期間由硏磨之實 -235 - 200824722 例7.2片劑中釋出，但其係以漸次之速率釋放，此乃控釋 型產品之特徵。未觀察到劑量傾釋現象。相反地，硏磨 OxyContinTM片劑在10分鐘內導致完全之劑量傾釋。其乃 述於圖42中。 硏磨片劑之微粒尺寸分佈 將硏磨之實例7.2及14.5片劑（咖啡硏磨機）及壓碎 之〇XyC〇ntinTM 10毫克片劑（杵臼）藉篩分法分析以評估 硏磨材料之微粒尺寸分佈。使用振動法將片劑篩分1 2分 鐘。所用之篩及相對應之篩孔尺寸乃示於表27.7中。如 同圖43中之微粒尺寸分佈圖所示，有70-80%之硏磨實例 7.2及14.5片劑大於600微米。OxyContinTM 10毫克之微 粒尺寸分佈則小得多。 表27.7 :篩號及對應之篩孔尺寸 篩號 篩孔尺寸（微米） 30 600 40 425 60 250 80 180 120 125 200 75 325 45 程度2之結果-模擬靜脈內製劑 將實例7 · 2及實例1 4 · 5片劑於咖啡硏磨機（如上述） 中硏磨，再置於湯匙上。將〇XyContiiiTM 10毫克片劑於兩 個湯匙間壓碎。將兩升水加至每一湯匙中以將藥品萃取或 -236- 200824722 溶解。將水加入後，硏磨之實例7.2及實例1 4.5片劑變得 黏滯，此導致小量（<〇·3毫升）液體可被取至胰島素注射 管中並供API含量之分析。所復收之API極少。而壓碎之 OxyContinTM 10毫克片劑方面，則有含一半API之約一毫 升被復收。表27·8包含模擬靜脈內製劑之結果。 表27.8 :模擬之IV結果-所釋出之API% 釋出之鹽酸羥考酮i% 樣品製備 OxyContin™ 1〇毫克 實例7.2 (1〇毫克） 實例14·5 (40毫克） 麵IV製劑 49 1 4 對照組-完整片劑(45分鐘釋放） 34 19 19 1標籤聲明 程度2之結果-熱處理 熱處理欲於微波爐中進行；然而，於小量之水中不能 成功測試。硏磨之實例7.2及實例14.5片劑不能含於10-2 〇毫升沸水中，因此將水量增至1 0 0毫升。於高微波力下 、於800瓦特微波爐（GE JE83 5型）中3分鐘後，分析 餘留液體之API含量。此外，於小量沸水中之萃取作用係 藉將1 0毫升沸水加至含硏磨片劑之管瓶中估測。而後將 管瓶強烈振盪15分鐘。如同表27.9中所示，施予熱處理 後，硏磨片劑仍保留控釋性質，其可保護以避免完全之劑 量傾釋。微波爐之實驗並未對壓碎之OxyContin片劑進行 ;然而，由沸水實驗中所得之比較數據則予展示。 •237- 200824722 表27.9:熱處理結果-釋出之API% 釋出之鹽酸羥考酮10/〇 樣品製備 OxyContin™ 實例7.2 實例14.5 10毫克 (10毫克) (40毫克） 硏磨片劑於100毫升熱水中(微波爐3分鐘） N/A 44 52 含10毫升熱水之硏磨片劑(15分鐘振盪） 89 58 61 對照組_完整片劑(45分鐘釋放） 34 19 19 1標籤聲明 φ 程度2之結果-萃取 將實例7.2及實例14.5片劑於咖啡硏磨機（如上述之 方法）中硏磨，繼而於各種不同溶劑中於室溫下振盪1 5 分鐘。將OxyContinTM片劑使用杵臼壓碎。表27.10包含 於每一溶劑中所釋出之API之平均量。硏磨片劑於各種不 同之溶劑中仍保持廣泛之劑量傾釋抗性。 表27.10 :萃取結果-於15分鐘時所釋出之API% 釋出之鹽酸羥考酮V。 含萃取溶液之硏磨片劑 OxyContin™ 10毫克 實例7.2 (10毫克） 實例14.5 (40毫克） 100%乙醇 96 53 48 0·1Ν鹽酸 97 45 51 0·2Ν氫氧化鈉 16 27 17 對照組-完整片劑(45分鐘釋放） 1丄抑一味… 34 19 19 1標籤聲明 程度3之試驗 程度3包括於室溫（rt)及50°C下萃取60分鐘。 程度3之結果-進階萃取（室溫，5 0 °c ) -238- 200824722 將實例7.2及實例14.5片劑於咖啡硏磨機（如上述之 方法）中硏磨，繼而於各種不同溶劑中於室溫下強烈振盪 6 〇分鐘。此外，將硏磨片劑於使用已加熱之水浴保持於 5 〇°C下之各種不同溶劑中萃取60分鐘。將攪拌棒置於每 一管瓶中以將液體攪動。萃取一小時後，碾磨之片劑仍保 持控釋性質，其可提供保護以避免完全之劑量傾釋。於增 溫下萃取並不顯著更爲有效，因爲片劑基質於較高溫度下 、於大多數測試溶劑中之溶解度增加所致。表27.1 1中， 乃將實例7.2及14.5之釋出量與壓碎之OxyContinTM 10 毫克片劑萃取1 5分鐘者相比較。 表2 7.11:進階萃取結果-於60分鐘時所釋出之API% 含萃取溶劑之 硏磨片劑 釋出之鹽酸羥考酮V。(室溫） *OxyContm 實例 7.2 實例 14.5 (10毫克）（10毫克）（40毫克） 釋出之鹽酸羥考酮Vc^crc) *OxyContin 實例 7.2 實例 14·5 (10毫克)（1〇毫克）（40毫克） 40%乙醇(體積比） 101 55 56 Ν/Α 61 65 100%乙醇 96 66 61 78 67 烹調用油 79 2 4 7 4 0·1Ν鹽酸 97 58 62 62 69 0.2Ν氫氧化鈉 16 38 35 41 17 70%異丙醇(體積比） 97 48 35 49 69 丙酮 60 37 38 Ν/Α Ν/Α 甲醇 92 71 82 72 61 乙酸乙酯 83 25 5 39 30 乙醚 78 10 2 Ν/Α Ν/Α 對照組-完整片劑 (45分鐘釋放) 34 19 19 34 19 19 1標籟聲明；*於15分鐘時之壓碎OxyContm數據以供比較
實例28 -239- 200824722 實例28中，乃對健康受試人進行隨機、開放性、單 一中心、單一劑量、兩種處理、兩個階段、兩種路徑的交 叉試驗以評估實例1 4 · 1鹽酸羥考酮（1 〇毫克）配方相對 於市售OxyContin®配方（10毫克））在餵食狀態下之生 物等效性。 硏究之處理如下： φ 試驗之處理： 1 x實例1 4 · 1片劑（1 〇毫克鹽酸羥考酮） 參考試驗之處理：lx〇xyContin®10毫克片劑 處理係各自以單一劑量方式於餵食狀態下與8盎司（ 240毫升）水經口投服。 因爲此硏究係對健康受試人進行，故投服類鴉片拮抗 劑鹽酸那曲酮（naltrexone HC1 )以使類鴉片-相關性副作 用降至最小。 受試者之選擇 篩選步驟係依實例26所述進行。 符合實例26所述納入標準之受試者乃涵蓋於本硏究 中。潛在受試者再根據實例26所述排除標準由硏究中排 除，惟此硏究中之第1 1項排除標準改爲“在投服硏究藥物 之後4小時拒絕放棄食物且在每一次限制期間拒絕完全放 棄咖啡因或黃嘌呤者”。 受試者符合所有納入標準且無排除標準者乃隨機化至 -240- 200824722 硏究中。預期有84個受試者可予隨機化，而目標有76個 人可完成硏究。 報到步驟 第1階段第1天及每一階段之報到時所進行之報到步 驟乃如同實例26中所述。劑量前（僅第1階段第1天） 之實驗室樣品（血液學、生化及尿液分析）乃在禁食過夜 (10小時）後之測量維生徵象及SP02之後收集。 在第一階段的第一次劑量之前，將受試者如同實例26 所述地根據隨機分配排程（RAS )隨機分配處理順序。本 硏究之處理順序乃示於表2 8 . 1中。 表 28.1 階段1 階段2 順序 處理 1 IxOxyContin® 10 毫克 lx實例14.1 2 lx實例14.1 IxOxyContin® 10 毫克 φ 硏究步驟 硏究包括兩種硏究階段，每一種均以單一劑量投服。 在每一種硏究階段之劑量投服間有至少六天之沖淡期。每 一階段期間，受試者乃由投服硏究藥物之前當天到投服硏 究藥物後的48小時間均局限在硏究位置處，其後返回硏 究位置以供第72小時之步驟。 在每一硏究階段，在1〇小時過夜之禁食後，令受試 者在以240毫升水投服實例14.1配方或OxyContin® 1〇毫 克片劑之前3 0分鐘開始標準的餐食（FD A高脂早餐）° -241 - 200824722 投藥後不允許進食至少4小時。 相對於實例14.1配方或OxyContin®投服之-12、〇 及1 2小時，令受試者接受鹽酸曲那酮25毫克片劑。 受試者站立或坐直，同時接受彼等劑量之實例1 4.1 配方或OxyContin®。受試者仍保持直立姿勢最少4小時。 未投藥之硏究日則不需禁食。 硏究期間，記錄不利狀況及共存藥物，並監測維生徵 φ 象（包括血壓、體溫、脈博及吸吸速率）及SP02。 每一階段均在投藥前及投藥後0 · 5、1、1 . 5、2、2.5、 3、3.5、4、4·5、5、6、8、10、12、1 6、2 4、2 8、3 2、3 6 、48及72小時取得血液樣品以供測定羥考酮血漿濃度。 每一樣品均經由留置導管及/或直接靜脈穿刺取6毫 升靜脈血至含乙底酸鉀抗凝劑之管中。血漿羥考酮濃度乃 藉由認證之液態層析串連質譜儀分析法予以定量。 硏究完成步驟乃依實例2 6所述進行。 # 此硏究之結果乃示於表28.2中。 -242- 200824722 表28·2 :羥考酮藥物動力度量之統計結果 MM 14.1配方相對於OxyContin® 10毫克於餵食狀態下之生物可利用性(母體:全分析) LS平均你 |a 試驗/ 90% 度量 N (試驗)b N (參考試驗)b 參考c 信賴區間15 Qnax(奈克庵升） 79 13.9 81 13.3 105 (101.06;108.51) AUCt(奈克*小時/毫升） 79 138 81 145 95.7 (93.85;97.68) AUCmf(奈克*小時/毫升） 79 139 81 146 95.6 (93.73;97.53) a最小平方平均値來自ANOVA。自然對數(In)度量平均値藉將In倒J變換回線性標度而 計算出，亦即幾何平均値。 b試驗=實例14.1片劑;參考試驗=OxyContin® 10毫克片劑 φ eln-變換型度量用之度量平均値之比(以百分比表示)。In-變換型比率倒變換回線性標 度。 d度量平均値之比用之90%信賴區間似百分比表示)。In-變換型信賴範圍倒變換回線 性標度。 結果顯示，實例14.1片劑與OxyContin® 10毫克片劑 在餵食狀態下具有生物等效性。 實例29 # 實例29中，乃對健康受試人進行隨機、開放性、單 一中心、單一劑量、兩種處理、兩個階段、兩種路徑的交 叉試驗以評估實例1 4.1鹽酸羥考酮（10毫克）配方相對 於市售OxyContin®配方（10毫克）在禁食狀態下之生物 等效性。 硏究之處理如下： 試驗之處理： lx實例14.1片劑（10毫克鹽酸羥考酮） 參考試驗之處理：lx〇xyContin® 10毫克片劑 -243- 200824722 處理係各自以單一劑量方式於禁食狀態下與8盎司（ 240毫升）水經口投服。 因爲此硏究係通健康受試人進行，故投服類鴉片拮抗 劑鹽酸那曲酮（naltrexone HC1 )以使類鴉片-相關性副作 用降至最小。 受試者之選擇 φ 篩選步驟係依實例26所述進行。 符合實例26所述納入標準之受試者乃涵蓋於本硏究 中。潛在受試者再根據實例26所述排除標準由硏究中排 除。 受試者符合所有納入標準且無排除標準者乃隨機化至 硏究中。預期有84個受試者可予隨機化，而目標有76個 人可完成硏究。 # 報到步驟 第1階段第1天及每一階段之報到時所進行之報到步 驟乃如同實例2 6中所述。劑量前（僅第1階段第1天） 之實驗室樣品（血液學、生化及尿液分析）乃在禁食過夜 (1 0小時）後之測量維生徵象及S p 〇 2之後收集。 在桌一階段的桌一次劑量之前，將受試者如同實例2 6 所述地根據隨機分配排程（RAS )隨機分配處理順序。本 硏究之處理順序乃示於表29.1中。 -244- 200824722 表 29·1 階段1 階段2 順序 處理 1 IxOxyContin® 10 毫克 lx實例14.1 2 1χ實例14.1 IxOxyContin® 10 毫克 硏究步驟 硏究包括兩種硏究階段，每一種均以單一劑量投服。 