JPH01160994A - 変性オリゴヌクレオチド、その製法及び遺伝子の複製又は／及び発現を遮断する方法 - Google Patents
変性オリゴヌクレオチド、その製法及び遺伝子の複製又は／及び発現を遮断する方法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
- C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は変性オリゴヌクレオチド、その製法及び、遺伝
子の複製又は／及び発現を遮断する方法に関する。
子の複製又は／及び発現を遮断する方法に関する。
従来の技術
生命工学及び医学研究の大きな目的の１つは今日、特定
の好ましくない遺伝子の病的発現、ウィルスの増殖、並
びに制御できない増生細胞系の増殖（例えば癌又は乾病
に該当するような）を阻止することにある。
の好ましくない遺伝子の病的発現、ウィルスの増殖、並
びに制御できない増生細胞系の増殖（例えば癌又は乾病
に該当するような）を阻止することにある。
いわゆるＴ−細胞リンパ腫型の悪性皮膚腫瘍を撲滅する
ために「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディチンＪ （Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ） 、第３１６巻、第２
９７頁には、患者の血液から細胞分離法により取り出し
た悪性リンパ球をメトキシプソラレンで処理し、その後
このリンパ球をＵＶＡ−線で照射することが提案されて
いる。プソラレン及びその誘導体はＤＮＡ−二本鎖間に
挿入可能の化合物であり、これらは光線の作用によりＤ
ＮＡの特定の位置、すなわち隣接して相対するチミジン
基に共有結合される。これにより上記の場合リンパ球の
ＤＮＡは永続的に不活性化され、更に数日後には死滅す
る６体外照射直後に、この変性リンパ球を有する血液は
患者に戻されるが、その際損傷を受けたリンパ球は疑似
的にワクチンとして作用する。身体の免疫系は活性化さ
れ、またなお残存するＴ−リンパ球を明らかに正常化し
、これにより腫瘍状の皮膚の変化及び皮膚紅斑が再生さ
れる。その際進行するメカニズムは未だに不明であり、
将来解明されなければならない。類似する処置はすでに
乾病で実施されている。
ために「ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メ
ディチンＪ （Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ） 、第３１６巻、第２
９７頁には、患者の血液から細胞分離法により取り出し
た悪性リンパ球をメトキシプソラレンで処理し、その後
このリンパ球をＵＶＡ−線で照射することが提案されて
いる。プソラレン及びその誘導体はＤＮＡ−二本鎖間に
挿入可能の化合物であり、これらは光線の作用によりＤ
ＮＡの特定の位置、すなわち隣接して相対するチミジン
基に共有結合される。これにより上記の場合リンパ球の
ＤＮＡは永続的に不活性化され、更に数日後には死滅す
る６体外照射直後に、この変性リンパ球を有する血液は
患者に戻されるが、その際損傷を受けたリンパ球は疑似
的にワクチンとして作用する。身体の免疫系は活性化さ
れ、またなお残存するＴ−リンパ球を明らかに正常化し
、これにより腫瘍状の皮膚の変化及び皮膚紅斑が再生さ
れる。その際進行するメカニズムは未だに不明であり、
将来解明されなければならない。類似する処置はすでに
乾病で実施されている。
しかしこの形態の処置は、今日血球の個々の亜群（この
場合悪性Ｔ−リンパ球）をロイコ泳動法（Ｌｅｕｋｏｐ
ｈｏｒｅｓｅ ）のような分離法により分離可能である
場合及び全組織を負荷することなく薬物及び光線をこれ
らの細胞に作用させ得る場合にのみ可能であるにすぎな
い、この方法の欠点は、プソラレン又はその誘導体がＴ
Ａ−配列ですべての処ｚｍａの全ＤＮＡに挿入及び結合
される際の非特異性並びにこれと関連する、破壊されて
はならない健全な細胞から処置すべき異常細胞を分離す
ることの必要性にある。この種の分離は、上記の特殊な
例で実施し得るように極めて稀であることから、この方
法により特異なウィルス感染細胞を不活性化すること、
またこれによりウィルスの増殖を停止させるか又は他の
望ましくない細胞遺伝子（例えば癌細胞における腫瘍遺
伝子）の発現を阻止することはまったく不可能である。
場合悪性Ｔ−リンパ球）をロイコ泳動法（Ｌｅｕｋｏｐ
ｈｏｒｅｓｅ ）のような分離法により分離可能である
場合及び全組織を負荷することなく薬物及び光線をこれ
らの細胞に作用させ得る場合にのみ可能であるにすぎな
い、この方法の欠点は、プソラレン又はその誘導体がＴ
Ａ−配列ですべての処ｚｍａの全ＤＮＡに挿入及び結合
される際の非特異性並びにこれと関連する、破壊されて
はならない健全な細胞から処置すべき異常細胞を分離す
ることの必要性にある。この種の分離は、上記の特殊な
例で実施し得るように極めて稀であることから、この方
法により特異なウィルス感染細胞を不活性化すること、
またこれによりウィルスの増殖を停止させるか又は他の
望ましくない細胞遺伝子（例えば癌細胞における腫瘍遺
伝子）の発現を阻止することはまったく不可能である。
同じ原理に基づくもう１つの方法は欧州特許出願第３０
３５８号明細書に提案されている。この方法ではリンパ
球含有量が異常に高い患者（例えばリンパ球白血病）の
血中リンパ球数を減少させるため、患者から血液を採取
し、この血液をブソラレンの存在でＵＶ−線で照射し、
その後この血液を患者に再供給する。この処理によりそ
のＤＮＡにプソラレンが挿入されたリンパ球は破壊され
、その結果リンパ球の総数はこの方法を調整使用するこ
とによって再び正常な水準値に戻される。しかしこの方
法の場合もまた、ウィルス感染細胞と非感染細胞とを区
別することはできない。従ってこの方法も細胞を完全に
破壊し、特定の遺伝子の丸環を遮断するものではない。
３５８号明細書に提案されている。この方法ではリンパ
球含有量が異常に高い患者（例えばリンパ球白血病）の
血中リンパ球数を減少させるため、患者から血液を採取
し、この血液をブソラレンの存在でＵＶ−線で照射し、
その後この血液を患者に再供給する。この処理によりそ
のＤＮＡにプソラレンが挿入されたリンパ球は破壊され
