SK28093A3 - N-phenyl-2-pyrimidinamine derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions - Google Patents

N-phenyl-2-pyrimidinamine derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK28093A3
SK28093A3 SK280-93A SK28093A SK28093A3 SK 28093 A3 SK28093 A3 SK 28093A3 SK 28093 A SK28093 A SK 28093A SK 28093 A3 SK28093 A3 SK 28093A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
pyridyl
formula
lower alkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK280-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK280620B6 (sk
Inventor
Jurg Zimmermann
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=4202064&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK28093(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK28093A3 publication Critical patent/SK28093A3/sk
Publication of SK280620B6 publication Critical patent/SK280620B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Description

Nižšou alkoxylovou skupinou substituovanou fluórom je nižšia alkoxylová skupina, ktorá nesie aspoň jeden, výhodne však niekoľko fluórových substituentov, najmä tri f 1uórmetoxylová skupina alebo .1 , 1 , 2 , 2-tet raf 1 uór etoxy 1 ová skupina.
V prípade, že X znamená oxo-skup i nu, tio-skupinu, imínoskupinu, N(nižší alkyl)imíno-skupinu, hydroximíno-skupinu alebo O-(nizší a 1ky1 ) hydroximíno-skupinu, znamená skupina C = X v uvedenom poradí zvyšok C=0, zvyšok C=S, zvyšok C=N-H, C=N(nižší alky1)ový zvyšok, zvyšok C=N-OH, poprípade C-N-O-(nižší alkyl)ový zvyšok. Výhodne X znamená oxo-skupinu.
Výhodne n znamená 0, čo znamená, že skupina Y nie je prítomná.
V prípade, že je skupina Y prítomná, potom výhodne znamená skupinu NH.
Nižšou alkylovou skupinou Ri, Ra, R3 a Ro je výhodne metylová alebo etylová skupina.
Špecifikácia nižší označuje zvyšky s až 7 atómami uhlíka, výhodne s až 4 atómami uhlíka.
Alifatický zvyšok Rio s aspoň 5 atómami uhlíka nemá výhodne viac ako 22 atómov uhlíka, pričom spravidla nemá viac ako 10 atómov uhlíka a je nesubstituovaným alifatickým substituovaným alebo výhodne substituovaným alebo výhodne uhľovodíkovým zvyškom, t.zn. nesubstituovaným alkinylovým, alkenylovým alebo výhodne alkylovým zvyškom, akým je alkylový zvyšok obsahujúci 5 až 7 atómov uhlíka, napríklad n-pentylový zvyšok. Aromatický zvyšok Rio má . až 20 atómov uhlíka a je substituovaný alebo nesubstituovaný, pričom napríklad znamená nesubstituovaný alebo substituovaný naftylový zvyšok, najmä
2-naftylový zvyšok, alebo výhodne fenylový zvyšok, pričom substituenty sú výhodne zvolené z množiny zahrňujúcej kyano- skupinu, nesubstituovanú alebo hydroxy-skupinou, am í novou skupinou alebo 4-mety1 p i peraziny1ovou skupinou substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, voľnú, eterifikovanú alebo esterifikovanú hydroxylovú skupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú am í novú skupinu a voľnú alebo esterifikovanú karboxylovú skupinu.
V aromaticko-a 1 i fatickom zvyšku Rio je aromatický zvyšok tvorený vyššie definovaným aromatickým zvyškom a alifatickým zvyškom je výhodne nižšia alkylová skupina, najmä alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná, a hore uvedeným zvyškom je napríklad benzylová skupina.
Cykloalifatický zvyšok R , o má najmä až 30, hlavne až 20 a predovšetkým až 10 atómov uhlíka, a je po 1ycyk1 i okým a substituovaným alebo výhodne nesubstituovaným zvyškom, napríklad najmä 5- alebo 6-členným cyk 1oa 1 ky1ovým zvyškom, akým je výhodne cyk 1ohexy1 ový zvyšok.
V cyk1oa1 i faticko-a1 i fati okom zvyšku Rio je cykloalifatický zvyšok tvorený zvyškom, ktorý už bol definovaný vyššie a alifatickým zvyškom je výhodne nižšia alkylová skupina, akou je najmä alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná.
Heterocyk1 i oký zvyšok Rio obsahuje najmä až 20 atómov uhlíka a je výhodne tvorený nasýteným alebo nenasýteným monocyklickým zvyškom s 5 alebo 6 kruhovými členmi a 1 až 3 heteroatómami, ktoré sú výhodne zvolené z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, napríklad tienylovým zvyškom alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylovým zvyškom, alebo bi- alebo t r i cyklickým zvyškom, v ktorom je napríklad na uvedený monocyklický zvyšok nakondenzovaný (anelovaný), poprípade sú na ňom nekondenzované jeden alebo dva benzénové zvyšky.
V heterocyklicko-alifatickom zvyšku Rio jeheterocyklický zvyšok zvyškom, ktorý už je definovaný vyššie, a alifatickým zvyškom je výhodne nižšia alkylová skupina, najmä alkylová skupina s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná alebo výhodne nesubstituovaná.
Éter i f i kovanou hydroxy-skupinou je výhodne nižšia alkoxylová skupina. Ester i f i kovanou hydroxy-skupinou je výhodne hydroxy-skupi na esterífikovaná organickou karboxylovou kyselinou, akou je nižšia a 1kánkyse1 i na, alebo minerálna kyselina, akou je kyselina halogénovodíková, napríklad (nižší alkan)oyloxy-skupína alebo najmä atóm halogénu, akým je atóm jódu, brómu alebo najmä fluóru alebo chlóru.
Alkylovanou am í novou skupinou je napríklad (nižší a 1 ky 1 )-amínová skupina, akou je metylamínová skupina, alebo d i(n i ž š i a 1ky1)am í nová skupina, akou je dimety1 am í nová skupina. Acylovanou am í novou skupinou je napríklad (nižší a 1 k)anoy1 am í nová skupina alebo bezoylamí nová skupina.
Esterifikovanou karboxylovou skupinou je napríklad (nižší a .1 k ) oxy kar bony 1 ová skupina, akou je metoxy kar bony lová skupina.
Substituovaná fenylová skupina môže niesť až 5 substituentov, akými sú napríklad atóm fluóru, pričom najmä v prípade väčších substituentov je táto fenylová skupina spravidla substituovaná jedným až 3 substituentami. Ako príklady substituovanej fenylovej skupiny je treba uviesť najmä 4-chlórfenylovú skupinu, pentaf1uórfeny1ovú skupinu, 2-karboxyfeny1ovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 4-kyanofeny1ovú skupinu a 4-mety1 fen y 1 ovú skupinu.
Medzí skupiny, ktoré obecného vzorca I patria je možné previesť na soľ v zlúčenine skupiny alebo zvyšky so zásaditými, alebo kyslými vlastnosťami. Zlúčeniny aspoň s jednou zásaditou skupinou alebo s aspoň jedným zásaditým zvyškom, napríklad s voľnou amínovou skupinou alebo pyraz iny1ovým alebo pyridylovým zvyškom, môžu tvoriť adičné soli anorganickými kyselinami, akými sírová alebo kyselina foforečná, karboxylovými alebo sulfónovými alifatickými mono- alebo d i kar boxy 1ovými trifluóroctová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina hydroxymaleinová, citrónová, kyselina oxalová alebo alebo lyzín, alebo aromatickými karboxylovýakými sú kyselina benzoová, kyselina kyselina 2-acetoxybenzoová, kyselina salicy, alebo alifaticko-aromaticakými sú kyselina mandľová a 1 ealebo heteroaromatickými karboxylovými kyse1 i na k y s e 1 i n a kyselina jablčná, 1 iny , m i s kyselinami, napríklad s sú kyselina soľná, kyselina alebo s vhodnými organickými kyselinami, napríklad s kyselinami, akými sú kyselina propionová, kyse1 i na m a 1 e i n o v á , kyselina amínokyseg 1 yko1ová, fumarová, kyse1 i na ako arginín kyse1 i nam i,
2-fenoxybenzoová, lová, kyselina 4-amí nosa 1 icy1ová kými karboxylovými kyselinami, bo kyselina škoricová, kyselinami, akými sú kyselina nikotínová alebo kyselina izonikotínová, alebo alifatickými sulfónovými kyselinami, akými sú kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, alebo kyselina 2-hydroxyetánsu Ifónová, alebo aromatickými sulfónovými kyselinami, akými sú napríklad kyselina benzénsu 1 fónová, kyselina p-to 1 uénsu1 fónová alebo kyselina nafta 1 é n - 2-s u 1 fdnová. V prítomnosti viacerých zásaditých skupín môžu byť vytvorené mono- alebo polyadíčné soli s kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I s kyslými skupinami, napríklad s voľnou karboxylovou skupinou vo zvyšku Rio, môžu tvoriť soli odvodené od kovov alebo amónne soli, akými sú soli odvodené od alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napríklad sodné soli, draselné soli, horečnaté soli alebo vápenaté soli, alebo amonné soli s amoniakom alebo vhodným organickým am inom, napríklad terciárnym monoamínom, napríklad tr i etylamínom alebo tri-(2-hydroxyety1)amínom, alebo s heterocyklickou zásadou, napríklad s N-ety1 p i per i d ínom alebo N,N'-dimetylpiperazínom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú ako kyslé tak i zásadité skupiny môžu tvoriť vnútorné soli.
Pre izoláciu alebo čistenie a u zlúčenín, ktoré sú ďalej použité ako medziprodukty, môžu byť tiež použité farmaceutický nevhodné soli. Pre terapeutické použitie sú však vhodné len farmaceutický použiteľné netoxické soli, ktoré sú preto výhodnými s o T a m i .
V dôsledku tesného vzťahu medzi novými zlúčeninami vo voľnej forme a týmito zlúčeninami vo forme ich solí, a to i takých solí, ktoré môžu byť použité ako medziprodukty, napríklad pri čistení nových zlúčenín alebo na ich identifikáciu, rozumejú sa v predchádzajúcom a nasledujúcom texte pod uvedenými voľnými zlúčeninami poprípade tiež ich odpovedajúce soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu byť použité napríklad ako protinádorové činidlá alebo ako činidlá proti ateroskleróze.
Fosforylácia proteínov je už dlho známa ako základný proces pri diferenciácii a rozmnožovaní buniek. Táto fosforylácia je katalyzovaná proteínkinázami, ktoré sa delia na serí n/treonínkinázy a tyroz í nk i názy . K ser í n ,/treon í n-k i názam patrí proteínkináza C, zatiaľ čo k tyrozínkinázam PDGF(P 1ate1et-derived Growth Factor)-receptor-tyrozín-kináza.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ru a Rs znamenajú atóm vodíka, selektívne inhibujú enzým proteínkinázu C.
Od fosfolipidov a vápnika závislá proteínkináza C sa v bunkách nachádza vo viacerých druhoch (tkanivovo špecifické rozdelenie druhov) a podiela sa na rôznych základných procesoch, akými sú prenos signálov, proliferácia a diferenciácia, ako i vylučovanie hormónov a neuroprenášačov. Aktivácia tohto enzýmu sa deje buď cez receptory sprostredkovanou hydrolýzou fosfolipidov bunkovej membrány alebo priamou interakciou s určitými účinnými látkami podporujúcimi rast nádorov. Bunkové funkcie, ktoré sú riadené pomocou proteínkinázy C, môžu byť ovplyvnené moduláciou enzymatickej aktivity proteínkinázy C.
Pre stanovenie inhibič'ného účinku na proteínkinázu C sa používa proteínkináza C z mozgu ošípanej, ktorá sa čistí postupom ktorý je popísaný T.Uchida-om a C.R.F i 1burn-om v J.Biol.Chem.259, 12311-4 (1984). Stanovenie inhibičného účinku zlúčenín všeobecného vzorca I na proteínkinázu sa vykonáva metódou, ktorá je popísaná D.Fabro-om a k o 1. v Árch. B i ochem. Biophys. 239, 102-111 (1985). Pri tomto teste inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca I proteínkinázu C už pri koncentrácii ICso medzi asi 0,1 a 10/umol/1, najmä medzi asi 0,05 a 5/umol/1. Naproti tomu inhibujú zlúčeniny všeobecného vzorca I iné enzýmy, akými sú napríklad proteínkináza A, proteín-fosforylázakináza a určité typy proteín-tyrozín-kíná ľ y, napríklad protein-tyrozin-kináza EGF-(Epidermal Growth Factor)-receptoru, až v ďaleko vyššej, napríklad stonásobne vyššej koncentrácii. To ukazuje na selektivitu zlúčenín všeobecného vzorca I. Vzhľadom na obmedzenie vedľajších účinkov je dôležité, aby inhibítory proteínkinázy boli pokiaľ je to možné selektívne a aby pokiaľ je to možné málo ovplyvňovali iné enzýmy, najmä keď ovplyvnenie aktivity týchto iných enzýmov nemá k vzhľadom k liečenému ochoreniu žiadny rovnako pôsobiaci alebo synergístický účinok.
Na základe inhibičného účinku na proteínkinázu C môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R a a Re znamenajú atóm vodíka a ich farmaceutický použiteľné soli použité ako nádory-inhibujúce, imunomodulačné a antibakteriálne účinné látky, ďalej ako prostriedok proti aterosk 1 eróze, AIDS, chorobám kardiovaskulárneho systému a chorobám centrálneho nervového systému.
Ako sa d,á už na základe vyššie popísaného inhibičného účinku na proteinkinázu C očakávať, vykazujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rj. a Ra znamenajú atóm vodíka, a ich farmaceutický použiteľné soli antiproliferačné vlastnosti, ktoré je možné priamo demonštrovať nasledujúcim ďalším testom.
Pri tomto teste sa stanovuje inhibičný účinok zlúčenín všeobecného vzorca I na rast buniek T24 ľudského karcinómu močového mechúra. Tieto bunky sa pridajú k Eagle-ovmu minimálnemu základnému prostrediu, ktoré je obohatené o 5% (obj./obj.) fetálneho teľacieho séra, a v tomto prostredí sa inkubujú vo zvlhčovanom inkubátore pri teplote 37 °C v prítomnosti vzduchu obsahujúceho 5 objemových percent oxidu uhličitého. Bunky karcinómu sa potom preočkujú na 96 jamkovú m ikrotitračnú platňu, a následne sa inkubujú cez noc za vyššie uvedených podmienok. Testovaná látka sa potom pridá ( deň 1) v sériových zriedeniach. M i k ro t i t račné platne sa potom inkubujú za vyššie uvedených podmienok počas 5 dni. V priebehu tohto časového úseku dochádza v kontrolných bunkových kultúrach k aspoň 4 bunkovým deleniam. Po uvedenej inkubácii sa bunky fixujú 3,3% (hm./obj.) roztokom g 1utara 1dehydu, premyjú sa vodou a vyfarbia 0,05% (hm./obj.) vodným roztokom metylénovej modrej. Po premytí sa farbivo eluuje 3% (hm./obj.) vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa zmeria optická hustota (OH) pre každú jamku, ktorá je priamo úmerná počtu buniek pomocou fotometra (Titertek-mu 11 iskan) pri vlnovej dĺžke 665 nm. Zo získaných výsledkov sa v počítačovom systéme vypočíta hodnota ICso s použitím nasledujúceho vzorca:
0H66s(test) - OHees(zač iatok) ------------------------------------------------------------- x 100 .
OH & c s(k ont r o 1 a) - OH66s(zač iatok)
Uvedená hodnota ICso je definovaná ako koncentrácia účinnej látky, pri ktorej je počet buniek v jamke na konci inkubačnej doby len 50% z počtu buniek v kontrolnej kultúre. Takto stanovené hodnoty ICso ležia v prípade zlúčenín všeobecného vzorca I v rozmedzí od asi 0,1 do asi 10/umol/1.
Na základe popísaných vlastností sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R-i a Ra znamenajú atóm vodíka použiť najmä ako nádor-inhibujúce účinné látky, napríklad pre terapiu nádorov močového mechúra. Okrem toho prichádzajú do úvahy ich použitie vo funkcii vyššie zmienených modulátorov proteínkinázy C a môžu sa použiť najmä pre liečenie nemocí, na ktoré má vplyv inhibícia proteínkinázy.
Zlúčeniny obecného vzorca I, v ktorom R n a Re znamenajú atóm vodíka, neinhibujú len proteínkinázu, ale inhibujú tiež, a to už pri koncentrácii ICso medzi asi 0,01 a 5zumo1/1 íter, najmä medzi asi 0,05 a 1 /umol/liter určité tyrozínkínázy, akými sú najmä PDGF-receptor-kináza alebo abl-kinázam naprík
1
Ί a d v-abl-kináza. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je aspoň jeden zo zvyškov R4 a Rs odlišný od atómu vodíka a znamená napríklad nižšiu alkylovú skupinu, akou je najmä metylová skupina, sú obzvlášť selektívne pre vyššie uvedenú PDGFa abl-tyrozín-kinázu a prakticky neinhibujú proteínkinázu C.
PDGF (P 1ate1et-derived Growth Factor) je veľmi často s vyskytujúcim sa rastovým faktorom, ktorý hrá dôležitú rolu ako pri normálnom raste, tak i pri patologickom rozmonožovaní buniek, ku ktorému dochádza pri kar c inogenéze a pri ochorení buniek hladkých svalov ciev, napríklad pri ateroskleróze a trombóze.
Inhibícia proteínkinázy C a PDGF-receptor-kinázy pôsobí v tomto zmysle k váz isynerg isticky v rovnakom smere vzhľadom k regulácii bunkového rastu.
