JPH11512088A - 逆キメラおよびハイブリッドオリゴヌクレオチド - Google Patents
逆キメラおよびハイブリッドオリゴヌクレオチドInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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-
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、遺伝子発現の研究ならびにアンチセンス治療へアプローチするのに有用な修飾オリゴヌクレオチドに関する。本発明は、伝統的なホスホロチオエートハイブリッドまたはキメラオリゴヌクレオチド類に関連し、副作用を減少した逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドおよび逆キメラオリゴヌクレオチドを提供するものである。
Description
【発明の詳細な説明】
逆キメラおよびハイブリッドオリゴヌクレオチド
発明の背景 発明の分野
本発明は遺伝子発現の研究およびアンチセンス治療法に有用である修飾したオ
リゴヌクレオチドに関する。関連技術の要約
アンチセンス治療法における特異的遺伝子発現のインヒビターとしてのオリゴ
ヌクレオチドの利用の可能性は、最初に１９７７年および１９７８年に発表され
た３つの記事に示唆された。パターソン（Ｐaterson）ら、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad
．Ｓci．ＵＳＡ ７４：４３７０−４３７４（１９７７）はｍＲＮＡの無細胞系
の翻訳が該ｍＲＮＡに相補的なオリゴヌクレオチドが結合することによって阻害
され得ることを開示している。ザメクニク（Ｚamecnick）およびステフェンソン
（Ｓtephenson）、Ｐroc．Ｎatl．Ａcad．Ｓci．ＵＳＡ ７５：２８０−２８４
および２８５−２８８（１９７８）はラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ゲノムの一
部に相補的である１３マーの合成オリゴヌクレオチドが、感染細胞培養物中のＲ
ＳＶ複製を阻害することができ、初代ニワトリ線維芽細胞の悪性肉腫細胞へのＲ
ＳＶ−媒介形質転換を阻害することができることを開示している。
これらの初期の研究以来、アンチセンスオリゴヌクレオチドがウイルス増殖を
抑制する可能性がしっかりと確立している。米国特許第４,８０６,４６３号は、
ヒト免疫不全ウイルス増殖が該ＨＩＶゲノムの多様な領域の任意の部分に相補的
であるオリゴヌクレオチドによって抑制することができることを教示している。
米国特許第５,１９４,４２８号は、インフルエンザウイルスポリメラーゼ１遺伝
子に相補的なホスホロチオエートオリゴヌクレオチドによるインフルエンザウイ
ルス複製の阻害を開示している。アグラワル（Ａgrawal）、Ｔrends in Ｂiotec
hnology １０：１５２−１５８（１９９２）は抗ウイルス剤としてのア
ンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を概説する。
アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、抗寄生虫剤として開発されてきてい
る。ＰＣＴ公開番号第ＷＯ９３／１３７４０号は薬剤耐性マラリア寄生虫の増殖
を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドの使用を開示する。タオ（Ｔao）ら
、Ａntisense Ｒesearch and Ｄevelopment ５：１２３−１２９（１９９５）は
アンチセンスオリゴヌクレオチドによる住血吸虫寄生虫の増殖の阻害を教示する
。
より最近、アンチセンスオリゴヌクレオチドは細胞遺伝子の発現に起因する疾
患の治療的応用の候補としての見込みを示している。ＰＣＴ公開番号第ＷＯ９５
／０９２３６号はβアミロイド発現を阻害するオリゴヌクレオチドによるβ−ア
ミロイド誘発神経細胞株の形態学的異常の消滅（reversal）を開示する。ＰＣＴ
公開番号第ＷＯ９４／２６８８７号は、グロビン遺伝子転写物のある一部に相補
的であるオリゴヌクレオチドによる該遺伝子転写物の変型スプライシングの消滅
を開示する。ＰＣＴ出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ９４／１３６８５号は、ＤＮＡメチ
ルトランスフェラーゼをコードする遺伝子に相補的なオリゴヌクレオチドによる
腫瘍発生性（tumorigenicity）の阻害を開示する。
治療剤および診断剤としての多様なアンチセンスオリゴヌクレオチドの開発は
最近アグラワルおよびアイアー（Ｉyer）、Ｂiotechnology ６：１２−１９（１
９９５）中のＣurrent Ｏpinionによって概説されている。
アンチセンス治療法における興味が増大しているので、糖−リン酸骨格を修飾
することによってオリゴヌクレオチドの薬学的特性を改良する多様な努力がなさ
れている。米国特許第５,１４９,７９７号は、従来のキメラオリゴヌクレオチド
がメチルホスフェートまたはホスホルアミデートフランキング領域に挿入された
ホスホロチオエートコア領域を有することを記載している。ＰＣＴ公開番号第Ｗ
０９４／０２４９８号は、ＤＮＡコア領域をフランキングする２'−Ｏ−置換リ
ボヌクレオチド領域を有することを開示している。
現在、オリゴヌクレオチドの薬力学的特性について多くが発見されている。ア
グラワルら、Ｃlinical Ｐharmacokinetics ２８：７−１６（１９９５）および
ザン（Ｚhang）ら、Ｃlinical Ｐharmacology and Ｔherapeutics ５８：４４−
５３（１９９５）はヒト患者における抗−ＨＩＶオリゴヌクレオチドの薬物動態
学を開示している。これらの新規の発見のいくつかを治療剤としてのオリゴヌク
レオチドの最適化のため克服されるべき新規の挑戦へと導く。例えば、クニープ
（Ｋniep）ら、Ｎature ３７４：５４６−５４９（１９９５）は他の配列によっ
てフランキングされるＣＧジヌクレオチドを含むヌクレオチドが、イン・ビボに
おけるマイトジェン効果を有することを開示している。ガルブレイス（Ｇalbrai
th）ら、Ａntisense Ｒesearch and Ｄevelopment ４：２０１−２０６（１９９
４）はオリゴヌクレオチドによる補体の活性化を開示する。ヘンリー（Ｈenry）
ら、Ｐharm．Ｒes．１１：ＰＰＤＭ８０８２（１９９４）はオリゴヌクレオチド
が潜在的に血液凝固により妨げられ得ることを開示する。
それゆえ、従来のオリゴヌクレオチドよりも生み出される副作用が少なく、遺