、その結果リンパ球の総数はこの方法を調整使用するこ
とによって再び正常な水準値に戻される。しかしこの方
法の場合もまた、ウィルス感染細胞と非感染細胞とを区
別することはできない。従ってこの方法も細胞を完全に
破壊し、特定の遺伝子の丸環を遮断するものではない。
更にプソラレン及びその誘導体は欧州特許出願第１８４
，３３１号明細書においてはウィルス（例えばＨＩＶ−
ウィルス）を診断テストバック（Ｄｉａｇｎｏｓｅ−Ｔ
ｅｓｔ、ｐａｃｋｕｎｇ）内で使用するために不活性化
するのに使用されている。この場合プソラレンはウィル
スを含む細胞上澄みに供給され、これをＵＶ−線で照射
し、これから不活性化ウィルスを分離する。しかしこの
文献にも細胞面へのこの方法の特殊な用途については示
されていない。
，３３１号明細書においてはウィルス（例えばＨＩＶ−
ウィルス）を診断テストバック（Ｄｉａｇｎｏｓｅ−Ｔ
ｅｓｔ、ｐａｃｋｕｎｇ）内で使用するために不活性化
するのに使用されている。この場合プソラレンはウィル
スを含む細胞上澄みに供給され、これをＵＶ−線で照射
し、これから不活性化ウィルスを分離する。しかしこの
文献にも細胞面へのこの方法の特殊な用途については示
されていない。
従って米国特許出願第５６３，９３９号明細書には、二
本鎖ウィルスＲＮＡ ［この場合プソラレンの光で誘導
された共有結合により不活性化された責苦病ウィルス（
ＢＴＶ、二本鎖ＲＮＡ−ウィルス）コをこのウィルスに
対するワクチンとして使用することが提案されている。
本鎖ウィルスＲＮＡ ［この場合プソラレンの光で誘導
された共有結合により不活性化された責苦病ウィルス（
ＢＴＶ、二本鎖ＲＮＡ−ウィルス）コをこのウィルスに
対するワクチンとして使用することが提案されている。
しかしこの方法によっては細胞内にすでに存在する、細
胞ＤＮＡに組込まれたウィルスを特別に見い出し、不活
性化することはできない。むしろこのワクチンは特定の
ウィルスでの感染に対する予防処置としてのみ使用する
ことができるにすぎない。
胞ＤＮＡに組込まれたウィルスを特別に見い出し、不活
性化することはできない。むしろこのワクチンは特定の
ウィルスでの感染に対する予防処置としてのみ使用する
ことができるにすぎない。
またブソラレンをプラスミド−ＤＮＡの特定位置に導く
こと、すなわちプラスミドｐＢＲ３２２に切れ目−翻訳
（Ｎ１ｃｋ−Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ）法で水銀−変性
ビリミジンを組込むことはすでに試みられた［サフラン
（Ｓａｆｆｒａｎ）その他の論文、「プロシーデインゲ
ス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエ
ンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーゾ・オブ・アメ
リカＪ （Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃ
ｉ、 ＵＳＡ、） 、第７９巻、第４５９４〜４５５８
頁］。その後プソラレンを暗所でＨｇ−８−結合により
この位置に特異に結合し、２本鎖を架橋結合させるため
照射した。しかしこのＤＮＡへのプソラレンの特殊な結
合法はプラスミド又は同様のもので試験管内において実
施し得たにすぎない。それというのも細胞の完全なりＮ
Ａではこの種の一時変異を得ることは不可能であるから
である。更にこの方法では切れ目翻訳はエチジウムプロ
ミド（ＥＬｈｉｄｉｕｍｂｒｏｍｉｄ）と−緒に制限酵
素（Ｂａｍ［）を用いて行われるが、これはプソラレン
が結合されるべき位置に制限酵素用の交点が存在するこ
とを前提とする。更にこの切れ目翻訳は定量的に実施す
ることができず、使用したＤＮＡ−分子の約半分にプソ
ラレン分子が結合するにすぎない。
こと、すなわちプラスミドｐＢＲ３２２に切れ目−翻訳
（Ｎ１ｃｋ−Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ）法で水銀−変性
ビリミジンを組込むことはすでに試みられた［サフラン
（Ｓａｆｆｒａｎ）その他の論文、「プロシーデインゲ
ス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエ
ンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーゾ・オブ・アメ
リカＪ （Ｐｒｏｃ、Ｎａｔｌ、 Ａｃａｄ、 Ｓｃ
ｉ、 ＵＳＡ、） 、第７９巻、第４５９４〜４５５８
頁］。その後プソラレンを暗所でＨｇ−８−結合により
この位置に特異に結合し、２本鎖を架橋結合させるため
照射した。しかしこのＤＮＡへのプソラレンの特殊な結
合法はプラスミド又は同様のもので試験管内において実
施し得たにすぎない。それというのも細胞の完全なりＮ
Ａではこの種の一時変異を得ることは不可能であるから
である。更にこの方法では切れ目翻訳はエチジウムプロ
ミド（ＥＬｈｉｄｉｕｍｂｒｏｍｉｄ）と−緒に制限酵
素（Ｂａｍ［）を用いて行われるが、これはプソラレン
が結合されるべき位置に制限酵素用の交点が存在するこ
とを前提とする。更にこの切れ目翻訳は定量的に実施す
ることができず、使用したＤＮＡ−分子の約半分にプソ
ラレン分子が結合するにすぎない。
発明が解決しようとする課題
従って本発明の根本課題は上記の諸欠点を回避すること
及び、架橋結合可能の挿入因子を遺伝子並びに完全細胞
の特定位置に導入し、これによりこの遺伝子の発現を阻
止するか又は、架橋結合可能の因子をすでに書き換えら
れたＲＮＡに結合し、これにより翻訳面での遺伝子の発
現を遮断することを可能とする化合物を提供することに
ある。
及び、架橋結合可能の挿入因子を遺伝子並びに完全細胞
の特定位置に導入し、これによりこの遺伝子の発現を阻
止するか又は、架橋結合可能の因子をすでに書き換えら
れたＲＮＡに結合し、これにより翻訳面での遺伝子の発
現を遮断することを可能とする化合物を提供することに
ある。
課題を解決するための手段
この課題は本発明によれば、変性オリゴヌクレオチドが
最初の４つの塩基の後方で５°−末端位に塩基配列ＡＴ
又はＴＡを有し、５°−ホスフェート基の２つの０−−
基の一方に結合された−般式： に２ ［式中Ｒ４はスペイサ−基を表し、Ｒｏ、Ｒ２及びＲ１
