PT1515969E - Derivados de espiroindolinopiperidina - Google Patents

Derivados de espiroindolinopiperidina Download PDF

Info

Publication number
PT1515969E
PT1515969E PT03732685T PT03732685T PT1515969E PT 1515969 E PT1515969 E PT 1515969E PT 03732685 T PT03732685 T PT 03732685T PT 03732685 T PT03732685 T PT 03732685T PT 1515969 E PT1515969 E PT 1515969E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
optionally substituted
halogen
haloalkyl
Prior art date
Application number
PT03732685T
Other languages
English (en)
Inventor
Fredrik Cederbaum
David John Hughes
Paul Anthony Worthington
Charles Adam Russell
Eric Daniel Clarke
James Edward Peace
Mark Richard Ashton
Thomas Stephen Coulter
Richard Spurring Roberts
Louis-Pierre Molleyres
Jerome Cassayre
Peter Maienfisch
Original Assignee
Syngenta Ltd
Syngenta Participations Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9938602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1515969(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Syngenta Ltd, Syngenta Participations Ag filed Critical Syngenta Ltd
Publication of PT1515969E publication Critical patent/PT1515969E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support

Description

1
DESCRIÇÃO &quot;DERIVADOS DE ESPIROINDOLINOPIPERIDINA&quot; A presente invenção relaciona-se com derivados da espiroindulina, com processos para a sua preparação, com composições insecticidas, acaricidas, moluscicidas e nematicidas que os compreendem e com métodos para a sua utilização no combate e controlo de pragas de insectos, ácaros, moluscos e nemátodos.
Derivados da espiroindulina com propriedades farmacêuticas são descritos por exemplo na WO9825605, WO9429309, W09828297 e WO9964002. As vias sintéticas para os compostos seleccionados com propriedades farmacêuticas são descritas em Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1995), 92, 7001, Tetrahedron (1997), 53, 10983 e Tetrahedron Letters (1997), 38, 1497. Foi agora descoberto surpreendentemente que certas espiroindulinas têm propriedades insecticidas. A presente invenção fornece portanto um método para combater e controlar insectos, ácaros, nemátodos ou moluscos o qual compreende aplicar a uma praga, a um local de uma praga, ou a uma planta susceptivel ao ataque de uma praga uma quantidade eficiente como insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto de fórmula (I):
2 em que Y é uma ligação simples, C=0 ou SO2; R1 é hidrogénio, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (Ci-ô) alquilo, heteroaril (Ci_6) alquilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), fenil(Ci-δ)alquilo (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, Ci_6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no anel fenilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído com halogénio), C1-6 alquilcarbonilamino(Ci-ε)alquilo, fenilo (os quais podem ser opcionalmente substituídos por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no anel fenilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído com halogénio), heteroarilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, Ci-e alquiltio, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, 3 ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbociclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), Ci-6 alcoxi, Ci_6 haloalcoxi, fenoxi (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroariloxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), heterociciloxi (opcionalmente substituído por halo, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), ciano, C2-6 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, C5-7 cicloalquenilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_6 alcoxi ou Ci_6 haloalcoxi), C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, NR13R14 em que R13 e R14 são independentemente hidrogénio, COR40, C2-6 alquilo, C2-6 haloalquilo, fenilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina, dialquilamina, Ci-4 alcoxicarbonilo) ou heteroarilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci-4 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alcoxicarbonilo) ; C1-6 alquilcarbonilamina, feniloxicarbonilamina (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), amina, C1-6 alquilamina, fenilamina (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina); 4 R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-4 alquilo; cada R4 é independentemente halogénio, ciano, C1-8 alquilo, C1-8 haloalquilo, Ci-s cianoalquilo, Ci_6 alcoxi (Ci_g) alquilo, C2-6 alquinilo, trimetilsilil (C2-6) alquinilo, C1-6 alcoxicarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C1-3 alquilo (C3-7) cicloalquilo, fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, Ci-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heterociclilo (opcionalmente substituídos por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) , C1-8 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, fenoxi (opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroariloxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-3 alquilo, Ci_3 haloalquilo, Ci_3 alcoxi ou C1-3 haloalcoxi), di (Ci-s) alquilamino, ou 2 grupos adjacentes R4 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocílico ou heterocíclico com 4, 5, 6, ou 7 membros o qual pode ser opcionalmente substituído por halogénio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, fenilo (Ci-4) alquilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroaril (C1-6) alquilo (em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), C2-6 alquenilo, fenilo(C2_e)alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, 5 heteroarilo, amina ou dialquilamina), C2-6 alquinilo, fenilo (C2-6) alquinilo (em que o qrupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina); ou -C (R51) (R52) - [CR53=CR54] z-R55 em que z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada independentemente H, halo ou C1-2 alquilo, R53 e R54 são cada independentemente H, halogénio, Ci_4 alquilo ou Ci_4 haloalquilo e R55 é fenilo (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por_um_ou_mais_substituintes_seleccionados independentemente a partir de halogénio, Ci-6alquilo, Ci- 6haloalquilo,_Ci-6alcoxi (C1-6) alquilo,_Ci-6alcoxi,_Ci- 6haloalcoxi,_C1-6_alquiltio, C1-6_haloalquiltio,_Ci_6_alquilsulfinilo,_C1-6 haloalquilsulfinilo, Ci_6 alquilsulfonilo, C1-6 halo-alquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CO2H, Ci_6 alquilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0): em que R31, R32, R e R são, mdependentemente, hidrogénio ou C1-6 alquilo) ou heterarilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de halogénio, C4-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (C1-6) alquilo, Ci-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, Ci-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, C1-6_alquilsulfinilo, C1-6 haloalquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo Ci-e haloalquilsulfonilo, C2_6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CO2H, Ci_6 alquilcarbonilo, Ci_6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R e R são, mdependentemente, hidrogénio ou Ci-6 alquilo); 6 R9 e R10 são independentemente hidrogénio, C1-2 alquilo ou halogénio; R40 é H, C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_6 alcoxi, Ci-6 haloalcoxi, fenoxi (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroarilo (opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo ou C1-4 alcoxi) , heteroariloxi (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi) ou NR41R45 em que R44 e R45 são independentemente C1-6 alquilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou Ci_6 haloalcoxi), fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina) ou heteroarilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) e seus sais ou N-óxidos, desde que o método não seja para tratamento do organismo de humanos ou animais como terapia.
Os compostos de fórmula (I) podem existir em diferentes isómeros geométricos ou ópticos ou formas tautoméricas. Esta invenção cobre todos os isómeros e tautómeros e misturas destes em todas as proporções assim como formas isotópicas tais como compostos deuterados.
Cada porção alquilo sozinha ou como parte de um grupo maior (tais como alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquiloaminocarbonilo) é uma 7 cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo ou neo-pentilo.
As porções alquenilo e alquinilo podem ser na forma de cadeias lineares ou ramificadas, e as porções alquenilo, quando apropriado, podem ser de configuração (E) - ou (Z,)-. Exemplos são vinilo, alilo e propargilo.
No contexto desta especificação, o acilo é Ci_6 alquilcarbonilo opcionalmente substituído (por exemplo acetilo), C2-6 alquenilcarbonilo opcionalmente substituído, C2-6 alquinilcarbonilo opcionalmente substituído, arilcarbonilo opcionalmente substituído (por exemplo benzoílo) ou heteroarilcarbonilo opcionalmente substituído.
Halogénio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os grupos haloalquilo são grupos alquilo que são substituídos por um ou mais dos mesmos ou de diferentes átomos de halogénio e são, por exemplo, CF3, CF2C1, CF3CH2 ou CHF2CH2.
No contexto da presente especificação os termos &quot;arilo&quot; e &quot;sistema de anel aromático&quot; referem-se a sistema de anéis que podem ser mono-, bi- ou tricíclicos. Exemplos de tais anéis incluem fenilo, naftalenilo, antracenilo, indenilo ou fenantrenilo. Um grupo preferido arilo é fenilo. Adicionalmente, os termos &quot;heteroarilo&quot;, &quot;anel heteroaromático&quot; ou &quot;sistema de anel heteroaromático&quot; referem-se a um sistema de anéis aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo e consistindo ou de um anel simples ou de dois ou mais anéis fundidos. Preferencialmente, anéis simples devem conter até três e os sistemas bicíclicos até quatro heteroátomos os quais devem preferencialmente ser escolhidos a partir de azoto, oxigénio e enxofre. Exemplos desses grupos incluem furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4- triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1.3.4- oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1.2.4- tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,2,3— triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, benzofurilo, benzisofurilo, benzotienilo, benzisotienilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazinilo, purinilo, pteridinilo e indolizinilo. Exemplos preferidos de radicais heteroaromáticos incluem piridilo, pirimidilo, triazinilo, tienilo, furilo, oxazolilo, isoxazolilo, e tiazolilo.
Os termos heterociclo e heterociclilo referem-se a um anel não aromático contendo até 10 átomos incluindo um ou mais (preferencialmente um ou dois) heteroátomos seleccionados a partir de O, Se N. Exemplos de tais anéis incluem 1,3-dioxolano, tetrahidrofurano e morfolina.
Cicloalquilo inclui ciclopropilo, ciclopentilo e ciclohexilo.
Cicloalquenilo inclui ciclopentenilo e ciclohexenilo.
Anéis carboxiclicos incluem grupos arilo, cicloalquilo e cicloalquenilo. 9
Grupos haloalquenilo são grupos alquenilo que são substituídos por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogénio. É para ser entendido que substituintes dialquilamina incluem aqueles em que os grupos dialquilo em conjunto com o átomo N ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com cinco, seis ou sete membros que contem um ou dois heteroátomos adicionais seleccionados a partir de 0, N ou S e que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos (Ci-6) alquilo seleccionados independentemente. Quando os anéis heterocíclicos são formados pela junção de dois grupos num átomo N, os anéis resultantes são adequadamente pirrolidina, piperidina, tiomorfolina e morfolina cada um pode ser substituído por um ou dois grupos (Ci_6) alquilo seleccionados independentemente. Y é preferencialmente uma ligação simples ou C=0, especialmente C=0. R1 é preferencialmente Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi (Ci-ε) alquilo, heteroaril (C1-3) alquilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilosulfonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), fenil(Ci_3)alquilo (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, N02, arilo, heteroarilo, amina, dialquiloamina, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no anel fenilo podem ser 10 ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), fenilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, CN, NCb, arilo, heteroarilo, amina, dialquiloamina, Ci-6 alquilsulfonilo, C4-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no anel fenilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), heteroarilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, C4-6 haloalcoxi, Ci-6 alquilsulfonilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), Ci_6 alcoxi, Ci_6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio ou NR13R14 em que R13 e R14 são independentemente hidrogénio, C2-6 alquilo ou C2-6 haloalquilo, C2-6 alquilcarbonilo ou fenilcarbonilo, (em que o fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, N02, arilo, heteroarilo, amina ou dialquiloamina).
Mais preferencialmente, R1 é C4-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, heteroaril (C1-3) alquilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halo, ciano, Ci-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo) em que o grupo heteroarilo é um anel piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, heteroarilo (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo) em que o grupo heteroarilo é um anel 11 piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, Ci-6 alcoxi ou heterociclilo (opcionalmente substituído por halo, ciano, Ci-3 alquilo, Ci_3 haloalquilo, ou Ci_3 alcoxi) .
Ainda mais preferencialmente, R1 é piridilo (opcionalmente substituído por halo, Ci-3 alquilo ou Ci-3 haloalquilo) ou Ci-6 alcoxi, especialmente piridilo halo-substituído. Preferencialmente, R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou metilo.
Mais preferencialmente, R2 é hidrogénio e R3 é hidrogénio ou metilo;
Ainda mais preferencialmente, R2 e R3 são ambos hidrogénio.
Preferencialmente, cada R4 é independentemente halogénio, ciano, Ci-8 alquilo, Ci-s haloalquilo, Ci_8 cianoalquilo, Ci-6 alcoxi (Ci-6) alquilo, C2-6 alquinilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por C1-6 alquilo), Ci_8 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, fenoxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-3 alquilo ou C1-3 haloalquilo), heteroariloxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-3 alquilo ou C1-3 haloalquilo), di (Ci-8) alquilamina ou 2 grupos adjacentes R4 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5, 6, ou 7 membros o qual pode ser opcionalmente substituído por halogénio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
Mais preferencialmente, cada R4 é independentemente flúor, cloro, bromo, ciano, Ci_4 alquilo, C1-4 haloalquilo, C1-4 cianoalquilo ou Ci_3 alcoxi (Ci_3) alquilo; n é 0, 1 ou 2; 12
Ainda mais preferencialmente, cada R4 é independentemente flúor, cloro, bromo, Ci-4 alquilo ou C3.-4 haloalquilo; n é 1 ou 2.
Preferencialmente, R8 é fenil (C1-4) alquilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroaril (Ci-ε) alquilo (em que o grupo heteroarilo é halogénio opcionalmente substituído, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi; Ci_4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), fenil(C2-6)alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina) ou fenil (C2-6) alquinilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina, ou -C(R51) (R52)-[CR53=CR54]z-R55 em que z é 1 ou 2, R51 e R52 são C O C Λ cada um independentemente H, halo ou C1-2 alquilo, R e R são cada um independentemente H, halogénio, Ci_4 alquilo ou Ci-4 haloalquilo e R55 é fenilo (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por_um_ou_mais_substituintes_seleccionados independentemente a partir de halogénio, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (C1-6) alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi,_Ci_6 alquiltio,_C1-6 haloalquiltio,
Ci-s_alquilsulfinilo,_Ci_6 haloalquilsulf inilo, C1-6 alquilsulfonilo, Ci_6 haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2_6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CQ2H,Ci-6 alquilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo. R31R32N ou 13 R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogénio ou Ci_6 alquilo) ou heterarilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de halogénio, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi (Ci_ 6) alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci-6 haloalcoxi, Ci-6-alquiltio,
Ci-6 haloalquiltio,_Ci_6 alquilsulfinilo,_Ci-6 haloalquilsulfinilo,_alquilsulfonilo,_Ci_6 haloalquilsulfonilo, C2_g alquenilo, C2_6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CO2H, Ci_6 alquilcarbonilo, C^g alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC (0); em que R31, R32, R e R são, independentemente, hidrogénio ou Ci-g, alquilo)
Mais preferencialmente, R é fenilCH2- (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroaril CH2- (em que o grupo heteroarilo é um grupo biciclico opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, C4-4 haloalquilo, C4-4 haloalcoxi, CN, N02, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), ou -C (R51) (R52) - [CR53=] z-R55 em que z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou Ci-2 alquilo, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogénio, C4-4 alquilo ou Ci-4 haloalquilo e R55 é fenilo (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de halogénio, C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, Ci_6 alcoxi (C1-6) alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio,
Ci-6-alquilsulfinilo,_C1-6 haloalquilsulfinilo,_C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, 14 ciano, CO2H, Ci-6 alguilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogénio ou C1-6 alquilo) ou heterarilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados independentemente a partir de halogénio, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_6 alcoxi (Ci-6) alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, Ci-6alquiltio, C1-6 haloalquiltio,_Ci_6 alquilsulf inilo,_ haloalquilsulfinilo,_Ci_6 alquilsulfonilo,_ haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, C02H,Ci-6 alguilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34C(0); em que R31, R32, R33 e R são, mdependentemente, hidrogénio ou Ci_6 alquilo)
Ainda mais preferencialmente, R8 é -C (R51) (R52) - [CR53=CR54] z-R55 em que z é 1 ou 2, preferencialmente 1, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou C1-2 alquilo, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 haloalquilo e R55 é fenilo substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina ou heteroarilo substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina É preferido que R9 e R10 sejam ambos hidrogénio. R51 e R52 são preferencialmente hidrogénio. R53 e R54 são preferencialmente hidrogénio ou halogénio, especialmente hidrogénio. 15 R55 é preferencialmente fenilo substituído com um até três substituintes seleccionados a partir de halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, arilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina
Certos compostos de fórmula (I) são novos e, como tal, formam um aspecto adicional da invenção. Por exemplo, é fornecido um composto de fórmula IK
em que Y é uma ligação simples, C=0 ou SO2; R1 é C1-8 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 cianoalquilo, C3-7 cicloalquil (C1-6) alquilo, C1-6 fenoxi (C1-6) alquilo, C3-6 alqueniloxi-(Ci_6) alquilo, C3-6 alquiniloxi (Ci_6) alquilo, fenoxi (C1-6) alquilo, C1-6 carboxialquilo, C1-6 alquilcarbonil (C1-6) alquilo, C2-6 alquenilcarbonil (Ci-e) alquilo, C2-6 alquinilcarbonil (C1-6) alquilo, C1-6 alcoxicarbonil (Ci-δ) alquilo, C3-6 alqueniloxicarbonil (Ci-ε)-alquilo, C3-6 alquiniloxicarbonil (C1-6) alquilo, fenoxicarbonil (Ci_6) alquilo, C1-6 alquiltio (Ci_6) -alquilo, Ci_6 alquilsulfinilo (Ci_6) alquilo, C1-6 alquilsulfonil (Ci_ 6) alquilo, aminocarbonil (C1-6) alquilo, Ci_ 6alquilaminocarbonil (Ci_g) alquilo, di (Ci_ β) alquilaminocarbonil (Ci-δ) alquilo, fenil (C1-4) alquilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por 16 halogénio, nitro, ciano, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 haloalcoxi) , heteroaril (C1-4) alquilo (em que o grupo heteroarilo pode ser substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), heterociclil (C1-4) alquilo (em que o grupo heterociclilo pode ser substituído por halogénio, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 haloalcoxi), fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), heteroarilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 cianoalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, formilo, heterociclilo (opcionalmente substituídos por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) ou C1-6 alquiltio; R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-4 alquilo; cada R4 é independentemente halogénio, ciano, C1-10 alquilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo ou C1-4 alcoxi) , C2-6 alquenilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou Ci-4 alcoxi) ou C2-6 alquinilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio, fenilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo ou Ci-4 alcoxi); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é C1-10 alquilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alcoxi) , C2-6 alquenilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo ou Ci-4 alcoxi) ou C2-6 alquinilo opcionalmente 17 substituído por Ci-6 alcoxi, halogénio ou fenilo (ele próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou Ci_4 alcoxi); R9 e R10 são ambos hidrogénio; e seus sais ou N-óxidos desde que R8 não seja metilo e YR1 não seja SO2CH3, metilo, etilo, fenilo ou fenilo flúor-substituído.
Novos compostos adicionais são um composto de fórmula (11) p
em que R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C4-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, o heteroarilo, amina ou dialquilamina) desde que R não seja cinamilo ou 4-fluorocinamilo; ou um composto de fórmula (10) í
em que R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C4_4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina) desde que R8 não seja cinamilo ou 4-fluorocinamilo; ou um composto de fórmula (9) 18
em que R2 é conforme definido para a fórmula (I) na reivindicação 1 e R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina); ou um composto de fórmula (9A) R* /
em que R2 e em que (R4)n são conforme definido para a fórmula (I) na reivindicação 1 e R8 é fenil- (C2-4) alquenilo (em que 0 grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina).
Os compostos nas Tabelas I até XXXII a seguir ilustram os compostos da invenção. A Tabela I fornece 301 compostos de fórmula Ia 19
em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela 1
Composto R8 R4 a R4b R4c R4d 1-1 Cinamilo H H H H 1-2 4-clorocinamilo H H H H 1-3 4-fluorocinamilo H H H H 1-4 4-nitrocinamilo H H H H 1-5 4-metoxicinamilo H H H H 1-6 4-metilcinamilo H H H H 1-7 4-trifluorometilcinamilo H H H H 1-8 4-cianocinamilo H H H H 1-9 2,4-diclorocinamilo H H H H 1-10 2,4-difluorocinamilo H H H H 1-11 cinamilo Cl H H H 1-12 4-clorocinamilo Cl H H H 1-13 4-fluorocinamilo Cl H H H 1-14 4-nitrocinamilo Cl H H H 1-15 4-metoxicinamilo Cl H H H 1-16 4-metilcinamilo Cl H H H 1-17 4-trifluorometilcinamilo Cl H H H 20
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-18 4-cianocinamilo Cl H H H 1-19 2,4-diclorocinamilo Cl H H H 1-20 2,4-difluorocinamilo Cl H H H 1-21 cinamilo H Cl H H 1-22 4-clorocinamilo H Cl H H 1-23 4-fluorocinamilo H Cl H H 1-24 4-nitrocinamilo H Cl H H 1-25 4-metoxicinamilo H Cl H H 1-26 4-metilcinamilo H Cl H H 1-27 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 1-28 4-cianocinamilo H Cl H H I-Η 1 NJ KO : 2,4-diclorocinamilo H Cl H H 1—1 1 co O : 2,4-difluorocinamilo H Cl H H 1-31 cinamilo H H Cl H 1-32 4-clorocinamilo H H Cl H 1-33 4-fluorocinamilo H H Cl H 1-34 4-nitrocinamilo H H Cl H 1-35 4-metoxicinamilo H H Cl H : ro 1 1—1 4-metilcinamilo H H Cl H 1-37 4-trifluorometilcinamilo H H Cl H 1-38 4-cianocinamilo H H Cl H 1-39 2,4-diclorocinamilo H H Cl H 1-40 2,4-difluorocinamilo H H Cl H 1-41 cinamilo H H H Cl 1-42 4-clorocinamilo H H H Cl ro ^r1 1 1—1 4-fluorocinamilo H H H Cl 1-44 4-nitrocinamilo H H H Cl 1-45 4-metoxicinamilo H H H Cl 1-46 4-metilcinamilo H H H Cl 21
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-47 4-trifluorometilcinamilo H H H Cl 1-48 4-cianocinamilo H H H Cl 1-49 2,4-diclorocinamilo H H H Cl 1-50 2,4-difluorocinamilo H H H Cl 1-51 cinamilo F H H H 1-52 4-clorocinamilo F H H H 1-53 4-fluorocinamilo F H H H 1-54 4-nitrocinamilo F H H H 1-55 4-metoxicinamilo F H H H 1-56 4-metilcinamilo F H H H 1-57 4-trifluorometilcinamilo F H H H 1-58 4-cianocinamilo F H H H 1-59 2,4-diclorocinamilo F H H H I-Η 1 Ch O : 2,4-difluorocinamilo F H H H 1-61 cinamilo H F H H 1-62 4-clorocinamilo H F H H 1—1 1 &lt;T) co 4-fluorocinamilo H F H H 1-64 4-nitrocinamilo H F H H 1-65 4-metoxicinamilo H F H H 1-66 4-metilcinamilo H F H H 1-67 4-trifluorometilcinamilo H F H H 1—1 1 Ch CO : 4-cianocinamilo H F H H 1-69 2,4-diclorocinamilo H F H H 1-70 2,4-difluorocinamilo H F H H 1-71 cinamilo H H F H 1-72 4-clorocinamilo H H F H 1-73 4-fluorocinamilo H H F H 1-74 4-nitrocinamilo H H F H 1-75 4-metoxicinamilo H H F H 22
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-76 4-metilcinamilo H H F H 1-77 4-trifluorometilcinamilo H H F H 1-78 4-cianocinamilo H H F H 1-79 2,4-diclorocinamilo H H F H 1-80 2,4-difluorocinamilo H H F H 1-81 cinamilo H H H F 1-82 4-clorocinamilo H H H F 1-83 4-fluorocinamilo H H H F 1-84 4-nitrocinamilo H H H F 1-85 4-metoxicinamilo H H H F I-Η 1 co Ch : 4-metilcinamilo H H H F 1-87 4-trifluorometilcinamilo H H H F 1—1 1 co CO : 4-cianocinamilo H H H F 1—1 1 co : 2,4-diclorocinamilo H H H F 1-90 2,4-difluorocinamilo H H H F 1-91 cinamilo Br H H H 1—1 1 KO NJ 4-clorocinamilo Br H H H 1-93 4-fluorocinamilo Br H H H 1-94 4-nitrocinamilo Br H H H 1-95 4-metoxicinamilo Br H H H 1-96 4-metilcinamilo Br H H H 1-97 4-trifluorometilcinamilo Br H H H 1-98 4-cianocinamilo Br H H H 1-99 2,4-diclorocinamilo Br H H H 1-100 2,4-difluorocinamilo Br H H H 1-101 cinamilo H Br H H 1-102 4-clorocinamilo H Br H H 1-103 4-fluorocinamilo H Br H H 1-104 4-nitrocinamilo H Br H H 23
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-105 4-metoxicinamilo H Br H H 1-106 4-metilcinamilo H Br H H 1-107 4-trifluorometilcinamilo H Br H H 1-108 4-cianocinamilo H Br H H 1-109 2,4-diclorocinamilo H Br H H ι-no 2,4-difluorocinamilo H Br H H 1-111 cinamilo H H Br H 1-112 4-clorocinamilo H H Br H 1-113 4-fluorocinamilo H H Br H 1-114 4-nitrocinamilo H H Br H 1-115 4-metoxicinamilo H H Br H 1-116 4-metilcinamilo H H Br H 1-117 4-trifluorometilcinamilo H H Br H 1-118 4-cianocinamilo H H Br H 1-119 2,4-diclorocinamilo H H Br H 1-120 2,4-difluorocinamilo H H Br H 1-121 cinamilo H H H Br 1-122 4-clorocinamilo H H H Br 1-123 4-fluorocinamilo H H H Br 1-124 4-nitrocinamilo H H H Br 1-125 4-metoxicinamilo H H H Br 1-126 4-metilcinamilo H H H Br 1-127 4-trifluorometilcinamilo H H H Br 1-128 4-cianocinamilo H H H Br 1-129 2,4-diclorocinamilo H H H Br 1-130 2,4-difluorocinamilo H H H Br 1-131 cinamilo H Cl H Cl 1-132 4-clorocinamilo H Cl H Cl 1-133 4-fluorocinamilo H Cl H Cl 24
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-134 4-nitrociruiamilo H Cl H Cl 1-135 4-metoxicinamilo H Cl H Cl 1-136 4-metilcinamilo H Cl H Cl 1-137 4-trifluorometilcinamilo H Cl H Cl 1-138 4-cianocinamilo H Cl H Cl 1-139 2,4-diclorocinamilo H Cl H Cl 1-140 2,4-difluorocinamilo H Cl H Cl 1-141 cinamilo H F H F 1-142 4-clorocinamilo H F H F 1-143 4-fluorocinamilo H F H F 1-144 4-nitrocinamilo H F H F 1-145 4-metoxicinamilo H F H F 1-146 4-metilcinamilo H F H F 1-147 4-trifluorometilcinamilo H F H F 1-148 4-cianocinamilo H F H F 1-149 2,4-diclorocinamilo H F H F 1-150 2,4-difluorocinamilo H F H F 1-151 cinamilo Cl F H H 1-152 4-clorocinamilo Cl F H H 1-153 4-fluorocinamilo Cl F H H 1-154 4-nitrocinamilo Cl F H H 1-155 4-metoxicinamilo Cl F H H 1-156 4-metilcinamilo Cl F H H 1-157 4-trifluorometilcinamilo Cl F H H 1-158 4-cianocinamilo Cl F H H 1-159 2,4-diclorocinamilo Cl F H H 1-160 2,4-difluorocinamilo Cl F H H 1-161 cinamilo H F Cl H 1-162 4-clorocinamilo H F Cl H 25
Composto R8 R4* R4b r4c R4d 1-163 4-fluorocinamilo H F Cl H 1-164 4-nitrocinamilo H F Cl H 1-165 4-metoxicinamilo H F Cl H 1-166 4-metilcinamilo H F Cl H 1-167 4-trifluorometilcinamilo H F Cl H 1-168 4-cianocinamilo H F Cl H 1-169 2,4-diclorocinamilo H F Cl H 1-170 2,4-difluorocinamilo H F Cl H 1-171 cinamilo H Cl Cl H 1-172 4-clorocinamilo H Cl Cl H 1-173 4-fluorocinamilo H Cl Cl H 1-174 4-nitrocinamilo H Cl Cl H 1-175 4-metoxicinamilo H Cl Cl H 1-176 4-metilcinamilo H Cl Cl H 1-177 4-trifluorometilcinamilo H Cl Cl H 1-178 4-cianocinamilo H Cl Cl H 1-179 2,4-diclorocinamilo H Cl Cl H 1-180 2,4-difluorocinamilo H Cl Cl H 1-181 cinamilo H I H H 1-182 4-clorocinamilo H I H H 1-183 4-fluorocinamilo H I H H 1-184 4-nitrocinamilo H I H H 1-185 4-metoxicinamilo H I H H 1-186 4-metilcinamilo H I H H 1-187 4-trifluorometilcinamilo H I H H 1-188 4-cianocinamilo H I H H 1-189 2,4-diclorocinamilo H I H H 1-190 2,4-difluorocinamilo H I H H 1-191 cinamilo H OMe H H 26
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-192 4-clorocinamilo H OMe H H 1-193 4-fluorocinamilo H OMe H H 1-194 4-nitrocinamilo H OMe H H 1-195 4-metoxicinamilo H OMe H H 1-196 4-metilcinamilo H OMe H H 1-197 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 1-198 4-cianocinamilo H OMe H H 1-199 2,4-diclorocinamilo H OMe H H 1-200 2,4-difluorocinamilo H OMe H H 1-201 cinamilo H Me H H 1-202 4-clorocinamilo H Me H H 1-203 4-fluorocinamilo H Me H H 1-204 4-nitrocinamilo H Me H H 1-205 4-metoxicinamilo H Me H H 1-206 4-metilcinamilo H Me H H 1-207 4-trifluorometilcinamilo H Me H H 1-208 4-cianocinamilo H Me H H 1-209 2,4-diclorocinamilo H Me H H 1-210 2,4-difluorocinamilo H Me H H 1-211 cinamilo H CN H H 1-212 4-clorocinamilo H CN H H 1-213 4-fluorocinamilo H CN H H 1-214 4-nitrocinamilo H CN H H 1-215 4-metoxicinamilo H CN H H 1-216 4-metilcinamilo H CN H H 1-217 4-trifluorometilcinamilo H CN H H 1-218 4-cianocinamilo H CN H H 1-219 2,4-diclorocinamilo H CN H H 1-220 2,4-difluorocinamilo H CN H H 27
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1-221 cinamilo H CCH H H 1-222 4-clorocinamilo H CCH H H 1-223 4-fluorocinamilo H CCH H H 1-224 4-nitrocinamilo H CCH H H 1-225 4-metoxicinamilo H CCH H H 1-226 4-metilcinamilo H CCH H H 1-227 4-trifluorometilcinamilo H CCH H H 1-228 4-cianocinamilo H CCH H H 1-229 2,4-diclorocinamilo H CCH H H 1-230 2,4-difluorocinamilo H CCH H H 1-231 cinamilo H COOMe H H 1-232 4-clorocinamilo H COOMe H H 1-233 4-fluorocinamilo H COOMe H H 1-234 4-nitrocinamilo H COOMe H H 1-235 4-metoxicinamilo H COOMe H H 1-236 4-metilcinamilo H COOMe H H 1-237 4-trifluorometilcinamilo H COOMe H H 1-238 4-cianocinamilo H COOMe H H 1-239 2,4-diclorocinamilo H COOMe H H 1-240 2,4-difluorocinamilo H COOMe H H 1-241 cinamilo H Me Cl H 1-242 4-clorocinamilo H Me Cl H 1-243 4-fluorocinamilo H Me Cl H 1-244 4-nitrocinamilo H Me Cl H 1-245 4-metoxicinamilo H Me Cl H 1-246 4-metilcinamilo H Me Cl H 1-247 4-trifluorometilcinamilo H Me Cl H 1-248 4-cianocinamilo H Me Cl H 1-249 2,4-diclorocinamilo H Me Cl H 28
Composto R8 R4* R4b R4c R4d 1250 2,4difluorocinamilo H Me Cl H 1-251 cinamilo Cl Me H H 1-252 4-clorocinamilo Cl Me H H 1-253 4-fluorocinamilo Cl Me H H 1-254 4-nitrocinamilo Cl Me H H 1-255 4-metoxicinamilo Cl Me H H 1-256 4-metilcinamilo Cl Me H H 1-257 4-trifluorometilcinamilo Cl Me H H 1-258 4-cianocinamilo Cl Me H H 1-259 2,4-diclorocinamilo Cl Me H H 1-260 2,4-difluorocinamilo Cl Me H H 1-261 cinamilo H Cl H Me 1-262 4-clorocinamilo H Cl H Me 1-263 4-fluorocinamilo H Cl H Me 1-264 4-nitrocinamilo H Cl H Me 1-265 4-metoxicinamilo H Cl H Me 1-266 4-metilcinamilo H Cl H Me 1-267 4-trifluorometilcinamilo H Cl H Me 1-268 4-cianocinamilo H Cl H Me 1-269 2,4-diclorocinamilo H Cl H Me 1-270 2,4-difluorocinamilo H Cl H Me 1-271 cinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-272 4-clorocinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-273 4-fluorocinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-274 4-nitrocinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-275 4-metoxicinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-276 4-metilcinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-277 4-trifluorometilcinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-278 4-cianocinamilo H H 4-Cl-PhO H 29
Composto R8 R4* R4b r4c R4d 1-279 2,4-diclorocinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-280 2,4-difluorocinamilo H H 4-Cl-PhO H 1-281 cinamilo H 4-F-Ph H H 1-282 4-clorocinamilo H 4-F-Ph H H 1-283 4-fluorocinamilo H 4-F-Ph H H 1-284 4-nitrocinamilo H 4-F-Ph H H 1-285 4-metoxicinamilo H 4-F-Ph H H 1-286 4-metilcinamilo H 4-F-Ph H H 1-287 4-trifluorometilcinamilo H 4-F-Ph H H 1-288 4-cianocinamilo H 4-F-Ph H H 1-289 2,4-diclorocinamilo H 4-F-Ph H H 1-290 2,4-difluorocinamilo H 4-F-Ph H H 1-291 cinamilo H cf3o H H 1-292 4-clorocinamilo H cf3o H H 1-293 4-fluorocinamilo H cf3o H H 1-294 4-nitrocinamilo H cf3o H H 1-295 4-metoxicinamilo H cf3o H H 1-296 4-metilcinamilo H cf3o H H 1-297 4-trifluorometilcinamilo H cf3o H H 1-298 4-cianocinamilo H cf3o H H 1-299 2,4-diclorocinamilo H cf3o H H 1-300 2,4-difluorocinamilo H cf3o H H 1-301 C (0)CH=CH-4-clorofenil H 4- CF3-Ph H H A Tabela II fornece 301 compostos de fórmula Ib 30 30 R* /
(íb) em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela III fornece 301 compostos de fórmula Ic
(Ic) em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela IV fornece 301 compostos de fórmula Id
íld) 31 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela V fornece 301 compostos de fórmula Ie
0e) em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela VI fornece 301 compostos de fórmula If
em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela VII fornece 301 compostos de fórmula Ig 32 32 R í
m em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela VIII fornece 301 compostos de fórmula Ih
Ff t
m em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela IX fornece 301 compostos de fórmula li R t
00 33 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela X fornece 301 compostos de fórmula Ij
/ O em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XI fornece 301 compostos de fórmula Ik R f
em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c Tabela 1 e R4d são dados na
A Tabela XII fornece 301 compostos de fórmula II
34 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XIII fornece 301 compostos de fórmula Im
R /
em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XIV fornece 301 compostos de fórmula In
em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são Tabela 1 A Tabela XV fornece 301 compostos de fórmula Io R4® ( R* í R*k» R“' rW o Cj (Io) 35 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XVI fornece 301 compostos de fórmula Ip
R R em que os valores Tabela 1 A Tabela XVII fornece 301 compostos de fórmula Iq R8 !