φ 在每一種硏究階段之劑量投服間有至少六天之沖淡期。每 一階段期間，受試者乃由投服硏究藥物之前當天到投服硏 究藥物後的4 8小時間均局限在硏究位置處，其後返回硏 究位置以供第72小時之步驟。 在每一硏究階段，在1 0小時過夜之禁食後，令受試 者以240毫升水投服實例14.1配方或OxyContin® 10毫克 片劑。投藥後令受試者持續禁食至少4小時。 相對於實例1 4.1配方或Ο X y C ο n t i η ®投服之-1 2、0及 φ 12小時，令受試者接受鹽酸曲那酮25毫克片劑。 受試者站立或坐直，同時接受彼等劑量之實例14.1 配方或OxyContin®。受試者仍保持直立姿勢最少4小時。 臨床實驗室採檢（第1天）乃在禁（亦即至少10小 時）食（不包括水）後進行。未投藥之硏究日則不需禁食 〇 硏究期間，記錄不利狀況及共存藥物’並監測維生徵 象（包括血壓、體溫、脈博及吸吸速率）及SP〇2。 每一階段均在投藥前及投藥後0.5、1、1·5、2、2.5、 -245 - 200824722 3、 3.5、 4、 4.5、 5、 6、 8、 10、 12、 16' 24、 28、 32、 36 、48及72小時取得血液樣品以供測定羥考酮血漿濃度。 每一樣品均經由留置導管及/或直接靜脈穿刺取6毫 升靜脈血至含乙底酸鉀抗凝劑之管中。血槳羥考酮濃度乃 藉由認證之液態層析串連質譜儀分析法予以定量。 硏究完成步驟乃依實例26所述進行。 此硏究之結果乃不於表29.2中。 φ 表29.2 :羥考酮藥物動力度量之統計結果 實例14.1配方相對於OxyContin® 10毫克於禁食狀態下之生物可利用性（母體：全分 析） LS平均{[ ia 試驗/ 90% 度量 Ν (試驗)b N (參考試驗)b 參考e 信賴區間' C謹(奈克/毫升） 81 9.36 81 9.15 102 (99.35,105.42) AUCt(奈克*小時魔升) 81 107 81 109 98.3 (95.20J01.48) AUCmf(奈克*小時/毫升） 81 108 81 110 98.0 (94.94J01.19) a最小平方平均値來自ANOVA。自然對數(In)度量平均値藉將In倒變換回線性標度而 計算出，亦即幾何平均値。 b試驗=實例14.1片劑；參考試驗二OxyContin® 10毫克片劑 eln-變換型度量用之度量平均値之比(以百分比表示)。In-變換型比率倒變換回線性標 度。 d度量平均値之比用之90%信賴區間（以百分比表示）。In-變換型信賴範圍倒變換回線 性標度。 結果顯示，實例14.1片劑與OxyContin® 10毫克片劑 在禁食狀態下具有生物等效性。 實例30 實例3 0中，乃對健康受試人進行隨機、開放性、單 一中心、單一劑量、兩種處理、兩個階段、兩種路徑的交 -246- 200824722 叉試驗以評估實例14.5鹽酸羥考酮（40毫克）配方相對 於市售OxyContii^配方（40毫克）在韻食狀_下之生物 等效性。 硏究之處理如下： 試驗之處理： lx實例14.5片劑（4〇毫克鹽酸經考酮） 參考試驗之處理：IxOxyContin® 40毫克片劑 φ 處理係各自以單一劑量方式於餵食狀態下與8盎司（ 240毫升）水經口投服。 因爲此硏究係對健康受試人進行’故投服類鴉片拮抗 劑鹽酸那曲酮（naltrexone HC1)以使類鴉片-相關性副作 用降至最小。 受試者之選擇 篩選步驟係依實例26所述進行。 符合實例26所述納入標準之受試者乃涵蓋於本硏究 # 中。潛在受試者再根據實例26所述排除標準由硏究中排 除，惟此硏究中之第1 1項排除標準改爲“在投服硏究藥物 之後4小時拒絕放棄食物且在每一次限制期間拒絕完全放 棄咖啡因或黃嘌呤者”。 受試者符合所有納入標準且無排除標準者乃隨機化至 硏究中。預期有84個受試者可予隨機化，而目標有76個 人可完成硏究。 報到步驟 -247- 200824722 第1階段第1天及每一階段之報到時所進行之報到步 驟乃如同實例26中所述。劑量前（僅第1階段第1天） 之實驗室樣品（血液學、生化及尿液分析）乃在禁食過夜 (4小時）後之測量維生徵象及SP02之後收集。 在第一階段的第一次劑量之前，將受試者如同實例26 所述地根據隨機分配排程（RAS )隨機分配處理順序。本 硏究之處理順序乃示於表30.1中。 表 30.1 階段1 階段2 順序 處理 1 1 xOxyContin® 40 毫克 lx實例14.5 2 lx實例14.5 IxOxyContin® 40 毫克 硏究步驟 硏究包括兩種硏究階段，每一種均以單一劑量投服。 在每一種硏究階段之劑量投服間有至少六天之沖淡期。每 % 一階段期間，受試者乃由投服硏究藥物之前當天到投服硏 究藥物後的4 8小時間均局限在硏究位置處，其後返回硏 究位置以供第72小時之步驟。 在每一硏究階段，在1 0小時過夜之禁食後，令受試 者在以240毫升水投服實例14.5配方或OxyContin® 40毫 克片劑之前3 0分鐘開始標準的餐食（FD A高脂早餐）。 投藥後不允許進食至少4小時。 相對於實例14.5配方或OxyContin®投服之-12、0、 12、24、及36小時，令受試者接受鹽酸曲那酮5〇毫克片 -248· 200824722
受試者站立或坐直，同時接受彼等劑量之實例14.5 配方或OxyContin®。受試者仍保持直立姿勢最少4小時。 未投藥之硏究日則不需禁食。 硏究期間，記錄不利狀況及共存藥物，並監測維生徵 象（包括血壓、體溫、脈博及吸吸速率）及SP02。 每一階段均在投藥前及投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、 3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36 、48及72小時取得血液樣品以供測定羥考酮血漿濃度。 每一樣品均經由留置導管及/或直接靜脈穿刺取6毫 升靜脈血至含乙底酸鉀抗凝劑之管中。血漿羥考酮濃度乃 藉由認證之液態層析串連質譜儀分析法予以定量。 硏究完成步驟乃依實例26所述進行。 此硏究之結果乃示於表30.2中。 表30.2 ··羥考酮藥物動力度量之統計結果 實例14.5配方相對於OxyContin® 40毫克於餵食狀態下之生物可利用性（母體：全分 析） LS平均 Kia 試驗/ 90% 度量 N (試驗)b N (參考試驗)b 參考c 信賴區間b C謹(奈克/毫升） 76 59.8 80 59.9 99.9 (95.40,104.52) AUCt(奈克*小時/毫升） 76 514 80 556 92.5 (90.01,94.99) AUCU奈克*小時/毫升） 76 516 80 558 92.4 (90.00,94.96) a最小平方平均値來自ANOVA。自然對數(In)度量平均値藉將In倒變換回線性標度而 計算出，亦即幾何平均値。 b試驗=實例14.5片劑；參考試驗=OxyContin® 40毫克片劑 eln-變換型度量用之度量平均値之比似百分比表示）。In-變換型比率倒變換回線性標 度。 d度量平均値之比用之90%信賴區間似百分比表示）。In-變換型信賴範圍倒變換回線 性標度。 -249- 200824722 結果顯示’實例14.5片劑與〇XyContin® 40毫克片劑 在餵食狀態下具有生物等效性。 實例31 實例3 1中，乃對健康受試人進行隨機、開放性、單 一中心、單一劑量、兩種處理、兩個階段、兩種路徑的交 φ 叉試驗以評估實例14.5鹽酸羥考酮（40毫克）配方相對 於市售OxyContin®配方（40毫克））在禁食狀態下之生 物等效性。 硏究之處理如下： 試驗之處理： 1 X實例14.5片劑（40毫克鹽酸羥考酮） 參考試驗之處理：IxOxyContin® 40毫克片劑 處理係各自以單一劑量方式於禁食狀態下與8盎司（ φ 240毫升）水經口投服。 因爲此硏究係對健康受試人進行，故投服類鴉片拮抗 劑鹽酸那曲嗣（naltrexone HC1)以使類鴉片-相關性副作 用降至最小。 受試者之選擇 篩選步驟係依實例26所述進行。 符合實例26所述納入標準之受試者乃涵蓋於本硏究 中。潛在受試者再根據實例26所述排除標準由硏究中排 -250- 200824722 除。 受試者符合所有納入標準且無排除標準者乃隨機化至 硏究中。預期有84個受試者可予隨機化，而目標有76個 人可完成硏究。 報到步驟 第1階段第1天及每一階段之報到時所進行之報到步 φ 驟乃如同實例26中所述。劑量前（僅第1階段第1天） 之實驗室樣品（血液學、生化及尿液分析）乃在禁食過夜 (4小時）後之測量維生徵象及SP02之後收集。 在第一階段的第一次劑量之前，將受試者如同實例26 所述地根據隨機分配排程（RAS )隨機分配處理順序。本 硏究之處理順序乃示於表3 1 . 1中。 表 31.1 階段1 階段2 順序 處理 1 1 xOxyContin® 40 毫克 lx實例14.5 2 lx實例14.5 1 xOxyContin® 40 毫克 硏究步驟 硏究包括兩種硏究階段，每一種均以單一劑量投服。 在每一種硏究階段之劑量投服間有至少六天之沖淡期。每 一階段期間，受試者乃由投服硏究藥物之前當天到投服硏 究藥物後的48小時間均局限在硏究位置處，其後返回硏 究位置以供第72小時之步驟。 -251 - 200824722 在每一硏究階段，在1 0小時過夜之禁食後，令受試 者以240毫升水投服實例14.5配方或0xyContin® 40毫克 片劑。投藥後令受試者持續禁食至少4小時。 相對於實例14·5配方或0xycontin⑧投服之_12、〇、 12、24及36小時，令受試者接受鹽酸曲那酮50毫克片劑 〇 受試者站立或坐直，同時接受彼等劑量之實例14·5 〇 配方或OxyContin®。受試者仍保持直立姿勢最少4小時。 未投藥之硏究日則不需禁食。 硏究期間，記錄不利狀況及共存藥物’並監測維生徵 象（包括血壓、體溫、脈博及吸吸速率）及spo2。 每一階段均在投藥前及投藥後0.5、1、1.5、2、2.5、 3、3.5、4、4.5、5、6、8、10、12、16、24、28、32、36 、48及72小時取得血液樣品以供測定羥考酮血漿濃度。 每一樣品均經由留置導管及/或直接靜脈穿刺取6毫 • 升靜脈血至含乙底酸鉀抗凝劑之管中。血漿羥考酮濃度乃 藉由認證之液態層析串連質譜儀分析法予以定量。 硏究完成步驟乃依實例26所述進行。 此硏究之結果乃示於表31.2中。 -252- 200824722 表31.2 :羥考酮藥物動力度量之統計結果 實例14.5配方相對於OxyCmitiii®·毫克於禁食狀態下之生物可利用性（母體：全分 析） LS平均/ iaa 試驗/ 90% 度量 N (試驗)b N (參考試驗)b 參考e 信賴區間15 cw奈克/毫升） 85 46.1 83 47.7 96.6 (92.80, 100.56) AUCt(奈克*小時/毫升） 85 442 83 463 95.5 (92.93, 98.18) AUCinf(奈克*小時/毫升） 85 444 82 468 94.8 (92.42, 97.24) a最小平方平均値來自ANOVA。自然對數(In)度量平均値藉將In倒變換回線性標度而 計算出，亦即幾何平均値。 ^ b試驗=實例14.5片劑；參考試驗=OxyContin® 40毫克片劑 eln-變換型度量用之度量平均値之比(以百分比表示）。In-變換型比率倒變換回線性標 度。 d度量平均値之比用之90%信賴區間似百分比表示)。In-變換型信賴範圍倒變換回線 性標度。 結果顯示，實例14.5片劑與OxyContin® 40毫克片劑 在禁食狀態下具有生物等效性。 本發明不限制在實例中所揭示之特定實施例內，這些 φ 實施例僅爲本發明一些觀點之說明，而任何功能同等之實 施例均在本發明之範圍內。