は水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基又はアルコ
キシ基を表す］の基を含むことによって特徴づけられる
変性オリゴヌクレオチドにより解決される。
最初の４つの塩基の後方で５°−末端位に塩基配列ＡＴ
又はＴＡを有し、５°−ホスフェート基の２つの０−−
基の一方に結合された−般式： に２ ［式中Ｒ４はスペイサ−基を表し、Ｒｏ、Ｒ２及びＲ１
は水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基又はアルコ
キシ基を表す］の基を含むことによって特徴づけられる
変性オリゴヌクレオチドにより解決される。
本発明による変性オリゴヌクレオチドは、これに対して
相補的な一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡで交雑され
、その際挿入可能の化合物はオリゴヌクレオチド上の塩
基配列ＡＴ又はＴＡの存在によって二本鎖中のＡＴ／Ｔ
Ａ−塩基配列の近くに導かれる。二本ＭＤＮＡではオリ
ゴヌクレオチドの交雑は元の二本鎖の部分的融解後に起
こる［ヘレン（Ｃ，Ｈｅ１ｅｎｅ）その他の論文、「ビ
オヘミ−Ｊ （Ｂｉｏｈｅｍｉｅ）、牲、第７７７〜７
８３頁（１９８５年）］か又はトトリルへりックスの形
成により生じる［ルドン（Ｔ、Ｌｅ Ｄｏａ口）その他
の論文、ｒ Ｎｕｃｌ、 Ａｃ１ｄｓ、 Ｒｅｓ、 Ｊ
、第１５巻、第７７４９〜７７６０頁（１９８７年）
コ、一般式Ｉの基を二本の雑種核酸！ｉ （ＤＮＡ／Ｄ
ＮＡ又はＤＮＡ／ＲＮＡ）間に挿入した後、この鎖をＵ
Ｖ−線での照射により双方のチミジン塩基の共有結合を
介して一最大■の基に架橋結合させる。
相補的な一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡで交雑され
、その際挿入可能の化合物はオリゴヌクレオチド上の塩
基配列ＡＴ又はＴＡの存在によって二本鎖中のＡＴ／Ｔ
Ａ−塩基配列の近くに導かれる。二本ＭＤＮＡではオリ
ゴヌクレオチドの交雑は元の二本鎖の部分的融解後に起
こる［ヘレン（Ｃ，Ｈｅ１ｅｎｅ）その他の論文、「ビ
オヘミ−Ｊ （Ｂｉｏｈｅｍｉｅ）、牲、第７７７〜７
８３頁（１９８５年）］か又はトトリルへりックスの形
成により生じる［ルドン（Ｔ、Ｌｅ Ｄｏａ口）その他
の論文、ｒ Ｎｕｃｌ、 Ａｃ１ｄｓ、 Ｒｅｓ、 Ｊ
、第１５巻、第７７４９〜７７６０頁（１９８７年）
コ、一般式Ｉの基を二本の雑種核酸！ｉ （ＤＮＡ／Ｄ
ＮＡ又はＤＮＡ／ＲＮＡ）間に挿入した後、この鎖をＵ
Ｖ−線での照射により双方のチミジン塩基の共有結合を
介して一最大■の基に架橋結合させる。
本発明の有利な実施Ｒ様ではオリゴヌクレオチドは５°
−ホスフェート基の第２の０−−基に又は／及びオリゴ
ヌクレオチドの他の１つ又は数個のホスフェート基にメ
チル基又はチオ基を有する。これによりオリゴヌクレオ
チドは細胞膜を通って真核細胞内に入り込むことができ
る［ミラー０４ｉ１１ｅｒ）その他の論文「ビオキミー
」 （Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ） 、旺（１９８５年）、
第７６９〜７７６頁、マーカスーセクラ（Ｍａｒｃｕｓ
−５ｅｋｕｒａ ）その他の論文、ｒ Ｎｕｃｌ、 Ａ
ｃｔｄｓ Ｒｅｓ、 Ｊ 、第１５巻、Ｎｏ、１４（１
９８７年）、第５７４９頁以降］、シかしオリゴヌクレ
オチドの可溶性にとっては、オリゴヌクレオチド中の少
なくとも１個のホスフェート基に０″−基が残存してい
ることが必要である。本発明によるオリゴヌクレオチド
の一般式を次に示す： 共有結合されたプソラレン誘導体を有 する５°末端位で変性されたデソキシ オリゴヌクレオチド ＋１Ｕ １１ 本発明の他の優れた実施態様ではスペイサ−基Ｒ４は直
鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換アルキレン又はアルケ
ニレン基であり、その際スペイサ−基の長さは５゛−ホ
スフェートの０−−基と一最大■の化合物の４°−側鎖
における酸素原子との間で炭素原子数２〜４である。こ
の場合スペイサ−基Ｒ４は式： １ＣＨｚ）−［式中ｎ
は２〜６の整数である］を有することが特に有利である
。すなわち挿入可能の化合物が核酸鎖の交雑後相対して
隣接するチミジン−塩基の近くに存在するほど、挿入が
正確にこの箇所で行われる確率は大きくなり、これは共
有架橋結合にとって極めて重要なことである。しかしス
ペイサ−の一定の最小鎖長は挿入可能の化合物の移動性
にとって不可欠である、本発明によるオリゴヌクレオチ
ド中のスペイサ−基Ｒ４はエチレン基を表すことが最も
有利である。更に有利なのはオリゴヌクレオチドの最初
の２つの塩基がＴ及びＡであることである。
−ホスフェート基の第２の０−−基に又は／及びオリゴ
ヌクレオチドの他の１つ又は数個のホスフェート基にメ
チル基又はチオ基を有する。これによりオリゴヌクレオ
チドは細胞膜を通って真核細胞内に入り込むことができ
る［ミラー０４ｉ１１ｅｒ）その他の論文「ビオキミー
」 （Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ） 、旺（１９８５年）、
第７６９〜７７６頁、マーカスーセクラ（Ｍａｒｃｕｓ
−５ｅｋｕｒａ ）その他の論文、ｒ Ｎｕｃｌ、 Ａ
ｃｔｄｓ Ｒｅｓ、 Ｊ 、第１５巻、Ｎｏ、１４（１
９８７年）、第５７４９頁以降］、シかしオリゴヌクレ
オチドの可溶性にとっては、オリゴヌクレオチド中の少
なくとも１個のホスフェート基に０″−基が残存してい
ることが必要である。本発明によるオリゴヌクレオチド
の一般式を次に示す： 共有結合されたプソラレン誘導体を有 する５°末端位で変性されたデソキシ オリゴヌクレオチド ＋１Ｕ １１ 本発明の他の優れた実施態様ではスペイサ−基Ｒ４は直
鎖又は分枝鎖の、置換又は非置換アルキレン又はアルケ
ニレン基であり、その際スペイサ−基の長さは５゛−ホ
スフェートの０−−基と一最大■の化合物の４°−側鎖
における酸素原子との間で炭素原子数２〜４である。こ
の場合スペイサ−基Ｒ４は式： １ＣＨｚ）−［式中ｎ
は２〜６の整数である］を有することが特に有利である
。すなわち挿入可能の化合物が核酸鎖の交雑後相対して
隣接するチミジン−塩基の近くに存在するほど、挿入が
正確にこの箇所で行われる確率は大きくなり、これは共
