RS64400B9 - Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze - Google Patents

Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Info

Publication number
RS64400B9
RS64400B9 RS20230581A RSP20230581A RS64400B9 RS 64400 B9 RS64400 B9 RS 64400B9 RS 20230581 A RS20230581 A RS 20230581A RS P20230581 A RSP20230581 A RS P20230581A RS 64400 B9 RS64400 B9 RS 64400B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutical composition
patient
spray
weight
Prior art date
Application number
RS20230581A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Dean Phenix
Laurent Jean-Claude Bagnol
Geoffrey Glen Brodeur
Sachin Chandran
Eleni Dokou
Lori Ann Ferris
Dragutin Knezic
Katie Lynn Mccarty
Ales Medek
Sara A Waggener
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53175129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS64400(B9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS64400B1 publication Critical patent/RS64400B1/sr
Publication of RS64400B9 publication Critical patent/RS64400B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak karakterišu kombinovane kompozicije i takve kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja bolesti koje su posredovane regulatorom transmembranske provodljivosti cisti čne fibroze (CFTR).
STANJE TEHNIKE
[0002] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja pogađa približno 30,000 dece i odraslih u Sjedinjenim državama i približno 30000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napredovanju u lečenju CF, ne postoji lek.
[0003] Kod pacijenata sa CF, izražene mutacije u endogenom CFTR u respiratornom epitelu vode do smanjene vršne anjonske sekrecije koja izaziva neravnotežu u transportu jona i tečnosti. Rezultujući pad u transportu anjona doprinosi poboljšanoj mukoznoj akumulaciji u plućima i pratećim mikrobnim infekcijama koje na kraju izazivaju smrt kod CF pacijenata. Pored respiratornih bolesti, pacijenti sa CF tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa koja, ukoliko se ne le či, dovodi do smrti. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna i plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrozom. Nasuprot ozbiljnim efektima dve kopije gena u vezi sa CF, pojedinci sa jednom kopijom gena u vezi sa CF pokazuju povećanu otpornost na koleru i dehidrataciju koja potiče od dijareje – što verovatno objašnjava relativno visoku učestalost gena za CF u okviru populacije.
[0004] Analiza sevence CFTR gena CF hromozoma je otkrila različite mutacije koje izazivaju bolesti (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; i Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas, je identifikovano više od 1000 mutacija u CF genu koje izazivaju bolesti (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). Mutacija koja preovlađuje je delecija fenilalnina u položaju 508 CFTR aminokiselinske sekvence i uobičajeno se označava kao ΔF508-CFTR. Ova mutacija se javlja kod približno 70% slučajeva cistične fibroze i u vezi sa težinom bolesti.
[0005] Brisanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava da se nascenti proten ispravno savije. Ovo dovodi do nesposobnosti proteina mutanta da izađe iz ER, i transporta do plazmine membrane. Kao rezultat, mnogo je manji broj kanala prisutan u membrani od primećenih u ćelijama koje eksprimuju prirodni CFTR. Pored pogoršanog transporta, mutacija dovodi do defektnog provođenja kroz kanal. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani i defektno provođenje vode ka smanjenom anjonskom transprotu kroz epitel koji vodi do defektrog transporta jona i tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709- 2727). Ispitivanja su pokazala, međutim da su smanjeni brojevi ΔF508-CFTR u membrani funkcionalni, iako manje od prirodnog CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al.,supra; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, druge bolesti izazvane mutacijama u CFTR koje dovode do defektnog transporta, sinteze, i/ili provođenja kroz kanal, mogu biti ushodno- ili nishodno regulisane da bi se promenila sekrecija jona i modifikovalo napredovanje i/ili te žina bolesti.
[0006] Prema tome, postoji potreba za novim lečenjima bolesti u kojima posreduje CFTR.
SUŠTINA PRONALASKA
[0007] Ovaj pronalazak je definisan u priloženim zahtevima i odnosi se na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži: prvu disperziju osušenu raspršivanjem i drugu disperziju osušenu raspršivanjem, pri čemu prva disperzija osušena raspršivanjem sadrži oko 70.% težine do oko 90.% težine amorfnog oblika (R2ofluoro[2,Rofluoro[2]-difluoro[2]-(3-fluorok)-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksi-propil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 1) i od oko 10.% te žine do oko 30 % težine polimera, i pri čemu druga disperzija osušena raspršivanjem sadrži amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2); i pri čemu je farmaceutska kompozicija tableta.
[0008] U jednom aspektu, polimer sadrži hidroksipropil metilcelulozu.
[0009] U jednom izvođenju, druga disperzija osušena raspršivanjem dalje sadrži polimer. U jednom aspektu, druga disperzija osušena raspršivanjem sadrži od oko 70 % težine do oko 90 % težine jedinjenja 2 i od oko 10 % težine do oko 30 % težine polimera.
[0010] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 % težine do oko 20 % težine prve disperzije osušene raspršivanjem. U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 15 % težine do oko 60 % težine druge disperzije osušene raspršivanjem.
[0011] U jednom aspektu, tableta sadrži oko 25 mg do 125 mg jedinjenja 1. U jednom aspektu, tableta sadrži oko 100 mg jedinjenja 1. U jednom aspektu, tableta sadrži oko 50 mg jedinjenja 1. U jednom aspektu, tableta sadrži oko 50 mg jedinjenja 1. U jednom aspektu, tableta sadrži oko 100 mg do 200 mg Jedinjenja 2. U jednom aspektu, tableta sadrži oko 150 mg Jedinjenja 2.
[0012] U jednom aspektu, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih od punila, dezintegranta, lubrikanta ili bilo koje njihove kombinacije.
[0013] U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 30 % težine do oko 50 % težine punila. U jednom aspektu, punilo sadrži mikrokristalnu celulozu. U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 1 % težine do oko 10 % težine dezintegranta. U jednom aspektu, dezintegrant sadrži natrijum kroskarmelozu. U jednom aspektu, tableta sadrži oko 1 % težine maziva. U jednom aspektu, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0014] U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 30 mg do oko 85 mg prve disperzije osušene raspršivanjem. U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 150 mg do oko 250 mg druge disperzije osušene raspršivanjem.
[0015] U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg punila. U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg dezintegranta. U jednom aspektu, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg maziva.
[0016] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija dalje sadrži dodatni terapeutski agens. U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je drugi CFTR korektor različit od Jedinjenja 1. U jednoj realizaciji, dodatni terapeutski agens je drugi CFTR potenciator različit od Jedinjenja 2. U jednom aspektu, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
[0017] U jednom aspektu, ovaj pronalazak karakteriše farmaceutsku kompoziciju za koju se tvrdi da se koristi u postupku lečenja cistične fibroze kod pacijenata.
[0018] U jednom aspektu, pacijentu se oralno daje farmaceutska kompozicija.
[0019] U jednom aspektu, pacijentu se dalje daje dodatni terapeutski agens. U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens se primenjuje pre, posle ili istovremeno sa farmaceutskom kompozicijom .
[0020] U jednom aspektu, pacijent je homozigot u DF508 CFTR mutaciji. U jednom aspektu, pacijent je heterozigotan u ΔF508 CFTR mutaciji.
KRATAK OPIS SLIKA
[0021] Sledeće slike su date samo kao primer i nemaju nameru da ograniče obim pronalaska za koji je tražena zaštita.
Slika 1 je XRPD uzorak za čistu disperziju sušenu raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikzanom pronalasku formulisanu u odnosu 1:1 u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
Slika 2 je dijagram protoka toplote kao kao funkcije temperature stvorene u analizi diferencijalne slanirajuće kalorimetrije (DSC) čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalsku formulisaom u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2, koja pokazuje temperaturu prelaska u staklo (Tg) od 124° C.
Slika 3 A) pokazuje<1>H NMR spektar čvrstog stanja čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulsane u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2, stvorenih unakrsnom polarizacijom iz atoma fluora do protona na jedinjenja 1, i B) grafički prikaz unakrsne polarizacije između atoma fluora i protona na jedinjenju 1 i difuzija spina između protona na jedinjenju 1 i jedinjenju 2.
Slika 4 pokazuje preklapanje<13>C NMR (gore) spektra čvrstog stanja čiste disperzije sušene raspršivanjem u suštini bez polimera, i krio-sitnjenog/krio-mlevenog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 formulisanog u odnosu 1:1, u odnosu na masu, i<19>F NMR (dole) spektar za čistu disperziju sušene raspršivanjem suštinski bez polimera formulisanog u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
Slika 5 je SEM slika čiste disperzije sušene raspršivanjem u suštini bez polimera prema prikazanom pronalasku formulisane u odnosu 1:1, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2 pri 5000x.
Slika 6 je XRPD uzorak čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulsianom u odnosu 1:3, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2.
Slika 7 je dijagram protoka toplote kao funkcije temperature stvorene analizom diferencijalne skanirajuće kolorimetrije (DSC) čiste disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulisane u odnosu 1:3, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2, koji pokazuje Tg 155 °C.
Slika 8 je SEM slika čiste disperzija sušene raspršivanjem suštinski bez polimera prema prikazanom pronalasku formulisane u odnosu 1:3, u odnosu na masu, jedinjenja 1 i jedinjenja 2 pri 5000x.
Slika 9 prikazuje rezultate eksperimenata kinetičkih rastvaranja jedinjenja 1 u rastvorima simuliranog intestinalnog fluida u stanju posle jela (FedSIF) u prisustvu jedinjenja 2 u čistom coSDD suštinski bez polimera i samog merenom kao koncentracija naspram vremena.
Slika 10 opisuje rezultate eksperimenata kinetičkog rastvaranja jedinjenja 2 u FedSIF rastvorima u prisustvu jedinjenja 1 u čistm coSDD suštinski bez polimera i samog merenog kao koncentracija naspram vremena.
Slika 11 pokazuje podatke rastvaranja jedinjenja 2 samog u simuliranim tečnostima bez jela i u prisustvu jedinjenja 1 u čistom coSDD suštinski bez polimera.
Slika 12 poredi kinetiku kristalizacije za jedinjenje 1 na 80 °C i 75% relativne vlažnosti u tablete bez jedinjenja 2 (krugovi), disperzije sušeneraspršivanjem (kvadrati), i tablete koja sadrži jedinjenje 2 (trouglovi).
Slika 13 poredi kinetiku kristalizacije za jedinjenje 1 na 70 °C i 75% relativne vlažnosti u tableti bez jedinjenja 2 (krugovi), disperziji sušenoj raspršivanjem (kvadrati), i tableti koja sadrži jedinjenje 2 (trouglovi).
Slika 14 prikazuje<1>H NMR spektar čvrstog stanjtabletae koja sadrži smešu disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i disperzije sušena raspršivanjem jedinjenja 2 na 70 °C i 75% relativne vlažnosti. Gornji spektar je referenti<1>H NMR spektar koji identifikuje komponente tablete i donji spektar je stvoren unakrsnom polarizacijom atoma fluora sa protonima u jedinjenju 1 i difuzije spina između protona u jedinjenju 1 i jedinjenju 2 koja dovodi so rasta signala jedinjenja 2.
DETALJNI OPIS
[0022] Prikazani pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje su korisne za lečenje cistične fibroze.
I. DEFINICIJE
[0023] Ovde korišćen, "CFTR" označava transmembranski regulator provodljivosti cistične fibroze.
[0024] Ovde korišćen, "mutacije" može da se odnosi na mutacije u CFTR genu ili CFTR proteinu. "CFTR mutacija" odnosi se na mutacije u CFTR genu, i "CFTR mutacija" se odnosi na mutaciju u CFTR proteinu. Genetički defekt ili mutacija, ili promena u nukleotidima u genu generalno rezultuje u mutaciji u CFTR proteinu koji se translatira iz tog gena .
[0025] Ovde korišćen, "ΔF508 mutacija" ili "F508-del mutacija" je specifična mutacija u okviru CFTR proteina. Mutacija je delecija tri nukleotida koji sadr že kodon za aminokiselinu fenilalanin u položaju 508, što dovodi do CFTR proteina kome nedostaje ovaj fenilalaninski ostatak.
[0026] Izraz "CFTR gating mutacije" (engl. ’gating’ – otvaranja i provodljivosti kanala) koji je ovde korišćen označava CFTR mutaciju koja rezultuje proizvodnjom CFTR proteina za koji je preovlađujući defekat niska verovatnoća otvorenosti kanala u poređenju sa normalnim CFTR (Van Goor, F., Hadida S. and Grootenhuis P., "Pharmacological Rescue of Mutant CFTR function for the Treatment of Cystic Fibrosis", Top. Med. Chem. 3: 91-120 (2008)). Gating-mutacije obuhvataju, bez ograničenja, G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0027] Ovde korišćen, pacijent koji je "homozigotni" za odgovarajuću mutaciju, npr., ΔF508, ima istu mutaciju u svakom alelu.
[0028] Ovde korišćeno, pacijent koji je "heterozigotni" za odgovarajuću mutaciju, npr., ΔF508, ima mutaciju na jednom alelu, i drugačuju mutaciju na drugom alelu.
[0029] Ovde korišćen, izraz "CFTR korektor" odnosi se na jedinjenje koje povećava količinu funkcionalog CFTR proteina na ćelijskoj površni, što dovodi do povećanog jonskog transporta .
[0030] Ovde korišćen , izraz "CFTR potencijator" odnosi se na jedinjenje koje povećava aktivnost kanala CFTR proteina smeštenog u ćelisku površinu, što dovodi do povećanog jonskog transporta.
[0031] Ovde korišćen, izraz "indukovanje", kao indukovanje CFTR aktivnosti, odnosi se na povećanu CFTR aktivnost, bilo korektorom, potencijatorom, ili drugim mehanizmom.
[0032] Ovde korišćeni, izraz "aktivno farmaceutsko sredstvo", "API- active pharmaceutical ingredient", i "terapeutsko sredstvo" su korišćeni zamenjivo i odnose se na biološki aktivno jedinjenje.
[0033] "Pacijent", "subjekt", ili "pojedinac" su korišćene zamenjivo i odnose se ili na humanu ili nehumanu životinju. Izraz uključuje sisare kao što su ljudi.
[0034] Ovde korišćen, izraz "sistem rastvarača" odnosi se na sistem koji sadrži organski rastvarač koji je u stanju da rastvori jedinjenje 1 i jedinjenje 2.
[0035] Ovde korišćen, izraz "biološki medijum" odnosi se na stvarnu ili simuliranu gastroitestinalnu tečnost. Simulirana gastrointestinalna tečnost bi bila in vitro gastrointestinalna tečnost kao što je, na primer, simulirana gastrointestinalna tečnost posle jela (FedSIF). Prava gasterointestinalna tečnost bi bila in vivo gastrointestinal tečnost koja postoji u pacijentu.
[0036] Izrazi "efikasna doza" ili "efikasna količina" su korišćeni ovde zamenjivo i odnose se na količinu koja proizvodi željeni efekat zbog koga se daje (npr. poboljšanje CF ili simptoma CF ili smanjenje teškoće CF ili simptoma CF). Tačna količina će zavisiti od svrhe lečenja, i biće utvrđena od strane stručnjaka pomoću poznatih tehnika (videti, npr., Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).
[0037] Ovde korišćeni izrazi "lečenje", "tretiranje", i slično generalno se odnosi na poboljšanje CF ili njenih simptoma ili ublažavanje težine CF ili njenih simptoma kod subjekta. "Lečenje", koje je ovde korišćeno, obuhvata, ali nije ograničeno, sledeće: povećani rast subjekta, povećanje težine, smanjenje mukoze u plućima, poboljšanu funkcijcu pankreasa i/ili jetre, smanjene slučajeva infekcije grudnog koša, i/ili smanjene slučajeva kašljanja ili kratkog daha. Poboljšanje ili umanjenja teškoće bilo kog od stanja može biti lako procenjeno pomoću standardnih postupaka i tehnikama poznatim u ovoj oblasti.
[0038] Ovde korišćen izraz "u kombinaciji sa", kada se odnosi na dva ili više jedinjenja ili sredstava, označava da red davanja obuhvata jedinjenja ili sredstva koja se daju pre, zajedno sa ili jedan posle drugog pacijentu.
[0039] Izrazi "oko" i "približno", kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili masenim procentima sastojaka kopozicije ili doznog oblika, označavaju dozu, količinu, ili maseni procenat koji je poznat stručnjaku iz ove oblasti da bi se dobio farmakološki efekat ekvivalentan onome dobijenom iz specifične doze, količine ili masenog procenta. Specifično izraz "oko" ili "približno" označava prihvatljivu vrednost kako je određeno od strane osobe iz struke, koja zavisi delom kako je vrednost merena ili određena. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" označava između 1, 2, 3, ili 4 standardne devijacije. U izvesnim izvođenjima, izraz "oko" ili "približno" označava između 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, ili 0.05% date vrednosti ili opsega.
[0040] Ovde korišćeno, "jedinjenje 1" i "jed. 1" su korišćeni zamenjivo i odnose se na jedinjenje (R)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5il)ciklopropankarboksamid. Ovo jedinjenje ima strukturu:
[0041] Ovde korišćeno, "jedinjenje 2" i "jed. 2" su korišćeni zamenjivo i odnose se na jedinjenje N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Ovo jedinjenje ima strukturu:
[0042] Ovde korišćeni izrazi "suštinski bez" i "čist" su korišćeni zamenjivo da se odnose na smešu ili materijal koji ima koncentraciju koja je manja od oko 1 mas.% (npr., manje od oko 0.5 mas. %, manje od oko 0.1 mas.%, manje od oko 1000 ppm, ili manje od oko 500 ppm) drugog sredstva kao nečistoće, jedinjenja, nečistoće, ili materijala (npr., polimea). Drugo sredstvo, jedinjenje, ne čistoća, ili materijal (npr., polimer) nije prisutno u smeši ili materijalu kada je smeša ili materijal u suštini bez jedinjenja, nečistoće, ili materijala (npr., polimer). Na primer, smeša ili disperzija koja je suštinski bez polimera ima koncentraciju koja je manja od oko 1 mas.% (npr., manje od oko 0.5 mas.t %, manje od oko 0.1 mas.%, manje od oko 1000 ppm, ili manje od oko 500 ppm) polimera.
[0043] Ovde korišćen, "temperatura prelaska u staklo" ili "Tg" odnosi se na temperaturu ispod koje fizičke osobine amorfnih materijala variraju na način sličan onome čvrste faze (staklasto stanje), i iznad koje amorfni materijali se ponašaju kao tečnosti (gumeno stanje).
[0044] Ovde korišćen izraz "amorfni" odnosi se na čvrsti materijal koji nema više uređeni raspored u položaju njegovih molekula. Amorfne čvrste supstance su generalno pothlađene tečnosti u kojima molekuli su raspoređeni na nasumični način tako da nemaju dobro definisani raspored, npr., molekulsko pakovanje, i bez uređenog rasporeda. Amorfne čvrste supstance generalno su izotropske, tj. pokazuju slične osobine u svih pravcima i nemaju definisanu tačku topljenja. Na primer, amorfni materijal je čvrsti materijal koji nema oštre karakteristične kistalne signale u njegovom uzorku difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) (tj., nije kristalan kako je određeno XRPD). Umesto toga, jedan ili više širokih signala (npr., oreola) se javljaju u njegovom XRPD uzorku. Široki signali su karakteristični u amorfnim čvrstim supstancama. Videti, US 2004/0006237 za poređenje XRPDs amorfnog materijala i kristalnih materijala.
[0045] Kako se ovde koristi, termin "suštinski amorfan" se odnosi na neki čvrst materijal koji ima malu ili nikakvu sređenost dugog dometa u pogledu položaja njegovih molekula. Na primer, u suštini amorfan, ili suštinski amorfan materijal, ima manje od oko 15% kristalnosti (npr., manje od oko 10% kristalnosti ili manje od oko 5% kristalnosti). Napominje se da termin ’suštinski amorfan’ obuhvata i opis, amofan, koji se odnosi na materijale koji nemaju kristalnost (0% kristalnosti).
[0046] Kako se ovde koristi, termin "disperzija" se odnosi na neki disperzni sistem u kome je jedna supstanca, dispergovana faza, raspodeljena u diskretnim jedinicama, kroz neku drugu fazu (kontinualna faza ili tečni nosač). Veličina ove dispergovane faze može značajno da varira (npr. koloidne čestice nanometarskih dimenzija, do čestica veličine više mikrometara). Obično, dispergovana faza može biti čvrsta, tečna ili gasovita supstanca. U slučaju čvrste disperzije, i dispergovana i kontinualna faza su obe čvrste. U farmaceutskim primenama, čvrsta disperzija može sadržati: neki kristalni lek (dispergovana faza) u amorfnom polimeru (kontinualna faza); ili alternatvino amorfni lek (dispergovana faza) u nekom amorfnom polimeru (kontinualna faza); U nekim izvođenjima čvrsta disperzija sadrži polimer koji čini dispegovanu fazu, a lek čini kontinualnu fazu. Ili, čvrsta disperzija sadrži lek koji čini dispegovanu fazu, a polimer čini kontinualnu fazu.
[0047] Kako je ovde korišćeno "ekscipijent" je neaktivan sastojak u farmaceutskoj kompoziciji. Primeri ekscipijenata uključuju punioce ili razblaživače, sredstva za kvašenje (npr., površinski aktivna sredstva), vezujuća sredstva, glidanti, lubrikanti, sredstva za raspadanje, ili slično.
[0048] Kako je ovde korišćeno "sredstvo za raspadanje" je ekscipijent koji hidrira farmaceutsku kompoziciju i pomaže u dispergovanju tabelate. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum kroskaramelozu i/ili natrijum skrob glikolat.
[0049] Kako je ovde korišćeno "razblaživač" ili "punilac" je ekscipijent koji daje masu farmaceutskoj kompoziciji. Primeri punioca uključuju laktozu, sorbitol, celuloze, kalcijum fosfate, skrobove, šećere (npr., manitol, saharoza, ili slično) ili bilo koju njihovu kombinacija.
[0050] Kako je ovde korišćeno "lubrikant" je ekscipijent koji se dodaje u farmaceutske kompozicije koje su presovane u tabelate. Lubrikant pomaže u komprimovanju granula u tabelate i izbacivanje tableta farmaceutske kompozcije iz prese sa kalupom. Primer lubrikanta obuhvata magnezijum stearat.
[0051] Kako je ovde korišćeno "sredstvo za kvašenje" ili "površinski aktivno sredstvo" je ekscipijent koji daje farmaceutskim kompozicijama poboljšanu rastvorljivost i/ili kvašljivost. Primeri sredstava za kvašenje uključuje natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat (npr., Tween™), ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0052] Kako je ovde korišćeno, "vezivno sredstvo" je ekscipijent koji doprinosi farmaceutskoj kopoziciji da poveća koheziju ili zateznu čvrstoću (npr., tvrdoću). Primeri vezujućih sredstava obuhvataju dibazni kalcijum fosfat, saharozu, kukuruzni skrob, mikrokristalnu celulozu, i modofikovanu celulozu (npr., hidroksimetil celulozu).
[0053] Kako je ovde korišćeno "glidant" je ekscipijent koji daje farmaceutske kompozicije sa povećanim osobinama tečljivosti. Primeri glidanata uključuju koloidni silicijum dioksid i/ili talk.
I. DISPERZIJA SUŠENA RASPRŠIVANJEM SUŠTINI BEZ POLIMERA
A. Metod pripreme disperzije osušene raspršivanjem
[0054] Sušenje raspršivanjem je proces koji pretvara tečnu hranu u osušeni oblik čestica. Opciono, sekundarni proces sušenja kao što je sušenje u fluidizovanom sloju ili sušenje u vakuumu može da se koristi za smanjenje zaostalih rastvarača na farmaceutski prihvatljive nivoe. Obično, sušenje raspršivanjem uključuje dovođenje u kontakt sa visoko dispergovanom tečnom suspenzijom ili rastvorom i dovoljnom zapreminom toplog vazduha da se proizvede isparavanje i su šenje kapljica tečnosti. Preparat koji se suši raspršivanjem može biti bilo koji rastvor, gruba suspenzija, suspenzija, koloidna disperzija ili pasta koja se može atomizovati korišć enjem odabranog aparata za sušenje raspršivanjem. U jednom postupku, preparat se raspršuje u struju toplog filtriranog gasa koji isparava rastvarač i prenosi osušeni proizvod u kolektor (npr. ciklon). Istrošeni gas se zatim iscrpljuje sa rastvaračem, ili se, alternativno, istrošeni vazduh šalje u kondenzator da uhvati i potencijalno reciklira rastvara č. Za izvođenje sušenja raspršivanjem mogu se koristiti komercijalno dostupni tipovi aparata. Na primer, komercijalne su šare za raspršivanje proizvode Buchi Ltd. i Niro (npr. PSD linija su šača u spreju koju proizvodi Niro) (videti, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0055] Tehnike i postupci sušenja raspršivanjem mogu se naći u Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); and Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Sve tri reference su ovde uključene u celini.
[0056] Uklanjanje rastvarača može zahtevati naknadan korak sušenja, kao što je sušenje na plehovima, sušenje u pokretnom sloju (npr., od oko sobne temperature do oko 100 °C), vakum sušenje, mikrotalasno sušenje, sušenje u rotacionom bubnju ili bikonusknoj vakuum sušilici (npr., od oko sobne temperature do oko 200 °C).
[0057] U jednom izvođenju, čvrsta disperzija je slušena u pokretnom sloju.
[0058] U jednom postupku, rastvarač obuhvata isparljiv rastvarač, na primer rastvarač koji ima tačku topljenja koja manja od oko 100 °C. U nekim izvođenjima, rastvarač uključuje smešu rastvarača, na primer smešu isparljivih rastvarača ili smešu isparljivih i neisparljivih rastvarača. Kada su krišćene smeše rastvarača, smeša može uključivati jedan ili više neisparljivih rastvarača, na primer, gde je prisutan neisparljiv rastvarač u smeši pri manje od oko 15%, npr., manje od oko 12%, manje od oko 10%, manje od oko 8%, manje od oko 5%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2%.
[0059] U nekim postupcima, rastvasrači su oni rastvarači gde jedinjenje 1 i jedinjenje 2 imaju rastvorljivost od bar oko 10 mg/ml, (npr., od bar oko 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, ili višu). U drugim postupcima, rastvarači obuhvataju one rastvarače gde jedinjenje 1 ima rastvorljivost od bar oko 20 mg/ml.
[0060] Primeri rastvarača koji bi mogli da se testiraju uključuju aceton, cikloheksan, dihlorometan, N,N-dimetilacetamid (DMA), N,N-dimetilformamid (DMF), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sulfoksid (DMSO), dioksan, glacietil acetat etil acetat, glacietil acetat etil keton (MEK), N-metil-2-pirolidinon (NMP), metil terc-butil etar (MTBE), tetrahidrofuran (THF), pentan, acetonitril, metanol, etanol, izopropil alkohol, izopropil acetat, DCM i toluen. Primeri korastvarača uključuju aceton/DMSO, aceton/DMF, aceton/vodu, MEK/vodu, THF/vodu, dioksan/vodu. U sistemu sa dva rastvarača, rastvarači mogu biti prisutni u od oko 0,1% do oko 99,9%. U nekim procesima, voda je ko-rastvarač sa acetonom gde je voda prisutna od oko 0,1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, na primer, oko 10%. U nekim procesima, voda je ko-rastvarač sa MEK gde je voda prisutna od oko 0,1% do oko 15%, na primer oko 9% do oko 11%, na primer, oko 10%. U nekim procesima, sistem rastvarača uključuje tri rastvarača. U slučajevima gde je amorfno jedinjenje 1 komponenta čvrste amorfne disperzije, poželjni rastvarači rastvaraju i jedinjenje 1 i polimer. Pogodni rastvarači uključuju one opisane gore, na primer, MEK, DCM, vodu, metanol, IPA i njihove smeše.
[0061] Veličina čestica i opseg temperaturnog sušenja može biti formulisan da bi se pripremila optimalna čvrsta disperzija. Kao što će osobe iz struke znati, male količine čestica će voditi do povećanog uklanjanja rastvarača. Prijavilac je međutim otkrio, da će manje čestice voditi do mekane čestica koje pod nekim uslovima ne obezbeđuju optimalne čvrste disperzije za obradu koja sledi, kao što je tabletiranje. Pri višim temperaturama, može se destiti kristalizacija ili hemijska degradacija jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. Pri nižim temperaturama, dovoljna količina rastvarača može biti uklonjena. Ovde obezbeđeni postupci obezbeđuju optimalnu veličinu čestica i optimalne temperature sušenja.
[0062] Surfaktant ili smeša surfaktanta bi generalno smanjila međufaznu napetost između čvrste disperzije i vodenog medijuma. Odgovarajuć i surfaktant ili sme ša surfaktanta takođe može poboljšati rastvorljivost u vodi i biodostupnost jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 iz čvrste disperzije. Surfaktanti za upotrebu u vezi sa ovim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, estre sorbitan masnih kiselina (npr. Spans®), polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (npr. Tveens®), natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum dodecilbenzen sulfonat (SDDBS) so dioktolsukoksil soccdium soccidium soccidium (DOSS), sorbitan monostearat, sorbitan tristearat, heksadeciltrimetil amonijum bromid (HTAB), natrijum N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum miristat, natrijum stearat, natrijum palmitat, gelucire 44/14 44/14 gelucire 44/14 vitamin tetraalceetil dTA, etilendietil kiselina en glikol 1000 sukcinat (TPGS), lecitin, MV 677-692, glutanska kiselina mononatrijum monohidrat, labrasol, PEG 8 kaprilni/kaprini gliceridi, transkutol, dietilen glikol monoetil etar, solutol HS-15, tauroloetil acetil hidrat, poliholietil hidrat 68, Pluronic F108 i Pluronic F127 (ili bilo koji drugi polioksietilen-polioksipropilen kopolimeri (Pluronics®) ili zasić eni poliglikolizovani gliceridi (Gelucirs®)). Specifični primeri takvih surfaktanata koji se mogu koristiti u vezi sa ovim pronalaskom uključuju, ali nisu ograničeni na, Span 65, Span 25, Tween 20, Capriol 90, Pluronic F108, natrijum lauril sulfat (SLS), vitamin E TPGS, pluronike i kopolimere. SLS je generalno poželjniji.
[0063] Količina površinski aktivnog sredstva (npr., SLS) relativno prema ukupnoj masi čvrste disperzije može biti između 0.1 -15%. Poželjno , je od oko 0.5% do oko 10%, poželjnije od oko 0.5 do oko 5%, npr., oko 0.5 do 4%, oko 0.5 do 3%, oko 0.5 do 2%, oko 0.5 do 1%, ili oko 0.5%.
[0064] U određenim procesima, količina surfaktanta u odnosu na ukupnu težinu čvrste disperzije je najmanje oko 0,1%, poželjno najmanje oko 0,5%. U ovim procesima, surfaktant bi bio prisutan u količini ne već oj od oko 15%, a poželjno ne više od oko 12%, oko 11%, oko 10%, oko 9%, oko 8%, oko 7%, oko 6%, oko 5%, oko 4%, oko 3%, oko 2% ili oko 1%. Poželjan je postupak u kome je surfaktant u količini od oko 0,5% po težini.