m em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XVIII fornece 301 compostos de fórmula Ir
O 36 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na
Tabela 1 A Tabela XIX fornece 301 compostos de fórmula Is f R4â Γ ) Rm /T~CN ô m em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na
Tabela 1 A Tabela XX fornece 301 compostos de fórmula It R* B4* Γ 'S I \ J RJ?&gt; 0K&gt;° 0 m em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na
Tabela 1 A Tabela XXI fornece 301 compostos de fórmula Iu 37 37
(&amp;) em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XXII fornece 301 compostos de fórmula Iv R*
4d Tabela 1 A Tabela XXV fornece 301 compostos de fórmula Iy
38 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 A Tabela XXVI fornece 301 compostos de fórmula Iz
4d
Tabela 1 A Tabela XXVII fornece 301 compostos de fórmula Iaa
4d são dados na Tabela 1 A Tabela XXVIII fornece 270 compostos de fórmula Iab
39 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c,R4d e (Ra)n são dados na Tabela 2
Tabela 2
Composto R8 R* * R4b r4c R4d (R*)n XXVIII-1 cinamilo H H H H 4-SMe XXVIII-2 4-clorocinamilo H H H H 4-SMe XXVIII-3 4-fluorocinamilo H H H H 4-SMe XXVIII-4 4-trifluorometilcinamilo H H H H 4-SMe XXVIII-5 4-cianocinamilo H H H H 4-SMe XXVIII-6 cinamilo H Cl H H 4-SMe XXVIII-7 4-clorocinamilo H Cl H H 4-SMe XXVIII-8 4-fluorocinamilo H Cl H H 4-SMe XXVIII-9 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 4-SMe XXVIII-10 4-cianocinamilo H Cl H H 4-SMe XXVIII-11 cinamilo H F H H 4-SMe XXVIII-12 4-clorocinamilo H F H H 4-SMe XXVIII-13 4-fluorocinamilo H F H H 4-SMe XXVIII-14 4-trifluorometilcinamilo H F H H 4-SMe XXVIII-15 4-cianocinamilo H F H H 4-SMe XXVIII-16 cinamilo H H F H 4-SMe XXVIII-17 4-clorocinamilo H H F H 4-SMe XXVIII-18 4-fluorocinamilo H H F H 4-SMe XXVIII-19 4-trifluorometilcinamilo H H F H 4-SMe XXVIII-20 4-cianocinamilo H H F H 4-SMe XXVIII-21 cinamilo H F H F 4-SMe XXVIII-22 4-clorocinamilo H F H F 4-SMe XXVIII-23 4-fluorocinamilo H F H F 4-SMe XXVIII-24 4-trifluorometilcinamilo H F H F 4-SMe XXVIII-25 4-cianocinamilo H F H F 4-SMe 40
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-26 cinamilo H OMe H H 4-SMe XXVIII-27 4-clorocinamilo H OMe H H 4-SMe XXVIII-28 4-fluorocinamilo H OMe H H 4-SMe XXVIII-29 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 4-SMe XXVIII-30 4-cianocinamilo H OMe H H 4-SMe XXVIII-31 cinamilo H H H H 4-C(0)Ph XXVIII-32 4-clorocinamilo H H H H 4-C(0)Ph XXVIII-33 4-fluorocinamilo H H H H 4-C(0)Ph XXVIII-34 4-trifluorometilcinamilo H H H H 4-C(0)Ph XXVIII-35 4-cianocinamilo H H H H 4-C(0)Ph XXVIII-36 cinamilo H Cl H H 4-C(0)Ph XXVIII-37 4-clorocinamilo H Cl H H 4-C(0)Ph XXVIII-38 4-fluorocinamilo H Cl H H 4-C(0)Ph XXVIII-39 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 4-C(0)Ph XXVIII-40 4-cianocinamilo H Cl H H 4-C(0)Ph XXVIII-41 cinamilo H F H H 4-C(0)Ph XXVIII-42 4-clorocinamilo H F H H 4-C(0)Ph XXVIII-43 4-fluorocinamilo H F H H 4-C(0)Ph XXVIII-44 4-trifluorometilcinamilo H F H H 4-C(0)Ph XXVIII-45 4-cianocinamilo H F H H 4-C(0)Ph XXVIII-46 cinamilo H H F H 4-C(0)Ph XXVIII-47 4-clorocinamilo H H F H 4-C(0)Ph XXVIII-48 4-fluorocinamilo H H F H 4-C(0)Ph XXVIII-49 4-trifluorometilcinamilo H H F H 4-C(0)Ph XXVIII-50 4-cianocinamilo H H F H 4-C(0)Ph XXVIII-51 cinamilo H F H F 4-C(0)Ph XXVIII-52 4-clorocinamilo H F H F 4-C(0)Ph XXVIII-53 4-fluorocinamilo H F H F 4-C(0)Ph XXVIII-54 4-trifluorometilcinamilo H F H F 4-C(0)Ph 41
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-55 4-cianocinamilo H F H F 4-C(0)Ph XXVIII-56 cinamilo H OMe H H 4-C(0)Ph XXVIII-57 4-clorocinamilo H OMe H H 4-C(0)Ph XXVIII-58 4-fluorocinamilo H OMe H H 4-C(0)Ph XXVIII-59 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 4-C(0)Ph XXVI11-60 4-cianocinamilo H OMe H H 4-C(0)Ph XXVI11-61 cinamilo H H H H 4-F XXVI11-62 4-clorocinamilo H H H H 4-F XXVI11-63 4-fluorocinamilo H H H H 4-F XXVI11-64 4-trifluorometilcinamilo H H H H 4-F XXVI11-65 4-cianocinamilo H H H H 4-F XXVIII-66 cinamilo H Cl H H 4-F XXVI11-67 4-clorocinamilo H Cl H H 4-F XXVI11-68 4-fluorocinamilo H Cl H H 4-F XXVIII-69 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 4-F XXVIII-70 4-cianocinamilo H Cl H H 4-F XXVIII-71 cinamilo H F H H 4-F XXVIII-72 4-clorocinamilo H F H H 4-F XXVIII-73 4-fluorocinamilo H F H H 4-F XXVIII-74 4-trifluorometilcinamilo H F H H 4-F XXVIII-75 4-cianocinamilo H F H H 4-F XXVIII-76 cinamilo H H F H 4-F XXVIII-77 4-clorocinamilo H H F H 4-F XXVIII-78 4-fluorocinamilo H H F H 4-F XXVIII-79 4-trifluorometilcinamilo H H F H 4-F XXVIII-80 4-cianocinamilo H H F H 4-F XXVIII-81 cinamilo H F H F 4-F XXVIII-82 4-clorocinamilo H F H F 4-F XXVIII-83 4-fluorocinamilo H F H F 4-F 42
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-84 4-trifluorometilcinamilo H F H F 4-F XXVIII-85 4-cianocinamilo H F H F 4-F XXVIII-86 cinamilo H OMe H H 4-F XXVIII-87 4-clorocinamilo H OMe H H 4-F XXVIII-88 4-fluorocinamilo H OMe H H 4-F XXVIII-89 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 4-F XXVI11-90 4-cianocinamilo H OMe H H 4-F XXVI11-91 cinamilo H H H H 3-CN XXVI11-92 4-clorocinamilo H H H H 3-CN XXVI11-93 4-fluorocinamilo H H H H 3-CN XXVI11-94 4-trifluorometilcinamilo H H H H 3-CN XXVI11-95 4-cianocinamilo H H H H 3-CN XXVIII-96 cinamilo H Cl H H 3-CN XXVI11-97 4-clorocinamilo H Cl H H 3-CN XXVI11-98 4-fluorocinamilo H Cl H H 3-CN XXVIII-99 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 3-CN xxviii-ioo 4-cianocinamilo H Cl H H 3-CN XXVIII-101 cinamilo H F H H 3-CN XXVIII-102 4-clorocinamilo H F H H 3-CN XXVIII-103 4-fluorocinamilo H F H H 3-CN XXVIII-104 4-trifluorometilcinamilo H F H H 3-CN XXVIII-105 4-cianocinamilo H F H H 3-CN XXVIII-106 cinamilo H H F H 3-CN XXVIII-107 4-clorocinamilo H H F H 3-CN XXVIII-108 4-fluorocinamilo H H F H 3-CN XXVIII-109 4-trifluorometilcinamilo H H F H 3-CN XXVIII-110 4-cianocinamilo H H F H 3-CN XXVIII-111 cinamilo H F H F 3-CN XXVIII-112 4-clorocinamilo H F H F 3-CN 43
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-113 4-fluorocinamilo H F H F 3-CN XXVIII-114 4-trifluorometilcinamilo H F H F 3-CN XXVIII-115 4-cianocinamilo H F H F 3-CN XXVIII-116 cinamilo H OMe H H 3-CN XXVIII-117 4-clorocinamilo H OMe H H 3-CN XXVIII-118 4-fluorocinamilo H OMe H H 3-CN XXVIII-119 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 3-CN XXVIII-120 4-cianocinamilo H OMe H H 3-CN XXVIII-121 cinamilo H H H H 4-n-Pr XXVIII-122 4-clorocinamilo H H H H 4-n-Pr XXVIII-123 4-fluorocinamilo H H H H 4-n-Pr XXVIII-124 4-trifluorometilcinamilo H H H H 4-n-Pr XXVIII-125 4-cianocinamilo H H H H 4-n-Pr XXVIII-126 cinamilo H Cl H H 4-n-Pr XXVIII-127 4-clorocinamilo H Cl H H 4-n-Pr XXVIII-128 4-fluorocinamilo H Cl H H 4-n-Pr XXVIII-129 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 4-n-Pr XXVIII-130 4-cianocinamilo H Cl H H 4-n-Pr XXVIII-131 cinamilo H F H H 4-n-Pr XXVIII-132 4-clorocinamilo H F H H 4-n-Pr XXVIII-133 4-fluorocinamilo H F H H 4-n-Pr XXVIII-134 4-trifluorometilcinamilo H F H H 4-n-Pr XXVIII-135 4-cianocinamilo H F H H 4-n-Pr XXVIII-136 cinamilo H H F H 4-n-Pr XXVIII-137 4-clorocinamilo H H F H 4-n-Pr XXVIII-138 4-fluorocinamilo H H F H 4-n-Pr XXVIII-139 4-trifluorometilcinamilo H H F H 4-n-Pr XXVIII-140 4-cianocinamilo H H F H 4-n-Pr XXVIII-141 cinamilo H F H F 4-n-Pr 44
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-142 4-clorocinamilo H F H F 4-n-Pr XXVIII-143 4-fluorocinamilo H F H F 4-n-Pr XXVIII-144 4-trifluorometilcinamilo H F H F 4-n-Pr XXVIII-145 4-cianocinamilo H F H F 4-n-Pr XXVIII-146 cinamilo H OMe H H 4-n-Pr XXVIII-147 4-clorocinamilo H OMe H H 4-n-Pr XXVIII-148 4-fluorocinamilo H OMe H H 4-n-Pr XXVIII-149 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 4-n-Pr XXVIII-150 4-cianocinamilo H OMe H H 4-n-Pr XXVIII-151 cinamilo H H H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-152 4-clorocinamilo H H H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-153 4-fluorocinamilo H H H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-154 4-trifluorometilcinamilo H H H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-155 4-cianocinamilo H H H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-156 cinamilo H Cl H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-157 4-clorocinamilo H Cl H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-158 4-fluorocinamilo H Cl H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-159 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-160 4-cianocinamilo H Cl H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-161 cinamilo H F H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-162 4-clorocinamilo H F H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-163 4-fluorocinamilo H F H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-164 4-trifluorometilcinamilo H F H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-165 4-cianocinamilo H F H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-166 cinamilo H H F H 2-OMe-4-SMe XXVIII-167 4-clorocinamilo H H F H 2-OMe-4-SMe XXVIII-168 4-fluorocinamilo H H F H 2-OMe-4-SMe XXVIII-169 4-trifluorometilcinamilo H H F H 2-OMe-4-SMe XXVIII-170 4-cianocinamilo H H F H 2-OMe-4-SMe 45
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-171 cinamilo H F H F 2-OMe-4-SMe XXVIII-172 4-clorocinamilo H F H F 2-OMe-4-SMe XXVIII-173 4-fluorocinamilo H F H F 2-OMe-4-SMe XXVIII-174 4-trifluorometilcinamilo H F H F 2-OMe-4-SMe XXVIII-175 4-cianocinamilo H F H F 2-OMe-4-SMe XXVIII-176 cinamilo H OMe H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-177 4-clorocinamilo H OMe H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-178 4-fluorocinamilo H OMe H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-179 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-180 4-cianocinamilo H OMe H H 2-OMe-4-SMe XXVIII-181 cinamilo H H H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-182 4-clorocinamilo H H H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-183 4-fluorocinamilo H H H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-184 4-trifluorometilcinamilo H H H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-185 4-cianocinamilo H H H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-186 cinamilo H Cl H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-187 4-clorocinamilo H Cl H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-188 4-fluorocinamilo H Cl H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-189 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-190 4-cianocinamilo H Cl H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-191 cinamilo H F H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-192 4-clorocinamilo H F H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-193 4-fluorocinamilo H F H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-194 4-trifluorometilcinamilo H F H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-195 4-cianocinamilo H F H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-196 cinamilo H H F H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-197 4-clorocinamilo H H F H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-198 4-fluorocinamilo H H F H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-199 4-trifluorometilcinamilo H H F H 2-Cl-4-S02Me 46
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-200 4-cianocinamilo H H F H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-201 cinamilo H F H F 2-Cl-4-S02Me XXVIII-202 4-clorocinamilo H F H F 2-Cl-4-S02Me XXVIII-203 4-fluorocinamilo H F H F 2-Cl-4-S02Me XXVIII-204 4-trifluorometilcinamilo H F H F 2-Cl-4-S02Me XXVIII-205 4-cianocinamilo H F H F 2-Cl-4-S02Me XXVIII-206 cinamilo H OMe H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-207 4-clorocinamilo H OMe H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-208 4-fluorocinamilo H OMe H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-209 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-210 4-cianocinamilo H OMe H H 2-Cl-4-S02Me XXVIII-211 cinamilo H H H H 4-n-PrO XXVIII-212 4-clorocinamilo H H H H 4-n-PrO XXVIII-213 4-fluorocinamilo H H H H 4-n-PrO XXVIII-214 4-trifluorometilcinamilo H H H H 4-n-PrO XXVIII-215 4-cianocinamilo H H H H 4-n-PrO XXVIII-216 cinamilo H Cl H H 4-n-PrO XXVIII-217 4-clorocinamilo H Cl H H 4-n-PrO XXVIII-218 4-fluorocinamilo H Cl H H 4-n-PrO XXVIII-219 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 4-n-PrO XXVIII-220 4-cianocinamilo H Cl H H 4-n-PrO XXVIII-221 cinamilo H F H H 4-n-PrO XXVIII-222 4-clorocinamilo H F H H 4-n-PrO XXVIII-223 4-fluorocinamilo H F H H 4-n-PrO XXVIII-224 4-trifluorometilcinamilo H F H H 4-n-PrO XXVIII-225 4-cianocinamilo H F H H 4-n-PrO XXVIII-226 cinamilo H H F H 4-n-PrO XXVIII-227 4-clorocinamilo H H F H 4-n-PrO XXVIII-228 4-fluorocinamilo H H F H 4-n-PrO 47
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-229 4-trifluorometilcinamilo H H F H 4-n-PrO XXVIII-230 4-cianocinamilo H H F H 4-n-PrO XXVIII-231 cinamilo H F H F 4-n-PrO XXVIII-232 4-clorocinamilo H F H F 4-n-PrO XXVIII-233 4-fluorocinamilo H F H F 4-n-PrO XXVIII-234 4-trifluorometilcinamilo H F H F 4-n-PrO XXVIII-235 4-cianocinamilo H F H F 4-n-PrO XXVIII-236 cinamilo H OMe H H 4-n-PrO XXVIII-237 4-clorocinamilo H OMe H H 4-n-PrO XXVIII-238 4-fluorocinamilo H OMe H H 4-n-PrO XXVIII-239 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 4-n-PrO XXVIII-240 4-cianocinamilo H OMe H H 4-n-PrO XXVIII-241 cinamilo H H H H 2-Me XXVIII-242 4-clorocinamilo H H H H 2-Me XXVIII-243 4-fluorocinamilo H H H H 2-Me XXVIII-244 4-trifluorometilcinamilo H H H H 2-Me XXVIII-245 4-cianocinamilo H H H H 2-Me XXVIII-246 cinamilo H Cl H H 2-Me XXVIII-247 4-clorocinamilo H Cl H H 2-Me XXVIII-248 4-fluorocinamilo H Cl H H 2-Me XXVIII-249 4-trifluorometilcinamilo H Cl H H 2-Me XXVIII-250 4-cianocinamilo H Cl H H 2-Me XXVIII-251 cinamilo H F H H 2-Me XXVIII-252 4-clorocinamilo H F H H 2-Me XXVIII-253 4-fluorocinamilo H F H H 2-Me XXVIII-254 4-trifluorometilcinamilo H F H H 2-Me XXVIII-255 4-cianocinamilo H F H H 2-Me XXVIII-256 cinamilo H H F H 2-Me XXVIII-257 4-clorocinamilo H H F H 2-Me 48
Composto R8 R4* R4b R4 c R4d (R‘)n XXVIII-258 4-fluorocinamilo H H F H 2-Me XXVIII-259 4-trifluorometilcinamilo H H F H 2-Me XXVIII-260 4-cianocinamilo H H F H 2-Me XXVIII-261 cinamilo H F H F 2-Me XXVIII-262 4-clorocinamilo H F H F 2-Me XXVIII-263 4-fluorocinamilo H F H F 2-Me XXVIII-264 4-trifluorometilcinamilo H F H F 2-Me XXVIII-265 4-cianocinamilo H F H F 2-Me XXVIII-266 cinamilo H OMe H H 2-Me XXVIII-267 4-clorocinamilo H OMe H H 2-Me XXVIII-268 4-fluorocinamilo H OMe H H 2-Me XXVIII-269 4-trifluorometilcinamilo H OMe H H 2-Me XXVIII-270 4-cianocinamilo H OMe H H 2-Me A Tabela XXIX fornece 214 compostos de fórmula Iac
em que os valores de R8, R4a, R4b, Y e R1 são dados na Tabela 3
Tabela 3 R8 R4a i R4b Y RI XXIX-1 2- (benzoxazolil meti 1 H : Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo XXIX-2 2- (benzoxazolil meti 1 H i F C(O) 2-cloropirid-4-ilo XXIX-3 2- (benzoxazolil meti 1 H j Cl C(O) metoxi XXIX-4 2- (benzoxazolil meti 1 H ( F C(O) metoxi 49 R8 R4a R4b Y RI ΧΧΙΧ-5 2-(benzoxazolil)meti 1 H Cl C(0) metilo ΧΧΙΧ-β 2-(benzoxazolil)meti 1 H F C(0) metilo ΧΧΙΧ-13 3-fenilprop-2-inilo H Cl C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΙΧ-14 3-fenilprop-2-inilo H F C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΙΧ-15 3-fenilprop-2-inilo H Cl C(0) metoxi ΧΧΙΧ-16 3-fenilprop-2-inilo H F C(0) metoxi ΧΧΙΧ-17 3-fenilprop-2-inilo H Cl C(0) metilo ΧΧΙΧ-18 3-fenilprop-2-inilo H F C(0) metilo ΧΧΙΧ-57 4-clorocinamilo H Cl ligação 5-trifluorometilpirid-2-ilo ΧΧΙΧ-58 4-clorocinamilo H F ligação 5-trifluorometilpirid-2-ilo ΧΧΙΧ-59 4-clorocinamilo Br H ligação 5-trifluorometilpirid-2-ilo ΧΧΙΧ-60 4-fluorocinamilo H Cl ligação 5-trifluorometilpirid-2-ilo ΧΧΙΧ-61 4-fluorocinamilo H F ligação 5-trifluorometilpirid-2-ilo ΧΧΙΧ-62 4-fluorocinamilo Br H ligação 5-trifluorometilpirid-2-ilo ΧΧΙΧ-63 4-clorocinamilo H Cl ligação pirimidin-2-ilo XXIX-64 4-clorocinamilo H F ligação pirimidin-2-ilo ΧΧΙΧ-65 4-clorocinamilo Br H ligação pirimidin-2-ilo ΧΧΙΧ-ββ 4-fluorocinamilo H Cl ligação pirimidin-2-ilo XXIX-67 4-fluorocinamilo H F ligação pirimidin-2-ilo ΧΧΙΧ-68 4-fluorocinamilo Br H ligação pirimidin-2-ilo ΧΧΙΧ-69 4-clorocinamilo H Cl C(0) pirazinilo ΧΧΙΧ-70 4-clorocinamilo H F C(0) pirazinilo ΧΧΙΧ-71 4-clorocinamilo Br H C(0) pirazinilo ΧΧΙΧ-72 4-fluorocinamilo H Cl C(0) pirazinilo 50 R8 R4a R4b Y RI ΧΧΙΧ-73 4-fluorocinamilo H F C(O) pirazinilo ΧΧΙΧ-74 4-fluorocinamilo Br H C(O) pirazinilo ΧΧΙΧ-75 4-clorocinamilo H Cl C(O) 2-cloropirid-5-ilo ΧΧΙΧ-76 4-clorocinamilo H F C(O) 2-cloropirid-5-ilo ΧΧΙΧ-77 4-clorocinamilo Br H C(O) 2-cloropirid-5-ilo ΧΧΙΧ-78 4-fluorocinamilo H Cl C(O) 2-cloropirid-5-ilo ΧΧΙΧ-79 4-fluorocinamilo H F C(O) 2-cloropirid-5-ilo ΧΧΙΧ-80 4-fluorocinamilo Br H C(O) 2-cloropirid-5-ilo ΧΧΙΧ-81 4-clorocinamilo H Cl C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ΧΧΙΧ-82 4-clorocinamilo H F C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ΧΧΙΧ-83 4-clorocinamilo Br H C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ΧΧΙΧ-84 4-fluorocinamilo H Cl C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ΧΧΙΧ-85 4-fluorocinamilo H F C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ΧΧΙΧ-86 4-fluorocinamilo Br H C(O) 1,2,3-tiadiazol-4-ilo ΧΧΙΧ-87 4-clorocinamilo H Cl C(O) l-metil-5-nitro-[1H]-pirazol-4-ilo ΧΧΙΧ-88 4-clorocinamilo H F C(O) l-metil-5-nitro-[1H]-pirazol-4-ilo ΧΧΙΧ-89 4-clorocinamilo Br H C(O) l-metil-5-nitro-[1H]-pirazol-4-ilo ΧΧΙΧ-90 4-fluorocinamilo H Cl C(O) l-metil-5-nitro-[1H]-pirazol-4-ilo ΧΧΙΧ-91 4-fluorocinamilo H F C(O) l-metil-5-nitro-[1H]-pirazol-4-ilo ΧΧΙΧ-92 4-fluorocinamilo Br H C(O) l-metil-5-nitro-[1H] -pirazol-4-ilo ΧΧΙΧ-93 4-clorocinamilo H Cl C(O) 5-carbometoxipirid-2-ilo XXIX-94 4-clorocinamilo H F C(O) 5-carbometoxipirid-2-ilo ΧΧΙΧ-95 4-clorocinamilo Br H C(O) 5-carbometoxipirid-2-ilo ΧΧΙΧ-96 4-fluorocinamilo H Cl C(O) 5-carbometoxipirid-2-ilo 51 R8 R4a R4b Y RI ΧΧΙΧ-97 4-fluorocinamilo H F C(0) 5-carbometoxipirid-2-ilo ΧΧΙΧ-98 4-fluorocinamilo Br H C(0) 5-carbometoxipirid-2-ilo ΧΧΙΧ-99 4-clorocinamilo H Cl C(0) 4-cloropirid-2-ilo ΧΧΙΧ-100 4-clorocinamilo H F C(0) 4-cloropirid-2-ilo ΧΧΙΧ-101 4-clorocinamilo Br H C(0) 4-cloropirid-2-ilo ΧΧΙΧ-102 4-fluorocinamilo H Cl C(0) 4-cloropirid-2-ilo ΧΧΙΧ-103 4-fluorocinamilo H F C(0) 4-cloropirid-2-ilo ΧΧΙΧ-104 4-fluorocinamilo Br H C(0) 4-cloropirid-2-ilo ΧΧΙΧ-105 4-clorocinamilo H Cl C(0) 2-metil-6- trifluorometilpirid-3-ilo ΧΧΙΧ-106 4-clorocinamilo H F C(0) 2-metil-6- trifluorometilpirid-3-ilo ΧΧΙΧ-107 4-clorocinamilo Br H C(0) 2-metil-6- trifluorometilpirid-3-ilo ΧΧΙΧ-108 4-fluorocinamilo H Cl C(0) 2-metil-6- trifluorometilpirid-3-ilo ΧΧΙΧ-109 4-fluorocinamilo H F C(0) 2-metil-6- trifluorometilpirid-3-ilo ΧΧΙΧ-110 4-fluorocinamilo Br H C(0) 2-metil-6- trifluorometilpirid-3-ilo ΧΧΙΧ-111 4-clorocinamilo H Cl C(0) 5-metilisoxazol-3-ilo ΧΧΙΧ-112 4-clorocinamilo H F C(0) 5-metilisoxazol-3-ilo ΧΧΙΧ-113 4-clorocinamilo Br H C(0) 5-metilisoxazol-3-ilo ΧΧΙΧ-114 4-fluorocinamilo H Cl C(0) 5-metilisoxazol-3-ilo ΧΧΙΧ-115 4-fluorocinamilo H F C(0) 5-metilisoxazol-3-ilo ΧΧΙΧ-116 4-fluorocinamilo Br H C(0) 5-metilisoxazol-3-ilo ΧΧΙΧ-117 4-clorocinamilo H Cl C(0) (pirid-4-il)metilo ΧΧΙΧ-118 4-clorocinamilo H F C(0) (pirid-4-il)metilo ΧΧΙΧ-119 4-clorocinamilo Br H C(0) (pirid-4-il)metilo ΧΧΙΧ-120 4-fluorocinamilo H Cl C(0) (pirid-4-il)metilo 52 R8 R4a R4b Y RI ΧΧΙΧ-121 4-fluorocinamilo H F C(0) (pirid-4-il)metilo ΧΧΙΧ-122 4-fluorocinamilo Br H C(0) (pirid-4-il)metilo ΧΧΙΧ-123 4-clorocinamilo H Cl C(0) (tiofen-2-il)metilo ΧΧΙΧ-124 4-clorocinamilo H F C(0) (tiofen-2-il)metilo ΧΧΙΧ-125 4-clorocinamilo Br H C(0) (tiofen-2-il)metilo ΧΧΙΧ-12 6 4-fluorocinamilo H Cl C(0) (tiofen-2-il)metilo ΧΧΙΧ-127 4-fluorocinamilo H F C(0) (tiofen-2-il)metilo ΧΧΙΧ-128 4-fluorocinamilo Br H C(0) (tiofen-2-il)metilo ΧΧΙΧ-12 9 4-clorocinamilo H Cl C(0) ciclopentilo ΧΧΙΧ-130 4-clorocinamilo H F C(0) ciclopentilo ΧΧΙΧ-131 4-clorocinamilo Br H C(0) ciclopentilo ΧΧΙΧ-132 4-fluorocinamilo H Cl C(0) ciclopentilo ΧΧΙΧ-133 4-fluorocinamilo H F C(0) ciclopentilo ΧΧΙΧ-134 4-fluorocinamilo Br H C(0) ciclopentilo ΧΧΙΧ-135 4-clorocinamilo H Cl C(0) acetilaminometilo ΧΧΙΧ-136 4-clorocinamilo H F C(0) acetilaminometilo ΧΧΙΧ-137 4-clorocinamilo Br H C(0) acetilaminometilo ΧΧΙΧ-138 4-fluorocinamilo H Cl C(0) acetilaminometilo ΧΧΙΧ-139 4-fluorocinamilo H F C(0) acetilaminometilo ΧΧΙΧ-140 4-fluorocinamilo Br H C(0) acetilaminometilo ΧΧΙΧ-141 4-clorocinamilo H Cl so2 4-acetilaminofenilo ΧΧΙΧ-142 4-clorocinamilo H F so2 4-acetilaminofenilo ΧΧΙΧ-143 4-clorocinamilo Br H so2 4-acetilaminofenilo ΧΧΙΧ-144 4-fluorocinamilo H Cl so2 4-acetilaminofenilo ΧΧΙΧ-145 4-fluorocinamilo H F so2 4-acetilaminofenilo ΧΧΙΧ-14 6 4-fluorocinamilo Br H so2 4-acetilaminofenilo ΧΧΙΧ-147 4-clorocinamilo H Cl so2 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo ΧΧΙΧ-148 4-clorocinamilo H F so2 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo ΧΧΙΧ-14 9 4-clorocinamilo Br H so2 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo 53 R8 R4a R4b Y RI ΧΧΙΧ-150 4-fluorocinamilo H Cl S02 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo ΧΧΙΧ-151 4-fluorocinamilo H F S02 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo ΧΧΙΧ-152 4-fluorocinamilo Br H S02 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo ΧΧΙΧ-153 4-clorocinamilo H Cl C(0) (2-metoxifenil)amina ΧΧΙΧ-154 4-clorocinamilo H F C(0) (2-metoxifenil)amina ΧΧΙΧ-155 4-clorocinamilo Br H C(0) (2-metoxifenil)amina ΧΧΙΧ-156 4-fluorocinamilo H Cl C(0) (2-metoxifenil)amina ΧΧΙΧ-157 4-fluorocinamilo H F C(0) (2-metoxifenil)amina ΧΧΙΧ-158 4-fluorocinamilo Br H C(0) (2-metoxifenil)amina ΧΧΙΧ-159 4-clorocinamilo H F C(0) ciclohexen-l-ilo ΧΧΙΧ-160 4-clorocinamilo H Cl C(0) ciclohexen-l-ilo ΧΧΙΧ-161 4-clorocinamilo Br H C(0) ciclohexen-l-ilo ΧΧ1Χ-162 4-fluorocinamilo H Cl C(0) ciclohexen-l-ilo ΧΧΙΧ-163 4-fluorocinamilo H F C(0) ciclohexen-l-ilo ΧΧΙΧ-164 4-fluorocinamilo Br H C(0) ciclohexen-l-ilo ΧΧΙΧ-165 4-clorocinamilo H F C(0) quinolin-3-ilo ΧΧΙΧ-166 4-clorocinamilo H Cl C(0) quinolin-3-ilo ΧΧΙΧ-167 4-clorocinamilo Br H C(0) quinolin-3-ilo ΧΧΙΧ-168 4-fluorocinamilo H Cl C(0) quinolin-3-ilo ΧΧΙΧ-169 4-fluorocinamilo H F C(0) quinolin-3-ilo ΧΧΙΧ-170 4-fluorocinamilo Br H C(0) quinolin-3-ilo ΧΧΙΧ-171 4-clorocinamilo H F C(0) benzotiofen-2-ilo ΧΧΙΧ-172 4-clorocinamilo H Cl C(0) benzotiofen-2-ilo ΧΧΙΧ-173 4-clorocinamilo Br H C(0) benzotiofen-2-ilo ΧΧΙΧ-174 4-fluorocinamilo H Cl C(0) benzotiofen-2-ilo ΧΧΙΧ-175 4-fluorocinamilo H F C(0) benzotiofen-2-ilo ΧΧΙΧ-17 6 4-fluorocinamilo Br H C(0) benzotiofen-2-ilo ΧΧΙΧ-177 4-clorocinamilo H F C(0) 5-nitro- [1H]-pirazol-3-ilo ΧΧΙΧ-178 4-clorocinamilo H Cl C(0) 5-nitro-[1H]-pirazol-3-ilo 54 R8 R4a R4b Y RI ΧΧΙΧ-17 9 4-clorocinamilo Br H C(0) 5-nitro-[1H]-pirazol-3-ilo ΧΧΙΧ-180 4-fluorocinamilo H Cl C(0) 5-nitro-[1H]-pirazol-3-ilo ΧΧΙΧ-181 4-fluorocinamilo H F C(0) 5-nitro-[1H]-pirazol-3-ilo ΧΧΙΧ-182 4-fluorocinamilo Br H C(0) 5-nitro-[1H]-pirazol-3-ilo ΧΧΙΧ-183 4-clorocinamilo H F C(0) ( [ 1H]-tetrazol-1-il)metilo ΧΧΙΧ-184 4-clorocinamilo H Cl C(0) ([1H]-tetrazol-1-il)metilo ΧΧΙΧ-185 4-clorocinamilo Br H C(0) ([1H]-tetrazol-1-il)metilo ΧΧΙΧ-18 6 4-fluorocinamilo H Cl C(0) ([1H]-tetrazol-1-il)metilo ΧΧΙΧ-187 4-fluorocinamilo H F C(0) ([1H]-tetrazol-1-il)metilo ΧΧΙΧ-188 4-fluorocinamilo Br H C(0) ([1H]-tetrazol-1-il)metilo ΧΧΙΧ-18 9 4-clorocinamilo H Cl ligação benzilo ΧΧΙΧ-190 4-clorocinamilo H F ligação benzilo ΧΧΙΧ-191 4-clorocinamilo Br H ligação benzilo ΧΧΙΧ-192 4-fluorocinamilo H Cl ligação benzilo ΧΧΙΧ-193 4-fluorocinamilo H F ligação benzilo ΧΧΙΧ-194 4-fluorocinamilo Br H ligação benzilo ΧΧΙΧ-195 4-clorocinamilo H F C(0) (4-cianofenil)amina ΧΧΙΧ-196 4-clorocinamilo H Cl C(0) (4-cianofenil)amina ΧΧΙΧ-197 4-clorocinamilo Br H C(0) (4-cianofenil)amina ΧΧΙΧ-198 4-fluorocinamilo H Cl C(0) (4-cianofenil)amina ΧΧΙΧ-199 4-fluorocinamilo H F C(0) (4-cianofenil)amina ΧΧΙΧ-200 4-fluorocinamilo Br H C(0) (4-cianofenil)amina ΧΧΙΧ-201 4-clorocinamilo H Me3SÍ cc C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΙΧ-202 4-fluorocinamilo H Me3Si CC C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΙΧ-203 4-clorocinamilo H Me3Si CC C(0) metoxi ΧΧΙΧ-204 4-fluorocinamilo H Me3Si CC C(0) metoxi 55 R8 R4a R4b Y RI XXIX-205 4-clorocinamilo H Me3Si CC C(0) metilo XXIX-20 6 4-fluorocinamilo H Me3Si CC C(0) metilo XXIX-207 4-clorocinamilo H 0 S02 n-butilo XXIX-208 4-clorocinamilo H F S02 n-butilo XXIX-20 9 4-clorocinamilo H Cl S02 n-butilo XXIX-210 4-clorocinamilo Br H S02 n-butilo XXIX-211 4-fluorocinamilo H OMe S02 n-butilo XXIX-212 4-fluorocinamilo H Cl S02 n-butilo XXIX-213 4-fluorocinamilo H F S02 n-butilo XXIX-214 4-fluorocinamilo Br H so2 n-butilo A Tabela XXX fornece 121 compostos de fórmula Iad
R4n R53 R54 t~,S R n Y RI XXX-1 6-OCF3 H H 1-1 0 1 C(0) Me XXX-2 6-OCF3 H H 4-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo XXX-3 4-OCF3 H H 4-C1 C(0) Me XXX-4 6-OCF2CHF2 H H 4-C1 C(0) Me XXX-5 4-OCF2CHF2 H H 4-C1 C(0) Me XXX-6 4-OCF3 H H 4-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo 56 R4n R53 R54 T~,s R n Y RI XXX-7 6-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 2-cloropirid-4-ilo XXX-8 4-OCF2CHF2 H H 4-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo XXX-9 7-0-Ph H H 4-Cl C(0) Me ΧΧΧ-10 7-0-Ph H H 4-Cl C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-11 5-OCH2CH3 H H 4-Cl C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-12 6-OCF3 H H 4-Cl C(0) 2,6-dibromopirid-4-ilo ΧΧΧ-13 6-OCF3 H H 4-Cl C(0) 2,6-dicloropirid-4-ilo ΧΧΧ-14 6-OCF3 H H 4-Cl C(0) pirid-3-ilo ΧΧΧ-15 4-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 2,6-dibromopirid-4-ilo ΧΧΧ-16 4-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 2,6-dicloropirid-4-ilo ΧΧΧ-17 4-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) pirid-3-ilo ΧΧΧ-18 4-OCF3 H H 4-Cl C(0) 2,6-dibromopirid-4-ilo ΧΧΧ-19 4-OCF3 H H 4-Cl C(0) 2,6-dicloropirid-4-ilo ΧΧΧ-20 4-OCF3 H H 4-Cl C(0) pirid-3-ilo ΧΧΧ-21 6-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 2,6-dibromopirid-4-ilo ΧΧΧ-22 6-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 3,5-dicloropirid-4-ilo ΧΧΧ-23 4-OCF3 H H i— O 1 ^J1 C(0) 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo ΧΧΧ-24 4-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 4,6-dimetoxi-pirimidin-2-ilo ΧΧΧ-25 6-OCF3 H H 4-Cl C(0) 2-cloropirid-3-ilo ΧΧΧ-26 7-OCF3 H H 4-Cl Ϊ C(0) i 2-cloropirid-3-ilo ΧΧΧ-27 6-OCF2CHF2 H H 4-Cl \ C(0) i 2-cloropirid-3-ilo ΧΧΧ-28 4-OCF2CHF2 H H 4-Cl C(0) 2-cloropirid-3-ilo ΧΧΧ-29 5-0-(4- trifluorometil-fenilo) H H i—1 O 1 'vr C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-30 5-OCF3 H H 4-Cl C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-31 5-F H H 4-F \ C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-32 5-C1 H H 2,4-Cl2 C(0) 2-cloropirid-4-ilo 57 R4n R53 R54 T~,s R n Y RI ΧΧΧ-33 5,7-Cl2 H H 4-Cl C(O) Me ΧΧΧ-34 7-C1 H H 4-C1 C(O) Me ΧΧΧ-35 7-C1 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-36 5,7-dimetilo H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-37 4,7-dimetilo H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-38 6-CF3 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-39 4,6-Cl2 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-40 4,6-Cl2 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-41 5-isopropilo H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-42 5-Br H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-43 6,7-dimetilo H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-44 5 f 6-Cl2 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-45 4-CF3 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-46 7-ch2ci H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-47 7-Br H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-48 5-tert-butilo H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-49 4,6-dimetilo H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-50 4-CF3-7-CI H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-51 5-C1 H H 4-CF3 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-52 5-C1 H H 4-CH=CH2 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-53 5-C1 H H 4-CF3 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-54 5-C1 H H 4-Cl C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-55 5-C1 H H 4-N02 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-56 5-C1 H H 3,5- (CF3) 2 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-57 5-C1 H H 3-Br C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-58 5-C1 H H 3-etoxi C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-59 5-C1 H H 2-Me C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-60 5-C1 H H 4-Me C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-61 5-C1 H H 3-C1,4-F C(O) 2-cloropirid-4-ilo 58 R4n R53 R54 Rsn l Y RI ΧΧΧ-62 5-C1 Η Η 3,5-Cl2 C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-64 5-C1 Η Η 2-Br C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-65 5-C1 Η Η 2,6- dimetoxi C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-ββ j 5-C1 Η Η 4-etoxi C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-67 j 5-C1 Η Η 3-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-68 5-C1 Η Η 3-Me,4-OMe,5-C1 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-70 5-C1 Η Η 4-CN C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-71 5-C1 Η Η 3-F,4-Ph C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-72 5-C1 Η Η 4-SMe C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-73 5-C1 Η Η 3-Br C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-74 5-C1 Η Η 4-F C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-75 5-C1 Η Η 4-Br C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-76 5-C1 Η Η 2,4-Cl2 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-77 5-C1 Η Η 2,4 -F2 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-78 5-C1 Η Η 3-CF3 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-79 5-C1 Η Η 3,4- dietoxi C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-80 5-C1 Η Η 3-Me,4-F C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-81 5-C1 Η Η 4-Ph C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-82 5-C1 Η Me 4-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-83 5-C1 Η Me 4-C1 C(0) : Me ΧΧΧ-84 5-C1 Η Me 4-F C(0) : 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-85 5-C1 Η Me 4-F C(0) í Me ΧΧΧ-86 5-C1 Η Η 4-OCF3 C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-87 5-C1 Η Η 4-OCF3 C(0) Me ΧΧΧ-88 5-C1 Η F H C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-89 5-C1 Η F 4-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-90 5-C1 Η F 4-C1 C(0) Me 59 R4n R53 R54 Rsn ! Y RI ΧΧΧ-91 5-C1 H CF3 4-C1 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-92 5-C1 H cf3 4-C1 C(O) Me ΧΧΧ-93 5-F H H 4-C1 C(O) imidazol-l-ilo ΧΧΧ-94 5-F H H 4-C1 !; Ligação;! NH2 ΧΧΧ-95 5-F H H 4-C1 Ligação -NHCO-2-cloropirid-4- ilo ΧΧΧ-96 5-C1 H H 4-N02 C(O) Me ΧΧΧ-97 5-C1 H H 4-C1 Ligação NHC0-4- trifluorometoxi-fenilo ΧΧΧ-98 5-C1 H H 4-C1 Ligação -NHC0-pirid-4-ilo ΧΧΧ-99 5-C1 H H 4-C1 Ligação -NHCO-3-cloropirid-4- ilo ΧΧΧ-100 5-F H H 4-C1 !; -NHCONH-4-Ligação!; itrifluorometoxi-fenilo ΧΧΧ-101 5-F H H 4-C1 Ligação!; -NHC0NH-3-clorof enil χχχ-103 5-C1 H H 4-C1 Ligação -NHCONH-4- trifluorometil-fenilo ΧΧΧ-104 5-F H H 4-C1 C(O) -NH-isopropilo ΧΧΧ-105 5-F H H 4-C1 C(O) -NH (CH2) 2OMe ΧΧΧ-106 5-F H H 4-C1 C(O) -NHCH2-pirid-3-ilo ΧΧΧ-110 5-F H H 4-C1 i C(O) -NH-etilo ΧΧΧ-113 5-C1 F H 4-C1 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-114 5-C1 F H 4-CF3 C(O) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-115 5-C1 H Cl 4-C1 C(0) 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-116 5+6 -0-CF2_0- H H 4-C1 C(0) Me ΧΧΧ-117 ! 5+β -O-CFs-O- H H 4-C1 í C(O) i 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-118 ί 5+β -0-CH2-0- H H 4-C1 ί: C(O) i 2-cloropirid-4-ilo ΧΧΧ-119 5-F H H 4-C1 Ligação -NHC0NH-4-clorofenilo ΧΧΧ-120 5-F H H 4-C1 Ligação Etilo 60 A Tabela XXXI fornece 8 compostos de fórmula Iae
60 R 54
m l R4n ! R53 R54 ij Rt i Y : RI XXXI-l 5-C1 i H H i 5-trifluorometil-pirid-2-ilo |c(C) \ 2-cloropirid-4-ilo XXXI-2 s 5-F : H h í; 5-cloro-tiofen-2-ilo j c (0) j 2-cloropirid-4-ilo XXXI-3 5-C1 i H h 1 tiofen-2-ilo j c (0) i 2-cloropirid-4-ilo XXXI-5 5-C1 i H H | -CH=CH-fenilo ÍC(O) : 2-cloropirid-4-ilo XXXI-6 5-C1 ! H H i benzotiofen-2-ilo j C (o) ! 2-cloropirid-4-ilo XXXI-7 5-C1 ! H H i -CH=CH-4-clorofenilo | c (0) j 2-cloropirid-4-ilo XXXI-8 5-C1 j H H i Br i c (0) \ 2-cloropirid-4-ilo A Tabela XXXII fornece 10 compostos de fórmula Iaf 61
(laf) R4n ; Ru Y RI XXXII-l 5-C1 1! 4-F-Ph C(0) 2-cloropirid-4-ilo XXXII-2 5-C1 IÍ 4-OCF3-Ph C(0) 2-cloropirid-4-ilo XXXII-3 5-C1 j 4-Cl-Ph C(0) 2-cloropirid-4-ilo XXXII-7 5-C1 í 5-Cl-benzoxazol-2-ilo C(0) 2-cloropirid-4-ilo
Os dados do espectro de massa foram obtidos para compostos seleccionados das Tabelas I até XXIX com equipamento Micromass Platform 2. Os dados são mostrados na Tabela 3. 62 Tabela 3 ÍComposto no. i Dados MS, M 444 ! (95%), i 446 (100%) í'2 476 {100%), 480 {70%), 48Z{15%) i-3 462 i (1®%), ; 464 {9596)1 14 ji nn {100%),. 491 {70%) i-s 147 {100%), {30%), 476 {80%) 612 (95%), i-n (100%), (36%),. 618 ¢5%) 1-21 478 {100%), 460 {70%), 462 {15%) 6*22 412 {100%), 614 (98%), 516 {35%}. 518¢5%) ¢-23 436 | (100%), i 49S 1 {75%), | $00 (15%)! í’32 512 i (60%), ! 514 i (100»K ! 618 {35%), 618 (6%) i-S2 .......... 4® {100%}, 49$ {70%}, S0Õ (15%) 1-61 462 {100%&gt;, 464(30%) (-62 496 {100%), 498 {80%}, 509 {20%) (-72 490 (100%), 496 (70%), 5-00 (15%) i-62 49$ 498 {76%), 500(15%)) — 1-92 568 {55%), 558 {100%), 560 (40%), 562(6%) 3-112 558 (55%). 558 (100%), 560 (4Q%), 562 ($%} I (-132 §46 (75%). 546 {1®%}, 650 (40%), 552(10%) M42 514 515 {70%5. 518(15%) 530 (β?%), i H52 ¢100%). 534 m%x j 536(5%) Μβί 530 I (100%), 1 532 {97%), 534 (40%), 536 {'8%} 63 1-171 512 (9i%), 514 {100%}, 516 (35%), SIS (5%) ΜΘ2 004 {100%), 698 608 (15%) 1-192 SOS (100%), 519 {80%), 512 (20%) 1-202 492 (100%), 494 (70%), ”ϊίν .................s 1-212 503 {100%), 505 (70%), 507(15%) 1-222 502 i (100%), ' 504 (70%), 506 (15%) i-232 536 (100%), 538 {70%), S4Q {15%) È-Z4Z \ m (ioo%),„ 528 {99%), 530 {35%), 532 (5%) 1-252 528 i mm), \ 528 : (90%), : 538 (35%), 532(5%) 1-282 528 (95%), 5|8 (100%), 539 (35%), 532 (53¾) uu\\vnun«n\vi] 872 Ι~2β2 ! 11 WAJ, 574 (80%), 578 (30%) him 882 (109%), 564 J./ v ^v||, 566 (15%) tm 431 (100%), 433 (80%), 435 (15%) mt 415 (100%). 417(38%) ¥-21 381 (100%)., 383(38%) V-22 415 (100%), ! '417' | (70%), 419 (15%) v-82 309 (100%), 401 (40%)] V-192 411 (100%), 413(60%) V-202 398 (100%), 387(80%) VM 410 (100%) 478 VW2 I 469 (79%), 482(15%) VI-62 482 (100%), 464 (30%) Vt-101 48i (100%), 490 (100%) ¥1-202 458 (100%), »(30%) iX-82 435 (100¾¾ 437 (40%) X-22 MS (100%), 461 {75%}, 483(15%) xm 443 {109%). 445 (40%) Xl-82 467 ; 69°¾) 64 XH-22 478 000%), 48B (75% l Am {36%), 484(5%) X1fl*22 § “ d 5 &quot;J o jS*' “ L-.T^·.-------.........— Xíií-62 45S íioã%)( 457 {35%) XIV-22 451 {100%), 453 (70%),. «5 {75%) XV-22 528 (100%), 530 (70%), 532:00%) XVH-S2 533 (100%). 835140%) XVHÍ-22 555 (100%). 557 (80%), 559(2.0%) XVIÍ-202 535 (100%). 537 {40%) 3.............&quot;&quot;...... I XiX-22 502 {100%), 504 {70%), 508 {10%}
XXVi‘22 528 (100%), 830 (87%). ! 532 : mm, 534 (S%)i XXV»!-7 523 1 {10084), 525 (80%), 627(20%) XXVJ8-27 519 : (100%), 521 (40%) XXVi tí-4-2 505 (100%), 587 {4Q%)| XXVW-S7 Am \ (100%), i «7' (70%), ! 499(10%); 502 i {100%), ! XXViM? 504 I (70%); i 508 {10%) 503 XXV1ÍM32 (100%), i S05 {40%) 537 : XXVHM62 {100%), ! 53ã{40%)| 1 380 ! {95%}, ! 591 XXVOI-187 (100%). ! 593 j (40%), i m {?%) i 65 XXVEH+217 i m mn 53? (70%). 539 (19%* XXV8I-252 475 (100%), ♦77 (40%) XXfX-1 492 {100%), 494 m {i5%) XX1X43 47© (100%), 478 (80%). 4áÔ (20%) XXIX-89 m (100%), 481 (70%}, ,483(15%) XXIX-75 ......5Ϊ2...... (93%), 514 (100%), 515 (40%), 518i 5%) XXIX-81 485 (100%), 4B7 (75%), 483(20%) XX.tX.-9? 52© (100%), 528 i (70%), 530 (10%) XX!X^3 II ui i £- ~ ΧΧΚ*99 512 (95%). 514 {100%}, 510 (30%). 518(5%) XXIX-1Q5 580 (100%), Sfi2 (70%). 554(15%) I XXW-111 482 (100%). 484 (70%). 488(15%) XXfX«117 373 (100%). 375 (70%), -377(15%) 402 (20%). 494(15%) XXÈX-123 497 (400%), 499 (75%). 501 (15%) XXÍX429 469 (10®%), 471 (75%), 473(15%) r__ ™n XXIX-135 472 (100%). 474 ! (70%). i 476(15¾} XXjX-141 570 s {100%}, i 872 i &lt;75%), ! 574 (15%); XXSX-147 532 (100%), 534 &lt;30%) 838 (20%) XXÍX4S3 522 (100%), 524· (75%),. 528 (1551) XXÍX-159 485 (100%), 4S? (40%) i XXBMfô \ 512 (100%). 514 (40%) XXIX-171 517 (100%). 519(40%) 66
XXSX-201 574 ¢100¾). 57® (30%), 578 (20%) XXiX-207 489 (100%), 491 (40%)
Os dados do espectro de massa foram obtidos para compostos seleccionados das Tabelas XXX até XXXII usando LCMS: LC5: 254nm - gradiente 10% A até 100% B A=H2O+0,01% HCOOH B=CH3CN/CH30H+0,01% HCOOH electrospray positivo 150-1000 m/ z .
Os dados são mostrados na Tabela 4. 67 Tabela 4
68 XXX-47 196-198 2'31 556 XXX-48 149-151 2'49 534 XXX-49 194-196 2' 33 506 XXX-50 165-167 2‘48 580 XXX-51 546 XXX-52 504 XXX-53 546 XXX-54 513 XXX-55 523 XXX-S6 614 XXX-57 557 XXX-58 522 XXX-59 492 XXX-60 492 XXX-61 531 XXX-62 547 ΛΧΛ-64 557 XXX-65 538 XXX-66 522 XXX-67 513 XXX-60 557 XXX-70 503 XXX-71 573 XXX-72 525 XXX-73 557 XXX-74 496 XXX-75 557 XXX-76 547 XXX-77 Γ 514 XXX-78 546 XXX-79 538 XXX-80 510 XXX-81 555 XXX-82 2*45 528 XXX-83 2'22 429 XXX-84 2*30 510 ΧΧΧ-Θ5 2Ό5 413 XXX-86 70 2'40 562 XXX-87 2'27 465 XXX-88 2'22 497 XXX-89 2'44 530 XXX-90 2Ί5 433 XXX-91 XXX-92 2'53 483 XXX-93 1*93 451 XXX-94 174 372 XXX-95 2Ό8 511 XXX-96 1 '93 426 XXX-97 2’57 576 XXX-98 1'99 493 XXX-99 2'20 527 XXX-100 2'55 575 XXX-101 2'46 525 XXX-103 2’60 575 XXX-104 5M1 «* 1 w 442 XXX-105 1'98 458 XXX-108 1’67 491 XXX-110 2Ό0 428 XXX-113 274 530 XXX-114 2'44 520 XXX-115 2'53 548 XXX-116 2'20 461 XXX-117 2’47 558 XXX-118 2’17 522 XXX-120 399 XXX1-1 547 XXXI-2 147-148 XXXI-3 484 XXX1-4 528 XXXI-5 504 XXXI-6 535 wvi τ ΛΛΛΗ C4A XXXl-8 1’86 482 XXXII-1 470 XXXII-2 536 XXXII-3 486 XXXll-7 527
Os compostos da invenção podem ser feitos de várias modos. Por exemplo podem ser feitos através das reacções resumidas no Esquema I. 69
Deste modo, um composto de fórmula 1 pode ser sintetizado a partir de compostos de fórmula 2a ou 2b por reacção com um agente alquilante de fórmula R8-L, em que L é cloreto, brometo, iodo ou um sulfonato (e.g. mesilato ou tosilato) ou um grupo de saida semelhante, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C, tipicamente 65°C, num solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 70 1, 2-dicloroetano na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina e opcionalmente catalisado por sais de halogeneto tais como iodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamónio.
Alternativamente, um composto de fórmula 2a ou 2b pode ser reagido com um aldeído de fórmula RCHO a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C num solvente orgânico tal como tetrahidrofurano ou etanol ou misturas de solventes na presença de um agente redutor tal como complexo borano-piridina, borohidreto de sódio, borohidreto (triacetoxi) de sódio, cianoborohidreto de sódio ou semelhantes, para produzir um composto de fórmula 1 em que R8 é CH2-R.
Alternativamente, um composto de fórmula 2a ou 2b pode ser reagido com paraformaldeído e um ácido bórico da fórmula R-B(OH)2 a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100°C num solvente orgânico tal como etanol, 1,4-dioxano ou água para produzir um composto de fórmula 1 em que R8 é ch2-r.
Um composto de fórmula 2a pode ser obtido a partir de um composto de fórmula 3 por reacção com um ácido tal como ácido trifluoracético a temperatura ambiente num solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano seguido por neutralização da mistura de reacção com uma solução aquosa de uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou composto semelhante.
Do mesmo modo, um composto de fórmula 2b pode ser formado por reacção de um composto de fórmula 3 com um ácido tal 71 como ácido trifluoroacético à temperatura ambiente num solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano seguido de evaporação dos solventes e trituração com solvente orgânicos tais como éter ou hexano.
Os compostos de fórmula 3 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula 4 por reacção com uma espécie electrofilica adequada. Os compostos de fórmula 3 em que Y é um grupo carbonilo podem ser formados por reacção dos compostos de fórmula 4 com um derivado do ácido carboxilico de fórmula R1-C(0)-Z em que Z é cloreto, hidroxi, alcoxi ou aciloxi a uma temperatura entre 0°C e 150°C opcionalmente num solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, opcionalmente na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina e opcionalmente na presença de um agente de acoplamento tal como diciclohexilcarbodiimida. Os compostos de fórmula 3 em que Y é um grupo carbonilo e RI é um substituinte amina de fórmula R'-NH- podem ser formados através da reacção de compostos de fórmula 4 com um isocianato de fórmula R'-N=C=0 sob condições semelhantes. Os compostos de fórmula 3 em que Y é um grupo de fórmula S(0)q podem ser formados a partir de compostos de fórmula 4 por tratamento com compostos de fórmula de Rl-S(0)q-Cl sob condições semelhantes. Os compostos de fórmula 3 em que Y é um grupo tiocarbonilo e RI é um substituinte amina de fórmula R'-NH- podem ser formados através da reacção de compostos de fórmula 3 com um isotiocianato de fórmula R'-N=C=S sob condições semelhantes. Alternativamente, os compostos de fórmula 3 em que Y é um grupo tiocarbonilo e RI é um substituinte carbono podem ser formados por tratamento dos compostos de fórmula 3 em que Y é um grupo carbonilo e RI é um substituinte carbono com um agente de tionação adequado tal como reagente de Lawesson. 72
Nos procedimentos acima, os derivados de ácidos de fórmula R1-C(0)-Z, isocianatos de fórmula R'-N=C=0, isotiocianatos de fórmula R'-N=C=S e electrófilos de enxofre de fórmula Rl-S(0)q-Cl ou são compostos conhecidos ou podem ser formados a partir de compostos conhecidos através de métodos conhecidos por um especialista na técnica.