有架橋結合にとって極めて重要なことである。しかしス
ペイサ−の一定の最小鎖長は挿入可能の化合物の移動性
にとって不可欠である、本発明によるオリゴヌクレオチ
ド中のスペイサ−基Ｒ４はエチレン基を表すことが最も
有利である。更に有利なのはオリゴヌクレオチドの最初
の２つの塩基がＴ及びＡであることである。
本発明の他の優れた実施態様では、基Ｒ１，Ｒ２及びＲ
３としてそれぞれメチルをまたＲ４としてエチレン基を
含む変性オリゴヌクレオチドを使用する。
３としてそれぞれメチルをまたＲ４としてエチレン基を
含む変性オリゴヌクレオチドを使用する。
変性オリゴヌクレオチドの長さは公知方法で［スツォス
ターク（Ｓｚｏｓｔａｋ）その他の論文、［メソーズ・
イン・エンチモロギーＪ （Ｍｅｔｈｏｄｓｏｉｎ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌ、）、蛙、第４１９〜４２８頁］、特異な
交雑が適当な温度で可能であるように選択する、これは
オリゴヌクレオチドが短ければ短いほど、細胞又は細胞
外の二本鎖又は−本ｇＤＮＡでの交雑時における温度も
一層低くなければならないことを意味する。オリゴヌク
レオチドの鎖長は有利にはヌクレオチド８〜５０である
。
ターク（Ｓｚｏｓｔａｋ）その他の論文、［メソーズ・
イン・エンチモロギーＪ （Ｍｅｔｈｏｄｓｏｉｎ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌ、）、蛙、第４１９〜４２８頁］、特異な
交雑が適当な温度で可能であるように選択する、これは
オリゴヌクレオチドが短ければ短いほど、細胞又は細胞
外の二本鎖又は−本ｇＤＮＡでの交雑時における温度も
一層低くなければならないことを意味する。オリゴヌク
レオチドの鎖長は有利にはヌクレオチド８〜５０である
。
本発明によるオリゴヌクレオチドの配列は、これと交雑
すべき遺伝子又はそのｍＲＮＡの配列と関連する。その
遺伝子は各ａｉｍ又は細胞外遺伝子であってよく、この
場合オリゴヌクレオチドは遺伝子の５°−領域、発現の
開始領域の１部に対して、遺伝子自身の１部に対して、
又は−次転写又はｍＲＮＡの１部に対して相補的であり
得る。オリゴヌクレオチドは遺伝子（これは突然変異遺
伝子、腫瘍遺伝子又はウィルス増殖にとって本質的な遺
伝子である）の１部に対して相補的であることが有利で
ある。
すべき遺伝子又はそのｍＲＮＡの配列と関連する。その
遺伝子は各ａｉｍ又は細胞外遺伝子であってよく、この
場合オリゴヌクレオチドは遺伝子の５°−領域、発現の
開始領域の１部に対して、遺伝子自身の１部に対して、
又は−次転写又はｍＲＮＡの１部に対して相補的であり
得る。オリゴヌクレオチドは遺伝子（これは突然変異遺
伝子、腫瘍遺伝子又はウィルス増殖にとって本質的な遺
伝子である）の１部に対して相補的であることが有利で
ある。
本発明のもう１つの対象は、−ａ式：
し式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素、炭素原子数１〜３の
アルキル又はアルコキシを表す］の化合物を、自体公知
の方法でＣｌＣＨ２ＯＣＨ３及び２価の直鎖又は分枝鎖
の置換又は非置換アルコールと反応させて、−最大： ［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は前記のものを表し、Ｒ４は
スペイサ−基である］の化合物を形成させ、この化合物
■を、保護されたホスフィツト基を導入可能の化合物と
室温で反応させ、生じた一般式： ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ４は前記のものを表し、
Ｘは保護基であり、ＹはＣ１−１Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ−１Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ−又はモルホリノ
基である］を有する反応生成物に自体公知の方法で、保
護基を有するもう１つのヌクレオチドを所望の配列順序
で縮合させてオリゴヌクレオチドを合成し、その際成長
するオリゴヌクレオチド鎖の最初の４つの塩基内に塩基
配列ＡＴ又はＴＡを組込み、酸化し、生じたオリゴヌク
レオチドから保護基を加水分解により除去することによ
って特徴づけられる、本発明による変性オリゴヌクレオ
チドの製法に関する。
アルキル又はアルコキシを表す］の化合物を、自体公知
の方法でＣｌＣＨ２ＯＣＨ３及び２価の直鎖又は分枝鎖
の置換又は非置換アルコールと反応させて、−最大： ［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ９は前記のものを表し、Ｒ４は
スペイサ−基である］の化合物を形成させ、この化合物
■を、保護されたホスフィツト基を導入可能の化合物と
室温で反応させ、生じた一般式： ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ４は前記のものを表し、
Ｘは保護基であり、ＹはＣ１−１Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ−１Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミノ−又はモルホリノ
基である］を有する反応生成物に自体公知の方法で、保
護基を有するもう１つのヌクレオチドを所望の配列順序
で縮合させてオリゴヌクレオチドを合成し、その際成長
するオリゴヌクレオチド鎖の最初の４つの塩基内に塩基
配列ＡＴ又はＴＡを組込み、酸化し、生じたオリゴヌク
レオチドから保護基を加水分解により除去することによ
って特徴づけられる、本発明による変性オリゴヌクレオ
チドの製法に関する。
本発明方法では一般式（ＩＩ）の化合物がＣｌＣＨ２０
ＣＨ，と反応し、その際フラン環の４゛−位にクロルメ
チル基が結合する９２価のアルコールとの反応に際して
アルコールがクロルメチル基に１１Ｃ１の脱離下に付加
され、−最大（ＩＩＩ）の化合物を生じる。この２つの
反応は西ドイツ国特許出願公開第３０３３８９６号明細
書に記載されている。次いで保護されたホスフィツト基
を導入した後、−ａ式（ＩＶ）の化合物を、オリゴヌク
レオチド合成のための出発化合物として使用する。ホス