[0065] Kandidati za tenzide (ili druge komponente) mogu se testirati na pogodnost na na čin sličan onom opisanom za testiranje polimera.
B. Korisna svojstva disperzija osušenih raspršivanjem u suštini bez polimera
[0066] Jedinjenje 1 i Jedinjenje 2 u prisustvu jedno drugog neočekivano pokazuju poboljšana svojstva u odnosu na pojedinačne formulacije. Slika 9 prikazuje stabilnost tečnosti Jedinjenja 1 u simuliranoj crevnoj tečnosti (FedSIF). Skup šipki sa oznakom Neat 1:1 coSDD je uredan coSDD Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 u suštini bez polimera. Duž y ose je koncentracija jedinjenja 1 u mg/ml i svaka duž x ose predstavlja vreme: 0,5 h, 1 h, 3 h, 5 h, 29 h i 72 h.
[0067] Stabilnost Jedinjenja 1 u čistom coSDD Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 tokom 72 h u poređenju sa setom trakastih grafikona označenih Jedinjenje 1 SDD (50% HPMCAS), koje je samo Jedinjenje 1 u 50 % težine SDD sa polimerom HPMCAS. Postizanje takve stabilnosti u odsustvu polimera je iznenađujuć e jer se polimer smatra neophodnim u tehnici da bi se postigle stabilne disperzije osu šene raspršivanjem. Činjenica da se postiže već a i doslednija stabilnost je zaista neočekivana. Takve disperzije osušene raspršivanjem bi bile korisne za formulacije sa velikim optereć enjem leka jer bi se moglo formulisati vi še leka bez dodatne zapremine polimera.
[0068] Isti neočekivani fenomeni postoje za Jedinjenje 2 kao što se može videti u analognom skupu eksperimenata na Slici 10. Slika 10 prikazuje stabilnost tečnosti Jedinjenja 2 u kompozicijama u FedSIF. Skup šipki sa oznakom Neat 1:1 coSDD je uredan coSDD Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 u su štini bez polimera.
[0069] Kao i kod Jedinjenja 1 na Slici 9, može se videti poveć ana stabilnost Jedinjenja 2 u čistom coSDD Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 tokom 72 h u poređenju sa skupom trakastih grafikona označenih Jedinjenje 2 SDD (20% HPMCAS), koje je samo Jedinjenje 2 u 20 % težine SDD SDD sa HPMCAS.
[0070] Pored poveć ane fizičke stabilnosti u rastvoru, Jedinjenje 2 u kompozicijama ima neočekivano poveć ane brzine rastvaranja. Slika 11 prikazuje rezultate eksperimenata sa brzinom rastvaranja za tabletu koja sadrži čistu raspršivanjem osušenu disperziju Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 (krugovi) i tabletu koja sadrži raspršivanjem osušenu disperziju samog Jedinjenja 2 i polimera (trouglovi). Uredna disperzija Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 osušena raspršivanjem pokazuje značajno poveć anje stopa rastvaranja za Jedinjenje 2 u odnosu na one za Jedinjenje 2 u odsustvu Jedinjenja 1. Poveć ana brzina rastvaranja se prevodi u statistički značajno poveć anje izloženosti in vivo za Jedinjenje 2. Tabela 1 prikazuje pK rezultate za Jedinjenje 2 u tableti urednog coSDD Jedinjenja 1 i Jedinjenja 2 u odnosu na tabletu sa samo Jedinjenjem 2.
[0071] Kada jedinjenje 2 je u prisustvu jedinjenja 1, maksimalna koncentracija i povr šina ispod krive raste 73% i 47%, respektivno, u odnosu na samo jedinjenje 2.
[0072] Bez ograničenja teorijom, pronalazači tvrde da jedinjenje 1 u prisustvu jedinjenja 2 neočekivano reaguju do tog stepena da čak se čak u medijum ne ponašaju kao potpuno individualne vrste. Slika 1 pokazuje XRPD uzorak 1:1 čiste ko-disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 kao amorfnih entiteta. Slika 2 prikazuje tragove diferencijalne skaniraju će kalorimetrije (DSC) od 1:1 čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 koje pokazuje tranziciju pri Tg 124 °C. Zanimljivo, Slika 3 pokazuje NMR spektar čvrstog stanja 1:1 čistog jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 ko-disperzije sušene raspršivanjem koje pokazuju interakcije difuzije spina između protona na različitim jedinjenjima, respektivno. Slika 6 prikazuje XRPD uzorak 1:3 čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 kao amorfnog jedinjenja. Slika 7 pokazuje tragove diferencijalne sknirajuće kalorimetrije (DSC) 1:3 čistog coSDD jedinjenja 1 i jedinjenja 2 koje pokazuje jedan pelaz Tg 155 °C.
III. DISPERZIJE OSUŠENE RASPRŠIVANJEM KOJE SADRŽE AMORFNA TERAPEUTSKA SREDSTVA
A. Raspršivanjem osušene disperzije
[0073] Počevši od jedinjenja 1, amorfni oblik jedinjenja 1 može se pripremiti prethodno opisanim metodama sušenja raspršivanjem osim kad je prisutan polimer. Počevši od jedinjenja 2, amorfni oblik jedinjenja 2 može biti pripremljen prethodno opisanim metodama su šenja raspršivanjem, osim što može biti prisutan polimer.
[0074] Čvrste disperzije uključujuć i amorfno jedinjenje 1 i jedinjenje 2, i polimer su takođe uključene ovde. Na primer, jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su prisutni kao amorfna jedinjenja kao komponenta čvrste amorfne disperzije. Čvrsta amorfna disperzija, generalno uključuje jedinjenje 1 i jedinjenje 2 i polimer. Primeri polimera uključuju celulozne polimere kao što su HPMC, HPMCAS ili polimere koji sadrže pirolidon kao što je PVP/VA. U nekim realizacijama, čvrsta amorfna disperzija uključuje jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao što je surfaktant.
[0075] U jednom izvođenju, polimer je u stanju da se rastvori u vodenom medijumu. Rastvorljivost polimera može biti pH nezavisna ili pH zavisna. Poslednja uključuje jedan ili više entero polimera. Izraz "entero polimer" se odnosi na polimer koji je preferencijalno rastvorljiv u manje kiseloj okolini tankog creva u odnosu na više kiselu okolinu želudca, na primer, polimer koji je nerastvorljiv u kiselom vodenom medijumu ali rastvorljiv kada je pH iznad 5-6. Odgovarajući polimer treba da je hemijski i biološki inertan. U cilju da bi se poboljšala fizička stabilnost čvrstih disperzija, temperatura prelaska u staklo (Tg) polimera treba da je što je viša moguća. Na primer, polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo bar jednaku ili veću od temperature prelaska u staklo leka (tj., jedinjenje 1). Drugi polimeri imaju temperaturu prelaska u staklo koja je u okviru oko 10 do oko 15 °C leka (tj., jedinjenja 1). Primeri pogodnih temperatura prelaska u staklo polimera uključuju bar oko 90 °C, bar oko 95 °C, bar oko 100°C, bar oko 105 °C, bar oko 110 °C, bar oko 115 °C, bar oko 120 °C, bar oko 125 °C, bar oko 130 °C, bar oko 135 °C, bar oko 140 °C, bar oko 145 °C, bar oko 150 °C, bar oko 155 °C, bar oko 160 °C, bar oko 165°C, bar oko 170 °C, ili bar oko 175 °C (kako je mereno u suvim uslovima). Bez želje da se ograniči teorijom, veruje se da mehanizam u pozadini je da polimer sa višim Tg generalno ima nižu molekulsku pokretljivost na sobnoj temperaturi, koja bi bila krucijalni faktor u stabilizaciji fizi čke stabilnosti amorfne čvrste disperzije.
[0076] Dodatno, higroskopnost polimera treba da je tako niska, npr., niža od oko 10%. Za svrhe poređenja u ovoj prijavi, higroskopnost polimera ili kompozicije je karakterisana na oko 60% relativne vla žnosti. U nekim poželjnim izvođenjima, polimer ima manje od oko 10% apsorpcije vode, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, ili manje od oko 2% apsorpcije vode. Higroskopnost može takođe uticati na fizičku stabilnost čvrste disperzije. Generalno, apsorbovana vlaga u polimerima može veoma smanjiti Tg polimere kao i rezultujuće čvrste disperzije, koje će dalje smanjiti fizičku stabilnost čvrstih disperzija kako je gore opisano.
[0077] U jednom izvođenju, polimer je jedan ili više vodorastvornih polimera ili delimično vodorastvornih polimera. Vodorastvorni ili delimično vodorastvorni polimeri uključuju ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC)) ili etilcelulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što su polimetakrilat (npr., Eudragit® E); ciklodekstrini (npr., β-ciklodekstrin) i kopolimeri i njihovi derivati, uključujući na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinil acetat).
[0078] U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao što je HPMC E50, HPMC E15, ili HPMC E3.
[0079] Kao što je ovde diskutovano, polimer može biti pH-zavisni entero polimer. Takvi pH-zavisni entero polimeri ukljućuju, ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., celulozni acetat ftalat (CAP)), hidroksipropil metil celulozne ftalate (HPMCP), hidroksipropil metil celulozne acetat sukcinate (HPMCAS), karboksimetilcelulozu (CMC) ili njenu so (npr., natrijumova so kao što je (CMC-Na)); celulozni acetat trimellitat (CAT), hidroksipropilcelulozni acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil- celulozni acetat ftalat (HPMCAP), i metilcelulozni acetat ftalat (MCAP), ili polimetakrilati (npr., Eudragit® S). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat (HPMCAS). U nekim izvo đenjima, polimer je hidroksipropil metil celulozni acetat sukcinat HG stepena čistoće (HPMCAS-HG).
[0080] U još jednom izvođenju, polimer je polivinilpirolidon ko-polimer, na primer, ko-polimer vinilpirolidon/vinil acetat (PVP/VA).
[0081] U skladu sa pronalaskom, gde jedinjenje 1 formira čvrstu disperziju sa polimerom, na primer sa HPMC, HPMCAS ili PVP/VA polimerom, količina polimera u odnosu na ukupnu težinu čvrste disperzije kreć e se od oko 10 % težine do oko 30 % težine. Osim ako nije drugačije naznačeno, procenti leka, polimera i drugih ekscipijenata opisanih u disperziji su dati u težinskim procentima. Količina polimera je tipično najmanje oko 20%, a poželjno najmanje oko 30%, na primer, najmanje oko 35%, najmanje oko 40%, najmanje oko 45% ili oko 50% (npr., 49.5%). Količina je tipično oko 99% ili manje, a poželjno oko 80% ili manje, na primer oko 75% ili manje, oko 70% ili manje, oko 65% ili manje, oko 60% ili manje, ili oko 55% ili manje. U jednom aspektu, polimer je u količini do oko 50% ukupne težine disperzije (i još preciznije, između oko 40% i 50%, kao što je oko 49%, oko 49,5% ili oko 50%). HPMCAS je dostupan u više varijanti, uključujuć i AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaki od ovih stepena varira u zavisnosti od procenta zamene acetata i sukcinata.
[0082] U nekim realizacijama, jedinjenje 2 i polimer su prisutni u pribli žno jednakim količinama, na primer svaki od polimera i leka čine oko polovinu masenog procenta disperzije. Na primer, polimer je prisutan u oko 49,5% i jedinjenje 2 je prisutno u oko 50%. U drugom izvođenju, jedinjenje 2 je prisutno u količini već oj od polovine procenta težine disperzija. Na primer, polimer je prisutan u oko 20% i jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 je prisutno u oko 80%.
[0083] U nekim izvođenjima, kombinovano jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 i polimer čine 1% do 20% mas/mas ukupnog sadržaja disperzije koja nije čvrsta pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, kombinovano jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 i polimer čine 5% do 15% mas./mas. ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije čvrsta pre sušenja raspršivanjem. U nekim izvođenjima, kombinovano jedinjenje 1 ili jedinjenje 2 i polimer predstavljaju oko 11% mas/mas ukupnog čvrstog sadržaja disperzije koja nije čvrsta pre sušenja raspršivanjem.
[0084] U nekim izvođenjima, disperzija dalje obuhvata druge manje sastojke, kao što su površinski aktivno sredstvo (npr., SLS). U nekim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo je prisutno u manje od oko 10% disperzije, na primer manje od oko 9%, manje od oko 8%, manje od oko 7%, manje od oko 6%, manje od oko 5%, manje od oko 4%, manje od oko 3%, manje od oko 2%, oko 1%, ili oko 0.5%.
[0085] Polimer treba da bude prisutan u količini efikasnoj za stabilizaciju čvrste disperzije. Stabilizacija uključuje inhibiciju ili sprečavanje kristalizacije Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2. Takva stabilizacija bi inhibirala konverziju Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 iz amorfnog u kristalni oblik. Na primer, polimer bi sprečio u najmanjem deo (npr. oko 5%, oko 10%, oko 15%, oko 20%, oko 25%, oko 30%, oko 35%, oko 40%, oko 45%, oko 50%, oko 55%, oko 60%, oko 65%, oko 70%, oko 75%, ili više) jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 od pretvaranja iz amorfnog u kristalni oblik. Stabilizacija se može meriti, na primer, merenjem temperature staklastog prelaza čvrste disperzije, merenjem brzine relaksacije amorfnog materijala, ili merenjem rastvorljivosti ili biodostupnosti jedinjenja 1 ili jedinjenja 2.
[0086] Pogodni polimeri za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 2, na primer za formiranje čvrste disperzije kao što je amorfna čvrsta disperzija, treba da imaju jedno ili više od sledeć ih svojstava:
Temperatura staklastog prelaska polimera treba da ima temperaturu ne manje od oko 10-15 °C ni žu od temperature staklastog prelaza jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. U nekim slučajevima, temperatura prelaska u staklo polimera je već a od temperature prelaska u staklo jedinjenja 1 ili jedinjenja 2, i uop šteno najmanje 50 °C viša od željene temperature skladištenja leka. Na primer, najmanje oko 100 °C, najmanje oko 105 °C, najmanje oko 105 °C, najmanje oko 110 °C, najmanje oko 120 °C, najmanje oko 130 °C, najmanje oko 140 °C, najmanje oko 150 °C, najmanje oko 160 °C, najmanje oko 160 °C, najmanje oko 160 °C ili više.
[0087] Polimer treba da ima sličnu ili bolju rastvorljivost u rastvaračima pogodnim za postupke za sušenje raspršivanjem relativno na onu jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. U nekim izvođenjima, polimer će se rastvarati u jednom ili više istih rastvarača ili sistema rastvarača kao jedinjenje 1 ili jedinjenje 2.
[0088] Polimer, kada se kombinuje sa jedinjenjem 1 ili jedinjenjem 2, na primer u čvrstoj disperziji ili u tečnoj suspenziji, treba da poveć a rastvorljivost jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 u vodenom i fiziolo ški relativnom medijumu bilo u odnosu na rastvorljivost jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 u odsustvu takvog polimera ili u odnosu na referentno jedinjenje 1 ili u odnosu na referentno jedinjenje 2. Na primer, polimer bi mogao da poveć a rastvorljivost amorfnog Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 smanjenjem koli čine amorfnog Jedinjenja 1 ili Jedinjenja 2 koje se pretvara u kristalno Jedinjenje 1 ili Jedinjenje 2, bilo iz čvrste amorfne disperzije ili iz tečne suspenzije.
[0089] Polimer treba da smanjuje odnos relaksacije amorfne supstance.
[0090] Polimer treba da poveća fizičku i/ili hemijsku stabilnost jedinjenje 1 ili jedinjenja 2.
[0091] Polimer će poboljšati proizvodljivost jedinjenja 1 ili jedinjenja 2.
[0092] Polimer će poboljšati jednu ili više osobina rukovanja, davanja ili skladištenja jedinjenja 1 ili jedinjenja 2.
[0093] Polimer neće nepogodno reagovati sa drugim farmaceutskim komponentama, na primer ekscipijentima.
[0094] Pogodnost kandidata polimera (ili drugih komponenti) mogu biti testirane pomo ću ovde opisanih postupaka sušenja raspršivanjem (ili drugih postupcima) da bi se obrazovala amorfna kompozicija. Kompozicije kandidati mogu biti poređene u smislu stabilnosti, otpornosti da se obrazuju kristali, ili druge osobine, i poređenje sa referentnim preparatom, npr., dobijanje čistog amorfnog jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. Na primer, kompozicija kandidat treba da je testirana da se odredi da li inhibira vreme početka kristalizacije posredovane rastvaračem, ili procentne konverzije u dato vreme pod kontrolisanim uslovima, do bar 50 %, 75 %, ili 100% kao i referentog preparata, ili kompozicija kandidat mo že da bude testirana da se odredi da li je poboljšana biodostupnost ili rastvorljivost u odnosu na kristalno jedinjenje 1 ili jedinjenje 2.
[0095] Disperzija sušena raspršivanjem prikazanog pronalaska može uključivati površinski aktivno sredstvo kako je ranije opisano.
B. Mešavine disperzija osušenih raspršivanjem
[0096] Farmaceutska kompozicija u skladu sa pronalaskom sadrži mešavinu prve disperzije osušene raspršivanjem i druge disperzije osušene raspršivanjem, pri čemu prva disperzija osušena raspršivanjem sadrži oko 70 % težine do oko 90 % težine amorfnog oblika (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida i i od oko 10 % težine do oko 30 % težine polimera, a druga raspršivanjem osušena disperzija sadrži amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksokinolin-3-karboksamida, a farmaceutska kompozicija je tableta.
[0097] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4- dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu u opsegu od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6- fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N- [2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3- dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog (R)-1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2- il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida prema amorfnom N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidu je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0098] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem koji je od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos prve disperzije sušene raspršivanjem prema drugoj disperziji sušenoj raspršivanjem je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0099] U nekim realizacijama, prva disperzija osušena raspršivanjem dalje sadrži celulozni polimer. Na primer, prva disperzija osušena raspršivanjem dalje sadrži hidroksipropil metilcelulozu (HPMC). U nekim slučajevima, odnos HPMC-a do amorfnog (R) -1- (2,2-difluorobenzo [D] [1,3] dioksol-5-il) -N- (1- (2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il) ciklopropanekarboksiamid je od oko 1: 3 do oko 1: 5.
[0100] U drugm izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju celulozni polimer. Na primer, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata hidroksipropil metilceluloznie acetat sukcinat (HPMCAS).
[0101] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži više čestica koje imaju srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži česticu koja ima srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži česticu koja ima srednju vrednost prečnika čestice od oko 15 mikrona.
[0102] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem obuhvata mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 100 mikrona U nekim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži česticu koja ima srednju vrednost prečnika od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži srednju vrednost čestica prečnika od oko 15 mikrona.
[0103] U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas.% do oko 95 mas. % (npr., od oko 75 mas.% do oko 85 mas.%) jedinjenja 1.
[0104] U nekim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 70 mas.% do oko 95 mas % (npr., od oko 75 mas.% do oko 85 mas.%) jedinjenja 2.
[0105] U jednom aspektu, farmaceutska kompozicija koja sadrži mešavinu prve disperzije osušene raspršivanjem i druge disperzije osušene raspršivanjem se dobija kombinovanjem prve disperzije osušene raspršivanjem i druge disperzije osušene raspršivanjem, pri čemu se prva raspršivanjem osušena disperzija sastoji od 70 % težine do oko 90 % težine amorfnog oblika (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 1) i od oko 10 % težine do oko 30 % težine polimera, a druga disperzija osušena raspršivanjem sadrži amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksiamida (Jedinjenje 2).
[0106] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija sadrži odnos anmorfnog ajedinjenje 1 prema amorfnom jedinjenju 2 u opsegu od oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenje 2 je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0107] U nekim izvođenjima, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju celulozni polimer. Na primer, prva disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata hidroksipropil metilcelulozu (HPMC).
[0108] U drugim izvođenjima, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata celulozni polimer. Na primer, druga disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvata hipromelozni acetat sukcinat (HPMCAS).
[0109] Metoda korisna za dobijanje farmaceutske kompozicije ovog pronalaska obuhvata (i) obezbeđivanje prve smeše koja sadrži jedinjenje 1, celulozni polimer i rastvarač; (ii) probijanje prve smeše kroz mlaznicu pod uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila prva disperzija osušena raspršivanjem koja sadrži amorfno jedinjenje 1; (iii) obezbeđivanje druge smeše koja sadrži jedinjenje 2, celulozni polimer i rastvarač; (iv) probijanje druge smeše kroz mlaznicu pod uslovima sušenja raspršivanjem da bi se dobila druga disperzija osušena raspršivanjem koja sadrži amorfno jedinjenje 2; i (v) kombinovanje prve disperzije osušene raspršivanjem i druge disperzije osušene raspršivanjem.
[0110] U nekim primenama, celulozni polimer prve smeše je HPMC.
[0111] U nekim primenama, prva smeša sadrži odnos HPMC prema jedinjenju 1 u opsegu od oko 1:10 do oko 1:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos HPMC prema jedinjenju 1 je od oko 1:3 do oko 1:5 (npr., oko 1:4) u odnosu na masu.
[0112] U nekim primenama, prva smeša dalje obuhvataju rastvarač, i rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, metanol, DCM, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je na primer, smešu DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu.U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, metanol/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0113] U drugim primenama, celulozni polimer druge smeše je HPMCAS.
[0114] U nekim primenama, druga smeša sadrži u odnosu HPMCAS prema jedinjenju 2 koji je u opsegu od oko 1:14 do oko 1:2 u odnosu na masu. Na primer, odnos HPMCAS prema jedinjenju 2 je od oko 1:4 do oko 1:6 (npr., oko 1:5) u odnosu na masu.
[0115] U nekim primenama, druga smeša dalje obuhvata rastvarač, i rastvarač sadrži polarni rastvarač. Primeri polarnih rastvarača obuhvataju metiletil keton, THF, metanol, DCM, ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju, kao što je na primer, smeša DCM/metanol. U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu.U drugim primerima, rastvarač sadrži još vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda, metanol/voda, ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 u odnosu na zapreminu. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je oko 90:10 u odnosu na zapreminu.
[0116] Neke primene dalje obuhvataju ceđenje prve smeše pre njenog propuštanja pod pritiskom kroz mlaznicu. Takvo ceđenje se može postići pomoću pogodnih sredstava za ceđenje koja imaju pogodne veličine otvora (npr., 20 mm ili manje). Slično, druga smeša može takođe biti ceđena pre nego što se propušta pod pritiskom kroz mlaznicu.
[0117] Neke primene dalje obuhvataju sušenje prve disperzije sušene raspršivanjem, druge disperzije sušene raspršivanjem ili obe. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem, tj., prva disperzija sušena raspršivanjem, druga disperzija sušena raspršivanjem, ili obe, je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od ko 30 °C do oko 60°C.
[0118] Slike 12 i 13 prikazuju da ista iznenađujuća stabilnost jedinjenje 1 u prisustvu jedinjenja 2 je čak prisutna u smeši dve odvojene disperzije sušene raspršivanjem. Slike 12 i 13 prikazuju kristalizacionu kinetiku jedinjenja 1 pod 75% relativne vlažnosti i 80 °C i 70 °C, respektivno. Trouglovi prikazuju mešavinu formulaciju tabelate dve odvojene disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2. Krugovi predstavljau istu formulaciju tabelate koja je bez jedinjenja 2. Kvadrati predstavljaju posebnu disperziju sušenu raspršivanjem jedinjenja 1. Upoređivanje formulacije smeše ztabletau sa formulacijom ztabletau bez jedinjenja 2, može se videti da je jedinjenje 1 značajno manje stabilno naspram kristalizacije u prisustvu jedinjenja 2. Jedinjenje 1 je takođe stabilnije u formulaciji tabelate sa jedinjenjem 2 nego u posebnoj disperziji sušenoj raspršivanjem jedinjenja 1.
[0119] Jedno objašnjenje ove pojave je prikazano na slici 14. Kao što se vidi ko-disperzija sušena raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2 je u suštini bez polimera (Slika 3A), smeša dve disperzije sušene raspršivanjem sadrži jedinjenje 1 i jedinjenje 2 dovodi do dva jedinjenja koja reaguju na molekulskom nivou. Slika 14 prikazuje 1H NMR spektar čvrstog stanjtabletae koja sadrži smešu disperzije sušene raspršivanjem jedinjenja 1 i disperzije sušene raspršivanjem jedinjenje 2 na 70 °C i 75% relativne vlažnosti. Gornji spektar je referentni 1H NMR spektar koji identifikuje komponente tablete i donji spekatar je dobijen unakrsnom polarizacijom atoma flora prema protonima jedinjenja 1 i difuzije spina između protona jedinjenja 1 i jedinjenja 2 što dovodi do rasta signala jedinjenja 2. Iznenađujuće, molekulska interakcija između jedinjenja 1 i jedinjenja 2 postoji kao smeša na temperaturama iznad Tg kao i ko-disperzija sušena raspršivanjem suštinski bez polimera.
C. Zajedničke disperzije osušene raspršivanjem koje sadrže više API-ja
[0120] Raspršivanjem osušena disperzija koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 može se pripremiti sušenjem sprejom mešavine jedinjenja 1, jedinjenja 2, rastvarača i polimera.
[0121] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenja 2 u opsegu oko 1:10 do oko 10:1 u odnosu na masu. Na primer, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:1 u odnosu na masu. U drugim primerima, odnos amorfnog jedinjenje 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:3 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 1:6 u odnosu na masu. U nekim primerima, odnos amorfnog jedinjenja 1 prema amorfnom jedinjenju 2 je oko 2:3 u odnosu na masu.
[0122] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem dalje obuhvataju celulozni polimer. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem sadrži HPMC, HPMCAS, ili bilo koju njihovu kombinaciju.
[0123] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 35 mas.% do oko 60 mas.% amorfnog jedinjenja 1.
[0124] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži od oko 20 mas.% do oko 45 mas.% amorfnog jedinjenja 2.
[0125] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem ima temperaturu prelaska u staklo (Tg) od oko 80 °C do oko 180 °C.
[0126] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 100 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestice od oko 5 do oko 30 mikrona. U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem sadrži mnoštvo čestica koje imaju srednju vrednost prečnika čestica od oko 15 mikrona.
[0127] U nekim izvođenjima, disperzija sušena raspršivanjem je suštinski amorfna.
[0128] Primeri polarnih organskih rastvarača uključuju metiletil keton, THF, DCM, metanol ili IPA, ili bilo koju njihovu kombinaciju. U drugim primerima, rastvarač dalje sadrži vodu. U drugim primerima, rastvarač dalje sadrži vodu. Na primer, rastvarač može biti metiletil keton/voda, THF/voda ili metiletil keton/voda/IPA. Na primer, odnos polarnog organskog rastvarača prema vodi je od oko 70:30 do oko 95:5 po zapremini. U drugim slučajevima, odnos polarnog organskog rastvarača i vode je oko 90:10 po zapremini.
[0129] Neka izvođenja dalje obuhvataju ceđenje smeše pre nego što se propusti pod pritiskom kroz mlaznicu . Takvo ceđenje može se postići pomoću pogodnog sredstva za ceđenje koje ima pogodnu veličinu otvora (npr., 20 µm ili manje).
[0130] Neke primene dalje obuhvataju sušenje disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, disperzija sušena raspršivanjem je osušena pod sniženim pritiskom. U drugim primerima, disperzija sušena raspršivanjem je osušena na temperaturi od oko 30 °C do oko 60 °C.
A. Korisne osobine disperzija sušenih raspršivanjem amorfnih APIs
[0131] Pojava da jedno terapeutsko sredstvo ima povećane osobine u prisustvu drugog terapeutskog sredstva nije ograničena na prethodno opisane čiste ko-disperzije sušene raspršivanjem suštinski bez polimera. Ova pojava je prikazana u sledećem izvođenju smeše dve pojedinačene disperzije sušene raspršivanjem. Na primer, jedinjenje 1 ima povećanu fizičku stabilnost u smeši jedinjenja 1 disperzije sušena raspršivanjem i jedinjenja 2 disperzija sušene raspršivanjem, kao što je prikazano u tabelama 2 i 3. Tabela 2 prikazuje % kritalizacije 80% u odnosu na masu SDD jedinjenje 1 u toku vremena na 80 °C pri 75% relativne vlažnosti bez prisustva jedinjenja 2. Tabela 3 prikazuje % kristalizacije jedinjenja 1 u prisustvu jedinjenje 2 u tableti prema prikazanom pronalasku koji sadrži smešu jedinjenja 1 SDD i jedinjenja 2 SDD na 80 °C pri 75% relativne vlažnosti.
[0132] Na oko 25 sati, 46% jedinjenja 1 je kristalizovano bez prisustva jedinjenja 2, kada samo 10% jedinjenja 1 je kristalizovanog kada je prisutno jedinjenje 2.
[0133] Ovaj fenomen poveć ane stabilnosti kada je jedno terapeutsko sredstvo u prisustvu drugog terapeutskog agensa je takođe demonstrirano kada se dva terapeutska agensa suše zajedno raspršivanjem iz istog rastvarača. Pozivajuć i se na Sliku 9, tri seta trakastih grafikona krajnje desno pokazuju da neočekivana stabilnost jedinjenja 1 u prisustvu jedinjenja 2 nije ograničena na urednu varijantu disperzije osušene raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenja 2, niti me šavinu dve pojedinačne disperzije osušene raspršivanjem. Prvi od ovih setova šipki sa oznakom jedinjenje 1 SDD (50 % HPMCAS) je raspršivanjem sušena disperzija jedinjenja 1 i HPMCAS, bez jedinjenja 2. Preostala dva seta šipki predstavljaju koncentraciju jedinjenja 1 unutar disperzije jedinjenja 1, jedinjenja 2 i polimera osu šene ko-prskanjem. Upoređujuć i koncentracije jedinjenja 1 u trakama sa oznakom 1:1 coSDD (20 % HPMCAS), što je odnos 1:1 disperzije jedinjenja 1 i jedinjenja 2 osušene raspršivanjem sa HPMCAS, sa onima označenim kao jedinjenje 1 SDD (50 % HPMCAS), što je raspršivanjem osušena disperzija jedinjenja 1 samog sa HPMCAS, može se videti da je stabilnost koncentracije već a za jedinjenje 1 tokom 72 h kada je jedinjenje 2 prisutno. Već a stabilnost se takođe može videti u 2:1 coSDD (20 % HPMCAS) setu šipki, što je odnos 2:1 disperzije jedinjenja 1 i jedinjenja 2 osušene raspršivanjem sa HPMCAS, gde je koncentracija jedinjenja 1 konzistentnija od one u formulaciji jedinjenja 1 osušene raspršivanjem (50% HPMCAS).