事實上，除了本文所說明及揭 示者外，本發明之各式改良均爲熟諳此藝者已知且希望涵 蓋在附加申請專利範圍內。 有一些參考文獻業己經引用，彼等之整體揭示內容均 倂入本文以供所有目的之參考。 【圖式簡單說明】 圖1爲實例7.1片劑於使用Schleuniger 6D型儀器進 行抗斷強度試驗之前（左側）及之後（右側）之頂視照片 -253- 200824722 (與片劑厚度同軸）。 圖2爲實例7.2片劑於使用Schleuniger 6D型儀器進 行抗斷強度試驗之前（左側）及之後（右側）之頂視照片 (與片劑厚度同軸）。 圖3爲實例7.3片劑於使用Schleuniger 6D型儀器進 行抗斷強度試驗之前（左側）及之後（右個1 )之頂視照片 (與片劑厚度同軸）。 φ 圖4爲實例7.1片劑於使用Carver手動台式壓力機（ 液壓單位模型# 3 9 1 2 )予以平化後之頂視照片（與片劑厚 度同軸）。 圖5爲實例7.2片劑於使用Carver手動台式壓力機（ 液壓單位模型# 3 9 1 2 )予以平化後之頂視照片（與片齊彳厚 度同軸）。 圖6爲實例7.3片劑於使用C a r v e r手動台式壓力機（ 液壓單位模型# 3 9 1 2 )予以平化後之頂視照片（與片劑厚 # 度同軸）。 圖7爲實例7.1片劑於1 0次手動錘撃後之頂視照片 (與片劑厚度同軸）。 圖8爲實例7 · 2片劑於1 〇次手動鍾擊後之頂視照片 (與片劑厚度同軸）。 圖9爲實例7.3片劑於1 0次手動錘擊後之頂視照片 (與片劑厚度同軸）。 圖1 〇爲敍述眚例1 3 · 1固化過程之溫度溉況之圖表。 圖11爲敍述眚例1 3.2固化過程之溫度溉況之圖表。 -254- 200824722 圖1 2爲敍述實例1 3.3固化過程之溫度溉況之圖表。 圖13爲敍述實例13.4固化過程之溫度溉況之圖表。 圖14爲敍述實例13.5固化過程之溫度槪況之圖表。 圖1 5爲敍述實例1 4.1固化過程之溫度溉況之圖表。 圖16爲敍述實例14.2固化過程之溫度溉況之圖表。 圖1 7爲敍述實例1 4.3固化過程之溫度溉況之圖表。 圖18爲敍述實例14.4固化過程之溫度溉況之圖表。 φ 圖1 9爲敍述實例1 4 · 5固化過程之溫度溉況之圖表。 圖20爲以實例13.1片劑（固化30分鐘，未包衣） 進行實例20壓痕試驗之圖表。 圖2 1爲以實例1 3.2片劑（固化3 0分鐘，未包衣） 進行實例20壓痕試驗之圖表。 圖22爲以實例13.3片劑（固化30分鐘，未包衣） 進行實例20壓痕試驗之圖表。 圖23爲以實例13.4片劑（固化3 0分鐘，未包衣） Φ 進行實例2 0壓痕試驗之圖表。 圖24爲以實例13.5片劑（固化3 0分鐘，未包衣） 進行實例20壓痕試驗之圖表。 圖25爲以實例17.1片劑（於72°C下固化15分鐘， 包衣）進行實例2 0壓痕試驗之圖表。 圖26爲以實例18.2片劑（於72 °C下固化15分鐘， 包衣）進行實例20壓痕試驗之圖表。 圖27爲以實例14· 1片劑（固化1小時，包衣）進行 實例20壓痕試驗之圖表。 -255· 200824722 圖28爲以實例14.2片劑（固化1小時’包衣）進行 實例20壓痕試驗之圖表。 圖29爲以實例14.3片劑（固化1小時，包衣）進行 實例20壓痕試驗之圖表。 圖3 0爲以實例14.4片劑（固化1小時，包衣）進行 實例20壓痕試驗之圖表。 圖3 1爲以實例14 · 5片劑（固化1小時，包衣）進行 φ 實例2 0壓痕試驗之圖表。 圖3 2爲以實例1 6 · 1片劑（固化1 5分鐘，包衣）進 行實例20壓痕試驗之圖表。 圖33爲以實例16.2片劑（固化15分鐘，包衣）進 行實例20壓痕試驗之圖表。 圖3 4爲以實例1 6 · 1片劑（固化1 5分鐘，包衣）及 以市售OxycontinTM 60毫克進行實例21壓痕試驗之圖表 〇 Φ 圖35爲以實例16·2片劑（固化15分鐘，包衣）及 以市售〇xycontinTM 80毫克進行實例21壓痕試驗之圖表 〇 圖36展示根據實例26之平均血漿羥考酮濃度對時間 槪況（線性標度）[母體：全分析（餵食狀態）]。 圖37展示根據實例26之平均血漿羥考酮濃度對時間 槪況（對數-線性標度）[母體：全分析（餵食狀態）]。 圖3 8展示根據實例26之平均血漿羥考酮濃度對時間 槪況（線性標度）[母體：全分析（禁食狀態）]。 -256- 200824722 圖39展示根據實例26之平均血漿羥考酮濃度對時間 槪況（對數-線性標度）[母體··全分析（禁食狀態）]° 圖40展示根據實例27之壓碎之0xyContinTM 10毫克 及壓碎之實例7 · 2片劑之代表性影像。 圖41展示根據實例27之溶解之前及溶解45分鐘之 後之硏磨實例7.2及〇xyContinTM 10毫克片劑之代表性影 像。 圖42展示根據實例27之硏磨實例7.2片劑及壓碎 OxyContinTM 10毫克片劑之溶解槪況。 圖43展示根據實例27之硏磨片劑（OxyContinTM 10 毫克、實例7.2及實例14.5片劑）之微粒尺寸分佈圖。 -257-

Claims (1)

  1. 200824722 十、申請專利範園 !* 一種製備固態口服緩釋型藥學劑量型之方法，其 包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將該組成物定形以形成緩釋型基質配方；及 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，該固化包含至少一 個令該緩釋型基質配方於至少使上述聚氧化乙嫌 軟化之溫度下經至少約1分鐘時間之步驟。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟e )中 ，令該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙烯軟化之 溫度至少約5分鐘時間。 3 ·根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟e )中 ，令該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙烯軟彳七& 溫度至少約1 5分鐘時間。 4·根據申請專利範圍第1項之方法，其中步驟b )中 ，將該組成物定形以形成片劑型式之緩釋型基質配方。 5 ·根據申請專利範圍第4項之方法，其中步驟中 ，將該組成物藉由直接壓縮予以定形。 60°C 或 6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法， 其中步驟c)中，令該緩釋型基質配方接受至少約 -258 - 200824722 至少約62°C、較佳地至少約68°C、至少約70°C、至少約 72°C或至少約75°C之溫度。 7·根據申請專利範圍第6項之方法，其中該緩釋型 基質配方接受約62°C至約90°C、約65°C至約90°C或約 6 8 °C至約9 0 °C之溫度。 8.根據申請專利範圍第6項之方法，其中該緩釋型 基質配方接受至少約62 °C或至少約68。(：之溫度約1分鐘至 φ 約5小時之時間或約5分鐘至約3小時之時間。 9 ·根據申請專利範圍第6項之方法，其中該緩釋型 基質配方接受至少約62 °C或至少約68。(：之溫度至少約15 分鐘之時間。 1 〇.根據申請專利範圍第6項之方法，其中劑量型接 受至少約6 〇 °C或至少約6 2 °C、較佳地至少約6 8 °C、至少約 7(TC、至少約72°C或至少約75°C或由約62°C至約85°C之溫 度至少約15分鐘、至少約3 0分鐘、至少約60分鐘或至 # 少約90分鐘之時間。 11. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法， 其中該緩釋型基質配方於步驟c)中接受至少約60°C或至 少約62°C、但小於約90°C或小於約80°C之溫度。 12. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法， 其中固化步驟c )係於爐中以內側溫度進行。 1 3 .根據申請專利範圍第1 2項之方法，其中步驟c ) 之溫度爲爐之目標內側溫度且其中固化步驟係於當爐之內 側溫度達到該溫度時開始，而固化步驟乃於當加熱停止或 -259- 200824722 至少減少且爐內側溫度繼而以平台狀溫度槪況之形式降至 比該溫度低約10°c以上或低於約62°c時或者當爐內側溫度 以拋物線或三角形溫度槪況的形式降至低於該溫度時結束 〇 14·根據申請專利範圍第13項之方法，其中固化步 驟期間之溫度槪況顯示爲平台狀形式且其中該溫度最好至 少約68 °C且固化時間最好在約30分鐘至約20小時之範圍 • 內。 1 5 .根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法， 其中固化步驟c)係於包含入口風溫、排風溫度及/或溫度 探針之對流固化裝置中進行。 1 6 .根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中步驟c ) 之溫度乃定義目標入口風溫且其中固化步驟乃於當入口風 溫達到該溫度時開始，而固化步驟乃於當加熱停止或至少 減少且入口風溫繼而以平台狀溫度槪況之形式降至比該溫 # 度低約lOt：以上或低於約621時或者當入口風溫以拋物線 或三角形溫度槪況的形式降至低於該溫度時結束。 1 7.根據申請專利範圍第1 6項之方法，其中固化步 驟期間之溫度槪況顯示爲平台狀形式且其中該溫度最好至 少約72°C且固化時間最好在約15分鐘至約2小時之範圍 內。 1 8.根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中步驟c ) 之溫度爲目標排風溫度且其中固化步驟乃於當排風溫度達 到該溫度時開始，而固化步驟乃於當加熱停止或至少減少 -260- 200824722 且排風溫度繼而以平台狀溫度槪況之形式降至比該溫度低 約l〇°C以上或低於約62°c時或者當排風溫度以拋物線或三 角形溫度槪況的形式降至低於該溫度時結束。 19.根據申請專利範圍第18項之方法，其中固化步 驟期間之溫度槪況顯示爲平台狀形式且其中該溫度最好至 少約68 °C且固化時間最好在約1分鐘至約2小時之範圍內 〇 φ 20·根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中步驟c ) 之溫度乃爲緩釋型基質配方之目標溫度且其中固化步驟乃 於當緩釋型基質配方之溫度達到該溫度時開始，而固化步 驟乃於當加熱停止或至少減少且緩釋型基質配方之溫度繼 而以平台狀溫度槪況之形式降至比該溫度低約1 0°C以上或 低於約62°C時或者當緩釋型基質配方之溫度以拋物線或三 角形溫度槪況的形式降至低於該溫度時結束。 2 1 ·根據申請專利範圍第1 5項之方法，其中步驟c ) # 之溫度爲使用溫度探針所測量之目標溫度且其中固化步驟 乃於當使用溫度探針所測量之溫度達到該溫度時開始，而 固化步驟乃於當加熱停止或至少減少且使用溫度探針所測 量之溫度繼而以平台狀溫度槪況之形式降至比該溫度低約 1 0°C以上或低於約62°c時或者當使用溫度探針所測量之溫 度以拋物線或三角形溫度槪況的形式降至低於該溫度時結 束。 22·根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中固化步 驟期間之溫度槪況顯示爲平台狀形式且其中該溫度最好至 -261 - 200824722 少約68°C且固化時間最好在約15分鐘至約2小時之範圍 內。 23. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法， 其中固化步驟c〇係於自由流動之緩釋型基質配方床中進 行。 24. 根據申請專利範圍第23項之方法，其中固化係 於包衣盤中進行。 φ 25.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法， 其進一步包含將固化之緩釋型基質配方予以包衣之步驟。 2 6.根據申請專利範圍第25項之方法，其包含下列 之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1,〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， φ 組合以形成組成物； (b) 藉直接壓縮法將上述組成物定形以形成片劑形式 之緩釋型基質配方； (c) -藉將自由流動片劑床於包衣盤中接受約62°C至 約9 0 °C之溫度至少約1分鐘，及 -繼而將自由流動片劑床冷卻至低於約5 0 °C之溫 度， 將該片劑固化； 及繼而 -262-