Inhibícia aktivity PDGF-receptor-tyrozínkinázy in vitro sa meria v PDGF receptorových imunokomp1exoch buniek BALB/c 3T3 postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným E.Andrejauskas-Buchdunger-om a U.Regenass-om v Cancer Research 52, 5353-5358 (1992). Vyššie uvedené bližšie špecifikované zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú na PDGF závislú bezbunkovú receptorovú fosforyláciu pri koncentrácii od 0,005 do 5/mol/liter, najmä pri koncentrácii 0,01 až 1,0 a hlavne pri koncentrácii 0,01 až 0,1/umol/l. Inhibícia PDGF-receptor-tyrozínkinázy v neporušenej bunke bola dokázaná Western
Plot-analýzou, tiež analogicky, ako je to popísané
E.Andrejauskas- Buchdenger-om a U.Regenass-om v Cancer Research 52, 5353-5358 (1992). Pri tomto teste sa , pomocou anti-fosfotyrozí novej protilátky, meria inhibícia PDGF-receptor-autofosfory1áci e v myšacích bunkách BALB/c stimulovanej ligandom . Vyššie uvedené bližšie špecifikované zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú aktivitu tyrozínkinázy na úrovni PDGF-receptoru pri koncentrácii 0,005 až 5/umo1/1 iter, najmä pri koncentrácii 0,01 až 1,0/umo1/1 iter a hlavne pri koncentrácii 0,01 až 0,1zumo1/1 iter. Tieto zlúčeniny najviac inhibujú v koncentrácii nižšej ako 1,0/umo1/1 iter tiež bunkový rast od PDGF závislých bunkových radov, totiž myšacích fibroblastov BALB/c 3T3.
Vyššie uvedená i nh i b í c i a v-abl-tyrozínkinázy sa stanoví metódami N.Lydon-a a kol., Oncogene Research 5, 161-173 ( 1 990 ) a J.F.Gei s s 1er-a a kol., Cancer Research 52, 4492-4498 (1992). Ako substráty sa pri týchto metódach používajú /Va1s/-angiotensi n II a /gama-32P/-ATP.
Na základe popísaných vlastností môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I použiť nie len ako nádor-inhibujúce účinné látky, ale aj ako prostriedok proti aterosk1eróze a trombóze. Okrem toho prichádza pre vyššie uvedené modulátory proteínkinázy C do úvahy i ďalšie použitie a tieto látky sa môžu najmä použiť na liečenie chorôb, pri ktorých je možné dosiahnuť inhibíciou PDGF-receptor-kinázy priaznivé odozvy.,
Okrem toho potláčajú zlúčeniny obecného vzorca I vytvorenie rezistencie (rezistencie voči širokému spektru účinných látok) voči iným chemoterapeutickým látkam pri terapii rakoviny alebo rušia už existujúcu rezistenciu voči iným chemoterapeutickým látkam.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom jeden alebo d.va z R», Rs, R6, R7 a Rs znamená, prípadne znamenajú nitro-skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom
R3 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
X znamená oxo-skupinu, tio-skupinu, imíno-skupinu, N(nižší alkyl) imíno-skupinu, hydroxyimíno-skupinu alebo O-(n i ž š í alkyl)hydroxyimíno-skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH , n znamená 0 alebo 1 a
R i o znamená alifatický zvyšok s aspoň 5 atómami uhlíka alebo aromatický, aromaticko-a1 i fatický, cyklo-alífatický, cyk 1 oa1 i faticko-a1 i fati c ký, heterocyk 1 ický i 3 alebo heterocyk 1 icko-a1 i fatický zvyšok, a ostatné z R 4 , R s, R o, R/ a R « nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovanou amino-skupinou, p i perazíny1 ovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou alebo morfolínylovou skupinou, nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, voľnú, eterifi kovanú alebo esterifikovanú hydroxy-skupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú am í no-skup i nu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxylovúskupinu, pričom ostatné substituenty majú vyššie uvedené významy, a soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu nasoT.
Obzvlášť výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R i znamená 4-pyrazínylovú skupinu, 1-metyl-1H-pyrrolylovú skupinu, amíno-skupinou alebo amíno(nižší alkyl)ovou skupinou substituovanú fen.ylovú skupinu, v ktorej je am íno-skupi na vždy voľná, alkylovaná jedným alebo dvoma nižšími alkylovými zvyškami alebo acylovaná nižšou alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu viazanú 1H-indolylovú alebo 1H-imidazolylovú skupinu alebo na kruhovom uhlíkovom atóme viazanú nesubstituovanú alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanú pyridylovú skupinu, ktorá je na atóme dusíka nesubstítuovaná alebo substituovaná atómom kyslíka ,
R- a R3 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, jeden alebo dva z R4, Rs, Rs, R?, a Rs znamená, prípadne znamenajú n itro-skupinu, fluórom substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu obecného vzorca II, v ktorom R o znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, X znamená oxo-skupinu, t io-skupinu,i m íno-skupi n u, N(nižší alkyl)imínovú skupinu, hydroxyimínovú skupinu
4
alebo O—(nižší a 1 ky1)hydroximínovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a
Rio znamená alifatický uhľovodíkový zvyšok s 5 až 22 atómami uhlíka, fenylový alebo naftylový zvyšok, ktorý je vždy nesubstituovaný alebo substituovaný kyano-skupinou,nižšou alkylovou skupinou, hydroxy(nižší a 1 k y 1) ovou skupinou, amino(nižší alkyl)ovou skupinou, (4mety1 p iperazíny1)-(n ižší alkyl)ovou skupinou,tri f 1uórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atómom halogénu, amínovou skupinou, (nižší a 1ky1)amínovou skupinou, di(nižší a 1ky1)amínovou skupinou, (nižší a 1kanoy1)am í novou skupinou, benzoy1amínovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo (nižší a 1 koxy ) karbony 1 ovou skupinou, fenyKnižší alkyljový zvyšok, v ktorom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná vyššie uvedeným spôsobom, cyk1oa1ky1 ový alebo cykloalkenylový zvyšok s až 30 atómami uhlíka, cykloalkyl(nižší a 1ky1)ový alebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ový zvyšok vždy s až 30 atómami uhlíka v cykloalkylovej alebo cykloalkenylovej časti, monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 kruhovými členmi a 1 až 3 kruhovými atómami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ku ktorému môžu byť anelované jeden alebo dva benzénové zvyšky, alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná takýmto monocyklickým zvyškom a ostatné z R4, R s , Re, R 7 a R 8 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná amíno-skupinou, (nižší a 1ky1)amínovou skupinou, di(nižší alkyl)amínovou skupinou, piperazinylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou alebo morfolínylovou skupinou, nižšiu alkanoylovú skupinu, tri f 1 uórmetylovú skupinu, hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, (nižší a 1 kanoy1)oxy-skupinu, atóm halogénu, amínovú s k u p i n u , (nižší a 1 k y 1 ) a m i n o v ú skupinu, d i ( n i ž š í a 1 ky 1 ) amínovú sk up i nu ,(n i ž š í a 1 kanoy 1 ) am í novú skupinu, benzoylaminovú skupinu, karboxylovú skupinu alebo (nižšiu a 1koxy)kar bonylovú skupinu, a soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená na kruhovom uhlíkovom atóme viazanú pyridylovú skupinu, ktorá je na atóme dusíka nesubstituovaná alebo substituovaná atómom kyslíka,
R~ a R3 znamenajú atóm vodíka, fh
Rs
R6
R 7
Re znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo fluórom substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu, znamená atóm vodíka, znamená nitro-skupinu, fluórom substituovanú nižšiu
alkoxylovú skupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca II,
v ktorom
r9 znamená atóm vodíka,
X znamená oxo-skup i nu
n znamená 0 a
R i o znamená a 1 i fat i cký uhľovodíkový zvyšok s 5 až 22
atómam i uhlíka, fény 1 ový zvyšok , ktorý je
nesubstítuovaný alebo substituovaný kyano-skupinou, nižšou alkylovou akupinou, (4-mety1 p i peraziny 1 )(nižší a 1 k y 1)o v o u skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu alebo karboxylovou skupinou cyk 1oa1ky 1 ový zvyšok a až 30 atómami uhlíka alebo monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 kruhovými členmi a 1 až 3 kruhovými atómami síry, a znamená atóm vodíka, a farmaceutický použiteľné soli týchto skupinou schopnou prechodu na soľ.
zlúčenín s aspoň jednou
6
Mimoriadne výhodnými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom podľa vynálezu sú
R i znamená vždy na atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu alebo N-oxido-pyridylovú skupinu,
R2 a R3 znamenajú atóm vodíka,
Ra znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo tr i fluórmetylovú skupinu,
Re znamená atóm vodíka,
R? znamená nitro-skupinu, fluórom substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca II, v ktorom
Ro znamená atóm vodíka,
X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a
R t o znamená na atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu, nesubstituovanú alebo atómom halogénu, kyano-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo 4-metylpíperazínylmetylovou skupinou substituovanú fény lovu skupinu, alkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, tienylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, a
R a znamená atóm vodíka, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
Rn a Re znamenajú atóm vodíka alebo jeden z R» a Re znamená nižšiu alkylovú skupinu a druhý z R* a Re a ostatné obecné substituenty majú vyššie uvedené významy, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
Ďalej sú predovšetkým výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu
7 zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R, znamená na atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu, Ri.RjjR·. ,R5,Rď a Re znamenajú atóm vodíka a
R? znamená n itro-skupinu alebo zvyšok obecného vzorca II, v ktorom
R> znamená atóm vodíka,
X znamená oxo-skupínu, n znamená 0 a
Rio znamená na atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu, nesubstituovanú alebo atómom fluóru, atómom chlóru, kyano-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou a 1 ky 1 ovou skupinou alebo
4-metylpiperazínylmetylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, tienylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú v príkladoch popísané zlúčeniny všeobecného vzorca I a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
S ohľadom na i n h í b í c í u proteínkinázy C sú najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých R a Rs znamenajú atóm vodíka a ostatné obecné substituenty majú vyššie uvedené významy, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ sa pripravia známym spôsobom.
Predmetom vynálezu je rovnako spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a solí týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prevedenia na soľ, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca III
(ΠΙ) v ktorom R τ-t a Ri= nezávisle jeden na druhom znamená nižšiu alkylovú skupinu a Ri, R2 a Rs majú vyššie uvedené významy, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca III sú s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie, prípadne v chránenej forme, alebo soľ tejto zlúčeniny uvedie do reakcie so zlúčeninou obecného vzorca IV
(IV) v ktorom obecné substituenty majú vyššie uvedený význam, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca IV sú s výnimkou quanidinovej skupiny, zúčastňujúcej sa reakcie, prípadne v chránenej forme, alebo sa so soľou tejto zlúčeniny a ochrannej skupiny odštiepia,
9 alebo sa
b) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R.», Rs, Re, R? a Ra majú vyššie uvedené významy s výnimkou n i t ro-skupiny a fluórom substituovanej nižšej alkoxylové skupiny, uvedie zlúčenina všeobecného vzorca V
(V) v ktorom jeden alebo dva z R13, Ria, Ria, Ria a Ri? znamená, resp. znamenajú amínovú skupinu a ostatné z Ria, Ria, Ris, Rie a Rít nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovanou am í novou skupinou, piperazínylovou skupinou, p i per i d iny1ovou skupinou, pyrro1 í d inylovou skupinou alebo morfolínylovou skupinou, nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylcvú skupinu, voľnú alebo eterifikovanú alebo esterifi kovanú hydroxy-skupinu, voľnú, a 1 k y 1 o v a n ú alebo a'ylovanú amínovú skupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxylovú skupinu, a ostatné obecné substituenty majú vyššie uvedené významy, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca V sú s výnimkou amínovej skupiny alebo am í nových skupín, zúčastňujúcich sa reakcie, prípadne v chránenej forme, do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
HO-C(=X )-(Y)n-Rio (VI) v ktorom majú obecné substituenty vyššie uvedené významy, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca VI sú s výnimkou H O-C ( - X)- , zúčastňujúcej sa reakcie, prípadne v chránenej forme, alebo s reakcie-schopným derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca VI a následne sa odštiepia ochranné skupiny, alebo sa
c) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená pyridylovú skupinu, ktorá je na atóme dusíka substituovaná atómom kyslíka, a ostatné obecné substituenty majú vyššie uvedené významy, prevedie zlúčenina obecného vzorca I, v ktorom R1 znamená pyridylovú skupinu, pôsobením vhodného oxidačného činidla na N-oxido-zlúčeninu, následne sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I, získaná spôsobom podľa stupňov a až c, prevedie na ich soľ alebo sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedie na voľnú zlúčeninu všeobecného vzorca I.
V nasledujúvej časti opisu bude bližšie objasnené uskutočnenie vyššie uvedených variant spôsobov podľa vynálezu.
Všeobecné údaje:
Finálne zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu obsahovať substituenty, ktoré sa môžu, rovnako ako ochranné skupiny vo východzích látkach použiť na prípravu ďalších finálnych zlúčenín všeobecného vzorca I. Preto sa v rámci tohoto textu ako ochranná skupina označuje len ta k. á ľahko odštiepite ľ ná skupina, ktorá nie je súčasťou požadovanej finálnej skupiny zlúčeniny I, pokiaľ to zo súvislosti nevyplýva inak.
Ochranné skupiny, ich zavádzanie a odštiepenie sú ako príklady popísané v Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, Londýn, N e w York 1973 a Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, 4.vyd. Bd. 15/1, Georg-Thieme-Ver1ag , Stuttgart 1 974, ako i v Theodora W.Greene
Protective G r o u p s in 0 r g a n i c Synthesis, J o h n W i 1 e y and Sohn, New York 1981. Charakteristické pre ochranné skupiny je, že sú ľahko odštiepite ľné,t.zn. bez toho, aby dochádzalo k nežiaducim vedľajším reakciám, napríklad so 1 vo 1 yt icky, redukčné, fotolyticky alebo tiež za fyziologických podmienok.
Hydroxy-ochrannými skupinami sú napríklad acylové zvyšky, akými sú prípadne napríklad halogénom substituovaná nižšia alkanoylová skupina, akou je 2,2-dichlóracetylová skupina, alebo acylové zvyšky odvodené od polovičných esterov kyseliny uhličitej, najmä terc.butyloxykarbony 1, prí padne substituovaný benzy1oxykarbony 1 , napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonyl alebo d i feny1metoxykarbony 1 alebo 2-ha1ogén(n i ž š í a 1koxy)kar bony 1 , ako 2,2,2-tri ch 1óretoxykarbony1, ďalej tritylový zvyšok, formylový zvyšok alebo organický silylový alebo stannylový zvyšok, ďalej ľahko odštiep i teľné eterifikované skupiny, ako terc.nižší a alkylová skupina, napríklad terc.butylová skupina, 2-oxa- alebo 2-1 ia-a1ifatické alebo cyk 1oa1 i fatické uhľovodíkové zvyšky, predovšetkým 1 — (n i ž š í alkoxy - nižší a 1 k y 1)ová skupina alebo 1-(nižší a 1ky1)thi o(n i ž š í alkyl)ová skupina, napríklad metoxymetylová skupina, 1-metoxyetylová skupina, 1-etoxyetylová skupina, metyltiometylcvá skupina,
1- metyltioetylová skupina alebo 1-etyltioetylová skupina, alebo 2-oxa alebo 2-t i acykloalkýlová skupina s 5 až 6 kruhovými atómami, napríklad tetrahydrofurylová skupina alebo
2- tetrahydropyranylová skupina alebo odpovedajúce tiaanalógy, ako i poprípade substituovaná 1-fenyl(nižší a 1ky1)ová skupina, ako prípadne substituovaná benzylová alebo difenylmetylová skupina, pričom ako substituenty fenylového zvyšku prichádza do úvahy napríklad atóm halogénu, ako atóm chlóru, nižšia a 1koxylová skupina, ako metoxylová skupina a/a lebo nitro-skupina.
Chránená amíno-skupi na môže byť napríklad vo forme ľahko štiepiteľnej acylamínovej skupiny, arylmetylamínovej skupiny, eteri f ikovanej merkaptoamínove j skupiny, 2-acyl(nižší a 1 k ) -1 enylamínovej skupiny, silyl- alebo stanný 1amínovej skupiny alebo vo forme azidovej skupiny.