伝子発現阻害特性を有する修飾したオリゴヌクレオチドの必要性がある。発明の簡単な概要
本発明は、遺伝子発現の研究およびアンチセンス治療法に有用である修飾した
オリゴヌクレオチドに関する。本発明は遺伝子発現を阻害し、従来のオリゴヌク
レオチドより生み出す副作用が少ない修飾したオリゴヌクレオチドを提供する。
特に、本発明は分裂性（mitogenicity）を減少させ、補体の活性および抗トロン
ビン活性を減少させる。
第１の側面において、本発明は逆ハイブリッドおよび逆キメラオリゴヌクレオ
チドおよび低減した副作用を有する特異的遺伝子発現を阻害するための組成物を
提供する。遺伝子発現のそのような阻害は、特異的な遺伝子の生物学的機能を決
定するための変異分析の別法として使用されることができる。遺伝子発現のその
ような阻害はまた、ウイルスまたは病原の遺伝子の発現または細胞遺伝子の不適
切な発現によって引き起こされる疾患を治療するためにも使用されることができ
る。
本発明の本側面による好ましい１つの態様において、組成物は１またはそれ以
上のオリゴデオキシリボヌクレオチドホスホロチオエート領域によってフランキ
ングされる１またはそれ以上の２'−Ｏ−置換ＲＮＡ領域を有する修飾したオリ
ゴヌクレオチドを含む。ある特に好ましい態様において、該２'−Ｏ−置換ＲＮ
Ａ領域は２つのオリゴデオキシリボヌクレオチド領域間にあり、従来のハイブリ
ッドオリゴヌクレオチドに比較して「逆の（inverted）」構造である。本発明の
この側面の他の好ましい態様において、組成物には１またはそれ以上のオリゴヌ
クレオチドホスホロチオエート領域によってフランキングされた１またはそれ以
上の非イオン性オリゴヌクレオチドを有する修飾したオリゴヌクレオチドを含む
。好ましい態様において、非イオン性領域はアルキルホスフェートおよび／また
はホスホルアミデートおよび／またはホスホルトリエステルインターヌクレオシ
ド結合を含む。ある特に好ましい態様において、非イオン性オリゴヌクレオチド
領域は、２つのオリゴヌクレオチドホスホロチオエート領域間に存在し、その構
造は、従来のキメラオリゴヌクレオチドに比較して「逆の」ものである。
第２の側面において、本発明は副作用が減少した哺乳動物中の遺伝子発現を調
節する方法を提供する。本発明の本側面の方法において、本発明の第１の側面の
組成物を哺乳動物に投与し、該オリゴヌクレオチドは該哺乳動物中に発現されて
いる遺伝子に相補的である。好ましい態様において、物質の組成物を投与された
後、１またはそれ以上の補体の活性化、マイトジェン産生およびトロンビン凝固
形成よりなる群から選択される生物学的効果について計測される。
第３の側面において、本発明は副作用が少なく、変型遺伝子発現により引き起
こされた疾患を治療学的に治療するための方法を提供し、該方法はオリゴヌクレ
オチドが疾患を引き起こすような変型発現をする遺伝子に相補的である、本発明
の第１側面による組成物を疾患を有する個体に投与することを含む。この文脈に
おいて、変型遺伝子発現とはウイルスまたは原核生物または真核生物病原体の増
殖または宿主細胞遺伝子の不適切な発現に必要である遺伝子の宿主期間中に発現
することを意味する。不適切な宿主細胞遺伝子発現には、細胞遺伝子の変異アレ
ルの発現、または細胞遺伝子の正常なアレルの過少発現または過剰発現などの不
適切な宿主細胞遺伝子発現により疾患を生じるようなものが含まれる。好ましい
態様において、該組成物が補体の活性化、マイトジェン産生およびトロンビン凝
固形成の阻害よりなる群から選択される生物学的効果について測定される。
図面の簡単な説明
図１は、本研究で使用した逆ハイブリッドオリゴヌクレオチド、ハイブリッド
オリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチドホスホジエステルおよびホスホロ
チオエートを示す。２'−Ｏ−メチルリボ−ヌクレオチドを略述し、ホスホジエ
ステル結合したヌクレオチドに下線を付す；その他のすべてはホスホロチオエー
ト結合したヌクレオチドである。
図２は、本研究で使用した混合骨格、キメラおよび逆キメラオリゴヌクレオチ
ドを示す。メチルホスホネート結合したヌクレオチドに下線を付す；その他すべ
てはホスホロチオエート結合したヌクレオチドである。
図３は、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの濃度の機能としてかまたは
多様な逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドのいずれかの機能としてのマウス脾臓
細胞によるチミジン取り込みを示す。
図４は、血清がホスホロチオエートオリゴヌクレオチドまたは多様な逆ハイブ
リッドオリゴヌクレオチドのいずれかで処理される場合に見られる補体−媒介溶
血の阻害の程度を示す。
図５は、正常ヒト血清がホスホロチオエートオリゴヌクレオチドまたは多様な
逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドのいずれかで処理される場合に得られるａＰ
ＴＴの延長を示す。
図６は、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの濃度の機能としてかまたは
多様な逆キメラオリゴヌクレオチドのいずれかの機能としてのマウス脾臓細胞に
よるチミジンの取り込みを示す。
図７は、血清がホスホロチオエートオリゴヌクレオチドまたは多様な逆キメラ
オリゴヌクレオチドのいずれかで処理される場合に見られる補体−媒介溶血の阻
害の程度を示す。
図８は、正常ヒト血清がホスホロチオエートオリゴヌクレオチドまたは多様な
逆キメラオリゴヌクレオチドのいずれかで処理される場合に得られるａＰＴＴの
延長を示す。好ましい態様の詳細な説明
本明細書中に引用するすべての米国特許、特許出願および科学的文献は、当該
技術分野における知見レベルを明示するものであり、参照のため本明細書中に引
用する。
本発明は、遺伝子発現の研究およびアンチセンス療法に有用な修飾オリゴヌク
レオチドに関する。本発明は、遺伝子発現を抑制し、従来のオリゴヌクレオチド
に比べて副作用の少ない修飾オリゴヌクレオチドを提供する。とりわけ、本発明
は、従来のオリゴヌクレオチドに比べてマイトジェン活性が低く、補体の活性化
が低く、抗トロンビン活性が低い修飾オリゴヌクレオチドを提供する。
第一の側面において、本発明は、逆ハイブリッド（inverted hybrid）および
逆キメラオリゴヌクレオチド（inverted chimeric oligonucleotide）および副
作用が減少し特定の遺伝子発現を抑制するための組成物を提供する。かかる遺伝
子発現の抑制は、特定の遺伝子の生物学的機能を決定するための突然変異体分析
や遺伝子「ノックアウト」実験の代替法として用いることができる。かかる遺伝