    200824722 (d)將劑量型於上述包衣盤中包衣。 27. —種製備固態口服緩釋型藥學劑量型之方法 包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；： (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；及 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一 上述聚氧化乙烯至少部分熔化之固化步驟。 2 8.根據申請專利範圍第27項之方法，其中步驟 中，將組成物定形以形成片劑形式之緩釋型基質配方 29.根據申請專利範圍第28項之方法，其中步騾 中，將組成物藉將該組成物直接壓縮予以定形。 3 0·根據申請專利範圍第29項之方法，其中有 約2 0 %，至少約4 0 %或至少約7 5 %之高分子量聚氧化 熔化。 3 1 ·根據申請專利範圍第3 0項之方法，其中約 之高分子量聚氧化乙烯熔化。 32·根據申請專利範圍第27至31項中任一項之 ’其中固化步驟c )係於爐中進行。 33·根據申請專利範圍第27至31項中任一項之 ’其中固化步驟c )係於對流固化裝置中進行。 ，其 變學 個使 :b) 〇 ；b) 至少 乙烯 1 0 0 % 方法 .方法 -263 - 200824722 3 4.根據申請專利範圍第2 7至3 1項中任一項之方法 ’其中固化步驟c )係於自由流動之緩釋型基質配方床中 進行。 3 5·根據申請專利範圍第34項之方法，其中固化係 於包衣盤中進行。 36.根據申請專利範圍第27至31項中任一項之方法 ’其進一步包含將固化之緩釋型基質配方予以包衣之步驟 〇 3 7.根據申請專利範圍第1至5項及第2 7至3 1項中 任一項之方法，其中活性劑爲類鴉片止痛劑。
    3 8 ·根據申請專利範圍第3 7項之方法，.其中類鴉片 止痛劑擇自阿華吩坦尼（alfentanil )、烯丙羅定（ allylprodine)、阿法羅定（alphaprodine)、阿尼利定（ anileridine )、节嗎啡、貝奇米特（bezitramide) 、丁基 原啡因（buprenorphine)、布托啡諾（butorphanol)、氯 硝胺咪（clonitazene )、可待因（codeine )、二氫去氧嗎 啡（desomorphine)、右嗎拉胺（dextromoramide)、地 佐辛（dezocine )、地恩丙胺（diampromide )、地恩嗎啡 酮（diamorphone)、二氫可待因（dihydrocodeine)、二 氫嗎啡、地美沙多 （d i m e η ο X a d ο 1 )、美沙醇 （ dimepheptanol )、甲 丁胺（dimethylthiambutene)、嗎苯 丁酯（dioxaphetyl butyrate )、地匹曖酮（dipipanone ) 、依他佐辛（eptazocine)、依索庚嗪（ethoheptazine) 、乙甲噻丁（ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依托 -264- 200824722 尼泰（etonitazene )、埃托啡（etorphine )、二氫埃托啡 (dihydroetorphine)、吩坦尼（fentanyi)及衍生物、氫 考酮（hydrocodone)、氫嗎啡酮（hydromorphone)、羥 哌替定（hydroxypethidine)、異美沙酮（4〇111以11&(1〇116)
    、凱托米酮(ketobemidone )、左啡諾(levorphanol )、 左芬啡烷（levophenacylmorphan)、洛芬太尼（lofentanil )、哌替定（meperidine)、美普他酣（meptazinol)、美 他佐羊（metazocine)、美沙冬（methadone)、美托酮（ metopon )、嗎啡、麥羅啡（myrophine)、罌粟鹼（ n a ir c e i n e )、尼可嗎啡（n i c 〇 m 〇 r p h i n e )、去甲左啡諾（ norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone)、丙嫌嗎 啡(nalorphine )、糸內布啡(nalbuphene)、去甲 D馬哕_ ( normorphine)、諾匹哌酮（norpipanone)、鴉片、經考 酮（oxycodone)、經嗎啡酮（oxymorphone)、阿片全鹼 (papaveretum)、潘他唑新（pentazocine)、苯嗎庚酮（ phenadoxone )、非諾嗎院(phenomorphan )、非那佐辛 (phenazocine )、苯脈利定(phenoperidine)、去痛定（ piminodine )、哌腈米特（piritramide )、普羅庚嗪（ propheptazine)、二甲哌替定（promedol)、異丙哌替定 (properidine)、普帕西芬（propoxyphene)、舒芬太尼 (sufentanil)、替利定（tilidine)、西馬多（tramadol) ，其藥學上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述 者之混合物。 39·根據申請專利範圍第37項之方法，其中類鴉片 -265 - 200824722 止痛劑擇自可待因（codeine )、嗎啡、羥考酮（ oxycodone )、氫考酮（hydrocodone )、氫嗎啡酮（ hydromorphone )、或羥嗎啡酮（oxymorphone )或其藥學 上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述者之混合 物。 40.根據申請專利範圍第39項之方法，其中類鴉片 止痛劑爲鹽酸經考酮（oxycodone HC1)且劑量型包含約5 ^ 毫克至約5 0 0毫克之鹽酸羥考酮（ο X y c 〇 d ο n e H C1 )。 41 .根據申請專利範圍第40項之方法，其中劑量型 包含5毫克、7.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、30 毫克、40毫克、45毫克、60毫克、或80毫克、90毫克 、120毫克或160毫克之鹽酸羥考酮。 42. 根據申請專利範圍第39項之方法，其中活性劑 爲鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)且鹽酸羥考酮具有小於 約2 5 p p m，較佳地小於約1 5 p p m，小於約1 0 p p m，或小於 # 約5ppm之14-羥基可待因酮濃度。 43. 根據申請專利範圍第37項之方法，其中類鴉片 止痛劑爲鹽酸羥嗎啡酮（oxymorphone HC1 )且劑量型包 含約1毫克至約5 00毫克之鹽酸羥嗎啡酮（oxymorphone HC1 )。 44. 根據申請專利範圍第43項之方法，其中劑量型 包含5毫克、7.5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、30 毫克、40毫克、45毫克、60毫克、或80毫克、90毫克 、1 20毫克或1 60毫克之鹽酸羥嗎啡酮。 -266- 200824722 45.根據申請專利範圍第3 7項之方法，其中類鴉片 止痛劑爲鹽酸氫嗎啡酮（hydr〇m〇rPh〇ne HC1)且劑量型 包含約 1毫克至約 1〇〇 毫克之鹽酸氫嗎啡酮（ hydromorphone HC1 ) 〇 4 6.根據申請專利範圍第45項之方法，其中劑量型 包含2毫克、4毫克、8毫克、12毫克、16毫克、24毫克 、32毫克、48毫克或64毫克之鹽酸氫嗎啡酮。
    4 7.根據申請專利範圍第1至5項及第27至31項中 任一項之方法，其中至少有一種聚氧化乙烯具有 2,000,000至8,000,000之近似分子量（以流變學測量爲基 準）。 4 8.根據申請專利範圍第4 7項之方法，其中至少有 一種聚氧化乙烯具有 2,000,000、4,000,000、7,000,000 或 8,000,000之近似分子量（以流變學測量爲基準）。 49.根據申請專利範圍第1至5項及第27至31項中 • 任一項之方法，其中組成物進一步包含具有小於 1，0 0 0，0 0 0近似分子量（以流變學測量爲基準）之至少一 種聚氧化乙烯。 5 0.根據申請專利範圍第49項之方法，其中組成物 進一步包含具有100,0 00至900,0 00近似分子量（以流變 學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯。 5 1.根據申請專利範圍第50項之方法，其中組成物 進一步包含具有1〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量爲基 準）之至少一種聚氧化乙烯。 -267- 200824722 52.根據申請專利範圍第1至5項及第27至31項中 任一項之方法，其中聚氧化乙烯於組成物中之整體量至少 約80% (重量百分比）。 5 3 ·根據申請專利範圍第1至5項及第2 7至3 1項中 任一項之方法，其中活性劑爲鹽酸羥考酮且鹽酸羥考酮於 組成物中之整體量超過約5 % (重量百分比）。 54.根據申請專利範圍第1至5項及第27至31項中 φ 任一項之方法，其中具有至少1，000,000近似分子量（以 流變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯於組成物中之 含量至少約80% (重量百分比）。 5 5 ·根據申請專利範圍第1至5項及第2 7至3 1項中 任一項之方法，其中組成物包含具有至少1，000,0 00近似 分子量（以流變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯及 具有小於1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量爲基準） 之至少一種聚氧化乙烯，其中組成物包含至少約1 0% (重 # 量百分比）或至少約 20% (重量百分比）具有小於 1，000,000近似分子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化 乙烯。 56·根據申請專利範圍第55項之方法，其中劑量型 乃接受小於約80°C或小於約77°C之溫度。 5 7.根據申請專利範圍第1至5項及第27至31項中 任一項之方法，其中固化步驟c)將導致緩釋型基質配方 之密度降低。 5 8 ·根據申請專利範圍第5 7項之方法，其中固化之 -268- 200824722 緩釋型基質配方之密度與未固化之緩釋型基質配方之密度 相比之下乃降低至少約〇·5%，較佳地至少約0.7%。 