[0134] Kao sa čistom ko-disperzijom sušenom raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenje 2, neočekivana stabilnost u FedSIF rastvorima nije ograničena na jedinjenje 1. Na slici 10, prvi set stubaca stroz u desno je obežen kao jedinjenje 2 SDD (20% HPMCAS) je disperzija sušena raspršivanjem jedinjenja 2 i HPMCAS, bez jedinjenja 1. Preostala dva seta stubaca predstavljaju koncentraciju jedinjenja 2 sa ko- disperzijom sušenom raspršivanjem jedinjenja 1, jedinjenja 2, i polimera. Upoređivanjem koncentracija jedinjenja 2 u stubcima obeleženim 1:1 coSDD (20% HPMCAS), što je odnos 1:1 jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 disperzije sušene raspršivanjem sa HPMCAS, sa onim obeleženim kao jedinjenje 2 SDD (20% HPMCAS), koji je disperzija sušena raspršivanjem samo jedinjenja 2 sa HPMCAS, može se videti da je koncentraciona stabilnostost veća za jedinjenje 2 u toku 72 h kada je prisustno jedinjenje 1. Veća stabilnost može se takođe videti u 2:1 coSDD (20% HPMCAS) setu stubaca, koji su odnos 2:1 jedinjenja 1 prema jedinjenju 2 disperzije sušene raspršivanjem sa HPMCAS, gde koncentracija jedinjenja 2 je konzistentija nego ona formulacije jedinjenja 2 SDD (20% HPMCAS).
[0135] Bez ograničenja teorijom, kada su u pitanju sistemi rastvarača, kao što je in vitro sistem rastvarača, na primer, FedSIF, ili in vivo sistemi rastvarača kao što su, na primer, u pacijentu posle gutanja jedinjenja 1 pre, nakon, ili zajedno sa jedinjenjem 2, pronalzači tvrde da jedinjenje 1 i jedinjenje 2 deluju da sprečavaju nukleaciju jedan drugog . Takva pojava, ponekad se se naziva zatrovana nukleacija, jer je nepredvidiva na osnovu strukture.
IV. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0136] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju prema patentnim zahtevima i farmaceutski prihvatljiva sredstva, pomoć no sredstvo ili nosač.
A. Farmaceutski prihvatljiva sredstva, pomoć na sredstva i nosači
[0137] Kao što je napred opisano, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu dodatno sadr žati farmaceutski prihvatljivo sredstvo, pomoć no sredstvo ili nosač, koji, kako se ovde koristi, uključuje bilo koji ili sve rastvarače, razblaživače ili druge tečne nosače, pomoć ne disperzije ili suspenzije, površinski aktivne agense, izotonične agense, čvrste agense za gustoć e, sredstva za prelivanje, gustinu, masnoću i slično, kako odgovara određenom željenom obliku doze. Remington: Nauka i praksa farmacije, 21. izdanje, 2005, ur. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, and Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick i J. C. Boilan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York otkrivaju različite nosače koji se koriste u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim u onoj meri u kojoj je bilo koji konvencionalni medijum za nosa č nekompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, kao što je stvaranje bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili druga štetna interakcija sa bilo kojom drugom komponentom(ama) farmaceutski prihvatljivog preparata, smatra se da je njegova upotreba u okviru ovog pronalaska.
[0138] U jednom izvođenju, farmaceutske kompozicije prema prikazanom pronalasku sadrže punilac, sredstvo za raspadanje i lubirkant .
[0139] Punioci pogodni za pronalazak su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri punioca obuhvataju: celuloze, modifikovane celuloze, (npr. natrijum karboksimetil celulozu, etil celulozu hidroksimetil celuloze, hidroksipropilcelulozu), acetat celuloze, mikrokristalnu celulozu, kalcijum fosfate, dibazni kalcijum fosfat, skrobove (npr. kukuruzni skrob, skrob krompira), šećere (npr., sorbitol) laktozu, saharozu, ili slično), ili bilo koju njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, punilac je mikrokristalna celuloza.
[0140] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži bar jedan punilac u količini od bar 5 mas% (npr., bar oko 20 mas%, bar oko 30 mas%, ili bar oko 40 mas%) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr., od oko 20 mas% do oko 55 mas%, from oko 25 mas% do oko 50 mas%, ili od oko 27 mas% do oko 45 mas%) punioca, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži bar oko 20 mas% (npr., bar 30 mas% ili bar 40 mas%) mikrokristale celuloze, na primer MCC Avicel PH102, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr., od oko 20 mas% do oko 55 mas% ili od oko 25 mas% do oko 45 mas%) mikroceluloze, u odnosu na masu kompozicije.
[0141] Pogodna sredstva za raspadanje poboljšavaju dispergovanje farmaceutske kompozicije i kompatibilne su sa satojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u su štini ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri sredstava za raspadanje uključuju natrijum kroskaramelozu, natrijum skrob glikolat, ili njihovu kombinaciju. U jednom izvođenju, sredstvo za raspadanje je natrijum kroskarameloza.
[0142] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži sredstvo za raspadanje u količini oko 10 mas% ili manje (npr., oko 7 mas% ili manje, oko 6 mas% ili manje, ili oko 5 mas% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr., od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 mas% ili manje (npr., 7 mas% ili manje, 6 mas% ili manje, ili 5 mas% ili manje) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr., od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija sadr ži od oko 0.1% do oko 10 mas% (npr., od oko 0.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 1.5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije. U drugim primerima, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.5% do oko 10 mas% (npr., od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) sredstva za raspadanje, u odnosu na masu kompozicije.
[0143] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija može da sadrži lubrikant koji može sprečiti adheziju mešavine granulata i kuglica na površini (npr. površini posude za mešanje, matrici za kompresiju i/ili probijanje). Lubrikant takođe može smanjiti trenje među česticama unutar granulata i poboljšati kompresiju i izbacivanje komprimovanih farmaceutskih kompozicija iz presa za kalupljenje. Lubrikant je takođe kompatibilan sa sastojcima farmaceutske kompozicije, odnosno ne smanjuju zna čajno rastvorljivost, tvrdoć u ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri maziva uključuju magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearat, stearinsku kiselinu, aluminijum stearat, leucin, gliceril behenat, hidrogenizovano biljno ulje ili bilo koju njihovu kombinaciju. U realizaciji, lubrikant je magnezijum stearat.
[0144] Prema tome, u jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži lubrikant u količini od 5 mas% ili manje (npr., 4.75 mas%, 4.0 mas% ili manje, ili 3.00 mas% ili manje, ili 2.0 mas% ili manje) u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 0.10 mas% (npr., od oko 4.5 mas% do oko 0.5 mas% ili od oko 3 mas% do oko 1 mas%) lubrikant, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži 5 mas% ili manje (npr., 4.0 mas% ili manje, 3.0 mas% ili manje, ili 2.0 mas% ili manje, ili 1.0 mas% ili manje) magnezijum stearata, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 0.10 mas% (npr., od oko 4.5 mas% do oko 0.15 mas% ili od oko 3.0 mas% do oko 0.50 mas%) magnezijum stearat, u odnosu na masu kompozicije.
[0145] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu opciono sadržati jedan ili više boja, ukusa, i/ili mirisa da poboljšaju vizuelni izgeld, ukus i/ili miris kompozicije. Pogodne boje, ukusi ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne redukuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednom izvođenju, farmaceutska kompozicija sadrži boju, ukus i/ili miris.
[0146] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija obuhvata ili može biti napravljena u tabletama i tabelate mogu biti obložene sa bojom i opciono obeležene sa logom, drugom slikom i/ili tekstom korišćenjem pogodnog mastila. U još drugih izvođenja, farmaceutska kompozicija obuhvata ili može biti napravljena u tabletama i tabelate mogu biti obložene bojom, voskirane i opciono obeležene sa logom, drugom slikom i/ili tekstom koji sadrži pogodno mastilo. Pogodne boje i mastila su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni u suštini ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodne boje i mastila mogu biti bilo koja boja i na bazi su vode ili rastvarača. U jednom izvođenju, tabelate mogu biti napravljene iz farmaceutske kompozicije su obložene sa bojom i obeležene logom, drugom slikom i/ili tekstom sa pogodnim mastilom. Na primer, tabelate sadrže farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano i mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju. Obložene tabelate mogu biti obeležene sa logom ili tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sredstva u tableti pomoću pogodnog mastila. U drugim primerima, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas %) film obloge koja sadrži boju.
[0147] U još jednom izvođenju, tablete napravljene iz farmaceutske kompozicije su obloženi sa bojom, voskirane i zatim obeleženi sa logom, drugom slikom, i/ili tekstom sa pogodnim mastilom. Na primer, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju. Obložene tablete mogu biti voskirane sa prahom Carnauba vska izmerenog u količini od oko 0.01% mas/mas mase jezgra polaznih tableta. Voskirane tabelate mogu biti obložene sa logom i tekstom koje ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti pomoću pogodnog mastila. U još jednom primeru, tablete koje sadrže farmaceutsku kompoziciju koja je ovde opisana mogu biti obložene sa oko 3 mas% (npr., manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) film obloge koja sadrži boju. Obojene tablete mogu biti voskirane sa prahom Carnauba voska izmerenom u količini od oko 0.01% mas/mas mase polaznog jezgra tableta. Voskirane tablete mogu biti obeležene sa logom i tekstom koji ukazuje na jačinu aktivnog sastojka u tableti špomoću mastila farmaceutske čistoće kao crnog mastila (npr., Opacode® S-1-17823, mastila sa rastvaračem, komercijalno dostupnog kod Colorcon, Inc. of West Point, PA.).
B. Dodatna terapeutska sredstva
[0148] U drugom aspektu, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska dalje sadrže dodatni terapeutski agens. U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je CFTR modulator. U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je CFTR korektor. U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je CFTR potenciator.
[0149] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između:
3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline, ili njene farmaceutski prihvatljive soli;
(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1Hindol-5 -il)ciklopropankarboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili
4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzoeve kiseline, ili njegove farmaceutskih prihvatljive soli.
[0150] U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojevu kiselinu ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0151] U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so.
[0152] U drugom aspektu, farmaceutska kompozicija ovog pronalaska sadrži 4-(3-(1-(2,2-difluorobenzo[d]
[1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido) izohinolin-1-il)benzojevu kiselinu ili njenu farmaceutski
prihvatljivu so.
[0153] U drugom aspektu, dodatni terapeutski agens je izabran iz Tabele 4.
Ċ
[0154] U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je izabran iz Tabele 5.
[0155] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između N-(5-hidroksi-2,4-diterc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili
N-(4-(7-azabiciklo[2.21]heptan-7-il)-2-(trifluorome7l)fenil)-4-okso-5-(trifluorome7l)-1,4- dihidrohinolin-3-karboksamida,ilinjegovefarmaceutskiprihvatljivesoli.
[0156] U drugom aspektu, dodatni terapeutski agens je izabran iz Tabele 6.
[0157] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između mukolitičkog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, anitinfektivnog sredstva, CFTR modulatora, ili antiinflamatornog sredstva.
[0158] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antibiotik. Primeri ovde korisnih antibiotika uključuju tobramicin, uključujući tobramicin prah za inhalaciju (TIP), azitromicin, kaiston, aztreonam, uključujući aerosolizovani oblik aztreonama, amikacina, uključujući njihove lipozomalne formulacije, ciprofloksacin, uključujući njihove formulacije pogodne za davanje inhalacijom, levoflaksacin, uklju čujući njihove aerosolizovane formulacije, i kombinacije dva antibiotika, npr., fosfomicin i tobramicin.
[0159] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je mukolitik. Primeri ovde korisnih mukolitika obuhvataju Pulmozyme®.
[0160] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je bronhodilatator. Primeri bronhodilatatora uključuju albuterol, metaprotenerol sulfat, pirbuterol acetat, salmeterol, ili tetrabulin sulfat.
[0161] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je efikasno u obnavljanju povr šinske tečnosti pluća. Takva sredstva poboljšavaju kretanje soli u i iz ćelije, dozvoljavajući mukozi u plućima da bude hidratisana i prema tome, lakše očišćena. Primeri takvih sredstava uključuju hipertonični rastvor soli, denufosol tetranatrijum ([[(3S,5R)5-(4-amino-2-oksopirimidin-1-il)-3-hidroksioksolan-2- il]metoksihidroksifosforil][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioksopirimidin-1-il)-3,4-dihidroksioksolan-2- il]metoksihidroksifosforil]oksi-hidroksifosforil] hidrogen fosfat), ili bronhitol (inhalaciona formulacija manitola).
[0162] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antiinflamatorno sredstvo, tj., sredstvo koje može biti redukovati inflamaciju u plućima. Primeri takvih ovde korisnih sredstava uključuju ibuprofen, dokosaheksansku kiselinu (DHA), sildenafil, inhalacioni glutation, pioglitazon, hidroksihlorohin, ili simavastatin.
[0163] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje koje uključuje CFTR aktivnost drugačiju od jedinjenja formule I. Primeri takvih sredstava uključuju ataluren ("PTC124®"; 3- [5-(2-fluorofenil)-1,2,4-oksadiazol3-il]benzoevu kiselinu), sinapultid, lankovutid, depelestat (humani rekombinantni neutrofil inhibitora elastaze), i kobiproston (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-difluoro- 3-metilpentil]-2-hidroksi-6-oksooktahidrociklopenta[b]piran-5il}heptanske kiseline).
[0164] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je nutriciono sredstvo. Primeri nutricionih sredstava uključuju pankrelipaze (zamenu za pankreasne enzime), uključujući Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, ilir Creon®, Liprotomase® (ranije Trizytek®), Aquadeks®, ili inhalacioni glutation. U jednom izvođenju, dodatno nutriciona sredstvo je pankrelipaza.
[0165] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje izabrano između gentamicina, kurkumina, ciklofosfamida, 4-fenilbutirata, miglustata, felodipina, nimodipina, filoksina B, geniesteina, apigenina, cAMP/cGMP pojačivača ili induktora kao što su rolipram, sildenafil, milrinon, tadalafil, amrinon, izoproterenol, albuterol, i almeterol, deoksispergualin, inhibitori HSP 90, inhibitori HSP 70, inhibitori proteozoma kao što su epoksomicin, laktacistin, ili slično.
[0166] U drugim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je jedinjenje otkriveno u WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497 ili WO 2006101740. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je derivat benzo[c]kinolizinija koji pokazuje bitovi CFTR indukovanja ili pove ćanja aktivnosti ili derivata benzopirana koji pokazuje CFTR indukovanja ili povećanja aktivnosti. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje otkriveno u U.S. Pat. br. 7,202,262, US patent br. br. 6,992,096, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502 ili WO2004091502. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje otkriveno u WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588 ili WO2007044560.
[0167] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano iz kategorija ENaC inhibitora, betamimetika, antiholinergika, kortikosteroida, PDE4-inhibitora, LTD4-antagonista, EGFR-inhibitora, dopaminskih agonista, HI-antihistamina, PAF-antagonista, MAP-kinaznih inhibitora, MPR4-inhibitora, iNOS-inhibitora, ili SYK-inhibitora, ili duplih ili trostrukih njihovih kombinacija.
[0168] U drugom izvođenju, dodatni terapeutski agens je ENaC inhibitor izabran iz 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensulfonilamino)-dipropilkarbamoilmetil estra propionske kiseline; [4-(3-{2-[(Z)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-sirć etne kiseline [(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil estra; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-cikloheksiloksikarbonilmetil estar sirć etne kiseline; 3-(3-{2-[(E)3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dek-8-il}-benzen sulfonilamino)-cikloheksiloksikarbonilmetil estar propionske kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-dimetilkarbamoilmetil estar sirć etne kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oksopropil)-fenoksi]-dipropilkarbamoilmetil estar sirć etne kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-terc-butoksikarbonilmetil estar sirć etne kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi-]-benziloksikarbonilmetil estar sirć etne kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-dietilkarbamoilmetil estar sirć etne kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-2-okso-2-piperidin-1-il-etil estar sirć etne kiseline; [2-hloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3-,8-triaza-spiro[4.5] dek-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-dipropilkarbamoilmetil estar sirć etne kiseline; 3-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensulfonilamino)-2-okso-2-(2-trifluorometilpirolidin-1-il)-etil estar propionske kiseline; [2-hloro-4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3-,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-oksopropil)-fenoksi]-2-(2-okso-piperidin-1-il)-etil estar sirć etne kiseline; [4-(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il}-3-okso-propil)-fenoksi]-2-morfolin-4-il-2-okso-etil estar sirć etne kiseline; 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensulfonilamino)-metil]-dipropilkarbamoilmetil estar ciklobutankarboksilne kiseline; 3-[3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-8-karbonil}-fenil)-ureido]-dipropilkarbamoilmetil estar propionske kiseline; i 1-[(3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensulfonilamino)-metil]-2-okso-2-(2-trifluorometil-pirolidin-1-il)-etil estar ciklobutankarboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat. U drugom otelotvorenju, dodatni terapeutski agens je 3-[3-{2-[(E)-3,5-diamino-6-hloro-pirazin-2-karbonilimino]-1,3,8-triazaspiro[4.5]dekan-8-karbonil}-benzensulfonilamino)-propionska kiselina dipropilkarbamoilmetil estar. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje objavljeno u patentu US br. 8,247,436 i međunarodnoj PCT publikaciji WO 2011113894. U drugom izvođenju, dodatno sredstvo je jedinjenje objavljeno u publikaciji US br. 20130316981.
[0169] U drugom izvođenju, dodatni terapeutski agens je betamimetik izabran iz grupe: albuterol, arformoterol, bambuterol, bitolterol, broksaterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, izoetarin, izoprenalin, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaproterenol, milveterol, orciprenalin, pirbuterol, prokaterol, reproterol, rimiterol, ritodrin, salmefamol, salmeterol, soterenol, sulfoterol, terbutalin, tiaramid, tolubuterol, cinterol, nolomirol i 1-(2-hloro-4-hidroksifenil)-tbutilaminoetanol; (-)-2-[7(S)-[2(R)-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-etilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftiloksi]-N,N-dimetilacetamid hidrohlorid monohidrat; 3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heksil-oksi}-butil)-benzil-sulfonamid; 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on; 4-hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoksi)propil]sulfonil}etil]-amino}etil-1]-2(3H)-benzotiazolon; 1-(2-fluoro-4-hidroksi-fenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino-o]etanol; 1-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksi-fenil)-2-metil-2-propilamino]etanol; 1-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-1,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butilamino}etanol; 5-hidroksi-8-(1-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-1,4-benzoksazin-3-(4H)-on; 1-(4-amino-3-hloro-5-trifluormetilfenil)-2-terc-butilamino)etanol; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-metoksifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sir ć etna kiselina etilester)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-Hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-fenoksi-sirć etna kiselina)-1,1-dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 8-{2-[1,1-Dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenil)-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-e-til}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 6-hidroksi-8-{1-hidroksi-2-[2-(4-izopropil-fenil)-1,1dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 8-{2-[2-(4-etilfenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 8-{2-[2-(4-etoksifenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 4-(4-{2-[2-Hidroksi-2-(6-hidroksi-3-okso-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oksazin-8-il)-etilamino]-2-metil-propil}-fenoksi)-buterna kiselina; 8-{2-[2-(3,4-difluoro-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidroksi-etil}-6-hidroksi-4H-benzo[1,4]oksazin-3-on; 1-(4-etoksi-karbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(terc-butilamino)etanol; N-[2-hidroksi-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(2-hidroksi-2-fenil-etilamino)-fenil-1]-etilamino}-etil)-fenil]-formamid; 8-hidroksi-5-(1-hidroksi-2-{2-[4-(6-metoksi-bifenil-3-ilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-1H-hinolin-2-on; 8-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-(6-fenetilamino-heksilamino)-etil]-1H-hinolin-2-on; 5-[2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-metil-propoksi)-fenilamino]fenil}-etilamino)-1-hidroksi-etil]-8-hidroksi-1H-hinolin-2-on; [3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]heksil-oksi}-butil)-5-metil-fenil-]-urea; 4-(2-{6-[2-(2,6-dihloro-benziloksi)-etoksi]-heksilamino}-1-hidroksietil)-2-hidroksimetil-fenol; 3-(4-{6-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetilfenil)-etilamino]-heksil-oksi}-butil)-benzensulfonamid; 3-(3-{7-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-heptiloksi}-propil)-benzensulfonamid; 4-(2-{6-[4-(3-ciklopentansulfonilfenil)-butoksi]-heksilamino}-1-hidroksi-etil)-2-hidroksimetil-fenol; N-adamantan-2-il-2-(3-{2-[2-hidroksi-2-(4-hidroksi-3-hidroksimetil-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-acetamid; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksi-metil)fenol; (R, S)-4-(2-{[6-(4,4-difluoro-4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R, S)-5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on; (R, S)-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metilfenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; 4-(1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-2-(hidroksimetil)-4-(1-hidroksi-2-
{[4,4,5,15-tetrafluoro-6-(3-fenilpropoksi)-heksil]amino}etil)fenol; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2-hidroksi-fenil]formamid; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-bromofenil)-2,2-difluoroetoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-N-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]-etil}amino)heksil]oksi}etil)fenil]urea; 3-[3-(1,1-difluoro-2-{[6-({2-hidroksi-2-[4-hidroksi-3-(hidroksimetil)fenil]etil}-amino)heksil]oksi}etil)fenil]imidazolidin-2,4-dion; (R,S)-4-[2-({6-[2,2-difluoro-2-(3-metoksifenil)etoksi]heksil}amino)-1-hidroksietil]-2-(hidroksimetil)fenol; 5-((1R)-2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-8-hidroksihinolin-2(1H)-on; 4-((1R)-2-{[4,4-difluoro-6-(4-fenilbutoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil)-2-(hidroksimetil) fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-difluoro-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksi-etil-)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-feniletoksi)-4,4-difluoroheksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-difluoro-3-fenilpropoksi)heksil]amino}-1-hidroksietil)-2-(hidroksi-metil)fenol; 3-[2-(3-hloro-fenil)-etoksi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil} propionamid; N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidroksi-2-okso-2,3-dihidro-benzotiazol-7-il)-etilamino–etil }-3-(2-naftalen-1-il-etoksi)-propionamid; 7-[2-[2-{3-[2-(2-hloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil-1}-etilamino)-1-hidroksietil]-4-hidroksi-3H-benzotiazol-2-on; ili 7-[(1R)-2-(2-{3-[2-(2-hloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}etilamino)-1-hidroksietil]-4-hidroksi-3H-benzotiazol-2-on; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, dijastereomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Po željne soli su izabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartrata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro-p-toluensulfonata.
[0170] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antiholinergično sredstvo izabrano između tiotropne soli, poženo bromidna so, oksitropijum soli, poželjno bromidna so, flutropijum soli, poželjno bromidna so, ipratropijum soli, poželjno bromidne soli, aclidinijum soli, poželjno bromidne soli, glikopironijum soli, poželjno bromidna so, trospijum soli, poželjno hloridne soli, tolterodin. Iz gore pomenutih soli, farmaceutski aktivni deo je katjon, mogući anjoni su hlorid, bromid, jodid, sulfat, fosfat, metansulfonat, nitrat, maleat, acetat, citrat, fumarat, tartrat, oksalat, sukcinat, benzoat, ili ptoluensulfonat. Dalje primeri poželjnih antiholinergičnih sredstva su izabrani iz grupe koju čine 2,2-tropenol estar-metobromid difenilpropionske kiseline; skopin estar-metobromid 2,2-difenilpropionske kiseline; skopin estar-metobromid 2-fluor-2,2-difenilsirćetne kiseline; tropenol estar-metobromid 2- fluor-2,2-difenilsirćetne kiseline; tropenol estar-metobromid 3,3’,4,4’-tetrafluorbenzil kiseline; skopin estarmetobromid 3,3’,4,4’-tetrafluorbenzil kiseline; tropenol estar-metobromid 4,4’-difluorbenzil kiseline; skopin estar-metobromid 4,4’-difluorbenzil kiseline; tropenol estar-metobromid 3,3’- difluorbenzilne kiseline; skopin estar-metobromid 3,3’difluorbenzilne kiseline; tropenol estar- metobromid 9-hidroksifluoren-9-karbonske kiseline; tropenol estar-metobromid 9-fluor-fluoren-9- karbonske kiseline; skopinestar-metobromid 9-hidroksi-fluoren-9-karboksilne kiseline; skopin estar metobromid 9-fluorfluoren-9-karboksilne kiseline; tropenol estar metobromid 9-metil-fluoren-9- karboksilne kiseline; skopin estarmetobromid 9-metil-fluoren-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid benzilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 2,2-difenilpropionske kiseline; ciklopropil tropin estarmetobromid 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-metilfluoren-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline; ciklopropil tropin estar-metobromid 9-hidroksi-fluoren-9- karboksilne kiseline; metilestar ciklopropil tropin estar-metobromid 4,4’-difluorbenzil kiseline; tropenol estar-metobromid 9-hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline; skopin estar metobromid 9- hidroksi-ksanten-9-karboksilne kiseline; tropenol estarmetobromid 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline; skopin estarmetobromid 9-metil-ksanten-9-karboksilne kiseline; tropenol estar metobromid 9-etil-ksantene-9-karboksilne kiseline; tropenol estarmetobromid 9-difluormetil-ksanten-9- karboksilne kiseline; ili skopin estar metobromid 9-hidroksimetil-ksanten-9-karboksilne kiseline.
[0171] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je kortikosteroid izabran iz grupe koju čine beklometazon, beta-metason, budesonid, butiksokort, ciklesonid, deflazakort, deksametason, etiprednol, flunisolid, futikason, loteprednol, mometason, prednisolon, prednison, rofleponid, triamcinolon, tipredan, {20R16alfa,17alfa-[butilidenbis(oksi)]-6alfa,9alfa-difluoro-11beta-hidroksi- 17beta-(metilthio)androsta-4-en-3on}; 9-fluoro-11beta,17,21-trihidroksi-16alfa-metilpregna-1,4- dien-3,20-dion 21-cikloheksankarboksilat 17-ciklopropankarboksilat; 16,17-butilidenedioksi-6,9- difluoro-11-hidroksi-17-(metilthio)androst-4-en-3-on; flunisolid 21-[4’-(nitrooksimetil)benzoat]; 6,9- difluoro-17-[(2-furanilkarbonil)oksi]-11-hidroksi-16-metil-3-okso-androsta-1,4dien-17-karbotionska kiselina (S)-fluorometilestar; 6,9-difluoro-11-hidroksi-16-metil-3-okso-17-propioniloksi-androsta-1,4- dien-1 7-karbotion kiselina (S)-(2-okso-tetrahidro-furan-3S-il)estar; ili cijanometil estar 6alfa,9alfa- difluoro-11beta-hidroksi-16alfametil-3-okso-17alfa-(2,2,3,3-tertametilciklopropilkarbonil)oksi- androsta-1,4-dien-17beta-karboksilne kiseline; opciono u racemskom obliku, enantiomeri, diastereomeri, ili farmaceutski prihvatljive soli, solvati, ili hidrati. Primeri poželjnih soli i derivata su alkalne soli, tj., natrijumove ili kalijumove soli, sulfobenzoati, fosfonati, izonikotinati, acetati, dihloroacetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati, ili furoati.
[0172] U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je PDE4-inhibitor izabran između Enprofilin, Theophilline, Roflumilaste, Ariflo (Cilomilaste), Tofimilaste, Pumafentrine, Lirimilaste, Apremilaste, Arofilline, Atizoramelas, Teglem; 5-[(N-(2,5-dihloro-3-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-hinolin; 5-[N-(3,5-dihloro-1-oksido-4-piridinil)-karboksamid]-8-metoksi-2-(trifluoro-rometil)-5-[1-4-)-(4-)-hloro-4-pinolin; amid 5-hidroksi-indol-3-il]glioksi kiseline); 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-purin-6-amin; 4-[(2R)-2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-feniletil]-piridin; N-[(3R)-3,4,6,7-tetrahidro-9-metil-4-okso-1-fenilpirolo[3,2,1-jk-][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-piridinkarboksamid; 4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-1-(2-metoksietil)-2(1H)-piridinon; 2-[4-[6,7-dietoksi-2,3-bis(hidroksimetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1 (2H)-ftalazinon; (3-(3-ciklopeniloksi-4-metoksibenzil)-6-etilamino-8-izopropil-3H-purin; beta-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-1,3-dihidro-1,3-diokso-2H-izoindol-2-[mpropanamid-1,3-etil-2-propanamid; 5-a]pirido[3,2-e]pirazin-6(-5H)-on; 5-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-3-[(3-metil-fenil)metil](3S,5S)-2-piperidinon; ridinil)etil]-al-fa,alfa-bis(trifluorometil)-benzenmetanol; N-(3,5-dihloro-1-okso-piridin-4-il)-4-difluorometoksi-3-ciklopropil-metoksi-benzamid; (-)p-[(4aR∗ ,10)p-[(4aR ∗ ,10) -heksahidro-8-metoksi-2-metil-benzo[s][1,6]naf-tiridin-6-il]-N,N-diizopropilbenzamid (R)-(+)-1-(4-bromobenzil)-4-[(3-ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-fentiloksifenil]-2-fentil-3-il)-li-dofenil)-l-(4-bromobenzil); -1-(4-N'-[N-2-cijano-S-metil-izotioureido]-benzil)-2-pirolidon; cis[4-cijano-4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)cikloheksan-1-ugljena kiselina]; 2-karbometoksi-4-fenoometoksi-4-foksi-ciklooksi il)-cikloheksan-1-on; cis[4-cijano-4-(3-ciklopropilmetoksi-4-difluorometoksifenil)cikloheksan-1-ol]; (R)-(+)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetat; (S)-(-)-etil[4-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)pirolidin-2-iliden]acetat; 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin; ili 9-ciklopentil-5,6-dihidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-tri-azolo[4,3-a]piridin; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, dijastereomeri, ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Po željne soli se biraju iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0173] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je LTD4-antagonist izabran iz grupe koju čine montelukast, pranlukast, zafirlukast, masikulast, L-733321 (videti jedinjenje 2ab iz D. Guay et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998) 453-458); (E)-8-[2-[4-[4-(4-fluorofenil)butoksi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4-on; 4-[6-acetil-3 -[3 -(4-acetil-3 -hidroksi-2-propilfeniltio)propoksi] -2- propilfenoksi]-buterna kiselina; 1-(((R)-(3-(2-(6,7-difluoro-2-hinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidroksi-2-propil)fenil)tio)metilciklopropan-sirćetne kiseline; 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-dihlorotieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroksi-1-metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciklopropan sir ćetne kiseline; ili [2- [[2-(4-terc-butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oksimetil]fenil]sirćetne kiseline; opciono u racemskom obliku, kao enantiomera, diastereomera, ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Po željne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat. Dalji primeri za opciono po željne soli i derivati su alkalne, tj. natrijum ili kalijum soli, sulfobenzoati, fosfati, izonikotinati, acetati, propionati, dihidrogenfosfati, palmitati, pivalati, ili furoati.