子発現の抑制はまた、ウイルスもしくは病原体の遺伝子の発現により、または細
胞遺伝子の不適当な発現により引き起こされる疾患を治療するのにも用いること
ができる。
本発明のこの側面による副作用が減少した特定の遺伝子発現を抑制するための
組成物は、発現を抑制しようとするゲノム領域もしくは遺伝子の一部または該遺
伝子から転写されたＲＮＡに相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含む。本発明の
目的のためには、オリゴヌクレオチドなる語は、２またはそれ以上のデオキシリ
ボヌクレオチドモノマー、リボヌクレオチドモノマーまたは２'−Ｏ−置換リボ
ヌクレオチドモノマー、またはそれらの組み合わせのポリマーを含む。オリゴヌ
クレオチドなる語はまた、化学的に修飾した塩基または糖を有するおよび／また
は他の置換基、たとえば、これらに限られるものではないが、親油性基、インタ
ーカレント剤、ジアミンおよびアダマンタンを有するポリマーを包含する。好ま
しくは、かかるオリゴヌクレオチドは約１２〜約５０ヌクレオチド、最も好まし
くは約１７〜約３５ヌクレオチドを有するであろう。相補的なる語は、ゲノム領
域、遺伝子またはそのＲＮＡ転写物に生理的条件下でハイブリダイズする能力を
有することを意味する。かかるハイブリダイゼーションは、通常、相補的な鎖間
でのワトソン−クリック型またはフーグスチン型塩基対を形成する塩基特異的な
水素結合の結果であるが、他の型の水素結合並びに塩基の積み重ねもまたハイブ
リダイゼーションに導きうる。実際問題として、かかるハイブリダイゼーション
は、特定の遺伝子発現の抑制を観察することにより推定できる。修飾オリゴヌク
レオチド配列が相補的である遺伝子配列またはＲＮＡ転写物配列は、修飾しよう
とする生物学的作用に依存するであろう。幾つかの場合において、ゲノム領域、
遺伝子またはそのＲＮＡ転写物はウイルスからのものである。好ましいウイルス
としては、これらに限られるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（１型また
は２型）、インフルエンザウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型または２型）
、エプスタイン−バーウイルス、サイトメガロウイルス、呼吸器合胞体ウイルス
、インフルエンザウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスおよびパピロ
ーマウイルスが挙げられる。他の場合には、ゲノム領域、遺伝子またはそのＲＮ
Ａ転写物は、内生の哺乳動物（ヒトを含む）の染色体ＤＮＡからのものであって
よい。かかるゲノム領域、遺伝子またはそのＲＮＡ転写物の好ましい例としては
、これらに限られるものではないが、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ベータア
ミロイド、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、プロテインキナーゼＡ、ＡｐｏＥ
４タンパク質、ｐ−糖蛋白、ｃ−ＭＹＣタンパク質、ＢＣＬ−２タンパク質およ
びＣＡＰＬが挙げられる。さらに他の場合では、ゲノム領域、遺伝子またはその
ＲＮＡ転写物は、真核または原核病原体、たとえば、これらに限られるものでは
ないが、プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐlasmodium falciparum）、プラス
モジウム・マラリエ（Ｐlasmodium malarie）、プラスモジウム・オバレ（Ｐlas
modium ovale）、スキストソーマ・エスピーピー（Ｓchistosoma spp.）および
マイコバクテリウム・チューバーキュローシス（Ｍycobacterium tuberculosis
）からのものであってよい。
本発明による修飾オリゴヌクレオチドに加えて、副作用の減少した遺伝子発現
を抑制するための組成物は、よく知られた薬理学的に許容しうる担体または希釈
剤のいずれかを任意に含有していてよい。この組成物はさらに、本発明による１
またはそれ以上の他のオリゴヌクレオチドを含んでいてよく、該他のオリゴヌク
レオチドは逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドであるかまたは逆キメラオリゴヌ
クレオチドのいずれかであってよい。別の態様において、この組成物は、オリゴ
ヌクレオチドホスホロチオエート、ハイブリッドオリゴヌクレオチド、またはキ
メラオリゴヌクレオチドなどの１またはそれ以上の従来のアンチセンスオリゴヌ
クレオチドを含んでいてよく、他の薬理学的に活性な剤を含んでいてもよい。
本発明のこの側面による一つの好ましい態様において、組成物は、１またはそ
れ以上のオリゴデオキシリボヌクレオチドホスホロチオエート領域によりフラン
キングされた１またはそれ以上の２'−Ｏ−置換ＲＮＡ領域を有する修飾オリゴ
ヌクレオチドを含む。ある特定の好ましい態様において、２'−Ｏ−置換ＲＮＡ
領域が２つのオリゴデオキシリボヌクレオチドホスホロチオエート領域の間に存
在し、これは従来のハイブリッドオリゴヌクレオチドに比べて「逆の」構造であ
る。従って、この態様によるオリゴヌクレオチドは逆ハイブリッドオリゴヌクレ
オチドと称される。２'−Ｏ−置換ＲＮＡ領域は、互いに５'→３'インターヌク
レオシド結合により連結された、好ましくは約４〜約１０または１３の２'−Ｏ
−置換ヌクレオシド、最も好ましくは約４〜約８のかかる２'−Ｏ−置換ヌクレ
オシドを有する。好ましくは、逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドの全体のサイ
ズは、約１５から約３５または５０ヌクレオチドであろう。最も好ましくは、２
'−Ｏ−置換リボヌクレオシドは、互いに５'→３'ホスホロチオエート、ホスホ
トリエステルまたはホスホジエステル結合により連結しているであろう。本発明
の目的のためには、「２'−Ｏ−置換」とは、１〜６の飽和または不飽和炭素原
子を含む−Ｏ−低級アルキル基により、−Ｏ−アリールまたはアリル（２〜６の
炭素原子を有する）（かかるアルキル、アリールまたはアリル基は非置換か、ま
たは、たとえばハロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、アシ
ル、アシルオキシ、アルコキシ、カルボキシル、カルブアルコキシル、またはア
ミノ基により置換されていてよい）による、またはヒドロキシ、アミノもしくは
ハロによる、ペントース残基の２'位の置換を意味する。ホスホロチオエートフ
ランキング領域は、互いに５'→３'ホスホロチオエート結合により連結した約