Os compostos de fórmula 4 podem ser obtidos através da reacção de compostos de fórmula 5 com compostos de fórmula 6 a um temperatura entre 0°C e 100°C num solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético e um co-solvente tal como água, metanol ou etanol, ou na presença de um sal de metal ácido de Lewis tal como um dihalogeneto de zinco (II). Os intermediários formados (compostos de fórmula 4a) são subsequentemente tratados com um nucleófilo R3-M (em que M é uma espécie metálica. R3-M é por exemplo um reagente de Grignard) ou, quando R3 é hidrogénio, um agente redutor tal como borohidreto de sódio, borohidreto (triacetoxi) de sódio, cianoborohidreto de sódio ou semelhantes, à temperatura ambiente, em solvente orgânico tal como etanol ou clorofórmio. 0 procedimento básico é descrito em Tetrahedron (1997), 53, 10983-10992.
Os compostos de fórmula 6 podem ser obtidos dos compostos de fórmula 7 por reacção com um sal de fósforo 1-alcoxi substituído tal como cloreto de metoximetil (trifenil) fosfónio e uma base tal como de tert-butóxido de potássio a uma temperatura de 0°C até à temperatura ambiente em tetrahidrofurano. 73
Os compostos de fórmula 5 e 7 ou são compostos conhecidos ou podem ser obtidos a partir de compostos conhecidos por técnicas conhecidas.
Certos compostos de fórmula 2, 3, 4, 4a e 6 são novos e como tal formam um aspecto adicional da invenção.
Procedimentos adicionais para fazer os compostos de fórmula 1' (compostos de fórmula I em que R2, R3, R9 e R10 são todos hidrogénio) são ilustrados no esquema II a seguir
74 Esquema II
RICOCS, base OU R1CGQH. reagente de ligação ou RNCO ou RMCS OU R ISOjCí, base OU Af*L, base
Portanto, um composto de fórmula 1' pode ser obtido a partir de um composto de fórmula 8 por reacção com um cloreto ácido ou cloroformato de fórmula R1C0C1 a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente em solvente 75 orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1.2- dicloroetano na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Alternativamente, um composto de fórmula 1' pode ser obtido a partir de um composto de fórmula 8 por reacção com um ácido carboxílico de fórmula R1C00H e um agente de acoplamento padrão tal como hexafluorofosfato de 2-cloro- 1.3- dimetil-2-imidazólio, ou reagentes carbodiimida tais como diciclohexilcarbodiimida ou hidrocloreto de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida a uma temperatura entre 0°C e a ambiente em solvente orgânico tal como diclorometano ou tetrahidrofurano na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Um composto de fórmula 1' pode alternativamente ser obtido a partir de um composto de fórmula 8 por reacção com um isocianato ou isotiocianato de fórmula RNCO ou RNCS respectivamente a uma temperatura entre 0 °C e a ambiente em solvente orgânico tal como diclorometano ou tetrahidrofurano, opcionalmente na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Um composto de fórmula 1' pode também ser obtido a partir de um composto de fórmula 8 por reacção com a cloreto de sulfonilo de fórmula R1S02C1 a uma temperatura entre 0°C e a ambiente em solvente orgânico tal como diclorometano ou tetrahidrofurano, na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Alternativamente, um composto de fórmula 1' pode ser obtido a partir de um composto de fórmula 8 por reacção com um 76 composto arilo ou heteroarilo de fórmula Ar-L em que L é um grupo de saída tal como halogeneto (especialmente fluoreto) , tal como 2-halopiridina, 2-halopirimidina, 4-halopiridina, 2-halopirazina ou semelhantes a uma temperatura entre 50 °C e 150 °C num solvente tal como dimetilsulfóxido na presença de uma base forte tal como hidreto de sódio.
Os compostos de fórmula 8 podem ser obtidos reagindo compostos de fórmula 9 com compostos de fórmula 5 (no esquema I) a uma temperatura entre a ambiente e 100°C em solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um ácido tal como ácido trifluoracético tipicamente durante 4 a 12 horas, seguido pela adição de um agente redutor tal como trietilsilano e reacção a uma temperatura desde ambiente até 100°C até a reacção estar completa.
Alternativamente, os compostos de fórmula 8 podem ser obtidos reagindo compostos de fórmula 9 com compostos de fórmula 5 a uma temperatura entre 0°C e 100 °C em solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um ácido tal como ácido clorídrico, ou ácido trifluoracético e um co-solvente de água ou metanol ou etanol, ou na presença de um sal de metal de ácido de Lewis tal como dihalogeneto de zinco (II). Os intermediários formados (compostos de fórmula (9a)) são subsequentemente tratados com um agente redutor tal como borohidreto de sódio, borohidreto(triacetoxi) de sódio, cianoborohidreto de sódio ou semelhantes à temperatura ambiente em solvente orgânico tal como etanol ou clorofórmio. 77
Os compostos de fórmula 8 podem também ser obtidos por hidrólise de compostos de fórmula la (que são também um sub-conjunto dos compostos de fórmula 1) preferencialmente com um ácido aquoso, tipicamente ácido clorídrico 6 N à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula 9 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula 10 por reacção com cloreto de metoximetil(trifenil)fosfónio ou o correspondente sal de brometo e uma base tal como tert-butóxido de potássio a uma temperatura de 0°C até à ambiente em tetrahidrofurano.
Os compostos de fórmula 10 podem ser obtidos por reacção de compostos de fórmula 11 com uma solução aquosa de ácido, tipicamente ácido clorídrico 6 N à temperatura de refluxo.
Os compostos de fórmula 11 podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula 12 por reacção com um electrófilo de fórmula R8-L, em que L é cloreto, brometo, iodeto ou um sulfonato (e.g. mesilato ou tosilato) ou um grupo de saída semelhante à temperatura entre ambiente e 100°C, tipicamente cerca de 60°C num solvente orgânico tal como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um excesso de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou diisopropiletilamina e opcionalmente catalisados por sais de halogenetos tais como iodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamónio.
Os compostos de fórmula 12 são compostos conhecidos ou podem ser obtidos a partir de compostos conhecidos através de técnicas conhecidas. 78
Certos compostos de fórmula 8, 9, 9a, 10 e 11 são novos e desse modo formam um aspecto adicional da invenção. O especialista vai facilmente reconhecer que é possivel interconverter um composto de fórmula I noutros compostos de fórmula I e exemplos desses procedimentos são dados nos esquemas III, IV, V, Va e VI a seguir. 79
80
Esquema ¥
Esquema
81 Esquema VI
Os compostos de fórmula I em que R8 é opcionalmente substituído por cinamilo podem ser preparados através das reacções do esquema VII abaixo onde R1, R53, R54 e R5 são como definido acima. 0 esquema é ilustrado nos Exemplos 8 - 12. 82
Esquema VII
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados para combater e controlar infestações de pragas de insectos tais como Lepidoptera, Diptera, Hemiptera, Thysanoptera, Orthoptera, Dictyoptera, Coleoptera, Siphonaptera, Hymenoptera e Isoptera e também outras pragas de invertebrados, por exemplo pragas de ácaros, nemátodos e moluscos. Os insectos, ácaros, nemátodos e moluscos são de aqui em diante colectivamente referidos como pragas. As pragas que 83 podem ser combatidas e controladas pelo uso dos compostos da invenção incluem as pragas associadas à agricultura (cujo termo inclui o crescimento de culturas para produtos alimentares e fibras), horticultura e criação de animais, animais de companhia, florestas e o armazenamento de produtos de origem vegetal (tais como frutos, grãos e madeira); estas pragas associadas aos danos de estruturas feitas pelo homem e à transmissão de doenças de homens e animais; e também
Exemplos de espécies de pragas que podem ser controladas pelos compostos de fórmula (I) incluem: Myzus persicae (afídio), Aphis gossypii (afídio), Aphis fabae (afídio), Lygus spp. (capsides), Dysdercus spp. (capsides), Nilaparvata lugens (cigarrinha), Nephotettixc incticeps (cigarrinha verde), Nezara spp. (percevejos), Euschistus spp. (percevejos), Leptocorisa spp. (percevejos), Frankliniella occidentalis (tripés), Thrips spp. (tripés), Leptinotarsa decemlineata (escaravelho da batata do Colorado), Anthonomus grandis (bicudo), Aonidiella spp. (insectos de escama), Trialeurodes spp. (mosca branca), Bemísía tabaci (mosca branca), Ostrinia nubílalís (broca do milho europeia), Spodoptera littoralis (curuquero do algodoeiro), Heliothis virescens (larva dos rebentos de tabaco), Helicoverpa armigera (lagarta das espigas do algodão), Helicoverpa zea (lagarta das espigas do algodão), Sylepta derogata (traça do algodão), Pieris brassicae (borboleta branca), Plutella xylostella (Traça-das-crucíferas), Agrotis spp. (lagarta rosca), Chilo suppressalis (broca do caule do arroz), Locusta. migratória (gafanhoto), Chortiocetes terminifera (gafanhoto), Diabrotica spp. (brocas da raiz), Panonychus ulmi (ácaro vermelho europeu), Panonychus citri (ácaro vermelho dos citrinos), Tetranychus urticae (ácaro rajado), Tetranychus 84 cinnâbârinus (ácaro vermelho), Phyllocoptruta oleivora (ácaro-de-falsa-ferrugem dos citrinos), Polyphagotarsonemus latus (ácaro branco), Brevipalpus spp. (ácaro), Boophilus microplus (carrapato bovino), Dermacentor variabilis (carrapato Americano do cão), Ctenocephalides felis (pulga do gato), Liriomyza spp. (mosca minadora), Musca domestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquitos do dengue), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (varejeira), Blattella germanica (barata), Periplaneta americana (barata), Blatta orientalis (barata), termitas de Mastotermitidae (por exemplo Mastotermes spp.), a Kalotermitidae (por exemplo Neotermes spp.), a Rhinotermitidae (por exemplo Coptotermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus, e R. santonensis) e a Termitidae (por exemplo Globitermes sulphureus), Solenopsis geminata (formiga de fogo), Monomorium pharaonis (formiga do faraó), Damalinia spp. e Linognathus spp. (piolhos picadores e sugadores), Meloidogyne spp. (nemátodos dos nódulos da raiz), Globodera spp. e Heterodera spp. (nemátodos de quistos), Pratylenchus spp. (nemátodos das lesões), Rhodopholus spp. (nemátodos cavernicola da bananeira), Tylenchulus spp.(nemátodos dos citrinos), Haemonchus contortus (&quot;barber pole worm&quot;), Caenorhabditis elegans (anguilula do vinagre), Trichostrongylus spp. (nemátodos gastro intestinais) e Deroceras reticulatum (lesma). A invenção fornece portanto um método para combater e controlar insectos, ácaros, nemátodos ou moluscos que compreende aplicar uma quantidade eficaz como insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto de fórmula (I), ou uma composição contendo um composto de fórmula (I), a uma praga, um local de praga, ou a uma planta susceptivel de ser atacada pela praga, os compostos 85 de fórmula (I) são preferencialmente usados contra insectos, ácaros ou nemátodos. 0 termo &quot;planta&quot; como aqui usado inclui plântulas, arbustos, e árvores.
Para aplicar um composto de fórmula (I) como um insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida a uma praga, um local da praga, ou uma planta susceptivel ao ataque da praga, um composto de fórmula (I) é geralmente formulado numa composição que inclui, adicionalmente ao composto de fórmula (I), um diluente inerte ou transportador adequado e, opcionalmente, um agente tensoactivo (SFA) . Os SFAs são quimicos capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces liquido/sólido, liquido/ar ou liquido/liquido) porque baixa a tensão interfacial, conduzindo deste modo à alteração noutras propriedades (por exemplo dispersão, emulsionação e molhagem). É preferido que todas as composições (formulações sólidas e líquidas) compreendam, 0,0001 até 95%, mais preferencialmente 1 até 85%, por exemplo, 5 até 60%, em peso de um composto de fórmula (I) . A composição é geralmente usada para o controlo de pragas em que um composto de fórmula (I) é aplicado a uma taxa de desde 0,1 g até 10 kg por hectare, preferencialmente desde lg até 6 kg por hectare, mais preferencialmente desde 1 g até 1 kg por hectare.
Quando usado para o tratamento de sementes, um composto de fórmula (I) é usado a uma taxa de 0,0001 g até lOg (por exemplo 0,001g ou 0,05g), preferencialmente 0,005g até lOg, mais preferencialmente 0,005g até 4g, por quilograma de semente. 86
Num outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida compreendendo uma quantidade eficaz como insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto de fórmula (I) e um seu transportador ou diluente adequado. A composição é preferencialmente uma composição insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida.
Ainda num aspecto adicional, a invenção fornece um método para combater e controlar pragas num local que compreende tratar as pragas ou o local das pragas com uma quantidade eficaz como insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de uma composição compreendendo um composto de fórmula (I) . Os compostos de fórmula (I) são preferencialmente usados contra insectos, ácaros ou nemátodos.
As composições podem ser escolhidas de entre vários tipos de formulação, incluindo pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solúveis em água (SG), grânulos dispersiveis em água (WG), pós molháveis (WP), grânulos (GR) (libertação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL) , liquidos misciveis em óleo (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), concentrados emulsionáveis (EC), concentrados dispersiveis (DC), emulsões (em óleo e em água (EW) e água em óleo (EO)), micro-emulsões (ME), concentrados para suspensão (SC), aerossóis, formulações nebulização/fumo, suspensões em cápsula (SC) e formulações de tratamento de sementes. 0 tipo de formulação escolhido em cada caso dependerá do fim particular visado e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto de fórmula (I). 87
Os pós polvilháveis (DP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo argilas naturais, caulino, pirofilite, bentonite, alumina, montmorilonite, kieselgur, giz, terras de diatomáceas, fosfato de cálcio, carbonatos de cálcio e magnésio, enxofre, calcário, farinhas, talco e outros transportadores sólidos orgânicos e inorgânicos) e moendo mecanicamente a mistura até um pó fino.
Os pós solúveis (SP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (tais como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (tais como um polissacárido) e, opcionalmente, um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes dispersantes ou um mistura dos referidos agentes para melhorar a dispersibilidade/solubilidade em água. A mistura é depois moída até um pó fino. Composições semelhantes podem ser também granulados para formar grânulos solúveis em água (SG).
Os pós molháveis (WP) podem ser preparados misturando um composto de fórmula (I) com um ou mais diluentes ou transportadores sólidos, um ou mais agentes molhantes e, preferencialmente, um ou mais agentes dispersantes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão em líquidos. A mistura é depois moída até um pó fino. Composições semelhantes podem também ser granuladas para formar grânulos dispersíveis em água (WG).
Os grânulos (GR) podem ser formados por granulação da mistura de um composto de fórmula (I) e um ou mais diluentes ou transportadores sólidos pulverizados, ou a partir de grânulos vazios pré-formados por absorção de um composto de fórmula (I) (ou uma solução deste, num agente adequado) num material granular poroso (tais como pedra pomes, argilas de atapulgite, terras de pisão, kieselgur, terras de diatomoáceas ou espigas de milho moídas) ou por adsorção de um composto de fórmula (I) (ou uma solução deste, num agente adequado) sobre um material de núcleo rígido (tal como areias, silicatos, carbonatos minerais, sulfatos ou fosfatos) e secagem se necessário. Os agentes que são comummente usados para ajudar na absorção ou adsorção incluem solventes (tais como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes de adesividade (tais como acetatos de polivinilo, álcoois de polivinilo, dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais de outros aditivos podem também ser incluídos nos grânulos (por exemplo um agente emulsionante, agente molhante ou agente dispersante).
Os concentrados dispersíveis (DC) podem ser preparados dissolvendo um composto de fórmula (I) em água ou num solvente orgânico, tal como cetona, álcool ou éter glicólico. Estas soluções podem conter um agente tensoactivo (por exemplo para melhorar a diluição em água ou prevenir a cristalização num tanque de pulverização).
Os concentrados para emulsão (EC) ou emulsões óleo-em-água (EW) podem ser preparados dissolvendo um composto de fórmula (I) num solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes molhantes, um ou mais agentes emulsionantes ou uma mistura dos referidos agentes). Solventes orgânicos adequados para uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificado por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registada), cetonas (tais como ciclohexanona ou metilciclohexanona) e 89 álcoois (tais como álcool benzílico, álcool furfurilico ou butanol), N-alquilpirrolidonas (tais como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil amidas de ácidos gordos (tais como dimetilamida de ácidos gordos Cs-Cio) e hidrocarbonetos clorinados. Um produto EC pode emulsionado espontaneamente com a adição de água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir a aplicação em spray com equipamento apropriado. A preparação de uma EW envolve obter um composto de fórmula (I) tanto como um liquido (se não for um liquido à temperatura ambiente, pode ser fundido a uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (dissolvendo-o num solvente apropriado) e depois emulsionando o liquido ou a solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob alto sisalhamento, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorinados (tais como clorobenzenos) , solventes aromáticos (tais como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que tenham uma baixa solubilidade em água.
As microemulsões (ME) podem ser preparadas juntando água a uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para produzir espontaneamente uma formulação liquida isotrópica termodinamicamente estável. Um composto de fórmula (I) está inicialmente presente ou na água ou na mistura solvente/mistura SFA. Solventes adequados para uso em MEs incluem os aqui descritos acima para uso em ECs ou em EWs. Uma ME pode ser tanto um sistema óleo-em-água como água-em-óleo (o sistema que está presente pode ser determinado pelas medidas de condutividade) e pode ser adequado para misturar pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Uma ME é adequada 90 para diluição em água, quer permanecendo como uma micro emulsão ou formando uma emulsão óleo-em-água convencional.
Os concentrados para suspensão (SC) podem compreender suspensões aquosas ou não aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto de fórmula (1) . Os SCs podem ser preparados por moagem do composto sólido de fórmula (I) com bolas com pérolas num meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para produzir uma suspensão de partícula fina do composto. Um ou mais agentes molhantes podem ser incluídos na composição e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa à qual as partículas assentam. Alternativamente, um composto de fórmula (I) pode ser moído a seco e adicionado a água, contendo agentes aqui descritos acima, para produzir o desejado produto final.
As formulações de aerossol compreendem um composto de fórmula (I) e um propulsor adequado (por exemplo n-butano). Um composto de fórmula (I) pode também ser dissolvido ou dispersado num meio adequado (por exemplo água ou um líquido miscível com água, tal como n-propanol) para produzir composições para uso em bombas de pulverização não pressurizadas, accionadas manualmente.
Um composto de fórmula (I) pode ser misturado no estado seco com uma mistura pirotécnica para formar uma composição adequada para gerar, num espaço fechado, um fumo contendo o composto.
As suspensões em cápsula (CS) podem ser preparadas de modo semelhante ao da preparação das formulações de EW mas com um passo de polimerização adicional de modo a que seja obtida uma dispersão aquosa de gotas de óleo, na qual cada 91 gota de óleo é encapsulada por um revestimento polimérico e contêm um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um transportador ou diluente respectivo. 0 revestimento polimérico pode ser produzido por reacção de policondensação interfacial ou por um procedimento de coacervatição. As composições podem fornecer a libertação controlada de um composto de fórmula (I) e podem ser usadas para tratamento de semente. Um composto de fórmula (I) pode também ser formulado numa matriz polimérica biodegradável para proporcionar uma libertação lenta e controlada do composto.
Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para aumentar a actividade biológica da composição (por exemplo aumentando a molhagem, a retenção ou a distribuição nas superfícies; resistência à chuva em superfícies tratadas; ou captação ou mobilidade de um composto de fórmula (I) ) . Esses aditivos incluem agentes tensoactivos, aditivos para sprays à base de óleos, por exemplo certos óleos minerais ou óleos vegetais naturais (tais como óleo de soja e de rícino), e misturas destes com outros adjuvantes biomelhoradores (componentes que podem ajudar ou modificar a acção de um composto de fórmula (I)).
Um composto de fórmula (I) pode também ser formulado para uso como tratamento de semente, por exemplo como uma composição em pó, incluindo um pó para tratamento de semente seca (DS), um pó solúvel em água (SS) ou um pó dispersivel em água para tratamento com suspensão espessa (WS), ou como uma composição líquida, incluindo um concentrado fluidizável (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão em cápsula (CS) . As preparações de composições DS, SS, WS, FS e LS são, respectivamente, muito semelhantes às das, composições DP, SP, WP, SC e DC descritas acima. As 92 composições para tratamento de semente pode incluir um agente para ajudar a aderência da composição à semente (por exemplo um óleo mineral ou uma barreira de formação de película).
Os agentes molhantes, agentes dispersantes e agentes emulsionantes podem ser SFAs de superfície do tipo catiónico, aniónico, amfotérico ou não-iónico. SFAs adequados do tipo catiónico incluem compostos de amónio quaternário (por exemplo brometo de cetiltrimetil amónio), imidazolinas e sais de amina. SFAs aniónicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos gordos, sais de monoésteres alifáticos de acido sulfúrico (por exemplo lauril sulfato de sódio) , sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo dodecilbenzenesulfonato de sódio, dodecilbenzenesulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de sulfonatos de diisopropil- e tri-isopropil-naftaleno de sódio) , sulfatos de éter, sulfatos de éter álcool (por exemplo lauret-3-sulfato de sódio), carboxilatos de éter (por exemplo lauret-3-carboxilato de sódio), esteres fosfato (produtos da reacção entre um ou mais álcoois gordos e ácido fosfórico (predominantemente mono-ésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por exemplo a reacção entre álcool laurílico e ácido tetrafosfórico; adicionalmente estes produtos podem ser etoxilados), sulfosuccinamatos, sulfonatos, tauratos e linhinosulfonatos de parafina ou olefina. SFAs adequados do tipo amfotérico incluem betaínas, propionatos e glicinatos. 93 SFAs adequados do tipo não iónico incluem produtos de condensação de óxidos de alquileno, tais como óxidos de etileno, óxidos de propileno, óxidos de butileno ou misturas destes, com álcoois gordos (tais como álcool oleilico ou álcool cetilico) ou com alquilfenóis (tais como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); esteres parciais derivados de ácidos gordos de cadeia longa ou anidridos hexitol; produtos de condensação dos referidos esteres parciais com óxidos de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxidos de etileno e óxidos de propileno); alcanolamidas; esteres simples (por exemplo esteres polietileno glicol de ácido gordo); óxidos de amina (por exemplo óxidos de lauril dimetil amina); e lecitinas.
Agentes de suspensão adequados incluem colóides hidrofílicos (tais como polissacáridos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argilas expansivas (tais como bentonite ou atapulgite).
Um composto de fórmula (I) pode ser aplicado por quaisquer dos meios conhecidos de aplicação de compostos pesticidas. Por exemplo, pode ser aplicado, formulado ou não formulado, às pragas ou aos locais das pragas (tal como um habitat das pragas, ou uma planta em crescimento susceptível à infestação pelas pragas) ou a qualquer parte da planta, incluindo a folhagem, caules, ramos ou raízes, às sementes antes de serem plantadas ou a outros meios em que as plantas estejam a crescer ou vão ser plantadas (tais como solo em torno das raízes, no solo em geral, água dos arrozais ou sistemas de cultura hidropónica), directamente ou pode ser pulverizado sobre, polvilhado sobre, aplicado por imersão, aplicado como uma formulação em creme ou em pasta, aplicado como um vapor ou aplicado por distribuição e por distribuição ou incorporação numa composição (tal 94 como uma composição granular ou uma composição embalada num saco solúvel em água) no solo ou num ambiente aquoso.
Um composto de fórmula (I) pode também ser injectado nas plantas ou pulverizado sobre a vegetação usando técnicas de pulverização electrodinâmicas ou outros métodos de baixo volume, ou aplicado através dos sistemas de irrigação terrestres ou aéreos.
As composições para uso como preparações aquosas (soluções ou dispersões aquosas) são geralmente fornecidas na forma de um concentrado contendo uma proporção elevada de um componente activo, sendo o concentrado adicionado à água antes de usar. Estes concentrados, que podem incluir DCs, SCs, ECs, EWs, MEs SGs, SPs, WPs, WGs e CSs, são frequentemente requeridos para suportar o armazenamento durante períodos prolongados e, após essa armazenagem, para poderem ser adicionados a água para formar preparações aquosas que permaneçam homogéneas durante o tempo suficiente para lhes permitir serem aplicados com equipamento de pulverização convencional. Tais preparações aquosas podem conter, em quantidades variadas, um composto de fórmula (I) (por exemplo 0,0001 até 10%, em peso) dependendo do fim para que vão ser usadas.
Um composto de fórmula (I) pode ser usado em misturas com fertilizantes (por exemplo fertilizantes contendo azoto, potássio ou fósforo). Tipos de formulações adequados incluem grânulos de fertilizante. As misturas contêm adequadamente até 25% em peso do composto de fórmula (I). A invenção, portanto, fornece também uma composição fertilizante compreendendo um fertilizante e um composto de fórmula (I). 95
As composições desta invenção podem conter outros compostos tendo actividade biológica, por exemplo micronutrientes ou compostos tendo actividade fungicida ou que possuam reguladores de crescimento de plantas, actividades herbicida, insecticida, nematicida ou acaricida. 0 composto de fórmula (I) pode ser o único componente activo da composição ou pode ser misturado com um ou mais componentes activos adicionais tais como um pesticida, fungicida, sinergista, herbicida ou regulador de crescimento de plantas quando apropriado. Um componente activo adicional pode: fornecer uma composição tendo um espectro mais largo de actividade ou persistência aumentada num local; sinergizar a actividade ou complementar a actividade (por exemplo aumentando a velocidade do efeito ou ultrapassando a repelência) do composto de fórmula (I); ou ajudar a ultrapassar ou prevenir o desenvolvimento de resistência aos componentes individuais. 0 componente activo particular adicional vai depender da utilidade pretendida da composição. Exemplos de pesticidas adequados incluem os seguintes: a) Piretróides, tais como piretrina, cipiretrina, fenvalerato, esfenvalerato, deltametrina, cihalotrina (em particular lambda-cihalotrina), bifentrina, fenpropatrina, ciflutrina, teflutrina, piretróides inofensivos para peixes (por exemplo etofenprox), natural piretrina, tetrametrina, s-bioaletrina, fenflutrina, praletrina ou 5-benzil-3-furilmetil-(E)-(IR,3S)-2,2-dilmetil-3-(2-oxotiolan-3-ilidenernetil)ciclopropano carboxilato; 96 b) Organofosfatos, tais como, profenofos, sulprofos, acefate, metil paratião, azinfos-metilo, demetão-s-metilo, heptenofos, tiometão, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidão, malatião, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotiona, fonofos, forate, foxim, pirimifos-metilo, pirimifos-etilo, fenitrotiona, fostiazato ou diazinão; c) Carbamatos (incluindo carbamatos de arilo), tais como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofurano, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbosulfano, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomo ou oxamilo; d) Ureias de benzoilo, tais como diflubenzurão, triflumurão, hexaflumurão, flufenoxurão ou clorfluazurão; e) Compostos orgânicos de estanho, tais como cihexatina, óxido de fenbutatina ou azociclotina; f) Pirazoles, tais como tebufenpirad e fenpiroximato; g) Macrólidos, tais como avermectinas ou milbemicinas, por exemplo abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, spinosad ou azaradictina; h) Hormonas ou feromonas; i) Compostos organoclorados tais como endosulfão, hexacloreto de furano, DDT, clordano ou dieldrina; j) Amidinas, tais como clordimeforme ou amitraz; 97 k) Agentes fumigantes, tais como cloropicrina, dicloropropano, metil brometo ou metame; l) Compostos cloronicotinilo tais como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, nitenpiram ou tiametoxam; m) Diacilhidrazinas, tais como tebufenozida, cromafenozida ou metoxifenozida; n) Éteres de difenilo, tais como diofenolano ou piriproxifeno; o) Indoxacarb; p) Clorfenapir; ou q) Pimetrozina.