フィツト基は燐原子に結合された状態で有利にはＮ、Ｎ
−ジイソプロピルアミノ基を、またホスフィツト基の酸
素原子に結合された状態で保護基（この基はオリゴヌク
レオチド合成でも保護基として使用される）を鍮送する
オリゴヌクレオチドの合成は自体公知の方法［例えばカ
ルサース（Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ）その他著、１サイエン
スＪ （Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ηＯ（１９８０年）、第２
８１〜２８５頁に記載された方法］により実施される。
ＣＨ，と反応し、その際フラン環の４゛−位にクロルメ
チル基が結合する９２価のアルコールとの反応に際して
アルコールがクロルメチル基に１１Ｃ１の脱離下に付加
され、−最大（ＩＩＩ）の化合物を生じる。この２つの
反応は西ドイツ国特許出願公開第３０３３８９６号明細
書に記載されている。次いで保護されたホスフィツト基
を導入した後、−ａ式（ＩＶ）の化合物を、オリゴヌク
レオチド合成のための出発化合物として使用する。ホス
フィツト基は燐原子に結合された状態で有利にはＮ、Ｎ
−ジイソプロピルアミノ基を、またホスフィツト基の酸
素原子に結合された状態で保護基（この基はオリゴヌク
レオチド合成でも保護基として使用される）を鍮送する
オリゴヌクレオチドの合成は自体公知の方法［例えばカ
ルサース（Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ）その他著、１サイエン
スＪ （Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ηＯ（１９８０年）、第２
８１〜２８５頁に記載された方法］により実施される。
すでに記載したように挿入可能の化合物がＤＮＡ−二本
鎖に挿入される特異性にとっては、塩基配列ＴＡ／ＡＴ
が挿入可能の基に対してできるだけ接近して存在するこ
とが重要であることから、成長するヌクレオチド鎖の最
初の４つの塩基内に塩基配列ＡＴ又はＴＡを組込む。変
性オリゴヌクレオチドの別の塩基配列は、その発現を遮
断すべき遺伝子又はそのｍＲＮＡの１部に対して相補的
であるように選択する。所望のオリゴヌクレオチド合成
の縮合後、ホスフィツト基を酸化してホスフェート基に
し、ホスフェート基になお存在する保護基を加水分解に
より除去する。
鎖に挿入される特異性にとっては、塩基配列ＴＡ／ＡＴ
が挿入可能の基に対してできるだけ接近して存在するこ
とが重要であることから、成長するヌクレオチド鎖の最
初の４つの塩基内に塩基配列ＡＴ又はＴＡを組込む。変
性オリゴヌクレオチドの別の塩基配列は、その発現を遮
断すべき遺伝子又はそのｍＲＮＡの１部に対して相補的
であるように選択する。所望のオリゴヌクレオチド合成
の縮合後、ホスフィツト基を酸化してホスフェート基に
し、ホスフェート基になお存在する保護基を加水分解に
より除去する。
保護ホスフィツト基を移送する化合物としてはモノクロ
ル−（β−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミ
ノ）−ホスフィットを使用し、Ｔ２／ Ｉ２０ ／ルチ
ジン又はＳｓ／ Ｃ８ｚ ／ピリジンで酸化することが
有利である。これによりオリゴヌクレオチド領内の５′
−ホスフェート基及び場合によっては別のホスフェート
基の燐原子に、オリゴヌクレオナト合成過程の酸化の種
類に応じて負に帯電した酸素原子又は／′及び負に帯電
した硫黄原子及び二重結合酸素原子を含むオリゴヌクレ
オチドが製造される。更にまたＳ８、／Ｃ５２／ピリジ
ンで酸化を実施した場合には、１個又は数個のホスフェ
ート基で二重結合酸素原子の代わりに二重結合硫黄原子
を含むオリゴヌクレオチドを得ることもできる。保護ホ
スフィツト基の導入はシンハ（Ｓｉｎｇｈａ ）その他
の論文ｒＮｕｃ１．八ｃｉｄｓ、 Ｒｅｓ、 」、１２
（１９８４年）、第４５３９頁に記載されているよう
にして行う。
ル−（β−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルアミ
ノ）−ホスフィットを使用し、Ｔ２／ Ｉ２０ ／ルチ
ジン又はＳｓ／ Ｃ８ｚ ／ピリジンで酸化することが
有利である。これによりオリゴヌクレオチド領内の５′
−ホスフェート基及び場合によっては別のホスフェート
基の燐原子に、オリゴヌクレオナト合成過程の酸化の種
類に応じて負に帯電した酸素原子又は／′及び負に帯電
した硫黄原子及び二重結合酸素原子を含むオリゴヌクレ
オチドが製造される。更にまたＳ８、／Ｃ５２／ピリジ
ンで酸化を実施した場合には、１個又は数個のホスフェ
ート基で二重結合酸素原子の代わりに二重結合硫黄原子
を含むオリゴヌクレオチドを得ることもできる。保護ホ
スフィツト基の導入はシンハ（Ｓｉｎｇｈａ ）その他
の論文ｒＮｕｃ１．八ｃｉｄｓ、 Ｒｅｓ、 」、１２
（１９８４年）、第４５３９頁に記載されているよう
にして行う。
本発明の他の実施態様では保護ホスフィツト基を導入す
る化合物としてモノクロル−（β−メチル−Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ）−ホスフィットを使用するか又は
／及び場合によっては数個のヌクレオチドメチルホスホ
ンアミジットを使用してオリゴヌクレオチドを合成し、
Ｉ２．／ Ｉ２０ ／ルチジンで酸化するのが有利であ
る、これによりヌクレオチドが１部ホスフェート基によ
ってまた１部メチルホスホネート基によって結合されて
いる混合オリゴヌクレオチドが製造される。オリゴヌク
レオチド−メチルホスホネート又は−ホスホールチオエ
ートはヌクレアーゼ分解に対して耐性であり、哺乳動物
の細胞膜を通過する［ミラー（１４ｉ１１ｅｒ）その他
の論文、［ビオキミ−４（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ） −６
７（１９８５年）、第７６９〜７７６頁：マーカスーセ
クラ（ｔ４ａｒｃｕｓ−３ｅｃｕｒａ）その他の論文、
ｒ Ｎｕｃｌ、Ａｃ１ｄｓ、 Ｒｅｓ、 Ｊ、１９ｔＳ
７年、第１５巻、Ｎｏ、１４ 、第５７４９頁以降］。
る化合物としてモノクロル−（β−メチル−Ｎ、Ｎ−ジ
イソプロピルアミノ）−ホスフィットを使用するか又は