４から約４６ヌクレオシド、好ましくは約５から約２６のかかるホスホロチオエ
ート結合ヌクレオシドを有する。最も好ましくは、ホスホロチオエート領域は約
５から約１５のホスホロチオエート結合ヌクレオシドを有するであろう。ホスホ
ロチオエート結合は、混合ＲpおよびＳpエナンシオマーであってよく、またはＲp
かまたはＳpのいずれかの形態での立体規則的な（stereoregular）または実質
的に立体規則的なものであってよい［アイアー（Ｉyer）ら、Ｔetrahedron Ａsy
mmetry ６：１０５１〜１０５４（１９９５）を参照］。
本発明のこの側面による他の好ましい態様において、組成物は、１またはそれ
以上のオリゴヌクレオチドホスホロチオエートの領域によってフランキングされ
た１またはそれ以上の非イオン性オリゴヌクレオチド領域を有する修飾オリゴヌ
クレオチドを含む。好ましい態様において、非イオン性領域は、アルキルホスホ
ネートおよび／またはホスホルアミデートおよび／またはホスホトリエステルイ
ンターヌクレオシド結合を含む。ある特別の好ましい態様において、非イオン性
オリゴヌクレオチド領域は２つのオリゴヌクレオチドホスホトリエステル領域の
間にあり、これは従来のキメラオリゴヌクレオチドに比べて逆の構造である。従
って、この態様によるオリゴヌクレオチドは逆キメラオリゴヌクレオチドと称す
る。非イオン性領域は、互いに５'→３'非イオン性結合、好ましくはアルキルホ
スホネート、ホスホルアミデートまたはホスホトリエステル結合により連結され
た約４から約１０または１２のヌクレオシドを有し、好ましくは約４から約８の
かかる非イオン結合ヌクレオシドを有する。ホスホロチオエートフランキング領
域は、互いに５'→３'ホスホロチオエート結合により連結した約４から約４６の
ヌクレオシドを有し、好ましくは約８から約２６のかかるホスホロチオエート結
合ヌクレオシドを有する。最も好ましくは、ホスホロチオエート領域は約５から
約１５のホスホロチオエート結合ヌクレオシドを有するであろう。ホスホロチオ
エート結合は、混合ＲpおよびＳpエナンシオマーであってよく、またはＲpかま
たはＳpのいずれかの形態での立体規則的なまたは実質的に立体規則的なもので
あってよい［アイアーら、Ｔetrahedron Ａsymmetry ６：１０５１〜１０５４（
１９９５）を参照］。最も好ましい態様において、オリゴヌクレオチドは、いず
れかの側で
ホスホロチオエート領域（それぞれ約６から約１０のホスホロチオエート結合ヌ
クレオシドを有する）によりフランキングされた、約６〜約８のメチルホスホネ
ート結合ヌクレオシドを有する非イオン性領域を有する。
当業者であれば、これら好ましい態様の要素を組み合わせ得ることを認識する
であろうし、本発明者はかかる組み合わせを意図するものである。たとえば、２
'−Ｏ−置換リボヌクレオチド領域は、１から全非イオン性インターヌクレオシ
ド結合を含んでいてよい。別の態様として、非イオン性領域は１から全２'−Ｏ
−置換リボヌクレオシドを含んでいてよい。さらに、本発明によるオリゴヌクレ
オチドは、いずれかまたはともにホスホロチオエート領域によりフランキングさ
れた、１またはそれ以上の２'−Ｏ−置換リボヌクレオチド領域および１または
それ以上の非イオン性領域の組み合わせを含んでいてよい［関連する合成法につ
いてはＮucleosides ＆ Ｎucleotides １４：１０３１〜１０３５（１９９５）
を参照］。
第二の局面において、本発明は、副作用の低い、哺乳動物における遺伝子発現
を調節する(modulate)方法を提供する。本発明のこの局面に応じた方法において
、本発明の第一の局面に応じた物質の組成物は哺乳動物に投与される（ここで、
該オリゴヌクレオチドは哺乳動物に発現している遺伝子と相補的である）。好ま
しくは、そのような投与は非経口的、経口的、鼻内、または直腸内に行ってよい
。好ましい態様では、物質の組成物を投与した後に、補体活性化、有糸分裂誘発
およびトロンビン凝塊形成の阻害からなる群から選ばれる生物学的副作用につい
て１またはそれ以上測定を行う。
第三の局面において、本発明は、本発明の第一の局面に応じた物質の組成物を
、異常な遺伝子発現によって生じる疾病を治療的に処置するための、副作用の低
い方法、該疾病を有する個体に本発明の第一の局面に応じた物質の組成物を投与
することを含む方法を提供する（ここで、オリゴヌクレオチドは異常に発現した
遺伝子と相補的であり、そのような異常な発現が疾病を引き起こす）。この状況
において、異常な遺伝子発現は、ウイルス、または原核性もしくは真核性病原体
の増殖に必要な遺伝子の宿主生物における発現、または宿主細胞遺伝子の不適切
な
発現を意味する。不適切な宿主細胞遺伝子の発現には、そのような不適切な宿主
細胞遺伝子の発現が疾病を引き起こすような細胞遺伝子の突然変異体アレルの発
現、または細胞遺伝子の正常なアレルの発現不足や過剰発現が含まれる。好まし
くは、そのような投与は、非経口的、経口的、舌下、経皮的、局所的、鼻内、ま
たは直腸内に行われるべきである。治療的組成物の投与は、該疾病の症状または
代用マーカーを低下させるのに有効な用量と時間で既知の手順を用いて実施する
ことができる。全身性に投与する場合は、治療的組成物を、約０．０１μＭ〜約
１０μＭの血中オリゴヌクレオチドレベルを保持するのに十分な用量で投与する
のが好ましい。局所投与では、これよりはるかに低濃度で有効であるかも知れな
いし、はるかに高濃度が許容されるかも知れない。好ましくは、オリゴヌクレオ
チドの総用量は、オリゴヌクレオチド約０．１ｍｇ／患者／日〜オリゴヌクレオ
チド約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であろう。単回処置では、個体に対して
本発明の１またはそれ以上の治療的組成物の治療的有効量を同時にかまたは続い
て投与することが望ましいかも知れない。好ましい態様において、物質の組成物
を投与した後に、補体活性化、有糸分裂誘発およびトロンビン凝塊形成の阻害か
らなる群から選ばれる生物学的作用について１またはそれ以上の測定を行う。
以下の実施例において、本発明のある好ましい態様をさらに例示するが、これ
らは本発明の範囲を何ら限定するものではない。
実施例１
オリゴヌクレオチドの合成、脱保護および精製
オリゴヌクレオチドホスホロチオエートを、１０μmolスケールのβ−シアノ
エチルホスホラミダイト法を用い、自動ＤＮＡ合成装置(Model 8700，Biosearch
，Bedford，MA)を用いて合成した。ホスホロチオエート連結を生じるために、各
カップリング後に、得られた中間体ホスファイト連結を、３Ｈ，１，２−ベンゾ
ジチオール−３Ｈ−オン−１，１−ジオキシドを用いて酸化した（Beaucage、In
Protocols for Oligonucleotides and Analogs: Synthesis and Properties，A