59. 一種固態口服緩釋型藥學劑量型，其可藉申請專 利範第1至5 8項中任一項之方法獲得。 60 . —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含片劑或 多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 φ ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中上述平化 片劑或平化多微粒所提供之試管內溶出速率，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模 擬胃液（SGF)中、於37°C下測量時，其特徵爲於〇·5小 時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過未平化 參考片劑或參考多微粒之對應試管內溶出速率之約2 0 %點 (20百分點）。 φ 6 1.根據申請專利範圍第60項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約50%，或不超過約40% ，或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%， 且其中上述平化片劑或多微粒所提供之試管內溶出速率， 當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫 升無酶模擬胃液（SGF )中、於37它下測量時，其特徵爲 -269 - 200824722 於0.5小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超 過未平化參考片劑或參考多微粒之對應試管內溶出速率之 約20%點（20百分點）或不超過約15%點。 62. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含片劑或 多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 φ 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中上述平化 片劑或平化多微粒及未平化參考片劑或參考多微粒所提供 之試管內溶出速率，當於lOOrpm運轉之USPApparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（SGF)中、於37°C 下測量時，其於〇·5小時溶解後所釋出之活性劑乃介於5 至40% (重量百分比）間。 63 .根據申請專利範圍第62項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， • 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之50%，或不超過約40%， 或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，且 其中上述平化片劑或平化多微粒及未平化參考片劑或參考 多微粒所提供之試管內溶出速率，當於100 rpm運轉之 USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（ SGF)中、於37°C下測量時，其於〇·5小時後所釋出之活 性劑乃介於5至40% (重量百分比）間或者於0.5小時後 -270- 200824722 所釋出之活性劑介於5至30% (重量百分比）間或者於 0·5小時後所釋出之活性劑介於5至20% (重量百分比） 間或者於〇.5小時後所釋出之活性劑介於1 0至1 8% (重 量百分比）間。 64. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含片劑或 多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基質配方’ 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 φ ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約6〇%，且其中平化或未 平化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速率 ，當於 100 rpm 運轉之 USP Apparatus 1 (籃）中、於 900 毫升含40%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於37°C下測 量時，其特徵爲於〇·5小時溶解時所釋出之活性劑溶出量 百分比偏差不超過分別使用平化及未平化參考片劑或平化 及未平化參考多微粒於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 ( # 籃）中、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中 、於3 7 °C下測量時之對應試管內溶出速率之約2 0 %點（2 0 百分點）。 6 5.根據申請專利範圍第64項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ’其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，或不超過約5〇% ’或不超過約40%，或不超過約3〇%，或不超過約2〇%， -271 - 200824722 或不超過約16%，且其中平化或未平化片劑或個別多微粒 所提供之試管內溶出速率，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升含40%乙醇之無酶模擬 胃液（SGF)中、於37°C下測量時，其特徵爲於0.5小時 溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過分別使用 平化及未平化參考片劑或參考多微粒於100 rpm運轉之 USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升不含乙醇之無酶模 φ 擬胃液（SGF)中、於37°C下測量時之對應試管內溶出速 率之約20%點（20百分點）或不超過約15%點。 6 6. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含片劑或 多微粒形式之含有活性劑之緩釋型基質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之約60%，且其中平化或未 平化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速率 鲁 ，當於100 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900 毫升含40 %或〇 %乙醇之無酶模擬胃液（SGF)中、於37 °C 下測量時，其於0·5小時溶解後所釋出之活性劑乃介於5 至4 0 % (重量百分比）間。 67.根據申請專利範圍第66項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之50%，或不超過約40%， 272· 200824722 或不超過約30%，或不超過約20%，或不超過約16%，且 其中平化或未平化片劑或個別多微粒所提供之試管內溶出 速率’當於10 Or pm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於 900毫升含40%或0%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中、於 3 7 °C下測量時，其於0.5小時後所釋出之活性劑乃介於5 至40% (重量百分比）間或者於〇·5小時後所釋出之活性 劑介於5至30% (重量百分比）間或者於〇·5小時後所釋 φ 出之活性劑介於5至20% (重量百分比）間或者於〇.5小 時後所釋出之活性劑介於1 0至1 8% (重量百分比）間。 68 · —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種擇自類鴉片止痛劑之活性劑；且 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 φ 乙嫌。 69. 根據申請專利範圍第68項之固態口服緩釋型藥 學劑量型，其中類鴉片止痛劑爲鹽酸羥考酮（oxycodone HC1 )或鹽酸氫嗎啡酮（hydromorphone HC1 )且組成物包 含超過5% (重量百分比）之鹽酸經考酮（oxycodone HC1 )或鹽酸氫嗎啡酮（hydr〇morphone HC1 )。 70. 根據申請專利範圍第68項之固態口服緩釋型藥 學劑量型，其中組成物包含至少約8 0 % (重量百分比）之 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量爲基準） -273- 200824722 之聚氧化乙燒。 71· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方’此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 10毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約85% (重量百分比）之聚氧化 φ 乙烯。 72· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方’此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 15毫克或20毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 # 73 . 一種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方’此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 40毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約65% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 74· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： -274- 200824722 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 60毫克或80毫克鹽酸羥考酮；且 其中組成物包含至少約60% (重量百分比）之聚氧化 乙嫌。 