[0174] U jednom otelotvorenju, dodatni terapeutski agens je EGFR-inhibitor izabran iz grupe: Cetuksimab; Trastuzumab; Panitumumab; Gefitinib; Kanertinib; Erlotinib; Mab ICR-62; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il-]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oksomorfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidro-furan-3-il)oksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoksimetil-6-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metoksietil)-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-etil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetrahidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopropilmetoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((R)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metoksi-etil)-N-metil-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciklopropil-N-metil-amino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-ciklopentiloksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6,7-bis-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfolin-4-il)-propiloksi]-6-[(vinilkarbonil)amino]-hinazolin; 4-[(R)-(1-feniletil)amino]-6-(4-hidroksi-fenil)-7H-pirolo[2,3-d]pirimidin; 3-cijano-4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-etoksi-hinolin; 4-{[3-hlor-4-(3-fluor-benziloksi)-fenil]amino}-6-(5-{[(2-metansulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)hinazolin; 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-okso-morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(morfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-metoksi-etil)-amino]-1-okso-2-buten-1-il}amino)-7-[(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5,5-dimetil-2-oksomorfolin-4-il)-1-okso-2-buten-1-il]amino}-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oksomorfolin-4-il)-etoksi]-7-[(R)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-7-[2-(2,2-dimetil-6-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-6-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{2-[4-(2-okso-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-etoksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-3-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(metoksimetil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(piperidin-3-iloksi)-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-acetilamino-etil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-((S)-tetrahidrofuran-3-iloksi)-7-hidroksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolin-4-il)sulfonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-acetil-amino-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi)-7-(2-metan-sulfonilamino-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(piperidin-1-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-aminokarbonilmetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahidropiran-4-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)karbonil]-N-metil-amino}cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfolin-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-etansulfonilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-etoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-metansulfonilpiperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-il-oksi]-7-(2-metoksi-etoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-acetilaminocikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc-butiloksikarbonil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(tetrahidropiran-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-il)karbonil]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)aminо]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazin-1-il)-karbonil]-N-metilamino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolin-4-il)karbonilamino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[2-(2-oksopirolidin-1-il)etil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metilpiperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metil-piperidin-4-iloksi)-7-(2-metoksi-etoksi)-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-izopropiloksikarbonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metoksi-acetil)-N-metil-amino]-cikloheksan-1-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metoksi-acetil)-piperidin-4-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolin-4-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metil-morfolin-4-il)karbonil-1]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oksa-5-aza-biciklo[2.2.1]-hept-5-il)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2-metoksietil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-etil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(2-metoksietil)karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-{1-[(3-metoksipropil-amino)-karbonil]-piperidin-4-iloksi}-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-metan-sulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-metil-amino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksihinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[trans-4-(N-metan-sulfonil-N-metil-amino)-cikloheksan-1-iloksi]-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(trans-4-{N-[(morfolin-4-il)karboni-1]-N-metil-amino}-cikloheksan-1-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-[2-(2,2-dimetil-6-oksomorfolin-4-il)-etoksi]-7-[(S)-(tetrahidrofuran-2-il)metoksi]-hinazolin; 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-metansulfonil-piperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; ili 4-[(3-hlor-4-fluorofenil)amino]-6-(1-cijanopiperidin-4-iloksi)-7-metoksi-hinazolin; opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, dijastereomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartrata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro-p-toluensulfonata.
[0175] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je dopaminski antagonist izabran iz grupe koju čine bromokriptin, kabergolin, alfa-dihidroergokriptin, lisurid, pergolid, pramipeksol, roksindol, ropinirol, talipeksol, tergurid, i viozan, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidro-sulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p-toluensulfonat.
[0176] U još jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je antialergijsko sredstvo izabrano između epinastin, cetirizin, azelastin, feksofenadin, levokabastin, loratadin, mizolastin, ketotifen, emedastine, dimetinden, klemastin, bamipin, cekshlorfeniramin, feniramin, doksilamin, hlorfenoksamin, dimenhidrinat, difenhidramin, prometazin, ebastin, olopatadin, desloratidin, i meklozin, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat, i hidro-p- toluensulfonat.
[0177] U jednom izvođenju, dodatno terapeutsko sredstvo je MAP kinazni inhibitor izabran iz grupe koju činebentamapimod, doramapimod, 5-karbamoilindol, 6-[(aminokarbonil)(2,6- difluorofenil)amino]-2-(2,4-difluorofenil)-3-piridin karboksamid, alfa-[2-[[2-(3-piridinil)etil]amino]-4- pirimidinil]-2-benzotiazol acetonitril, 9,12-epoksi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3’,2’,1’-kl]pirol[3,4- i][1,6]benzodiazo-cin-10-karboksilan kiselina, ili 4-[3-(4-hlorofenil)-5-(1-metil-4-piperidinil)-1H-pirazol- 4-il]-pirimidin, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, diasteroizomeri ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Po željne soli su izabrane iz grupe koju čine hidrohlorid, hidro-bromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0178] U jednom aspektu, dodatni terapeutski agens je MRP4-inhibitor izabran izme đu N-acetildinitrofenilcisteina, cGMP, holata, diklofenaka, dehidroepiandrosteron-3-glukuronida, dehidroepiandrosteron-3-lazeplaze-sulfata, etrophenradiil-dilu-7-glukuronida, -beta-glukuronid, estradiol-3,17-disulfat, estradiol-3-glukuronid, estradiol-3-sulfat, estron-3-sulfat, flurbiprofen, folat, N5-formiltetrahidrofolat, glikoholat, glikolifateholna kiselina, iprobudofen kiselina, iprobudofen sulfat litoholne kiseline, metotreksat, (E)-3-[[[3-[2-(7-hloro-2-hinolinil)etenil]fenil]-[3-dimetilamino)-3-oksopropil]tio]metil]tio]-propanska kiselina, alfa-naftil-did-bez-lu-bezdid-benzid-benzoi-bez necid, valspodar, sildenafil, sulfinpirazon, tauroheno-deoksiholat, tauroholat, taurodeoksiholat, taurolitoholat, sulfat taurolitoholne kiseline, topotekan, trekinsin, zaprinast ili dipiridamol, opciono u racemskom obliku, ili kao solsteroharantiomeri koji se mogu prihvatiti, kao solsteroharantiomeri ates. Po željne soli se biraju iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartarat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0179] U jednom izvođenju, dodatni terapeut je iNOS-inhibitor izabran iz S-(2-aminoetil)izotio-ureje, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, 5,6-dihidro-6-metil-4H-1,3-tiazin-2-amina (AMT), L-kanavanina, 2-imino-piperidina, S-izopropilizotioureje, S-metilizotioureje, S-etilizotioureje, S-metiltiocitrulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (N<ω>-nitro-L-arginin), L-NAME (N<ω>-nitro-L-argininmetilestar), L-NMMA (N<ω>-monometil-L-arginin), L-NIO (N<ω>-iminoetil-L-ornitin), L-NIL, (N<ω>-iminoetil-lizin), (S)-6-acetimidoilamino-2-aminoheksanske kiseline (1H-tetrazol-5-il)-amid; N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-etanimidamid; (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino-buterna kiselina; 2-[2-(4-metoksi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin; 2-((R)-3-amino-1-fenil-propoksi)-4-hlor-5-fluorbenzonitril; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nikotinonitril;2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4-hlor-benzonitril; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-hlor-benzonitril;(2S,4R)-2-amino-4-(2-hlor-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ol; 2-((1R,3S)-3-amino-4-hidroksi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-hlor-nikotinonitril; 4-((S)-3-amino-4-hidroksi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metoksinikotinonitril; ili supstituisani 3-fenil-3,4-dihidro-1-izohinolinamin kao na primer 1S,5S,6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin(4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamin, (1S,5S,6R)-7-hlor-5-metil-2-aza-biciklo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenamin, (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenamin, 4-aminotetrahidrobiopterin, (E)-3-(4- hlor-fenil)-N-(1-{2-okso-2-[4-(6-trifluormetil-pirimidin-4-iloksi)-piperidin-1-il]-etilkarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-akrilamid, 3-(2,4-difluorfenil)-6-[2-(4-imidazol-1-ilmetil-fenoksi)-etoksi]-2-fenil-piridin, 3-{[(benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-karbamoil]-metil}-4-(2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazin-1-karbonova kiselina metilestar, ili (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirolidin-2-karbonova kiselina (2-benzo[1,3]dioksol-5-il-etil)-amid, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, dijastereomeri, ili kao farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili hidrati. Poželjne soli su odabrane iz grupe koja se sastoji od hidrohlorida, hidrobromida, hidrojodida, hidrosulfata, hidrofosfata, hidrometansulfonata, hidronitrata, hidromaleata, hidroacetata, hidrocitrata, hidrofumarata, hidrotartrata, hidrooksalata, hidrosukcinata, hidrobenzoata i hidro-ptoluensulfonata. Dalji primeri poželjnih iNOS-inhibitora koji se mogu pomenuti uključuju antisensoligonukleotid, posebno one nukleinske kiseline koje kodiraju iNOS i vezuju antisens-oligonukleotid, primeri su stoga otkriveni u WO 01/52902.
[0180] U sledeć oj varijanti, dodatni terapeutski agens je SIK-inhibitor izabran izme đu 2-[(2-aminoetil)amino]-4-[(3-bromofenil)amino]-5-pirimidinkarboksamida; 2-[[7-(3,4-dimetoksifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]amino]-3-piridinkarboksamid; 6-[[5-fluoro-2-[3,4,5-trimetoksifenil)amino]-4-pirimidinil]amino]-2,2-dimetil-2H-pirido[3,2-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on; N-[3-bromo-7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 7-(4-metoksifenil)-N-metil-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propanediamin; N-[7-(2-tienil)-1,6-naftiridin-5-il-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etandiamin; N-[7-(4-metoksifenil)-2-(trifluorometil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-metoksifenil)-3-fenil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-(7-fenil-1,6-naftiridin-5-il)-1,3-propandiamin; N-[7-(3-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3-hlorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[3-(trifluorometoksi)fenil]-1,6-naftiridin-5il]-1,3-propandiamin; N
[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-fluorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-hlorofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4'-metil[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N-[7-[4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(4-metilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(metiltio)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(1-metiletil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-metil-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N,N-dimetil-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,5-pentandiamin; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-1-propanol; 4-[5-(4-aminobutoksi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamin; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N-metil-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamie)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N'-metil-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-N,N’-dimetil-1,3-propandiamin; 1-amino-3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; N-[(2-aminofenil)metil]-7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[6-(dimetilamino)[1,1'-bifenil]-3-il]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[3-hloro-4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoksifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-3-metil-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-3-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-etandiamin; N-[7-(4-metoksi-ifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propandiamin; N,N'-bis(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-2,5-diamin; N-[7-(4-metoksifenil)-2-(fenilmetoksi)-1,6-naftiridin-5-il]-1,6-naftiridin-1,3-propandiamin; N5-(3-aminopropil)-7-(4-metoksifenil)-N2-(fenilmetil)-2,5-diamin; N-[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3,4-dimetilfenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 1-amino-3-[[7-(2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(2'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(4'-metoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(3,4,5-trimetoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 1-amino-3-[[7-(4-bromofenil)-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; N-[7-(4'-metoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-2,2-dimetil-1,3-propandiamin; 1-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-2-propanol; 2-[[2-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]-etil]tio]-etanol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(3-metil-5-izoksazolil)-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-4-pirimidinil-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-cikloheksan diamin; N,N-dimetil-4-[5-(1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamin; 4-[5-(2-metoksietoksi)-1,6-naftiridin-7-il]-N,N-dimetil-benzenamin; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidinol; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-3-pirolidinol; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2-furanilmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[3-(lH-imidazol-1-il)pro-pil]-1,6-naftiridin-5-amin; 1-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-4-piperidin karboksamid; 1-[3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]amino]propil]-2-pirolidinon; N-[3'-[5-[(3-aminopropil)ami-no]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamid; N-[7-(4'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[4'-[5-[(3-aminopropil)amino]-1,6-naftiridin-7-il][1,1'-bifenil]-3-il]-acetamid;N-[7-[4-(1,3-benzodioksol-5-il)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(2-tienil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(3-piridinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(1,3-benzodioksol-5-il)-1,6-naf-tiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(6-metoksi-2-naftalenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(4-piridinilmetil)-1,6-naftiridin-5-amin; 3-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]metilamino]-propannitril; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cikloheksandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-cikloheksandiamin, (1R,2S)-rel-; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,2-benzen dimetanamin; N-[7-[4-(dietilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butandiamin; N-[7-[3',5'-bis(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-4-il]-1,6-naftiridm-5-il]-,3-propandiamin; N-[7-(3'-metoksi[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N-[7-(3'-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; 4-[[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-1-butanol; N-[7-[4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; 7-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-1,6-naftiridin-5-amin; N-[7-[3-bromo-4-(dimetilamino)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N-[7-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-(trifluorometil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-(3-bromo-4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propandiamin; N-[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4cikloheksandiamin; N-[7-[4-(dimetilamino)-3-metoksifenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[4-(4-morfolin-nil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksandiamin; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-cikloheksan-diamin; 4-[[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-cikloheksanol; N-[7-[3-bromo-4-(4-morfolinil)fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,3-propan-diamin; N,N-dimetil-4-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1,6-naftiridin-7-il]-benzenamin; 4-[[7-[4-[[3-(dimetilamino)propil]metil-amino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]oksi]-cikloheksanol; N-[7-[4-[[2-(dimetilamino)etil]metilamino]fenil]-1,6-naftiridin-5-il]-1,4-butandiamin; ili [3-[[5-[(3-aminopropil)amino]-7-(4-metoksifenil)-1,6-naftiridin-2-il]-amino]propil]-karbaminska kiselina-1,1-dimetiletil estar, opciono u racemskom obliku, kao enantiomeri, dijastereomeri, ili kao farmaceutski prihvatljivi solni rastvori. Poželjne soli se biraju iz grupe koju čine hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, hidrosulfat, hidrofosfat, hidrometansulfonat, hidronitrat, hidromaleat, hidroacetat, hidrocitrat, hidrofumarat, hidrotartrat, hidrooksalat, hidrosukcinat, hidrobenzoat i hidro-p-toluensulfonat.
[0181] Ove farmaceutske kompozicije su davane kao oralne formulacije koje sadrže oko 25 mg, 50 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, ili 400 mg jedinjenja jedinjenja 1, jedinjenja 2, ili oba. U ovom aspektu, farmaceutske kompozicije dalje obuhvataju punilac; sredstvo za raspadanje; ili lubrikant, ili njihovu kombinaciju.
[0182] Takođe se zna da farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene u kombinovanim terapijama; tj, kompozicije mogu biti davane konkurento sa, pre ili posle jednog ili vi še drugih terapeutskih sredstava ili mediciskih procedura.
[0183] U nekim izvođenjima, tableta sadrži od oko 25 mg do oko 75 mg jedinjenja 1.
[0184] U nekim izvođenjima, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 200 mg jedinjenja 2.
[0185] I, u nekim izvođenjima, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih između sredstva za davanje mase, sredstva za raspadanje, lubrikanta, sredstva za vezivanje, ili bilo koje njihove kombinacije. Na primer, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg sredstva za davanje mase. U nekim slučajevima, sredstvo za davanje mase sadrži mikrokristalnu celulozu. U drugim primerima, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg sredstva za raspadanje. U nekim slučajevima, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum kroskaramelozu. U nekim primerima, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg lubrikanta. U nekim slučajevima, lubrikant sadrži magnezijum stearat. I, u nekim primerima, tableta sadrži od oko 25 mg do oko 75 mg vezivnog sredstva. U nekim slučajevima, vezivno sredstvo sadrži hidroksipropil metilcelulozu.
[0186] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih od agensa za poveć anje zapremine, dezintegranta, maziva, veziva ili bilo koje njihove kombinacije. Na primer, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 30 % težine do oko 50 % težine agensa za poveć anje zapremine. U nekim slučajevima, sredstvo za poveć anje zapremine sadrži mikrokristalnu celulozu.
[0187] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži od oko 1 % težine do oko 10 % težine dezintegranta. U nekim primerima, dezintegrant sadrži natrijum kroskarmelozu.
[0188] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija dalje sadrži manje od oko 1 % težine maziva. U nekim primerima, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0189] U nekim realizacijama, tableta sadrži od oko 30 mg do oko 85 mg prvog agensa.
[0190] U nekim realizacijama, tableta sadrži od oko 150 mg do oko 250 mg drugog agensa.
[0191] U nekim izvođenjima, tableta sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih iz sredstva za davanje mase, sredstva za raspadanje, lubrikanta, sredstva za vezivanje, ili bilo koje njihove kombinacije. Na primer, tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg sredstva za davanje mase. U nekim slučajevima, sredstvo za davanje mase sadrži mikrokristalnu celulozu. U drugim primerima, tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg sredstva za raspadanje. U nekim slučajevima, sredstvo za raspadanje sadrži natrijum kroskaramelozu. U nekim primerima, tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg lubrikanta. Na primer, lubrikant sadrži magnezijum stearat.
[0192] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje obuhvataju dodatno terapeutsko sredstvo (npr., bilo koju ovde opisanu dodatnu APIs). U nekim primerima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR korektor (npr., bilo koji od ovde opisanih CFTR korektora) različit od jedinjenja 1. U drugim primerima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR potencijator (npr., bilo koji od ovde opisanih CFTR potencijatora) različitih od jedinjenja 2.
[0193] Tablete prikazanog pronalaska mogu biti proizvedena komprimovanjem ili kopresijom sme še ili kompozicije, na primer, praha ili granula, pod pritiskom da bi se obrazovao stabilan trodimenzionalni oblik (npr., tableta). Ovde korišćen izraz, "tableta" uključuje komprimovane farmaceutske dozne oblike svih oblika i veličina, bilo obložene ili neobležene.
Granulacija i kompresija
[0194] U nekim izvođenjima, čvrsti dozni oblici uključuju prahove koji sadrže aktivna sredstva amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 i uključuju farmaceutski prihvatljive ekscipijente (npr. punilac, razblaživač, sredstvo za raspadanje, površinski aktvino sredstvo, glidant, vezivno sredstvo, lubrikant, ili bilo koju njihovu kombinaciju) mogu biti podvrgnuti postupku suve granulacije. Postupak suve granulacije izaziva da se prah aglomeriše u veće čestice koje imaju pogodnu veličinu za dalje obrazovanje. Suva granulacija može poboljšati tečljivost smeše kada se proizvode tablete koje su u skladu sa zahtevima varijacije mase ili jednoobraznosti sadržaja.
[0195] Formulacije kao što su ovde opisane mogu se proizvesti korišć enjem jednog ili više koraka mešanja i suve granulacije. Čini se da redosled i broj koraka mešanja i granulacije nisu kritični. Međutim, najmanje jedan od ekscipijenata i amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 mogu biti podvrgnuti suvoj granulaciji ili vlažnoj granulaciji sa visokim smicanjem pre kompresije u tablete. Suva granulacija amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 i ekscipijenata napravljenih zajedno pre kompresije tablete izgleda, iznenađujuć e, kao jednostavan, jeftin i efikasan način obezbeđivanja bliskog fizičkog kontakta između sastojaka ovih kompozicija i formulacija i na taj način rezultira formulacijom tablete sa dobrim svojstvima stabilnosti. Suva granulacija se može izvesti mehaničkim postupkom, koji prenosi energiju na smešu bez ikakve upotrebe bilo kakvih tečnih supstanci (ni u obliku vodenih rastvora, rastvora na bazi organskih rastvora, ili njihovih smeša) za razliku od procesa vlažne granulacije, koji se takođe ovde razmatraju. Generalno, mehanički proces zahteva sabijanje kao što je ono koje obezbeđuje sabijanje na valjcima. Primer alternativne metode za suvu granulaciju je lupanje.
[0196] U nekim izvođenjima, sabijanje valjkom je postupak granulacije koji obuhvata visoko intenzivno mehaničko komprimovanje jedne ili više supstanci. U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija koja sadrži smešu prahova je presovana, kao što je sabijanje valjkom, između dva valjka koja rotiraju u suprotnom smeru da bi obrazovali čvrstu ploču koja je suštinski smrvljena na situ da bi se obrazovao čestični materijal. U ovom čestičnom materijalu, može se dobiti bliski mehanički kontakt između sastojaka. Primer valjak za sabijanje je Minipactor® Gerteis 3WPolygran iz Gerteis Maschinen+Processengineering AG.
[0197] U nekim realizacijama, kompresija tableta se može desiti bez upotrebe bilo koje tečne supstance (niti u obliku vodenih rastvora, rastvora na bazi organskih rastvora ili njihovih sme ša), tj. proces suve granulacije. U tipičnom izvođenju dobijeno jezgro ili tableta ima čvrstoć u na pritisak u opsegu od oko 1 kp do oko 15 kP; kao što je 1,5 do 12,5 kP, poželjno u opsegu od 2 do 10 kP.
Kratak prikaz postupaka proizvodnje
[0198] U nekim izvođenjima, sastojci su izmereni prema ovde datoj formuli. Zatim, svi intra-granularni sastojci su prosejani i dobro pomešani. Sastojci mogu biti podmazani sa pogodnim lubrikantom, na primer, magnezijum stearatom. Sledeći korak može sadržati komprimovanje/sabijanje smeše praha i prosejanih sastojaka. Zatim, komprimovane ili sabijane smeše se melju u granule i seju da bi se dobila željena veličina. Zatim, granule mogu dalje biti podmazane sa, na primer, magnezijum stearatom. Zatim, kompozicija u granulama prema pronalasku može biti komprimovana sa pogodnim probojcima u različite farmaceutske formulacije prema pronalasku. Opciono tablete mogu biti oblo žene sa filmom, bojom ili drugim oblogama.
[0199] Metoda korisna za proizvodnju farmaceutske kompozicije obuhvata me šavinu kompozicije koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 i jedan ili vi še ekscipijenata izabranih od: punila, razblaživača, veziva, klizača, surfaktanta, lubrikanta, dezintegranta i komprimovanje kompozicije u tabletu koja ima rastvorljivost od najmanje oko 50 % za oko 30 minuta.
[0200] U drugom aspektu, proces vlažne granulacije se izvodi da bi se dobila farmaceutska formulacija od mešavine praškastih i tečnih sastojaka. Na primer, farmaceutska kompozicija koja sadrži mešavinu kompozicije koja sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 i jedan ili vi še ekscipijenata izabranih od: punila, razblaživača, veziva, sredstva za klizanje, surfaktanta, maziva, dezintegranta, su izmereni prema formuli postavljenoj ovde. Zatim se svi intragranularni sastojci prosejaju i me šaju u granulatoru sa visokim ili niskim smicanjem koristeć i vodu ili vodu sa surfaktantom ili vodu sa vezivom ili vodu sa surfaktantom i vezivom da bi se granulisala mešavina praha. Tečnost koja nije voda se takođe može koristiti sa ili bez surfaktanta i/ili veziva za granulaciju mešavine praha. Zatim, vlažne granule mogu opciono da se samelju korišć enjem odgovaraju ć eg mlina. Zatim, voda se opciono može ukloniti iz smeše sušenjem sastojaka na bilo koji pogodan način. Zatim se osušene granule mogu opciono samleti do potrebne veličine. Zatim, dodatni granulirani ekscipijenti se mogu dodati me šanjem (na primer punilo, razblaživač i dezintegrant). Zatim, granule veličine mogu se dodatno podmazati magnezijum stearatom i dezintegrantom, na primer, natrijum kroskarmeloze. Zatim, granularna kompozicija pronalaska mo že biti prosejana dovoljno vremena da se dobije tačna količina i zatim komprimovati na odgovarajuć im načinima u različite farmaceutske formulacije u skladu sa pronalaskom. Opciono, tablete mogu biti oblo žene filmom, bojama ili drugim premazom.
[0201] Svaki od sastojaka primera smeše je opisan gore i u primerima koji slede. Pored toga, sme ša može da sadrži opcione aditive, kao što su, jedna ili više boja, jedan ili više ukusa i/ili jedan ili više mirisa kao što je gore opsiano i dole u primerima. U nekim izvođenjima, relativne koncentracije (npr., mas%) svakog od ovih sastojaka (i bilo kojih od opcionih aditiva) u sme ši su takođe gore prikazani i dole u primerima. Sastojci koji sačinjavaju smešu mogu biti obezbeđeni sekvencionalo ili u bilo kojoj kombinaciji dodavanja; i, sastojci ili kombinacije sastojaka mogu biti obezbeđene bilo kojim redosledom. U jednom izvođenju, lubrikant je poslednja komponenta dodata u smešu.
[0202] U još jednom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2, i jedan ili više ekscipijenata; vezujućeg sredstva, glidanta, površinski aktivnog sredstva, razblaživača, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca, gde svaki od ovih sastojaka je obezbe đen u obliku praha (npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrednost ili prosečnu vrednost prečnika, merenju rasipanjem svetla , od 250 µm ili manju (npr., 150 µm ili manju, 100 µm ili manju, 50 µm ili manju, 45 µm ili manju, 40 µm ili manju, ili 35 µm ili manju)). Na primer, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenje 2, razblaživač, glidant, površinski aktivno sredstvo, lubrikant, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde svaki od ovih sastojaka je obezbeđen u obliku praha (npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrednost prečnika, merenu rasipanjem svetlosti od 250 µm ili manju (npr., 150 µm ili manju, 100 µm ili manju, 50 µm ili manju, 45 µm ili manju, 40 µm ili manju, ili 35 µm ili manju)). U još jednom primeru, smeša sadrži amorfno jedinjenje 1, amorfno jedinjenje 2, razblaživač, vezujuće sredstvo, površinski aktivno sredstvo, lubrikant, sredstvo za raspadanje, i punilac, gde svaki od ovih sastojaka je obezbeđen u obliku praha (npr., obezbeđen kao čestice koje imaju srednju vrednost prečnika, merenu rasipanjem svetla 250 µm ili manju (npr., 150 µm ili manju, 100 µm ili manju, 50 µm ili manju, 45 µm ili manju, 40 µm ili manju, ili 35 µm ili manju)).
[0203] U još jednom izvođenju, smeša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2 i bilo koje kombinacije: vezujućeg sredstva, glidanta, razblaživača, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstva za raspadanje, i punioca, gde svaki od ovih sastojaka je u su štini bez vode. Svaki od ovih sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr., manje od 2 mas%, manje od 1 mas%, manje od 0.75 mas%, manje od 0.5 mas%, ili manje od 0.25 mas%) vode u odnosu na masu sastojka. Na primer, sme ša sadrži kompoziciju amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2, razblaživača, glidanta, površinski aktivnog sredstva, lubrikanta, sredstvo za raspadanje, i punioca, gde svaki od ovih sastojaka je u su štini bez vode. U nekim izvođenjima, svaki od sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr., manje od 2 mas%, manje od 1 mas %, manje od 0.75 mas%, manje od 0.5 mas%, ili manje od 0.25 mas%) vode u odnosu na masu sastojka.
[0204] U još jednom izvođenju, komprimovanje smeše u tabletu je praćeno punjenjem oblika (npr., kalupa) sa smešom i primena pritiska na smešu. Ovo se može postići pomoću prese sa kalupima ili drugih sličnih uređaja. U nekim izvođenjima, smeša amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2, i ekscipijenata može biti prvo obrađena u oblik granula. Granule onda mogu biti raspoređene prema veličini i komprimovane u tablete ili formulisane za inkapsulaciju prema poznatim postupcima u farmaceutskoj oblasti. Takođe je primećeno da primena pritiska na oblik se može ponoviti korišćenjem istog pritiska u toku svake kompresije ili korišćenjem različitih pritisaka u toku kompresija. U još jednom primeru, smeša sprašenih sastojaka ili granula može biti komprinovana pomoću prese sa kalupima koja primenjuje dovoljan pritisak da se obrazuje tableta koja ima rastvaranje od oko 50% ili vi še na oko 30 minuta (npr., oko 55% ili više na oko 30 minuta ili oko 60% ili više na oko 30 minuta). Na primer, smeša je komprimovana pomoću prese sa kalupima da bi se dobila tvrdoća tablete bar oko 5 kP (bar oko 5.5 kP, bar oko 6 kP, bar oko 7 kP, bar oko 10 kP, ili bar 15 kP). U nekim slučajevima, smeša je komprimovana da bi se dobila tvrdoća tablete između oko 5 i 20 kP.
[0205] U nekim izvođenjima, tablete koje sadrže ovde opisanu farmaceutsku kompoziciju mogu biti obložene sa oko 3.0 mas% film obloge koja sadrži boju u odnosu na masu tablete. U izvesnim slučajevima, suspenzija boje ili rastvor korišćen da obloži tabletu sadrži oko 20 %mas/mas čvrste susptance u odnosu na masu suspenzije ili rastvora boje. U drugim slučajevima, obložena tableta može biti obeležena sa logom, nekom slikom ili tekstom.
[0206] U drugom aspektu, postupak koristan za proizvodnju farmaceutske kompozicije obuhvata obezbeđivanje mešavine čvrstih oblika, npr. mešavina praškastih i/ili tečnih sastojaka, smeša koja sadrži amorfno jedinjenje 1, amorfno jedinjenje 2 i jedan ili vi še ekscipijenata izabranih od: veziva, sredstva za klizanje, razblaživača, surfaktanta, maziva, dezintegranta i punila; mešanje smeše dok smeša ne postane suštinski homogena, i komprimovanje ili sabijanje smeše u granularni oblik. Zatim se granularna kompozicija koji sadrži amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 može komprimovati u tablete kao što je opisano iznad ili u primerima ispod. Alternativno, postupak koristan za proizvodnju farmaceutske kompozicije obuhvata obezbeđivanje smeše amorfnog jedinjenja 1, amorfnog jedinjenja 2 i jednog ili vi še ekscipijenata, npr. vezivo, sredstvo za klizanje, razblaživač, surfaktant, lubrikant, dezintegrant i punilo; mešanje smeše sve dok smeša ne postane suštinski homogena, i komprimovanje/sabijanje smeše u granularni oblik korišć enjem valjkastog kompaktora koriste ć i kompoziciju za suvu granulaciju kao što je navedeno u primerima ispod ili alternativno, komprimovano/sabijeno u granule kori šć enjem procesa visokog smicanja i vlažnog zbijanja granula kao što je navedeno u Primerima ispod. Farmaceutske formulacije, na primer tablete kao što je ovde opisano, mogu se napraviti korišć enjem granula pripremljenih koje sadrže amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 pored izabranih ekscipijenata opisanih ovde.
[0207] U nekim izvođenjima, smeša je pomešana mešanjem, mućkanjem ili slično pomoću mešanja rukom, mikserom, ili bilo kojom njihovom kombinacijom ili slično. Kada su sastojci ili kombinacije sastojaka dodate sekvencionalno, mešanje se javlja između sukcesivnog dodavanja, kontinualno u toku dodavanja sastojaka, posle dodavanja svih sastojaka ili kombinacije sastojaka, ili bilo koje njihove kombinacije. Smeša je mešana do suštinski homogene kompozicije.
[0208] Metoda korisna za pripremu ovog pronalaska obuhvata mlevenje amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 u pogodnom, konvencionalnom aparatu za mlevenje kori šć enjem vazdušnog pritiska pogodnog za proizvodnju čestica koje imaju značajnu frakciju veličine čestica između 0,1 mikrona i 50 mikrona. U drugom izvođenju, veličina čestica je između 0,1 mikrona i 20 mikrona. U drugom izvođenju, veličina čestica je između 0,1 mikrona i 10 mikrona. U drugom izvođenju, veličina čestica je između 1,0 mikrona i 5 mikrona. U još jednom izvođenju, amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 imaju veli činu čestica D50 od oko 5 do oko 100 mikrona. U još jednom izvođenju, amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 imaju veličinu čestica D50 od oko 5 do oko 30 mikrona. U još jednom izvođenju amorfno jedinjenje 1 i amorfno jedinjenje 2 imaju veličinu čestica D50 od 15 mikrona.