grawal編、Humana Press，Totowa，NJ.33-62頁(1993)参照）。標準的酸化を標準
的ヨウ素試薬を用いて行う他は同様の合成を行い、ホスホジエステル連結を生
じさせた。逆キメラオリゴヌクレオチドの合成は、メチルホスホネート連結をヌ
クレオシドメチルホスホナミダイト(Glen Reseach，Sterling,VA)を用いて組み
立て、次いでテトラヒドロフラン／２，６−ルチジン／水（７５：２５：０．２
５）中の０．１Ｍヨウ素で酸化する（Agrawal & Goodchild，Tet.Lett.28:3539-
3542(1987)参照）以外は同様に行った。逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドの合
成は、２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを含む断片を２’−Ｏ−メチルリボヌ
クレオシドホスホラミダイトを用いて組み立て、次いで上記のごとく酸化してホ
スホロチオエートまたはホスホジエステル連結とする以外は同様に行った。オリ
ゴヌクレオチドがメチルホスホネート含有領域を含む以外は標準的手順に従って
オリゴヌクレオチドの脱保護および精製を行った（Padmapriyaら、Antisense Re
s.& Dev.4:185-199(1994)参照）。該オリゴヌクレオチドについて、ＣＰＧ結合
オリゴヌクレオチドを、室温で１時間濃水酸化アンモニウムで処理し、上清を取
り出し、蒸発させて淡黄色残留物を得、次いでこれを室温で６時間エチレンジア
ミン／エタノール（１：１ｖ／ｖ）混合物で処理し、減圧下で再度乾燥させた。
実施例２
逆ハイブリッドおよび逆キメラオリゴヌクレオチドによるin vitro補体活性化の
低下
補体のオリゴヌクレオチド介在性の枯渇に対する逆ハイブリッドまたは逆キメ
ラ構造の相対的効果を検討するため以下の実験を行った。健康な成人ボランティ
アから静脈血を収集した。市販の添加剤を含まないバキュテイナー（vacutainer
）(Becton Dickinson #6430 Franklin Lakes，NJ)中に血液を回収し、溶血補体
アッセイ用に血清を調製した。血液を室温で３０分間凝固させ、１５分間氷冷し
、次いで４℃で遠心し血清を分離した。回収した血清を氷上に保ち同じ日にアッ
セイするか、または−７０℃に貯蔵した。次に、緩衝液、オリゴヌクレオチドホ
スホロチオエート、逆ハイブリッドオリゴヌクレオチド、または逆キメラオリゴ
ヌクレオチドを血清とインキュベーションした。各被験血清につき少なくとも５
希釈をデュプリケートで測定する、抗ヒツジ赤血球抗体(ヘモリシン、Diamedix
，Miami,FL)で感作したヒツジ赤血球（Colorado Serum Co.）の補体介在性溶解
の
ための標準的ＣＨ５０アッセイ（KabatおよびMayer（編）：Experimental Immun
ochemistry,第二版、Springfield,IL,CC Thoms(1961),125頁）を行い、次いで無
細胞上清へのヘモグロビン放出を５４１nmで分光光度法的に測定した。
実施例３
逆ハイブリッドおよび逆キメラオリゴヌクレオチドのin vitro有糸分裂誘発性（
mitogenicity）の減少
オリゴヌクレオチド介在性有糸分裂誘発性に対する逆ハイブリッドまたは逆キ
メラ構造の相対的効果を検討するために以下の実験を行った。雄ＣＤ１マウス（
４−５週齢、２０−２２ｇ；Charles River，Wilmington，MA）から脾臓を得た
。単一細胞懸濁液を、ガラススライドのフロスト端で静かに細かく刻んで調製し
た。次に、細胞をＲＰＭＩ完全培地［１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、５０μM
２−メルカプトエタノール（２−ＭＥ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μ
ｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ Ｌ−グルタミン添加ＲＰＭＩ培地］中で
培養した。オリゴヌクレオチドの分解を最少限にするため、ＦＢＳを最初に６５
℃（ホスホジエステル含有オリゴヌクレオチド）または５６℃（他のすべてのオ
リゴヌクレオチド）で３０分間加熱した。細胞を100,000個／ウェルで９６ウェ
ルディッシュに接種した（容量１００μＬ／ウェル）。ＴＥ緩衝液（１０ｍＭ
トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＤＴＡ）１０μＬ中のオリゴヌクレオ
チドを各ウェルに加えた。３７℃で４４時間培養した後、ＲＰＭＩ培地２０μＬ
中の１μＣｉトリチウム化チミジン(Amersham,Arlington Heights,IL)を加え、
４時間パルス標識した。次に、細胞を、自動セルハーベスター(Skatron,Sterlin
g,VA)で回収し、シンチレーションカウンターを用いてフィルターの評価を行っ
た。有糸分裂誘発性のコントロール実験では、培地（陰性コントロール）または
コンカナバリンＡ（陽性コントロール）のいずれかをオリゴヌクレオチドの代わ
りの細胞に加える他は同様に細胞を処理した。これらの試験結果を図１に示す。
すべての逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドはホスホロチオエートオリゴヌクレ
オチドより免疫原性が低いと考えられた。２’−Ｏ−メチル領域にホスホジエス
テル連結を有する逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドは、該領域にホスホロチオ
エート
連結を有するものより免疫原性がわずかに低いようであった。２’−Ｏ−メチル
リボヌクレオチド領域を１３ヌクレオチドから１１または９ヌクレオチドに切り
つめても、有糸分裂誘発性に有意差はみられなかった。逆キメラオリゴヌクレオ
チドは一般的にホスホロチオエートオリゴヌクレオチドより有糸分裂誘発性も低
かった。さらに、少なくとも伝統的キメラオリゴヌクレオチドが３’末端付近に
かなりの数のメチルホスホネート連結を有する場合、該オリゴヌクレオチドは伝
統的キメラオリゴヌクレオチドより有糸分裂誘発性が低いようであった。該オリ
ゴヌクレオチドの真ん中のメチルホスホネートリンカー数の５から６または７へ
の増加は、有糸分裂誘発性に対する有意な作用を有するようには思われなかった
。これらの結果は、オリゴヌクレオチドに逆ハイブリッドまたは逆キメラ構造を
組み込むことによりその有糸分裂誘発性を低下させ得ることを示している。
実施例４
逆ハイブリッドおよび逆キメラオリゴヌクレオチドによる