V odpovedajúcej acylamínovej skupine je acylovým zvyškom karboxylovej kyseliny s najmä prípadne napríklad skupinou substituovanej prípadne napríklad atómom skupinou alebo n itro-skupinou napríklad acylový napríklad až 18 atómom halogénu a 1kán-karboxy 1 ovej halogénu, nižšou substituovanej kyseliny benzoovej alebo polovičného esteru ky zvyšok organickej atómami uhlíka, alebo arylovou kyseliny alebo a 1koxy1ovou selíny uhličitej. Takýmito acylovými skupinami sú napríklad nižšia alkanoylová skupina, ako formylová, acetylová alebo propionylová skupina, ha 1ogén(n i ž š i a alkanoyl)ová skupina, ako
2-halogénacetylová skupina, najmä 2-chlóracetylová skupina,
2-brómacety1ová skupina, 2-jódacety1ová skupina, 2,2,2-trifluóracetylová skupina alebo 2,2,2-tríchlóracetylová skupina, prípadne napríklad atómom halogénu, nižšou alkoxylovou skupi nou alebo n ítro-skupinou substituovaná benzoylcvá skupina, napríklad benzoylová skupina, 4-ch1órbenzoy1ová skupina, 4-metoxybenzoy 1 ová skupina alebo 4-nitrobenzc-y 1 ová skupina, alebo v polohe 1 nižšieho alkylového zvyšku rozvetvená alebo v polohe 1 alebo 2 vhodne substituovaná (nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad terc.butyloxykarbonylová skupina, arylmetoxykarbonylová skupina s jedným alebo dvomi arylovými zvyškami, ktoré sú výhodne tvorené fenylovou skupinou prípadne mono-alebo pol ysubstituovanou napríklad nižšou alkylovou skupinou, najmä terciárnou nižšou a 1kylovou skupinou, ako je butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou, ako je metoxylová skupina, hydroxy-skupinou, atómom halogénu, napríklad atómom chlóru, a/alebo n ítro-skupínou,ako je prípadne substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, napríklad 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina alebo difenylmetoxykarbonylová skupina, napríklad benzhydryloxykarbonylová skupina alebo d í-(4-metoxyfeny 1 )metoxykar bony 1ová skupina, aroylmetoxykar bony 1ová skupina, v ktorej aroylová skupina znamená prípadne napríklad atómom halogénu, akým je atóm brómu, substituovanú benzoylovú- skupinu, napríklad fen y 1 acy1oxykar bony 1ovú skupinu, 2-halogén(nižší alkoxy)karbonylová skupina, napríklad
2,2,2-tri ch 1óretoxykar bonyľová skupina, 2-brómetoxykarbony1 ον á skupina alebo 2-jódetoxykarbonylová skupina, alebo 2-(trisubstitucvaná silyl)etoxykarbonylová skupina, v ktorej substituenty znamenajú nezávisle jeden na druhom pripadne substituovaný, napríklad nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, arylovou skupinou, atómom halogénu alebo n itro-skupinou substituovaný, alifatický, ara 1 i fatický, cykloalifatický alebo aromatický uhľovodíkový zvyšok s až 15 atómami uhlíka, ako odpovedajúci prípadne substituovaný nižší alkylový, fenyl(nižší a 1 k y 1)ový, cykloalkylový alebo fenylový zvyšok, ako 2-trímetylsilyletox.ykarbonylová skupina alebo 2-(d i-n-buty1 mety 1 s i 1 y 1) etoxykarbony 1 ová skupina alebo
2-triary 1 s i 1 y 1etoxykar bony 1 ová skupina, ako 2-tri fény 1 s í 1 y 1etoxykarbony 1ová skupina.
Ďalšími acylovými zvyškami prichádzajúcimi do úvahy ako amíno-ochranné skupiny sú také odpovedajúce zvyšky organických fosforečných, fosfonových alebo fosfínových kyselín, ako d i (nižší a 1ky1)fosfor y 1 ový zvyšok, ako napríklad dímetyIfosfory1Ový zvyšok, dietylfosforylový zvyšok, dí-n-propylfosforylový zvyšok alebo d i isopropy 1 fosfor y 1ový zvyšok, d icyk 1oa1ky1 fosforylový zvyšok, napríklad dicyklohexylfosforylový zvyšok, prípadne substituovaný difenylfosforylový zvyšok,napríklad d i feny1 fosfory 1 ový zvyšok, prípadne napríklad n ítro-skupinou substituovaný di-(fenyl(nižší alkyl))fosforylový zvyšok, napríklad d íbenzy1 fosfor y lový zvyšok alebo d i-(4-nitrobenzy1)fosforylový zvyšok, prípadne substituovaný feny1oxyfeny1 fosfonylový zvyšok, napríklad fény 1 oxyfeny1 fosfony 1ový zvyšok, d i(n í žš í alkyl)fosfinylový zvyšok, napríklad dietylfosfinylový zvyšok, alebo prípadne substituovaný d i fény 1 fosfiny1ový zvyšok, napríklad d í fény 1 fosfiny1ový zvyšok.
V arylmetylamíno-skupine, ktorá zahrňuje mono-, d i- alebo najmä · tri arylmety1amíno-skupinu, sú arylové zvyšky najmä prípadne substituovanými fenylovými zvyškami. Takými skupinami sú napríklad benzylamínová skupina, difenylmetylamínová skupina a najmä tri ty 1 amínová skupina.
Eterifikovanou merkapto-skupinou.v am í novej skupine chránená touto skupinou je predovšetkým aryltio-skupina alebo ary 1(nižší a 1ky1)t ío-skupí na, v ktorej arylovým zvyškom je najmä prípadne napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina alebo terc.butylová skupina, nižšou alkoxylov o u skupinou, akou je metoxylová skupina, atómom halogénu, akým je atóm chlóru, a/alebo n itro-skupinou substituovaný fenylový zvyšok. Odpovedajúcou amíno-ochrannou skupinou je napríklad 4-nitrofenyltio-skupína.
V 2-acyl(nižšom alk)-1-en-1-ylovom zvyšku použiteľnom ako amíno-ochranná skupina je acylovým zvyškom napríklad odpovedajúci zvyšok (nižšej a 1 kán)kar boxy 1ovej kyseliny, kyseliny benzoovej prípadne substituovanej napríklad nižšou alkylovou skupinou, ako je metylová skupina alebo terc.butylová skupina, nižšou alkoxylovou skupinou, akou je metoxylová skupina, atómom halogénu, akým je atóm chlóru, a/alebo n itro-skupinou, alebo najmä polovičného esteru kyseliny uhličitej, napríklad polovičného (nižší alkyl)esteru kyseliny uhličitej. Odpovedajúcimi ochrannými skupinami sú predovšetkým 1-(nižšia a 1kanoy1)prop-1-en-2-y 1 ová skupina, napríklad 1-acety1 p rop-1en-2-ylová skupina, alebo 1-(nižšia a 1koxy)kar bony 1prop-1-en2-ylová skupina, napríklad 1-etoxykarbonylprop-1-en-2-ylová skupina.
Výhodnými amíno-ochrannými skupinami sú acylové zvyšky polovičných esterov kyseliny uhličitej, najmä terc.buty 1 oxykarbonylový zvyšok, napríklad 4-nitro-benzyloxykarbonylový zvyšok alebo d i feny1metoxykar bony 1 ový zvyšok, alebo 2-halogén (nižší alkoxy)karbonylový zvyšok, ako 2,2,2-trichlóretoxykarbonylový zvyšok, ďalej tritylový zvyšok alebo formylový zvyšok. Odštiepenie ochranných skupín, ktoré nie sú súčasťou požadovaného finálneho produktu všeobecného vzorca I sa uskutočňuje známym spôsobom, napríklad solvolýzou, najmä hydrolýzou, alkoholýzou alebo acidolýzou, alebo redukciou, najmä h y d r o genolýzou alebo chemickou redukciou, prípadne postupne alebo súčasne .
Chránená amínová skupina sa prevádza na amínovú skupinu známym spôsobom a to rôznymi postupmi podľa charakteru ochrannej skupiny, výhodne solvolýzou alebo redukciou. 2-halogén(n ižší a 1koxy)kar bony 1amínová skupina (prípadne po konverzii 2-bróm(nižší alkoxy)karbonylamínovej skupiny na 2-jód(nižší alkoxylkarbonylamínovú skupinu, aroylmetoxykarbonylamínová skupina alebo 4-nitrobenzyloxykarbonylamínová skupina môže byť napríklad štiepená pôsobením vhodného chemického redukčného činidla, akým je napríklad zinok v prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny, ako je vodný roztok kyseliny octovej. Aroylmetoxykar bony 1 am í nová skupina môže byť tiež štiepená pôsobením nukleofiIného, výhodne so ľ-tvoriaceho činidla, akým je tiofenoxid sodný a 4-nitrobenzy 1 oxykarbony 1amínová skupina môže byť štieoená tiež pôsobením ditionitu alkalického kovu, napríklad ditionitu sodného. Prípadne substituovaná difenyImetoxykarbony1amínová skupina, terc.(nižší a 1 koxy)karbonylamínová skupina alebo 2-tr i substituovaná silyletoxykarbonylamínová skupina môže byť štiepená pôsobením vhodnej kyseliny, napríklad kyseliny mravčej, alebo kyseliny tri f 1 uóroctovej, prípadne substituovaná benzyloxykarbonylamínová skupina môže byť štiepená napríklad hydrogeno 1 ýzou, t.zn. pôsobením vodíka v prítomnosti vhodného hydrogenačného katalyzátora, akým je napríklad paládiový katalyzátor, prípadne substituovaná triarylmetylamínová skupina alebo formylamínová skupina môže byť štiepená napríklad pôsobením kyseliny, ako je minerálna kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, alebo organická kyselina, napríklad kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina tri f 1uóroctová , prípadne v prítomnosti vody a amínová skupina chránená silylovou skupinou môže byť napríklad uvoľnená hydrolýzou alebo alkoholýzou. Amínová skupina chránená 2-ha 1 ogénacety 1 ovou , napríklad 2-ch 1 ó,racety 1 ovou skupinou, môže byť uvoľnená pôsobením tiomočoviny v prítomnosti zásady alebo pôsobením tiolátovej soli, ako je tiolát alkalického kovu tiomočoviny, a následnou solvolýzou, najmä alkoholýzou alebo hydrolýzou vzniknutého kondenzačného produktu. Amínová skupina chránená 2-substituovanou s i 1 y 1 etoxykarbony 1 ovou skupinou môže byť prevedená na voľnú amínovú skupinu pôsobením soli ky26 seliny fluorovodíkovej poskytujúcej fluoridové anióny.
Hydroxy-skupina chránená vhodnou acylovou skupinou, organickou silylovou skupinou alebo prípadne substituovanou 1-fény 1(n i ž š í alkyl)ovou skupinou môže byť uvoľnená spôsobom, ktorý je analogický pre uvoľnenie odpovedajúcim spôsobom chránenej amínovej skupiny. Hydroxy-skupina chránená prípadne substituovanou 1-feny 1 (n ižší alkyl)ovou skupinou, napríklad benzylovou skupinou, sa výhodne uvoľní katalytickou hydrogenáciou, prevedenou napríklad v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora tvoreného paládiom na uhlí. Hydroxylová skupina chránená 2,2-di ch 1óracety 1 ovou skupinou sa napríklad uvoľní bázickou hydrolýzou a hydroxylová skupina éter i f i kovaná terciárnou nižšou alkylovou skupinou alebo 2-oxa- alebo 2-tia- alifatickou alebo cyk 1oa1 i fatickou uhľovodíkovou skupinou sa uvoľní acidolýzou , napríklad pôsobením minerálnej kyseliny alebo silnej karboxylovej kyseliny, ako je napríklad kyselina tri f 1 uóroctová. Hydroxylová skupina éter i f i kovaná organickým silylovým zvyškom, napríklad t r i mety 1 s i 1 ylovým zvyškom, môže byť uvoľnená soľou kyseliny fluorovodíkovej ktorá poskytuje fluoridové aniónty, napríklad tetrabuty1amóniumf1uóri dom.
Spôsob a
R11 a Ria výhodne znamenajú mety lovu skupinu
Voľnými funkčnými skupinami v zlúčenine všeobecného vzorca III, ktoré sú výhodne chránené ľahko odštiepiteľnými ochrannými skupinami, sú najmä amínové skupiny vo zvyšku Ri, ako i imínová skupina 1 H-indo1 y 1ovej skupiny. Posledná uvedená skupina môže byť napríklad chránená benzylovou skupinou.
Voľnými funkčnými skupinami v zlúčenine všeobecného vzorca IV, ktoré sú výhodne chránené ľahko odštiep i teľnými ochrannými skupinami, sú najmä amínová skupina, ale tiež hydroxy-skupina a karboxylová skupina.
Soľou zlúčeniny obecného vzorca IV je výhodne adičná soľ kyseliny, napríklad nitrát, alebo niektorá z adičných solí kyseliny uvedených pre finálny produkt všeobecného vzorca I.
Uvedená reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťad1ovom alebo suspenznom prostredí, napríklad vo vhodnom alkohole, akým je 2-metoxyetano 1 , alebo vo vhodnom nižšom alkanole, napríklad v isopropanole, pri teplote od teploty okolia (asi 20 °C) do 150 °C, napríklad zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom. Najmä v prípade, keď sa použije zlúčenina všeobecného vzorca vo forme soli, prevedie sa táto soľ na voľnú zlúčeninu, výhodne in situ, prídavkom vhodnej zásady, akou je hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný.
Výhodne sa vychádza zo zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorom jeden alebo dva zo zvyškov Ra, R5, Re, Rr a Re nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovanou am í novou skupinou, piperazínylovou skupinou, piperidínylovou skupinou, pyrrolidínylovou skupinou alebo morfolinylovou skupinou, nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, voľnú, eterifi kovanú alebo esterifikovanú hydroxy-skupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú am í novú skupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxylovú skupinu.
Východzia látka všeobecného vzorca III sa získa reakciou zlúčeniny obecného vzorca VII (VH)
2' v ktorom obecné substituenty majú vyššie uvedené významy, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII r18o °Rl9 /R]1
--N \ R3 R, 2 (vm) v ktorom Ria a Ria znamenajú nižšiu alkylovú skupinu a ostatné substituenty majú vyššie uvedené významy, uskutočnenou za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami popísanými v európskej patentovej prihláške zverejnenej pod číslom 233461.
Typickými zástupcami zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú N,N-d i mety 1 formám iddimety 1 aceta1 a N,N-di mety 1-acetamiddimety1aceta 1 . Táto reakcia sa sa uskutočňuje viachodinovým, napríklad 4 až 24 hodinovým zahrievaním reakčných zložiek vše_obecných vzorcov VII a VIII v neprítomnosti alebo v prípade potreby v prítomnosti rozpúšťadla na teplotu 50 až 150 °C.
Východzia látka všeobecného vzorca III sa tiež alternatívne získa rekciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s es térom všeobecného vzorca
R3-C(=O)-O-CH2-CH3, v ktorom R3 má vyššie uvedený význam, a reakciou získaného produktu s amínom všeobecného vzorca
H-N(R,1)-R, v ktorom obecné substituenty majú
Východzia látka všeobecného adičnej soli kyseliny reakciou vyššie uvedené významy.
vzorca IV sa získa vo forme zlúčeniny všeobecného vzorca IX
(K) v ktorom obecné substituenty majú vyššie uvedené významy, s kyanamidom (NC-NHa). Táto reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťač 1ovom alebo suspenznom prostredí, napríklad vo vhodnom alkohole, akým je napríklad nižší alkanol, napríklad etanol, v prítomnosti ekvimolárneho množstva kyseliny tvoriacej soľ pri teplote od teploty okolia do teploty 150 °C, napríklad pri teplote varu pod spätným chladičom.
Soôsob b
Voľnými funkčnými skupinami v zlúčenine všeobecného vzorca V alebo VI, ktoré sú výhodne chránené ľahko odštiep i teľnými ochrannými skupinami, sú najmä amínová skupina, ale tiež hydroxy-skupi na a karboxylová skupina, ktoré sa nemajú zúčastniť požadovanej reakcie, napríklad amínová skupina vo zvyšku R i .
Reakcie-schopným derivátom zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom X znamená oxo-skupinu, je najmä reakcie-schopný (aktivovaný)ester, reakcie-schopný anhydrid alebo r eakcieschopný cyklický amid. To isté platí pre deriváty, v ktorých X má niektorý z vyššie uvedených významov.
Reakcie-schopnými (aktivovanými) estermi kyseliny všeobecného vzorca vi sú najmä estery nenasýtené na viažucom atóme uhlíka, napríklad v i n y 1 o v é'h o typu, ako vlastné v i n y 1 estery (ktoré môžu byť získané reesterifikáciou odpovedajúceho ešter u s v íny1acetátom; metóda aktívneho v iny1esteru), karbamoy1 v inylestery (ktoré môžu byť získané napríklad pôsobením i s o x a z o 1 i ového reakčného činidla na odpovedajúcu kyselinu; 1,2-oxazo1 iová alebo Woodwardová metóda) alebo 1-(nižší a 1koxy)v iny1estery (ktoré môžu byť získané pôsobením (nižší a 1koxy)acety1énu na odpovedajúcu kyselinu; etoxyacety 1 énová metóda) alebo estery amidí nového typu, ako N,N'-di substituované am idínoestery (ktoré môžu byť získané pôsobením vhodného N , N'-d isubstituovaného karbodiimidu, napríklad N,N'-d icyk 1ohexy 1 kar bod i í m i d u na odpovedajúcu kyselinu; kar bod i im i dová metóda) alebo N,N-dísubstítuované am i d inoestery (ktoré môžu byť získané pôsobením N,N-dísubstituovaného kyanamidu na odpovedajúcu kyselinu), vhodné arylestery, najmä fenylestery vhodne substituované substituentami s afinitou k elektrónom (ktoré môžu byť napríklad získané pôsobením vhodne substituovaného fenolu, napríklad 4-n i tr.of eno 1 u , 4-mety1su 1 fony 1 feno1 u,
2,4,5-tr i ch 1órfeno1 u , 2 , 3,4,5,6-pentach1órfeno1 u alebo 4-feny1 d iazofeno1 u na odpovedajúcu kyselinu v prítomností kondenzačného činidla, akým je N,N'- d icyk 1ohexy 1 kar bod i i m i d; metóda aktivovaného arylesteru), kyanmety1estery (ktoré môžu byť napríklad získané pôsobením ch 1 óracetónnitri 1 u na odpovedajúcu kyselinu v prítomnosti zásady; kyanometylesterová metóda), tio- estery, najmä fényItioestery prípadne substituované napríklad n itro-skupinou (ktoré môžu byť získané napríklad, pôsobením tiofenolov prípadne. substituovaných napríklad n itro-skupinou na odpovedajúcu kyselinu, alebo pomocou anhydrídovej alebo kar bod i i m idovej metódy; metóda aktívneho tiolesteru), amíno- alebo amidoestery (ktoré môžu byť získané napríklad pôsobením N-hydroxyamíno- poprípade N-hydroxyamidozlúčeniny akou je napríklad N-hydroxysukcínímid, N-hydroxypiperidín, N-hyd roxyfta 1 i m i d alebo 1-hydroxybenztriazo1 na odpovedajúcu kyselinu, napríklad po anhydridovej a 1ebo kar bod i imidinovej metóde; metóda aktívneho N-hydroxyesteru) alebo silylestery (ktoré môžu byť získané pôsobením sililačného činidla, napríklad hexamety1 d i s i 1azanu na odpovedajúcu kyselinu a ktoré ľahko reagujú s hydroxy-skupinou, avšak nie s am í novou skupinou).