[0209] U različitim izvođenjima, dodatna terapeutska sredstva mogu biti formulisana zajedno sa amorfnim jedinjenjem 1 i amorfnim jedinjenjem 2 da se obrazuje jedini čni ili pojedinačni dozni oblik, na primer, tableta.
[0210] Tablete pripremljena kako je gore navedeno mogu biti podvrgnute proceni in vitro rastvaranja prema Testu 711 "Dissolution" in United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP"), da bi se odredila brzina kojom se aktivna supstanca oslobađa iz doznih oblika. Sadržaj aktivne supstance i nivoi nečistoće su konvencionalno merene tehnikama kao što su visokoefikasna tečna hromatografija (HPLC).
[0211] Korisni materijali za pakovanje uključuju posude i zatvarače od polietilena visoke gustine (HDPE), polietilena niske gustine (LDPE) i/ili polipropilena i/ili stakla, staklenu foliju, aluminijumske kese i blistere ili trake sastavljene od aluminijuma ili polivinilhlorida visoke gustine (PVC), opciono uklju čujuć i sredstvo za sušenje, polietilen (PE), poliviniliden dihlorid (PVDC), PVC/PE/PVDC, i slično. Ovi materijali za pakovanje mogu se koristiti za skladištenje različitih farmaceutskih kompozicija na sterilan način nakon odgovarajuć e sterilizacije pakovanja i njegovog sadržaja koriš ć enjem tehnika hemijske ili fizičke sterilizacije koje se obično koriste u farmaceutskoj struci.
V. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE ZA UPOTREBU U METODAMA LEČENJA CISTIČNE FIBROZE
[0212] Napred opisane farmaceutske kompozicije su korisne za lečenje cistične fibroze. Shodno tome, jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupku lečenja cistične fibroze kod pacijenta koji se sastoji od davanja pacijentu.
[0213] U nekim primenama, pacijentu se oralno daje farmaceutska kompozicija.
[0214] I, neke primene dalje obuhvataju davanje pacijentu dodatnog terapeutskog agensa koji je odsutan u farmaceutskoj kompoziciji prema patentnom zahtevu.
[0215] U nekim primenama, dodatni terapeutski agens se primenjuje pre, posle ili istovremeno sa farmaceutskom kompozicijom prema patentnom zahtevu.
A. Mutacije
[0216] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja bolesti posredovane CFTR kod pacijenta koji se sastoji od davanja pacijentu farmaceutske kompozicije prema patentnim zahtevima pri čemu pacijent poseduje mutaciju CFTR čoveka izabranu od G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352H, R352K, L, 7, 5, 5, 5, 5, 5, 5 G, S1235R, S945L, R1070V, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G- >A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G- >T, 1248+1G->A, 1341+1G-> A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A- >G, 711+5G->A , 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G /A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A- >G.
[0217] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti koja je posredovana sa CFTR kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U još jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti koja je posredovana sa CFTR kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu E193K, F1052V, i G1069R. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva veći od 10-strukog porasta u transportu hlorida u odnosu na osnovnu liniju transporta.
[0218] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednoj primeni ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0219] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G>A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406- 1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G>A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G- >C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G>A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0220] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A,405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A- >C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0221] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti koja je posredovana sa CFTR, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti u kojoj posreduje CFTR, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između E193K, F1052V i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0222] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, gde postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0223] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G>A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406- 1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G>A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G- >C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H.
[0224] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izrabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342- 2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0225] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10- strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0226] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednoj primeni ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0227] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTRm koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G>A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A,405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G>T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C,1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između 1717-1G>A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između 2789+5G->A and 3272- 26A->G.
[0228] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent poseduje jednu ili vi še humanih CFTR mutatacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G- >A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G>A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T,4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D, i jednu ili više humenih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0229] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između G178R, G551S, G970R, G1244E,S1255P, G1349D,S549N,S549R, i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0230] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednoj primeni ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0231] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u metodu lečenja bolesti posredovane CFTR-om kod pacijenta, koja obuhvata davanje pacijentu farmaceutske kompozicije pri čemu pacijent poseduje jednu ili više ljudskih CFTR mutacija izabranih od 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C i 621+3A->G, i jedna ili više ljudskih CFTR mutacija izabrano iz ΔF508, R117H i G551D. U jednoj realizaciji ovog aspekta, pacijent poseduje jednu ili vi še ljudskih CFTR mutacija izabranih iz 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G i 3849+10kbC->T, i jednu ili više ljudskih CFTR mutacija izabranih iz ΔF508, R117H i G551D. U još jednoj realizaciji ovog aspekta, pacijent poseduje jednu ili vi še ljudskih CFTR mutacija izabranih iz 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više ljudskih CFTR mutacija izabranih iz ΔF508, R117H i G551D.
[0232] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0233] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0234] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0235] U drugoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P. U drugom aspektu, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0236] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0237] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0238] U drugoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K,i L927P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0239] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0240] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0241] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0242] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0243] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0244] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0245] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0246] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0247] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0248] U jednoj primeni, humana CFTR mutcija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0249] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0250] U drugoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0251] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0252] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0253] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0254] U drugoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0255] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0256] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0257] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0258] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0259] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0260] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0261] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0262] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0263] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0264] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0265] U jednoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0266] U drugoj primeni, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0267] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0268] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0269] U jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0270] U još jednoj primeni, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K,and L927P, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0271] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR davanjem paceijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija , kada pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0272] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q.
[0273] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P.
[0274] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P.
[0275] U drugom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0276] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, i R1070Q, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0277] U jednoj primeni, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, i S341P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0278] U drugoj primeni, pacijent ima jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, i L927P, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0279] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0280] U jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0281] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0282] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0283] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0284] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0285] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0286] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0287] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0288] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0289] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0290] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0291] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0292] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0293] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0294] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0295] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0296] U jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0297] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0298] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0299] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0300] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0301] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0302] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0303] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0304] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0305] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0306] U još jednoj primeni ovog aspekta, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0307] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0308] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0309] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0310] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0311] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0312] U jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0313] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0314] U još jednoj primeni ovog aspekta, humana CFTR mutacija je izabrana između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0315] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0316] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0317] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0318] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0319] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0320] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0321] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0322] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA.
[0323] U jednom aspektu, pronalazak obuhvata postupak lečenja pacijenta sa bolešću u kojoj posreduje CFTR, koji obuhvata davanje pacijentu bilo koje od ovde opisanih disperzija su šenih raspršivanjem ili farmaceutskih kompozicija, kada pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0324] U jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R74W, R668C, S977F, L997F, K1060T, A1067T, R1070Q, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0325] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, G85E, A46D, I336K, H1054D, M1V, E92K, V520F, H1085R, R560T, L927P, R560S, N1303K, M1101K, L1077P, R1066M, R1066C, L1065P, Y569D, A561E, A559T, S492F, L467P, R347P, S341P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0326] U još jednoj primeni ovog aspekta, pacijent ima jednu ili vi še humanih CFTR mutacija izabranih između R1066H, T338I, R334W, I336K, H1054D, M1V, E92K, L927P, I507del, G1061R, G542X, W1282X, i 2184InsA, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0327] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma bolesti kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušena raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, gde je bolest izabrana između cistične fibroze, astme, pušenjem izazvanog COPD, hroničnog bronhitisa, rhinosinuzitisa, konstipacije, pankreatitisa, insuficijencije pankreasa, mu ške neplodnosti izazvane kogenitalnim bilateralnim nepostojanjem vas deferens (CBAVD), blage pulmonarne bolest, idiopatskog pankreatitisa, alergijske bronhopulmonarne aspergiloze (ABPA), bolesti jetre, naslednog enfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencije koagulacione fibrinolize, kao što je nedostatak proteina C, tip 1 naslednog angioedema, deficijencije obradea lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemije, abetalipoproteinemija, lizozomska bolest taloženja, kao što je bolest I-ćelija /pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatija/hiperinsulemija, šećerna bolest, Laronov patuljasti rast, mileoperoksidazna deficijencija, primarni hipoparatiroidizam, melanoma, glikanozni CDG tipa 1, kogenitalni hipertiroidizam, osteogenezis imperfekta, nasledna hipofibrinogenemija, nedostatak ACT, dijabetes insipidus (DI), neurofiziološki DI, nefrogenski DI, Charcot-Marie Tooth-ov sindrom, Perlizaeus- Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao štoje Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza, progresivana supranuklearna paraliza, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neurolo ških bolesti kao što su Huntingtonova spinocerebularna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mi šićna atrofija, dentatorubralna palidoluzijska atrofija, i miotonična distrofija, kao i spongiformne encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (usled defekta obrade prionskih proteina), Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, ili Sjogrenova bolest, osteoporoza, osteopenija, zarastanje kostiju i rast kostiju (uključujući obnovu kostiju, regeneraciju kostiju, smanjenje resporpcije kostiju i povećanje naslaga na kostima), Gorhamov sindrom. Bolesti hloridnog kanala kao što su miotonia kongenita (oblici Thomsona i Beckera), Barterov sindrom tipa III, Dentova bolest, hiperekpleksija, epilepsija, lipozomalna bolest taloženja, Angelmanov sindrom, i primarna cilijarna diskinezija (PCD), nazivi za nasledne poremećaje strukture i/ili funkcije cilija, uključujući PCD sa situs inversus (takođe poznat kao Kartagenerov sindrom), PCD bez situs inversusa i cilijarna aplazija.
[0328] U jednom aspektu, pronalazak takođe obezbeđuje postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma bolesti kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, gde je bolest izabrana između generalizovane epilepsije sa febrilnim napadima plus (GEFS+), generalizovane epilepsije sa febrilnim i afebrilnim napadima, miotonije, paramiotonije kongenitalne, miotonije ote žane kalijumom, hiperkalemične periodične paralize, LQTS, LQTS/Brugadovog sindroma, autozomalni-dominantni LQTS sa gluvoćom, autozomalni recesivni LQTS, LQTS sa karakteristikama dismorfizma, kogenitalni i ste čeni LQTS, Timotijev sindrom, perzistentna hiperinsulinemična hipoglikemija dece, dilatirana kardiomiopatija, autozomalna-dominantna LQTS, Dentova bolest osteopetroza, Barterov sindrom tipa III, bolest centralnog neurona, maligna hipertermija, i kateholaminergična polimorfna tahikardija.
[0329] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju N1303K, ΔI507, ili R560T.
[0330] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju G551D. U još jednoj primeni, pacijent je homozigotan za G551D. U još jednoj primeni, pacijent je heterozigotan za G551D gde druga CFTR genetska mutacije je bilo koja od ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X,1717-1G->A,621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G>A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0331] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju ΔF508. U još jednoj primeni, pacijent je homozigotan za ΔF508. U još jednoj primeni, pacijent je heterozigotan za ΔF508 gde druga CFTR genetska mutacije je bilo koja od G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X,1717-1G->A,621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G>A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ili 711+1G->T.
[0332] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabrane između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717- 1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G.
[0333] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ilir farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabrane između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednoj primeni ovog aspekta, pronalazak obezbeđuje postupak lečenja bolesti u kojoj posreduje CFTR koji obuhvata davanje disperzije su šene raspršivanjem, kako je gore opisano, pacijentu koji ima humanu CFTR mutaciju izabranu izme đu G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim primenama ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0334] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0335] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525- 1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A,3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G,1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A,1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0336] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717- 1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G- >T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0337] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0338] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0339] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G- >A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525- 1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H.
[0340] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717- 1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D.
[0341] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0342] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H. U jednom izvođenju ovog aspekta, postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0343] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525- 1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A>G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G.
[0344] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717- 1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G>A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i humanu CFTR mutaciju izabranu između ΔF508, R117H, i G551D, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
[0345] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, i S1251N, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između E193K, F1052V, i G1069R, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U nekim izvođenjima ovog aspekta, postupak izaziva porast veći od 10-strukog u hloridnom transportu u odnosu na baznu liniju hloridnog transporta.
[0346] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, i D1152H, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom izvođenju ovog aspekta, gde postupak izaziva porast u hloridnom transprotu koji je veći ili jednak 10% iznad bazne linije hloridnog transporta.
[0347] U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne koli čine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, po željno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525- 1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G>A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A,3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA>G, 711+3A->G, 1898+3A->G,1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T>G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, i 621+3A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A>G, i 3849+10kbC->T, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D. U jednom aspektu, prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja, ublažavanja stanja ili lečenja simptoma cistične fibroze kod pacijenta, postupak obuhvata davanje efikasne količine disperzije sušene raspršivanjem ili farmaceutske kompozicije prema pronalasku pacijentu, poželjno sisaru, kada pacijent ima CFTR genetsku mutaciju izabranu između 2789+5G->A i 3272-26A->G, i jednu ili više humanih CFTR mutacija izabranih između ΔF508, R117H, i G551D.
1. Homozigotne mutacije
[0348] U nekim primenama, pacijent je homozigotan za za bilo koju od gore navedenih mutacija .
[0349] U nekim primenama, pacijent je homozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju.
[0350] U nekim primenama, pacijent je homozigotan za gumanu mutaciju koja je druga čija od ΔF508 CFTR mutacije.
2. Heterozigotne mutacije
[0351] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za za bilo koju od gore navedenih mutacija .
[0352] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju. Na primer, pacijent je heterozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju i ’gating’mutaciju izabranu između G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0353] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za ΔF508 humanu CFTR mutaciju, mutaciju sa rezidualnom funkcijom izabranu između R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, ili K1060T.
[0354] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za humanu CFTR mutaciju ΔF508 i rezidualnu mutaciju R117H.
[0355] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za humanu CFTR mutaciju ΔF508 ’splice’ mutaciju izabranu između 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, i 3849+10kbC->T.
[0356] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za mutaciju druga čiju od ΔF508 ’gating’mutaciju izabranu između G551D, G178R, S549N, S549R, G551S, G970R, G1244E, S1251N, S1255P, i G1349D.
[0357] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za mutaciju druga čiju od ΔF508 i mutaciju sa rezidualnom funkcijom izabranu između R117H, A455E, D1152H, L206W, R347H, P67L, R117C, S945L, S1235R, I1027T, R668C, R352Q, G576A, M470V, D110H, D1270N, L997F, R75Q, R74W, D579G, R1070Q, F1052V, R1070W, R31C, D614G, S977F, G1069R, R1162L, E56K, F1074L, D110E, F1074L, E56K, D110E, A1067T, E193K, ili K1060T. Na primer, pacijent je heterozigotan za mutaciju drugačiju od ΔF508 i rezidualnu mutaciju R117H.
[0358] U nekim primenama, pacijent je heterozigotan za mutaciju druga čiju od ΔF508 i ’splice’ mutaciju izabranu između 2789+5G->A, 3120G->A, 5T, 711+3A->G, 711+5G->A, 7T, 1717-8G->A, 1898+3A->G, 1811+1.6kbA->G, 3272-26A->G, ili 3849+10kbC->T.
B. Režim doziranja
[0359] U jednom aspektu, 50 mg amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg amorfnog jedinjenja 2 mogu se dati subjektu kome je to potrebno. U ovim realizacijama, količine doze se mogu postić i primenom jedne ili više tableta iz pronalaska. Na primer, primena 50 mg amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg amorfnog jedinjenja 2 može se postić i davanjem jedne tablete koja sadrži 50 mg amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg amorfnog jedinjenja 2. Trajanje primene može da se nastavi do poboljšanja stanja, zaustavljanja bolesti ili dok lekar subjekta drugačije ne savetuje, npr. trajanje primene može biti krać e od nedelje, 1 nedelje, 2 nedelje, 3 nedelje, četiri nedelje (28 dana) ili mesec dana ili duže. U jednom aspektu, dve tablete od kojih svaka sadrži 50 mg amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg amorfnog jedinjenja 2 mogu se davati pacijentu dnevno. U daljem izvođenju, dve tablete se mogu davati u isto vreme ili u različito vreme tokom dana. U daljem izvođenju, jedna tableta se daje dnevno (kd). U daljem izvođenju, jedna tableta se primenjuje dva puta dnevno (bid). U daljem izvođenju, jedna tableta se daje svakih 12 sati (k12h). U daljem izvođenju, dve tablete se daju dnevno (kd). U daljem izvođenju, dve tablete se daju dva puta dnevno (bid). U daljem izvođenju, dve tablete se daju svakih 12 sati (k12h).
[0360] U drugom aspektu, primena farmaceutske kompozicije ovog pronalaska, koja je tableta, mo že biti dopunjena dodavanjem ili jedinjenja 1 ili jedinjenja 2 pre, kasnije ili istovremeno sa farmaceutskom kompozicijom. Na primer, tableta ovog pronalaska se može primeniti nakon čega sledi davanje samo jedinjenja 1 ili jedinjenja 2. U jednom aspektu, tableta ovog pronalaska se daje jednom dnevno (kd), nakon čega sledi davanje 150 mg jedinjenja 2 jednom dnevno (kd). U jednom aspektu, tableta ovog pronalaska se daje jednom dnevno (kd), nakon čega sledi davanje tablete Kalydeco<TM>jednom dnevno (kd).
[0361] U još jednom izvođenju, efikasna količina kompozicija prikazanog pronalaska može biti davana pacijentu kada je pacijent star 1 do 5 godina. U jo š jednom izvođenju, pacijent je star 6 do 11 godina. U još jednom izvođenju, pacijent je star 12 do 18 godina. U još jednom izvođenju, pacijent je star 18 godina ili stariji. U još jednom izvođenju, pacijent u ranijim izvođenjima uzima efikasnu količinu kompozicija prikazanog pronalaska za lečenje cistične fibroze.
VI. KOMPLETI
[0362] Koristan oblik farmaceutske kompozicije je komplet koji sadrži farmaceutsku kompoziciju ovog pronalaska i uputstva za njegovu upotrebu.
[0363] U nekim realizacijama, komplet dalje sadrži dodatni terapeutski agens koji je odsutan u napred opisanoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0364] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između bilo kog dodatnog gore opisanog terapeutskog sredstva.
[0365] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR korektor različit od prvog sredstva.
[0366] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je još jedan CFTR potencijator različit od drugog sredstva.
[0367] I, u nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo je izabrano između
[0368] U nekim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo i farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska su čuvane u istom kontejneru. U nekim primerima, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska i dodatno terapeutsko sredstvo su čuvane u istom kontejneru, i kontejner je flaš, fiola ili pakovanje u obliku blistera
[0369] U drugim izvođenjima, dodatno terapeutsko sredstvo i farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska su čuvane u odvojenim kontejnerima. Na primer, farmaceutska kompozicija prikazanog pronalaska je čuvna u flašici, fioli ili pakovanju u obliku blistera, i dodatno terapeutsko sredstvo je čuvano u odgvojenoj bočici, fioli ili pakovanju u obliku blistera.
VII. OPŠTE SINTETIČKE ŠEME
[0370] Jedinjenje 1 može biti pripremljeno kuplovanjem grupe kiselinskog halogenida 1-1 sa grupom amina 1-2 da bi se obrazovalo jedinjenje 1-3 a zatim sledi skidanje zaštite prema šemi 1.
[0371] Jedinjenje 1-1 je pripremljeno prema šemi 2.
[0372] Jedinjenje 1-2 je pripremljeno prema šemi 3.
[0373] Jedinjenje 2 može biti pripremljeno kuplovanjem dela 4-okso-dihidrohinolin karboksilne kiseline sa amino grupom prema šemama 4-6.
VIII. PRIMERI
Analitičke metode
1. Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrija (DSC)
[0374] Pozivajuć i se na slike 2 i 7, podaci diferencijalne skeniraju ć e kalorimetrije (DSC) disperzija osušenih raspršivanjem prikupljeni su korišć enjem DSC Q2000 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana indijumom, a toplotni kapacitet je kalibrisan safirom. Uzorci od 8-15 mg su izmereni u aluminijumske posude sa T-nultom koja su uvijena pomoć u poklopaca sa 1 otvorom za iglu. Uzorci su skenirani od 20 °C do 250 °C pri brzini zagrevanja od 2 °C/min i sa pročišć avanjem gasom azota od 50 ml/min. Prijavljeni brojevi predstavljaju pojedinačne analize.
1. Termogravimetrijske analize (TGA)
[0375] Termalna gravimetrijska analiza (TGA) je izvedna sa TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je ekvilibrisana sa Kurijevom tačkom sa niklom. Uzorci od 10-20 mg su skenirani od 25 °C do 350 °C brzinom zagrevanja 10 °C/min. Gas azota je uvođen ravnomerno pri 10 ml/min i uzorak je uvođen 90 ml/min. Podaci su sakupljeni sa Thermal Advantage Q SeriesTM softeverom verzijom 2.2.0.248 i analizirani na Universal Analysis software version 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Zabeleženi brojevi predstavljau pojedinačne analize.
2. XRPD (difrakcija X-zraka na prahu)
[0376] Pozivajuć i se na slike 1 i 6, podaci difrakcije rendgenskih zraka (XRD) disperzija osu šenih raspršivanjem prikupljeni su na Bruker Advance sa Vantec-1 detektorom. Cu zatvorena cev sa Ka zračenjem je korišć ena na 40 kV, 40 mA. Uzorci su postavljeni na silikonske pločice sa nultom pozadinom na 25 °C. Za svaki uzorak, 20 uglova se kretalo od: 3° do 40° za ukupno 12 minuta skeniranja.
Primer 1: Sinteza jedinjenja 1: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamida.
Kiselinski deo
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila
[0377]
[0378] Reaktor je napunjen sa azotom i sa 900 mL toluena. Rastvarač je degasiran prskanjem azota ne manje od 16 h. U reaktor je zatim napunjen Na3PO4(155.7 g, 949.5 mmol), a zatim bis(dibenzilidenaceton) paladijum (0) (7.28 g, 12.66 mmol). 10% mas/mas rastvor terc-butilfosfina u heksanima (51.23 g, 25.32 mmol) je napunjen u toku 10 min na 23° C iz azotom napunjene kapalice . Omogućeno je da se smeša meša u toku 50 min, za koje vreme je dodat 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol (75 g, 316.5 mmol) u toku 1 min. Posle mešanja još dodatnih 50 min, smeša je napunjena sa etil cijanoacetatom (71.6 g, 633.0 mmol) u toku 5 min što je praćeno sa vodom (4.5 mL) u jednoj porciji. Smeša je zagrevna na 70° C u toku 40 min i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h na procenat konverzije reaktanta prema proizvodu. Posle primećene potpune konverzije (tipično 100% konverzija posle 5 -8 h), smeša je ohlađena na 20 -25° C i proceđena kros sloj celita. Sloj celita je ispran sa toluenom (2 x 450 mL) i spojena organska supstanca je koncentrovana do 300 mL pod vakumom na 60 -65° C. Koncentrat je napunjen sa 225mL DMSO i koncentrovan prod vakuumom na 70 -80° C do prestanka aktivne destilacije rastvara ča. Rastvor je ohlađen na 20 -25° C i razblažen do 900 mL sa DMSO u pripremi za korak 2.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.10 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0380] Gornji DMSO rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-1-etilacetat-acetonitrila je napunjen sa 3 N HCl (617.3 mL, 1.85 mol) u toku 20 min dok je održavana unutrašnja temperatura < 40° C. Smeša je zatim ohlađena na 75° C u toku 1 h i analizirana sa HPLC svakih 1 -2 h na procenat konverzije. Kad je primećena konverzija >99% (tipično posle 5 -6 h), reakcija je ohlađena na 20 -25° C i ekstrahovana sa MTBE (2 x 525 mL), sa dovoljnom količinom da bi se dozvolilo potpuno fazno odvajanje u toku ekstrakcije. Spojeni organski ekstrakti su isprani sa 5% NaCl (2 x 375 mL). Rastvor je zatim prenet u opremu adekvantu za vakuum destilaciju pod 1.5 -2.5 Torra snabdevenu sa recipijentnim balonom koji se hladi. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom na < 60° C da bi se uklonili rastvarači. (2,2-Difluoro- 1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je zatim destilovan iz dobijenog ulja na 125 -130° C (temperatura su šnice) i 1.5 -2.0 Tora. (2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril je izolovan kao bistro ulje u prinosu od 66% iz 5-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (2 steps) i sa HPLC čistoćom od 91.5% AUC (odgovara mas/mas testu od 95%).
<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.44 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H).
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila.
[0381]
[0382] Štok rastvor 50% mas/mas NaOH je degasiran rasprskivanjem azota u toku ne manje od 16 h. Odgovarajuća količina MTBE je slično degasirana u toku nekoliko sati. U reaktor napunjen sa azotom sipan je degasirnai MTBE (143 mL), a zatim (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitril (40.95 g, 207.7 mmol) i tetrabutilamonijum bromid (2.25 g, 10.38 mmol). Zapremina smeše i smeša je degasirana uvođenjem azota u toku 30 min. Dovoljno degasirani MTBE je napunjen da bi se vratila sme ša do originalne zapremine pre degasiranja. U smešu koja se meša na 23° C je sipan degasirani 50% mas/mas NaOH (143 mL) u toku 10 min, a zatim 1-bromo-2hloroetan (44.7 g, 311.6 mmol) u toku 30 min. Reakcija je analizirana sa HPLC u toku intervala od 1 h za % konverzije. Pre uzorkovanja, mešanje je zaustavljeno i omogućenoje da se odvoje faze. Gornja organska faza je uzorkovana za analizu. Kada je prime ćen procenat konverzije >99 % (tipično posle 2.5 -3 h), reakciona smeša je ohlađena na 10° C i napunjena je sa vodom (461 mL) pri takvoj brzini da se održi na temperaturi < 25° C. Temperatura je prilagođena na 20 -25° C i faze su odvojene. Primedba: treba obezbediti dovoljno vremena da se zavr ši odvajanje faza. Vodena faza je ekstrahovana sa MTBE (123 mL), i spojene vodene faze su isprane sa 1 N HCl (163mL) i 5% NaCl (163 mL). Rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila u MTBE je koncentrovan do 164 mL pod vakuumo na 40 -50° C. Rastvor je napunjen sa etanolom (256 mL) i ponovo koncentrovan do 164 mL pri vakuumu na 50 -60° C. Sipan je etanol (256 mL) i smeša je koncentrovana do 164 mL pod vakuumom na 50 -60° C. Dobijena smeša je ohlađena na 20 -25° C i razblažena sa etanolom do 266 mL kao priprema za sledeći korak.<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.53 (m, 2H).
Sinteza 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline.
[0384] Rastvor (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarbonitrila u etanolu iz prethodnog koraka je sipan sa 6 N NaOH (277 mL) u toku 20 min i zagrevan do unutrašnje temperautre od 77 -78° C u toku 45 min. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC posle 16 h. Primedba: praćeno je iskorišćenje i (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol5-il)-ciklopropankarbonitrila i primarnog amida koje dolazi od parcijale hidrolize (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol5-il)-ciklopropankarbonitrila. Kada je primećena procentna konverzija > 99 % (uglavnom 100% konverzija posle 16 h), reakciona smeša je ohlađena na 25° C i napunjena sa etanolom (41 mL) i DCM (164 mL). Rastvor je ohlađen na 10° C i napunjen sa 6 N HCl (290 mL) takvom brzinom da je temperatura održavana < 25° C. Posle zagrevanja na 20 -25° C, omogućenoje da se faze odvoje. Donja organska faza je skupljena i gornja vodena faza je ponovo ekstrahovana sa DCM (164 mL). Primedba: vodena faza je zamućena pre i posle ekstrakcije usled visoke koncentracije neorganskih soli. Organske soli su zatim kombinovane i koncentrovane u vakuumu do 164 mL. Toluen (328 mL) je napunjen i sme ša je kondenzovana na 164 mL na 70 -75° C. Smeša je ohlađena na 45° C, napunjena na MTBE (364 mL) i mešana na 60° C u toku 20 min. Rastvor je ohlađen na 25° C i proceđen da bi se uklonile neorganske soli. MTBE (123 mL) je korišćen da se ispere reaktor i sakupe čvrsta supstanca. Spojene orgasnke supstance su prenete u čist reaktor za dobijanje u sledećem koraku.
Izolovanje 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline.
[0385]
[0386] Rastvor 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilne kiseline iz prethodnog koraka je koncentrovan pod vakuumom do 164 mL, sipan je toluen (328 mL) i koncentrovano do 164 mL na 70 -75° C. Smeša je zatim zagrejana na 100 -105° C da bi se dobio homogeni rastvor. Posle mešanja na toj temepraturi u toku 30 min, rastvor je ohlađen na 5° C u toku 2 sata i održavan 5° C u toku 3 sata. Smeša je zatim proceđena u reaktor i sakupljena čvrsta supstanca je isprana sa hladnim 1:1 toluen/n-heptanom (2 x 123 mL). Materijal je osušen pod vakuumom na 55° C u toku 17 sati da bi se dobila 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina kao beličasta kristalna čvrsta supstanca. 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina je izolovana u prinosu od 79% iz (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila (3 koraka uključujući izolvanje) i sa HPLC čistoćom od 99.0% AUC. ESI-MS m/z izrač. 242.04, nađeno 241.58 (M+1)<+>;<1>H NMR (500 Mhz, DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H).
Alternativna sinteza kiselinskog dela
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanola.
[0387]
[0388] Komercijalno dostupan 2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-karboksilna kiselina (1.0 ekv.) je suspendovana u toluenu (10 vol). Vitride® (2 ekv.) je dodat pomoću kapalice brzinom da se održava temperatura na 15-25 °C. Na kraju dodavanja temperatura je povećana na 40 °C u toku 2 h, zatim je pažljivo dodat 10% (mas/mas) vod. NaOH (4.0 ekv.) pomoću kapalice održavajući temperautu na 40- 50 °C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta, omogućeno je da se slojevi odvoje na 40 °C. Organska faza je ohlađena na 20 °C, zatim isprana sa vodom (231.5 vol), osušena (Na<2>SO<4>), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol koji je korišćen direktno u sledećem korku.
Sinteza 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola.
[0389]
[0390] (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-metanol (1.0 ekv.) je rastvoren u MTBE (5 vol). Katalitička količina DMAP (1 mol %) je dodata i dodat je SOCl2(1.2 ekv.) pomoću kapalice. Dodat je SOCl2brzinom da se održi temperatura u reaktoru na 15-25 °C. Temperatura je povećana do 30 °C u toku 1 sata i zatim ohlađena na 20 °C zatim je dodata voda (4 vol) pomoću kapalice održavajući temperaturu nižu od 30°C. Posle mešanja u toku dodatnih 30 minuta, omogućeno je da se odvoje slojevi. Organski sloj je mešan i dodat je 10% mas/v) vod. NaOH (4.4 vol). Posle mešanja u toku 15 do 20 minuta, omogućenoje da se odvoje slojevi. Organska faza je zatim osušena (Na2SO4), proceđena, i koncentrovana da bi se dobio sirov 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksol koji je korišćen direktno u sledećem koraku .
Sinteza (2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-acetonitrila.
[0391]
[0392] Rastvor 5-hlorometil-2,2-difluoro-1,3-benzodioksola (1 ekv.) u DMSO (1.25 vol) je dodat u suspenziju NaCN (1.4 ekv.) u DMSO (3 vol) održavajući temepraturu između 30-40 °C. Smeša je mešana u toku 1 sata, a zatim je dodata voda (6 vol) a zatim MTBE (4 vol). Posle mešanja u toku 30 min, odvojeni su slojevi. Vodeni sloj je ekstrahovan sa MTBE (1.8 vol). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (1.8 vol), osušeni (Na<2>SO<4>), proceđeni, i koncentrovani da bi se dobio sirov (2,2-difluoro-1,3- benzodioksol-5-il)-acetonitril (95%) koji je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0393] Preostali koraci su isti kao što je gore opisano za kiselinski deo.