インビトロでの凝固阻害低減
オリゴヌクレオチド−誘導有糸分裂誘発性に対する逆ハイブリッドまたは逆キ
メラ構造の相対的作用を測定するために、下記の実験が行われた。健康な成人志
願者から静脈血を集めた。凝固時間の試験のための血漿は、クエン酸ナトリウム
含有ケイ素処理真空容器(vacutainer)(Becton Dickson #367705)中に集めた血液
を入れ、ついで、４℃にて２回遠心分離して、血小板を減少させた血漿を調製し
て用意した。血漿の１部は氷で冷却し、種々の試験化合物を添加し、凝固試験前
の−２０℃に貯蔵するために直後または急速のいずれかにドライアイスで凍結さ
せて試験した。活性化部分（partial）トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を
、添付の操作説明書に従って、エレクトラ１０００Ｃ（Medical Laboratory Aut
omation，Mount Vernon，ニューヨーク）で、血餅形成開始のためのアクチン（B
axter Dade、マイアミ、ＦＬ）およびカルシウム用いて２連で行い、これを分光
光度定量で測定した。ａＰＴＴの延長をオリゴヌクレオチドにより生じた凝固阻
害副作用の指標として採用した。逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドについて、
結果を図５に示し、逆キメラオリゴヌクレオチドについては図８に示した。
すべての被験オリゴヌクレオチドのうち、伝統的なホスホロチオエートオリゴヌ
クレオチドはａＰＴＴを大きく延長させた。伝統的なハイブリッドオリゴヌクレ
オチドはいくらかａＰＴＴの延長を短縮した。伝統的なホスホロチオエートまた
は伝統的なハイブリッドオリゴヌクレオチドと比較すると、被験逆ハイブリッド
オリゴヌクレオチドのすべてが、著しくａＰＴＴの延長を短縮した。２'−Ｏ−
置換リボヌクレオチド領域にホスホジエステル結合をもつ逆ハイブリッドオリゴ
ヌクレオチドはこの副作用を大きく減少させ、１３個のヌクレオチドの２'−Ｏ
−メチルＲＮＡホスホジエステル領域を有するそのようなオリゴヌクレオチドの
１つでは、１００マイクログラム／ｍｌのオリゴヌクレオチドの濃度であっても
、非常にわずかなａＰＴＴの延長しか示さなかった。伝統的なキメラオリゴヌク
レオチドは伝統的なホスホロチオエートよりａＰＴＴの延長は少なかった。一般
に、逆キメラオリゴヌクレオチドはこの特徴を保持した。９個のヌクレオチドの
ホスホロチオエート領域に近接する７個のヌクレオチドのホスホン酸メチルを有
する逆キメラオリゴヌクレオチドの少なくとも１個はこの試験で、最も高い被験
オリゴヌクレオチド濃度以外のすべての濃度で、伝統的なキメラオリゴヌクレオ
チドより良い結果を示した。これらの結果は逆ハイブリッドおよび逆キメラオリ
ゴヌクレオチドが、インビボにおける遺伝子発現を調節するために投与された時
に凝固阻害の副作用を減少させる利点をもたらすことができることを示している
。
実施例５
逆ハイブリッドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドによる
インビボでの補体活性化の低減
アカゲザル（体重４〜９ｋｇ）を、実験前少なくとも７日間実験室条件に訓化さ
せた。実験当日に各動物をケタミン−ＨＣl(１０ｍｇ／ｋｇ)およびジアゼパム
（０.５ｍｇ／ｋｇ）で軽度に鎮静させた。実験操作中ずっと連続的ケタミン点
滴静注により、外科手術可能な程度の麻酔を誘導し維持した。ホスホロチオエー
トオリゴヌクレオチドまたは逆ハイブリッドもしくは逆キメラオリゴヌクレオチ
ドを通常の食塩水に溶解させ、頭部静脈カテーテルを経て注入速度０.４２ｍｌ
／分にてプログラム可能な注入ポンプを用いて静脈内に注入した。各オリゴヌク
レオチドにつき、０、０.５、１、２、５、および１０ｍｇ／ｋｇを１０分間の
注入時間にわたって、それぞれ２匹の動物に投与した。動脈血試料をオリゴヌク
レオチド投与１０分前、注入開始２、５、１０、２０、４０および６０分後およ
び２４時間後に採取した。血清は補体ＣＨ５０の測定のために用い、ひつじ赤血
球法（KabatおよびMayer、1961年、上掲参照）の通常用いる補体−依存性溶解を
用いた。最も高い投与量で、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドでは、注入
開始５分以内に血清補体ＣＨ５０の減少が始まる。逆ハイブリッドおよびキメラ
オリゴヌクレオチドはこれらの条件下では血清補体ＣＨ５０のより大きな減少ま
たは検出不可能な減少を示すものと予想される。
実施例６
逆ハイブリッドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドによる
インビボでの有糸分裂誘発性低減
ＣＤ１マウスに投与量５０ｍｇ／ｋｇ体重のホスホロチオエートオリゴヌクレ
オチド、逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドまたは逆キメラオリゴヌクレオチド
を腹腔内投与する。４８時間後、動物を安楽死させ、脾臓を摘出し、計量する。
逆ハイブリッドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドで処理した動物は脾臓重量に
顕著な増加を示さないものと予想されるが、一方オリゴヌクレオチドホスホロチ
オエートで処理された動物は脾臓重量にまあまあの増加を示すもの予想される。
実施例７
逆ハイブリッドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドによる
インビボでの凝固阻害の低減
アカゲザルを実施例５と同様に処理する。採取された全血から凝固試験のための
血漿を調製し、この試験を実施例４と同様に行った。伝統的なオリゴヌクレオチ
ドホスホロチオエートと比較して、逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドおよび逆
キメラオリゴヌクレオチドの両方につき、ａＰＴＴの延長が実質的に減少するこ
とが予想される。
実施例８
ＲＮアーゼＨ活性に対する逆ハイブリッドまたはキメラ構造の作用
相補ＲＮＡ分子に結合したときにＲＮアーゼＨを活性化する逆ハイブリッドオ
リゴヌクレオチドおよび逆キメラオリゴヌクレオチドの能力を測定するために、
下記の実験を行った。オリゴヌクレオチドホスホロチオエート、逆ハイブリッド
オリゴヌクレオチドまたは逆キメラオリゴヌクレオチドを相補性オリゴヌクレオ
チド１モル等量（各０.２６６マイクロモル濃度）とともに、ＲＮアーゼＨ緩衝
液（２０ｍＭトリス−ＨＣl、ｐＨ７.５、１０ｍＭ ＭgＣl2、０.１Ｍ ＫＣl
、２％グリセリン、０.１ｍＭ ＤＴＴ）の１ｍｌ最終容量を含有するキュベッ