75 . —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： Φ (1)具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 8毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約94% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 76· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 # 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 12毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 其中組成物包含至少約92% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 77· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 32毫克鹽酸氫嗎啡酮；且 -275 - 200824722 其中組成物包含至少約90% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 78· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 至少一種擇自類鴉片止痛劑之活性劑； (2) 具有至少Ι,ΟΟΟ,ΟΟΟ近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (3) 具有小於1，000,000近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯。 79.根據申請專利範圍第78項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， 其中組成物包含至少約8 0 % (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 8 〇 ·根據申請專利範圍第7 8項之固態口服緩釋型藥 學劑量型，其中組成物包含至少： (1) 15至30% (重量百分比）具有至少1，〇〇〇, 〇〇〇分 子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化乙烯；及6 5至 8 0% (重量百分比）具有小於1,000，000分子量（以流變 學測量爲基準）之聚氧化乙烯；或 (2) 至少約20% (重量百分比）或至少約30% (重量 百分比）或至少約 50% (重量百分比）具有至少 1，000,000分子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化乙烯 〇 8 1 · —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 -276- 200824722 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少8 0 0，0 0 0分子量（以流變學測量爲基準 )之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種擇自類鴉片止痛劑之活性劑；且 其中組成物包含至少約80% (重量百分比）之聚氧化 乙烯。 82·根據申請專利範圍第81項之固態口服緩釋型藥 φ 學劑量型， 其中組成物包含具有至少900,000分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯。 83·根據申請專利範圍第59至82項中任一項之固態 口服緩釋型藥學劑量型， 其中緩釋型基質配方之密度等於或小於約1.20克/立 方公分，較佳地等於或小於約1 · 1 9克/立方公分。 84. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 φ 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1) 具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑；且 其中緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時具有至少約 1 10 N之壓裂力。 85 . —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋型 基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含： (1)具有至少1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測量 -277- 200824722 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2)至少一種活性劑；且 其中緩釋型基質配方當接受壓痕試驗時具有至少約 1·〇毫米之“壓裂之穿透深度距離”。 86·根據申請專利範圍第84及85項中任一項之固態 口服緩釋型藥學劑量型， 其中緩釋型基質配方具有至少約120 Ν、至少約130 φ Ν或至少約140 Ν之壓裂力，及/或至少約1.2毫米，較佳 地至少約1.4毫米、至少約1 ·5毫米或至少約1.6毫米之“ 壓裂之穿透深度”距離。 8 7 ·根據申請專利範圍第8 4及8 5項中任一項之固態 口服緩釋型藥學劑量型， 其中緩釋型基質配方能抵抗至少約〇.06 j之工作而不 會裂斷。 8 8 ·根據申請專利範圍第6 0、6 2、6 4、6 6、6 8、7 1 - • 7 8、8 1、8 4及8 5項中任一項之固態口服緩釋型藥學劑量 型， 其中緩釋型基質配方貯存於25。(：及60%相對濕度（ RH )下至少1個月後所提供之溶出速率，當於】〇〇 rpm運 轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於9〇〇毫升無酶模擬胃 液（SGF)中、於37°C下測量時，其特徵爲於於1、4及 1 2小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過參 考配方於貯存前之對應試管內溶出速率之約15%點（15百 分點）。 -278- 200824722 89·根據申請專利範圍第88項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， 其中緩釋型基質配方貯存於4 0 °C及7 5 %相對濕度（ RH )下。 90·根據申請專利範圍第60、62、64、66、68、71- 78、81、84及85項中任一項之固態口服緩釋型藥學劑量 型， 其中緩釋型基質配方貯存於25°C及60%相對濕度（ RH )下至少1個月後所含有之相對於緩釋型基質配方活性 劑標籤聲明之至少一種活性劑之量％ (重量％ )偏差乃不 超過參考配方於貯存前所含有之相對於緩釋型基質配方活 性劑標籤聲明之活性劑對應量％ (重量％ )之約1 0%點（ 1 〇百分點）。 9 1 ·根據申請專利範圍第90項之固態口服緩釋型藥 學劑量型， 其中緩釋型基質配方貯存於40°C及75%相對濕度（ RH )下。 92·根據申請專利範圍第60、62、64、66、68、71- 78、81、84及85項中任一項之固態口服緩釋型藥學劑量 型， 其中劑量型所提供之溶出速率，當於1〇〇 rpm運轉之 USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬胃液（ SGF)中、於37°C下測量時’其於1小時後所釋出之活性 劑介於約12.5至約55% (重量百分比）間，於2小時後 -279- 200824722 所釋出之活性劑介於約25至約65% (重量百分比）間， 於4小時後所釋出之活性劑介於約45至約85% (重量百 分比）間且於6小時後所釋出之活性劑介於約55至約 95% (重量百分比）間。 9 3 .根據申請專利範圍第60、62、64、66、68、71- 78、8 1、84及8 5項中任一項之固態口服緩釋型藥學劑量 型， φ 其中活性劑爲鹽酸羥考酮且 其中劑量型當於比較性臨床硏究中試驗時，乃與市售 OxyC〇ntinTM產品具有生物等效性。 94.根據申請專利範圍第60、62、64、66、68、71-78、81、84及85項中任一項之固態口服緩釋型藥學劑量 型， 其中活性劑爲鹽酸羥考酮且 其中包含1〇毫克鹽酸羥考酮之劑量型當於比較性臨 Φ 床硏究中測試時，乃與含有1 〇毫克鹽酸羥考酮且含有下 列成份之基質配方之參考片劑具有生物等效性： a) 鹽酸羥考酮：10.0毫克/片劑 b) 乳糖（噴霧乾燥）：69.25毫克/片劑 c) 聚乙烯吡咯烷酮：5.0毫克/片劑 d) Eudragit® RS 3 0D (固狀物）：10.0 毫克 /片劑 e) Triacetin® : 2.0 毫克/片劑 f) 硬脂醇：25.0毫克/片劑 g) 滑石：2.5毫克/片劑 -280- 200824722 h) 硬脂酸鎂：1.25毫克/片劑 且其中參考片劑係藉下列步驟製得： (1) 將 Eudragit® RS 30D 及 Triacetin®結合，同時通 過6 0篩網中，而後於低切下混合約5分鐘或直至觀察到 均勻之分散物爲止； (2) 將鹽酸羥考酮、乳糖、及聚乙烯吡咯烷酮置於流 體床粒化器/乾燥器（FBD )碗盤中，再將懸浮液噴霧至流 φ 體床內之粉末上； (3) 噴霧後，如有需要乃令顆粒通過 #12篩中以降 低結塊； (4) 將乾燥顆粒置於混合器中； (5) 同時間，將所需量之硬脂醇於約70°C溫度下熔化 ， (6) 將熔化之硬脂醇置入顆粒中，同時混合； (7) 將上躐之顆粒轉移至流體床粒化器/乾燥器或托 φ 盤中，再令其冷卻至室溫或更低； (8) 而後令冷卻之顆粒通過#12篩中； (9) 將上鱲之顆粒置於混合器/摻合器中，再以所需 量之滑石及硬脂酸鎂潤滑約3分鐘； (10) 將顆粒於適當壓片機上壓縮成125毫克之片劑。 95.根據申請專利範圍第84或85項之緩釋型劑量型 ，其中組成物包含至少約8 0 % (重量百分比）之聚氧化乙 嫌。 96·根據申請專利範圍第95項之緩釋型劑量型，其 -281 - 200824722 中組成物包含至少約80% (重量百分比）之具有至少 1，000,000近似分子量（以流變學測量爲基準）之聚氧化 乙烯。 97·根據申請專利範圍第60至82、84及85項中任 一項之緩釋型劑量型，其中活性劑爲類鴉片止痛劑。
    98·根據申請專利範圍第97項之緩釋型劑量型，其 中類鴉片止痛劑擇自阿華吩坦尼（alfentanil )、烯丙羅定 (allylprodine)、阿法羅定（alphaprodine)、阿尼利定 (anileridine )、节嗎啡、貝奇米特（bezitramide) 、丁 基原啡因(buprenorphine )、布托啡諾(butorphanol )、 氯硝胺咪（clonitazene)、可待因（codeine)、二氫去氧 嗎啡（desomorphine )、右嗎拉胺（dextromoramide )、 地佐辛（d e ζ 〇 c i n e )、地恩丙胺（（1丨3111卩1*〇1111(16)、地恩嗎 啡酮(diamorphone )、二氫可待因(dihydrocodeine )、 二氫嗎啡、地美沙多 （dimenoxadol )、美沙醇 （ dimepheptanol )、甲丁胺(dimethylthiambutene )、嗎苯 丁酯（dioxaphetyl butyrate )、地匹哌酮（dipipanone ) 、依他佐辛（eptazocine)、依索庚曉（ethoheptazine) 、乙甲噻丁（ethylmethylthiambutene)、乙基嗎啡、依托 尼泰（etonitazene)、埃托啡（etorphine)、二氫埃托啡 (dihydroetorphine)、吩坦尼（fentanyl)及衍生物、氫 考酮（hydrocodone)、氫嗎啡酮（hydromorphone)、經 哌替定（hydroxypethidine)、異美沙酮（isomethadone) 、凱托米酮（ketobemidone)、左啡諾（levorphanol)、 -282- 200824722