Aminski deo
Sinteza 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina.
[0394]
[0395] U bočicu je dodat 3-fluoro-4-nitroanilin (1,0 ekvivalent), a zatim etil acetat (10 vol.) i me šano je da se rastvore sve čvrste materije. N-bromsukcinimid (1,0 ekvivalent) je dodat u porcijama kako bi se održala unutrašnja temperatura od 22 °C. Na kraju reakcije, reakciona sme ša je koncentrovana u vakuumu na rotacionom isparivaču. Ostatak je suspendovan u destilovanoj vodi (5 vol.) da bi se rastvorio i uklonio sukcinimid. (Sukcinimid se takođe može ukloniti postupkom obrade vodom) Voda je dekantirana, a čvrsta materija je suspendovana u 2-propanolu (5 vol.) preko noć i. Dobijena suspenzija je filtrirana, a vlažni kolač je ispran 2-propanolom, sušen u vakuumskoj peć i na 50 °C preko no ć i uz propuštanje azota dok se ne postigne konstantna težina. Izolovana je žuć kasto-smeđa čvrsta materija (prinos 50%, 97,5% AUC). Ostale nečisto ć e bile su bromo-regioizomer (1,4% AUC) i di-bromo adukt (1,1% AUC).<1>H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,06 (br. s, 2H), 6,64 (d, 1H, J = 14,3 Hz).
Sinteza soli p-toluensulfonske kiseline (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3 -(benziloksi)propan-2-ola.
[0396]
[0397] U potpuno suv balon pod N2 je napunjen sa sledećim: aktivirana sprašena 4A molekulska sita (50 mas% na osnovu 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina), 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilin (1.0 ekv.), cink perhlorat dihidrat (20 mol%), i toluen (8 vol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku NMT 30 min. Na kraju, (R)-benzil glicidil etar (2.0 ekv.) u toluenu (2 vol) je dodat u ravnomernu struju. Reakcija je zagrejana na 80 °C (unutrašnja temperatura) i mešana u toku približno 7 sati ili dok je 2- bromo-5- fluoro-4-nitroanilin bio <5% AUC.
[0398] Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i dodat je Celite (50 mas%), praćen sa etil acetatom (10 vol). Dobijena smeša je proceđena da se ukloni Celite i sita i isparana je sa etil acetatom (2 vol). Filtrat je ispran sa rastvorom amonijum hlorida (4 vol, 20% w/v). Organski sloj je ispran sa rastvorom natrijum bikarbonata (4 vol 32.5% w/v). Organski sloj je koncentrovan in vacuo na rotacionom uparivaču. Dobijena suspenzija je rastvorena u izopropil acetatu (10 vol) i ovaj rastvor je preme šten u Buchi hidrogenator.
[0399] Hidrogenator je napunjen sa 5 mas% Pt(S)/C (1.5 mol%) i smeša je mešana pod N2 na 30 °C (unutrašnja temperatura). Reakcija je isprana sa N2a zatim sa vodonikom. Pritisak hidrogenatora je podešen na 1 bar vodonika i smeša je brzo mešana (>1200 oum). Na kraju reakcije, katalizator je proceđen kroz sloj celita i ispran sa dihlorometanom (10 vol). Filtrat je koncentrovan in vacuo. Preostao izopropil acetat je u kontaktu sa dihlorometanom (2 vol) i koncentrovan sa rotacionim vakum upariva čem do suvog.
[0400] Dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (10 vol). Monohidrat p-toluensulfonske kiseline (1.2 ekv.) je dodat i mešan u toku noći. Proizvod je proceđen ispran sa dihlorometanom (2 vol) i isisan do suvog. Vlažni kolač je zatim premešten na poslužavnike za sušenje u vakum sušnici i osušen na 45°C sa istiskivanjem N2 do postignute konstante mase. So p-toluensulfonske ksieline (R)-1-((4-amino-2- bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola je izolovana kao beličasta čvrsta supstanca.
[0401] Određena je hiralna čistoća koja je >97 % ee. Sinteza (3-Hloro-3-metilbut-1-inil)trimetilsilan.
[0402]
[0403] Propargil alkohol (1,0 ekvivalent) je stavljen u posudu. Dodata je vodena hlorovodonična kiselina (37%, 3,75 vol.) i počelo je mešanje. Tokom rastvaranja čvrstog alkohola, primeć en je umeren endoterm (5-6°C). Dobijena smeša je mešana preko noć i (16 sati), polako postaju ć i tamnocrvena. Posuda sa oblogom od 30 litara je napunjena vodom (5 vol.) koja je zatim ohlađena na 10°C. Reakciona smeša je polako prebačena u vodu pomoć u vakuuma, održavaju ć i unutrašnju temperaturu smeše ispod 25°C. Dodati su heksani (3 vol.) i dobijena smeša je mešana 0,5 sati. Faze su slegnute, a vodena faza (pH < 1) je odceđena i odbačena. Organska faza je koncentrovana u vakuumu korišć enjem rotacionog isparivača, daju ć i proizvod kao crveno ulje.
Sinteza (4-(Benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-inil)trimetilsilan.
[0404]
Postupak 1A.
[0405] Svi ekvivalenti i deskriptori zapremine u ovom delu su zasnovani na reakciji od 250g. Opiljci magnezijuma (69.5 g, 2.86 mol, 2.0 ekviv.) su napunjeni u reaktor od 3 L sa 4-grla i mešani sa magnetom mešalicom pod azotom u toku 0.5 h. Reaktor je uronjen u ledeno-hladno kupatilo. Rastvor propargil hlorida (250 g, 1.43 mol, 1.0 ekv.) u THF (1.8 L, 7.2 vol) je dodat polako u reaktor, uz mešanje, do primećenog početnog egzoterma (∼ 10° C). Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Kada je egzoterm smanjen, preostali rastvor je polako dodat, odr žavajući temperaturu frakcije <15° C. Dodavanje je zahtevalo ∼ 3.5 h. Dobijena tamno zelena sme ša je dekantovana u zatvorenu flašu od 2 L.
[0406] Svi ekvivalenti i deskriptori zapremine u ovom delu su zasnovani na reakciji od 500g. Reaktor od 22 L je napunjen sa rastvorom benzil hlorometil etra (95%, 375 g, 2.31 mol, 0.8 ekviv) u THF (1.5 L, 3 vol). Reaktora je ohlađen u kupatilu led -voda. Dve frakcije Grinjarovog reagensa su pripremlejne kao što je gore opsiano i kombinovane i zatim dodate polako u rastvor benzil hlorometil etra via kapalice, održavajući temperaturu smeše ispod 25° C. Dodavanje je zahtevalo 1.5 h. Reakcina smeša je mešana u toku noći (16 h).
[0407] Svi ekvivalenti i deskriptori zapremine u ovom delu su zasnovani na reakciji od 1 kg. Rastvor 15% amonijum hlorida je prirpemljen u reaktoru od 30 L sa košuljicom (1.5 kg u 8.5 kg vode, 10 vol). Rastvor je ohlađen na 5° C. Dve smeše Grinjarovog reagensa pripremljene kao što je gore opisano su kombinovane kao što je gore opisano i zatim prenete u rastvor amnijum hlorida via glavnog suda. Primećen je egzoterm pri ovom hlađenju, koji je izveden brzinom da se unutrašnja temperatura održi ispod 25° C. Jednom kada je gotov transfer, temperatura košuljice suda je podešena na 25° C. Heksani (8 L, 8 vol) su dodati i smeša je mešana u toku 0.5 h. Posle taloženja faza, vodena faza (pH 9) je ispušena i odbačena. Preostala organaska faza je isprana sa vodom (2 L, 2 vol). Organska faza je koncentrovana in vacuo pomoću rotacionog uparivača od 22 L, koji daje sirovi proizvod kao narandžasto ulje.
Postupak 1B.
[0408] Opiljci magnezijuma (106 g, 4.35 mol, 1.0 ekv.) su napunjeni u reaktor od 22 L i zatim suspendovani u THF (760 mL, 1 vol). Sud je ohlađen u kupatilu led-voda tako da temperatura frakcije dosegne 2° C. Rastvor propargil hlorida (760 g, 4.35 mol, 1.0 ekviv) u THF (4.5 L, 6 vol) je dodat polako u reaktor. Pošto je dodato 100 mL, dodavanje je zaustavljeno i smeša je mešana do pojave egzoterma od 13° C, ukazujući na inicijaciju Grinjarovog reagensa. Jednom kada je egzoterm opao, jo š 500 mL rastvora propargil hlorida je polako dodato, održavajući temepraturu frakcije <20° C. Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Ostatak rastvora propargil hlorida je polako dodat, održavajući temperaturu frakcije <20° C. Za dodavanje je bilo potrebno ∼ 1.5 h. Dobijeni tamnozeleni rastvor je mešan u toku 0.5 h. Obrazovanje Grinjarovog reagensa je potvrđeno sa IPC pomoću<1>H-NMR spektroskopije. Čist benzil hlorometil etar je napunjen u kapalicu reaktora i zatim je u kapima dodat u reaktor, održavajući temperaturu frakcije ispod 25° C. Za dodavanje je bilo potrebno 1.0 h. Reakciona smeša je mešana u toku noći. Sakupljanje i koncentrovanje je izvedeno pomoću istog postupak i relativne količine materijala kao u postupku A da bi se dobio proizvod kao narandžasto ulje.
Sinteza 4-Benziloksi-3,3-dimetilbut-1-ina.
[0409]
[0410] Reaktor od 30 L sa košuljicom je napunjen sa metanolom (6 vol) koji je zatim ohlađen na 5° C. Dodat je kalijum hidroksid (85%, 1.3 ekv.uiv) u reaktor. Egzoterm 15-20° C je primećen kada je rastvoren kalijum hidroksid. Temperatura košuljice je podešena na 25 °C. Rastvor 4-benziloksi-3,3- dimetil-1-trimetilsililbut-1-in (1.0 ekviv) u metanolu (2 vol) je dodat i dobijena sme ša je mešana do završetka reakcije, što je praćeno sa HPLC. Tipično vreme reakcije na 25° C je 3-4 h. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (8 vol) i zatim mešana u toku 0.5 h. Heksan (6 vol) je dodat i reakciona smeša je mešana u toku 0.5 h. Omogućeno je da se faze slegnu i zatim vodena faza (pH 10-11) je ispuštena i odbačena. Organska faza je isprana sa rastvorom KOH (85%, 0.4 ekviv) u vodi (8 vol) a zatim sa vodom (8 vol). Organska faza je zatim koncentrovana pomoću rotacionog uparivača, dajući naslovni materijal kao žuto-narandžasto ulje. Tipična čistoća ovog materijala je u opsegu 80% sa primarno jednom prisutnom nečistoćom.<1>H NMR (400 MHz, C6D6) δ 7.28 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.18 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.10(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.35 (s, 2 H), 3.24 (s, 2 H), 1.91 (s, 1 H), 1.25 (s, 6 H).
Sinteza N-benzilglikolovnog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola.
Postupak 1C.
Sinteza (R)-1-((4-amino-2-(4-(benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)amino)-3 -(benziloksi) propan2-ola.
[0411]
[0412] Iz soli p-toluensulfonske kiseline (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola je oslobođena baza mešanjem čvrste supstance u dihlorometanu (5 vol) i zasićenom rastvoru NaHCO3 (5 vol) do dobijanja sloja čistog organskog rastvora. Dobijeni slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom NaHCO3(5 vol) praćenim sa rastvorom soli i koncentrovanim in vacuo da bi se dobila slobodna baza (R)-1-((4-amino-2-bromo-5-fluorofenil)amino)- 3-(benziloksi)propan-2-ola kao ulje.
[0413] Paladijum acetat (0.01 ekv.), dppb (0.015 ekv.), CuI (0.015 ekv.) i kalijum karbonat (3 ekv.) su suspendovani u acetonitrilu (1.2 vol). Posle mešanja u toku 15 minuta, dodat je rastvor 4-benziloksi- 3,3-dimetilbut-1-ina (1.1 ekv.) u acetonitrilu (0.2 vol). Smeša je prskana sa gasovitim azotom u toku 1 h i zatim je dodat rastvor slobodne baze (R)-1-((4-amino-2-bromo-5fluorofenil)amino)-3- (benziloksi)propan-2-ola (1 ekv.) u acetonitrilu (4.1 vol). Smeša je prskana sa gasovitim azotom u toku još jednog sata i zatim je zagrejana do 80° C. Napredak reakcije je praćen sa HPLC i reakcija je uglavnom zaustavljena u toku 3-5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim proceđena kroz Celit. Kolač je ispran sa acetonitrilom (4 vol). Spojeni filtrati su azeotropirani do suvog i zatim je sme ša fino proceđena u sledeći reaktor. Rastvor acetonitrila (R)-1-((4-amino-2-(4-(benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-in- 1-il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan-2-ola ovako dobijen je korišćena direktno u sledećem psotupku (ciklizacija) bez daljeg obrađivanja.
Sinteza N-benzilglikolovanog-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindola.
[0414]
[0415] Bis-acetonitrildihloropaladijum (0.1 ekv.) i CuI (0.1 ekv.) su napunjeni u reaktor i zatim suspendovani u gore dobijenom rastvoru (R)-1-((4-amino-2-(4-(benziloksi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluorofenil)amino)-3-(benziloksi)propan2-ola (1 ekv.) u acetonitrilu (9.5 vol total). Sme ša je prrskana sa gasovim azotom u toku 1 h i zatim je zagrevana na 80° C. Napredovenje reakcije je pra ćeno sa HPLC i reakcija je uglavnom završena u toku 1-3 h. Smeša je proceđena kroz celit i kolač je ispran sa acetonitrilom. Izvedena je zamena rastvarača u etil acetat (7.5 vol). Rastvor etil acetata je ispran sa vodenim rastvorom NH3-NH4Cl (232.5 vol), a zatim sa 10% rastvorom soli (2.5 vol). Rastvor etil acetata je zatim mešan sa silikagelom (1.8 wt ekv.) i Si-TMT (0.1 wt ekv.) u toku 6 h. Posle ceđenja, dobijeni rastvor je koncentrovan. Zaostalo ulje je rastvoreno u DCM / heptan (4 vol) i zatim pre čišćeno na hromatrografskoj koloni. Ovako dobijeno ulje je zatim kristalizovalo iz 25% EtOAc / heptan (4 vol). Kristalni (R)1-(5-amino-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3- (benzyloksi)propan-2-ol je tipično dobijen u prinosu 27-38%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38-7.34 (m, 4 H), 7.32-7.23 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.06 (s, 1 H), 5.13 (d, 1H,J = 4.9 Hz), 4.54 (s, 2 H), 4.46 (br. s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.33 (d, 1 H, J = 12.4 Hz), 4.09-4.04 (m, 2 H), 3.63 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.56 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, J = 9.8, 4.4 Hz), 3.43 (dd, 1H, J = 9.8, 5.7 Hz), 1.40 (s, 6 H).
Sinteza N-benzilglikolavani-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol.
Postupak 1D.
[0416]
[0417] Paladijum acetat (33 g, 0.04 ekv.), dppb (94 g, 0.06 ekv.), i kalijum karbonat (1.5 kg, 3.0 ekv.) su napunjeni u reaktor. Ulje slobodne baze benzilglikolovanog 4-amonijum-2-bromo-5-flouroanilina (1.5 kg, 1.0 ekv.) je rastvoren u acetonitrilu (8.2 L, 4.1 vol) i zatim je dodat u reaktor. Sme ša je prskana gasovitim azotom u toku NLT 1 h. Rastvor 4-benziloksi-3,3-dimetilbut-1-ina (70%, 1.1 kg, 1.05 ekv.) u acetonitrilu je dodat u smešu koja je zatim prskana sa gasovitim azotom u toku NLT 1 h. Smeša je zagrejana na 80° C i zatim mešana u toku noći. IPC sa HPLC je izveden i odlučeno je da je reakcija kompletna posle 16 h. Smeša je ohlađena do temeprature okoline i zatim proceđena kroz sloj celita (228 g). Reaktor i sloj celita su isprani sa acetonitrilom (2 3 2 L, 2 vol). Spojene organske faze su koncentrovane na rotacionom uparivaču od 22 L do 8 L rastvarača je sakupljeno, ostavljajući sirovi proizvod u 7 L (3.5 vol) acetonitrila.
[0418] Bis-acetonitrildihloropaldijum (144 g, 0.15 ekv.) je napunjen u reaktor. Sirovi rastvor je preme šten nazad u reaktor i rotaciona vakumski balon je ispran sa acetonitrilom (4 L, 2 vol). Spojeni rastvori su prskani sa gasom azota u toku NLT 1 h. Reakciona smeša je zagrevana do 80° C u toku NLT 16 h. U postupku kontrolisanom sa HPLC koji pokazuje kompletno iskorišćene polaznog materijala. Reakciona smeša je proceđena kroz celit (300 g). Reaktor i filter kolač su isprani sa acetonitrilom (3 L, 1.5 vol). Spojeni filtrati su koncentrovani da bi se dobilo ulje sa rotacionim upariva čem. Ulje je rastvoreno u etil acetatu (8.8 L, 4.4 vol). Rastvor je ispran sa 20% amonijum hloridom (5 L, 2.5 vol) a zatim sa 5% rastvorom soli (5 L, 2.5 vol). Silikagel (3.5 kg, 1.8 wt. ekv..) silikagela je dodat u organsku fazu, koja je mešana u toku noći . Dodati su deloksan THP II hvatač metala (358 g) i heptan (17.6 L) i dobijena smeša je mešana u toku NLT 3 h. Smeša je mešana kroz levak od sinterovanog stakla. Filter kolač je ispran sa 30% etil acetata u heptanu (25 L). Spojeni filtrati su koncentrovani pod sniženim pritiskom da bi se dobio N-benzilglikolovani-5-amino-2-(2-benziloksi-1,1-dimetiletil)-6-fluoroindol kao braon pasta (1.4 kg).
Sinteza benzil zaštićenog jedinjenja 1.
[0419]
[0420] 1-(2,2-Difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)-ciklopropankarboksilna kiselina (1.3 ekviv) je suspendovana u toluenu (2.5 vol, na osnovu 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)- ciklopropankarboksilna kiselina). Tionil hlorid (SOCl2, 1.7 ekviv) je dodat via kapalice i smeša je zagrejana do 60 °C. Dobijena smeša je suspendovana u toku 2 h. Toluen i višak SOCl2 su destilovani pomoću rotacionog uparivača. Dodatni toluen (2.5 vol, na bazi 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioksol-5-il)- ciklopropankarboksilne kiseline) je dodat i smeša je destilovana do 1 vol toluena. Rastvor (R)-1-(5- amino-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1 H-indol-1 -il)-3 -(benziloksi)propan-2-ola (1 ekv.) i trietilamina (3 ekv.) u DCM (4 vol) je ohlađen na 0° C. Rastvor kiselinskog hlorida u toluenu (1 vol) je dodat dok je održavana temperatura frakcije ispod 10° C. Napredovanje reakcije je praćeno sa HPLC-om, i reakcija je uglavnom završena u toku nekoliko minuta.
Posle zagrevanja do 25° C, reakciona smeša je isprana sa 5% NaHCO3 (3.5 vol), 1 M NaOH (3.5 vol) i 1 M HCl (5 vol). Izvedena je zamena rastvarača u metanol (2 vol) i dobijeni rastvor (R)-N-(1-(3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5- il)ciklopropankarboksamida u metanolu je korišćen bez dalje obrade u sledećem koraku (hidrogenoliza).
Sinteza jedinjenja 1.
[0421]
[0422] 5% paladijuma na uglju (∼ 50% vlažno, 0,01 ekvivalent) se sipa u odgovarajuć i sud za hidrogenaciju. Pažljivo se dodaje rastvor (R)-N-(1-(3-(benziloksi)-2-hidroksipropil)-2-(1-(benziloksi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamida u metanolu (2 zapremine) dobijen gore, a zatim 3 M rastvor HCl u metanolu. Sud se produva gasom azota, a zatim gasom vodonika. Smeša se snažno meša dok se reakcija ne završi, što je određeno HPLC analizom. Tipično vreme reakcije je 3-5 sati. Reakciona smeša se filtrira kroz celit, a kolač se ispere metanolom (2 zapremine). Vrši se zamena rastvarača u izopropanol (3 zapremine). Sirovo jedinjenje 1 je kristalizovano iz 75% IPA-heptana (4 zapremine, tj. 1 zapremina heptana dodata na 3 zapremine IPA) i dobijeni kristali su sazreli u 50% IPA-heptanu (tj. 2 zapremine heptana dodate u smešu). Tipični prinosi jedinjenja 4 iz dvostepenog postupka acilacije/hidrogenolize kreć u se od 68% do 84%. Jedinjenje 4 može biti rekristalizovano iz IPA-heptana prateć i isti postupak koji je upravo opisan.
[0423] Jedinjenje 1 može se takođe pripremiti jednim od nekoliko sintetskih puteva opisanih US objavljenoj patentnoj prijavi US20090131492.
Primer 2: Sinteza jedinjenja 2: N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
Sinteza 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline (26).
[0424]
Postupak dobijanja etil 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilata (25).
[0425]
[0426] Jedinjenje 23 (4.77 g, 47.7 mmol) je dodato u kapima u jedinjenje 22 (10 g, 46.3 mmol) sa protokom N2 ispod površine da istera etanol ispod 30 °C u toku 0.5 sati. Rastvor je zatim zagrejan do 100-110 °C i mešan u toku 2.5 sata. Posle hlađenja smeše ispod 60 °C, dodat je difenil etar. Dobijeni rastvor je dodat u kapima u difenil etar koji je zagrejan na 228-232 °C u toku 1.5 sati sa protokom N2ispod površine da bi se isterao etanol. Smeša je zagrevana na 228-232 °C u toku još 2 sata, ohlađena ispod 100 °C i zatim je dodat heptan da bi se staložio proizvod . Dobijena suspenzija je mešana na 30°C u toku 0.5 sati. Čvrst supstanca je zatim proceđena, i kolač je ispran sa hepatanom i osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 25 kao braon čvrsta susptanca.<1>H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.25 (s), δ 8.49 (d), δ 8.10 (m), δ 7.64 (m), δ 7.55 (m), δ 7.34 (m), δ 4.16 (q), δ 1.23 (t).
Postupak dobijanja 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilnr kiseline (26).
[0427]
Postupak 2A.
[0428] Jedinjenje 25 (1.0 ekv.) je suspendovano u rastvoru HCl (10.0 ekv.) i H2O (11.6 vol). Suspenzija je zagrejana do 85-90 °C, mada su aleternativne temperature takođe pogodne za ovaj korak hidrolize. Na primer, hidroliza može biti alternativno izvedena na temperaturi od oko 75 do oko 100 °C. U nekim slučajevima, hidroliza je izvedena na temperaturi od oko 80 do oko 95 °C. U dugim slučajevima, korak hidrolize je izveden na temperaturi od oko 82 do oko 93 °C (npr., od oko 82.5 do oko 92.5 °C ili od oko 86 do oko 89 °C). Posle mešanja na 85-90 °C u toku približno 6.5 sati, reakcija je uzorkovana za proveru kompletnosti reakcije. Mešanje može biti izvedeno pod bilo kojom od temperatura pogodnih za hidrolizu. Rastvor je zatim ohlađen do 20-25 °C i proceđen. Reaktor/kolač je ispran sa H2O (2 vol 32). Kolač je zatim ispran sa 2 vol H2O do pH ≥ 3.0. Kolač je zatim osušen pod vakumom na 60 °C da bi se dobilo jedinjenje 26.
Postupak 2B.
[0429] Jedinjenje 25 (11.3 g, 52 mmol) je dodato u smešu 10% NaOH (vod) (10 mL) i etanola (100 mL). Rastvor je zagrejan do refluksa u toku 16 sati, ohlađen do 20-25 °C i zatim je pH prilagođen na 2-3 sa 8% HCl. Smeša je zatim mešana u toku 0.5 sati i proceđena. Kolač je ispran sa vodom (50 mL) i osušen in vacuo da bi se dobilo jedinjenja 26 kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d<6>; 400 MHz) δ 15.33 (s), δ 13.39 (s), δ 8.87 (s), δ 8.26 (m), δ 7.87 (m), δ 7.80 (m), δ 7.56 (m).
Ukupna sinteza N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2).
[0430]
Postupak dobijanja 2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (30).
[0431]
Postupak 2C.
[0432] U rastvor 2,4-di-terc-butil fenola, 29, (10 g, 48.5mmol) u dietil etru (100 mL) i trietilaminu (10.1 mL, 72.8 mmol), dodat je metil hloroformijat (7.46 mL, 97 mmol) u kapima na 0 °C. Smeša je zatim omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša dodatna 2 sata. Zatim je dodato dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformijata i reakcija je me šana u toku noći. Reakcija je zatim proceđena, filtrat je ohlađen na 0 °C, i zatim je dodato dodatnih 5 mL trietilamina i 3.7 mL metil hloroformijata i reakcija je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim meša u toku dodatnog 1 sata. U ovom stupnju, reakcija je gotovo završena i prečišćena je ceđenjem, zatim ispiranjem sa vodom (2x), a zatim sa rastvorom soli. Rastvor je zatim koncentrovan i dobijeno je žuto ulje i prečišćeno je pomoću hromatografije na koloni da bi se dobilo jedinjenje 30.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Postupak 2D.
[0433] U sud reaktora napunjen sa 4-dimetilaminopiridinom (DMAP, 3.16 g, 25.7 mmol) i 2,4-di- tertbutil fenolom (jedinjenje 29, 103.5 g, 501.6 mmol) dodat je metilen hlorid (415 g, 313 mL) i rastvor je mešan do rastvaranja svih čvrstih supstanci. Trietilamin (76 g, 751 mmol) je zatim dodat i rastvor je ohlađen do 0 -5 °C. Metil hloroformijat (52 g, 550.3 mmol) je zatim dodat u kapima u toku 2.5 -4 sati, dok je temperatura rastvora održavana između 0 -5 °C. Reakciona smeša je zatim polako zagrejana do 23 -28 °C i mešana u toku 20 sati. Reakcija je zatim ohlađena na 10 -15 °C i napunjena sa 150 mL vode. Smeša je mešana na 15 -20 °C u toku 3545 minuta i vodeni sloj je zatim odvojen i ekstrahovan sa 150 mL metilen hlorida. Organski slojevi su sakupljeni i neutralizovani sa 2.5% HCl (aq) na temperaturi od 5 -20 °C da bi se dobio pH od 5 -6. Organski sloj je zatim ispran sa vodom i koncentrovan in vacuo na temperaturi ispod 20 °C do 150 mL da bi se dobilo jedinjenje 30 u metilen hloridu.
Postupak dobijanja 5-nitro-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (31).
[0434]
Postupak 2E.
[0435] U rastvor koji se meša jedinjenja 30 (6.77g, 25.6 mmol) dodato je 6 mL smeše 1:1 sumporne ili azotne kiseline na 0 °C u kapima. Smeša je omogućeno da se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku 1 sata. Proizvod je prečišćen korišćenjem tečne hromatografije (ISCO, 120 g, 0-7% EtOAc/Heksans, 38 min) dajući oko 8:1 -10:1 smeše regioizomera jedinjenja 31 kao bele čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.32 (s, 9H). HPLC ret. time 3.92 min 10-99% CH3CN, 5 min run; ESI-MS 310 m/z (MH)<+>.
Postupak 2F.
[0436] U jedinjenje 30 (100g, 378 mmol) dodat je DCM (540 g, 408 mL). Smeša je mešana do rastvaranja svih čvrstih supstanci, i zatim ohlađena na -5 -0 °C. Koncentrovana sumporna kiselina (163 g) je zatim dodata u kapima, dok je održavana početna temepratura reakcije, i smeša je mešana u toku 4.5 sata. Azotna kiselina (62 g) je zatim dodata u kapima u toku 2-4 sata dok je održavana početna temepratura reakcije i zatim je mešana na ovoj temperaturi u toku dodatnih 4.5 sati. Reakciona smeša je zatim polako dodata u hladnu vodu, održavajući temperaturu ispod 5 °C. Razblažena reakcija je zatim zagrejana na 25 °C i vodeni sloj je uklonjen i ekstrahovan sa metilen hloridom. Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom, osušeni pomoću Na2SO4, i koncentrovani do 124 -155 mL. Dodat je heksan (48 g) i dobijena smeša je ponovo koncentovana do 124 -155 mL. Još heksana (160 g) je naknadno dodato u smešu. Smeša je zatim mešana na 23 -27 °C u toku 15.5 sati, i zatim je proceđena. U filter kolač je zatim dodat heksan (115 g), dobijna smeša je zagrejana do refluksa i mešana u toku 2 -2.5 sata. Smeša je zatim ohlađena na 3 -7 °C, mešana u toku dodatnih 1 -1.5 sati, i proceđena da bi se dobilo jedinjenje 31 kao bledo žuta čvrsta supstanca.
Postupak dobijanja 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonata (32).
[0437]
[0438] 2,4-Di-terc-butil-5-nitrofenil metil karbonat (1.00 ekv.) je sipan u pogodni reaktor za hidrogenizaciju, a zatim 5% Pd/C (2.50 mas% na suvoj bazi, Johnson-Matthey Type 37). MeOH (15.0 vol) je sipan u reaktor i sistem je zatvoren. U sistem je uvođen N2 (g), i doveden je pod pritisak od 2.0 Bar sa H2 (g). Reakcija je izvedena na reakcionoj temperaturi od 25 °C /-5 °C. Kada je zavr šena, reakcija je proceđena i reaktor/kolač je ispran sa MeOH (4.00 vol). Dobijeni filtrat je destilovan pod vakumom na ne više od 50 °C do 8.00 vol. Voda (2.00 vol) je dodata na 45 °C /-5 °C. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C /-5 °C. Suspenzija je držana na 0 °C /-5 °C u toku ne manje od 1 sata i proceđena. Kolač je ispran jednom sa 0 °C /-5 °C MeOH/H2O (8:2) (2.00 vol). Kolač je osušen pod vakuumom (- 0.90 bar i -0.86 bar) na 35 °C -40 °C da bi se dobilo jedinjenje 32.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.23 (s, 9H).
[0439] Kada je reakcija završena, dobijena smeša je razblažena sa od oko 5 do 10 zapremina MeOH (npr., od oko 6 do oko 9 zapremina MeOH, od oko 7 do oko 8.5 zapremina MeOH, od oko 7.5 do oko 8 zapremina MeOH, ili oko 7.7 zapremina MeOH), zagrejanih na temperaturu od oko 35 ± 5 °C, proceđeno, isprano, i osušeno, kako je gore opisano.
Dobijanje N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 2).