／及び場合によっては数個のヌクレオチドメチルホスホ
ンアミジットを使用してオリゴヌクレオチドを合成し、
Ｉ２．／ Ｉ２０ ／ルチジンで酸化するのが有利であ
る、これによりヌクレオチドが１部ホスフェート基によ
ってまた１部メチルホスホネート基によって結合されて
いる混合オリゴヌクレオチドが製造される。オリゴヌク
レオチド−メチルホスホネート又は−ホスホールチオエ
ートはヌクレアーゼ分解に対して耐性であり、哺乳動物
の細胞膜を通過する［ミラー（１４ｉ１１ｅｒ）その他
の論文、［ビオキミ−４（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ） −６
７（１９８５年）、第７６９〜７７６頁：マーカスーセ
クラ（ｔ４ａｒｃｕｓ−３ｅｃｕｒａ）その他の論文、
ｒ Ｎｕｃｌ、Ａｃ１ｄｓ、 Ｒｅｓ、 Ｊ、１９ｔＳ
７年、第１５巻、Ｎｏ、１４ 、第５７４９頁以降］。
細胞ＤＮＡ又はＲＮＡの相補的核酸配列に対する交雑挙
動はこのオリゴヌクレオチド−メチルホスホネート又は
−ホスホルチオエートの場合妨げられない。しかし純粋
なオリゴヌクレオチド−メチルホスホネートの場合、ヌ
クレオチド８〜ＩＯの鎖長からその水溶性が劣ることに
よりその使用は制限される。従って本発明によるオリゴ
ヌクレオチドではヌクレオシドは通常のホスフェート基
及びメチルホスホネート又は／及びホスホルチオエート
基によって結合されていることか有利である。
動はこのオリゴヌクレオチド−メチルホスホネート又は
−ホスホルチオエートの場合妨げられない。しかし純粋
なオリゴヌクレオチド−メチルホスホネートの場合、ヌ
クレオチド８〜ＩＯの鎖長からその水溶性が劣ることに
よりその使用は制限される。従って本発明によるオリゴ
ヌクレオチドではヌクレオシドは通常のホスフェート基
及びメチルホスホネート又は／及びホスホルチオエート
基によって結合されていることか有利である。
本発明によれば２価のアルコールとしては直鎖又は分枝
鎖の置換又は非置換アルカンジオール又はアルケンジオ
ールを使用するのが有利である。
鎖の置換又は非置換アルカンジオール又はアルケンジオ
ールを使用するのが有利である。
式： ８Ｏ−（ＣＨｚ）−ＯＨ［式中ｎは２〜４の整数
である］のアルカンジオールを使用するのが特に有利で
ある。最も好ましいのはアルカンジオールとしてエチレ
ングリコールを使用することである。この場合−最大（
ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物中のスペイサ−基Ｒ４は−
ＣＨ□−ＣＨ□−を表す。本発明の他の実施態様では一
般式（■）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれメチル
基を表す］の化合物、及び２価のアルコールとしてエチ
レングリコールを使用するのが有利である。基Ｒ１％Ｒ
，がメチル基である一般式（［）の化合物は４．５’
、８−トリメチルプソラレンである。
である］のアルカンジオールを使用するのが特に有利で
ある。最も好ましいのはアルカンジオールとしてエチレ
ングリコールを使用することである。この場合−最大（
ＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物中のスペイサ−基Ｒ４は−
ＣＨ□−ＣＨ□−を表す。本発明の他の実施態様では一
般式（■）［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ５はそれぞれメチル
基を表す］の化合物、及び２価のアルコールとしてエチ
レングリコールを使用するのが有利である。基Ｒ１％Ｒ
，がメチル基である一般式（［）の化合物は４．５’
、８−トリメチルプソラレンである。
本発明の優れた実施態様に関し、変性オリゴヌクレオチ
ドの製造過程を以下に略示する。
ドの製造過程を以下に略示する。
５′−変性デオキシオリゴヌクレオチドの合成Ｒ５’−
末端プソラレン誘導体を 有するデソキシオリゴヌクレ オチド 一般式（ＩＩ）の挿入可能の化合物をオリゴヌクレオチ
ド中の塩基対ＴＡの近くで結合させるため、オリゴヌク
レオチドの合成に際して一般式（ＩＶ＞の化合物にまず
チミジン−モノホスフェート、次いでアデノシン−モノ
ホスフェートをそれぞれオリゴヌクレオチド合成のため
に使用される保護された形で縮合させることが好ましい
。
末端プソラレン誘導体を 有するデソキシオリゴヌクレ オチド 一般式（ＩＩ）の挿入可能の化合物をオリゴヌクレオチ
ド中の塩基対ＴＡの近くで結合させるため、オリゴヌク
レオチドの合成に際して一般式（ＩＶ＞の化合物にまず
チミジン−モノホスフェート、次いでアデノシン−モノ
ホスフェートをそれぞれオリゴヌクレオチド合成のため
に使用される保護された形で縮合させることが好ましい
。
本発明の他の対象は先に記載したような変性オリゴヌク
レオチドを、この変性オリゴヌクレオチドと相補性の配
列を有する遺伝子の発現を遮°断するために使用するこ
とにある。
レオチドを、この変性オリゴヌクレオチドと相補性の配
列を有する遺伝子の発現を遮°断するために使用するこ
とにある。
このため変性オリゴヌクレオチドを、この遺伝子を含む
目的細胞中に導入に、細胞をＵＶ−線で照射する。
目的細胞中に導入に、細胞をＵＶ−線で照射する。
変性オリゴヌクレオチドの本発明による使用によって、
その配列が少なくとも部分的に知られている特殊な一定
の遺伝子を遮断することが可能である。遮断すべき遺伝
子のＤＮＡ−配列を有するか、−次転写又はｍＲＮＡを
有する相補的オリゴヌクレオチドを交雑することによっ
て（二本ｌＤＮＡの場合には二本鎖の局部的な融解後に
）、雑種二本鎖が生じ、オリゴヌクレオチドに結合した
挿入可能の化合物は核酸鎖間の誰種鎖の５゛−領域近く
に挿入される。この場合変性オリゴヌクレオチドは相応
する遺伝子又はｍＲＮＡの領域に対して相補性であり、
この領域で塩基Ｔ及びＡは少なくとも１回は隣り合って
現れる。変性オリゴヌクレオチドはこの２つの塩基を相
補的塩基配列で含むことから、交雑によって挿入可能の
化合物はこの塩基配列の近くにもたらされ、この領域に
入り込み、３６０ｎｕでの照射により二本のＤＮＡ鎖を
隣接して相対するチミジン基を介して共有結合すること
ができる。この共有結合によって、−次転写及び相応す
る遺伝子を転写するためのｍＲＮＡを形成すること又は