Anhydridy kyseliny všeobecného vzorca VI môžu byť symetrické alebo výhodne zmesné anhydridy tejto kyseliny, napríklad anhydridy s anorganickými kyselinami, ako halogenidy kyselín, najmä chloridy kyselín (ktoré môžu byť získané pôsobením t i cnylchloridu, chloridu fosforečného alebo oxalylchloridu na odpovedajúcu kyselinu; ch 1 or idkyse1 i nová metóda), azidy (ktoré môžu byť získané z odpovedajúceho esteru kyseliny cez odpovedajúci hydrazid a jeho spracovaním kyselinou dusitou; azidová metóda), anhydridy s polovičnými derivátmi kyseliny uhličitej, ako s polovičnými estermi, napríklad s polovičnými (nižší a 1ky1)esterm i kyseliny uhličitej (ktoré môžu byť získané napríklad pôsobením (nižší a 1 ky1)esterov kyseliny halogén-, najmä chlórmravčej alebo 1 - (n i žš í alkoxy)karbonyl-2-nižší a 1koxy)- 1,2-dihydroch i no 1 ínu, napríklad 1 —(nižší alkoxy)karkarbony 1-2-etoxy-1,2-dihydrochí no 1 ínu, na odpovedajúcu kyselinu; metóda zmesného 0-a1ky1anhydridu kyseliny uhličitej) alebo anhydridy s d i ha 1ogénovanou, najmä d i ch 1 órovanou kyselinou fosforečnou (ktoré môžu byť z ískané. naprí k 1 ad pôsobením oxychloridu fosforečného na odpovedajúcu kyselinu; oxychloridfosforečná metóda) alebo anhydridy s organickými kyselinami, ako zmesné anhydridy s organickými karboxylovými kyselinami (ktoré môžu byť získané pôsobením prípadne substituovaného halogenidu (nižší a 1 k á n)- alebo fenyialkán karboxylovej kyseliny, napríklad chloridu kyseliny feny1 octové j, pivalovej alebo trifluóroctovej; metóda zmesného anhydridu kyseliny karboxylovej) alebo organickými sulfonovými kyselinami (ktoré môžu byť získané pôsobením vhodného halogenidu organickej sulfonovej kyseliny, napríklad chloridu (nižší alkán)- alebo ary 1kyse1 iny, najmä chloridu metán- alebo p-to1uénsu 1 fonovej kyseliny na soľ, napríklad soľ alkalického kovu, odpovedajúcej kyseliny; metóda zmesného anhydridu kyseliny sulfonovej), ako i symetrické anhydridy (ktoré môžu byť získané napríklad kondenzáciou odpovedajúcej kyseliny v prítomnosti karbodiimidu alebo z 1-d iety1 am ínopropínu ; metóda symetrických anhydridov).
Vhodnými cyklickými amidmi sú najmä amidy s 5-člennými diazacyklami aromatického charakteru, ako amidy s imidazolmi, napríklad imidazol (ktoré môžu byť získané napríklad pôsobením N , N'-kar bony 1 d i im idazo1 u na odpovedajúcu kyselinu, imidazoliaová metóda) alebo pyrazoly, napríklad 3,5-dimetylpyrazol (ktoré môžu byť získané napríklad cez hydrazid kyseliny pôsobením acety1 acetónom; pyrazolidová metóda).
Deriváty kyselín všeobecného vzorca VI, ktoré sú použité ako acylačné činidlo, môžu sa tiež pripraviť in situ. Tak je možné napríklad pripraviť Ν,Ν'-disubstituované amidínoestery in situ tým, že sa uvedie do reakcie zmes východzej látky všeobecného vzorca V a kyseliny použitej ako acylačné činidlo v prítomností vhodného N,N-disubstituovaného karbod i im ídu, napríklad N,N'-d icyk1ohexy1 kar bod i im idu . Ďalej je možné vytvoriť amíno- alebo amidoestery kyselín použitých ako acylačné činidlo v prítomnosti východzej látky obecného vzorca V určenej k acylácií tak,že sa uvedie do reakcie zmes východzej kyseliny a amíno-z1účeníny v prítomnosti N,N '-d isubst i tuova- ného karbodiimidu, napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodíimidu a N-hydroxyamidu, napríklad N-hydroxysukcínímidu, prípadne v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad 4-dimetylamín o p y r i d í n .
Výhodne sa uvedená reakcia uskutočňuje tak, že sa reakcieschopný derivát kyseliny kar boxy1 ovej odvodený od zlúčeniny všeobecného vzorca VI uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca V, v ktorej sa amínová alebo hydroxylová skupina zúčastňujúca sa reakcie nachádza vo voľnej forme.
Reakcia sa môže uskutočniť už známym spôsobom a reakčné podmienky závisia predovšetkým na tom, či a akým spôsobom je aktivovaná karboxylová skupina acylačným činidlom, pričom reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v prítomnosti vhodného rozpúšťadla alebo riedidla alebo v ich zmesi a v prípade potreby v prítomnosti kondenzačného činidla, ktoré môže byť v prípade, že sa karboxylová skupina účastňujúca sa reakcie nachádza vo forme anhydridu, tiež činidlom, ktoré viaže kyselinu, za chla33 den i a alebo zohrievania na teplotu napríklad z teplotného r oznedzia od asi -30 °C až do asi 150 °C, najmä od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodne od teploty okolia (asi 20 °C) do 70 C, v otvorenej alebo uzavretej reakčnej nádobe a/alebo pod atmosférou inertného plynu, akým je napríkladdusík.
Obvyklými kondenzačnými činidlami sú napríklad karbodiimidy, napríklad Ν,Ν'-dietyl-, Ν,Ν'-dipropyl-, N,N'-dicyklohexylalebo N-ety1-N'-(3-di mety 1 am ínopropy1)kar bod i i m i d, vhodné karbonylové zlúčeniny, napríklad karbonyldiimidazol, alebo 1 , 2-oxazo1 ium-z1účeniny, napríklad 2-ety 1-5-feny1-1,2-oxazo1 ium-3'-su1 fonát a 2-terc.-buty1-5-mety1oxazo1 iumperch lorát, alebo vhodné acyloamínové zlúčeniny, napríklad 2-etoxy-1-etoxykar bony 1 -1,2-dihydroch i no 1 í n. Obvyklými kondenzačnými činidlami viažúcimi kyselinu sú napríklad uhličitany alkalických kovov alebo hydrogénuh1 i č itany alkalických kovov, napríklad uhličitan sodný a 1ebo.uh1 i č itan draselný alebo hydrogénuh1iči tan sodný alebo hydrogénuh1 i č itan draselný (obvykle spoločne so síranom), alebo organické zásady, akými sú obvykle pyridín alebo stéricky bránené tri(nižšie alkyl)amíny, napríklad N,N — d iisopropyl-N-etylamín.
Východzia látka všeobecného vzorca V sa získa redukciou n itro-skupiny alebo nitro-skupín v zlúčenine všeobecného vzorca I, v ktorom jeden alebo dva zvyšky Ra, R5, R®, R7 a Ra znamená, prípadne znamenajú nitro-skupinu. Táto redukcia sa môže napríklad uskutočniť katalytickou hydrogenáciou vo vhodnom rozpúšťadle, akým je vhodný acyklický alebo cyklický éter, napríklad tetrahydrofurán. Ako hydrogenačný katalyzátor sa výhodne používa paládium na aktívnom uhlí (5%) a v tomto prípade sa hydrogenácia uskutočňuje výhodne za normálneho tlaku.
Soôsob c
Vhodným oxidačným činidlom pre prevedenie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R, znamená pyridylovú skupinu, na N-oxido-zlúčeninu je výhodne vhodná peroxykyselina, napríklad vhodná kyselina peroxybenzoová, najmä kyselina m-ch1ór-peroxy benzoová. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom rozpúšťadle inertného charakteru, akým je napríklad halogénovaný uhľovodík, výhodne mety 1énch1 or i d , pri teplote medzi asi -20 °C a asi 150 °C, hlavne medzi asi 0 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla, obecne pri teplote nižšej ako 100 °C a výhodne pri teplote okolia alebo pri mierne zvýšenej teplote (20 až 70 °C).
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami sa získajú obvyklým spôsobom, napríklad reakciou kyseliny s vhodným aniónomeničovým činidlom.
Naopak adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyselinami môžu byť prevedené na voľné zlúčeniny všeobecného vzorca I rovnako obvyklým spôsobom, napríklad pôsobením vhodného bázického činidla.
Zmesi izomérov sa môžu rozdeliť na jednotlivé izoméry známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou alebo chromá t o g r a f i o u .
Vyššie uvedené spôsoby, spolu so spôsobmi odštiepenia ochranných skupín a dodatočných procesných krokov sa uskutočňujú, pokiaľ nie je uvedené inak, známym spôsobom, napríklad v neprítomnosti alebo prítomnosti výhodne inertných rozpúšťadiel alebo riedidiel a v prípade nutnosti v prítomnosti kondenzačných činidiel alebo katalyzátorov, pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napríklad v teplotnom rozmedzí od asi -20 °C do asi 150 °C, najmä od asi 0 °C do asi 70 °C, výhodne od asi 10 °C do asi 50 °C, hlavne pri teplote okolia, vo vhodnej reakčnej nádobe a v prípade potreby pod atmosférou inertného plynu, napríklad pod atmosférou dusíka.
Pritom je treba vzhľadom, ku všetkým v molekule sa nachádzajúcim substituentom, napríklad vzhľadom k ľahko hydrolyzovateľným zvyškom, v prípade potreby použiť obzvlášť šetrné reakčné podmienky, akými sú najmä krátke reakčné doby, použitie mierne kyslých alebo zásaditých činidiel v nízkej koncentrácii, dodržiavanie stechiometrických množstiev reakčných zložiek, voľba vhodných katalyzátorov, rozpúšťadiel a teplotných a/a lebo tlakových podmienok.
Vynález sa rovnako týka tých foriem uskutočnenia, pri ktorých sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá sa získa ako medziprodukt pri niektorom stupni spôsobu a pri ktorých sa uskutočnia chýbajúce spôsobové stupne alebo pri ktorých sa spôsob v niektorom stupni preruší alebo pri ktorých sa východzia látka tvorí za reakčných podmienok alebo sa použije vo forme reakčného derivátu alebo soli. Pritom sa vychádza z takých východzích látok, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré boli vyššie popísané ako obzvlášť cenné.
Nové východzie látky a/alebo medziprodukty, ako i spôsoby ich prípravy spadajú rovnako do rozsahu vynálezu. Výhodne sa použijú také východzie látky a volia sa také reakčné podmienky, ktoré vedú k zlúčeninám uvedeným v tejto patentovej prihláške ako obzvlášť výhodné.
Vynález sa rovnako týka spôsobu liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré trpia nádorovým ochorením, jeho podstata spočíva v tom, že sa teplokrvným živočíchom, ktoré takéto liečenie potrebujú, podá účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I , alebo jej farmaceutický použiteľnej soli, inhibujúce nádor. Vynález sa okrem toho týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej použiteľnej soli na i nh i b í c i u PDGFreceptor-kinázy alebo zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R * a R b znamenajú atóm vodíka, alebo jej farmaceutický použiteľnej soli na i n h i b í c i u proteínkinázy C u teplokrvných živoší chov alebo pre výrobu farmaceutickcýh prípravkov pre použitie pri terapeutickom liečení ľudského alebo zvieracieho tela. Pritom sa teplokrvnému živočíchovi s telesnou hmotnosťou asi 70 kg podá v závislosti na použitej účinnej látke, veku a individuálnom stave pacienta, spôsobu podávania a na aktuálnom stave ochorenia účinná dávka, napríklad denná dávka asi 1 až 1000 mg, najmä 50 až 500 mg, účinnej látky podľa vynálezu.
Vynález sa rovnako týka farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo, najmä účinné množstvo pre profylaxiu alebo terapiu vyššie uvedených nemoci, účinné látky spoločne s farmaceutický použiteľnými nosičmi a ktoré sú vhodné pre topické, enterálne, napríklad perorálne alebo rektálne, alebo parenterálne podania, pričom tieto prípravky môžu byť anorganické alebo organické a pevné alebo tuhé.
Pre perorálne podanie sa používajú najmä tabletky alebo želatínové kapsle, ktoré obsahujú účinnú látku spoločne s riedidlami, akými sú napríklad laktóza, dextróza, sacharóza, mannit, sorbit, celulóza a/alebo glycerín, a/alebo mazivá, akými sú napríklad kremelina, talok, kyselina stearová alebo ich soli, napríklad stearát horečnatý alebo stearát vápenatý, a/alebo po 1yety1 eng 1 yko1. ľabletky môžu rovnako obsahovať pojítko, napríklad h 1 i n i tok remi č itan horečnatý, škroby, napríklad kukuričný, pšeničný alebo ryžový škrob, želatínu, mety 1celulózu, nátr iumkarboxymety1ce1 u 1ózu a/alebo po 1 yv iny1pyr ro 1 i don, a prípadne dezintegračné činidlá, napríklad škroby, agar, kyselinu alginovú alebo jej soľ, napríklad alginát sodný, a/alebo šumivé zmesi alebo adsorpčné činidlá, farbivá, chuťové látky a sladidlá.
účinné zlúčeniny podľa vynálezu parenterálne aplikovateľných ľaké roztoky sú výhodnými suspenz i am i
Farmakologicky ďalej použiť vo forme alebo infúznych roztokov, kými vodnými roztokmi alebo môžu byť v prípade napríklad ktoré obsahujú samotnú účinnú nosičom, napríklad mannitom, použitím. Farmaceutické prípravky a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, stabilizačné činidlá, emulgačné činidlá, solubilizačné osmotického tlaku a/alebo puf r y.
sa môžu prípravkov i z o t o n i c pričom tieto roztoky lyofilizovaných prípravkov, látku, pripadne spoločne s pripravené pred vlastným môžu byť sterilizované látky, napríklad konzervačné zmáčacie činidlá a/alebo činidlá, soli pre reguláciu
Uvedené farmaceutické prípravky, ktoré v prípade potreby môžu obsahovať ďalšie farmakologicky účinné látky, ako napríklad antibiotiká, sa pripravia známymi postupmi, napríklad konvenčnými zmiešavacími, granu1ačnými, draž í r ovací m i, rozpúšťač í mi alebo lyofilizačnými postupmi, a obsahujú asi 1 až 100 % , najmä asi 1 až asi 20 % , účinnej látky, poprípade účinných látok.
V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutčnenia, ktoré majú len ilustračný charakter a ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch boli hodnoty Rf stanovené na doskách s tenkou vrstvou silikagelu (komerčne dostupné u firmy Merck, Darmstadt, Spolková republika Nemecko).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
K roztoku 30 g (0,17 molu) 3-di mety 1amíno-1-(3-pyr idy1)2-propén-1-ónu (popísanom v EP-A-023346 1 ) v 250 ml izopropanole sa pridá 41,3 g (0,17 molu) 3-nitrofeny1 guán i d innitrátu suspendovaného v 50 ml izopropanole. Po pridaní 7,49 molu) hydroxídu sodného sa žltá suspenzia zahrieva na varu pod 0 °C sa premyje následne spätným chladičom 8 suspenz i a sf i 1truje
200 ml izopropanolu sa získaná suspenzia pevný podiel sa premyje 200 hodín. Po ochladení na a pevný podiel a suspenduje v mieša 30 minút (0,19 teplotu teplotu na filtri sa oddelený suspendovaní v 200 ml etanolu a premytí dietyléteru v produkt.
Teplota topenia:
R r = 0,75 (zmes objemovom pomere 1:1
200 sa
300 ml vody, sf i 1 truje a
Po opätovnom vody.
ml zmesi etanolu a získa požadovaný
12-213 ° C, chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1)
Východzia látka sa získa nasledujúcim spôsobom:
Stupeň 1 . 1
K žltej suspenzii 82,83 g (0,6 molu) 3-nitroanilínu v 200 ml etanolu sa prikvapká 42 ml (0,6 molu) 65% kyseliny dusičnej.
Po prebehnutí exotermnej reakcie sa pridá 75,7 g (0,9 molu) kyanamidu (50% vo vode) a získaná rakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 21 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C sa reakčná zmes odfiltruje, pevný podiel sa šesťkrát premyje zmesou etanolu a dietyléteru v objemovom pomere 1:1. Po vysušení za vysokého vákua pri teplote 40 °C sa získa
3-nitrofenylguanidinnitrát.
Teplota topenia: 205-207 °C.
Stupeň 1 . 2 g (0,35 molu) sodíka sa zavedie do 260 ml toluénu, následne sa sodík v toluéne suspenduje pri teplote 100 °C pomocou vibračného miešadla. Po ochladení na teplotu 0 °C sa za miešania prikvapká 17 ml (0,42 molu) metanolu a zmes sa potom mieša 45 minút pri teplote 75 °C. Potom sa pri teplote 25 °C za chladenia ľadom prikvapká v priebehu 45 minút roztok 38,5 ml (0,35 molu) 3-acetylpyridínu a 28 ml (0,35 molu) etylesteru kyseliny mravčej v 300 ml toluénu. Žltá suspenzia sa mieša pri teplote 25 °C 16 hodín, následne sa k nej pridá 23,7 (0,52 molu) d i mety 1 am í nu. Po pridaní 100 m 1 toluénu sa zmes mieša 45 minút pri teplote 25 °C, následne sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok 20 ml kyseliny octovej v 150 ml toluénu v priebehu 30 minút a zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom jednu hodinu. Po ochladení na teplotu 25 °C sa zmes sfiltruje, zvyšok na filtri sa premyje v 500 ml zmesi toluénu a hexánu v objemovom pomere 1:1, následne sa filtrát zahustí až do začatia kryštalizácie. Po ochladení na teplotu 0 °C, filtrácii a vysušení pri teplote 80 °C za vysokého vákua sa získa 3-dimetylamíno-1-(3-pyridyl)-2-propen-1-ón.