Para além das classes maioritárias de químicos dos pesticidas listados acima, outros pesticidas tendo alvos específicos podem ser empregues na composição, se apropriado para a finalidade desejada da composição. Por exemplo, insecticidas selectivos para culturas específicas, por exemplo podem ser empregues insecticidas específicos para a broca do caule (tal como cartap) ou insecticidas específicos para gafanhoto (tal como buprofezina) para uso em arroz. Alternativamente os insecticidas ou acaricidas específicos para espécies/estádios de insectos particulares podem também ser incluídos nas composições (por exemplo acaricidas ovo-larvicidas, tais como clofentezina, flubenzimina, hexitiazox ou tetradifão; acaricidas motilicidas, tais como dicofol ou propargite; acaricidas, tais como bromopropilato ou clorobenzilato; ou reguladores de crescimento, tais como hidrametilnona, ciromazina, metopreno, clorfluazuron ou diflubenzurão). 98
Exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluídos na composição da invenção são (E)-N-metil-2-[2-(2,5-dilmetilfenoxilmetil)fenil]-2-metoxi-iminoacetamida (SSF-129), 4-bromo-2-ciano-I\7,I\7-dilmetil-6-trifluorolmetilbenzimidazole-l-sulfonamida, α- [N- (3-chloro-2, 6-xilil) -2-metoxiacetamido] -il-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-I\7, N-dilmetil-5-ρ- tolilimidazole-l-sulfonamida (IKF-916, ciamidazosulfamida), 3-5-dicloro-f/- (3-cloro-l-etil-l-metil-2-oxopropil) -4-lmetilbenzamida (RH-7281, zoxamida), N-alil-4,5, -dilmetil-2-trilmetilsililtiofene-3-carboxamida (MON65500), 1/-(1- ciano-1,2-dilmetilpropil)-2-(2,4-diclorofenoxi)propionamida (AC382042) , 17-(2-metoxi-5-piridil)-ciclopropano carboxamida, acibenzolar (CGA245704), alanicarb, aldimorfo, anilazina, azaconazole, azoxistrobina, benalaxilo, benomilo, biloxazol, bitertanol, blasticidina S, bromuconazole, bupirimato, captafol, captano, carbendazima, carbendazima cloridrato, carboxina, carpropamida, carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonilo, clorozolinato, clozilacon, compostos contendo cobre tais como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, talato de cobre e mistura Bordalesa, cimoxanilo, ciproconazole, ciprodinilo, debacarb, disulfeto de di-2-piridil 1,1'-dióxido, diclofluanida, diclomezina, diclorano, dietofencarb, difenoconazole, difenzoquato, diflumetorima, tiofosfato de O,O-di-iso-propil-S-benzilo, dimefluazole, dimetconazole, dimetomorfo, dimetirimol, diniconazote, dinocap, ditianão, cloreto de dodecil dilmetil amónio, dodemorfo, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazole, etirimol, β-alaninato de etil(Z)-N-benzil-N{[metil(metil-tioetilideneaminooxicarbonil)amino]tio), etridiazole, famoxadona, fenamidona (RPA407213) , fenarimol, fenbuconazole, fenfurame, fenhexarnid (KBR2738), fenpiclonil, fenpropidina, fenpropimorfo, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbame, ferimzona, 99 fluaziname, fludioxonilo, flumetover, fluoroimidea, fluquinconazole, flusilazole, flutolanilo, flutriafol, folpet, fuberidazole, furalaxilo, furametpir, guazatina, hexaconazole, hidroxiisoxazole, himexazole, imazalilo, imibenconazole, iminoctadina, triacetato de iminoctadina, ipconazole, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb (SZX0722), carbamato de isopropanil butilo, isoprotiolano, kasugamicina, kresoxima-metilo, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxame, mepanipirima, mepronilo, metalaxilo, metconazole, metirame, metirame-zinco, metominostrobina, miclobutanilo, neoasozina, dilmetilditiocarbamato de níquel, nitrotal-isopropilo, nuarimol, ofurace, compostos organomercuriais, oxadixilo, oxasulfurão, ácido oxolínico, oxpoconazole, oxicarboxina, pefurazoato, penconazole, pencicurâo, óxido de fenazina, ácidos de fosetil-Al, fósforo, ftalida, picoxistrobina (ZA1963), polioxina D, polirame, probenazole, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazole, propineb, ácido propiónico, pirazofos, pirifenox, pirimetanilo, piroquilona, piroxifur, pirrolnitrina, compostos quaternário de amónio, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, sipconazole (F-155), pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazole, tedoftalame, tecnazeno, tetraconazole, tiabendazole, tifluzamida, 2-(tiocianolmetiltio)benzotiazole, tiofanate-metilo, tirame, timibenconazole; tolclofos-metilo, tolilfluanid, triadimefão, triadimenol, triazbutilo; triazóxido, triciclazole, tridemorfo, trifloxistrobina (CGA279202) , triforina, triflumizole, triticonazole, validamicina A, vapam, vinclozolina, zineb e zirame.
Os compostos de fórmula (I) podem ser misturados com o solo, turfa ou outros meios radiculares para a protecção de 100 plantas contra doenças fúngicas da semente, do solo ou foliares.
Exemplos de sinergistas adequados para uso em composições incluem butóxido de piperonilo, sesamex, safroxan e dodecil imidazole.
Herbicidas adequados e reguladores de crescimento de plantas para inclusão nas composições dependem do alvo pretendido e do efeito requerido.
Um exemplo de um herbicida selectivo para arroz que pode ser incluído é propanilo. Um exemplo de um regulador de crescimento de plantas para uso em algodão é PIX™.
Algumas misturas podem compreender componentes activos que têm diferença significativa das propriedades físicas, químicas ou biológicas tais que não se adaptam facilmente ao mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias outros tipos de formulação podem ser preparados. Por exemplo, quando um componente activo é um sólido insolúvel em água e o outro um liquido insolúvel em água, pode, contudo, ser possível dispersar cada componente activo na mesma fase aquosa contínua dispersando o componente activo sólido como uma suspensão (usando uma preparação análoga à de um SC) mas dispersando o componente activo líquido como uma emulsão (usando uma preparação análoga à de uma EW) . A composição resultante é uma formulação de suspoemulsão (SE). A invenção está ilustrada pelos seguintes exemplos: EXEMPLO 1 101
Este Exemplo ilustra a preparação do composto V-22, 1-
Acetil-5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
MeCOCI, MEVCHjGIj
Passo 1: Preparação de éster tert-butílico do ácido 4-metoximetilenopiperidin-l-carboxílico O tert-butóxido de potássio (21,3 g) foi adicionado em porções a uma solução agitada de cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio (65,3 g) em THF anidro (500 mL) sob um atmosfera de azoto a 4 °C. Observou-se uma cor laranja intensa e a reacção foi deixada assim durante lh. O éster tert-butílico do ácido 4-Oxopiperidin-l-carboxílico 1 (25 g) foi adicionado lentamente não permitindo que a temperatura subisse acima dos 10 °C e a mistura foi depois deixada aquecer até à temperatura ambiente durante e noite: 102 A mistura de reacção foi deitada em água (150 mL), extraída três vezes com acetato de etilo (lOOmL) e os compostos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (300mL), secos em sulfato de sódio anidro e concentrados in vacuo para produzir um óleo castanho (50g) . A cromatografia flash [S1O2; hexano, depois acetato de etilo-hexano (10:90)] produziu 26, 4g (77%) do enol éter desejado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,5 (9H, m), 2,0-2,2 (m, 4H) , 3,4 (m, 4H) , 3,5 (s, 3H) , 5,9 (s, 1H) . MS (ES+) 228 (M+H+) , 1172 (M-ibuteno+H+)
Passo 2: preparação do éster tert-butílico do ácido 5-clorospiro[indolino-3.4'-piperidina]-1'-carboxílico O ácido trifluoroacético (12 mL) foi adicionado a uma solução agitada de éster tert-butílico do ácido 4-metoximetilenopiperidina-l-carboxílico (12,5 g), 4- hiddrocloreto de clorofenilhidrazina (9,75g) e etanol (1 mL) em clorofórmio (1200 mL) a 4 °C sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi depois agitada a 50 °C durante a noite, mudando para uma cor verde escura. A reacção foi arrefecida com solução de amónia concentrada (200 mL) em água gelada (500 mL), a camada orgânica mudou para cor-de-laranja. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída mais duas vezes com diclorometano. Os compostos orgânicos combinados foram lavados com água salgada (300 mL) , secos em sulfato de sódio anidro e concentrados in vacuo para produzir 13 g da imina bruta éster tert-butílico do ácido 5-clorospiro [3f7-indole-3, 4 '-piperidina]-1' - carboxílico (pureza aproximadamente 80% por NMR) , NMR (400 MHz, CDCI3) 1,5 (9H, m), 1,70 (m, 2H), 1, 85 (m, 2H) , 3,50 (m, 2H) , 4,05 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) . MS (ES+) 321/323 (M+H+) , 265/267 (M- ibuteno+H+) . 221/223 (M-Boc+H+) . 103 O borohidreto de sódio (6,0g) foi adicionado a uma solução agitada de imina bruta (12g) em etanol absoluto (500 mL) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante 15 min e deixada assim durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo re-dissolvido em diclorometano (100 mL) . Os compostos orgânicos foram lavados com água (100 mL) e água salgada (100 mL), secos em sulfato de sódio anidro e concentrados in vacuo para produzir um sólido castanho. A cromatografia flash [SÍO2: acetato de etilo-hexano-trietilamina (25:75:1)] produziu 9,8 g (56%, ao longo dos dois passos) da indolina desejada. M.p. 165- Ί66 0 C. NMR (400 MHz, CDCI3) 1,5 (9H, s), 1,70 (m, 4H) , 2,9 l :m, 2H), 3 ,50 ( 's, 2H) , 3,75 (br s, 1H) , 4,05 (m, 2H) , 6,55 (d, J = 6Hz, 1H) , 7,00 (m, 2H) . MS (ES+) 323/325 (M+H+) , 267/269 (M-^uteno+H^ , 223/225 (M-Boc+H+) .
Passo 3: Preparação do éster tert-butílico do ácido 1-acetil-5-clorospiro[indolino-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico O cloreto de acetilo (2,8 mL) foi adicionado gota-a-gota a uma solução agitada do éster tert-butílico do ácido 5-clorospiro[indolino-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico (9,8 g) e trietilamina (15 mL) em diclorometano anidro (400 mL) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi agitada durante lhe depois foi arrefecida com solução saturada de bicarbonato de sódio (200 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para produzir 9,8 g (87%) da amida desejada como um sólido de cor creme. M.p. 64-66 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) uma mistura 6:1 de rotâmeros. Rotâmero maior 1,5 (9H, s) , 1,70 (m, 2H), 1,85 104 (m, 2H), 2,25 (s, 3H) , 2,85 (na, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7 &amp; 1Hz, 1H) , 8,1 (d, J = 7Hz, 1H). Rotâmero menor 1,5 (9H, s), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,2 (d, J = 1Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7 &amp; 1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7Hz, 1H).
Passo 4: Preparação da l-acetil-5-clorospiro[indolino-3,4 piperidina] O ácido trifluoroacético (25 mL) foi adicionado a uma solução agitada de éster tert-butílico do ácido l-acetil-5-clorospiro[indolino-3, 4'-piperidina]-1'-carboxílico (8 g) em diclorometano anidro (250 mL) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi deixada assim durante 3 h. A reacção foi lavada com solução saturada de bicarbonato (200 mL) e seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir um sólido de cor creme. A cromatografia flash [S1O2: metanol-diclorometano-trietilamina (90:5:5)] produzir 5,6 g (61%) da desejada l-Acetil-5- clorospiro[indolino-3,4'-piperidina]. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) uma mistura 6:1 de rotâmeros. Rotâmero maior 1,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,75 (t, J = 12Hz, 2H) , 3,15 (m, 2H) , 3,90 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 1Hz, 1H) , 7,18 (dd, J = 7 &amp; 1Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7Hz, 1H). Rotâmero menor (dados parciais) 2,44 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,05 (s, 2H) . MS (ES+) 265/267 (M+H+) .
Passo 5: Preparação de l-acetil-5-cloro-l[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3.4'-piperidina]
Uma solução de cloreto de 4-clorocinamilo (4,0 g) em clorofórmio (120 mL) foi adicionada lentamente a uma mistura agitada de l-acetil-5-clorospiro[indolino-3,4' - 105 piperidina] (5,3 g) e diisopropiletilamina (6,7 mL) em clorofórmio (120 mL) sob uma atmosfera de azoto À TEMPERATURA AMBIENTE. A reacção foi aquecida a 50 °C durante 30 h. A mistura de reacção foi concentrada in vácuo para produzir um óleo vermelho. A cromatografia flash [SÍO2; acetato de etilo-hexano-trietilamina (50:50:1)] produziu 5,1 g (68%) do composto desejado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) uma mistura 5:1 de rotâmeros. Rotâmero maior 1,70 (d, J = 12Hz, 2H), 2,0 (td, J = 12 &amp; 2 Hz), 2,08 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,03 (d, J = 12Hz, 2H), 3,20 (d, J = 7Hz, 2H), 3, 96 (s, 2H), 6,: 28 (dt, J = 12 &amp; 5Hz, 1H), 6,50 (d, J = 12Hz , 1H), 7,13 (d, J = 1Hz t 1H), 7, 18 (dd, J = 7 &amp; 1Hz, 1H), 7, ,3 (m, 4H) , 8, 15 (d, J = 7Hz, 1H) . Rotâmero menor (dados parciais) 2 ,42 (s , 3H) r 4,00 (s , 2H) . MS (ES+) 415/417/419 (M+H+) . Os compostos 11-301, V- 21, V- 192, V- -62, V-202 XXX -1, XXX- 11, XXX1-1, XXX-118, XXX-12, XXX-13, XXX-14, XXX-15, XXX-16, XXXX-17, XXX-18, XXX-19, XXX-2, XXX-20, XXX-21, XXX-22, XXX-23, XXX-24, XXX-25, XXX-26, XXX-27, XXX-28, XXX-29, XXX- 3, XXX-4, XXX-5, XXX-6, XXX-7, XXXII-7, XXX-8, XXXI-2, XXXI- 8, XXXII-1, XXXII-2, e XXXII-3 foram preparados de acordo com processos análogos aos descritos no Exemplo 1. EXEMPLO 2
Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1-1, 1 — (2—
Cloropiridin-4-il)carbonil-1'-[trans-3-fenilalil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] 106 Sôc 3qc
1. 30% TFA~CMjCls
2. trituração com éter
0 éster tert-butílico do ácido espiro[indolino-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico foi preparado de acordo com um processo análogo ao descrito nos passos 1 e 2 do Exemplo 1.
Passo 1: Éster tert-butílico do ácido 1-(2-cloropiridin-4il)carbonilespiro[indolino-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico 0 cloreto de tionilo (20 mL) foi adicionado ao ácido 2-cloroisonicotínico (1,2 g) à temperatura ambiente. Foi adicionado DMF (2 gotas) e a mistura foi aquecida até ao refluxo durante 1 hora. O excesso de cloreto de tionilo foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) . A trietilamina (2 mL) foi adicionada seguida pela adição gota-a-gota de uma solução de éster tert-butílico do ácido spiro[indolino-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico (1,7 g) dissolvida em diclorometano (20 mL) . A mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura de reacção foi lavada com tampão de pH 9,4 (100 mL) e a camada aquosa foi 107 extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia [S1O2; acetato de etilo-hexano-trietilamina (50:50:1), aumentando a polaridade para(100:0:1)] para originar 2,4 g (94%) da amida desejada. M.p. 212 °C; NMR (400 MHz, d6-DMSO) 1,50 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 4H) , 2,8 (br s, 2H) , 3,9 (br s, 2H) ,
4.08 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H) , 7,30 (d, J = 6Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6Hz, 1H), 7,40 (s, 1H) , 8,0-8,2 (br m, 1H) ; MS (ES+) 428/430 (M+H+) , 372/374 (M+H+-isobuteno).
Passo 2: preparação do sal do ácido l-(2-cloropiridin-4-il)carbonilespiro[indolino-3.4'-piperidina] trifluoroacético O ácido trifluoroacético (30 mL) foi adicionado a uma solução do éster tert-butílico do ácido 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonilespiro[indolino-3,4'-piperidina]-1'-carboxílico (2,3 g) em diclorometano anidro (50 mL) , com escurecimento da solução após a adição. A reacção foi deixada assim durante 15 min. A mistura de reacção foi evaporada in vácuo e o resíduo escuro foi re-suspendido em éter seco (100 mL) . O resíduo foi triturado até se tornar um precipitado fluido de cor bege. O precipitado foi recolhido por filtração e seco em fluxo de azoto para originar 2,28 g (96 %) do sal de amina desejado. M.p. 245 °C (decomposição). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 1,8 (m, 2H) , 1.9 (m, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,98 (s, 2H) , 7,15- 7,3 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,1 (br s, 1H) , 8,56 (d, J = 7Hz, 1H), 8,8 (br s, 2H) . MS (ES+) 328/330 (M+H+) .
Passo 3: Preparação da 1-(2-cloropidin-4-il)carbonil-1 [trans-3-fenilalil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] 108 O sal do ácido 1-(2-Cloropiridin-4-il)carbonilespiro [indolino-3,4'-piperidina] trifluoroacético (0,44 g) e trans-cinamaldeido (0,29 g) foram suspendidos em tetrahidrofurano (8 mL) e etanol (6 mL). O complexo borano-piridina (0,26 mL) foi adicionado e a reacção agitada vigorosamente durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e dividida entre diclorometano e água. Os compostos orgânicos foram secos em sulfato de magnésio anidro e evaporados in vacuo. A cromatografia flash [S1O2; acetato de etilo-hexano-trietilamina (25:75:1), aumentou a polaridade para (50:50:1)] produzir 0,42 g (94%) do produto desejado. 1E NMR (400 MHz, CDCI3) uma mistura 3:1 de rotâmeros. Rotâmero maior 1,70 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 4H) , 3,0 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,52 (d, J= 12Hz, 1H) , 7,1-7,4 (m, 9H) , 7,46 (d, J = 2Hz, 1H) , 8,2 (br m, 1H) , 8,6 (m, 1H) . MS (ES + ) 444/446 (M+H+) .
Os compostos 1-5, 1-4, XXIX- 13,1-182,1-142,1-132, XXII-22, VI-1, VI-101, 1-22, XXX-96, XXVII-1 (seguido de tratamento com HCI em éter), XXVI1-2 (seguido de tratamento com HCI em éter), XXVII-22 (seguido de tratamento com HCI em éter), e XXVI-1 (seguido de tratamento com peróxido de hidrogénio em metanol) foram preparados de acordo com processos análogos aos descritos no Exemplo 2. EXEMPLO 3
Este Exemplo ilustra a preparação do composto VI-22, 1- (Piridin-4-il)-carbonil-5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil6)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] 109
l-Acetil-5-cloro-l'-[trans-3-(4- clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] foi preparado de acordo com os processos descritos no Exemplo 1.
Passo_lj_Preparação da 5-cloro-l' - [trans-3- (4- clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] A l-Acetil-5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro [indolino-3,4'-piperidina] (5,0 g) foi dissolvida em ácido clorídrico 6 N (100 mL) e aquecida até ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e a camada orgânica foi basificada com pastilhas de NaOH sólido (CUIDADO! exotérmica) até pH 12 e foi adicionada trietilamina (20 mL). A mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas in vacuo para originar um óleo castanho bruto que foi purificado por cromatografia de 110 coluna (S i 0 2, acetato de etilo:hexano: trietilamina, 1:1:0.01) para originar 3,94 g (88%) da indolina desejada. MS (ES+) 373/375/377 (M+H+) .
Passo 2: Preparação da 1-(piridin-4-il)carbonil-5-cloro-l [trans-3-(4-clorofenil)al]espiro[indolino-3,4'-piperidina] O ácido isonicotinico (0,022 g) e DMF (1 gota) foram dissolvidos em cloreto de tionilo (2 mL) e a mistura foi aquecida até ao refluxo durante 1 hora. A mistura foi deixada arrefecer e o excesso de cloreto de tionilo foi evaporado in vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (4 mL) e foi adicionada trietilamina (0,1 mL). Uma solução de 5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (0,055 g) em clorofórmio (1 mL) foi adicionada e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução aquosa de carbonato de sódio (1M, 20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída em clorofórmio (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas in vácuo para originar um óleo castanho bruto que foi purificado por cromatografia (Si02, acetato de etilo:hexano:trietilamina 0:1:0.01 to 1:0:0.01) para originar 0,034 g (49%) da amida desejada. MS (ES+) 478/480/482 (M+H+) .
Os compostos XXV-62, 1-192, 1-202, XXIX-189, VI-202 e VI-62 foram preparados de acordo com processos análogos aos descritos no Exemplo 3. EXEMPLO 4
Este Exemplo ilustra a preparação do composto XIX-202, 1-(4-cianobenzoil)-5-metil-l'-[trans-3-(4- 111 clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
Passo 1: Preparação do 8-[trans-3-(4-clorofenil)alil]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano 0 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (0,88 g) foi dissolvido em clorofórmio (5 mL) e foi adicionada diisopropiletilamina (2,1 mL). Uma solução de cloreto de 4-clorocinamilo (1,2 g) dissolvida em clorofórmio (2 mL) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70 °C durante a noite. Os solventes foram evaporados in vácuo e a cromatografia flash [S1O2; acetato de etilo-hexano-trietilamina (50:50:2)] produziu 1,38 g (76%) do cetal desejado com um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,78 (t, J = 4 Hz, 4H) , 2,60 (br s, 4H) , 3,18 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,96 (s, 4H) , 6,27 (dt, J = 12 &amp; 5 Hz, 112 1Η) 6,47 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,28, m, 4H). MS (ES+) 294/296 M+H+.
Passo 2: Preparação da 1-[trans-3-(4-clorofenil)alil]-4-oxopiperidina 0 8-[trans-3-(4-Clorofenil)alil]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (1,38 g) foi dissolvido em metanol (40 mL) e foi adicionado ácido clorídrico 6 N (120 mL) . A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 4 h. A mistura arrefecida foi basifiçada até pH 14 com pastilhas de hidróxido de sódio (CUIDADO! exotérmica), tornando a solução opaca. O aquoso foi extraído três vezes com éter. Os compostos orgânicos foram lavados com água salgada, secos em MgS04 anidro e evaporados para originar l,17g (100%) da cetona desejada 1H NMR (400 MHz, CDC13) 2,38 (m, 4H) , 2,70 (m, 4H), 3,15 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,96 (s, 4H) , 6,17 (dt, J = 12 &amp; 5 Hz, 1H) , 6,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H) . MS (ES+) 250/252 M+H+.
Passo 3: Preparação da l-[trans-3-(4-clorofenil)alil]-4-metoximetilenopiperidina O cloreto de metoximetiltrifenilfosfónio (2,4 g) foi dissolvido em tetrahidrofurano (20 mL) e foi arrefecido até 4 °C. Foi adicionado tert-butóxido de potássio (0,78 g), tornando a solução cor-de-laranja vivo. A reacção foi deixada assim durante 30 min. Uma solução de 1-[trans-3-(4-clorofenil)alil]-4-oxopiperidina (0.85 g) dissolvida em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min. Os solventes foram evaporados in vacuo e o resíduo re-suspendido em éter. Os compostos orgânicos foram lavados com água e secos em sulfato de magnésio anidro. A cromatografia flash [SÍO2; acetato de 113 etilo-hexano-trietilamina (50:50:2)] originou 0,85 g (89%) éter enólico desejado. XH NMR (400 MHz, CDCI3) 2,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,4 (m, 4H), 3,13 (d, J = 5 Hz, 2H) , 3,55 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,30 (dt, J = 11 &amp; 5 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 11 Hz, 1H) , 7,28 (m, 4H) . MS (ES+) 278/280 (M+H+) .
Passo 4:_Preparação da 5-metil-l'-[trans-3-(4- clorofenil)alil]espiro[indolino-3,4'-piperidina]
O ácido trifluoroacético (0,75 mL) foi adicionado a uma solução agitada de 1-[trans-3-(4-clorofenil)alil]-4-metoximetilenopiperidina- e hidrocloreto de 4-tolilhidrazina (28 mg) em clorofórmio (5 mL) e a reacção foi aquecida até 50° C durante 5 h. Foi adicionado trietilsilano (2 mL) e a reacção foi aquecida a 50° C durante mais 5 h. A mistura foi deixada arrefecer e foi arrefecida com solução amónia concentrada / pedaços de gelo (20 mL). A fase aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio e os compostos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro e concentrados in vácuo para produzir 0,04 g (63%) da indolina desejada. 1R NMR (400 MHz, CDCI3) 1,75 (d, J = 9 Hz, 2H) , 1,96 (td, J = 8 &amp; 2, 2H), 2,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (d, J = 10
Hz, 2H), 3,19 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 6,30 (dt, J = 11 &amp; 5 Hz, 1H) , 6,48 (d, J = 11 Hz, 1H) , 6,58 (d, J = 7
Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,30 (m, 4H). MS (ES+) 353/355 (M+H+) , 203 (M-4-clorocinamil+H+) .
Passo 5: Preparação da 1-(4-cianobenzoil)-5-metil-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
Este passo foi realizado usando um robot de química sintético Zymark XP2. Uma solução de 5-metil-l'-[trans-3- 114 (4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (2 mL de uma solução derivada da dissolução de 1,43 g em 100 mL de THF) foi adicionada a um tubo do robô e o solvente foi removido in vacuo. O ácido 4-cianobenzóico (28 mg) foi pesado para um tudo do robô diferente. Uma solução de hexafluorofosfato de 2-cloro-l, 3-dimetil-2-imidazolinio (2 mL de uma solução derivada da dissolução de 4,80 g em 180 mL de clorofórmio) e uma solução de trietilamina (2 mL de uma solução derivada da dissolução de 8,68 mL em 250 mL de clorofórmio) foram adicionadas ao ácido e o tubo foi agitado e deixado assim durante 30 minutos. Uma aliquota de 2 mL da solução ácida foi adicionada ao tubo contendo a amina seca. Este tubo foi agitado e deixado assim durante a noite. A mistura de reacção foi lavada com solução aquosa de carbonato de sódio 1M e os solventes foram evaporados. A mistura bruta foi purificada por cromatografia liquida dirigida por MS para originar a amida desejada, 2,9 mg. MS (ES + ) 482/484 (M+H+) .
Os compostos 1-61, 1-171, XXVIII-97, XIX-22, XXVIII-67, XXVIII- 7, XX-22, XXIX-69, XXIX-75, XVIII-22, XXVIII-217, XXIX- 81, XXIX-87, XV-22, XXIX-93, XXIX-99, XXVIII-187, XXI- 22, XXIX-105, XXIX-111, XXIX-117, XXIX-123, XIII-22, XXIX-129, X-22, XXIX-135, XXIX-141, XXIX-147, XXIX-153, XII-22, XXIX-196, 11-22, XXIX-159, XXVIII-252, XXVIII-27, XXVIII- 42, XVIII-202, XX-62, XXIX-165, XXVIII-162, XXVIII-132, XXIX- 171, XXIX-177, XXI-62, XVII-62, XIII-62, X-62, XXIX-183, XI-62, IX-62, XXIX-207, XXIX-195, 11-62, 1-92, 1-112, 1-12,1-32, 1-52, 1-72, 1-152, 1-162,1-82, 1-252, 1-242, I-262, 1-292, 1-62 XXX-10, XXX-116; XXX-117, XXX-30, XXX-33, XXX- 3 4, XXX—35, XXX-36, XXX-37, XXX-38, XXX-39, XXX-40, XXX-41, XXX-42, XXX-43, XXX-44, XXX-45, XXX-46, XXX-47, XXX-48, XXX--49, XXX-50, XXX-9 e XXX-93 foram preparados de acordo com processos análogos aos descritos no Exemplo 4. 115 EXEMPLO 5
Este exemplo ilustra a preparação do composto XIV-22, l-(2-Pirazinil)-5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
A 5-Cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] foi preparada de acordo com os processos descritos Exemplo 3.
Adicionado hidreto de sódio (50 mg) a uma solução agitada de 5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (35 mg) e 2-cloropirazina (43 mg) em DMSO anidro (5 mL) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi aquecida a 60 °C durante a noite. A mistura de reacção foi diluída com água salgada (20 mL) e extraída quatro vezes com diclorometano (20 mL). Os compostos orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e concentrados in vacuo (1 mmHg) para produzir um óleo castanho. A cromatografia flash [S1O2, acetato de etilo-hexano-trietilamina gradiente (0:98:2) para (98:0:2)] produziu 25 mg (55%) do produto desejado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 1,75 (m, 2H), 2,05 (td, J = 8 &amp; 2, 2H) , 2,18 (t, J = 9 Hz, 2H) , 3,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,30 (dt, J = 11 &amp; 5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 8,05 (d, J= 1Hz, 1H), 116 8,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H). MS (ES+) 451/453/455 M+H+.
Os compostos XXIX-57 e XXIX-63 foram preparados de acordo com processos análogos aos descritos no Exemplo 5. EXEMPLO 6
Este Exemplo ilustra a preparação do composto XXII-3, l-(2-Cloropiridin-4-il)carbonil-1'-[trans-3-(4-fluorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
0 sal do ácido 1- (2-Cloropiridin-4-il)carbonilespiro [indolino-3,4'-piperidina] trifluoroacético foi preparado de acordo com os processos descritos no Exemplo 2. O sal do ácido 1-(2-Cloropiridin-4-il)carbonilespiro [indolino-3,4'-piperidina] trifluoroacético (0,25 g) foi suspendido em dioxano (2 mL) e foi adicionado paraformaldeido (0,08 g) . A mistura foi agitada e aquecida a 90°C durante 20 minutos. O ácido 2 —(4 — fluorofenil)vinilborónico (0,10 g) foi dissolvido em dioxano (2 mL) e a solução resultante foi adicionada à mistura de sal/paraformaldeído e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 24 horas. A mistura foi deixada 117 arrefecer e foi evaporada até à secura in vacuo. 0 resíduo foi dividido entre diclorometano e água, e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa de carbonato de sódio (1M) e evaporada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, primeiro coluna em diclorometano&quot;trietilamina 95:5, depois uma segunda coluna com diclorometano puro, depois um gradiente desde acetato de etilo:hexano: trietilamina 25:75:1 até 95:0:5) para originar 0,20 g (76%) do produto desejado. MS (ES+) 462/464 M+H+.
Os compostos 1-23, XXIX-1, 1-21, 1-2, XXVI-2 (seguido de tratamento com peróxido de hidrogénio em metanol) e XXVI-22 (seguido de tratamento com peróxido de hidrogénio em metanol), foram preparados de acordo com processos análogos aos descritos no Exemplo 6. EXEMPLO 7
Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1-212, 5-
Ciano-1- (2-cloropiridin-4-yl)carbonil-1'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
A 5-Iodo-l-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-1'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] foi preparada por processos análogos aos descritos no Exemplo 2. A 5-Iodo-l-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-l,-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (0,05 g) foi dissolvida em THF anidro (5 mL) sob uma atmosfera de 118 azoto seco. Cianeto de potássio (0,011 g) e iodeto de cobre (I) (0,016 g) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada durante 15 minutos. Foi adicionado Tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0,005 g) e a mistura foi aquecida até ao refluxo durante 28 horas. A mistura de reacção foi diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (30 mL) . A camada aquosa foi axtraída com diclorometano (2 x 40 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas in vacuo para originar um óleo incolor que foi purificado por TLC prep. (SÍO2, EtOAc:Hexano:ΕίβΝ 1:1:0.01) para originar 0,041 g (95%) do produto desejado. MS (ES+) 503/505/507 M+H+.
Os compostos XXIX-201, 1-282, 1-232 foram preparados de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 7. O composto XXV-222 foi preparado tratando o composto XXIX-201 com carbonato de potássio em metanol. O composto 1-222 foi preparado por re-acilação do composto XXV-222 sob condições padrão. EXEMPLO 8
Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-51 l-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l'-[(E)—3—(4— trifluorometil-fenil) alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
1} cefOijfWHsCGjÊt NlH 2} DÍBAL. tolueno
119
Passo 1: Preparação do éster etílico do ácido (E)-3-(4-trifluorometil-fenil)-acrílico 0 dietilfosfonoacetato de etilo (84 g) em 1,2-dimetoxietano (100 mL) foi adicionado gota-a-gota a uma suspensão de hidreto de sódio (55% em óleo, 15g) em 1,2-dimetoxietano (500 mL) à temperatura ambiente. O 4-trifluorobenzaldeído (43,5 g) dissolvido em 1,2-dimetoxietano (100 mL) foi depois adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A reacção foi arrefecida com adição de água (400 mL) , diluída com éter dietílico (700 mL), a fase orgânica separada, lavada em água salgada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vácuo. O produto bruto foi recristalisado a partir de hexano para originar 37 g do produto desejado (61 %) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR.