[0440]
[0441] 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1,0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1,1 ekv.) su dodate u reaktor. Dodat je 2-MeTHF (4,0 vol., u odnosu na kiselinu), a zatim i 50% rastvor T3P<®>u 2-MeTHF (1,7 ekv.). Posuda napunjena T3P je isprana sa 2-MeTHF (0,6 vol.). Zatim je dodat piridin (2,0 ekv.), a dobijena suspenzija je zagrejana na 47,5 /- 5,0 °C i dr žana na ovoj temperaturi 8 sati. Uzet je uzorak i proveren je li kompletna reakcija izvedena pomoć u HPLC. Nakon završetka, dobijena smeša je ohlađena na 25,0 °C /- 2,5 °C. Dodat je 2-MeTHF (12,5 vol.) da bi se smeša razblažila. Reakciona smeša je isprana vodom (10,0 vol.) 2 puta. Dodat je 2-MeTHF da bi se ukupna zapremina reakcije dovela do 40,0 vol. (∼ 16,5 vol. dodano). Ovom rastvoru je dodat NaOMe/MeOH (1,7 ekvivalenta) da bi se izvršila metanoliza. Reakcija je mešana ne manje od 1,0 sat, a završetak je proveren HPLC-om. Nakon završetka, reakcija je ugašena sa 1 N HCl (10,0 vol.) i isprana sa 0,1 N HCl (10,0 vol.). Organski rastvor je filtriran da bi se uklonile sve čestice i stavljen u drugi reaktor. Filtrirani rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura omotača) i ne manje od 8,0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) pod sniženim pritiskom do 20 vol. Dodat je CH3CN do 40 vol. i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura omotača) i ne manje od 8,0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) do 20 vol. Dodavanje CH3CN i ciklus koncentrovanja ponovljen je još 2 puta, za ukupno 3 dodatka CH3CN i 4 koncentracije do 20 vol. Nakon konačne koncentracije do 20 vol, dodato je 16,0 vol. CH3CN, a zatim 4,0 vol. H2O da bi se dobila konačna koncentracija od 40 vol. 10% H2O/CH3CN u odnosu na početnu kiselinu. Ova suspenzija je zagrejana na 78,0 °C /- 5,0 °C (refluks). Suspenzija je zatim mešana ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0,0 °C /- 5 °C tokom 5 sati i filtrirana. Kolač je ispran sa 0,0 °C /- 5,0 °C CH3CN (5 vol.) 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (Jedinjenje 2) je sušena u vakuumskoj peć i na 50,0 °C /- 5,0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,8 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,9 (t, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,1 (s, 1H), 1,4 (s, 9H), 1,4 (s, 9H).
Alternativno dobijanje N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2).
[0442]
[0443] 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina, 26, (1.0 ekv.) i 5-amino-2,4-di-terc-butilfenil metil karbonat, 32, (1.1 ekv.) su napunjeni u reaktor. 2-MeTHF (4.0 vol, u odnosu na kiselinu) je dodat a zatim T3P® 50% rastvora u 2-MeTHF (1.7 ekv.). Sud napunjen T3P je isrpan sa 2-MeTHF (0.6 vol). Piridin (2.0 ekv.) je zatim dodat, i dobijena suspenzija je zagrejana na 47.5 /-5.0 °C i držana na ovoj temperaturi u toku 8 sati.Uzorak je uzet i proveravan da li je zavr šena reakcija HPLC. Jednom kada je dobijena smeša ohlađena na 20 °C /-5 °C. 2MeTHF je dodat (12.5 vol) da bi se razblažila smeša. Reakcija je isprana sa vodom (10.0 vol) 2 puta i 2-MeTHF (16.5 vol) je sipan u reaktor. Ovaj rastvor je napunjen sa 30% mas/mas NaOMe/MeOH (1.7 ekv.) da bi se izvela metanoliza. Reakcija je mešana na 25.0 °C /-5.0 °C u toku ne manje od 1.0 sati, i provereno da li je reakcija zavr šena HPLC. Jednom kada je završena, reakcija je zaustavljena sa 1.2 N HCl/H2O (10.0 vol), i ispran sa 0.1 N HCl/H2O (10.0 vol). Organski rastvor je fino proceđen da bi se uklonile čestice i smešten je u drugi reaktor.
[0444] Proceđeni rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnje temperature reakcije) pod sniženim pritiskom do 20 vol. Dodat je CH3CN u 40 vol i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne manje od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) na 20 vol. Dodavanje CH3CN i koncentracioni ciklus su ponovljeni još 2 puta za ukupno 3 dodavanja CH3CN i 4 koncentrovanja do 20 vol. Posle krajnje koncentracje na 20 vol, napunjeno je 16.0 vol CH3CN a zatim 4.0 vol H2O da bi se dobila krajnja koncentracija od 40 vol 10% H2O/CH3CN relativno prema polaznoj kiseline. Ova suspenzija je zagrejana na 78.0 °C /-5.0 °C (reflux). Suspenzija je zatim mešana ne manje od 5 sati. Suspenzija je ohlađena 20 do 25 °C u toku 5 sati, i proceđena. Kolač je ispran sa CH3CN (5 vol) zagrejan na 20 do 25 °C 4 puta. Dobijena čvrsta supstanca (jedinjenje 2) je osušeno u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.9 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.9 (t, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.1 (s, 1H), 1.4 (s, 9H), 1.4 (s, 9H).
Postupak rekristalizacije N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroksifenil)-4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2).
[0446] Jedinjenje 2 (1.0 ekv.) je sipano u reaktor. 2-MeTHF (20.0 vol) je dodat a zatim 0.1N HCl (5.0 vol). Bifazni rastvor je mešan i odvojen i gornja organska faza je isprana još dva puta sa 0.1N HCl (5.0 vol). Organski rastvor je fino proceđen da bi se uklonile čestice i smestio u drugi reaktor . Proceđeni rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temepratura reakcije) pod sniženim prisitkom do 10 vol. Izopropil acetat (IPAc) (10 vol) je dodat i rastvor je koncentrovan na ne više od 35 °C (temperatura košuljice) i ne više od 8.0 °C (unutrašnja temperatura reakcije) na 10 vol. Dodavanje IPAc i koncentrovanje je ponovljeno jo š 2 puta za ukupno 3 dodavanja IPAc i 4 koncentrovanja do 10 vol. Posle krajnje koncentracije, 10 vol IPAc je sipano i suspenzija je zagrejana do refluksa i održavana na ovoj temperaturi u toku 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 0.0 °C /-5 °C u toku 5 sati i proceđena. Kolač je ispran jednom sa IPAc (5 vol). Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuum sušnici na 50.0 °C /-5.0 °C.
Primer 3: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:1) suštinski bez polimera.
[0447] 56.5 g jedinjenja 1 i 56.5 g jedinjenje 2 je dodato u 895.9 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 2 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja rastvorena i osu šena raspršivanjem pomoću seta Buchi Mini sušilice sa raspršivanjem prema dole datim parametrima u tabeli 8:
[0448] Materijal je sekundarno odsušen u vakuum suštnici uvođenjem azota u toku 2 sata na 60 °C i u toku noći na 80 °C. Slika 5 predstavlja SEM sliku ove disperzije sušene raspršivanjem. Pozivanjem na slike 1 i 2, amorfni oblik je potvrđen sa XRPD i DSC, pokazujući temperaturu prelaska u staklo od 124°C.
[0449] Pozivanjem na sliku 3, disperzija sušena raspršivanjem je podvrgnuta analizi NMR u čvrstom stanju za<1>H-<1>H difuziju spina jedinjenja 1 i jedinjenje 2. Za NMR spektar na slici 3, kori šćeni su sledeći parametri za NMR u čvrstom stanju:
<19>F T1 (relaksaciono vreme spin rešetke): 7-9 seconds Okrtanje: 12.5kHz
Temp (K): 275
Referenca: 29.5 ppm adamantan D20: 0.1 -50 ms
[0450] Kao što je prikazano u NMR spektru čvrstog stanja na slici 3, jedinjenje 1 i jedinjenje 2 kontaktiraju na molekulskom nivou.
[0451] Pozivanjem na sliku 4,<19>F i<13>C spektar NMR čvrstog stanje je zabeleženo za disperziju sušenu raspršivanjem jedinjenja 1 i jedinjenje 2. Slika 4 (gornja) su preklopljeni signal A i signal B. Slika 4 (donja) je signal C.
SIGNAL A:<13>C CPMAS
[0452]
Priprema uzorka: Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su kriomleveni/kriomleveni 100 min.
<1>H T1: 0,85 s
Spinovanje: 12,0 kHz
Referenca: 29,5 ppm adamantan
Temperatura (K): 275
SIGNAL B:<13>C CPMAS
[0453]
Priprema uzorka: disperzija sušena raspršivanjem je osušena u toku 72 hr.
<1>H T1: 0.85 s
Spinovanje: 12.0 kHz
Referenca: 29.5 ppm adamantan
Temp (K): 275
SIGNAL C:<19>F MAS
[0454]
Priprema uzorka: disperzija sušena raspršivanjem je osušena utoku 72 hr.
<19>F T1: 7-9 s
Spinovanje: 12.5 kHz
Referenca: 29.5 ppm adamantan
Temp (K): 275
RD: 2 s
[0455] Termogravimetriske analize su izvedene na disperziji sušenoj raspršivanjem koja je podvrgnuta sledećoj obradi:
Uzorak A: 3 dana na 90 °C pod vakuumom, praćen uvođenjem N2.
Uzorak B: 3 dana na 40 °C.
[0456] Slika 5 predstavlja SEM sliku ove disperzije sušene raspršivanjem.
Primer 4: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:3) u suštini bez polimera.
[0457] 29.94 g jedinjenja 1 i 90.01 g jedinjenja 2 je dodato u 955.7 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 2 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja i sušena su raspršivanjem pomoću Buchi mini sušilice sa raspršivanjem podešene na dole opisane parametre iz tabele 9:
[0458] 700 g rastvora je sušeno raspršivanjem. Materijal je sekundarno osušen u vakuum sušnici uvođenjem gasovitog azota u toku noći na 80 °C. Približno 20 g amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (26% prinos) je regenerisano. Slika 8 predstavlja SEM sliku disperzije sušene raspršivanjem. Pozivanje na slike 6 i 7, amorfni oblik je potvrđen sa XRPD i DSC pokazujući temperaturu prelaska u staklo od 155 °C.
Primer 5: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenje 2 (1:10) u suštini bez polimera
[0459] 2.03 g jedinjenja 1 i 20.08 g jedinjenja 2 je dodato u 234.1 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 0.5 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja i raspršen je u obliku speja pomoću Buchi mini sušilice sa raspršivanjema podešene na dole opisane parametre u tabeli 10:
[0460] Približno 15 g amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (68% prinos) je regenerisano. Materijal je sekundarno sušen u vakuum sušnici na 60 °C u toku 3 dana.
Primer 6: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (10:1) suštinski bez polimera.
[0461] 20.03 g jedinjenje 1 i 2.04 g jedinjenja 2 je dodato u 231.1 g 90:10 metil etil keton (MEK): voda u ćilibarnoj boci od 0.5 L. Materijal je mešan do rastvaranja oba jedinjenja i sušen je raspršivanjem do pomoću Buchi mini sušilice za raspršivanje podešene na dole opisane parametre u tabeli 11:
[0462] Približno 11 g amorfnog jedinjenja 1 i jedinjenja 2 (50% prinos) je regenerisano. Materijal je sekundarno sušen u vakuum sušnici na 60 °C u toku 3 dana. Amorfni oblik je potvrđen sa XRPD i DSC.
Primer 7: Dobijanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:3) via vrelog postupaka vrućeg prisitka/ vuće temperature.
[0463] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su osušeni raspršivanjem u odnosu 1:3 (25 mas% jedinjenja 1 / 75 mas% jedinjenja 2) pomoću sistema rastvarača koji sadrži metanol. Dobijena smeša je sadržala 5% opterećenja čvrstim supstancama. Stvarane količine materijala korišćenog u postupku su izlistalne u tabeli 12.
[0464] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su dodati u metanol da bi se obrazovala suspenzija na sobnoj temperaturi u sudu odovarajuće veličine. Ova suspenzija je dostavljena u razmenjivač toplote pomoću pumpe pod visokim pritiskom. Čvrste susptance su rastvorene na ciljanoj temperaturi u razmenjiva ču toplote pre uvođenja u mlaznicu.
[0465] Dobijena suspenzija je sušena raspršivanjem u PSD1 sušilici sa raspršivanjem pomoću Bend istraživačkog brzog atomizera. Parametri rada sušilice sa rasprskivanjem su izlisatani u tabeli 13.
[0466] Vlažni SDD je sakupljen i smešten u valuumsku sušilucu sa tacnama uz uvođenjem gasovitog azota zbog mogućeg rizika od oksidacije . Nivoi zaostalog metanola su tesitrni u toku 24 hr dok niski nivoi nisu detektovani (<10 ppm). Osušeni materijal je analiziran na nasipnu gustinu i veličinu čestica dovodeći do vrednosti od 0.24 g/mL i D506 mm, respektivno.
Primer 8: Dobijanje čvrste disperzije koja sadrži suštinski morfno jedinjenje 1 i HPMC Polimer.
[0467] Sistem rastvarača dihlorometana (DCM) i metanola (MeOH), je formulisan prema odnosu 80 mas% DCM / 20 mas% MeOH, u sudu odgovarajuće veličine, snabdevenom sa magnetnom mešalicom i pločom za mešanje. U ovaj sitem rastvarača, hipromelozni polimer polimer (HPMC, E15 čistoće) i jedinjenje 1 su dodati u odnosu 20 mas% hipromeloze / 80 mas% jedinjenja 1. Dobijena smeša je sadržala 12.5 mas% čvrste supsance. Stvarna količina sastojaka i rastvarača korišćena da se stvori ova smeša je dole navedena u tableli 14:
[0468] Smeša je mešana do suštinske homogenosti i sve supstance su u suštini rastvorene.
[0469] Sušilica za raspršivanje, Anhidro MS-35 sušilica sa rasprskivanjem, snabdevena sa dve mlaznice za tečnost od 0.8mm (Schlick serija 970/0 S4), je korišćena pod normalnim uslovima sušenja raspršivanjem, praćenjem parametara postupka za sušenje spreja navedenim dole u tabeli 15.
[0470] U ciklonu visoke efikasnosit odvojen je vlažan proizod iz gasa za raspršivanje i para rastvarača. Vlažni proizvod je prenesen na tacne i smešten u vakuum sušilici za smanjivanje preostalih rastvarača do nivoa manjeg od oko 3000 ppm za MeOH i manje od 600ppm za DCM i dobijena je suva disperzija u obliku amorfnog jedinjenja 1, koja sadrži <0.02% MeOH i <0.06% DCM.
Primer 9: Dobijanje čvrste disperzije koja sadrži suštinski amorfno jedinjenje 2 i HPMCAS Polimer.
[0471] Sistem rastvarača MEK i DI vode, formulisan u odnosu 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, je zagrevana do temperature od 20 -30 °C u reaktoru, snabdevenom sa magnetnom me šalicom i termalnim kolom U ovaj sistem rastvarača, hipromelozni acetat sukcinatni polimer (HPMCAS)(HG grade), SLS, i jedinjenje 2 su dodati u odnosu 19.5 mas% hipromeloze acetat sukcinata / 0.5 mas% SLS/ 80 mas% jedinjenja 2. Dobijena smeša je sadržala 10.5 mas% čvrste supstance. Stvarne količine sastojaka i rastvarača koje su korišćene da se stvori ova smeša su ponovo navedene dole u tableli 16.
[0472] Temperatura smeša je prilagođena u opsegu 20 -45 °C i mešana do suštinske homogenosti i sve komponente su u suštini rastvorne.
[0473] Sušilica za rasprskivanje, Niro PSD4 Commercial sušilica sa rasprskivanjem, snabdevena sa mlaznicom pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP koja ima otvor/veličinu jezgra 54/21) snabdevena sa ’anti-bearding’ glavom, je korišćena pod normalinim uslovima sušenja raspršivanjem, pomoću parametara postupka obrade sušenja raspršivanjem prikazanim dole u 17.
[0474] U ciklonu visoke efikasnosti izdvojen je vlažni proizvod iz gasa za raspršivanje i para rastvarača. Vlažni proizvod je sadržao 8.5 -9.7% MEK i 0.56 -0.83% vode i imao je srednju vrednost veličine čestice od 17 -19 mm i nasipnu gustinu od 0.27 -0.33 g/cc. Vlažni proizvod je premešten u dvostruki konusni vakuum sušnicu od nerđajućeg čelika od 4000 L radi sušenja da se smanje zaostali rastvarači do nivoa manjeg od oko 5000 ppm i da bi se stvorila suva disperzija sušena raspršivanjem amorfnog jedinjenja 2, koje sadrži <0.03% MEK i 0.3% voda.
Primer 10: Dobijanje disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (1:1).
[0475] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su sušeni raspršivanjem u odnosu 1:1 (40 mas% jedinjenja 1 / 40 mas% jedinjenja 2) zajedno sa 20 mas% hipromeloznim acetatnim sukcinatnim polimerom (HPMCAS, HG grade) pomoću sistema rastvarača koji sadrži 90 mas% metil etil ketona (MEK) / 10 mas% DI voda. Dobijena smeša sadrži 11% opterećenja čvrstom supstancom. Stvarna količina materijala korišćena u ovom postupku je izlistana u tabeli 18.
[0476] MEK i voda su pomešani na sobnoj temperaturi u sudu odgovarajuće veličine pomoću magnetne mešačice. Dodato je jedinjenje 2 u smešu MEK/voda i omogućeno je mešanje do rastvaranja. Jedinjenje 1 je zatim dodato i mešanje je nastavljeno do rastvaranja. Na kraju, dodata je HPMCAS-HG i me šano je do rastvaranja.
[0477] Dobijena smeša je sušena raspršivanjem u Buchi B-290 sušilici sa rasprskivanjem pomoću 2 mlaznice za tečnost, 1.5 mm. Sušilica sa rasprskivanjem je radila sa parametrima izlistanim u tabeli 19
[0478] Vlažni SDD je sakupljen i smešten u vakuum sušnicu na temepraturi okoline i omogućeno je sušenje dok nivoi zaostalog MEK nisu bili <5000 ppm. Osušeni materijal je anliziran na nasipnu gustinu i veličina čestica je imala vrednosti 0.33 g/mL i D504.092 mm, respektivno.
Primer 11: Pripremanje čvrste disperzije amorfnog jedinjenja 1 i amorfnog jedinjenja 2 (2:1).
[0479] Jedinjenje 1 i jedinjenje 2 su sušeni raspršivanjem u odnosu 2:1 (53 mas% jedinjenje 1 / 27 mas% jedinjenje 2) zajedno sa 20 mas% hipromeloznim acetat sukcinatnim polimerom (HPMCAS, HG čistoće) korišćenjem sistema rastvarača koji sadrži 90 mas% metil etil ketona (MEK) / 10 mas% DI voda. Dobijena rezultujuća smeša je 11% opterećena čvrstom supstancom. Stvarna količina materijala koja je korišćena u ovom postupku je data u tabeli 20.
[0480] MEK i voda su pomešani na sobnoj temperaturi u sudu odgovarajuće veličine pomoću magnetne mešalice. Dodato je jedinjenje 2 u smešu MEK/voda i omogućeno je da se meša do rastvaranja. Jedinjenje 1 je zatim dodato i mešano do rastvaranja. Na kraju, dodat je HPMCAS-HG i mešan do rastvaranja.
[0481] Dobijena smeša je sušena raspršivanjem na Buchi B-290 sušilici sa rasprskivanjem pomoću 2 mlaznice za tečnost, 1.5 mm. Sušilica sa rasprskivanjem je radila sa parametrima koji su dati u tabeli 21.
[0482] Vlažni SDD je sakupljen i smešten u vakuum sušnicu na temperaturi okoline i omogućeno je sa se osuši dok nivo zaostalog MEK je bio <5000 ppm. Osušeni materijal je analiziran na nasipnu gustinu i veličinu čestica i vrednosti su 0.35 g/mL i D504.682 mm, respektivno.
Primer 12: Dobijanje tableta formulisanjem iz suvog granulata sabijanjem sa valjkom
Oprema:
[0483] Turbula mešalica, V-mešalica ili mešalica sa bunkerom, Gerteis kompakor sa valjcima, Piccol tabletna presa.
Sejanje / merenje:
[0484] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle merenja. Odgovaraju će veličine sita su 30 meša, ili 60 meša.
Mešanje:
[0485] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijente može biti dodata u mešalicu različitim redosledom. Dodatni korak smanjenja trenja može biti potreban. Mešanje i smanjenje trenja može biti izvođeno u Turbula mešalici, V-mešalici ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti mešane u toku 10 ili može biti smanjivano trenje 4 minuta.
Suva granulacija:
[0486] Smeša može biti granulisana pomoću Gerteis kompaktora sa valjcima. Smeša može biti granulisana pomoću kombinovanih glatko/glatkih valjaka i sa integrisanim sitima za mlevenje od 0.8 mm me ša sa rotorom u kućištu i mešalicom sa lopaticama. Gerteis kompaktor sa valjcima može da radi sa razmakom između valjaka od 2 mm, pritiskom valjka od 4 kNcm, brzinom valjka 2 oum, brzinom mešanja 15 oum, brzinom granulacije u smeru kazaljke na satu/u suprotnom smeru d kazaljke na satu 80/80 oum, i oscilovanjem u smeru kazaljke/u suprotnom smeru od kazaljke na stau od 330/360 stepeni. Proizvedene trake mogu biti mlevene sa integrisanim mlinom snabdevenim sa sitom od 0.8mm meša.
Mešanje:
[0487] Valjkom komprimovane granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punilac, sredstvo za raspadanje i ukoliko je potrebno lubrikantom pomoću Turbula mešalice, V- mešalice ili mešalice sa bubnjem. Vreme mešanja može biti 10 ili može biti smanjivanje trenja 4 minuta.
Kompresija:
[0488] Kompresiona mešavima može biti komprimovana u tablete pomoću pojedinačne stanice ili rotacione prese za tablete, kao što je Piccola presa, pomoću alata veličine D za tablete (0.568" x 0.2885"). Masa tablete za dozu od 50 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 400 ili 600 mg.
Primer 13: Dobijanje 100mg jedinjenja 1 i 150mg jedinjenja 2 formulacije tablete iz suvog granulata iz sabijanog valjkom
Oprema :
[0489] Turbula mešalica, V-mešalica ili mešalica sa bunkerom, Gerteis kompaktora sa valjcima, MTS Univerzalnogl sistema testiranja
Sejanje/merenje:
[0490] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle merenja. Odgovaraju će veličine sita su 30 meša, ili 60 meša.
Mešanje:
[0491] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti može biti dodati u mešalicu različitim redosledom. Može biti potreban dodatni korak smanjenja trenja. Mešanje i smanjenje trenja može biti izvođeno u Turbula mešalici, V-mešalici ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti mešane u toku 10 ili može biti smanjivano trenje u toku 4 minuta.
Suva granulacija:
[0492] Smeša može biti granulisana pomoću Gerteis kompaktora sa valjcima. Smeša može biti granulisana pomoću kombinovanih glatkio/glatkih valjaka i sa integrisanim sitima za mlevenje od 0.8 mm me ša sa rotorom u kućištu i mešalicom sa lopaticama. Gerteis kompaktor sa valjcima može da radi sa razmakom između valjaka od 2 mm, pritiskom valjka od 4 kNcm, brzinom valjka 2 oum, brzinom mešanja 15 oum, brzinom granulacije u smeru kazaljke na satu/u smeru suprotnom od kazaljke na satu 80/80 oum, i oscilovanjem u smeru kazaljke/i u suprotom smeru od kazaljke na satu od 330/360 stepeni. Proizvedene trake mogu biti mlevene sa integrisanim mlinom snabdevenim sa sitom od 0.8mm meša.
Mešanje:
[0493] Valjkom komprimovane granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punilac, sredstvo za raspadanje i ukoliko je potrebno lubrikant pomoću Turbula mešalice, V-mešalice ili mešalice sa bubnjem. Vreme mešanja može biti 10 ili može biti smanjivanje trenja u toku 4 minuta.
Komprimovanje:
[0494] Kompresiona mešavima može biti komprimovana u tablete pomoću pojedinačne stanice ili rotacione prese za tablete, kao što je MTS univerzalni sistem za testiranje, pomoću alata veličine D za dobijanje tebleta (0.65" x 0.33"). Masa tablete za dozu od 100 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 700 mg.
Primer14: Dobijanje formulacije tablete sa 100 mg jedinjenja 1 i 150 mg jedinjenja 2 iz suvog granulata dobijenog komprimovanjem sa valjcima.
Oprema:
[0495] Turbula mešalica, V-mešalica ili mešalica sa bunkerom, Gerteis kompaktor sa valjcima, Courtoy presa za tabletiranje , Omega sistem za oblaganje
Sejanje/merenje:
[0496] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti mogu biti prosejani pre ili posle merenja. Odgovaraju će veličine sita su 24R, 60 meša.
Mešanje:
[0497] Čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 1, čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno jedinjenje 2, i ekscipijenti može biti dodati u mešalicu različitim redosledom. Mešanje i smanjenje trenja može biti izvođeno u Turbula mešalici, V-mešalici ili mešalici sa bunkerom. Komponente mogu biti mešane u toku 25.
Suva granulacija:
[0498] Smeša može biti granulisana pomoću Gerteis kompaktora sa valjcima. Smeša može biti granulisana pomoću kombinovanih glatkih/glatkih valjaka i sa integrisanim sitima za mlevenje od 0.8 mm me ša sa rotorom u kućištu i mešalicom sa lopaticama. Gerteis kompaktor sa valjcima može da radi sa razmakom između valjaka od 3 mm, pritiskom valjka od 10 kNcm, brzinom valjka 8 oum, brzinom mešanja 15 oum, brzinom granulacije u smeru kazaljke na satu/suprotno od kazaljke na satu 150/150 oum, i oscilovanjem u smeru kazaljke/nasuprot kazaljke na satu od 375/375 stepeni. Proizvedene trake mogu biti mlevene sa integrisanim mlinom snabdevenim sa sitom od 0.8 mm meša.
Mešanje:
[0499] Valjkom komprimovane granule mogu biti mešane sa ekstragranularnim ekscipijentima kao što su punilac, i ukoliko je potrebno lubrikant pomoću Turbula mešalice, V-mešalice ili mešalice sa bubnjem. Vreme mešanja može biti 7 ili može biti smanjivanje trenja u toku 5 minuta.
Komprimovanje:
[0500] Kompresiona mešavima može biti komprimovana u tablete pomoću pojedinačne stanice ili rotacione prese za tablete, kao što je Courtoy presa za tablete, pomoću alata veličine D za dobijanje tabbleta (0.625" x 0.334"). Masa tablete za dozu od 100 mg suštinski amorfnog jedinjenja 1 i 150 mg suštinski amorfnog jedinjenja 2 može biti oko 500 ili 700 mg.
Oblaganje:
[0501] Jezgra tableta su obložena filmom pomoću kontinualnog suda Omega uređaja za oblaganje. Suspenzija za oblaganje filmom je pripremljena dodavanjem Opadry žutog 20A120010 praha prema prečišćenoj vodi. Potrebna količina suspenzije za oblaganje filom (3% mase tableti) je raspršena u obliku spreja na tablete da bi se postiglo povećane željene mase.

Claims (30)

Patentni zahtevi
1. Farmaceutska kompozicija koji sadrži:
prvu disperziju osušenu raspršivanjem i drugu disperziju osušenu raspršivanjem,
pri čemu prva disperzija osušena raspršivanjem sadrži od oko 70 % težine do oko 90 % težine amorfnog oblika
(R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluoro-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciklopropankarboksamid (Jedinjenje 1) i od oko 10 % te žine do oko 30 % težine polimera, i
pri čemu druga disperzija osušena raspršivanjem sadrži amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (jedinjenje 2); i
pri čemu je farmaceutska kompozicija tableta.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, pri čemu polimer sadrži celulozni polimer.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu polimer sadrži hidroksipropil metilcelulozu.
4. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, pri čemu druga disperzija osušena raspršivanjem dalje sadrži polimer.
5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, pri čemu druga disperzija osušena raspršivanjem sadrži od oko 70 % težine do oko 90 % težine jedinjenja 2 i od oko 10 % težine do oko 30 % težine polimera.
6. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-5, koja sadrži od oko 5 % težine do oko 20 % težine prve disperzije osušene raspršivanjem.
7. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-6, koja sadr ži od oko 15 % težine do oko 60 % težine druge disperzije osušene raspršivanjem.
8. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, pri čemu tableta sadrži oko 25 mg do 125 mg jedinjenja 1.
9. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-8, pri čemu tableta sadrži oko 100 mg do 200 mg jedinjenja 2.
10. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-9, pri čemu farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više ekscipijenata izabranih između punila, dezintegranta, lubrikanta ili bilo koje njihove kombinacije.
11. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, koja sadr ži od oko 30 % težine do oko 50 % težine punila po težini farmaceutske kompozicije.
12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11, pri čemu punilo sadrži mikrokristalnu celulozu.
13. Farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima 1-12, koja sadrži od oko 1 % težine do oko 10 % težine dezintegranta po težini farmaceutske kompozicije.
14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu dezintegrant sadrži natrijum kroskarmelozu.
15. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-14, koja sadr ži oko 1 % težine maziva po težini farmaceutske kompozicije.
16. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, pri čemu lubrikant sadrži magnezijum stearat.
17. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7, pri čemu tableta sadrži od oko 30 mg do oko 85 mg prve disperzije osušene raspršivanjem.
18. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 ili 17, pri čemu tableta sadrži od oko 150 mg do oko 250 mg druge disperzije osušene raspršivanjem.
19. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-18, pri čemu tableta sadrži od oko 100 mg do oko 300 mg punila.
20. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-19, pri čemu tableta sadrži od oko 12 mg do oko 36 mg dezintegranta.
21. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-20, pri čemu tableta sadrži od oko 1 mg do oko 5 mg maziva.
22. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-21, koja dalje sadr ži dodatni terapeutski agens.
23. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je dodatno terapeutsko sredstvo drugi CFTR korektor različit od jedinjenja 1.
24. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je dodatni terapeutski agens drugi CFTR potenciator različit od jedinjenja 2.
25. Farmaceutska kompozicija prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva za upotrebu u postupku lečenja cistične fibroze kod pacijenata.
26. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 25, pri čemu postupak obuhvata oralnu primenu farmaceutske kompozicije na pacijentu.
27. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 25 ili 26, koja dalje sadrži primenu na pacijentu dodatnog terapeutskog sredstva.
28. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 27, pri čemu se dodatno terapeutsko sredstvo primenjuje pre, posle ili istovremeno sa farmaceutskom kompozicijom.
29. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 25-28, pri čemu je pacijent homozigot u DF508 CFTR mutaciji.
30. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kojem od patentnih zahteva 25-28, pri čemu je pacijent heterozigot u DF508 CFTR mutaciji.