Teplota topenia: 81-82 °C.
Príklad 2
G O mg (0,38 mmo 1 u) N-(3-amínofenyl)-4-(3-pyridyl-2-pyrimidinaminu sa rozpustí v 5 ml py r i d í n u, k získanému roztoku sa pridá 56,5/ul(0,46 mmolu) 4-ch1órbenzoy1 ch 1 or idu a získaná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote okolia. K reakčnej zmesi sa pridá 10 ml vody, zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a sfiltruje. Po premytí vodou a vysušení sa získa N-/3-(4-ch1órbenzoy1amido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 238-240 °C,
Rt- = 0,66 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Východzia látka sa získa nasledujúcim spôsobom:
Stupeň 2.1
Suspenzia 17,0 g (0,053 molu) N-(3-nitrofenyl)-4-(3-pyridy 1)-2-pyr i m i d inami n u v 1 700 ml tetrahydrofuránu sa mieša 21 hodín s 1,7 g paládia ha aktívnom uhlí (5%) pod atmosférou vodíka za normálneho tlaku. Suspenzia sa sfiltruje a filtrát sa zahustí v rotačnej odparovačke. Žltý pevný produkt, ktorý zostal sa potom mieša cez noc v 200 ml mety 1énchloridu. Po filtrácii a vysušení sa získa N-(3-amínofeny1)-4-(3-pyr idy1)2-pyr i m i d í nami n.
Teplota topenia: 89-90 °C,
Rf = 0,38 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 3
K roztoku 100 mg mmolu) bezoy1 ch 1 or idu (0,38 mmolu) N-(3-amínofeny1)-4-(3-pyr i dyl)-2-pyrimidínamínu v ml pyridínu sa pridá 53/ul (0,46 a získaná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote okolia 24 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 10 ml vody, ochladí sa na teplotu 0 °C, sfiltruje a pevný podiel sa premyje vodou. Po vysušení za vysokého vákua sa získa N-(3-benzoylamidofenyl )-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 207-209 °C,
Rr = 0,53 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 4
Roztok 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-amínofenyl)-4-(3-pyridy 1)-2-pyr i m i d ínamínu a 59 mg (0,46 mmolu) chloridu kyseliny 2-pyri d ínkarboxy1 o vej v 5 ml pyridinu sa mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka 24 hodín. Po pridaní 30 mg (0,23 mmolu) chloridu kyseliny 2-pyrídínkarboxy1 ovej sa zmes mieša 18 hodín, následne sa k nej pridá ďalších 25 mg (0,19 mmolu) chloridu kyseliny 2-pyridínkarboxylovej a zmes sa mieša 72 hodín pri teplote 25 °C. Po pridaní 10 ml vody a ochladení na teplotu 0 °C sa zmes sfiltruje a oddelený pevný podiel sa premyje vodou. Po chromatografickom delení na si 1 ikagelu, pri ktorom sa ako elučná sústava použije zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1, sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa N-/3-(2-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrim i d í nam í n.
Teplota topenia: 187-190 °C,
Rf - 0,58 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 5
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 4, sa získa N-/3-(3-pyr idy1)karboxamidofeny 1/-4-( 3pyridy1)-2-pyrim i d í nami n. Vychádza sa z chloridu kyseliny 3pyridí n karboxylovej.
Teplota topenia: 217-220 °C,
Rf = 0,29 (zmes metanolu a chloroformu v objemovom pomere 1:0).
Príklad 6
Postupom, ktorý je analogicky s postupom popísaným v príklade 4, sa z chloridu kyseliny 4-pyr i d ínkarboxy1 ovej pripraví N-/3-(4-pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyl)-2pyrimidínamín.
Teplota topenia: 224-226 °C,
R t- = 0,29 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1). Príklad 7 ί
K roztoku 100 mg (0,33 mmolu) N-(3-amínofenyl)-4-(3-pyridy1)-2-pyr i m i d í n am í n u v 5 ml pyridínu sa pridá 53/ul (0,43 mmolu) pentaf1uórbenzoy1 ch 1 or idu a zmes sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote okolia 17 hodín. K hnedému reakčnému roztoku sa potom pridá 10 ml vody a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a sfiltruje. Oddelený pevný podiel sa rekryšta1 izuje zo zmesi etanolu a acetónu, pričom sa získa kryštalický N-(3-pentafluórbenzoylamidofeny1)-4-(3-pyridiny1)-2-pyrimidína m í n .
Teplota topenia: 234-244 °C,
Rf = 0,41 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1)
Príklad 8
K roztoku 50 mg (0,19 mmolu) N-(3-amínofeny1)-4-(3-pyr ία y 1)-2-py r i m i d í nam í nu v 1 ml pyridínu sa pridá 28 mg (0,19 mmolu) anhydridu kyseliny ftalovej. Po 2,5 hodine sa k žltej reakčnej zmesi pridá ďalších 14 mg (0,095 mmolu) anhydridu kyseliny ftalovej a zmes sa mieša pri teplote 25 °C 20 hodín. Suspenzia sa sfiltruje a pevný podiel sa premyje chladným pyridínom. Zvyšok sa dvakrát d i g e r u j e 2,5 ml absolutného etanolu, pričom sa získa N-/3-(2-karboxybenzoy1amido)feny1-4(3-pyridy1)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 206-209 °C,
Rf = 0,07 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1)
Príklad 9
Roztok 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-amínofenyl)-4-(3-pyridyny 1 )-2-pyr i m i d ínamínu a 105/ul (0,46 mmolu) anhydridu kyseliny kaprónovej v 5 ml pyridínu sa mieša pri teplote 25 °C 24 hodín pod dusíkovou atmosférou, následne sa zahustí v rotačnom odparovači. Zvyšok sa okamihovo chromatografu je na silikageli za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou chloroformu a metanolu v objemovom pomere 95:5, následne sa z odpovedajúcej frakcie eluátu získa N-(3-n-hexanoy1 am idofeny1)-4-(3-pyr idy1)42
- p y r i m i d í n a m í η . Teplota topenia: 18 0 - 1 δ 4 ° C, Rr- - 0,78 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 10 g (5,68 mmolu) 3-dimetylamíno-1-(2-pyridyl)-2-propen-
1- ónu ( EP-A-23346 1 ) sa rozpustí v 8 ml i zopropano1 u, následne sa k získanému roztoku pridá 1,38 g (5,68 mmolu)
3-nitrofenyl-guanidinnitrátu. Po pridaní 0,25 g (6,24 mmolu) hydroxidu sodného sa žltá suspenzia zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 20 hod í n,nás 1edne sa ochladí na teplotu 0 °C a sfiltruje a pevný podiel sa premyje 30 mj izopropano1 u. Tento podiel sa potom mieša 20 minút v 15 ml etanolu, zmes sa sfiltruje a pevný podiel sa premyje chladným etanolom, pričom sa získa N-(3-nitrofeny 1 )-4-(2-pyridy1)-2-pyrimidínami n. Teplota topenia: 213-219 °C.
Príklad 11
K roztoku 1 g (5,68 mmolu) 3-dimetylamíno-1-(4-pyridyl)-
2- propén-1-ónu /US patent 4281000/ v 8 ml izopropanolu sa pridá 1,38 g (5,68 mmolu) 3-nitrofeny1 guán i d innitrátu a 0,25 g (6,24 mmolu) hydroxidu sodného. Žltá suspenzia sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 20 hodín, následne sa ochladí na teplotu 0 °C. Po premytí 30 ml izopropanolu sa pevný podiel suspenduje v 15 ml izopropanolu, sfiltruje, znovu suspenduje v 15 ml vody a znovu sfiltruje. Po vysušení za vysokého vákua sa získa N-(3-nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimi d í n am í n .
Teplota topenia: 282-284 °C.
Príklad 12
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2 sa z 2-metoxybenzoylchloridu pripraví N-/3-(2-metoxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidín a m í η .
Teplota topenia: 115-117 °C,
Rf = 0,75 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 13
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, sa z 4-f1uórbenzoy1 ch 1 or idu pripraví
N-/3-(4-fluór-benzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín. Teplota topenia: 215-216 °C,
R-t-- = 0,34 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 14
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2,sa z 4-kyanobenzoy1 ch 1 or idu pripraví N-/3-(4-kyanobenzoy1amido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 220-222 °C,
R r- = 0,31 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 15
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, sa z chloridu kyseliny 2-tiofenkarboxylovej pripraví N-/3-(2-tieny1karboxamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyr i m i d í nami n.
Teplota topenia: 139-141 °C,
Rf = 0,35 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 16
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, sa z chloridu kyseliny cyk1ohexankarboxylovej pripraví N-(3-cyklohexylkarboxamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyr i m i d í n a m í n .
Teplota topenia: 205-206 °C,
Rf = 0,36 (chloroform:metanol = 9:1).
Príklad 17
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2,sa ľ 4-mety1benzoy1 ch 1 or idu pripraví N-/3-(4-metylbenzoylamido)fenyl-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 214-216 °C,
Rf = 0,64 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 18
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, sa reakciou 100 mg (0,38 mmolu) N-(3-amínofenyl)-
4-( 4-pyr i dy 1)-2-py r i m i d ínamí n u s 58/ul (0,46 mmolu) 4-chlór- benzoy1 ch 1 or idu pripraví N-/3-(4-ch1órbenzoy1 am i do)fény 1/-4(4-pyridyl)-2-pyr i m i d í nami n.
Teplota topenia: 258-261 °C,
R-r - 0,37 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Východzia látka sa získa nasledujúcim spôsobom:
Stuoeň 18.1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v stupni 2.1, sa z 300 mg (1,Ommo1 u)N-(3-ni trofeny1)-4-(4-pyridýl)-2-pyrimidínaminu (viď príklad 11) pod vodíkovou atmosférou získa N-(3-ámínofenyl)-4-(4-pyridy1)-2-pyrimidínamín. Teplota topenia: 200 až 202 ®C,
Rp=0,27 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 95:5).
Príklad 19
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, sa z 98 mg (0,3 mmolu) 4-(4-metylpiperazínometyl)benzoy1 chloridu pripraví N-/3-/4-(4-mety1 p i perazínomety1)ben z o y 1 am í d o /f e n y 1 /-4 - ζ 3 - p y r i d y 1) - 2 - p y r i m i d í n am í η .
Teplota topenia: 198-201 ”C.
Príklad 20
Roztok 8,0 g (28,85 mmolu) N-(5-amíno-2-metylfenyl)-4-(3pyr ídy1)-2-pyr i m i d í nami n a 4,0 ml (34,6 mmolu) benzoy1 ch 1 or idu v 320 ml pyridínu sa mieša pri teplote okolia pod atmosférou dusíka 23 hodín. Reakčná zmes sa potom zahustí za vysokého výkua, následne sa k zvyšku pridá 200 ml vody a zmes sa po ochladení na teplotu 0 °C sfiltruje. Po vysušení pri teplote 80 °C za vysokého vákua sa surový produkt suspenduje v zmesi metylchloridu a metanolu v objemovom pomere 95:5 a suspenzia sa sfiltruje. Získa sa N-(5-benzoy1amido-2-mety1 feny1)-4-(3pyr idy 1)-2-pyr i m i d í nami n. Po chromatografickom delení sa získa ďalší podiel tohto produktu.
Teplota topenia: 173-176 °C,
R r- = 0,65 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Východzí produkt sa získa nasledujúcim spôsobom:
Stupeň 20.1
K žltej suspenzii 20,0 g (0,13 molu) 2-amíηο-4-ηitroto uénu v 50 m 1 absolútneho etanolu sa v priebehu 5 minút p r i k vapká 9,1 ml (0,13 molu) 65% kyseliny dusičnej.
Po prehnutí exotermnej reakcie sa pridá 8,32 g (0,198 molu) kya- namidu, rozpusteného v 8,3 ml vody. Hnedá reakčná zmes sa zahrieva na teplotu pod spätným chladičom 25 hodín, následne sa ochladí na teplotu 0 °C a sfiltruje. Po 4 násobnom premytí zmesí etanolu a dietyléteru v objemovom pomere 1:1 sa získa 2-metyl-5-nitrofenylguanidínnitrát.
Teplota topenia: 219-226 °C.
Stupeň 20.2
K roztoku 170 g (0,96 molu) 3-dimetylamíno-1-(3-pyridyl)
2-propén-1-ónu v 2,0 litroch izopropanolu sa pridá 248,2 g (0,96 molu) 2-metyl-5-nitrofenylguanidinnitrátu. Po pridaní
42,5 g hydroxidu sodného sa získaná načervenalá suspenzia zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 12 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C, filtrácii, premytí 2,0 1 izopropanolu a 3 násobnom premytí 499 ml metanolu a vysušení sa získa N-(2-metyl-5-nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamin.
Teplota topenia: 195-198 °C,
Rf - 0,68 (zmes met y 1 énch1 or i d u a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Stupeň 20.3
Suspenzia 143,0 g (0,46 molu) N-(2-metyl-5-nitrofeny1)-4(3-pyr idy1)-2-pyr im i d í naminu v 7,15 litrov etylacetáte sa mieša v prítomnosti 14,3 g paládia na aktívnom uhlí (10% Pd) pod vodíkovou atmosférou za normálneho tlaku 6,5 hodiny. Suspenzia sa potom sfiltruje a filtrát sa zahustí v rotačnom odparovači. Získaný surový produkt sa rekryšta 1 izuje z metylénchloridu. Získa sa N-(5-amíηο-2-mety1 feny1)-4-(3-pyridy1)-2-pyrim i dína m í n .
Teplota topenia: 138-140 °C,
Rf = 0,36 (zmes mety 1 énch1 or idu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 21
Postupom, ktorý je analogicky s postupom popísaným v príklade 20, sa z 10,68 g (32,8 mmolov) 4-(4-metylpiperazínomety1)benzoy1 ch 1 or idu pripraví N-/5-/4-(4-mety1 p i perazínometyl)benzoylamido/-2-mety1fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínam i n .
Teplota topenia: 211-213 °C,
Rf = 0,33 (zmes mety 1ench1 or idu, metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 95:5:1).
Príklad 22
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 20, sa z 0,23 ml (1,7 mmolu) p-to 1 uy1 ch 1 or idu pripra- ví N-/5-(4-mety1benzoy1 am i do)-2-mety1 feny1/-4-(3-pyr idy1)2- pyrimidínamín.
Teplota topenia: 102-106 °C,
Rr- = 0,4 (zmes mety 1 énch 1 or i du a metanolu v objemovom pomere
9:1).
Príklad 23
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 20, sa z 330 mg (1,73 mmolu) 2-naftoy1 ch 1 or idu pripraví N-/5-(2-naftoylamido)-2-metylfenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrim i d í nam í n.
Teplota topenia: 97-101 °C, = 0,45 (zmes mety 1 énch1 or idu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 24
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 20, sa z 0,22 ml (1,73 mmolu) 4-chlórbenzoylchloridu pripraví N-/5-(4-chlórbenzoylamido)-2-metylfeny1/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 216-219 °C,
Rr = 0,39 (zmes mety 1 énch 1 or idu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 25
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 20, sa z 0,28 ml (1,87 mmolu) 2-metoxybenzoy1 ch 1 or idu pripraví N-/5-(2-metoxybenzoy1amido)-2-mety1feny’/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Teplota topenia: 88-92 °C,
R t·- - 0,39 (zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Príklad 26
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa z 1,0 g (5,68 mmolu) 3-dimetylamíno-1-(3-pyridy1)-2-propen-1-onu a 1,53 g (5,68 mmolu) 3-trí f 1uórmetoxyfeny1 guán i d ínnitrátu získa N-(3-tri f 1uórmetoxyfeny1)-4-(3-pyridyl)-2-pyrímidínamín.
Rľ· - 0,7 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Východzia látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
S t u o e ň 26.1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v stupni 1.1, sa z 2,0 g (11,3 mmolu) 3-tri f 1uórmetoxyani 1 ínu a 1,4 g (16,6 molu) kyanamidu (50% vo vode) pripraví 3-trifluórmetoxyfenylguanidinnitrát.
R f = 0,1 (zmes metylénchloridu, metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 150:10:1).
Príklad 27
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa z 1,0 g (5,68 mmolu) 3-di met y 1 am í no-1 -(3-pyr ιόν 1 )-2-p r opén-1-onu a 1,78 g (5,68 mmolu) 3-(1,1,2,2-tetrat 1 u ó r e t o x y) f e n y 1 g u a n i d in n i t r á r u získa N-(3-/1,1,2,2-tetrafluórextoxy/fenyl)-4-(3-pyridyl-2-pyrimidínami,’n.
Rf = 0,75 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Východzia látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Stupeň 27.1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v stupni 1.1, sa z 2,09 g (10 mmolov) 3-(1,1,2 , 2-tetraf1uóretoxy)anilínu a 1,26 g (15 molov) kyanamidu (50% vo vode) pripraví 3 - (1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenylguanídínnitrát.
Rf = 0,15 (zmes metylénchloridu, metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 150:10:1).
Stupeň 28.1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v stupni 1.1, sa z 1,52 g (10 mmolov) 3-nitro-5-mety1ani 1 ínu a 1,26 g (15 molov) kyanamidu (50% vo vode) pripraví 3-nitro-5metylfenylguanidínnitrát.