Passo 2: Preparação do (E)-3-(4-trifluorometil-fenil)-proo-2-en-l-ol A uma solução do éster obtido no passo 1 (37,1 g) em tolueno (310 mL) a 0°C foi adicionado hidreto de diisobutalumínio gota-a-gota (1,2M em tolueno, 317 mL) e a solução foi agitada a 0°C durante 1 h. Água (47,6 mL) foi cuidadosamente adicionada a 0°C seguida de hidróxido de sódio 2M (47,6 mL) e finalmente água (95,1 mL) . A mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Após filtração, a solução foi lavada com ácido clorídrico 2N, água e água salgada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo para originar 29,5 g do álcool desejado como um sólido (96%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR. 120
Passo 3: Preparação de l-((E)-3-bromo-propenil)-4- trifluorometil-benzeno A uma solução do álcool obtido no passo 2 (10 g) em dimetilacetamida (100 mL) à temperatura ambiente foram adicionados trifenilfosfina (23 g) e tetrabrometo de carbono (29 g) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, deitada em água e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e água salgada, seca em sulfato de sódio e filtrada em sílica gel para originar 13 g do produto desejado como um sólido branco (95 %) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR.
Passo 4: Preparação da 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5- cloro-1'-[(E)-3-(4-trifluorometil- fenil) alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] A uma suspensão agitada de -(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-spiro[indolino-3,4'-piperidina] (20 g) e diisopropiletilamina (18,2 mL) em acetonitrilo (200 mL) foi adicionado o brometo de alilo obtido no passo 3 (11,6 g) e a mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi diluída com acetato de etilo (200 mL), lavada com água salgada (3x100 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiC&gt;2, acetato de etilo:hexano:trietilamina 95:5:0.1 até acetato de etilo:metanol:trietilamina 95:5:0.1) para originar 18,9 g do produto desejado (82%). Mp = 130°C.
Os compostos XXX-82, XXX-83, XXX-84, XXX-85, XXX-86, XXX-87, XXX-91 e XXX-92 foram preparados de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 8. 121 EXEMPLO 9
Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-113 1— (2— cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l'-[(Z)-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
Passo 1: Preparação do éster metílico do ácido (Z)-3-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-acrílico
Por analogia com: Cousseau, J. et al. Tetrahedron Lett. 1993, 43, 6903 4-clorobenzaldeído (0,66 g) foi adicionado a uma suspensão de dietilfluorooxalacetato, sal de sódio (1 g, preparado a partir de oxalato dietilico, etilfluoroacetato e hidreto de sódio de acordo com Alberg et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 3542) in tetrahidrofurano (20 mL) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada lha 0°C depois 3 h a 80°C. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo, diluída com éter dietilico, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água e água salgada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir um resíduo bruto (1,2 g) que foi usado directamente no próximo passo.
Passo 2: Preparação do (Z)-3-(4-cloro-fenil)-2-fluoro-prop-2-en-l-ol 122
Passo 3: Preparação do l-((z)-3-bromo-2-fluoro-propenil)-4-cloro-benzeno
Passo 4: Preparação do 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[(Z)-3-(4-clorofenil)-2-fluoro-alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
Os passos 2 até 4 foram realizados seguindo o processo descrito no Exemplo 8, passo 2-4 para originar 0,17 g do produto desejado (41%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR. MS (ES+) 530. O composto XXX-114 foi preparado de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 9. EXEMPLO 10
Este exemplo ilustra a preparação da 1-25 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l[trans-3-(4-metoxifenil) alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
1) H2C=CHMg8r 2) SOCI,
Passo 1: Preparação do l-(4-Metoxi-fenil)-prop-2-en-l-ol A uma solução de p-anisaldeido (1,54 mL) em tetrahidrofurano (20 mL) a -10°C sob árgon foi adicionado gota-a-gota brometo de vinil magnésio (1M em THF, 12,5 mL). A solução foi agitada durante a noite à temperatura 123 ambiente e arrefecida com cloreto de amónio aquoso saturado (20 mL) . A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, acetato de etil:ciclohexano 7:3) para originar 1,05 g do produto desejado como um óleo incolor (51%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR.
Passo 2: Preparação do l-((E)-3-Cloro-propenil)-4-metoxi-benzeno A uma solução de álcool alilico obtido no passo 1 (200 mg) em éter dietilico (3 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (0,087 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi concentrada in vacuo para originar 221 mg do produto desejado (100%) como um sólido incolor. Mp= 70°C.
Passo 3: Preparação da 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[fcrans-3-(4-metoxifenil)alil]espiro[indolino-3,4'-piperidina] A alquilação da 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-spiro[indolino-3,4'-piperidina] (0,43 g) com 1— ((E)—3— cloro-propenil)-4-metoxi-benzeno obtido no passo 2 (0,22 g) foi realizada seguindo o processo descrito no exemplo 101, passo 4 para produzir 0,36 g do composto do titulo (59%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR. MS (ES+) 509. Mp = 83-85°C. EXEMPLO 11
Este exemplo ilustra a preparação da XXX-115 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l'-[(Z)—3—(4 — 124 clorofenil)-3-cloro-alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] 1}€tC0jMo, PWPft^COJC! 2) DtSAl. tolueno 3) soa,
Passo 1: Preparação do éster metílico do ácido (Z)-3-cloro-3-(4-cloro-fenil)-acrílico
Por analogia com: Tanaka, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12365 A uma solução de 4-clorofenilacetileno (100 mg) e Rh(CO) (PPh3) 2C1 (5 mg) em tolueno (3 mL) foi adicionado cloroformato de metilo (0,17 mL) e a mistura foi agitada num tubo selado a 110°C durante 10 h. A mistura de reacçâo foi concentrada in vacuo e sujeita a cromatografia de coluna (S1O2, acetato de etilo:ciclohexano 1:9) para originar 104 mg do produto desejado como um sólido castanho (61%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR. Mp= 40°C.
Passo 2: Preparação do (Z)-3-cloro-3-(4-cloro-fenil)-proo-2-en-l-ol
Seguindo o processo descrito no Exemplo 8, passo 2, o éster metilico do ácido (Z)-3-cloro-3- (4-cloro-fenil)-acrílico ( 462 mg) foi convertido no produto desejado (391 mg, 96%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR. 125
Passo 3: Preparação do l-cloro-4-((Z)-1,3-dicloro- prooenil)-benzeno A uma solução de (Z)-3-cloro-3-(4-cloro-fenil)-prop-2-en-l-ol (101 mg) em tolueno (3 mL) foi adicionado cloreto de tionilo (0,11 mL) e uma gota de dimetilformamida. Após 1 h, a solução foi concentrada in vacuo para produzir 120 mg do cloreto alilico (100%) como um óleo incolor.
Passo 4: Preparação da 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[(Z)-3-(4-clorofenil)-3-cloro-alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] A alquilação da 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-spiro[indolino-3,4'-piperidina] (0,18 g) com l-cloro-4-((Z)-1,3-dicloro-propenil)-benzeno obtido no passo 3 (0,11 g) foi realizada seguindo o processo descrito no exemplo 101, passo 4 para produzir 0,17 g do composto do titulo (64%) como uma espuma que foi caracterizada pela sua massa e espectros de NMR. MS (ES+) 548. EXEMPLO 12
Este exemplo ilustra a preparação da XXX-90 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l'-[(Z)-3-(4-clorofenil)-3-fluoro-alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
126
Passo 1: Preparação do éster metílico do ácido (z)-3-(4-Cloro-fenil)-3-fluoro-acrílico
Por analogia com: Cousseau, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1493 A uma solução de éster metílico do ácido (4-cloro-fenil)-propinóico (5,36 g) em dimetilformamida (60 mL) foi adicionado fluoreto de césio (11,4 g) e fluoreto de hidrogénio e potássio (2,73 g) em água (5,4 mL) e a mistura foi agitada a 80°C durante 8 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo (50 mL), a fase orgânica lavada com água (3x50 mL) e água salgada (3x20 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (Si02, acetato de etilo:ciclohexano 1:9) para originar 1,06 g do produto desejado (20%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR.
Passo 2: Preparação do (Z)-3-(4-cloro-fenil)-3-fluoro-prop-2-en-l-ol
Passo 3: Preparação do l-Cloro-4-((Z)-3-cloro-l-fluoro-propenil)-benzeno
Passo 4: Preparação da 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[(Z)-3-(4-clorofenil)-3-fluoro-alil]lespiro[indolino-3,4'-piperidina]
Os passos 2 até 4 foram realizados seguindo o processo descrito no Exemplo 11, passo 2-4 para originar 163 mg do produto desejado (42%) que foi caracterizado pela sua massa e espectros de NMR. MS (ES+) 531. 127
Os compostos XXX-88 e XXX-90 foram preparados de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 12. EXEMPLO 13
Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-94, ácido 1-carboxílico (4-clorofenil)-amida-5-fluoro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina].
F
H
O A 5-fluoro-l[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro [indolino-3,4'-piperidina] foi preparada de acordo com um processo análogo ao descrito nos passos 1 até 4 do Exemplo 4.
Passo 1: Preparação da l-nitroso-5-fluoro-l[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
Uma solução de 5-fluoro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (5 g) em diclorometano (15 mL) foi adicionada a uma suspensão de 128 sílica gel molhada (50% w/w em água, 2,9 g) e cloreto de zinco (5,73 g) em diclorometano (15 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e os resíduos insolúveis foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e água salgada, seco em sulfato de sódio e os solventes foram evaporados in vacuo para produzir 5,13 g (95%) de nitrosoamina como um sólido. MS (ES+) 386.
Passo 2: Preparação da l-amino-5-fluoro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina]
Uma solução de l-nitroso-5-fluoro-1'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (5 g) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionada gota-a-gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,47 g) em tetrahidrofurano (60 mL) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2.5 horas. Água (4,8 mL) foi cuidadosamente adicionada, seguida de hidróxido de sódio aquoso 15 % (4,8 mL), e finalmente água (14,4 mL) . A mistura foi agitada durante 0,5 horas, diluída com acetato de etilo, seca em sulfato de sódio, e filtrada. Os solventes foram evaporados in vacuo para produzir 5,1 g (100%) da amino-indolina desejada como um sólido. MS (ES+) 372 .
Passo 3: Preparação da ácido 1-carboxílico (4-cloro-fenil)-amida-5-fluoro-l'-[trans-3-(4- clorofenil)alil]espiro[indolino-3,4'-piperidina]. O cloreto de 2-Cloroisonicotinoilo (1,2 g) foi adicionado a uma solução agitada de l-amino-5-fluoro-l[trans-3-(4- 129 clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (0,2 g) e trietilamina (0,3 mL) em diclorometano (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi lavada com água e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado por cromatografia [SiCh; acetato de etil-metanol (96:4) para originar 0,13 g (48%) do produto desejado. MS (ES+) 511.
Os compostos XXX-95, XXX-97, XXX-98 e XXX-99 foram preparados de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 13 EXEMPLO 14
Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-119, 1-(4-cloro-fenil)-ureia-5-fluoro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina].
O A uma solução de l-amino-5-fluoro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (0,2 g) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado isocianato de 4-clorofenilo (70 mg) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. O solvente foi evaporado in vacuo e o resíduo purificado por HPLC preparativo para produzir o composto do título (49%) como um sólido. MS (ES+) 525. 130
Os compostos XXX-100, xxx-101, e XXX-103 foram preparados de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 14. EXEMPLO 16
Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-105 1-[ácido carboxílico (2-metoxi-etil)-amido]-5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3, 4'-piperidina].
A 5-cloro-l'-[trans-3-(4-clorofenil)alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] (2,5 g) foi adicionada a uma suspensão de bicarbonato de sódio (1,7 g) em acetonitrilo (45 mL) e a mistura resultante arrefecida a 0°C. O cloroformato de 4-nitrofenilo (2,54 g) foi depois adicionado gota-a-gota e a solução resultante agitada a 0°C durante 2 horas. Foram adicionado 3 mL da solução a uma solução de 2-metoxi-etilamina (315 mg) e trietilamina (0,3 mL) em dimetilformamida (10 mL) e a mistura resultante foi agitada a 50°C durante 3 horas. A solução foi arrefecida à temperatura ambiente, deitada em água, extraída três vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada, e os solventes foram removidos in vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o produto desejado (57% de rendimento). MS (ES+) 458. 131 0 compostos ΧΧΧ-104, ΧΧΧ-106, e ΧΧΧ-110 foram preparados de acordo com processos padrão análogos aos descritos no Exemplo 16. EXEMPLO 17
Preparação do composto XXVI-1 - 1,2-Dihidro-l-(4- nitrobenzoil)-1'-(3-fenil-2-propenil)-spiro[3H-indole-3-4'-piperidina]
PiLiíO g
tB
RáSin A
1,2-ΜαΑ»- 1(1ιηΙιο1ι«ηι«3ι· 1 spíre[3H-iiulftk'j'4 ·ιφ»ιί&lt;1πίίΐ|
Nos pormenores experimentais que se seguem, lavagem padrão refere-se à seguinte sequência de lavagem: dimetilformamida, diclorometano, dimetilformamida, diclorometano, metanol, diclorometano, metanol (X2), éter tert-butil metílico (X2) e o protocolo de dilatação da resina é com base num padrão de 10 mL de solvente por grama de resina. AS identidades e purezas dos compostos foram determinadas usando Espectrometria de Massa acoplada a Cromatografia Liquida de Alta Eficiência (HPLC-MS) e 132
Ressonância Magnética Nuclear de Protão (1H NMR) em compostos seleccionados. A resina REM foi preparada a partir de resina de (hidroximetil)poliestireno e cloreto de acriloilo disponíveis comercialmente. Assumiu-se que o fornecimento das resinas era constante a 1,2 mmolg’1 ao longo da síntese.
Passo A: Fornecimento de 4-Formilpiperidina dimetil acetal na resina REM (Resina A) A resina REM (10 g, 12 mmol) foi inchada em dimetilformamida (100 mL) . Foi depois adicionada uma solução de 4-formilpiperidina dimetil acetal (2,86 g, 18 mmol) em dimetilformamida (10 mL). A reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A resina resultante foi depois filtrada, lavada de acordo com o processo padrão e seca in vacuo para produzir 11,83 g (96% de rendimento) de resina A desejada.
Passo B: Preparação de Formilpiperidina de suporte Sólido (Resina B)
Uma solução de 100 mL de ácido trifluoroacético/ diclorometano/água (49:49:2) foi adicionada à resina A (10 g, 12 mmol) e a mistura foi depois agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A resina resultante foi depois filtrada, lavada usando diclorometano (x3), metanol, diclorometano, metanol, éter tert-butil metílico (x2) e seca in vacuo para produzir 9,48 g da resina B desejada, que foi armazenada a -50°C sob azoto.
Passo C: Preparação de Espiro[3H-indole-3,4'-piperidina] em suporte sólido (Resina C) 133 À resina B (1 g, 1,2 mmol) foi adicionada uma solução de ácido trifluoroacético 5% em diclorometano (10 mL) seguida da adição de anisole (0,0026 g, 0,024 mmol). A mistura foi desgaseificada com azoto durante 10 minutos, e foi adicionada fenilhidrazina (0,39 g, 3,6 mmol). A mistura de reacção foi agitada sob azoto e aquecida até ao refluxo durante 36 horas. A mistura foi depois filtrada, lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão e seca in vacuo para produzir 1,09 g da resina C desejada, que foi usada imediatamente no Passo D.
Passo D: Preparação de 1,2-Dihidro-spiro[3H-indole-3,4 piperidina] em suporte sólido (Resina D) À resina C (1 g, 1,2 mmol), inchada em diclorometano anidro (10 mL) foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (0,51 g, 2.4 mmol) como um sólido. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 horas. A resina foi depois filtrada, lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão e seca in vacuo para produzir 0,95 g da resina D desejada, que foi armazenada a -50°C sob azoto.
Passo E: Preparação de l,2-Dihidro-l-(4-nitrobenzoil)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidina] em suporte Sólido (Resina E) A Resina D (0,5 g, 0,6 mmol) foi inchada em diclorometano anidro (5 mL) . À mistura foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzoilo (0,33 g, 1,8 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,42 mL, 2,4 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a resina foi filtrada, lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão e seca in vacuo para produzir 0,53 g da resina E desejada. 134
Passo F: Quaternização da 1,2-Dihidro-l-(4-nitrobenzoil)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidina] de suporte sólido (Resina F) À resina E (0,1 g, 0,12 mmol) em dimetilformamida anidro (1 mL) foi adicionado brometo de cinamilo (0,12 g, 0,6 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A resina resultante foi lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão para produzir 0,11 g da resina F desejada, que foi usada imediatamente no Passo G.
Passo G: Preparação da 1,2-Dihidro-l-(4-nitrobenzoil)-1'-(3-fenil-2-propenil)-spiro[3H-indole-3,4'-piperidina] À resina F (0,11 g, 0,132 mmol) em dimetilformamida anidro (1,1 mL) foi adicionado Amberlite IRA-93 (previamente lavado com 10% N,N-diisopropiletilamina/dimetilformamida) (0,11 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 36 horas. O filtrado da dimetilformamida foi depois recolhido e concentrado sob pressão reduzida. A resina foi ainda lavada com diclorometano e metanol. Todos os filtrados foram depois combinados e concentrados in vácuo para produzir 0,052 g (88% de rendimento) do composto desejado como um óleo amarelo pálido.
Por um processo análogo, outros compostos foram preparados incluindo o composto XVI-21, 5-Cloro-l,2-dihidro-l-(4-nitrobenzoil)-1'-(3-fenil-2-propenil)-spiro[3H-indole-3-4'-piperidina] EXEMPLO 18
Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-72 l-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l’-[(Z) -3-(4-metiltiofenil) alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] 135
A 13,1 mg de ácido 4-tiometilborónico num &quot;Zisser-block&quot; foram adicionados 14,5 mg de 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-l'-[ (E/Z)-3-bromo-alil]spiro[indolino-3,4'-piperidina] em 0,05 mL de dimetoxietano, 8 mg de bicarbonato de sódio em 0,3 mL de H20 e 2 mg de dicloreto de bis-(trifenilfosfin)paládio (II). A mistura foi agitada a 75°C durante 13 horas. A camada orgânica foi separada e evaporada in vacuo e o resíduo purificado por cromatografia (gradiente de H20-acetonitrilo) para produzir o produto desejado MS (ES+) 525. Por um processo análogo, outros compostos foram preparados incluindo os compostos XXXI-4, XXX-51, XXX-52, XXX-53, XXX-54, XXX-55, XXX-56, XXX-51, XXX-58, XXX-59, XXX-60, XXX-61, XXX-62, XXX-64, XXX-65, XXX-66, XXX-67, XXX-68, XXX-70, XXX-71, XXX-73, XXX-74, XXX-75, XXX-76, XXX-77, XXX-78, XXX-79, XXX-80, XXX-81, XXXI-3, XXXI-5, XXXI-6 e XXXI-7. EXEMPLO 19
Este Exemplo ilustra as propriedades pesticidas/insecticidas dos compostos de fórmula (I). Foram realizados os seguintes testes contra:
Spodoptera littoralis (curuquerê do algodoeiro)
Foram colocados discos de folhas de algodão em agar numa placa de microtitulação de 24 poços e pulverizados com as 136 soluções de teste numa taxa de aplicação de 200 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com 5 larvas Li. As amostras foram verificadas em relação a mortalidade, efeito repelente, hábitos de alimentação, e regulação do crescimento 3 dias após o tratamento (DAT). Os compostos seguintes apresentaram pelo menos 80% de controlo sobre Spodoptera littoralis: 1-2, 1-12, : Γ-21, I -22 , 1-23, 1-32 , 1-52, I- -61,1 -62, I- -72, 1-82 , 1-92, 1-112, I- •132, I- 142, 1-152, I- 162, 1-182, I- 192, 1-202, 1-212, I- •222, I- 232, 1-242, I- 252, 1-262, I- 282, 11-62, V-22, VI- -22, VI- -62, VI-202, X -22, X-62, XI- 62, XII-22, XIII- 62, XIV· -22 , XV -22, XVII -62, XVIII- -22, XIX- 22, XIX-202, XX-22, XX-62, XXI-22, XXI-62, XXII-22, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-2, XXVII-22, XXIX-93, XXIX-195, XXIX- 196, XXIX-201, XXX-10, XXX-106, XXX-118, XXX-15, XXX- 16, XXX-18, XXX-24, XXX-26, XXX-28, XXX-3, XXX-36, XXX-43, XXX-48, XXX-49, XXX-52, XXX-55, XXX-57, XXX-60, XXX-67, XXX-83, XXX-84, XXX-87, XXX-88, XXX-99, XXXI-8, XXX- 104, XXX-105, XXX-113, XXX-114, XXX-117, XXX-12, XXX-13, XXXl-4, XXX-19, XXX-2, XXX-20, XXX-30, XXX-38, XXX-39, XXX-40, XXX-41, XXX-42, XXX-44, XXX-45, XXX-50, XXX-53, XXX-59, XXX-6, XXX-61, XXX-62, XXX-65, XXX-7, XXX-70, XX- 8, XXX-82, XXX-89, XXX-95, XXXI-2, XXXI-7, XXX-11, XXXI- 1, XXX-110, XXX-31, XXX-51, XXX-66, XXX-86, XXX-93 e XXXI-5.
Heliothis virescens (lagarta do tabaco):
Foram colocados ovos (com 0-24h) numa placa de microtitulação de 24 poços em dieta artificial e tratados com as soluções de teste numa taxa de aplicação de 200 ppm por pipetagem. Após um período de incubação de 4 dias, as amostras foram verificadas em relação à mortalidade dos 137 ovos, mortalidade das larvas, e regulação do crescimento. Os compostos seguintes apresentaram pelo menos 80% de controlo sobre Heliothis virescen: 1-1, 1-2, I- 3, 1-4, I- -5, I -12, I- 21 , 1-22, 1-23, 1-32, I- 52, I -61, I- -62, 1-72, 1-82 , 1-92, I -112, I- -132, I -142, I- 152, 1-162, 1-171, I- 182, 1-192, I- -202, I- 212, I -222, I- 232, 1-242, 1-252, I -262, 1-282 t 1-292, 11-301, , II- •22, 11-62 , V-21, , V-22, V- -62, V-192, V- 202, VI -1, VI· -22, VI- 62, VI-101, VI-202, IX-62, X-22, X-62, XI-62, XII-22, XIII-22, XIII-62, XIV-22, XV-22, XVII-62, XVIII-22, XVII1-202, XIX-22, XIX-202, XX-22, XX-62, XXI-22, XXI-62, XXII-22, XXV-222, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-2, XXVII-22, XXVII1-7, XXVIII-27, XXVIII-42, XXVIII-67, XXVIII-97, XXVIII- 132, XXVIII-187, XXVIII-217, XXVIII-252, XXIX-1, XXIX- 13, XXIX-57, XXIX-63, XXIX-75, XXIX-81, XXIX-87, XXIX-93, XXIX-111, XXIX-117, XXIX-123, XXIX-129, XXIX-141, XXIX-14 7, XXIX-153, XXIX-159, XXIX-165, XXIX-171, XXIX-183, XXIX-195, XXIX-196, XXIX-201, XXX-100, XXX-116, XXX-14, XXX-15, XXX-17, XXX-23, XXX-32 , XXX-35 , XXX-4 XXX-43, XXX-46, XXX-55, XXX-56, XXX-64 , XXX-7, XXX-71 XXX-72, XXX-73, XXX-76, XXX-77, XXX-78, XXX-79, XXX-80 XXX-81, XXX-85, XXX-88, XXX-92, XXX-94, XXX-98, XXXII-1 XXXII-2 , XXXII- 3, XXX-1 , XXX-10 , XXX-105, XXX-106, XXX 115, XXX-118, XXX-12, XXX-16, XXX-18, XXX-19, XXX-21 XXX-22, XXX-24, XXX-26, XXX-28, XXX-29, XXX-33, XXX-34 XXX-37, XXX-50, XXX-54, XXX-58, XXX-60, XXX-65, XXX-67 XXX-68, XXX-74, XXX-75, XXX-83, XXX-87 , XXX-9, XXX-91 XXX-93, XXX-96, XXX-99, XXX-3, XXXI-6, XXX1-1, XXX-110 XXX-113 , XXX-114, XXX-117, XXX-13, XXXI- 4, XXX-2, XXX-20 XXX-3, XXX-30, XXXX-31, XXX-36, XXX-38, XXX-40, XXX-41 XXX-44, XXX-45, XXX-48, XXX-49, XXX-5, XXX-53, XXX-57 XXX-59, XXX-6, XXX-61, XXX-62, XXX-7, XXX-8, XXX-82, XXX-89, XXX-90, XXXI-2, XXX-120 e XXXI-7. 138
Plutella xylostella (Traça da couve):
Uma placa de microtitulação (MTP) de 24 poços com dieta artificial foi tratada com as soluções de teste numa taxa de aplicação de 18,2 ppm por pipetagem. Após secagem, as placas de microtitulação foram infestadas com larvas (L2) (10-15 por poço) . Após um período de incubação de 5 dias, as amostras foram verificadas em relação à mortalidade das larvas, inibição da alimentação e regulação do crescimento. Os compostos seguintes apresentaram pelo menos 80% de controlo sobre Plutella xylostella: 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-12, 1-21, 1-22, 1-23, 1-32, I- 52, 1-61, 1-62, 1-72, 1-82, 1-92, 1-112, 1-132, 1-142, I-152, 1-162, 1-171, 1-192, 1-202, 1-212, 1-222, 1-242, I-252, 1-262, 1-282, 1-292, 11-22, 11-62, V-22, V-62, V- 202, VI-22, VI-62, IX-62, X-22, X-62, XI-62, XII-22, XIII-62, XIV-22, XV-22, XVII-62, XX-22, XXI-62, XXII-22, XXV-62, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-1, XXVII-2, XXVII-22, XXVIII- 97, XXVI11-187, XXIX-129, XXIX-135, XXIX-159, XXIX- 177, XXIX-189, XXIX-195, XXIX-196, XXX-10, XXX-100, XXX-117, XXX-16, XXX-18, XXX-19, XXX-21, XXX-28, XXX-34, XXX-36, XXX-43, XXX-48, XXX-5, XXX-50, XXX-54, XXX-59, XXX-60, XXX-66, XXX-68, XXX-75, XXX-83, XXX-90, XXX-91, XXX-98, XXXI-2, XXXI-7, XXX-101, XXX-104 , XXX-110, xxx- 118, XXX-12, XXX-13, XXX1-4, XXX-22, XXX-3, XXX-30, XXX-37, XXX-39, XXX-40, XXX-41, XXX-42, XXX-44, XXX-49, XXX-57, XXX-61, XXX-7, XXX-89, XXX-105, XXX-106, XXX1-1, XXX-113, XXX-114, XXX-31, XXX-35, XXX-38, XXX-45, XXX-46, XXX- 47, XXX-53, XXX-62, XXX-67, XXX-70, XXX-8, XXX-86, XXXI- 5, XXX-2, XXX-120 e XXX-51
Myzus persicae (pulgão verde do pessegueiro): 139
Discos de folhas de girassol foram colocados em agar numa placa de microtitulação de 24 poços e pulverizados com as soluções de teste numa taxa de aplicação de 200 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com uma população de pulgões de várias idades. Após um período de incubação de 6 DAT, as amostras foram verificadas quanto à mortalidade. Os compostos seguintes apresentaram pelo menos 80% de controlo sobre Myzus persicae: 1-2, 1-21, 11-62, XI-62, XXVII-2, XXVIII-162, XXX-13, XXX-29, XXX-34 e XXX-47.
Tetranychus urticae (aranhiço vermelho):
Discos de folhas de feijão em agar em placas de microtitulação de 24 poços foram pulverizados com as soluções de teste numa taxa de aplicação de 200 ppm. Após secagem, os discos de folhas foram infestados com populações de ácaros de várias idades. Após 8 dias, os discos foram verificados quanto à mortalidade dos ovos, mortalidade das larvas, e mortalidade dos adultos. Os compostos seguintes apresentaram pelo menos 80% de controlo sobre Tetranychus urticae: 1-202, XIII-22, XIX-202, XXVI-1, XXVIII-162, XXIX-207, XXX-57 e XXXI-2.