RS20230581A 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze RS64400B9 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461979848P 2014-04-15 2014-04-15
US201462059287P 2014-10-03 2014-10-03
EP21175519.4A EP3925607B2 (en) 2014-04-15 2015-04-14 Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS64400B1 RS64400B1 (sr) 2023-08-31
RS64400B9 true RS64400B9 (sr) 2025-10-31

Family

ID=53175129

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210917A RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
RS20180880A RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
RS20230581A RS64400B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20210917A RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
RS20180880A RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2015-04-14 Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze

Country Status (28)

Country Link
US (3) US10206877B2 (sr)
EP (4) EP3424534B1 (sr)
JP (1) JP6543268B2 (sr)
KR (1) KR102447581B1 (sr)
CN (2) CN110840847B (sr)
AU (2) AU2015247850B2 (sr)
CA (1) CA2944140C (sr)
CL (2) CL2016002600A1 (sr)
CY (2) CY1120582T1 (sr)
DK (3) DK3131582T3 (sr)
ES (3) ES2957761T3 (sr)
FI (1) FI3925607T3 (sr)
HR (3) HRP20230709T1 (sr)
HU (3) HUE062736T2 (sr)
IL (3) IL303422A (sr)
LT (3) LT3424534T (sr)
MX (2) MX387720B (sr)
PL (3) PL3925607T3 (sr)
PT (3) PT3131582T (sr)
RS (3) RS62140B1 (sr)
RU (1) RU2744460C2 (sr)
SG (2) SG10201913575VA (sr)
SI (3) SI3131582T1 (sr)
SM (3) SMT201800409T1 (sr)
TR (1) TR201809684T4 (sr)
UA (1) UA124567C2 (sr)
WO (1) WO2015160787A1 (sr)
ZA (1) ZA201606418B (sr)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
US12458635B2 (en) * 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
CN107108672B (zh) 2014-10-03 2019-11-08 Ucb生物制药私人有限公司 稠合的五环咪唑衍生物
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
SG10201913595YA (en) 2016-09-30 2020-02-27 Vertex Pharma Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
MA49235B1 (fr) 2016-12-09 2021-02-26 Vertex Pharma Modulateur de régulateur de conductance transmembranaire de fibrose kystique, compositions pharmaceutiques, procédés de traitement et procédé de fabrication du modulateur
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
EP3634402B1 (en) 2017-06-08 2026-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019010092A1 (en) 2017-07-01 2019-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CYSTIC FIBROSIS
BR112020000941A2 (pt) 2017-07-17 2020-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated métodos de tratamento para fibrose cística
WO2019018353A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
IL273831B2 (en) 2017-10-19 2024-10-01 Vertex Pharma Crystalline forms and compositions of cftr modulators
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
CN111757874B (zh) 2017-12-08 2024-03-08 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
EP3752510B1 (en) 2018-02-15 2022-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
CN110511204A (zh) * 2018-05-22 2019-11-29 上海特化医药科技有限公司 取代苯乙腈的制备方法
AU2019381750B2 (en) 2018-11-14 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3067611A1 (en) 2019-01-15 2020-07-15 Apotex Inc. Processes for the preparation of tezacaftor and intermediates thereof
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
KR20220064366A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Cftr 조절제의 결정질 형태
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CR20230198A (es) 2020-10-07 2023-07-03 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
WO2022076626A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW202233635A (zh) 2020-10-07 2022-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3204725A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20240155228A (ko) 2022-02-03 2024-10-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법
JP2025506382A (ja) 2022-02-03 2025-03-11 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症の治療方法
AU2023218262A1 (en) 2022-02-08 2024-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20250008540A (ko) 2022-04-06 2025-01-14 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절자의 조절제
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
US20250340568A1 (en) 2022-05-16 2025-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024031081A1 (en) 2022-08-04 2024-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
EP4648753B1 (en) 2024-02-07 2026-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (335)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US206877A (en) * 1878-08-13 Improvement in paper-pulp washers
JPS5328173A (en) 1976-08-06 1978-03-16 Zenyaku Kogyo Kk Novel phenylmethanenitro compound and its preparation
US4138397A (en) 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
GB8524157D0 (en) 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
JPS61103861A (ja) 1984-10-27 1986-05-22 Nitto Kasei Kk アリ−ル置換シアン酢酸エステルの製造方法
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
ES2247707T3 (es) 1997-06-21 2006-03-01 Roche Diagnostics Gmbh Derivados del acido barbiturico con actividad antimetastasica y antitumoral.
DE69837903T2 (de) 1997-08-11 2008-02-14 Pfizer Products Inc., Groton Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
DE69818094T2 (de) 1997-12-11 2004-07-08 Biochem Pharma Inc., Laval Antivirale verbindungen
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
DE60045564D1 (de) 1999-02-24 2011-03-03 Hoffmann La Roche 4-Phenylpyridinderivate und deren Verwendung als NK-1 Rezeptorantagonisten
EP1214324B1 (en) 1999-09-10 2006-06-14 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
WO2001019831A1 (en) 1999-09-10 2001-03-22 Novo Nordisk A/S MODULATORS OF PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASES (PTPases)
AUPQ288499A0 (en) 1999-09-16 1999-10-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
IT1315267B1 (it) 1999-12-23 2003-02-03 Novuspharma Spa Derivati di 2-(1h-indol-3-il)-2-oxo-acetammidi ad attivita'antitumorale
WO2001052902A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6562989B2 (en) 2000-08-07 2003-05-13 Yale University Catalyst for aromatic C—O, C—N, and C—C bond formation
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AR030357A1 (es) 2000-08-18 2003-08-20 Lundbeck & Co As H Derivados 4 -, 5 -, 6 - y 7-indol
ATE419239T1 (de) 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0102109D0 (en) 2001-01-26 2001-03-14 Syngenta Ltd Chemical process
AU2002258794A1 (en) 2001-04-10 2003-10-20 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems and methods for drug discovery
AU2002255263B2 (en) 2001-04-16 2006-12-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel 1H-indazole compound
PL367680A1 (en) 2001-06-28 2005-03-07 Pfizer Products Inc. Triamide-substituted indoles, benzofuranes and benzothiophenes as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein (mtp) and/or apolipoprotein b (apo b) secretion
CA2448737C (en) 2001-07-20 2010-06-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
AUPR738301A0 (en) 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US7371747B2 (en) 2001-11-13 2008-05-13 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
MXPA04004657A (es) 2001-11-14 2004-08-13 Teva Pharma Formas amorfas y cristalinas de potasio de losartan y proceso para su preparacion.
RU2374236C2 (ru) 2001-12-21 2009-11-27 Ново Нордиск А/С Амидные производные в качестве активаторов gk
US20030158188A1 (en) 2002-02-20 2003-08-21 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7074805B2 (en) 2002-02-20 2006-07-11 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
AU2003228744A1 (en) 2002-04-29 2003-11-17 The Ohio State University Inhibition of protein tyrosine phosphatases and sh2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
EP1541563A4 (en) 2002-07-10 2007-11-07 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST OF CCR4 AND CORRESPONDING MEDICINAL USE
TWI244393B (en) 2002-08-06 2005-12-01 Idenix Pharmaceuticals Inc Crystalline and amorphous forms of beta-L-2'-deoxythymidine
US20060083784A1 (en) 2002-08-07 2006-04-20 Smithkline Beecham Corporation Amorphous pharmaceutical compositions
BR0314304A (pt) 2002-09-18 2005-07-26 Ono Pharmaceutical Co Drogas e derivados de triazapiro[5.5]undecano compreendendo o mesmo como o ingrediente ativo
JP4977319B2 (ja) 2002-09-30 2012-07-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子蛋白質阻害薬およびその使用方法
JP2004131393A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Kowa Co 易溶出性製剤
JP2006505571A (ja) 2002-10-15 2006-02-16 リゲル ファーマシューテイカルズ、インコーポレイテッド 置換されたインドール及びｈｃｖ阻害剤としてのその使用
FR2846327B1 (fr) 2002-10-25 2006-03-24 Merck Sante Sas Derives de n-benzodioxolyl, n-benzodioxanyl et n-benzodioxepinyl arylcarboxamides utilisables dans le traitement de dyslipidemies et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU2003286757B2 (en) 2002-11-01 2009-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbonylamino-benzimidazole derivatives as androgen receptor modulators
ATE388941T1 (de) 2002-11-02 2008-03-15 Sanofi Aventis Deutschland Neue pyrimidin-4,6-dicarbons urediamide zur selektiven inhibierung von kollagenasen
DE10251019A1 (de) 2002-11-02 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue Pyrimidin-4,6-dicarbonsäurediamide zur selektiven Inhibierung von Kollagenasen
US20040146941A1 (en) 2002-11-04 2004-07-29 Biliang Zhang Chemical encoding technology for combinatorial synthesis
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE10300017A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Selektive MMP 13 Inhibitoren
SG2012000667A (en) 2003-01-08 2015-03-30 Univ Washington Antibacterial agents
US6933311B2 (en) 2003-02-11 2005-08-23 Abbott Laboratories Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
ES2337254T3 (es) 2003-02-14 2010-04-22 Glaxo Group Limited Derivados de carboxamida.
DE10306941A1 (de) 2003-02-18 2004-08-26 Merck Patent Gmbh Benzofuranoxyethylamine
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
BRPI0408420A (pt) 2003-04-03 2006-03-21 Merck Patent Gmbh compostos de carbonila
US20050164951A1 (en) 2003-04-03 2005-07-28 The Regents Of The University Of California Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
DE10315377A1 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
EP1618090A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
EP3345895B1 (en) 2003-04-11 2019-12-04 PTC Therapeutics, Inc. 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compound and its use for nonsense suppression and the treatment of disease
US7696244B2 (en) 2003-05-16 2010-04-13 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
EP1646615B1 (en) 2003-06-06 2009-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
EP1638505B1 (en) 2003-06-27 2012-04-25 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Amphiphilic pyridinium compounds, method of making and use thereof
US20050113576A1 (en) 2003-08-05 2005-05-26 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor
US7834008B2 (en) 2003-08-15 2010-11-16 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
AU2004279855A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
TW200522964A (en) 2003-10-16 2005-07-16 Sankyo Co 5-aryl-pyrimidine derivatives
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
EP1682127B1 (en) 2003-11-14 2009-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US8778880B2 (en) 2004-02-02 2014-07-15 Ambrx, Inc. Human growth hormone modified at position 35
AU2005228685B2 (en) 2004-03-30 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
US20050222271A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Le Huang Novel amorphous form of memantine hydrochloride
FR2868417B1 (fr) 2004-04-02 2006-06-23 Rhodia Chimie Sa Procede de formation d'une liaison carbone-carbone
AU2005249154B2 (en) 2004-06-01 2011-02-10 Luminex Molecular Diagnostics, Inc. Method of detecting cystic fibrosis associated mutations
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX341797B (es) 2004-06-24 2016-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated * Moduladores de transportadores con casete de union con atp.
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2573223C (en) 2004-08-06 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compound
DE102004047254A1 (de) 2004-09-29 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Carbonylverbindungen
WO2006044456A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
AU2005295167B2 (en) 2004-10-20 2012-05-10 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JPWO2006057448A1 (ja) 2004-11-26 2008-06-05 武田薬品工業株式会社 アリールアルカン酸誘導体
EP1676834A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Fused bicyclic carboxamide derivates for use as CXCR2 inhibitors in the treatment of inflammation
EP1852420B1 (en) 2005-02-25 2012-10-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compounds for treating respiratory disorders
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2600869A1 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
GB0506133D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Sterix Ltd Compound
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
US20100120789A1 (en) 2005-03-24 2010-05-13 Nigel Vicker Compound
PL2210884T3 (pl) 2005-03-28 2012-07-31 Toyama Chemical Co Ltd Proces wytwarzania kwasu 3-(2-(1-benzotiofen-5-ylo)etoksy)propionowego lub jego soli
JP2006282534A (ja) 2005-03-31 2006-10-19 Fuji Photo Film Co Ltd アミド類の製造方法
CA2603402C (en) 2005-04-08 2017-10-31 Ptc Therapeutics, Inc. Compositions of an orally active 1,2,4-oxadiazole for nonsense mutation suppression therapy
WO2006113140A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
JP5026426B2 (ja) 2005-08-29 2012-09-12 サノフイ−アベンテイス・ユー・エス・エルエルシー ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドのアモルファス固体分散体
CN101312722A (zh) 2005-10-06 2008-11-26 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
WO2007056143A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
ES2778846T3 (es) 2005-11-08 2020-08-12 Vertex Pharma Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
GB0525144D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
PT1966214T (pt) 2005-12-21 2017-02-03 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolpiridazinas como moduladores de tirosina quinase
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
TW200808723A (en) 2006-03-13 2008-02-16 Univ California Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase
EA018811B1 (ru) 2006-03-20 2013-10-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способы получения твердой дисперсии лекарственного средства и твердые дисперсии лекарственного средства, полученные этим способом
US20070218138A1 (en) 2006-03-20 2007-09-20 Bittorf Kevin J Pharmaceutical Compositions
AU2007230991A1 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Syndexa Pharmaceuticals Corporation Compounds and methods for treatment of disorders associated with ER stress
RU2462246C2 (ru) * 2006-03-30 2012-09-27 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Способы получения функционального белка из днк, имеющей нонсенс-мутацию, и лечения нарушений, ассоциированных с ней
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
NZ596889A (en) 2006-04-07 2013-06-28 Vertex Pharma Use of amide indole derivatives as modulators of ATP-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2377840T3 (es) 2006-05-12 2012-04-02 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Composiciones de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008029152A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008029168A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
PL2081937T3 (pl) 2006-10-23 2013-01-31 Sgx Pharmaceuticals Inc Triazolopirydazynowe modulatory kinaz białkowych
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
HUE034579T2 (en) 2006-11-03 2018-02-28 Vertex Pharma Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008064259A2 (en) 2006-11-21 2008-05-29 Biokey, Inc. Solid dispersion composition comprising fluvastatin
JPWO2008065732A1 (ja) 2006-11-27 2010-03-04 日本ポリウレタン工業株式会社 アロファネート結合及びイソシアヌレート結合含有変性イソシアネート混合物の製造方法
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
US8557823B2 (en) 2007-06-18 2013-10-15 Advanced Cancer Therapeutics, Llc Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities
JP2010531304A (ja) 2007-06-18 2010-09-24 ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド 抗悪性腫瘍活性を有するｐｆｋｆｂ３阻害物質ファミリー
SG187396A1 (en) 2007-07-19 2013-02-28 Lundbeck & Co As H 5-membered heterocyclic amides and related compounds
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
HUE028426T2 (en) 2007-08-24 2016-12-28 Vertex Pharma Isothiazolopyridinones for (inter alia) treating cystic fibrosis
RU2010114732A (ru) 2007-09-14 2011-10-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Твердые формы n-[2,4-бис(1,1-диметилэтил)-5-гидроксифенил]-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксамида
CN101821266B (zh) 2007-09-14 2014-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜通道调节因子的调节剂
EP2217588A4 (en) 2007-11-02 2013-12-04 Methylgene Inc INHIBITORS OF HISTONE DEACETYLASE
ES2556080T3 (es) 2007-11-16 2016-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
WO2009066775A1 (ja) 2007-11-22 2009-05-28 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物の非晶質体、それを含む固体分散体、薬剤、およびその製造法
EA201070699A1 (ru) 2007-12-07 2011-02-28 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Композиции 3-(6-(1-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
WO2009076142A2 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxiamido-pyridine benzoic acids
KR20150063170A (ko) 2007-12-07 2015-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2009086426A2 (en) 2007-12-28 2009-07-09 Arete Therapeutics, Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors for the treatment of endothelial dysfunction
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2615085B1 (en) 2008-03-31 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
CA2721452A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Biolipox Ab Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20090270452A1 (en) 2008-04-18 2009-10-29 Arete Therapeutics, Inc. Use of soluble epoxide hydrolase inhibitors in the treatment of smooth muscle disorders
CN104116736A (zh) 2008-04-24 2014-10-29 百时美施贵宝公司 埃坡霉素D在治疗包括阿尔茨海默病的τ相关疾病中的用途
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
LT3345625T (lt) 2008-08-13 2021-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacinė kompozicija ir jos vartojimas
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8895781B2 (en) 2008-09-04 2014-11-25 Georgetown University Transition metal-catalyzed C—H amination using unactivated amines
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
DK2358680T3 (da) 2008-10-23 2013-06-24 Vertex Pharma Faste former af n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluormethyl)phenyl)-3-oxo-5-(trifluormethyl)-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
AU2009308232B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
NZ592685A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HRP20150288T1 (hr) 2008-11-06 2015-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatori atp-vezujuä†ih kasetnih transportera
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2384328B1 (en) 2008-11-27 2013-02-13 Boehringer Ingelheim International GmbH 6,7,8,9-tetrahydro-5h-1,4,7,10a-tetraaza-cyclohept[f]indene derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
US8367660B2 (en) 2008-12-30 2013-02-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
KR20100101055A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
MX384179B (es) 2009-03-20 2025-03-14 Vertex Pharma Proceso para producir moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
CA2756759C (en) 2009-04-16 2017-11-07 Joaquin Pastor Fernandez Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
MX2011012712A (es) 2009-05-29 2012-01-30 Raqualia Pharma Inc Derivados de carboxamida sustituidos con arilo como bloqueadores del canal de calcio o sodio.
EP2264012A1 (de) 2009-06-03 2010-12-22 Bayer CropScience AG Heteroarylamidine und deren Verwendung als Fungizide
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
TW201111379A (en) 2009-09-09 2011-04-01 Vifor Int Ag Novel thiazole-and oxazole-hepcidine-antagonists
CA2772792A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
US9334230B2 (en) 2009-09-18 2016-05-10 Nanyang Technological University Process of forming an amide
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
UA108087C2 (uk) 2009-10-23 2015-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Тверді форми n-(4-(7-азабіцикло[2.2.1]гептан-7-іл)-2-(трифторметил)феніл)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигідрохінолін-3-карбоксаміду
KR20120104554A (ko) 2009-10-23 2012-09-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2011115892A1 (en) 2010-03-15 2011-09-22 Griffin Patrick R Modulators of the retinoic acid receptor-related orphan receptors
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
CN103180298A (zh) 2010-03-19 2013-06-26 沃泰克斯药物股份有限公司 N-[2,4-双(1,1-二甲基乙基)-5-羟基苯基]-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酰胺的固体形式
SMT202100051T1 (it) * 2010-03-25 2021-03-15 Vertex Pharma Dispersione solida di una forma amorfa di (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diossol-5-il)-n-(1-(2,3-diidrossipropil)-6-fluoro-2-(1-idrossi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropan-carbossamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
CN102933206A (zh) 2010-04-07 2013-02-13 弗特克斯药品有限公司 3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
BR112012026255A2 (pt) 2010-04-07 2017-03-14 Vertex Pharma composições farmacêuticas de ácido 3-(6-(1-(2-,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzóico e administração das mesmas
NZ603044A (en) 2010-04-22 2015-08-28 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
RU2745977C2 (ru) 2010-04-22 2021-04-05 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2787043B1 (fr) 2010-04-30 2018-03-21 Total Marketing Services Utilisation de dérivés organogelateurs dans des compositions bitumineuses pour améliorer leur résistance aux agressions chimiques
PL2571506T3 (pl) 2010-05-20 2017-10-31 Cempra Pharmaceuticals Inc Sposoby sporządzania makrolidów i ketolidów oraz ich produktów pośrednich
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
CA2798412A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120149708A1 (en) 2010-06-17 2012-06-14 George Mason University Modulators of viral transcription, and methods and compositions therewith
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
UA110113C2 (xx) 2010-07-29 2015-11-25 Біциклічні азагетероциклічні карбоксаміди
JP2013536231A (ja) * 2010-08-23 2013-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （ｒ）−１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−ｎ−（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１ｈ−インドール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミドを含む医薬組成物およびその投与
CA2809263A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Eleni Dokou Pharmaceutical composition and administrations thereof
WO2012049555A1 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Lupin Limited Spirocyclic compounds as voltage-gated sodium channel modulators
US9394290B2 (en) 2010-10-21 2016-07-19 Universitaet Des Saarlandes Campus Saarbruecken Selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2012079583A1 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Aarhus Universitet System providing controlled delivery of gaseous co for carbonylation reactions
EP2678050B1 (en) 2011-02-24 2020-10-14 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102731492B (zh) 2011-03-30 2016-06-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 环己烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
EP3567029A1 (en) 2011-09-09 2019-11-13 Lantheus Medical Imaging, Inc. Compositions, methods, and systems for the synthesis and use of imaging agents
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
AU2012332225A1 (en) 2011-11-02 2014-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (N- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating CFTR mediated diseases
KR101985044B1 (ko) 2011-11-08 2019-05-31 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Atp-결합 카세트 수송체의 조절제
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
WO2013086131A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibitors targeting drug-resistant influenza a
US8772541B2 (en) 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
DK2806859T3 (da) 2012-01-25 2019-08-05 Vertex Pharma Formuleringer af 3-(6-(1-(2.2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
EP2834313A1 (en) 2012-04-03 2015-02-11 3M Innovative Properties Company Crosslinkable composition comprising photobase generators
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9228101B2 (en) 2012-04-26 2016-01-05 Xerox Corporation Rapidly crystallizing phase change inks and methods for forming the same
CA2813472A1 (en) 2012-04-26 2013-10-26 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US8888905B2 (en) 2012-04-26 2014-11-18 Xerox Corporation Fast crystallizing crystalline-amorphous ink compositions and methods for making the same
US20130284054A1 (en) 2012-04-26 2013-10-31 Xerox Corporation Rapid solidifying crystalline-amorphous inks
US9528016B2 (en) 2012-04-26 2016-12-27 Xerox Corporation Phase change inks comprising crystalline amides
EP2861577B1 (en) 2012-05-25 2017-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Tertiary amines, medicaments containing said amines, use thereof and processes for the preparation thereof
GB2502624A (en) 2012-06-01 2013-12-04 Univ East Anglia Phosphoramide and phosphoramide-based catalysts and their use in intermolecular aziridination
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
WO2013184198A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Phosphine-ligated palladium sulfonate palladacycles
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
WO2014002106A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Cadila Healthcare Limited Novel compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
EP2872632A1 (en) 2012-07-12 2015-05-20 ProQR Therapeutics B.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
US9605255B2 (en) 2012-07-12 2017-03-28 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for making a change in the sequence of a target RNA molecule present in a living cell
AU2013290444B2 (en) * 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
CA2885217C (en) 2012-09-20 2019-10-08 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses
BR102012025405A2 (pt) 2012-10-05 2014-10-07 Fundação Universidade De Brasília Processo de obtenção de amidas via aminólise catalítica de ésteres e ácidos carboxílicos em líquidos iônicos
CN104769465A (zh) 2012-10-29 2015-07-08 柯尼卡美能达株式会社 相位差膜、圆偏振片和图像显示装置
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
EP2919770A4 (en) 2012-11-14 2017-03-08 The Board of Regents of The University of Texas System Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt)
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
SG11201503959VA (en) 2012-11-20 2015-06-29 Merial Inc Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
WO2014086934A1 (en) 2012-12-05 2014-06-12 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Diagnosis of cystic fibrosis
US20140158127A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Parion Sciences, Inc. Nasal cannula for delivery of aerosolized medicaments
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
MX368263B (es) 2013-05-07 2019-09-26 Galapagos Nv Compuestos novedosos y composiciones farmaceuticas de los mismos para el tratamiento de fibrosis quistica.
EP3004083A4 (en) 2013-05-24 2016-11-16 California Inst Biomedical Res COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DRUG-RESISTANT AND PERSISTENT TUBERCULOSIS
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
US20160151335A1 (en) 2013-06-26 2016-06-02 Proteostasis Therapeutics, Inc. Methods of modulating cftr activity
PE20160286A1 (es) 2013-08-08 2016-05-22 Galapagos Nv DERIVADOS DE TIENO [2,3-c] PIRANO Y SUS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUISTICA
US9688990B2 (en) 2013-09-12 2017-06-27 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
CA2924527C (en) 2013-09-20 2022-07-12 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating prostate cancer
EP3052190A4 (en) 2013-10-01 2017-07-19 New York University Amino, amido, and heterocyclic compounds as modulators of rage activity and uses thereof
WO2015054337A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Emory University Heterocyclic coupling catalysts and methods related thereto
DK3068392T5 (da) 2013-11-12 2021-09-20 Vertex Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske sammensætninger til behandlingen af cftr-medierede sygdomme
KR20150062652A (ko) 2013-11-29 2015-06-08 삼성전자주식회사 초음파 감응성 리포좀, 그를 포함한 약제학적 조성물 및 그를 이용하여 개체의 체내에 활성제를 전달하는 방법
WO2015103317A1 (en) 2013-12-30 2015-07-09 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
EP3114109A4 (en) 2014-03-07 2017-10-18 The Johns Hopkins University Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs)
JP2015172005A (ja) 2014-03-11 2015-10-01 国立大学法人 東京大学 鉄触媒によるカップリング化合物の製造方法
EP3116870A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
EP3116501A1 (en) 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
SG10201913575VA (en) 2014-04-15 2020-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
US11052132B2 (en) 2014-05-08 2021-07-06 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cystic fibrosis
SI3142701T1 (en) 2014-05-12 2018-08-31 Verona Pharma Plc NEW TREATMENT
PT3142637T (pt) 2014-05-16 2020-10-15 Olaplex Inc Formulações e métodos de tratamento de queratina
US10045979B2 (en) 2014-05-19 2018-08-14 Merial Inc. Anthelmintic compounds
JP6692759B2 (ja) 2014-06-05 2020-05-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 新規キノリン誘導体及び神経変性疾患におけるそれらの使用
CA2952862A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
CN107105749A (zh) 2014-08-13 2017-08-29 阿克索生物医药公司 抗微生物化合物和组合物及其用途
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
MX2017002985A (es) 2014-09-10 2017-11-17 Epizyme Inc Inhibidores de smyd.
WO2016050210A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法
WO2016050208A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种多官能化聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
WO2016050209A1 (zh) 2014-10-01 2016-04-07 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 一种异官能化聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9573948B2 (en) 2014-10-06 2017-02-21 Flatley Discovery Lab Triazolopyridine compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP3798214B1 (en) 2014-10-06 2022-09-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3204358B1 (en) 2014-10-07 2018-09-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20170281612A1 (en) 2014-10-08 2017-10-05 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the Treatment of Cystic Fibrosis
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
EP3212201B1 (en) 2014-10-28 2022-10-19 BCI Pharma Nucleoside kinase inhibitors
MX2017005663A (es) 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
EP3212189B1 (en) 2014-10-31 2020-09-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Substituted chromanes and method of use
WO2016081556A1 (en) 2014-11-18 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography
WO2016086015A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 University Of Rochester Myoglobin-based catalysts for carbene transfer reactions
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
EP3236983B1 (en) 2014-12-24 2019-04-17 Kither Biotech S.r.l. Novel pi3k gamma inhibitor peptide for treatment of respiratory system diseases
EP3240539A4 (en) 2014-12-31 2018-07-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropanecarboxamide modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN105753814A (zh) 2015-01-01 2016-07-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 取代氮杂环衍生物及其应用
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
WO2016160945A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated vx-661
WO2018183367A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Van Goor Fredrick F Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
EP3925607B9 (en) 2025-07-16
NZ763453A (en) 2023-10-27
RS57476B9 (sr) 2021-10-29
IL248359B (en) 2019-05-30
AU2015247850B2 (en) 2019-07-18
CA2944140A1 (en) 2015-10-22
IL248359A0 (en) 2016-11-30
ES2885181T3 (es) 2021-12-13
CY1120582T1 (el) 2019-07-10
RS64400B1 (sr) 2023-08-31
IL266286B2 (en) 2023-11-01
EP3925607A1 (en) 2021-12-22
LT3925607T (lt) 2023-11-27
BR112016023422A2 (pt) 2017-08-15
HRP20230709T1 (hr) 2023-10-13
CN106163517A (zh) 2016-11-23
PT3925607T (pt) 2023-09-26
WO2015160787A1 (en) 2015-10-22
PT3424534T (pt) 2021-08-10
US11951212B2 (en) 2024-04-09
SMT202300255T1 (it) 2023-09-06
CA2944140C (en) 2022-10-04
DK3131582T3 (en) 2018-08-06
US10206877B2 (en) 2019-02-19
RS57476B1 (sr) 2018-10-31
IL303422A (en) 2023-08-01
SI3925607T1 (sl) 2023-10-30
PL3131582T3 (pl) 2018-10-31
AU2015247850A1 (en) 2016-10-06
PL3925607T3 (pl) 2023-10-30
ZA201606418B (en) 2019-12-18
MX2021013638A (es) 2022-01-06
RU2744460C2 (ru) 2021-03-09
US20150320736A1 (en) 2015-11-12
US20190125674A1 (en) 2019-05-02
BR112016023422A8 (pt) 2021-07-20
CN110840847A (zh) 2020-02-28
SMT201800409T1 (it) 2018-09-13
CL2020002757A1 (es) 2021-02-26
SG11201607670XA (en) 2016-10-28
CY1124568T1 (el) 2022-07-22
IL266286B1 (en) 2023-07-01
TR201809684T4 (tr) 2018-07-23
HUE039062T2 (hu) 2018-12-28
KR102447581B1 (ko) 2022-09-28
SMT202100461T1 (it) 2021-09-14
RU2016144479A3 (sr) 2018-05-16
FI3925607T3 (fi) 2023-08-28
NZ724488A (en) 2023-10-27
SG10201913575VA (en) 2020-02-27
MX387720B (es) 2025-03-12
LT3424534T (lt) 2021-11-10
HUE055369T2 (hu) 2021-11-29
ES2675858T3 (es) 2018-07-13
JP2017511344A (ja) 2017-04-20
HRP20181194T1 (hr) 2018-09-21
UA124567C2 (uk) 2021-10-13
KR20160145124A (ko) 2016-12-19
EP3925607B1 (en) 2023-06-28
RS62140B1 (sr) 2021-08-31
EP3424534A1 (en) 2019-01-09
EP3131582A1 (en) 2017-02-22
EP3925607B2 (en) 2026-03-25
JP6543268B2 (ja) 2019-07-10
US20210308053A1 (en) 2021-10-07
CL2016002600A1 (es) 2017-08-18
CN110840847B (zh) 2022-07-29
EP3424534B1 (en) 2021-06-02
EP3131582B1 (en) 2018-05-23
AU2019250116B2 (en) 2021-09-16
PL3424534T3 (pl) 2021-11-22
RU2016144479A (ru) 2018-05-16
AU2019250116A1 (en) 2019-10-31
LT3131582T (lt) 2018-10-25
SI3131582T1 (sl) 2018-09-28
HRP20211012T1 (hr) 2021-09-17
PT3131582T (pt) 2018-10-08
ES2957761T3 (es) 2024-01-25
HUE062736T2 (hu) 2023-12-28
DK3925607T3 (da) 2023-08-21
IL266286A (en) 2019-06-30
DK3424534T3 (da) 2021-07-26
CN106163517B (zh) 2020-08-14
US10980746B2 (en) 2021-04-20
MX2016013301A (es) 2017-01-18
SI3424534T1 (sl) 2021-08-31
EP4223294A1 (en) 2023-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951212B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40098013A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40064071A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40064071B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40001890B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK40001890A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
BR112016023422B1 (pt) Dispersão seca por spray, composições farmacêuticas e seus usos no tratamento de fibrose cística
HK1233179A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
HK1233179B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
NZ763453B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases
NZ724488B2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator mediated diseases