    左芬啡院（levophenacylmorphan)、洛芬太尼（lofentanil )、哌替定（meperidine)、美普他酚（meptazinol)、美 他佐辛（metazocine)、美沙冬（methadone)、美托酮（ metopon)、嗎啡、麥羅啡（myrophine)、罌粟驗（ narceine )、尼可嗎啡（nicomorphine )、去甲左啡諾（ norlevorphanol)、去甲美沙酮（normethadone)、丙烯嗎 啡（nalorphine)、納布啡（nalbuphene)、去甲嗎啡（ normorphine)、諾匹哌酮（norpipanone)、鴉片、經考 酮（oxycodone)、羥嗎啡酮（oxymorphone)、阿片全鹼 (papaveretum )、潘他哩新（pentazocine )、苯嗎庚酮（ phenadoxone)、非諾嗎院（phenomorphan)、非那佐辛 (phenazocine)、苯哌利定（phenoperidine)、去痛定（ piminodine )、哌腈米特（piritramide )、普羅庚曉（ propheptazine)、二甲哌替定（promedol)、異丙哌替定 (properidine)、普帕西芬（propoxyphene)、舒芬太尼 (sufentanil)、替利定（tilidine)、西馬多（tramadol) ，其藥學上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述 者之混合物。 99.根據申請專利範圍第97項之緩釋型劑量型’其 中類鴉片止痛劑擇自可待因（codeine )、嗎啡、羥考酮（ oxycodone)、氫考酮（hydrocodone)、氫嗎啡酮（ hydromorphone)、或經嗎啡酮（oxymorphone)或其樂學 上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述者之混合
    -283- 200824722 100·根據申請專利範圍第98項之緩釋型劑量型，其 中類鴉片止痛劑爲鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)且劑量 型包含約5毫克至約500毫克之鹽酸經考酮（oxycodone HC1 ) 〇
    101·根據申請專利範圍第100項之緩釋型劑量型， 其中劑量型包含5毫克、7.5毫克、10毫克、15毫克、20 毫克、30毫克、40毫克、45毫克、60毫克、或80毫克 、90毫克、120毫克或160毫克之鹽酸羥考酮。 102. 根據申請專利範圍第97項之緩釋型劑量型，其 中類鴉片止痛劑爲鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)且鹽酸 經考酮具有小於約2 5 p p m，較佳地小於約1 5 p p m，小於約 10ppm，或小於約5ppm之14-羥基可待因酮濃度。 103. 根據申請專利範圍第97項之緩釋型劑量型，其 中類鴉片止痛劑爲鹽酸羥嗎啡酮（oxymorphone HC1)且 劑量型包含約1毫克至約 500毫克之鹽酸羥嗎啡酮（ oxy mo rphone HC1 )。 104.根據申請專利範圍第103項之緩釋型劑量型， 其中劑量型包含5毫克、7.5毫克、1 〇毫克、1 5毫克、2 0 毫克、30毫克、40毫克、45毫克、60毫克、或80毫克 、90毫克、120毫克或160毫克之鹽酸羥嗎啡酮。 10 5.根據申請專利範圍第97項之緩釋型劑量型，其 中類鴉片止痛劑爲鹽酸氫嗎啡酮（hydromorphone HC1 ) 且劑量型包含約1毫克至約1 〇〇毫克之鹽酸氫嗎啡酮（ hydromorphone HC1) 〇 -284- 200824722 106·根據申請專利範圍第105項之 其中劑量型包含2毫克、4毫克、8毫克 克、24毫克、32毫克、48毫克或64毫克 〇 107·根據申請專利範圍第60至82、 一項之緩釋型劑量型，其爲藉將組成物直 片劑形式且藉至少令上述片劑接受至少； φ 6 2 t之溫度至少約1分鐘，較佳地至少約 1 5分鐘之時間予以固化。 10 8.根據申請專利範圍第60至82、 一項之緩釋型劑量型，其爲片劑形式且其 末層予以外層包衣以形成具有核片劑以及 之聚氧化乙烯層之片劑。 10 9.根據申請專利範圍第60至82、 一項之緩釋型劑量型，其爲堆疊之雙或多 # 其中有一層含有緩釋型配方且其它層 釋型配方。 110. 根據申請專利範圍第109項之 其中緩釋型配方及即釋型配方含有相同或 111. 根據申請專利範圍第109項5 其中緩釋型配方包含類鴉片止痛劑而即_ 鴉片止痛劑。 112. —種將申請專利範圍第60至： 劑量型用於製造供治療疼痛之藥劑上之月 緩釋型劑量型， 、12毫克、16毫 :之鹽酸氫嗎啡酮 8 4及8 5項中任 接壓縮所形成之 約 6 0 °C或至少約 5分鐘或至少約 84及85項中任 ;以聚氧化乙烯粉 :一層環繞核片劑 > 84及85項中任 層片劑形式， f中有一層含有即 :緩釋型劑量型， 互異之活性劑。 :緩釋型劑量型， i型配方包含非類 I 1 1項中任一項之 3途，其中劑量型 -285- 200824722 包含類鴉片止痛劑。 113· —種將具有至少1，0005000分子量（以流變學測 量爲基準）以作爲基質形成材料之高分子量聚氧化乙烯用 於製造含有擇自類鴉片之活性劑之固態緩釋型口服劑量型 以供參與固態緩釋型口服劑量型之乙醇萃取抗性上之用途 〇 1 14· 一種製備固態口服緩釋型藥學劑量型之方法， φ 其包含至少下列之步驟： (a) 將至少 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b) 將組成物定形以形成緩釋型基質配方；及 (c) 將上述緩釋型基質配方固化，其包含至少一個令 # 該緩釋型基質配方接受至少使上述聚氧化乙燒軟 化之溫度至少約5分鐘時間之固化步驟。 1 1 5 ·根據申請專利範圍第1 1 4項之方法，其中組成 物乃定形以形成片劑形式之緩釋型基質配方。 1 1 6 ·根據申請專利範圍第1 1 5項之方法，其中組成 物乃藉將該組成物直接壓縮予以定形。 117·根據申請專利範圍第Π4至116項中任一項之 方法，其中步驟c )中’令緩釋型基質配方接受至少約 6CTC之溫度。 -286- 200824722 118·根據申請專利範圍第117項之方法，其中令緩 釋型基質配方接受65°C至90°C之溫度。 119. 根據申請專利範圍第II7項之方法’其中令緩 釋型基晳配方接受至少約6〇它或由65°C至9〇C之溫度至少 1 5分鐘或至少3 〇分鐘時間。 120. 根據申請專利範圍第117項之方法’其中令劑 量型接受至少約6〇t或由65°C至85T：之溫度至少60分鐘 φ 、至少75分鐘、戔少90分鐘或12〇分鐘時間。 121. 根據申請專利範圍第114至116項中任一項之 方法，其中步驟c )中’令緩釋型基質配方接受至少約 60°C，但小於90°C或小於8〇°C之溫度。 1 2 2 ·根據申請專利範圍第1 1 4至1 1 6項中任一項之 方法，其中固化步驟c )係於爐中進行。 1 2 3 .根據申請專利範圍第1 1 4至1 1 6項中任一項之 方法，其中固化步驟c)係於自由流動之緩釋型基質配方 _ 床中進行。 1 2 4 .根據申請專利®圍第1 2 3項之方 '法’其中固化 係於包衣盤中進行° 1 2 5 ·根據申請專利範圍第1 1 4至1 1 6項中任一項之 方法，其進一步包含將固化之緩釋型基質配方予以包衣之 步驟。 126.根據申請專利範圍第125項之方法’其包含下 列之步驟： (a)將至少 -287 - 200824722 (1) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學 測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (2) 至少一種活性劑， 組合以形成組成物； (b)藉直接壓縮法將上述組成物定形以形成片劑形式 之緩釋型基質配方； (〇-藉將自由流動片劑床於包衣盤中接受70 °C至 90°C之溫度至少30分鐘時間，且 -繼而將自由流動片劑床冷卻至低於50°C之溫度 j 將該片劑固化； 且繼而 (d)將劑量型於上述包衣盤中包衣。 12 7.根據申請專利範圍第1 14至1 16項中任一項之 方法，其中活性劑爲類鴉片止痛劑。 1 2 8 ·根據申請專利範圍第1 2 7項之方法，其中類鴉 片止痛劑擇自阿華吩坦尼（alfentanil )、烯丙羅定（ allylprodine )、阿法羅定（alphaprodine )、阿尼利定（ anileridine )、节嗎啡、貝奇米特（bezitramide) 、丁基 原啡因（buprenorphine )、布托啡諾（butorphanol )、氯 硝胺咪（clonitazene)、可待因（codeine)、二氫去氧嗎 啡（desomorphine)、右嗎拉胺（dextromoramide)、地 佐半（d e ζ 〇 c i n e )、地恩丙胺（d i a m ρ r ο m i d e )、地恩嗎啡 酮(diamorphone )、二氫可待因(dihydro codeine)、二 -288- 200824722
    氫嗎啡、地美沙多 （d i m e η o x a d ο 1 )、美沙醇 （ dimepheptanol)、甲丁胺（dimethylthiambutene)、嗎苯 丁酯（dioxaphetyl butyrate )、地匹哌酮（dipipanone ) 、依他佐羊（eptazocine)、依索庚嗪（ethoheptazine) 、乙甲噻丁（ ethylmethylthiambutene )、乙基嗎啡、依托 尼泰（etonitazene )、埃托啡（etorphine )、二氫埃托啡 (dihydroetorphine )、吩坦尼（fentanyl )及衍生物、氧 考酮（hydrocodone)、氫嗎啡酮（hydromorphone)、經 哌替定（hydroxypethidine)、異美沙酮（isomethadone) 、凯托米酮（ketobemidone )、左啡諾（levorphanol )、 左芬啡院（levophenacylmorphan)、洛芬太尼（lofentanil )、卩派替定（meperidine )、美普他酣（meptazinol )、美 他佐辛（metazocine)、美沙冬（methadone)、美托酮（ metopon)、嗎啡、麥羅啡（myrophine)、碧粟驗（ narceine)、尼可嗎啡（nicomorphine)、去甲左啡諾（ norlevorphanol )、去甲美沙酮(normethadone)、丙烯嗎 啡(nalorphine )、納布啡(nalbuphene )、去甲嗎啡( normorphine )、諾匹哌酮(norpipanone )、鴉片、羥考 酮（oxycodone)、經嗎啡酮（oxymorphone)、阿片全鹼 (papaveretum )、潘他哩新（pentazo cine )、苯嗎庚酮（ phenadoxone )、非諾嗎垸(phenomorphan)、非 佐辛 (phenazocine )、苯哌利定（phenoperidine)、去痛定( piminodine )、哌腈米特（piritramide )、普羅庚嗪（ propheptazine)、二甲暧替定（promedol)、異丙曖替定 -289- 200824722 (properidine )、普帕西芬（propoxyphene )、舒芬太尼 (sufentanil)、替利定（tilidine)、西馬多（tramadol) ，其藥學上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述 者之混合物。 