Aedes aegypti (mosquito da febre amarela): 10-15 larvas de Aedes (L2) em conjunto com uma mistura nutricional foram colodas em placas de microtitulação de 96 poços. As soluções de teste numa taxa de aplicação de 2ppm foram pipetadas para os poços. Após 2 dias, insectos foram verificados quanto à mortalidade e inibição do crescimento. 140
Os compostos seguintes apresentaram pelo menos 80% de controlo sobre Aedes aegypti 1-4, 1-5, I- -12, 1-21, 1-22 , 1-23, 1-32, 1-52, 1-61, 1-62, 1-72 , 1-82, 1-92, 1-112, 1-132, 1-142, 1-152, 1-162, I- 202, 1-212, 1-222, 1-232, 1-242, 1-252, 1-262, 1-292, II- 22, 11-62, V-22, VI-22, VI-62, VI-202 , XIV-22, XV-22, XVI1-62, XVI11-22, XIX-22, XX-22, XXI-22, XXI-62, XXII-22, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-22, XXVIII-7, XXVIII-27, XXVIII-67, XXVIII-97, XXVIII-187, XXIX-13, XXIX-69, XXIX-75, XXIX-93, XXIX-99, XXIX-105, XXIX-117,XXIX-123, XXIX- 129, XXIX-135, XXIX· -159, XXIX-183, XXX-105, XXX-11, XXX- 110, XXX-117, XXX-24, XXX-28 , XXX-31 , XXX-34 , XXX-4, XXX- co XXX-49, XXX-57, XXX-59, XXX-60, XXX-61, XXX-67, XXX- co XXX-7, XXX-70, XXX-75, XXX-78, XXX-79, XXX-82, XXX- 83, XXX-84, XXX-87, XXX-88, XXX-90, XXX-93, XXX-94, XXX- 97, XXXI-2, XXXI-7 , XXXI-8 , XXX-104, XXX- -106, XXX1-1, XXX- 113, XXX-114, XXX-118, XXXX-12, XXX-13, XXX1-4, XXX- 16, XXX-17, XXX-18, XXX-19, XXX-2, XXX-20, XXX-22, XXX- 26, XXX-3, XXX-30, XXX-35, XXX-38, XXX-39, XXX-44, XXX- 46, XXX-47, XXX-5, XXX-50, XXX-52, XXX-53, XXX-62, XXX- CO XXX-98, XXXI-5, XXX-45, XXX-51, XXX-6, : XXX-66 e XXX-
Lisboa, 22 de Novembro de 2010

Claims (9)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Método para combater e controlar insectos, ácaros, nemátodos ou moluscos que compreende aplicar a uma praga, ao local da praga, ou à planta susceptível ao ataque de uma praga uma quantidade eficaz como insecticida, acaricida, nematicida ou moluscicida de um composto de fórmula (I):
em que Y é uma ligação simples, C=0 ou SO2; R' é hidrogénio, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (C1-6) alquilo, heteroaril (Ci_6) alquilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), fenil(Ci-ε)alquilo (em que 0 grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina, Ci_6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, Ci_6 alquiltio, Ci_6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 2 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio) , Ci-6 alquilcarbonilamino (Ci-ε) alquilo, fenilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina, C4-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C4-6 alquiltio, C4-6 alcoxicarbonilo, C1-6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocí clico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), heteroarilo (o qual pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C4-6 haloalquilo, C4-6 alcoxi, C4-6 haloalcoxi, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 alquiltio, Ci_6 alcoxicarbonilo, Ci_6 alquilcarbonilamina, fenilcarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído por halogénio), C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, fenoxi (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, C4-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroariloxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), heterociciloxi (opcionalmente substituído por halo, C1-6 alquilo, C4-6 haloalquilo, C4-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), ciano, C2-6 alquenilo, C3-6 cicloalquilo, C5-7 cicloalquenilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, NR13R14 em que R13 e R14 são independentemente hidrogénio, COR40, C2-6 alquilo, C2-6 haloalquilo, fenilo (que pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C4-4 alquilo, Ci-4 3 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina, dialquilamina, C1-4 alcoxicarbonilo) ou heteroarilo (que pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-4 alcoxicarbonilo) ; C1-6 alquilcarbonilamina, feniloxicarbonilamina (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C4_4 alcoxi, C4_4 haloalquilo, C4_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), amina, C1-6 alquilamina, fenilamina (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C4-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C4-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina); R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C4-4 alquilo; cada R4 é independentemente halogénio, ciano, Ci-s alquilo, C1-8 haloalquilo, C4-8 cianoalquilo, Ci_6 alcoxi (Ci_e) alquilo, C2-6 alquinilo, trimetilsilil (C2-6) alquinilo, C1-6 alcoxicarbonilo, C3-7 cicloalquilo, C1-3 alquilo (C3-7) cicloalquilo, fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heterociclilo (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) , C1-8 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, fenoxi (opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroariloxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-3 alquilo, Ci_3 haloalquilo, C1-3 alcoxi ou C1-3 haloalcoxi), di (Ci-8) alquilamina, ou 2 grupos adjacentes R4 em conjunto com os átomos de carbono aos quais podem estar ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 4, 5, 6, ou 7 membros que podem ser opcionalmente substituídos por halogénio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; 4 R8 é Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, fenil (Ci-4) alquilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, C4-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroaril(C1-6)alquilo (em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por halogénio, C4-4 alquilo, Ci-4 alcoxi, Ci-4 haloalquilo, C4-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), C2-6 alquenilo, fenil (C2-6) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, C4-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), C2-6 alquinilo, fenil (C2-6) alquinilo (em que o grupo fenil é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C4-4 alcoxi, C4-4 haloalquilo, C4_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina); ou -C (R51) (R52) - [CR53=CR54] z-R55 em que z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou C1-2 alquilo, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogénio, C1-4 alquilo ou Ci_4 haloalquilo e R e fenilo (em que 0 grupo fenil pode ser opcionalmente substituído por um ou more substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, Ci_6 alquilo, Ci_6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (Ci-e) alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, C1-6 alquilsulfinilo, C1-6 haloalquilsulf inilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, C02H, C1-6 alquilcarbonilo, Ci_6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogénio ou C1-6 alquilo ou heterarilo (em que o grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (Ci- 5 ε) alquilo, Ci-6 alcoxi, Ci-6 haloalcoxi, Ci-6 alquiltio, Ci-6 haloalquiltio, Ci-6 alquilsulfinilo, Ci-6 haloalquilsulfinilo, Ci-6 alquilsulfonilo, Ci_6 haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CO2H, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogénio ou Ci-e alquilo; R9 e R10 são independentemente hidrogénio, C1-2 alquilo ou halogénio; R40 é H, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, fenoxi (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), heteroarilo (opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi), heteroariloxi (em que 0 grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi) ou NR44R45 em que R44 e R45 são independentemente C1-6 alquilO (opcionalmente substituído com halogénio, nitro, ciano, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) , fenilo (opcionalmente substituído com halogénio, C1-4 alquilO, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilO, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilO, heteroarilo, amina ou dialquilamina) ou heteroarilo (opcionalmente substituído com halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) e sais ou N-óxidos seus, desde que o método não seja para o tratamento de um organismo humano ou animal por terapia. 6
2. Método de acordo com a reivindicação 1 em que Y é uma ligação ou é C=0.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que R1 é Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi (Ci-6) alquilo, heteroaril (C1-3) alquilo (em que 0 grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbociclico ou heterociclico com 5, 6 ou 7 membros, ele próprio opcionalmente substituído com halogénio), fenil(C1-3)alquilo (em que 0 grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído com halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina, dialquilamina, Ci_6 alquilsulfonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no anel fenilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbociclico ou heterociclico com 5, 6 ou 7 membros, o próprio opcionalmente substituído com halogénio), fenilo (que pode ser opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina, dialquilamina, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no anel fenilo pode ser ciclisadas para formar um anel carbociclico ou heterociclico com 5, 6 ou 7 membros, o próprio opcionalmente substituído com halogénio), heteroarilo (que pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci_6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarilo podem ser ciclisadas para formar um anel carbociclico ou heterociclico com 5, 6 ou 7 7 membros, o próprio opcionalmente substituído com halogénio) , Ci-6 alcoxi, Ci-6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) , C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio ou NR13R14 em que R13 e R14 são independentemente hidrogénio, C2-6 alquilo ou C2-6 haloalquilo, C2-6 alquilcarbonilo ou fenilcarbonilo, (em que o fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina).
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou metilo.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R4 é independentemente halogénio, ciano, C1-8 alquilo, Ci_s haloalquilo, C1-8 cianoalquilo, C1-6 alcoxi (C1-6) alquilo, C2-6 alquinilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por C1-6 alquilo), C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, fenoxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-3 alquilo ou Ci_3 haloalquilo) , heteroariloxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-3 alquilo ou C1-3 haloalquilo), di (Ci-s) alquilamina ou 2 grupos adjacentes R4 em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico com 4, 5, 6, ou 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por halogénio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4. dialquilamina), heteroaril (Ci-ε) alquilo (em que o grupo heteroarilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina), fenil(C2-6)alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina) ou fenil (C2-6) alquinilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina, ou -C(R-51) (R52) - [CR53=CR54] z-R55 em que z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou C1-2 alquilo, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogénio, Ci-4alquilo ou C1-4 haloalquilo e R55 é fenilo (em que o grupo fenilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi (C1-6) alquilo, C1-5 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquiltio, C1-6 alquilsulf inilo, C1-6 haloalquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CO2H, C1-6 alquilcarbonilo, C1-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogénio ou C1-6 alquilo) ou heterarilo (em que 0 grupo heteroarilo pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, Ci_6 alquilo, C1-6 haloalquilo, Ci_6 alcoxi (Ci_ 6) alquilo, Ci_6 alcoxi, Ci_6 haloalcoxi, C1-6 alquiltio, Ci_6 haloalquiltio, C1-6 alquilsulf inilo, C1-6 haloalquilsulfinilo, C1-6 alquilsulfonilo, C1-6 haloalquilsulfonilo, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, nitro, ciano, CO2H, C1-6 9 alquilcarbonilo, Ci-6 alcoxicarbonilo, amina, dialquilamina, arilo, heteroarilo, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogénio ou Ci_6 alquilo).
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores em que R9 e R10 são ambos hidrogénio.
8. Composto de fórmula IK
em que Y é uma ligação simples, C=0 ou SO2; R1 é Ci-s alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 cianoalquilo, C3-7 cicloalquil (Ci-δ) alquilo, C1-6 fenoxi (Ci_e) alquilo, C3-6 alqueniloxi- (Ci- ε) alquilo, C3-6 alquiniloxi (Ci-δ) alquilo, fenoxi (Ci-ε) alquilo, C1-6 carboxialquilo, C1-6 alquilcarbonil (Ci-e) alquilo, C2-6 alquenilcarbonil (Ci-ε) alquilo, C2-6 alquinilcarbonil (Ci-6) alquilo, C1-6 alcoxicarbonil (Ci_e) alquilo, C3-6 alqueniloxicarbonil (C1-6) -alquilo, C3-6 alquiniloxicarbonil (C1-6) alquilo, fenoxicarbonil (Ci- 6) alquilo, C1-6 alquiltio (Ci-δ) -alquilo, C1-6 alquilsulfinil (Ci-e) alquilo, C1-6 alquilsulfonil (Ci-ε) alquilo, aminocarbonil (C1-6) alquilo, C1-6 alquilaminocarbonil (Ci-6) alquilo, di (C1-6) alquilaminocarbonil (Ci-β) alquilo, fenil(Ci-4)alquilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), heteroaril (Ci-4)alquilo (em que o grupo heteroarilo pode ser substituído 10 por halogénio, nitro, ciano, Ci-6 alquilo, Ci-6 haloalquilo, Ci-6 alcoxi ou Ci-6 haloalcoxi) , heterociclil (C1-4) alquilo (em que o grupo heterociclilo pode ser substituído por halogénio, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), fenilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, Ch-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), heteroarilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi), C1-6 alcoxi, Ci_6 haloalcoxi, C2-6 alquenilo, C2-6 haloalquenilo, C2-6 cianoalquenilo, C2_6 alquinilo, C3-7 cicloalquilo, formilo, heterociclilo (opcionalmente substituído por halogénio, nitro, ciano, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi ou C1-6 haloalcoxi) ou C1-6 alquiltio; R2 e R3 são independentemente hidrogénio ou C1-4 alquilo; cada R4 é independentemente halogénio, ciano, C1-10 alquilo opcionalmente substituído por Ci_6 alcoxi, halogénio, fenilo (o próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi) , C2-6 alquenilo opcionalmente substituído por Ci-6alcoxi, halogénio, fenilo (o próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi) ou C2-6 alquinilo opcionalmente substituído por Ci_6 alcoxi, halogénio, fenilo (o próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou Ci-4 alcoxi); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é Ci-10 alquilo opcionalmente substituído por Ch-6 alcoxi, halogénio ou fenilo (o próprio opcionalmente substituído por halogénio, Ci_4 alquilo ou Ci_4 alcoxi), C2-6 alquenilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio ou fenilo (o próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi) ou C2-6 alquinilo opcionalmente substituído por C1-6 alcoxi, halogénio ou fenilo (o próprio opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo ou C1-4 alcoxi); R9 e R10 são ambos hidrogénio; e seus sais ou N- 11 óxidos desde que R8 não seja metilo e YR1 não seja SO2CH3, metilo, etilo, fenilo ou fenilo fluoro-substituído.
9. Composto de fórmula (11) R8 /
(11) em que R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina) desde que R8 não seja cinamilo ou 4-fluorocinamilo; ou um composto de fórmula (10) F8
O (10) em que R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci-4 haloalcoxi, CN, N02, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina) desde que R8 não seja cinamilo ou 4-fluorocinamilo; ou um composto de fórmula (9) F8 N MeO' l (9) R2 12 em que R2 é conforme definido para a fórmula (I) na reivindicação 1 e R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o qrupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, Ci_4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina); ou um composto de fórmula (9A) R8 /
em que R2 e em que (R4)n são conforme definido para a fórmula (I) na reivindicação 1 e R8 é fenil (C2-4) alquenilo (em que o grupo fenilo é opcionalmente substituído por halogénio, C1-4 alquilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, Ci_4 haloalcoxi, CN, NO2, fenilo, heteroarilo, amina ou dialquilamina).
10. Composição insecticida acaricida e nematicida compreendendo uma quantidade eficaz como insecticida, acaricida ou nematicida de um composto de fórmula I conforme definido na reivindicação 1. Lisboa, 22 de Novembro de 2010
PT03732685T 2002-06-14 2003-06-04 Derivados de espiroindolinopiperidina PT1515969E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0213715.6A GB0213715D0 (en) 2002-06-14 2002-06-14 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1515969E true PT1515969E (pt) 2010-11-29

Family

ID=9938602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT03732685T PT1515969E (pt) 2002-06-14 2003-06-04 Derivados de espiroindolinopiperidina

Country Status (28)

Country Link
US (3) US20060106045A1 (pt)
EP (2) EP1515969B2 (pt)
JP (1) JP4837913B2 (pt)
KR (1) KR101013428B1 (pt)
CN (4) CN101318958B (pt)
AP (1) AP1850A (pt)
AR (1) AR040208A1 (pt)
AT (1) ATE478870T1 (pt)
AU (1) AU2003240071B2 (pt)
BR (1) BR0312129B1 (pt)
CA (1) CA2487494C (pt)
CO (1) CO5621237A2 (pt)
CY (1) CY1111822T1 (pt)
DE (1) DE60333919D1 (pt)
DK (1) DK1515969T3 (pt)
EA (1) EA014223B1 (pt)
ES (1) ES2351188T3 (pt)
GB (1) GB0213715D0 (pt)
IL (3) IL165226A0 (pt)
MA (1) MA27365A1 (pt)
MX (1) MXPA04012349A (pt)
NZ (1) NZ536734A (pt)
PT (1) PT1515969E (pt)
SI (1) SI1515969T1 (pt)
TW (1) TWI343784B (pt)
UA (1) UA81767C2 (pt)
WO (1) WO2003106457A1 (pt)
ZA (1) ZA200410058B (pt)

Families Citing this family (386)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
GB0328905D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0328908D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
GB0328907D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
AU2004309419A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroindoline or spiroisoquinoline compounds, methods of use and compositions thereof
MXPA06014572A (es) * 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.
EP1773780A4 (en) * 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND USES THEREOF AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
MXPA06014573A (es) * 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Compuestos amido y su uso como farmaceuticos.
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
WO2006012226A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
CA2584502A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation 2-methylpropanamides and their use as pharmaceuticals
CN101080226A (zh) * 2004-08-10 2007-11-28 因塞特公司 酰氨基化合物及它们作为药物的用途
CN101031296A (zh) 2004-08-19 2007-09-05 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
US8110581B2 (en) * 2004-11-10 2012-02-07 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
WO2006053024A2 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
EP1824842A4 (en) * 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
MY145694A (en) 2005-04-11 2012-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiroheterocyclic compounds and their uses as therapeutic agents
MY144968A (en) 2005-04-11 2011-11-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
WO2007038138A2 (en) * 2005-09-21 2007-04-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP5475288B2 (ja) * 2005-12-05 2014-04-16 インサイト・コーポレイション ラクタム化合物およびそれを用いる方法
CN101374519A (zh) * 2005-12-22 2009-02-25 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱性受体调节剂
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
GB0601402D0 (en) * 2006-01-24 2006-03-08 Syngenta Participations Ag Chemical Compounds
EA200870216A1 (ru) * 2006-01-31 2009-02-27 Инсайт Корпорейшн Амидо соединения и их применение в качестве лекарственных средств
WO2007100664A2 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US20070213311A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Yun-Long Li Modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) * 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP2013163A1 (en) * 2006-05-01 2009-01-14 Incyte Corporation Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
US7838544B2 (en) * 2006-05-17 2010-11-23 Incyte Corporation Heterocyclic inhibitors of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1 and methods of using the same
US8119652B2 (en) * 2006-05-18 2012-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Aryl-fused spirocyclic compounds
AU2007284350A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CL2007002950A1 (es) 2006-10-12 2008-02-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Uso de compuestos derivados de espiro-oxindol en el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperplasia benigna de prostata, pruritis, cancer
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.
WO2009045519A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2010045197A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Xenon Pharmaceuticals, Inc. Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
RU2011119626A (ru) 2008-10-17 2012-11-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Спирооксиндольные соединения и их применение в качестве терапевтичеких средств
CA2746394C (en) * 2008-12-12 2017-08-29 Syngenta Limited Spiroheterocyclic n-oxypiperidines as pesticides
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
RU2015103694A (ru) 2009-10-14 2015-06-27 Ксенон Фармасьютикалз Инк. Способы синтеза спиро-оксиндольных соединений
US20120295931A1 (en) * 2010-02-05 2012-11-22 Lutz Juergen Spiroindoline compounds for use as anthelminthics
CN102946859B (zh) 2010-02-26 2016-03-02 泽农医药公司 用于局部给药的螺-羟吲哚化合物的药物组合物及其作为治疗剂的用途
JP2013521255A (ja) 2010-03-04 2013-06-10 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング フルオロアルキル置換２−アミドベンズイミダゾールおよび植物中のストレス耐性を強化するためのその使用
EP2566865B1 (de) 2010-05-05 2014-06-25 Bayer Intellectual Property GmbH Thiazolderivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP6069193B2 (ja) 2010-06-18 2017-02-01 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺虫特性及び殺ダニ特性を有する活性物質組合せ
RU2013103422A (ru) 2010-06-28 2014-08-10 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Гетероарил-замещенные пиридиновые соединения для применения в качестве пестицидов
WO2012004293A2 (de) 2010-07-08 2012-01-12 Bayer Cropscience Ag Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
JP2012017289A (ja) 2010-07-08 2012-01-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリン誘導体
JP2012082186A (ja) 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2012062267A (ja) 2010-09-15 2012-03-29 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリンｎ−オキサイド誘導体
WO2012045680A2 (de) 2010-10-04 2012-04-12 Bayer Cropscience Ag Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
CN103313973B (zh) 2010-10-21 2015-09-16 拜耳知识产权有限责任公司 N-苄基杂环羧酰胺
JP2013542215A (ja) 2010-11-02 2013-11-21 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー Ｎ−ヘタリールメチルピラゾリルカルボキサミド類
CN103313971B (zh) 2010-11-15 2015-12-02 拜耳知识产权有限责任公司 N-芳基吡唑（硫代）甲酰胺
WO2012072489A1 (de) 2010-11-29 2012-06-07 Bayer Cropscience Ag Alpha-beta-ungesättigte imine
CN103281900A (zh) 2010-12-01 2013-09-04 拜耳知识产权有限责任公司 氟吡菌酰胺用于防治作物中的线虫以及提高产量的用途
TWI667347B (zh) 2010-12-15 2019-08-01 瑞士商先正達合夥公司 大豆品種ｓｙｈｔ０ｈ２及偵測其之組合物及方法
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
CN103649049B (zh) 2011-02-17 2016-06-29 拜耳知识产权有限责任公司 用于治疗的被取代的3-(联苯-3-基)-8, 8-二氟-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮和被卤素取代的螺环酮烯醇
CN103476256B (zh) 2011-02-17 2016-01-20 拜耳知识产权有限责任公司 Sdhi杀真菌剂用于常规育种的asr耐受性的茎溃疡抗性和／或蛙眼叶斑病抗性大豆品种的用途
EP2681191B1 (de) 2011-03-01 2015-09-02 Bayer Intellectual Property GmbH 2-acyloxy-pyrrolin-4-one
AR085509A1 (es) 2011-03-09 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Indol- y bencimidazolcarboxamidas como insecticidas y acaricidas
CA2823999C (en) 2011-03-10 2020-03-24 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of lipochito-oligosaccharide compounds for safeguarding seed safety of treated seeds
EP2686303B1 (de) 2011-03-18 2016-01-20 Bayer Intellectual Property GmbH N-(3-carbamoylphenyl)-1h-pyrazol-5-carboxamid- derivate und ihre verwendung zur bekämpfung von tierischen schädlingen
AR090010A1 (es) 2011-04-15 2014-10-15 Bayer Cropscience Ag 5-(ciclohex-2-en-1-il)-penta-2,4-dienos y 5-(ciclohex-2-en-1-il)-pent-2-en-4-inos sustituidos como principios activos contra el estres abiotico de las plantas, usos y metodos de tratamiento
AR085568A1 (es) 2011-04-15 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag 5-(biciclo[4.1.0]hept-3-en-2-il)-penta-2,4-dienos y 5-(biciclo[4.1.0]hept-3-en-2-il)-pent-2-en-4-inos sustituidos como principios activos contra el estres abiotico de las plantas
AR085585A1 (es) 2011-04-15 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas
CN102246775B (zh) * 2011-05-17 2013-05-29 德强生物股份有限公司 一种杀虫增效组合物
EP2535334A1 (de) 2011-06-17 2012-12-19 Bayer CropScience AG Kristalline Modifikationen von Penflufen
EP2540163A1 (en) 2011-06-30 2013-01-02 Bayer CropScience AG Nematocide N-cyclopropyl-sulfonylamide derivatives
JP2014520776A (ja) 2011-07-04 2014-08-25 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 植物における非生物的ストレスに対する活性薬剤としての置換されているイソキノリノン類、イソキノリンジオン類、イソキノリントリオン類およびジヒドロイソキノリノン類または各場合でのそれらの塩の使用
WO2013014126A1 (de) 2011-07-26 2013-01-31 Bayer Intellectual Property Gmbh Veretherte laktatester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur verbesserung der wirkung von pflanzenschutzmitteln
EA027125B1 (ru) 2011-07-27 2017-06-30 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх ПРОТРАВЛИВАНИЕ СЕМЯН ДЛЯ БОРЬБЫ С ФИТОПАТОГЕННЫМИ ГРИБАМИ ВИДА Pyrenophora
US9096599B2 (en) 2011-08-04 2015-08-04 Intervet Inc. Spiroindoline compounds
EP2561759A1 (en) 2011-08-26 2013-02-27 Bayer Cropscience AG Fluoroalkyl-substituted 2-amidobenzimidazoles and their effect on plant growth
AR087872A1 (es) 2011-09-16 2014-04-23 Bayer Ip Gmbh Uso de 5-fenil- o 5-bencil-2 isoxazolin-3 carboxilatos para mejorar el rendimiento de las plantas
EA029005B1 (ru) 2011-09-16 2018-01-31 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Применение фенилпиразолин-3-карбоксилатов для повышения урожайности растений
AU2012307321B2 (en) 2011-09-16 2016-07-14 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of acylsulfonamides for improving plant yield
JP2013082632A (ja) 2011-10-05 2013-05-09 Bayer Cropscience Ag 農薬製剤及びその製造方法
EP2604118A1 (en) 2011-12-15 2013-06-19 Bayer CropScience AG Active ingredient combinations having insecticidal and acaricidal properties
IN2014CN04325A (pt) 2011-12-19 2015-09-04 Bayer Cropscience Ag
JP6062958B2 (ja) 2011-12-20 2017-01-18 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 新規殺虫性芳香族アミド類
EP2606726A1 (de) 2011-12-21 2013-06-26 Bayer CropScience AG N-Arylamidine-substituierte trifluoroethylsulfid-Derivate als Akarizide und Insektizide
US20150011394A1 (en) 2012-01-21 2015-01-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of host defense inducers for controlling bacterial harmful organisms in useful plants
CN104321317B (zh) 2012-03-14 2016-09-21 拜耳知识产权有限责任公司 杀虫的芳基吡咯烷
MX365746B (es) 2012-05-16 2019-06-12 Bayer Cropscience Ag Formulación insecticida de agua en aceite (ag/ac).
BR112014028367A2 (pt) 2012-05-16 2017-07-18 Bayer Cropscience Ag formulação inseticida de óleo-em-água (o/w).
AR091104A1 (es) 2012-05-22 2015-01-14 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos que comprenden un derivado lipo-quitooligosacarido y un compuesto nematicida, insecticida o fungicida
ES2698951T3 (es) 2012-05-30 2019-02-06 Bayer Cropscience Ag Composiciones que comprenden un agente de control biológico y un insecticida
JP6454270B2 (ja) 2012-05-30 2019-01-16 クラリアント・ファイナンス・（ビーブイアイ）・リミテッド 可溶化剤としてのｎ−メチル−ｎ−アシルグルカミンの使用
MX362859B (es) 2012-05-30 2019-02-20 Bayer Cropscience Ag Composiciones que comprenden un agente de control biologico y un insecticida.
BR112014029758A2 (pt) 2012-05-30 2017-06-27 Clariant Finance Bvi Ltd composição contendo n-metil-n-acilglucamina
WO2014005982A1 (de) 2012-07-05 2014-01-09 Bayer Cropscience Ag Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
MX2015001456A (es) 2012-07-31 2015-05-08 Bayer Cropscience Ag Composicion que comprende una mezcla de terpenos plaguicida y un insecticida.
BR112015003098A2 (pt) 2012-08-17 2017-08-22 Bayer Cropscience Ag Azaindolecarboxamidas e azaindoletiocarboxamidas como inseticidas e acaricidas.
AU2013311826A1 (en) 2012-09-05 2015-03-26 Bayer Cropscience Ag Use of substituted 2-amidobenzimidazoles, 2-amidobenzoxazoles and 2-amidobenzothiazoles or salts thereof as active substances against abiotic plant stress
WO2014053450A1 (de) 2012-10-02 2014-04-10 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2016503395A (ja) 2012-10-31 2016-02-04 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 病害生物防除剤としての複素環化合物
DE102012021647A1 (de) 2012-11-03 2014-05-08 Clariant International Ltd. Wässrige Adjuvant-Zusammensetzungen
UA117816C2 (uk) 2012-11-06 2018-10-10 Байєр Кропсайєнс Акцієнгезелльшафт Гербіцидна комбінація для толерантних соєвих культур
UA116223C2 (uk) 2012-11-30 2018-02-26 Байєр Кропсайєнс Акцієнгезелльшафт Подвійна фунгіцидна суміш
MX2015006328A (es) 2012-11-30 2015-09-07 Bayer Cropscience Ag Mezcla fungicida o pesticida binaria.
BR112015012789A2 (pt) 2012-12-03 2017-07-11 Bayer Cropscience Ag composição que compreende um agente de controle biológico e um inseticida
CN105025722A (zh) 2012-12-03 2015-11-04 拜耳作物科学股份公司 包含生物防治剂和杀虫剂的组合物
WO2014086753A2 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Composition comprising biological control agents
EP2925145A2 (en) 2012-12-03 2015-10-07 Bayer CropScience AG Composition comprising biological control agents
WO2014086758A2 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Bayer Cropscience Ag Composition comprising a biological control agent and an insecticide
CN105072903A (zh) 2012-12-05 2015-11-18 拜耳作物科学股份公司 取代的1-(芳基乙炔基)-环己醇、1-(杂芳基乙炔基)-环己醇、1-(杂环基乙炔基)-环己醇和1-(环烯基乙炔基)-环己醇用作抵抗非生物植物胁迫的活性剂的用途
WO2014090765A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Bayer Cropscience Ag Use of 1-[2-fluoro-4-methyl-5-(2,2,2-trifluoroethylsulfinyl)phenyl]-5-amino-3-trifluoromethyl)-1 h-1,2,4 tfia zole for controlling nematodes in nematode-resistant crops
AR093996A1 (es) 2012-12-18 2015-07-01 Bayer Cropscience Ag Combinaciones bactericidas y fungicidas binarias
EA028858B9 (ru) 2013-02-06 2018-06-29 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Галогензамещенные производные пиразола в качестве средств борьбы с вредителями
EP2953469A1 (en) 2013-02-11 2015-12-16 Bayer Cropscience LP Compositions comprising a streptomyces-based biological control agent and another biological control agent
JP2016507572A (ja) 2013-02-11 2016-03-10 バイエル クロップサイエンス エルピーＢａｙｅｒ Ｃｒｏｐｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｐ ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）に基づく生物学的防除剤および殺虫剤を含む組成物
US20160024108A1 (en) 2013-03-12 2016-01-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Use of dithiine-tetracarboximides for controlling bacterial harmful organisms in useful plants
AR095785A1 (es) * 2013-04-09 2015-11-11 Bayer Pharma AG Derivados de espiroindolina y composiciones farmacéutica de los mismos
WO2014170364A1 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Bayer Cropscience Ag Binary insecticidal or pesticidal mixture
BR112015026113A2 (pt) 2013-04-19 2017-07-25 Bayer Cropscience Ag combinações de compostos ativos que apresentam propriedades inseticidas
EP3010893B1 (de) 2013-06-20 2019-10-02 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
EP3010889B1 (de) 2013-06-20 2018-10-03 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
EP3019481B1 (de) 2013-07-08 2019-03-06 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Sechsgliedrige c-n-verknüpfte arylsulfid- und arylsulfoxid- derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2015055554A1 (de) 2013-10-14 2015-04-23 Bayer Cropscience Ag Wirkstoff für die saatgut- und bodenbehandlung
UY35772A (es) 2013-10-14 2015-05-29 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos plaguicidas
WO2015059088A1 (de) 2013-10-23 2015-04-30 Bayer Cropscience Ag Substituierte chinoxalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
RU2016123080A (ru) 2013-12-24 2018-01-30 ЗОИТИС СЕРВИСЕЗ ЭлЭлСи Антипаразитарные производные спироиндолинов
TW201540705A (zh) 2014-01-03 2015-11-01 拜耳作物科學股份有限公司 做為殺蟲劑之新穎吡唑基雜芳基醯胺類
WO2015107133A1 (de) 2014-01-20 2015-07-23 Bayer Cropscience Ag Chinolinderivate als insektizide und akarizide
DE202014008415U1 (de) 2014-02-19 2014-11-25 Clariant International Ltd. Wässrige Adjuvant-Zusammensetzung zur Wirkungssteigerung von Elektrolyt-Wirkstoffen
DE202014008418U1 (de) 2014-02-19 2014-11-14 Clariant International Ltd. Schaumarme agrochemische Zusammensetzungen
US9815792B2 (en) 2014-04-02 2017-11-14 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Method for producing carboxamides
WO2015160620A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Bayer Cropscience Lp Compositions comprising ningnanmycin and an insecticide
WO2015160618A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Bayer Cropscience Lp Compositions comprising ningnanmycin and a biological control agent
DE102014005771A1 (de) 2014-04-23 2015-10-29 Clariant International Ltd. Verwendung von wässrigen driftreduzierenden Zusammensetzungen
JP6510559B2 (ja) 2014-05-08 2019-05-08 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺線虫剤としてのピラゾロピリジンスルホンアミド類
ES2747810T3 (es) 2014-06-05 2020-03-11 Bayer Cropscience Ag Compuestos bicíclicos como agentes para combatir parásitos
WO2016001119A1 (de) 2014-07-01 2016-01-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
JP2017521441A (ja) 2014-07-15 2017-08-03 バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ 有害生物防除剤としてのアリール−トリアゾリルピリジン類
DE102014012022A1 (de) 2014-08-13 2016-02-18 Clariant International Ltd. Organische Ammoniumsalze von anionischen Pestiziden
WO2016055096A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Bayer Cropscience Ag Method for treating rice seed
AR102942A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas
DE102014018274A1 (de) 2014-12-12 2015-07-30 Clariant International Ltd. Zuckertenside und deren Verwendung in agrochemischen Zusammensetzungen
BR112017012978B1 (pt) 2014-12-19 2021-06-08 Clariant International Ltd composição adjuvante aquosa compreendendo sulfato de polialquileno glicol éter, composição compreendendo alquilglucamidas e os usos das mesmas
US20160174567A1 (en) 2014-12-22 2016-06-23 Bayer Cropscience Lp Method for using a bacillus subtilis or bacillus pumilus strain to treat or prevent pineapple disease
EP3081085A1 (en) 2015-04-14 2016-10-19 Bayer CropScience AG Method for improving earliness in cotton
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
TWI702212B (zh) 2015-02-09 2020-08-21 德商拜耳作物科學股份有限公司 作為除害劑之經取代的２－硫基咪唑基羧醯胺類
AU2016231174B2 (en) 2015-03-10 2020-09-10 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolyl-derivatives as pest control agents
EP3280716B1 (de) 2015-04-08 2020-02-12 Bayer CropScience AG Imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel und deren zwischenprodukte
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
EP2910126A1 (en) 2015-05-05 2015-08-26 Bayer CropScience AG Active compound combinations having insecticidal properties
CN107835803A (zh) 2015-05-13 2018-03-23 拜耳作物科学股份公司 杀昆虫的芳基吡咯烷、其制备方法及其作为试剂用于防治动物害虫的用途
MX2018000292A (es) 2015-07-06 2018-04-20 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterociclicos como pesticidas.