−次転写をｍＲＮＡにプロセシングすること又はｍＲＮ
Ａをタンパク質に翻訳することはもはや不可能でる。
その配列が少なくとも部分的に知られている特殊な一定
の遺伝子を遮断することが可能である。遮断すべき遺伝
子のＤＮＡ−配列を有するか、−次転写又はｍＲＮＡを
有する相補的オリゴヌクレオチドを交雑することによっ
て（二本ｌＤＮＡの場合には二本鎖の局部的な融解後に
）、雑種二本鎖が生じ、オリゴヌクレオチドに結合した
挿入可能の化合物は核酸鎖間の誰種鎖の５゛−領域近く
に挿入される。この場合変性オリゴヌクレオチドは相応
する遺伝子又はｍＲＮＡの領域に対して相補性であり、
この領域で塩基Ｔ及びＡは少なくとも１回は隣り合って
現れる。変性オリゴヌクレオチドはこの２つの塩基を相
補的塩基配列で含むことから、交雑によって挿入可能の
化合物はこの塩基配列の近くにもたらされ、この領域に
入り込み、３６０ｎｕでの照射により二本のＤＮＡ鎖を
隣接して相対するチミジン基を介して共有結合すること
ができる。この共有結合によって、−次転写及び相応す
る遺伝子を転写するためのｍＲＮＡを形成すること又は
−次転写をｍＲＮＡにプロセシングすること又はｍＲＮ
Ａをタンパク質に翻訳することはもはや不可能でる。
遺伝子の発現を本発明により遮断する場合、この変性オ
リゴヌクレオチドが相補性である遮断すべき遺伝子の１
部は、遺伝子の５′−領域、遺伝子の開始点、遺伝子自
身の１部又は転写であってもよい。遺伝子の５゛−領域
への結合及びこの範囲の二本の雑種ＤＮＡ鎖の共有架橋
結合によってプロモーター作用並びに遺伝子の上流領域
の、転写にとって重要な他の素子の作用は阻害される。
リゴヌクレオチドが相補性である遮断すべき遺伝子の１
部は、遺伝子の５′−領域、遺伝子の開始点、遺伝子自
身の１部又は転写であってもよい。遺伝子の５゛−領域
への結合及びこの範囲の二本の雑種ＤＮＡ鎖の共有架橋
結合によってプロモーター作用並びに遺伝子の上流領域
の、転写にとって重要な他の素子の作用は阻害される。
開始点範囲における雑種ＤＮＡ鎖の架橋結合によって、
−次転写を得るためのＲＮＡ−ポリメラーゼの作用は阻
止される。また遺伝子内の雑種ＤＮＡの架橋結合によっ
て、生じた一次転写はこの箇所で切断される。これによ
っても完全なｍＲＮＡ、従ってまた完全な遺伝子は生じ
得ない。
−次転写を得るためのＲＮＡ−ポリメラーゼの作用は阻
止される。また遺伝子内の雑種ＤＮＡの架橋結合によっ
て、生じた一次転写はこの箇所で切断される。これによ
っても完全なｍＲＮＡ、従ってまた完全な遺伝子は生じ
得ない。
更に本発明によれば、すでに転写された一次転写又はｍ
ＲＮＡが相応するタンパク質に翻訳されるのを阻止する
ことができる。しかしこのためには、遺伝子が遮断され
ていないことがら連続的に引続きｍＲＮＡを形成し得る
細胞に、−次転写又はｍＲＮＡを補償するための変性オ
リゴヌクレオチドを絶えず供給することが必要である。
ＲＮＡが相応するタンパク質に翻訳されるのを阻止する
ことができる。しかしこのためには、遺伝子が遮断され
ていないことがら連続的に引続きｍＲＮＡを形成し得る
細胞に、−次転写又はｍＲＮＡを補償するための変性オ
リゴヌクレオチドを絶えず供給することが必要である。
遺伝子の発現を遮断するための変性オリゴヌクレオチド
の使用は真核生物においてもまた原核生物においても実
施することができる。この場合原核生物では染色体外Ｄ
ＮＡ又はＲＮＡ （プラスミド、コスミド、二本鎖又は
−本ｇＤＮＡファージ、ＲＮＡファージ）上に存在する
配列の発現を遮断することも可能である。
の使用は真核生物においてもまた原核生物においても実
施することができる。この場合原核生物では染色体外Ｄ
ＮＡ又はＲＮＡ （プラスミド、コスミド、二本鎖又は
−本ｇＤＮＡファージ、ＲＮＡファージ）上に存在する
配列の発現を遮断することも可能である。
しかし有利には真核生物細胞中の遺伝子の発現を本発明
により遮断することであり、この場合本発明の優れた１
実施態様では目的細胞はウィルス感染した細胞であり、
ウィルス増殖用必須遺伝子の１部に対して相補的である
変性オリゴヌクレオチドを使用する。これによりそのゲ
ノムを細胞ＤＮＡに導入するウィルスを無害化すること
も可能であり、この場合ウィルスはその後潜在的に存在
し、従って一定の要因でウィルスの生産を開始する。こ
のための萌提は相応するウィルスの少なくとも部分配列
が知られていることであり、これは多くのウィルスにつ
いていえる。細胞又はウィルスの、細胞内に導入された
腫瘍遺伝子の遮断もこの方法で可能である。これにより
その発生にとって一定のレトロウィルスが関与する若干
の癌を処置することが推測できる。この前提は変性オリ
ゴヌクレオチドを施した後目的細胞をＵＶ−線で照射す
るだけである。これは人間及び動物の場合有利には体外
で行われる。
により遮断することであり、この場合本発明の優れた１
実施態様では目的細胞はウィルス感染した細胞であり、
ウィルス増殖用必須遺伝子の１部に対して相補的である
変性オリゴヌクレオチドを使用する。これによりそのゲ
ノムを細胞ＤＮＡに導入するウィルスを無害化すること
も可能であり、この場合ウィルスはその後潜在的に存在
し、従って一定の要因でウィルスの生産を開始する。こ
のための萌提は相応するウィルスの少なくとも部分配列
が知られていることであり、これは多くのウィルスにつ
いていえる。細胞又はウィルスの、細胞内に導入された
腫瘍遺伝子の遮断もこの方法で可能である。これにより
その発生にとって一定のレトロウィルスが関与する若干
の癌を処置することが推測できる。この前提は変性オリ
ゴヌクレオチドを施した後目的細胞をＵＶ−線で照射す
るだけである。これは人間及び動物の場合有利には体外
で行われる。
本発明の優れた実施態様では哺乳動物細胞の遺伝子発現
を遮断するため、ホスフェート基の少なくとも１つで、
しかし最大では１個を除きすべてのホスフェート基でメ
チル−又は／及びチオ基により置換されている変性オリ
ゴヌクレオチドを使用する。この変性オリゴヌクレオチ
ドはすでに記載したように細胞膜を通過することができ
、従って細胞の内部に達し得る。
を遮断するため、ホスフェート基の少なくとも１つで、
しかし最大では１個を除きすべてのホスフェート基でメ
チル−又は／及びチオ基により置換されている変性オリ
ゴヌクレオチドを使用する。この変性オリゴヌクレオチ