R r- - 0,1 (zmes mety 1 énch 1 or i du , metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 150:10:1).
Príklad 29
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa z 1,0 g (5,68 molu) 3-di mety 1 am í no-1-(3-pyr i dy1)-2-propén-1-ónu a 1,76 g (5,68 mmolu) 3-nitro-5-tri f 1uórmety 1 f eny 1 guán i d i nn i trátu získa N-(3-nitro-5-tri f 1uórmety1 fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín.
Rr- = 0,8 (zmes chloroformu a metanolu v objemovom pomere 9:1).
Východzia látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Stuoeň 29.1
Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v stupni 1.1, sa z 2,06 g (10 mmolov) 3-nitro-5-tri f 1uórmety1 anilínu a 1,26 g (15 molov) kyanamidu (50% vo vode) pripraví 3-nitro-5-metylfenylguanidínnitrát.
Rr- - 0,2 (zmes mety 1 ench 1 or i du , metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 150:10:1).
Príklad 30
200 mg (0,68 mmolu N-(3-ni t rofeny1)-4-(3-pyr idy1)-2-pyr i midínamínu sa suspenduje v 5 ml metylénchloridu a k získanej suspenzii sa pridá 225 mg (0,71 mmolu) kyseliny 3-ch1órperoxybenzoovej. Po 2 hodinách sa pridá ďalších 10 ml mety 1ench1 or i du. Suspenzia sa mieša pri teplote okolia 20 hodín. Po filtrácii a okamihovej chromatografii pevného zvyšku^ pri ktorej sa ako elučná sústava použije zmes mety 1énch1 or idu, metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 90:10:1, sa zodpovedajúcej frakcie eluátu získa N-(3-ni trofeny1)-4-(Noxido-3-pyridyl)-2-pyrimidinamín.
Rt- = 0,4 (zmes metylénchloridu, metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 90:10:1), teplota topenia: 252-258 ° C.
Príklad 31
150 mg (0,39 mmolu) N-(3-benzoy1 am ido-5-met y 1 fen y 1)-4(3-pyr idy 1)-2-pyr i m í d ínamínu sa chloridu a k získanej suspenzii 3-chlórperoxybenzoové.
pevný podiel sa okamihovo e lúčnej sústavy tvorenej a 25% vodného roztoku amoniaku v následne k y s e 1 i n y s f i 11 r u j e použitia metanolu suspenduje v 6 ml metylén129 mg (0,41 molu) hodinách sa zmes w
sa pridá
Po 2 2
90:10:1, chromatografu je za zmesou metylénchloridu, objemovom pomere sa z odpovedajúcej frakcie elátu získa
N-(3-benzoylamido-5-metylfenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrim i d í n a m í n .
Rr = 0,3 (zmes metylénchloridu, metanolu a 25% vodného roztoku amoniaku v objemovom pomere 90 : 1 0:1), teplota topenia: 295-300 °C.
Príklad 32
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety obsahujúce 20 mg účinnej látky, tvorenej napríklad jednou zo zlúčenín všeobecného vzorca I popísaných v príkladoch 1 až 31, a majúce nasledujúce zloženie:
Zloženie:
Účinná látka
Pšeničný škrob
0 mg mg
Mliečny cukor
Koloidná kyselina kremičitá
Ta 1 ok ma mg
Stearát horečnatý mg
Celkom
145 mg
P r í o r a v a :
Účinná látka sa zmieša s pšeničným škrobom, mliečnym cukrom a koloidnou kyselinou kremičitou a získaná zmes sa preoseje. Ďalší podiel pšeničného škrobu sa na vodnom kúpeli nechá zrna z ľavie ť 5 násobným množstvom vody a k získanému mazu sa pridá vyššie uvedená prášková zmes, následne sa získaná zmes dôkladne premiesi až sa získa mierne plastická hmota. Táto plastická hmota sa pretlačí sitom so šírkou oka 3 mm, vysuší a získaný suchý granulát sa ešte raz preoseje. Potom sa primieša zvyšný podiel pšeničného škrobu, talok a stearát horečnatý a získaná zmes sa lisuje na tablety s lomovým vrubom s hmotnosťou 145 mg.
Príklad 33
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety obsahujúce 1 mg účinnej látky, tvorené napríklad jednou zo zlúčenín všeobecné-
ho vzorca I popísaných v z 1 ožeň im : príkladoch 1 až 31, s nas1edujúc im
Zloženie:
Účinná látka 1 mg
Pšen i čný škrob 60 mg
Mlíečný cukor 50 mg
Koloidná kyselina kremičitá 5 mg
Talok 9 mg
Stearát horečnatý 1 mg
Celkom 1 2δ mg
P r í o r a v a :
Účinná látka sa zmieša s pšeničným škrobom, mliečným cukrom akoloidnou kyselinou kremičitou a získaná zmes sa preoseje. Ďalší podiel pšeničného škrobu sa vo vodnom kúpeli nechá zmazľavieť 5 násobným množstvom vody a k získanému mazu sa pridá vyššie uvedená prášková zmes, následne sa získaná zmes dôkladne premieša až sa získa mierne plastická hmota. Táto plastická hmota sa pretlačí sitom so šírkou oka 3 mm, vysuší a získaný suchý granulát sa ešte raz preoseje. Potom sa primieša zvyšný podiel pšeničného škrobu, talok a stearát horečnatý a získaná zmes sa lisuje na tabletky s lomovým vrúbkom a s hmotnosťou 126 mg.
Príklad 34
Obvyklým spôsobom sa pripravia kapsle obsahujúce 10 mg účinnej látky, tvorenej napríklad jednou zo zlúčenín všeobecného vzorca I popísaných v príkladoch 1 až 31, s nasledujúcim zložením :
Zloženie:
Účinná látka 2500 mg
Talok 200 mg
Koloidná kyselina kremičitá 5 0 mg
Príprava:
Účinná látka sa dôkladne premieša s talkom a koloidnou kyselinou kremičitou, následne sa získaná zmes preoseje sitom so šírkou oka 0,5 mm a v dávkach po 11 mg sa plní do tvrdých želatínových kapslí vhodnejveľkosti.

Claims (48)

1. N-Feny1-2-pyri m i d í nami nové deriváty všeobecného vzorca I (I) v ktorom
Ri znamená 4-pyrazínylovú skupinu, 1-metyl-1H-pyrrolylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú amínovou skupinou alebo amíno(nižši a1kyl)ovou skupinou, pričom táto am í nová skupina je buď voľná, alebo alkylovaná, alebo acylovaná, 1H-indolylovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu, 1 H-i m idazo1 y 1 ovú skupinu viazanú na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu, alebo pyridylovú skupinu, ktorá je viazaná na kruhovom atóme uhlíka , prípadne substituovaná nižšou alkylovou skupinou a poprípade substituovaná na atóme dusíka atómom kyslíka,
R; a R3 nezávisle jeden na druhom znamenajú buď atóm vodíka, alebo nižšiu alkylovú skupinu, jeden alebo dva z R4, Rs, Rs, Rr a Ra znamená, poprípade znamenajú n itro-skupinu , nižšiu alkoxylovú skupinu substituovanú fluórom alebo skupinu všeobecného vzorca II •54
-N(Ro)-C(=X)-(Y),.-R -o (II) v ktorom
R g znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, X znamená oxo-skupinu, tio-skupinu, imíno-skupinu N —(nižší a 1ky1)imíno-skupinu, hydroxim íno-skupinu, alebo O—(nižší a 1ky 1)hydroximíno-skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a
Rio znamená alifatický zvyšok s aspoň 5 atómami uhlíka alebo aromatický, aromatickoa1 i fatický, cyk 1oa1 i fatický, cyk1oa1 i faticko-a1 i fatický, heterocyk 1 ický alebo heterocyk 1 icko-a1 i fatický zvyšok, a ostatné z Ra, Rs, Re, R?, a Rs nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je poprípade substituovaná voľnou alebo alkylovanou am í novou skupinou, piperazínylovou skupinou, p i per i dínylovou skupinou, pyr ro 1 i d íny1 ovou skupinou alebo morfolínylovou skupinou, nižšiu alkanoylovú skupinu, t r i f 1 u órmetylovú skupinu, voľnú, e t e r i f i kovanú alebo e s t e r i f i kovanú hydroxylovú skupinu, voľnú, alkylovanú alebo a c y lovanú amínovú skupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxylovú skupinu, a soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom jeden alebo dva z R n, R5, Rs , R? a Rs znamená,prípadne znamenajú n itro-skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom
Ro znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu, X znamená oxo-skupinu, t io-skupinu, i m íno-skupinu, N55 (nižší a 1ky 1) imíno-skupinu, ' hydroxyi m íno-skupinu alebo O-(nižší a 1 ky 1) hydroxyim íno-skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a
Rio znamená alifatický zvyšok s aspoň 5 atómami uhlíka alebo aromatický, aromaticko-a1 i fatický, cyklo-alifatický, cyk loa1 i faticko-a1 i fatický, heterocyk 1 ický alebo heterocyk1 icko-a1 i fatický zvyšok, a ostatné z Ra, Rs, Re, R? a Re nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná voľnou alebo alkylovou amíno-skupinou , p i peraziny1ovou skupinu, p i per i d inylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou alebo morfolínylovou skúpi nou, nižšiu alkanoylovú skupinu, tri f 1 uórmetylovú skupinu, voľnú, hydroxy-skup i nu, éter i f i kovanú alebo esteri f i kovanú voľnú, alkylovanú alebo acylovanú amíno-skupinu alebo voľnú alebo esteri f i kovanú karboxylovú skupinu, pričom ostatné substituenty majú významy uvedené v nároku 1, a soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená 4-pyrazínylovú skupinu, 1-metyl-1H-pyrrolylovú skupinu, amíno-skupinou alebo amíno(nižší a1kyl)ovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v ktorej je amíno-skupi na vždy voľná, alkylovaná jedným alebo dvoma nižšími alkylovými zvyškami acylovaná nižšou alkanoylovou skupinou alebo benzoylovou skupinou, na uhlíkovom atóme päťčlenného kruhu viazanou 1 H-indo 1 y 1 ovou alebo 1 H-im idazo1 y 1ovou skupinou alebo na kruhovom uhlíkovom atóme viazanou nesubstituovanou alebo nižšou alkylovou skupinou substituovanú pyridylovú skupinu, ktorá je na atóme dusíka nesubstituovaná alebo substituovaná atómom kyslíka,
R 2 a R3 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo nižšiu a 1 k y 1 o v ú skupinu, jeden alebo dva z R.*, Rs, R*, Rz, a Rs znamená, pripadne znamenajú n itro-skupi n u, fluórom substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca II, v ktorom Ro znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
X znamená oxo-skupinu, t io-skupinu,imíno-skupinu, N(nižší a 1ky 1) imínovú skupinu, hydroxyimínovú skupinu alebo 0-(n i žš í alkyl)hydroximínovú skupinu,
Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu NH, n znamená 0 alebo 1 a
Rio znamenáalifatický uhľovodíkový zvyšok s 5 až 22 atómami uhlíka, fenylový alebo naftylový zvyšok, ktorý je vždy nesubstituovaný alebo substituovaný kyano-skupinou, nižšou alkylovou skupinou, hydroxy(nižší a Ί k y 1) — ovou skupinou, amíno(nižší alkyl)ovou skupinou, (4mety1 p iperazíny 1)-(n i ž š í alkyl)ovou skúp inou,tri f 1uórmetylovou skupinou, hydroxy-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, (nižší alkanoyl)oxy-skupinou, atómom halogénu, amínovou skupinou, (nižší a 1ky1)amínovou skupinou, d i(n i ž š í a 1ky1)amínovou skupinou, (nižší alkanoyl)amír.ovou skupinou, benzoylamínovou skupinou, karboxylovou skupinou alebo (nižší a 1 koxy)karbony1ovou skupinou, feny1(nižší alkyl)ový zvyšok., v ktorom je v ktorom je fenylová skupina nesubstituovaná alebo substituovaná vyššie uvedeným spôsobom, cykloalkylový alebo cyk1oa1keny 1 ový zvyšok s až 30 atómami uhlíka, cyk1oalkyl(nižší alkyl)ový alebo cykloalkenyl(nižší alkyl)ový zvyšok vždy s až 30 atómami uhlíka v cykloalkylovej alebo cyk 1oa1keny1ovej časti, monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 kruhovými členmi a 1 až 3 kruhovými atómami zvolenými z množiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry, ku ktorému môžu byť anelované jeden alebo dva benzénové zvyšky, alebo nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je substituovaná takýmto monocyk1 ickým zvyškom a ostatné z Ra, Rs, Re, Rz a Re nezávisle jeden na druhom
5.7 znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná amíno-skupinou, (nižší a 1 k y 1)am í novou skupinou, di(nižší alkyl)amínovou skupinou, piperazínylovou skupinou, piperidinylovou skupinou, pyrrolidinylovou skupinou alebo m o r f o 1ínylovou skupinou, nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmety 1 ovú hydroxy-skupinu, nižšiu alkoxylovú skupinu, (nižší alkanoyl)oxy-skupinu, atóm halogénu, am í novú skupinu, (nižší alkyl)amínovú skupinu, di(nižší a 1ky1) am í novú skupinu, (nižší a 1 kanoy1)amíno vú skupinu, benzoy 1 am í novú skupinu, karboxylovú skupinu alebo (nižší alkoxy)karbony1ovú skupinu, a soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená na kruhovom atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu, ktorá je na atóme dusíka nesubstituovaná alebo substituovaná atómom kyslíka,
Rg a R3 znamenajú atóm vodíka,
Ra znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo fluórom substituovanú nižšiu alkoxylovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka,
Ry znamená n itro-skupinu, fluórom substituovanú nižšiu
alkoxylovú skupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca II, v ktorom r9 znamená atóm vodíka, X znamená oxo-skupinu n znamená 0 a Rio znamená a 1 i f a t i c k ý uhľovodíkový zvyšok s 5 až 22 atómam i uhlíka, feny 1 ový zvyšok , ktorý je
nesubstituovaný alebo substituovaný kyano-skupinou, nižšou alkylovou akupinou, (4-mety1 p i peraziny1)(nižší alkyljovou skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, atómom halogénu alebo karboxylovou skupinou cyk 1oa1ky1 ový zvyšok a až 30 atómami uhlíka alebo monocyklický zvyšok s 5 alebo 6 kruhovými členmi a 1 až 3 kruhovými atómami síry, a
Re znamená atóm vodíka, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
5. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
Ri znamená vždy na uhlíkovom atóme viazanú pyridylovú skupinu alebo N-oxido-pyridylovú skupinu,
Rs a Rs znamenajú atóm vodíka, znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu,
Rs znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo tr i f 1uórmety1 ov ú skupinu,
Re znamená atóm vodíka,
R? znamená nitro-skupinu, fluórom substituovanú nižšiu a 1 koxylovú skupinu alebo zvyšok obecného vzorca II, v ktorom R9 znamená atóm vodíka,
X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a
Rio znamená na atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu, nesubstituovanú alebo atómom halogénu, kvano-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo
4-mety1 p iperazinylmetylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, tienylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo cyk 1ohexy1ovú skupinu, a
Re znamená atóm vodíka, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
6. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca I, v ktorom R« a R» znamenajú atóm vodíka a ostatné substítuenty majú významy uvedené v odpovedajúcom nároku, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
7. Zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca I, v ktorom aspoň jeden zo zvyškov R< a Rs znamená nižšiu alkylovú skupinu a ostatné substítuenty majú významy uvedené v odpovedajúcom nároku, a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na so ľ .
8. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
R i znamená na atóme uhlíka viazanú pyrídylovú skupinu,
R s,Rs,R4,Rs , Re a Re znamenajú atóm vodíka a
R? znamená n itro-skupinu alebo zvyšok všeobecného vzorca II, v ktorom
R9 znamená atóm vodíka,
X znamená oxo-skupinu, n znamená 0 a
Rio znamená na atóme uhlíka viazanú pyridylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú atómom fluóru, atómom chlóru, kyano-skupinou, nižšou alkoxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, nižšou alkylovou skupinou alebo 4-mety1 p i perazínyImety1ovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, alkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, tienylovú skupinu alebo cyk1ohexylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné soli.
9. N-(3-Nitrofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
10. N-/3-(4-Chlórbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidí nami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
11. N — ( 3 - B e η z ο y 1 am i d ο f e η y 1) — 4 — ( 3 — p y r i d y 1) — 2 - p y r ~i m i d í η am í η a je no farmaceutický použiteľná soľ podľa nárok u 1.