WO2017025419A2 (de) 2015-08-07 2017-02-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
DE102015219608B4 (de) 2015-10-09 2018-05-03 Clariant International Ltd Universelle Pigmentdispersionen auf Basis von N-Alkylglukaminen
DE102015219651A1 (de) 2015-10-09 2017-04-13 Clariant International Ltd. Zusammensetzungen enthaltend Zuckeramin und Fettsäure
PE20181198A1 (es) 2015-10-26 2018-07-23 Bayer Cropscience Ag Derivados de heterociclos biciclicos condensados como agentes de control de plagas
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
RU2018123928A (ru) 2015-12-03 2020-01-13 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Мезоионные галогенированные 3-(ацетил)-1-[(1,3-тиазол-5-ил)метил]-1н-имидазо[1,2-а]пиридин-4-иум-2-олатные производные и родственные соединения в качестве инсектицидов
KR20180107142A (ko) 2016-02-11 2018-10-01 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 치환된 2-옥시이미다졸릴-카르복스아미드
CN109071506B (zh) 2016-02-11 2021-03-02 拜耳作物科学股份公司 作为有害生物防治剂的取代的2-(杂)芳基咪唑基羧酰胺
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3210468A1 (de) 2016-02-26 2017-08-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Lösungsmittelfreie formulierungen von niedrig schmelzenden wirkstoffen
EP3429355B1 (de) 2016-03-15 2020-02-05 Bayer CropScience AG Substituierte sulfonylamide zur bekämpfung tierischer schädlinge
EP3429997A1 (de) 2016-03-16 2019-01-23 Bayer CropScience Aktiengesellschaft N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
MX2018012544A (es) 2016-04-15 2019-01-31 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados de pirazolopirimidina.
BR122021026787B1 (pt) 2016-04-24 2023-05-16 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Uso de cepa qst 713 de bacillus subtilis, e método para controle de murcha de fusarium em plantas da família musaceae
AU2017256505B2 (en) 2016-04-25 2021-02-18 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted 2-alkylimidazolyl-carboxamides as pest control agents
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
DE202016003070U1 (de) 2016-05-09 2016-06-07 Clariant International Ltd. Stabilisatoren für Silikatfarben
EP3245865A1 (en) 2016-05-17 2017-11-22 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Method for increasing yield in brassicaceae
WO2017198449A1 (en) 2016-05-15 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in brassicaceae
WO2017198450A1 (en) 2016-05-15 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in maize
WO2017198453A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in potato, tomato or alfalfa
WO2017198452A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in soybean
WO2017198451A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in small grain cereals such as wheat and rice
WO2017198455A2 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in beta spp. plants
WO2017198454A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in cotton
US10750750B2 (en) 2016-07-11 2020-08-25 Covestro Llc Aqueous compositions for treating seeds, seeds treated therewith, and methods for treating seeds
US10653135B2 (en) 2016-07-11 2020-05-19 Covestro Llc Methods for treating seeds with an aqueous composition and seeds treated therewith
US10653136B2 (en) 2016-07-11 2020-05-19 Covestro Llc Aqueous compositions for treating seeds, seeds treated therewith, and methods for treating seeds
JP2019522671A (ja) 2016-07-12 2019-08-15 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫剤としての二環式化合物
CA3031139A1 (en) 2016-07-19 2018-01-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocycle derivatives as pest control agents
WO2018019676A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations and methods to protect the propagation material of plants
EA039895B1 (ru) 2016-07-29 2022-03-24 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Способ обработки семян до посева, препарат для обработки семян, состоящий из спор p.bilaii и порошка талька, семена, обработанные указанным препаратом, способ получения указанного препарата и его применение для обработки семян
PE20190629A1 (es) 2016-08-10 2019-04-26 Bayer Cropscience Ag 2-heterociclilimidazolilcarboxamidas sustituidas como pesticidas
PE20190800A1 (es) 2016-08-15 2019-06-10 Bayer Cropscience Ag Derivados del heterociclo biciclico condensado como agentes de control de plagas
US10611779B2 (en) 2016-09-19 2020-04-07 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
KR102477315B1 (ko) 2016-10-06 2022-12-13 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 2-(헤트)아릴-치환된 융합 비사이클릭 헤테로사이클 유도체
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
US20190367445A1 (en) 2016-10-14 2019-12-05 Pi Industries Ltd. 4-amino substituted phenylamidine derivatives and their use to protect crops by fighting undesired phytopathogenic micoorganisms
JP2019532106A (ja) 2016-10-14 2019-11-07 ピーアイ インダストリーズ リミテッドＰｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ 望ましくない植物病原性微生物と戦うことで作物を保護するための４−置換フェニルアミン誘導体およびその使用
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
SI3538512T1 (sl) 2016-11-11 2021-09-30 Bayer Animal Health Gmbh Novi antihelmintični kinolin-3-karboksamidni derivati
EP3544978B1 (de) 2016-11-23 2020-11-04 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-[3-(alkylsulfonyl)-2h-indazol-2-yl]-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und ähnliche verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3400801A1 (en) 2017-05-10 2018-11-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Plant health effect of purpureocillium lilacinum
JP2020502110A (ja) 2016-12-16 2020-01-23 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫剤として使用するためのメソイオン性イミダゾピリジン類
US20190382358A1 (en) 2016-12-16 2019-12-19 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds as pesticides
WO2018116072A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Pi Industries Ltd. Heterocyclic compounds
UY37557A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201833107A (zh) 2017-02-06 2018-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代的稠合雜環衍生物
EP3369320A1 (de) 2017-03-02 2018-09-05 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Wirkstoff zur bekämpfung von wanzen
EP4298908A3 (de) 2017-03-31 2024-03-20 Bayer Animal Health GmbH Trizyklische carboxamide zur bekämpfung von arthropoden
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
BR112019021356A2 (pt) 2017-04-12 2020-05-05 Bayer Ag imidazopiridinas mesoiônicas para uso como inseticidas
RU2019136993A (ru) 2017-04-20 2021-05-20 Пи Индастриз Лтд. Новые соединения фениламина
US10993439B2 (en) 2017-04-21 2021-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionic imidazopyridines as insecticides
EP3615540B1 (de) 2017-04-24 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN110536892B (zh) 2017-04-27 2023-05-12 拜耳动物保健有限责任公司 新的二环吡唑衍生物
TWI782983B (zh) 2017-04-27 2022-11-11 德商拜耳廠股份有限公司 雜芳基苯基胺基喹啉及類似物
JP7119003B2 (ja) 2017-05-02 2022-08-16 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての２－（ヘタ）アリール置換縮合二環式ヘテロ環式誘導体
WO2018202501A1 (de) 2017-05-02 2018-11-08 Bayer Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2020518589A (ja) 2017-05-03 2020-06-25 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト トリ置換シリルベンジルベンゾイミダゾール類及び類縁体
EP3619197A1 (en) 2017-05-03 2020-03-11 Bayer Aktiengesellschaft Trisubstitutedsilylmethylphenoxyquinolines and analogues
WO2018202706A1 (en) 2017-05-03 2018-11-08 Bayer Aktiengesellschaft Trisubstitutedsilylheteroaryloxyquinolines and analogues
SI3619196T1 (sl) 2017-05-04 2022-10-28 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-((2-(feniloksimetil)piridin-5-il)oksi)-etanaminski derivati in sorodne spojine kot sredstva za zatiranje škodljivcev, npr. za zaščito rastlin
WO2018202525A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Phenoxyethanamine derivatives for controlling pests
EP3615527B1 (en) 2017-06-30 2024-03-06 Elanco Animal Health GmbH New azaquinoline derivatives
WO2019007891A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide wirkstoffkombinationen
WO2019007888A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide wirkstoffkombinationen
WO2019007887A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3634959A1 (en) 2017-08-04 2020-04-15 Bayer Animal Health GmbH Quinoline derivatives for treating infections with helminths
BR112020003109A2 (pt) 2017-08-17 2020-08-04 Bayer Cropscience Lp composições dispersíveis em fertilizantes líquidos e métodos para as mesmas
KR102600330B1 (ko) 2017-08-22 2023-11-10 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로시클렌 유도체
AU2018335796A1 (en) 2017-09-20 2020-05-07 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Prolonged ectoparasite-controlling agent for animal
CN117430622A (zh) 2017-10-04 2024-01-23 拜耳公司 用作害虫防治剂的杂环化合物的衍生物
EP3473103A1 (de) 2017-10-17 2019-04-24 Bayer AG Wässrige suspensionskonzentrate auf basis von 2-[(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-4,4'-dimethyl-3-isoxazolidinon
PT3697217T (pt) 2017-10-18 2021-10-14 Bayer Ag Combinações de composto ativo que têm propriedades inseticidas/acaricidas
MX2020003958A (es) 2017-10-18 2020-08-03 Bayer Ag Combinaciones de compuestos activos con propiedades insecticidas/acaricidas.
EP3473100A1 (en) 2017-10-18 2019-04-24 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
AR113444A1 (es) 2017-10-18 2020-05-06 Bayer Ag Combinaciones de compuestos activos con propiedades insecticidas / acaricidas
WO2019076749A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Bayer Aktiengesellschaft COMBINATIONS OF ACTIVE COMPOUNDS HAVING INSECTICIDAL / ACARICIDE PROPERTIES
CN111246742B (zh) 2017-10-18 2022-09-23 拜耳公司 具有杀虫/杀螨特性的活性化合物结合物
JP2021502402A (ja) 2017-11-13 2021-01-28 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ テトラゾリルプロピル誘導体および殺真菌剤としてのそれらの使用
CN111601802A (zh) 2017-11-28 2020-08-28 拜耳股份有限公司 作为杀虫剂的杂环化合物
WO2019105871A1 (de) 2017-11-29 2019-06-06 Bayer Aktiengesellschaft Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20200112816A (ko) 2017-12-20 2020-10-05 피아이 인더스트리스 엘티디. 불소알킬 화합물의 제조와 사용방법
TW201927768A (zh) 2017-12-21 2019-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 三取代矽基甲基雜芳氧基喹啉及類似物
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2019150311A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Pi Industries Ltd. 1-3 dithiol compounds and their use for the protection of crops from phytopathogenic microorganisms
US20210009541A1 (en) 2018-02-12 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal oxadiazoles
KR20200122353A (ko) 2018-02-21 2020-10-27 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 축합 바이시클릭 헤테로시클릭 유도체
WO2019162228A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Bayer Aktiengesellschaft 1-(5-substituted imidazol-1-yl)but-3-en derivatives and their use as fungicides
KR20200129128A (ko) 2018-03-08 2020-11-17 바이엘 악티엔게젤샤프트 식물 보호에서 살충제로서의 헤테로아릴-트리아졸 및 헤테로아릴-테트라졸 화합물의 용도
KR20200131269A (ko) 2018-03-12 2020-11-23 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 융합된 비시클릭 헤테로시클릭 유도체
WO2019197371A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Oxadiazoline derivatives
EP3904349B1 (en) 2018-04-12 2023-08-23 Bayer Aktiengesellschaft N-(cyclopropylmethyl)-5-(methylsulfonyl)-n-{1-[1-(pyrimidin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-yl]ethyl}heterocyclyl amide derivatives and similar compounds as pesticides
WO2019197615A1 (de) 2018-04-13 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit fungiziden, insektiziden und akariziden eigenschaften
WO2019197623A1 (de) 2018-04-13 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden, nematiziden und akariziden eigenschaften
UY38184A (es) 2018-04-17 2019-10-31 Bayer Ag Compuestos heteroarilo-triazol y heteroarilo-tetrazol novedosos como plaguicidas
MX2020011061A (es) 2018-04-20 2020-11-06 Bayer Ag Derivados de heterocicleno como agentes para el control de plagas.
AU2019254616A1 (en) 2018-04-20 2020-10-08 Bayer Aktiengesellschaft Heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
UA127065C2 (uk) 2018-04-25 2023-03-29 Баєр Акціенгезельшафт Нові гетероарил-триазольні та гетероарил-тетразольні сполуки як пестициди
MX2020011873A (es) 2018-05-09 2021-01-20 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados de quinolina.
WO2019224143A1 (de) 2018-05-24 2019-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden, nematiziden und akariziden eigenschaften
US20210267194A1 (en) 2018-06-25 2021-09-02 Bayer Cropscience Lp Seed treatment method
WO2020002189A1 (de) 2018-06-27 2020-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
EP3586630A1 (en) 2018-06-28 2020-01-01 Bayer AG Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
PL3818051T3 (pl) 2018-07-05 2022-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Podstawione tiofenokarboksyamidy i analogi jako środki przeciwbakteryjne
WO2020020813A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal active compound combinations
WO2020020816A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
US20210321610A1 (en) 2018-07-27 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Controlled release formulations for agrochemicals
BR112021001633A2 (pt) 2018-07-31 2021-05-04 Bayer Aktiengesellschaft formulações de liberação controlada com lignina para agroquímicos
WO2020035826A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Pi Industries Ltd. 1,2-dithiolone compounds and use thereof
WO2020043650A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
AR116314A1 (es) 2018-09-13 2021-04-21 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como plaguicidas
JP2022500459A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 穀物中の麦角病菌の制御と菌核の低減のための殺菌剤イソフクシプラムの使用
WO2020070050A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 5-substituted imidazol-1-yl carbinol derivatives
EP3636644A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
WO2020078839A1 (de) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
AR116747A1 (es) 2018-10-18 2021-06-09 Bayer Ag Piridilfenilaminoquinolinas y análogos de las mismas
AR116746A1 (es) 2018-10-18 2021-06-09 Bayer Ag Heteroarilaminoquinolinas y análogos de las mismas
TW202028193A (zh) 2018-10-20 2020-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 氧雜環丁基苯氧基喹啉及類似物
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
AR117169A1 (es) 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas
CN111269237B (zh) * 2018-12-04 2022-05-24 南开大学 偕二氟化螺-γ-内酰胺吲哚啉化合物及其制备方法和在防治植物病虫害中的应用
EP3890488B1 (de) 2018-12-07 2023-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
EP3890489B1 (de) 2018-12-07 2023-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
EP3620052A1 (en) 2018-12-12 2020-03-11 Bayer Aktiengesellschaft Use of phenoxypyridinyl-substituted (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alcohols for controlling fungicidal diseases in maize
US20220061323A1 (en) 2018-12-18 2022-03-03 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
AR117461A1 (es) 2018-12-20 2021-08-04 Bayer Ag Compuestos de heterociclil piridazina como fungicidas
CN113473860A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜耳公司 作为新的抗真菌剂的1，3，4-噁二唑及其衍生物
EP3669652A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Bayer AG Active compound combination
EP3679793A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679791A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679792A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679790A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679789A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3545764A1 (en) 2019-02-12 2019-10-02 Bayer AG Crystal form of 2-({2-fluoro-4-methyl-5-[(r)-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2- trifluoroethyl)-1,3-thiazolidin-4-one
BR112021010400A2 (pt) 2019-02-26 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Derivados heterocíclicos bicíclicos condensados como agentes de controle de praga
BR112021010430A2 (pt) 2019-02-26 2021-08-24 Bayer Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico fundido como pesticidas
US20220132851A1 (en) 2019-03-01 2022-05-05 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2020178307A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combination
WO2020182929A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted ureas and derivatives as new antifungal agents
WO2020187656A1 (en) 2019-03-15 2020-09-24 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
EP3564225A1 (en) 2019-03-21 2019-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form of spiromesifen
EP3725788A1 (en) 2019-04-15 2020-10-21 Bayer AG Novel heteroaryl-substituted aminoalkyl azole compounds as pesticides
CN114025609A (zh) 2019-05-08 2022-02-08 拜耳公司 用于除草剂的高铺展ulv制剂
BR112021022124A2 (pt) 2019-05-08 2022-01-04 Bayer Ag Combinação de compostos ativos
EP3965575A1 (en) 2019-05-10 2022-03-16 Bayer CropScience LP Active compound combinations
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3750888A1 (en) 2019-06-12 2020-12-16 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form a of 1,4-dimethyl-2-[2-(pyridin-3-yl)-2h-indazol-5-yl]-1,2,4-triazolidine-3,5-dione
EP3986875A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Phenoxyphenyl hydroxyisoxazolines and analogues as new antifungal agents
EP3986874A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Benzylphenyl hydroxyisoxazolines and analogues as new antifungal agents
WO2020254494A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal oxadiazoles
EP3986891A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyisoxazolines and derivatives thereof
BR112021025865A2 (pt) 2019-06-21 2022-03-03 Bayer Ag Hidróxi-isoxazolinas e derivados das mesmas
EP3986892A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyisoxazolines and use thereof as fungicides
WO2020254493A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Thienylhydroxyisoxazolines and derivatives thereof
EP3986877A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyisoxazolines and derivatives thereof
US20220312773A1 (en) 2019-06-24 2022-10-06 Auburn University A bacillus strain and methods of its use for plant growth promotion
EP3608311A1 (en) 2019-06-28 2020-02-12 Bayer AG Crystalline form a of n-[4-chloro-3-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]phenyl]-2-methyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxamide
MA56441A (fr) 2019-07-03 2022-05-11 Bayer Ag Thiophène carboxamides substitués et leurs dérivés comme microbicides
CA3145581A1 (en) 2019-07-04 2021-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
TW202120490A (zh) 2019-07-30 2021-06-01 德商拜耳動物保健有限公司 新穎異喹啉衍生物
EP3771714A1 (de) 2019-07-30 2021-02-03 Bayer AG Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3701796A1 (en) 2019-08-08 2020-09-02 Bayer AG Active compound combinations
RU2713902C1 (ru) * 2019-08-27 2020-02-10 Владимир Георгиевич Григулецкий Органическое ростовое вещество
CN114615891A (zh) 2019-09-11 2022-06-10 拜耳公司 基于2-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4,4’-二甲基-3-异噁唑烷酮和苗前除草剂的高效制剂
WO2021058659A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Bayer Aktiengesellschaft Rnai-mediated pest control
TW202128650A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 德商拜耳動物保健有限公司 作為殺蟲劑之新穎的雜芳基取代之吡𠯤衍生物
KR20220098170A (ko) 2019-11-07 2022-07-11 바이엘 악티엔게젤샤프트 동물 해충 방제를 위한 치환된 술포닐 아미드
WO2021097162A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with paenibacillus
CN115103840A (zh) 2019-12-20 2022-09-23 拜耳公司 取代的噻吩甲酰胺、噻吩甲酸及其衍生物
EP4077317A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Thienyloxazolones and analogues
EP3845304A1 (en) 2019-12-30 2021-07-07 Bayer AG Capsule suspension concentrates based on polyisocyanates and biodegradable amine based cross-linker
CN115551839A (zh) 2020-02-18 2022-12-30 拜耳公司 作为农药的杂芳基-三唑化合物
EP3868207A1 (de) 2020-02-24 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Verkapselte pyrethroide mit verbesserter wirksamkeit bei boden- und blattanwendungen
EP3708565A1 (en) 2020-03-04 2020-09-16 Bayer AG Pyrimidinyloxyphenylamidines and the use thereof as fungicides
BR112022020315A2 (pt) 2020-04-09 2022-12-13 Bayer Animal Health Gmbh Novos compostos anti-helmínticos
AR121830A1 (es) 2020-04-16 2022-07-13 Bayer Ag Combinaciones de compuestos activos y composiciones fungicidas que los comprenden
AU2021257573A1 (en) 2020-04-16 2022-11-10 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
EP4135523A1 (en) 2020-04-16 2023-02-22 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
AR121829A1 (es) 2020-04-16 2022-07-13 Bayer Ag Combinaciones de compuestos activos y composiciones fungicidas que los comprenden
WO2021209490A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Cyclaminephenylaminoquinolines as fungicides
WO2021209365A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
BR112022022595A2 (pt) 2020-05-06 2022-12-20 Bayer Ag Piridina (tio)amidas como compostos fungicidas
JP2023525349A (ja) 2020-05-12 2023-06-15 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト 殺真菌性化合物としてのトリアジンおよびピリミジン（チオ）アミド化合物
US20230192617A1 (en) 2020-05-19 2023-06-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Azabicyclic(thio)amides as fungicidal compounds
US20230278994A1 (en) 2020-06-04 2023-09-07 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl pyrimidines and triazines as novel fungicides
US20230234945A1 (en) 2020-06-10 2023-07-27 Bayer Aktiengesellschaft Azabicyclyl-substituted heterocycles as fungicides
CA3187296A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft 3-(pyridazin-4-yl)-5,6-dihydro-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives as fungicides for crop protection
UY39276A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag Uso de compuestos de 1,3,4–oxadiazol–2–ilpirimidina para controlar microorganismos fitopatógenos, métodos de uso y composiciones.
BR112022025710A2 (pt) 2020-06-19 2023-03-07 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas e 1,3,4-oxadiazol piridinas como fungicidas
UY39275A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas como fungicidas, procesos e intermediarios para su preparación, métodos de uso y usos de los mismos
WO2021255091A1 (en) 2020-06-19 2021-12-23 Bayer Aktiengesellschaft 1,3,4-oxadiazoles and their derivatives as fungicides
JP2023531993A (ja) 2020-06-26 2023-07-26 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 生分解性エステル基を含む水性カプセル懸濁製剤
WO2022058327A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted ureas and derivatives as new antifungal agents
EP3915371A1 (en) 2020-11-04 2021-12-01 Bayer AG Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
EP3994993A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994986A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift and spreading properties
EP3994992A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Low drift, rainfastness, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994995A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994990A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and uptake properties
EP3994994A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994988A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and rainfastness properties
EP3994987A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift and uptake properties
EP3994991A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift, spreading, uptake and rainfastness properties
EP3994985A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift properties
EP3994989A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, rainfastness and uptake properties
EP3915971A1 (en) 2020-12-16 2021-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Phenyl-s(o)n-phenylamidines and the use thereof as fungicides
WO2022129190A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Bayer Aktiengesellschaft (hetero)aryl substituted 1,2,4-oxadiazoles as fungicides
WO2022129188A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-oxadiazol-3-yl pyrimidines as fungicides
WO2022129196A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Bayer Aktiengesellschaft Heterobicycle substituted 1,2,4-oxadiazoles as fungicides
WO2022152728A1 (de) 2021-01-15 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
WO2022162129A1 (en) 2021-01-28 2022-08-04 Rhodia Operations Method for treating rice seed with improved retention of agrochemical, micronutrient and colorant
CN117320553A (zh) 2021-05-10 2023-12-29 拜耳公司 基于取代的[(1,5-二苯基-1h-1,2,4-三唑-3-基)氧基]乙酸及其盐类安全剂的除草剂/安全剂结合物
EP4148052A1 (en) 2021-09-09 2023-03-15 Bayer Animal Health GmbH New quinoline derivatives
WO2023078915A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether (thio)amides as fungicidal compounds
WO2023092050A1 (en) 2021-11-20 2023-05-25 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with recombinant bacillus cells expressing a serine protease
WO2023099445A1 (en) 2021-11-30 2023-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether oxadiazines as fungicidal compounds
WO2023110656A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Bayer Aktiengesellschaft Spectroscopic solution for non-destructive quantification of one or more chemical substances in a matrix comprising coating and bulk material in a sample, such as coated seeds, using multivariate data analysis
WO2023205602A1 (en) 2022-04-18 2023-10-26 Basf Corporation High-load agricultural formulations and methods of making same
EP4265110A1 (en) 2022-04-20 2023-10-25 Bayer AG Water dispersible granules with low melting active ingredients prepared by extrusion
WO2023217619A1 (en) 2022-05-07 2023-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Low drift aqueous liquid formulations for low, medium, and high spray volume application
WO2024013016A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024013015A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024068473A1 (de) 2022-09-27 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren sowie deren salze
EP4353082A1 (en) 2022-10-14 2024-04-17 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3959475A (en) * 1973-12-12 1976-05-25 American Hoechst Corporation Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
US4209625A (en) 1977-04-21 1980-06-24 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
DE2816380A1 (de) 1977-04-21 1978-12-07 Hoechst Ag Spiro eckige klammer auf indolin- 3,4'-piperidine eckige klammer zu und verwandte verbindungen
JPS54109983A (en) 1978-02-13 1979-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Novel spiroamine derivative and its preparation
GB1575800A (en) 1978-05-16 1980-10-01 Sumitomo Chemical Co Spiro amines their production and compositions containing them
US4307235A (en) 1978-08-23 1981-12-22 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
JPH0720647B2 (ja) 1987-11-24 1995-03-08 松下電工株式会社 成形金型のスプルーブッシュ
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
JPH08511522A (ja) 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
JPH0720647A (ja) 1993-07-02 1995-01-24 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
AU7186494A (en) * 1993-07-02 1995-01-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted spiroheterocyclic 1h-3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives, methods of preparing them and their use as pest-control agents
CZ109196A3 (en) 1993-10-19 1996-10-16 Merck & Co Inc Combination of active compounds and a pharmaceutical preparation for treating and preventing osteoporosis
GB9417956D0 (en) 1994-09-02 1994-10-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5962462A (en) * 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
US5783579A (en) 1996-12-20 1998-07-21 Schering Corporation Spiro-substituted azacyclic-substituted piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
CA2432825A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Emory University Nonpeptide agonists and antagonists of vasopressin receptors
EP1377293B1 (en) 2001-04-12 2010-03-10 Pharmacopeia, LLC Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
GB0213715D0 (en) * 2002-06-14 2002-07-24 Syngenta Ltd Chemical compounds
GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US9174987B2 (en) 2015-11-03
CN1662535B (zh) 2011-09-07
CO5621237A2 (es) 2006-03-31
TW200402265A (en) 2004-02-16
BR0312129B1 (pt) 2014-09-02
JP4837913B2 (ja) 2011-12-14
TWI343784B (en) 2011-06-21
EP1880996A1 (en) 2008-01-23
MXPA04012349A (es) 2005-02-25
ATE478870T1 (de) 2010-09-15
CA2487494C (en) 2011-07-19
AU2003240071B2 (en) 2009-09-10
EP1880996B1 (en) 2014-12-24
AP2005003198A0 (en) 2005-03-31
MA27365A1 (fr) 2005-06-01
DE60333919D1 (de) 2010-10-07
EA014223B1 (ru) 2010-10-29
IL165226A0 (en) 2005-12-18
KR20050019135A (ko) 2005-02-28
ES2351188T3 (es) 2011-02-01
EP1515969B1 (en) 2010-08-25
AP1850A (en) 2008-05-26
DK1515969T3 (da) 2010-12-13
CY1111822T1 (el) 2015-10-07
IL165226A (en) 2011-08-31
CA2487494A1 (en) 2003-12-24
GB0213715D0 (en) 2002-07-24
NZ536734A (en) 2006-03-31
US20160007608A1 (en) 2016-01-14
EA200401540A1 (ru) 2005-06-30
IL213984A0 (en) 2011-08-31
CN101318958B (zh) 2011-06-15
JP2006501170A (ja) 2006-01-12
CN101574084B (zh) 2013-05-08
UA81767C2 (uk) 2008-02-11
ZA200410058B (en) 2005-11-30
CN1944431A (zh) 2007-04-11
US20120010220A1 (en) 2012-01-12
SI1515969T1 (sl) 2011-01-31
CN101574084A (zh) 2009-11-11
KR101013428B1 (ko) 2011-02-14
US20060106045A1 (en) 2006-05-18
EP1515969A1 (en) 2005-03-23
WO2003106457A1 (en) 2003-12-24
CN1662535A (zh) 2005-08-31
AU2003240071A1 (en) 2003-12-31
US9686990B2 (en) 2017-06-27
CN101318958A (zh) 2008-12-10
EP1515969B2 (en) 2017-10-11
BR0312129A (pt) 2005-03-29
AR040208A1 (es) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1515969E (pt) Derivados de espiroindolinopiperidina
ES2502340T3 (es) Compuestos insecticidas
ES2390941T3 (es) Compuestos insecticidas
RU2515966C2 (ru) Бисамидные производные и их применение в качестве инсектицидных соединений
MX2011001851A (es) Compuestos insecticidas.
IL179745A (en) Method for combating and controlling insects, piperidine derivatives and insecticidal and acaricidal compositions comprising said derivatives
BRPI0616727A2 (pt) compostos quìmicos
IL175744A (en) Method for controlling pests using derivatives of piperidine, spirocondensed with pyrrolidine which is orthocondensed with heteroaromatic rings
BRPI0710751A2 (pt) composto, mÉtodo de combater e controlar insetos, acarinos, nematàdeos ou moluscos, e, composiÇço inseticida, acaridica ou nematicida
ES2375914T3 (es) Compuestos insecticidas de fenil- o de piridil-piperidina.
ES2336271T3 (es) Diazaespiro-(4,5)-decanos utiles como plaguicidas.
ES2378503T3 (es) Compuestos piridilpiperidina insecticidas
ES2402260T3 (es) N-(4-perfluoroalquilfenil)-4-triazolilbenzamidas como insecticidas
JP5671020B2 (ja) 殺虫性化合物
JP4819693B2 (ja) 殺虫用スピロインダン誘導体
BRPI0620327A2 (pt) compostos quìmicos