ト中でインキュベートした。試料を９５℃に加熱し、ついでゆっくりと室温に戻
し、アニールさせ、２本鎖を形成させた。アニールさせた２本鎖を３７℃にて１
０分間インキュベートし、ついで５ユニットのＲＮアーゼＨを添加し、３時間に
わたってデータの収集を始めた。ＧＢＣ９２０（ＧＢＣ Scientific Equipment
、ビクトリア、オーストラリア）分光光度計を用いて２５９ｎｍにてデータを収
集した。ＲＮアーゼＨ分解は濃色シフトによって測定した。
結果を下記の表Ｉに示す。
予想通り、ホスホジエステルオリゴヌクレオチドは、分解半減期８.８秒のＲ
ＮＡのＲＮアーゼＨ−媒介分解のための非常に良好な共基質として行動した。ホ
スホロチオエートオリゴヌクレオチドは長い半減期である２２.４秒を示した。
オリゴヌクレオチドのいずれかの末端への２'−Ｏ−メチルリボヌクレオチド切
片の導入はさらにＲＮアーゼＨ活性を悪化させた（半減期＝３２.７秒）。反対
に、オリゴヌクレオチドの中間への２'−Ｏ−メチル切片の導入（逆ハイブリッ
ド構造）は常に、ＲＮアーゼＨ媒介分解の改善をもたらした。１３個の２'−Ｏ
−メチルリボヌクレオチドホスホジエステルの領域が両側でホスホロチオエート
ＤＮＡと近接しているときは、最も良好なＲＮアーゼＨ活性が観察され、半減期
は７.９秒であった。ホスホン酸メチル−結合ヌクレオシドの大きな塊のオリゴ
ヌクレオチドの３'末端への導入は、キメラ立体配置のときでさえ、効果がない
か、またはＲＮアーゼ活性をさらに悪化させた。しかし、ホスホン酸メチル−結
合ヌクレオシドのオリゴヌクレオチドの５'末端への導入は、特に、３'末端での
単一のホスホン酸メチルリンカーを有するキメラ立体配置ではＲＮアーゼＨ活性
を改善させた（最良半減期＝８.１秒）。ホスホロチオエート領域が近接したホ
スホン酸メチルコア領域を有する逆キメラオリゴヌクレオチドはすべて良好なＲ
Ｎアーゼ活性結果を示し、９.３〜１４.４秒の半減期であった。これらの結果は
、ホスホロチオエート−含有オリゴヌクレオチド中への逆ハイブリッドまたは逆
キメラ構造の導入が、ＲＮアーゼＨのための共基質として働くオリゴヌクレオチ
ドの能力、有効なアンチセンス剤のための潜在的に重要な特性、のかなりまたは
すべてを回復させることを示している。
実施例９
融解温度に対する逆ハイブリッドまたはキメラ構造の効果
アンチセンスオリゴヌクレオチドと標的分子との間で形成された二本鎖の安定性
に対する逆ハイブリッドまたは逆キメラ構造の効果を測定するために、次の実験
を行った。デュアルカルーセルに備え付けられた１０mmのキュベットを６つ有す
るＧＢＣ ９２０ 分光光度計を使用して、熱融解(Ｔm)データを集めた。Ｔm実験
では、製造業者の指示に従い、ＧＢＣにより提供されたソフトウェアを使用して
、コンピューターによるペルチエ効果温度制御装置よって、その温度を指示して
制御した。そのソフトウェアにより行われる一次導関数法および中点法の両方に
より、Ｔmデータを分析した。Ｔm実験は、１０mＭ ＰＩＰＥＳ，pＨ ７.０、１m
Ｍ ＥＤＴＡ、１Ｍ ＮaＣlを含む緩衝液中で行った。ＶＷＲ １１６６(ＶＷＲ、
ボストン、マサチューセッツ)冷凍浴をペルチエ効果温度制御装置に接続して、
熱を吸収した。２６０nmでの吸光度値を使用し、吸光係数を考慮に入れて、オリ
ゴヌクレオチド鎖濃度を測定した。
その結果を以下の表 IIに示す。
＊＝相補的ＲＮＡを有する。
これらの結果は、ホスホジエステルオリゴヌクレオチドのホスホロチオエート
オリゴヌクレオチドへの転換が二本鎖の安定性の減少を引き起こし、またメチル
ホスホネート結合の導入がさらに二本鎖の安定性を減少させることを示す。二本
鎖の安定性は、２'−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを添加することにより回復さ
せることができ、逆ハイブリッド構造が使用される場合には、ホスホジエステル
オリゴヌクレオチドの安定性を上回り得る。逆に、逆キメラ構造の使用は、メチ
ルホスホネートを含むオリゴヌクレオチドのいずれのハイブリダイジングに関し
て観察されるより最も低い融解温度を生ずるが、二本鎖の安定性は、それでもな
お生理的温度以上に十分であった。ひとまとめに考えてみると、これらの結果は
、特定の実験的または治療的応用において所望される特定の二本鎖の安定性のた
めに、逆ハイブリッドまたは逆キメラ構造が注文設計のオリゴヌクレオチドに使
用され得ることを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ
Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ
，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ
，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，
ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＧ，Ｍ
Ｋ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．２個のオリゴデオキシリボヌクレオチドホスホロチオエート領域間にある２ ′−Ｏ−置換リボヌクレオチドの領域からなる逆ハイブリッドオリゴヌクレオチ ド。 ２．該オリゴヌクレオチドが約１５〜約５０ヌクレオチドを有する請求項１に記 載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチド。 ３．該２′−Ｏ−置換リボヌクレオチド領域が約４〜約１３ヌクレオチドを有す る請求項２に記載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチド。 ４．該２′−Ｏ−置換リボヌクレオチド領域が約４〜約１０ヌクレオチドを有す る請求項２に記載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチド。 ５．請求項１に記載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減 少した遺伝子発現抑制用組成物。 ６．請求項２に記載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減 少した遺伝子発現抑制用組成物。 ７．請求項３に記載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減 少した遺伝子発現抑制用組成物。 ８．請求項４に記載の逆ハイブリッドオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減 少した遺伝子発現抑制用組成物。 ９．