12. N-/3-(2-Pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridy1)-2-pyrimi~ dínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
13. N-/3-(3-Pyridyl)karboxamidofenyl/-4-(3-pyridyD-2-pyrimi- dínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
14. N-/3-(4-Pyridyl )karboxamidofenyl/-4-(3-pyridy1)-2-pyrimi- dí nami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
15. N-(3-Pentafluórbenzoylamínofenyl)-4-(3-pyridinyl)-2-pyri- midínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
16. N-/3-(2-Karboxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyD-2-pyri- midínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
17. N-(3-n-Hexanoylamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
18. N-(3-Nitrofeny1 )-4-(2-pyr idy1)-2-pyr i m i d ínamí n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
19. N-(3-Nitrofenyl)-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
20. N-/3-(2-Metoxybenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimi- dinamí n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
21 . N-/3-(4-Fluórbenzoy1amido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidínamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
22. N-/3-(4-Kyanobenzoylamido)fenyi/-4-(3-pyridyl-2-pyrimidin- amín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
23. N-/3-(2-Ti e n y 1 karboxami do ) feny1/-4-(3-pyr i d y 1)-2-pyr i m i d í nami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
24. N-(3-Cyklohexylkarboxamidofenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
25. N-/3-(4-Metylbenzoylamido)fenyl/-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidi nami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
26. N-/3-(4-Chlórbenzoylamido)fenyl/-4-(4-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1.
27. N-/3-/4-(4-Metylpiperazínometyl)benzoy1amido/fenyl/-4-(3pyridy1)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
28. N-(5-Benzoylamido-2-metylfenyl)-4-(3-pyridy1)-2-pyrimidi nami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
29. N-/5-/4-(4-Metylpiperazinometyl)benzoylamido/-2-mety1feny1/-4-(3-pyridy1)-2-pyrimid í nami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
30. N-/5-(4-Metylbenzoylamido)-2-mety1fenyl/-4-(3-pyridyl)-2pyr i m i d inami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku
1 ,
31 . N-/5-(2-Naftoylamido)-2-metylfenyl/-4-(3-pyridyl)- 2-pyfi midinamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
32. N-/5-(4-Chlórbenzoylamido)-2-mety1fenyl/-4-(3-pyridy1)-2pyrimidinamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1 .
33. N-/5-(2-Metoxybenzoylamido)-2-metylfenyl/-4-(3-pyridyl)-2pyr i m i d ínami n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku
1 .
34. N-(3-Trif1uórmetoxyfenyl)-4-(3-pyridyl)~2-pyrimidinamín a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
35. N-(3-/1,1,2,2-tetraflucretoxy/fenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
36. N-(3-Ni t rο-5-mety1 feny1)-4-(3-pyr idy1-2-pyr i m i d ínamí n a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
37. N-(3~Nitro-5-trifluórmetylfenyl)-4-(3-pyridyl )-2-pyrimidinamin a jeho farmaceutický použiteľná soľ podľa nároku 1.
38. N-(3-Nitrofenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2-pyrimidínamín podľa nároku 1.
39. N-(3-Benzoylamido-5-metylfenyl)-4-(N-oxido-3-pyridyl)-2pyr i m i d í nami n podľa nároku 1.
40. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov
1 až 39 alebo farmaceutický použiteľná soľ tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ pre použitie pri liečení ľudského alebo zvieracieho tela.
41. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo farmaceutický použiteľnú soľ tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ spoločne s farmaceutickým nosičom.
42. Farmaceutická kompozícia na liečenie nádorov u teplokrvných živočíchov, vrátane ľudí, v y z n a č e n á t ý m , že obsahuje proti nádorovú účinnú dávku zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo soľ tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou premeny na soľ, spoločne s farnaceutickým nosičom.
43. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo farmaceutický použiteľnej soli tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou premeny na soľ na výrobu farmaceutickej kompozície pri chemoterapii nádorov.
44. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo farmaceutický použiteľnej soli tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ na výrobu farmaceutickej kompozície pre použitie pri liečení aterosk1erózy.
45. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo farmaceutický použiteľnej soli tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ na chemoterapiu nádorov.
46. Použitie zlúčeniny obecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo farmaceutický použiteľnej soli tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou prevedenia na soľ pre liečenie aterosklerózy.
47. Spôsob liečenia teplokrvných živočíchov, aj ľudí, v y z načený tým, že sa teplokrvnému živočíchovi, ktorý trpí nádorovým onemocnením podá protinádorová účinná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 39 alebo farmaceutický použiteľná soľ tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ.
48. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo soli tejto zlúčeniny s aspoň jednou skupinou schopnou prechodu na soľ, v y z n a č e n ý t ý m , že sa, a/ zlúčenina všeobecného vzorca III l· (ĽI) v ktorom R,t a R>s nezávisle jeden na druhom znamená nižšiu alkylovú skupinu a R< , R.· a Rj majú vyššie uvedené významy, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca III sú s výnimkou funkčných skupín zúčastňujúcich sa reakcie, prípadne v chránenej forme, alebo soľ tejto zlúčeniny uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV (IV) v ktorom všeobecne definované substituenty majú vyššie uvedený význam, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca IV sú s výnimkou guanidínovej skupiny, zúčastňujúcej sa reakcie, prípadne v chránenej forme, alebo so soľou tejto zlúčeniny a ochranné skupiny sa odštiepia., alebo sa
b) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ra, Rs, Re, Rt a Ra majú vyššie uvedené významy s výnimkou nitro-skupiny a fluórom substituovanej nižšej alk.oxylovej skupiny, uvedie zlúčenina obecného vzorca V (V) v ktorom jeden alebo dva z R13, Rτ-, R i * , Rie a Rir znamená, prípadne znamenajú amínovú skupinu a ostatné z Ru, R>a, Rls, Rie a Ri? nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo subs tituovaná voľnou alebo alkylovanou amínovou skupinou, piperazinylovou skupinou, p i per i d iny1ovou skupinou, pyrro1 i d iny1ovou skupinou alebo mor fo 1 iny1ovou skupinou; nižšiu alkanoylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, voľnú alebo eterifikovanú alebo esterifi kovanú hydroxy-skupinu, voľnú, alkylovanú alebo acylovanú amínovú skupinu alebo voľnú alebo esterifikovanú karboxylovú skupinu, a ostatné všeobecne definované substituenty majú vyššie uvedené významy, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca V sú s výnimkou am í novej skupiny alebo am í nových skupín, zúčastňujúcich sa reakcie, prípadne v chránenej forme, do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VI
HO-C(=X)-(Y)«-R ,ο (VI) v ktorom majú všeobecne definované substituenty vyššie uvedené významy, pričom funkčné skupiny nachádzajúce sa v zlúčenine všeobecného vzorca VI sú s výnimkou skupiny HO-C(=X)-, zúčastňujúcej sa reakcie, prípadne v chránenej forme, alebo s reakčným derivátom zlúčeniny obecného vzorca VI a následne sa Odštiepia ochranné skupiny, alebo sa
c) s cieľom prípravy zlúčeniny všeobecného vz.or c a I, v ktorom R i znamená pyridylovú skupinu, ktorá je na atóme dusíka substituovaná atómom kyslíka, a ostatné všeobecne definované substituenty majú vyššie uvedené významy, prevedie zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená pyridylovú skupinu, pôsobením vhodného oxidačného činidla na N-oxido-zlúčeninu a následne sa prípadne zlúčenina všeobecného vzorca I, získaná spôsobmi podľa stupňa a) až c), prevedie na jej soľ alebo sa soľ zlúčeniny všeobecného vzorca I prevedie na voľnú zlúčeninu
SK280-93A 1992-04-03 1993-04-01 N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát, spôsob jeho pr SK280620B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH108392 1992-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK28093A3 true SK28093A3 (en) 1994-04-06
SK280620B6 SK280620B6 (sk) 2000-05-16

Family

ID=4202064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK280-93A SK280620B6 (sk) 1992-04-03 1993-04-01 N-fenyl-2-pyrimidínamínový derivát, spôsob jeho pr

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0564409B1 (sk)
JP (1) JP2706682B2 (sk)
KR (1) KR100261366B1 (sk)
CN (1) CN1043531C (sk)
AT (1) ATE188964T1 (sk)
AU (1) AU666709B2 (sk)
BR (1) BR1100739A (sk)
CA (1) CA2093203C (sk)
CY (2) CY2229B1 (sk)
CZ (1) CZ283944B6 (sk)
DE (2) DE59309931D1 (sk)
DK (1) DK0564409T3 (sk)
ES (1) ES2142857T3 (sk)
FI (1) FI109534B (sk)
GR (1) GR3032927T3 (sk)
HU (2) HU226488B1 (sk)
IL (1) IL105264A (sk)
LU (1) LU90908I2 (sk)
MX (1) MX9301929A (sk)
NL (1) NL300086I2 (sk)
NO (2) NO302473B1 (sk)
NZ (1) NZ247299A (sk)
PT (1) PT564409E (sk)
RU (1) RU2125992C1 (sk)
SA (1) SA93140441B1 (sk)
SG (1) SG43859A1 (sk)
SK (1) SK280620B6 (sk)
TW (1) TW225528B (sk)
ZA (1) ZA932397B (sk)

Families Citing this family (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US6171786B1 (en) 1992-09-17 2001-01-09 Board Of Trustees Of University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
US5972598A (en) * 1992-09-17 1999-10-26 Board Of Trustess Of The University Of Illinois Methods for preventing multidrug resistance in cancer cells
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69429078T2 (de) * 1993-10-01 2002-07-11 Novartis Ag Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5543520A (en) * 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
CA2148931A1 (en) * 1993-10-01 1995-04-13 Jurg Zimmermann Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3588116B2 (ja) * 1993-10-01 2004-11-10 ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト 薬理活性のピリミジンアミン誘導体およびその製造方法
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
GB9326600D0 (en) * 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
EP0738268B1 (en) * 1993-12-22 2004-03-03 Celltech R&amp;D Limited Trisubstituted phenyl derivatives, processes for their preparation and their use as phosphodiesterase (type iv) inhibitors
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5756527A (en) * 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0812830A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Modulators of multi-drug resistances
EP0812829A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-17 Ontogen Corporation Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6057329A (en) * 1996-12-23 2000-05-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE60006541D1 (de) 1999-06-30 2003-12-18 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
EP1206260A4 (en) 1999-06-30 2002-10-30 Merck & Co Inc SRC-KINASE INHIBITING COMPOUNDS
CA2376951A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Peter J. Sinclair Src kinase inhibitor compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE309241T1 (de) 1999-09-10 2005-11-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CN1429222A (zh) * 2000-02-17 2003-07-09 安姆根有限公司 激酶抑制剂
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7087608B2 (en) 2000-03-03 2006-08-08 Robert Charles Atkins Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
US6982266B2 (en) 2000-08-18 2006-01-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
GB0022438D0 (en) 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
RU2301066C2 (ru) * 2000-10-27 2007-06-20 Новартис Аг Лечение желудочно-кишечных стромальных опухолей
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
GB0103926D0 (en) * 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL414997A1 (pl) 2001-02-19 2016-02-29 Novartis Ag Zastosowanie 40-O-(2-hydroksyetylo)-rapamycyny do leczenia guzów litych nerki
SE0100569D0 (sv) * 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
NZ527764A (en) * 2001-02-27 2006-01-27 Novartis Ag Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
DE60219617T2 (de) 2001-05-16 2008-01-03 Novartis Ag Kombination von n- 5- 4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido -2-methylphenyl -4-(3-pyridil)-2pyrimidine-amin mit einem biphosphonat
ATE331519T1 (de) * 2001-05-16 2006-07-15 Gpc Biotech Ag Pyridylpyrimidin-derivate als wirksame verbindungen gegen prionen-krankheiten
DE60232370D1 (de) 2001-06-14 2009-06-25 Univ California Mutationen in der mit der resistenz gegenüber sti-
WO2003000186A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof
ES2255621T3 (es) 2001-06-22 2006-07-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
JP2004530730A (ja) * 2001-06-29 2004-10-07 アブ サイエンス 腫瘍の血管新生を治療するための強力で選択的かつ非毒性のｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用法
US7700610B2 (en) 2001-06-29 2010-04-20 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases
ATE376182T1 (de) 2001-06-29 2007-11-15 Ab Science C-kit inhibitoren
JP2004537537A (ja) 2001-06-29 2004-12-16 アブ サイエンス 炎症性疾患を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用法
US7678805B2 (en) 2001-06-29 2010-03-16 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD)
JP2005511596A (ja) * 2001-09-20 2005-04-28 アブ サイエンス ヒトの皮膚を白くし、且つメラノサイト機能不全関連疾病を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法
WO2003040141A1 (en) * 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP2290056A3 (en) 2001-10-05 2011-06-01 Novartis AG Mutated Abl kinase domains
GB0201508D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0202874D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
AU2007203462B2 (en) * 2002-02-07 2011-01-06 Novartis Pharma Ag N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives
GB0202873D0 (en) * 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US20050153975A1 (en) * 2002-02-22 2005-07-14 Heinrich Michael C. Use of 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating seminomas
WO2003072106A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders
WO2003072090A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Ab Science Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders
MXPA04008361A (es) * 2002-02-28 2004-11-26 Novartis Ag Stents recubiertos con n-{5 -[4-(4- metil-piperazino- metil)- benozilamido]- 2-metilfenil} -4-(3- piridil) -2- pirimidin- amina.
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2003231231A1 (en) * 2002-05-06 2003-11-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
KR20120125398A (ko) 2002-05-16 2012-11-14 노파르티스 아게 암에서 ｅｄｇ 수용체 결합제의 용도
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004026930A2 (en) * 2002-06-26 2004-04-01 The Ohio State University Research Foundation The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt
CA2490907C (en) * 2002-06-28 2010-08-24 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US6872724B2 (en) 2002-07-24 2005-03-29 Merck & Co., Inc. Polymorphs with tyrosine kinase activity
ES2294344T3 (es) * 2002-08-02 2008-04-01 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit.
GB0222514D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Novartis Ag Organic compounds
US7879868B2 (en) * 2002-10-11 2011-02-01 Novartis Ag Use of imatinib (glivec,sti-571) to inhibit breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated resistance to therapeutic agents
GB0224455D0 (en) * 2002-10-21 2002-11-27 Novartis Ag Organic compounds
US7094785B1 (en) 2002-12-18 2006-08-22 Cornell Research Foundation, Inc. Method of treating polycythemia vera
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
GB2398565A (en) 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
CA2520045A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-14 Bayco Consulting Limited Vascular stent having a hyaluronic acid polymer coating
AU2003232650A1 (en) * 2003-05-06 2004-11-26 Il Yang Pharm Co., Ltd. N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
CA2524048C (en) 2003-05-19 2013-06-25 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
US7875616B2 (en) * 2003-05-27 2011-01-25 Haegerkvist Robert Per Use of tyrosine kinase inhibitor to treat diabetes
CA2529090A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-23 Novartis Ag 2-aminopyrimidine derivatives as raf kinase inhibitors
EP2281885A1 (en) 2003-08-27 2011-02-09 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
PT1686997E (pt) 2003-11-18 2009-07-17 Novartis Ag Inibidores da forma mutante de kit
CN101456841B (zh) * 2003-12-25 2012-01-25 日本新药株式会社 酰胺衍生物及医药品
EP2260849A1 (en) 2004-01-21 2010-12-15 Emory University Compositions and methods of use for tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
AR047530A1 (es) 2004-02-04 2006-01-25 Novartis Ag Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-(4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil)-benzamida
CA2555804C (en) 2004-02-11 2012-06-26 Natco Pharma Limited Polymorphic form of imatinib mesylate and a process for its preparation
CN1309719C (zh) * 2004-02-18 2007-04-11 陈国庆 苯氨基嘧啶衍生物及其用途
JP4691549B2 (ja) 2004-04-07 2011-06-01 ノバルティス アーゲー Ｉａｐの阻害剤
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
JP2008510766A (ja) * 2004-08-27 2008-04-10 ゲーペーツェー ビオテック アーゲー ピリミジン誘導体
WO2006024863A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Cipla Limited Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof
MX2007002819A (es) 2004-09-09 2007-08-14 Natco Pharma Ltd Nuevos derivados de fenilaminopirimidina como inhibidores de bcl-abl cinasa.
US7939541B2 (en) * 2004-09-09 2011-05-10 Natco Pharma Limited Intermediates and a process employing the intermediates for the preparation of (3-trifluoromethylsulfonyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
US8735415B2 (en) 2004-09-09 2014-05-27 Natco Pharma Limited Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide
WO2006054314A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Natco Pharma Limited Polymorphic forms of imatinib mesylate
WO2006071130A2 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Instytut Farmaceutyczny A process for preparation of imatinib base
CN1939910A (zh) * 2004-12-31 2007-04-04 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
CN1972917B (zh) * 2004-12-31 2010-08-25 孙飘扬 氨基嘧啶类化合物及其盐和其制备方法与药物用途
KR101345002B1 (ko) 2005-01-21 2013-12-31 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 제약 화합물
CA2606716C (en) 2005-05-02 2013-07-23 Novartis Ag Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
UA96139C2 (uk) 2005-11-08 2011-10-10 Дженентек, Інк. Антитіло до нейропіліну-1 (nrp1)
ES2481671T3 (es) 2005-11-21 2014-07-31 Novartis Ag Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos
CA2824301C (en) 2005-11-25 2016-01-12 Novartis Ag F, g, h, i and k crystal forms of imatinib mesylate
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
RU2447891C2 (ru) 2006-04-05 2012-04-20 Новартис Аг Комбинации терапевтических средств, предназначенные для лечения рака
EP2314297A1 (en) 2006-04-05 2011-04-27 Novartis AG Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2649792A1 (en) 2006-05-09 2007-11-15 Novartis Ag Combination comprising an iron chelator and an anti-neoplastic agent and use thereof
US20060223817A1 (en) * 2006-05-15 2006-10-05 Chemagis Ltd. Crystalline imatinib base and production process therefor
CA2651368A1 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Japan As Represented By Director General Of Agency Of National Cancer Center Tumor suppressor
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20080103305A1 (en) * 2006-10-26 2008-05-01 Macdonald Peter Process for the preparation of imatinib
BRPI0718812A2 (pt) * 2006-11-16 2013-12-03 Italiana Sint Spa Processo para a preparação de imatinib e intermediários deste
CN101245061B (zh) * 2007-02-13 2012-09-19 天津天士力集团有限公司 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺类一氧化氮供体型衍生物，制备方法及其用途
AU2008216327A1 (en) 2007-02-15 2008-08-21 Novartis Ag Combination of LBH589 with other therapeutic agents for treating cancer
RU2329260C1 (ru) * 2007-02-20 2008-07-20 Юрий Иосифович Копырин Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)
CA2680249A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Imatinib mesylate
WO2008117298A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Natco Pharma Limited A novel method of preparation of imatinib
US7550591B2 (en) 2007-05-02 2009-06-23 Chemagis Ltd. Imatinib production process
WO2008136010A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure imatinib base
JP5559043B2 (ja) 2007-06-07 2014-07-23 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規ヘテロ環化合物およびその使用
EP2166858A4 (en) 2007-06-07 2011-08-03 Intra Cellular Therapies Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND ITS USE
CA2698511C (en) 2007-09-04 2016-10-11 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
WO2009060463A1 (en) * 2007-11-05 2009-05-14 Natco Pharma Limited An environmentally friendly process for the preparation of imatinib base
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same
JP5562256B2 (ja) * 2008-02-01 2014-07-30 アチニオン・ファーマスーティカルズ・アクチエボラーグ 新規化合物、その使用及び製造
ES2524259T3 (es) 2008-03-24 2014-12-04 Novartis Ag Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida
WO2009118305A1 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Novartis Ag Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b
DK2300013T3 (en) 2008-05-21 2017-12-04 Ariad Pharma Inc PHOSPHORUS DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
CN101584696A (zh) 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
PL215042B1 (pl) * 2008-08-01 2013-10-31 Temapharm Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Sposób wytwarzania imatinibu
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EA031225B1 (ru) 2008-08-15 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Ингибиторы дпп-4 для заживления ран
WO2010027423A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Compositions of pd-1 antagonists and methods of use
EP2344161B1 (en) 2008-10-16 2018-12-19 Celator Pharmaceuticals, Inc. Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab
EP2186514B1 (en) 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
KR20170062554A (ko) 2008-12-18 2017-06-07 노파르티스 아게 1-［4-［1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸］-2-에틸-벤질］-아제티딘-3-카르복실산의 헤미푸마레이트 염
WO2010080455A1 (en) 2008-12-18 2010-07-15 Novartis Ag New salts
MX2011006610A (es) 2008-12-18 2011-06-30 Novartis Ag Nueva forma polimorfica de acido 1-(4-{l-[(e)-4-ciclohexil-3 -trifluorometil-benciloxi-imino]-etil)-2-etil-bencil)-azetidin-3 carboxilico.