12 9.根據申請專利範圍第127項之方法，其中類鴉 片止痛劑擇自可待因（codeine )、嗎啡、羥考酮（ oxycodone )、氫考酮（hydrocodone)、氫嗎啡酮（ hydromorphone)、或經嗎啡酮（oxymorphone)或其藥學 上可接受之鹽類、水合物及溶劑化物，任何前述者之混合 物。 13 0.根據申請專利範圍第127項之方法，其中類鴉 片止痛劑爲鹽酸羥考酮（oxycodone HC1)且劑量型包含 約5毫克至約50 0毫克之鹽酸經考酮（oxycodone HC1) 〇 131.根據申請專利範圍第130項之方法，其中劑量 ^ 型包含5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、30毫克、40 毫克、45毫克、60毫克、或80毫克、90毫克、120毫克 或160毫克之鹽酸羥考酮。 1 3 2 .根據申請專利範圍第1 2 7項之方法，其中類鴉 片止痛劑爲鹽酸羥嗎啡酮（〇xymorPhone HC1)且劑量型 包含約 1毫克至約 500毫克之鹽酸羥嗎啡酮（ oxymorphone HC1 ) 。 1 3 3 .根據申請專利範圍第1 3 2項之方法，其中劑量 型包含5毫克'10毫克、15毫克、20毫克、30毫克、40 -290- 200824722 毫克、45毫克、60毫克、或80毫克、90毫克、120毫克 或160毫克之鹽酸羥嗎啡酮。 13 4.根據申請專利範圍第127項之方法，其中類鴉 片止痛劑爲鹽酸氫嗎啡酮（hydromorphone HC1 )且劑量 型包含約 1毫克至約 1〇〇毫克之鹽酸氫嗎啡酮（ hydromorphone HC1 ) ° 1 3 5 .根據申請專利範圍第1 3 4項之方法，其中劑量 φ 型包含2毫克、4毫克、8毫克、12毫克、16毫克、24毫 克、32毫克、48毫克或64毫克之鹽酸氫嗎啡酮。 1 3 6 .根據申請專利範圍第1 1 4至1 1 6項中任一項之 方法，其中至少有一種聚氧化乙烯具有 2,000,000至 8,000,000之近似分子量（以流變學測量爲基準）。 1 3 7 ·根據申請專利範圍第1 3 5項之方法，其中至少 有一種聚氧化乙烯具有 2,0 00,000、4,000,000、7，000,000 或8,000,000之近似分子量（以流變學測量爲基準）。 # 138·根據申請專利範圍第H4至116項中任一項之 方法’其中組成物進一步包含具有小於1，〇 〇 〇，〇 〇 〇近似分 子量（以流變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯。 139.根據申請專利範圍第138項之方法，其中組成 物進一步包含具有100,000至900,000近似分子量（以流 變學測重爲基準）之至少一種聚氧化乙燒。 1 4 〇 ·根據申請專利範圍第1 3 8項之方法，其中組成 物進一步包含具有1 00,000近似分子量（以流變學測量爲 基準）之至少一種聚氧化乙儲。 -291 - 200824722 141.根據申請專利範圍第114至116項中任一項之 方法，其中聚氧化乙烯於組成物中之整體量至少爲80% ( 重量百分比）。 142·根據申請專利範圍第114至116項中任一項之 方法，其中具有至少 1，〇〇〇,〇〇〇近似分子量（以流變學測 量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯於組成物中之含量至少 爲80% (重量百分比）。 φ 143·根據申請專利範圍第1 14至1 16項中任一項之 方法，其中組成物包含具有至少1，000,000近似分子量（ 以流變學測量爲基準）之至少一種聚氧化乙烯及具有小於 1，000,000近似分子量（以流變學測量爲基準）之至少一 種聚氧化乙烯，其中組成物包含至少1 0% (重量百分比） 或至少20% (重量百分比）具有小於1，000,000近似分子 量（以流變學測量爲基準）之聚氧化乙烯。 144.根據申請專利範圍第143項之方法，其中劑量 # 型乃接受小於80°C或小於77°C之溫度。 1 45 . —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其可藉根據 申請專利範第1 1 4至1 44項中任一項之方法獲得。 14 6. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含片劑 或多微粒形式之緩釋型基質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之60%，且其中上述平化片 劑或平化多微粒所提供之試管內溶出速率’當於100 rPm -292- 200824722 運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模擬 胃液（SGF)中、於37°C下測量時，其特徵爲於0.5小時 溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過未平化參 考片劑或參考多微粒之對應試管內溶出速率之20%點（20 百分點）。 147.根據申請專利範圍第146項之固態口服緩釋型 藥學劑量型， φ 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之50%，或不超過40%，或 不超過3 0 %，或不超過2 0 %，或不超過1 6 %，且其中上述 平化片劑或多微粒所提供之試管內溶出速率，當於1 〇〇 rpm運轉之USP Apparatus 1 (籃）中、於900毫升無酶模 擬胃液（SGF )中、於37°C下測量時，其特徵爲於〇·5小 時溶解時所釋出之活性劑溶出量百分比偏差不超過未平化 # 參考片劑或參考多微粒之對應試管內溶出速率之20%點（ 2〇百分點）或不超過15%點。 14 8. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含片劑 或多微粒形式之緩釋型基質配方， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ’其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之60%，且其中平化或未平 化片劑或平化或未平化多微粒所提供之試管內溶出速率， 當於100^〇1運轉之118?人卩口^1：1^1(籃）中、於9 0〇毫 293 - 200824722 升含4 0 %乙醇之無酶模擬胃液（S G F )中、於3 7 °C下測量 時，其特徵爲於〇·5小時溶解時所釋出之活性劑溶出量百 分比偏差不超過分別使用平化及未平化參考片劑或平化及 未平化參考多微粒於100 rPm運轉之USP Apparatus 1 (籃 )中、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃液（SGF)中、 於3 7 °C下測量時之對應試管內溶出速率之2 0 %點（2 0百 分點）。 1 4 9 ·根據申請專利範圍第1 4 8項之固態口服緩釋型 藥學劑量型， 其中片劑或個別之多微粒可至少予以平化而不會裂斷 ，其特徵爲片劑或個別多微粒經過平化後之厚度不超過片 劑或個別多微粒平化前之厚度之6 0 %，或不超過5 0 %，或 不超過40%，或不超過 30%，或不超過20%，或不超過 16%，且其中平化或未平化片劑或個別多微粒所提供之試 管內溶出速率，當於100 rPm運轉之USP Apparatus 1 (籃 )中、於900毫升含40%乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中 、於37°C下測量時，其特徵爲於〇·5小時溶解時所釋出之 活性劑溶出量百分比偏差不超過分別使用平化及未平化參 考片劑或參考多微粒於1 〇〇 rpm運轉之USP Apparatus 1 ( 籃）中、於900毫升不含乙醇之無酶模擬胃液（SGF )中 、於37t下測量時之對應試管內溶出速率之20%點（20 百分點）或不超過15%點。 15 0. —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋 型基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含 -294- 200824722 (1) 具有至少ι,οοο,οοο近似分子量（以流變學測量 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯·，及 (2) 至少一種活性劑；且 其中組成物包含至少8 0% (重量百分比）之聚氧化乙 烯。 1 5 1 ·根據申請專利範圍第1 5 0項之固態口服緩釋型 φ 藥學劑量型，其中組成物包含至少8 0 % (重量百分比）之 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量爲基準） 之聚氧化乙烯。 1 52· —種固態口服緩釋型藥學劑量型，其包含緩釋 型基質配方，此緩釋型基質配方所包含之組成物至少包含 (1) 至少一種活性劑； (2) 具有至少1，000,000近似分子量（以流變學測量 φ 爲基準）之至少一種聚氧化乙烯；及 (3) 具有小於1，000,000分子量（以流變學測量爲基 準）之至少一種聚氧化乙烯。 153. 根據申請專利範圍第152項之緩釋型劑量型’ 其中組成物包含至少80% (重量百分比）之聚氧化乙烯。 154. 根據申請專利範圍第150至153項中任一項之 緩釋型劑量型，其爲藉將組成物直接壓縮所形成之片劑形 式且藉至少令上述片劑接受至少60°C之溫度至少15分鐘 之時間予以固化。 -295- 200824722 155·根據申請專利範圍第145至153項中任一項之 緩釋型劑里型’其爲片劑形式且其以聚氧化乙嫌粉末層予 以外層包衣以形成具有核片劑以及一層環繞核片劑之聚氧 化乙烯層之片劑。 156.根據申請專利範圍第145至153項中任一項之 緩釋型劑量型，其爲堆疊之雙或多層片劑形式， 其中有一層含有緩釋型配方且其它層中有一層含有即 φ 釋型配方。 1 5 7 ·根據申請專利範圍第1 5 6項之緩釋型劑量型， 其中緩釋型配方及即釋型配方含有相同或互異之活性劑。 1 5 8 .根據申請專利範圍第1 5 6項之緩釋型劑量型， 其中緩釋型配方包含類鴉片止痛劑而即釋型配方包含非類 鴉片止痛劑。 159. —種將申請專利範圍第145至154項中任一^項 之劑量型用於製造供治療疼痛之藥劑上之用途，其中劑量 # 型包含類鴉片止痛劑。 1 6 0 . —種將具有至少1，〇 〇 〇，〇 〇 〇分子量（以流變學測 量爲基準）以作爲基質形成材料之高分子量聚氧化乙烯用 於製造含有擇自類鴉片之活性劑之固態緩釋型口服劑量型 以供參與固態緩釋型口服劑量型之乙醇萃取抗性上之用途 〇 161.根據申請專利範圍第1至5、27至31、及114 至11 6項中任一項之方法，其中固化係於大氣壓下進行。 162·根據申請專利範圍第23及123項中任一項之方法 -296 - 200824722 ，其中硬脂酸鎂係在固化步驟期間或之後加入。
    -297-
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