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求項 ５の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作用を 減少した遺伝子発現の調節方法。 １０．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項６の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作用 を減少した遺伝子発現の調節方法。 １１．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項７の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作用 を減少した遺伝子発現の調節方法。 １２．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項８の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作用 を減少した遺伝子発現の調節方法。 １３．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ５の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常遺伝子発現に 起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 １４．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ６の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常遺伝子発現に 起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 １５．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ７の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常遺伝子発現に 起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 １６．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ８の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常遺伝子発現に 起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 １７．２個のオリゴヌクレオチドホスホロチオエート領域の間にあるオリゴヌク レオチド非イオン性領域からなる逆キメラオリゴヌクレオチド。 １８．該オリゴヌクレオチドが約１２〜約５０ヌクレオチドを有する請求項１７ に記載の逆キメラオリゴヌクレオチド。 １９．該オリゴヌクレオチド非イオン性領域が約４〜約１２ヌクレオチドを有す るオリゴヌクレオチドアルキルホスホネート領域である請求項１８に記載の逆キ メラオリゴヌクレオチド。 ２０．該オリゴヌクレオチドアルキルホスホネート領域が約４〜約１０ヌクレオ チドを有する請求項１９に記載の逆キメラオリゴヌクレオチド。 ２１．請求項１７に記載の逆キメラオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減少 した遺伝子発現抑制用組成物。 ２２．請求項１８に記載の逆キメラオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減少 した遺伝子発現抑制用組成物。 ２３．請求項１９に記載の逆キメラオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減少 した遺伝子発現抑制用組成物。 ２４．請求項２０に記載の逆キメラオリゴヌクレオチドからなる、副作用が減少 した遺伝子発現抑制用組成物。 ２５．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項２１の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作 用を減少した遺伝子発現の調節方法。 ２６．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項２２の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作 用を減少した遺伝子発現の調節方法。 ２７．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項２３の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作 用を減少した遺伝子発現の調節方法。 ２８．該オリゴヌクレオチドが哺乳動物で発現される遺伝子に相補的である請求 項２４の組成物を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における副作 用を減少した遺伝子発現の調節方法。 ２９．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ２１の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常遺伝子発現 に起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 ３０．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ２２の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常遺伝子発現 に起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 ３１．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ２３の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常型遺伝子発 現に起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。 ３２．該オリゴヌクレオチドが異常型で発現される遺伝子と相補的である請求項 ２４の組成物を疾病を有する個体に投与することを特徴とする、異常型遺伝子発 現に起因する疾病を副作用を抑えて治療する方法。
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