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
WO2010083617A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oncalis Ag Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
AR075204A1 (es) 2009-01-29 2011-03-16 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de dpp-4 y composiciones farmaceuticas que los comprenden, utiles para tratar enfermedades metabolicas en pacientes pediatricos, particularmente diabetes mellitus tipo 2
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
UA103918C2 (en) 2009-03-02 2013-12-10 Айерем Элелси N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators
TW201102068A (en) 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
MY155570A (en) 2009-06-26 2015-10-30 Novartis Ag 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17
WO2011014520A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
US20120149661A1 (en) 2009-08-26 2012-06-14 Novartis Ag Tetra-substituted heteroaryl compounds and their use as mdm2 and/or mdm4 modulators
BR112012005400A2 (pt) 2009-09-10 2016-04-05 Irm Llc derivados do tipo éter de heteroarilas bicíclicas
PT2482812T (pt) 2009-10-02 2023-01-24 Boehringer Ingelheim Int Composições farmacêuticas compreendendo bi-1356 e metformina
KR20120092629A (ko) 2009-10-09 2012-08-21 아이알엠 엘엘씨 Ｇｐｒ119 활성의 조절제로서의 화합물 및 조성물
PL389357A1 (pl) 2009-10-22 2011-04-26 Tomasz Koźluk Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania
CN102596951B (zh) 2009-11-04 2015-04-15 诺华股份有限公司 用作mek抑制剂的杂环磺酰胺衍生物
EP2503888A4 (en) 2009-11-23 2015-07-29 Cerulean Pharma Inc POLYMERS ON CYCLODEXTRINBASIS FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION
JP2013512215A (ja) 2009-11-25 2013-04-11 ノバルティス アーゲー 二環式ヘテロアリールのベンゼン縮合６員酸素含有ヘテロ環誘導体
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
GEP20135998B (en) 2009-12-08 2013-12-25 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
US20110306763A1 (en) 2009-12-10 2011-12-15 Shanghai Parling Pharmatech Co., Ltd. Process for the preparation of imatinib and salts thereof
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011090940A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Cerulean Pharma Inc. Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery
EP2536707A1 (en) 2010-02-15 2012-12-26 Reliance Life Sciences Pvt., Ltd. Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate
PL390611A1 (pl) 2010-03-04 2011-09-12 Tomasz Koźluk Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu
WO2011114337A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Natco Pharma Limited Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base
US20130109703A1 (en) 2010-03-18 2013-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of a GPR119 Agonist and the DPP-IV Inhibitor Linagliptin for Use in the Treatment of Diabetes and Related Conditions
US20110237686A1 (en) 2010-03-26 2011-09-29 Cerulean Pharma Inc Formulations and methods of use
US8609842B2 (en) * 2010-04-23 2013-12-17 Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. Method for synthesizing Imatinib
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
CN102947274A (zh) 2010-06-17 2013-02-27 诺瓦提斯公司 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物
EP2582689B1 (en) 2010-06-18 2017-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto New polymorphic form of imatinib base and preparation of salts thereof
WO2011160798A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical compositions comprising imatinib or pharmaceutically acceptable salt thereof and processes for the manufacture thereof
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
SG186983A1 (en) 2010-07-09 2013-02-28 Genentech Inc Anti-neuropilin antibodies and methods of use
US8697739B2 (en) 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
MX2013001653A (es) 2010-08-11 2013-05-22 Synthon Bv Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib
TR201007005A2 (tr) 2010-08-23 2011-09-21 Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. İmatinib baz üretim yöntemi
WO2012035078A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TR201010618A2 (tr) 2010-12-20 2012-07-23 Bi̇lgi̇ç Mahmut İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi
CN103270026A (zh) 2010-12-21 2013-08-28 诺瓦提斯公司 作为vps34抑制剂的联-杂芳基化合物
WO2012090221A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Cadila Healthcare Limited Novel salts of imatinib
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CZ305457B6 (cs) 2011-02-28 2015-09-30 Ústav organické chemie a biochemie, Akademie věd ČR v. v. i. Pyrimidinové sloučeniny inhibující tvorbu oxidu dusnatého a prostaglandinu E2, způsob výroby a použití
JP2014507465A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 ノバルティス アーゲー フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物
PL394169A1 (pl) 2011-03-09 2012-09-10 Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania
EP2508525A1 (en) 2011-04-05 2012-10-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2702052B1 (en) 2011-04-28 2017-10-18 Novartis AG 17alpha-hydroxylase/c17,20-lyase inhibitors
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
CN102796110B (zh) * 2011-05-23 2016-03-30 复旦大学 苯胺嘧啶化合物及其制备方法和用途
CA2838029A1 (en) 2011-06-09 2012-12-13 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
US9750700B2 (en) 2011-06-22 2017-09-05 Natco Pharma Limited Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof
EA201490164A1 (ru) 2011-06-27 2014-04-30 Новартис Аг Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина
ITMI20111309A1 (it) 2011-07-14 2013-01-15 Italiana Sint Spa Procedimento di preparazione di imatinib mesilato
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
WO2013035102A1 (en) 2011-09-05 2013-03-14 Natco Pharma Limited Processes for the preparation of imatinib base and intermediates thereof
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
US9707231B2 (en) 2011-11-01 2017-07-18 Modgene, Llc Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load
RU2486180C1 (ru) * 2011-11-02 2013-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "ТехноХим" (ООО "ТехноХим") Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
CN103159739A (zh) * 2011-12-09 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法
EP2794594A1 (en) 2011-12-22 2014-10-29 Novartis AG Quinoline derivatives
LT2794600T (lt) 2011-12-22 2018-02-26 Novartis Ag 2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazino dariniai ir giminingi junginiai kaip fosfoinozitido-3 kinazės (pi3k) inhibitoriai, skirti gydymui, pavyzdžiui, reumatoidinio artrito
JP2015503516A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
JP2015503517A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
US20130172244A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
PL226174B1 (pl) 2011-12-30 2017-06-30 Inst Farm Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
WO2013120852A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Grindeks, A Joint Stock Company Intermediates for a novel process of preparing imatinib and related tyrosine kinase inhibitors
IN2012DE00728A (sk) 2012-03-13 2015-08-21 Fresenius Kabi Oncology Ltd
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104379568A (zh) 2012-04-24 2015-02-25 中外制药株式会社 喹唑啉二酮衍生物
AR090836A1 (es) 2012-04-24 2014-12-10 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de benzamida
AU2013204563B2 (en) 2012-05-05 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
JP6374862B2 (ja) 2012-05-24 2018-08-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 自己免疫性糖尿病、特に、ｌａｄａの治療に使用するためのｄｐｐ−４阻害剤としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
BR112014031421A2 (pt) 2012-06-15 2017-06-27 Brigham & Womens Hospital Inc composições para tratamento de câncer e métodos para produção das mesmas
WO2014016848A2 (en) 2012-07-24 2014-01-30 Laurus Labs Private Limited Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
EP2879675B1 (en) 2012-08-06 2019-11-13 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
WO2014041551A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Natco Pharma Limited Formulation comprising imatinib as oral solution
CN103664787B (zh) 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
WO2014052619A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 Irm Llc Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2014048377A1 (zh) 2012-09-28 2014-04-03 杭州本生药业有限公司 治疗肿瘤的组合药物及其应用
WO2014055938A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
JP6374392B2 (ja) 2012-11-05 2018-08-15 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法
TW201422625A (zh) 2012-11-26 2014-06-16 Novartis Ag 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式
CN103848812B (zh) * 2012-12-04 2016-08-03 北大方正集团有限公司 精制伊马替尼的方法
CN103044394A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 北京理工大学 一种苯基氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
EP2749271A1 (en) 2012-12-31 2014-07-02 Deva Holding Anonim Sirketi Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib
US9556180B2 (en) 2013-01-22 2017-01-31 Novartis Ag Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction
WO2014115077A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Novartis Ag Substituted purinone compounds
WO2014124860A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific pde4b-inhibitors for the treatment of diabetes mellitus
CN111139256A (zh) 2013-02-20 2020-05-12 诺华股份有限公司 使用人源化抗EGFRvIII嵌合抗原受体治疗癌症
WO2014128612A1 (en) 2013-02-20 2014-08-28 Novartis Ag Quinazolin-4-one derivatives
CN110075098A (zh) 2013-03-15 2019-08-02 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀在心脏和肾脏保护性抗糖尿病治疗中的用途
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2014155268A2 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Novartis Ag Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
EP2803353B1 (en) 2013-05-14 2018-05-23 Hetero Research Foundation Compositions of Imatinib
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
UY35675A (es) 2013-07-24 2015-02-27 Novartis Ag Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2014336016B2 (en) 2013-10-17 2019-12-19 Sartar Therapeutics Ltd Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
AU2014338070A1 (en) 2013-10-23 2016-05-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Quinazolinone and isoquinolinone derivative
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2015148714A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Duke University Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands
WO2015145388A2 (en) 2014-03-27 2015-10-01 Novartis Ag Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations
CA2943979A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10426753B2 (en) 2014-04-03 2019-10-01 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics
US9630944B2 (en) 2014-04-04 2017-04-25 F.I.S.—Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for preparing Imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity F
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
WO2016059220A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tcr-activating agents for use in the treatment of t-all
CN105585556A (zh) * 2014-11-13 2016-05-18 连云港杰瑞药业有限公司 一种伊马替尼的合成方法
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
EP3407874A1 (en) 2016-01-25 2018-12-05 KRKA, d.d., Novo mesto Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor
EP3240538B1 (en) 2016-03-25 2021-09-29 AB Science Use of masitinib for treatment of an amyotrophic lateral sclerosis patient subpopulation
WO2017184956A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Duke University Compounds and methods for targeting hsp90
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
EP3257499A1 (en) 2016-06-17 2017-12-20 Vipharm S.A. Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules
CN107652269A (zh) * 2016-07-26 2018-02-02 江苏豪森药业集团有限公司 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法
EP3503914A1 (en) 2016-08-23 2019-07-03 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer
WO2018039203A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma
CN107805240A (zh) * 2016-09-08 2018-03-16 中国科学院合肥物质科学研究院 一种新型的pdgfr激酶抑制剂及其用途
RU2019112860A (ru) 2016-09-27 2020-10-30 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов
US10927083B2 (en) 2016-09-29 2021-02-23 Duke University Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase
US10207998B2 (en) 2016-09-29 2019-02-19 Duke University Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof
EP3333162A1 (en) 2016-12-12 2018-06-13 Silesian Catalysts sp. z o.o. Metod for preparing n-(2-methyl-5-nitrophenyl)-4-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-amine
CN107089969B (zh) * 2017-04-26 2020-04-24 黑龙江鑫创生物科技开发有限公司 一种合成伊马替尼中间体的方法
RU2020114641A (ru) 2017-09-26 2021-10-27 Серо Терапьютикс, Инк. Молекулы химерных интернализационных рецепторов и способы применения
WO2019083960A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Oncopep, Inc. PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA
EP3700575A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Oncopep, Inc. Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer
EP3710006A4 (en) 2017-11-19 2021-09-01 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED HETEROARYL COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
EP3730483B1 (en) 2017-12-21 2023-08-30 Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
AU2019243153A1 (en) 2018-03-28 2020-10-01 Cero Therapeutics, Inc. Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof
WO2019191334A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2019191340A1 (en) 2018-03-28 2019-10-03 Cero Therapeutics, Inc. Cellular immunotherapy compositions and uses thereof
MX2021000554A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular y renal seguro.
MX2021000555A (es) 2018-07-17 2021-03-29 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento antidiabetico cardiovascular seguro.
EP3826988A4 (en) 2018-07-24 2023-03-22 Hygia Pharmaceuticals, LLC COMPOUNDS, DERIVATIVES AND ANALOGS AGAINST CANCER
MX2022000418A (es) 2019-07-15 2022-02-10 Intas Pharmaceuticals Ltd Composicion farmaceutica de imatinib.
EP4038097A1 (en) 2019-10-03 2022-08-10 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021185844A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021233534A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Pvac Medical Technologies Ltd Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof
WO2021228983A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A pharmaceutical composition comprising an arsenic compound, an inductor of type-1 ifn and a protein kinase inhibitor for treating cancer
US20230285576A1 (en) 2020-08-05 2023-09-14 Ellipses Pharma Ltd Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor
WO2022036285A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase
WO2022036287A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof
WO2022036265A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim receptors and uses thereof
TW202237638A (zh) 2020-12-09 2022-10-01 日商武田藥品工業股份有限公司 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法
CN117203223A (zh) 2021-02-26 2023-12-08 凯洛尼亚疗法有限公司 淋巴细胞靶向慢病毒载体
WO2023010097A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Cero Therapeutics, Inc. Chimeric tim4 receptors and uses thereof
WO2024030441A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 National University Corporation Hokkaido University Methods of improving cellular therapy with organelle complexes

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47583A1 (en) * 1986-01-13 1998-04-17 American Cyanamid Co 4,5,6-Substituted-n- (substituted-phenyl) -2- pyrimidinamines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2142857T3 (es) 2000-05-01
IL105264A (en) 1999-04-11
FI109534B (fi) 2002-08-30
DK0564409T3 (da) 2000-06-19
CN1077713A (zh) 1993-10-27
MX9301929A (es) 1994-07-29
CA2093203A1 (en) 1993-10-04
IL105264A0 (en) 1993-08-18
CA2093203C (en) 2002-11-26
CZ283944B6 (cs) 1998-07-15
NO302473B1 (no) 1998-03-09
CY2229B1 (en) 2003-04-18
SG43859A1 (en) 1997-11-14
KR100261366B1 (ko) 2002-07-18
AU666709B2 (en) 1996-02-22
PT564409E (pt) 2000-06-30
ATE188964T1 (de) 2000-02-15
BR1100739A (pt) 2000-06-06
FI931458A (fi) 1993-10-04
NO2002001I2 (no) 2007-01-29
HU226488B1 (en) 2009-03-02
KR930021624A (ko) 1993-11-22
EP0564409A1 (de) 1993-10-06
CZ56093A3 (en) 1994-02-16
DE10299016I2 (de) 2006-08-24
AU3569493A (en) 1993-10-07
JPH0687834A (ja) 1994-03-29
CN1043531C (zh) 1999-06-02
NL300086I1 (nl) 2002-05-01
ZA932397B (en) 1993-10-04
NL300086I2 (nl) 2002-06-03
GR3032927T3 (en) 2000-07-31
EP0564409B1 (de) 2000-01-19
NO931283D0 (no) 1993-04-02
HUT64050A (en) 1993-11-29
LU90908I2 (fr) 2003-04-30
HU227080B1 (en) 2010-06-28
HU9300982D0 (en) 1993-06-28
SK280620B6 (sk) 2000-05-16
JP2706682B2 (ja) 1998-01-28
NO931283L (no) 1993-10-04
DE59309931D1 (de) 2000-02-24
TW225528B (sk) 1994-06-21
RU2125992C1 (ru) 1999-02-10
FI931458A0 (fi) 1993-03-31
CY2003003I1 (el) 2010-07-28
NZ247299A (en) 1995-07-26
SA93140441B1 (ar) 2005-12-14
DE10299016I1 (de) 2002-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK28093A3 (en) N-phenyl-2-pyrimidinamine derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
RU2135491C1 (ru) Производные n-фенил-2-пиримидинамина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования (лечения) опухоли
AU693475B2 (en) Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5521184A (en) Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
EP0672042B1 (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
CA2149147C (en) Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence contract registered or granted

Free format text: NON-EXCLUSIVE LICENCE

Name of requester: NOVARTIS SLOVAKIA S.R.O., SK

Effective date: 20130311

MK4A Patent expired

Expiry date: 20130401