ドはすでに記載したように細胞膜を通過することができ
、従って細胞の内部に達し得る。
細胞の体外照射は人間の血液中に存在する細胞の場合特
に容易に実施することができる。それというのも現代の
装置及び医学治療法は、血液を部分的に取り出し、処置
を行った後体内に再び供給することが可能だからである
。従って本発明の他の陵れた実施態様では、人間及び動
物でのウィルス感染した白血球−分屑を本発明によるオ
リゴヌクレオチドで処置するためオリゴヌクレオチドを
施した後血液を採取し、この血液を体外で照射し、その
後再び体内に供給する。本発明の他の優れた実施態様で
は、）（Ｉ Ｖ−感染したリンパ球を処置するためにＨ
Ｉ Ｖ −ウィルスの逆転写酵素遺伝子の１部に対して
相補的である変性オリゴヌクレオチドを使用し、患者の
血液を数回にわたって部分的に採取した後体外で照射し
、その後再び体内に供給する。
に容易に実施することができる。それというのも現代の
装置及び医学治療法は、血液を部分的に取り出し、処置
を行った後体内に再び供給することが可能だからである
。従って本発明の他の陵れた実施態様では、人間及び動
物でのウィルス感染した白血球−分屑を本発明によるオ
リゴヌクレオチドで処置するためオリゴヌクレオチドを
施した後血液を採取し、この血液を体外で照射し、その
後再び体内に供給する。本発明の他の優れた実施態様で
は、）（Ｉ Ｖ−感染したリンパ球を処置するためにＨ
Ｉ Ｖ −ウィルスの逆転写酵素遺伝子の１部に対して
相補的である変性オリゴヌクレオチドを使用し、患者の
血液を数回にわたって部分的に採取した後体外で照射し
、その後再び体内に供給する。
これにより感染したリンパ球内でウィルス逆転写酵素遺
伝子が遮断され、細胞内に組込まれたプロウィルスのＤ
ＮＡがウィルスＲＮＡに転移することはもはや不可能で
あり、その結果ウィルスの増殖サイクルは遮断される。
伝子が遮断され、細胞内に組込まれたプロウィルスのＤ
ＮＡがウィルスＲＮＡに転移することはもはや不可能で
あり、その結果ウィルスの増殖サイクルは遮断される。
従ってこの細胞からはもはやウィルスは増殖せず、また
他のリンパ球（この場合Ｔ４−細胞）の感染も生じない
。これによりウィルスは、そのゲノムが更に細胞ゲノム
に組み込まれてとどまるにもかかわらず、無力化するこ
とになる。今日エイズの治療可能性はまったく欠けてい
ることから本発明の優れた用途はこの病気を撲滅するた
めの重要な処置であり、これによりすでに感染した患者
を治療することができる。従ってＴ４−細胞の破壊によ
り生じ得るすべての条件的病状も生じることはない。
他のリンパ球（この場合Ｔ４−細胞）の感染も生じない
。これによりウィルスは、そのゲノムが更に細胞ゲノム
に組み込まれてとどまるにもかかわらず、無力化するこ
とになる。今日エイズの治療可能性はまったく欠けてい
ることから本発明の優れた用途はこの病気を撲滅するた
めの重要な処置であり、これによりすでに感染した患者
を治療することができる。従ってＴ４−細胞の破壊によ
り生じ得るすべての条件的病状も生じることはない。
挿入可能の化合物の潜在毒性により、別の優れた実施態
様では変性オリゴヌクレオチドを患者に経口又は注射に
よって投与するのではなく、すでに採取した血液を変性
オリゴヌクレオチドで処置し、その後体外で照射する。
様では変性オリゴヌクレオチドを患者に経口又は注射に
よって投与するのではなく、すでに採取した血液を変性
オリゴヌクレオチドで処置し、その後体外で照射する。
これにより変性オリゴヌクレオチドが人間又は動物の組
織に及ぼす可能性のある有毒作用は回避される本発明に
よる変性オリゴヌクレオチドによってまたこれを遺伝子
の発現を遮断するために使用することによって、人体及
び動物の体内で一定の望ましくない遺伝子の発現を特異
に遮断することができる。更に染色体ＤＮＡの処置は不
要でありまた該当しない他の遺伝子（例えば挿入可能の
因子での非特異性処置におけるような）をそこなうこと
もない。従って本発明による変性オリゴヌクレオチド及
びその使用はウィルス病或は先天性又は生長発生的欠陥
（例えば癌、乾＊）の治療分野で大きな進歩を意味する
。
織に及ぼす可能性のある有毒作用は回避される本発明に
よる変性オリゴヌクレオチドによってまたこれを遺伝子
の発現を遮断するために使用することによって、人体及
び動物の体内で一定の望ましくない遺伝子の発現を特異
に遮断することができる。更に染色体ＤＮＡの処置は不
要でありまた該当しない他の遺伝子（例えば挿入可能の
因子での非特異性処置におけるような）をそこなうこと
もない。従って本発明による変性オリゴヌクレオチド及
びその使用はウィルス病或は先天性又は生長発生的欠陥
（例えば癌、乾＊）の治療分野で大きな進歩を意味する
。
実施例
次に実施例に基づき本発明を詳述する。
例 １
変性オリゴヌクレオチドの製造
ａ） ４．５°、８−トリメチルプソラレン１．１３
８ｇ （５，７４＋ａモル）を氷酢酸１２０ｍ 、１１
に軽く加熱しながら溶かす。室温に冷却した後クロルメ
チルメチルエーテルＬＯｍ １２ ＜ Ｌ３Ｌ、６＠モ
ル）を加え、室温で２４時間光の遮断下に攪拌する。２
４時間後新たにクロルメチルメチルエーテルｌＯｍ ＆
を加え、更に２４時間攪拌する。１２時間氷上に置き、
引続き生じた沈殿を吸引濾別し、高真空中で４０℃で乾
燥する。
８ｇ （５，７４＋ａモル）を氷酢酸１２０ｍ 、１１
に軽く加熱しながら溶かす。室温に冷却した後クロルメ
チルメチルエーテルＬＯｍ １２ ＜ Ｌ３Ｌ、６＠モ
ル）を加え、室温で２４時間光の遮断下に攪拌する。２
４時間後新たにクロルメチルメチルエーテルｌＯｍ ＆
を加え、更に２４時間攪拌する。１２時間氷上に置き、
引続き生じた沈殿を吸引濾別し、高真空中で４０℃で乾
燥する。
収量： １．０５ｇ （６３，０％）。
ＨＬＮＭＲ（ＣＤＣｈ） Ｔ１４Ｓ ＝ ２．６〜２．
７ （９Ｈ，ｍ、Ｃ４，５′、８−メチル） 、４．８
（２Ｈ、ｓ 、ＣＨ２Ｃｌ）、６．３ ＜ＩＨ、ｓ
、Ｃ３−Ｈ）、７．６ （Ｈｌ 、 ｓ 、Ｃ５−Ｈ）
。
７ （９Ｈ，ｍ、Ｃ４，５′、８−メチル） 、４．８
（２Ｈ、ｓ 、ＣＨ２Ｃｌ）、６．３ ＜ＩＨ、ｓ
、Ｃ３−Ｈ）、７．６ （Ｈｌ 、 ｓ 、Ｃ５−Ｈ）
。
ｂ） 次いで４−／クロルメチル／４．５°、８／トリ
メチルプソラレン３６０Ｂ （１，３ｗ＋モル）をエタ
ンジオール ８ｍ、＆に懸濁させた。その後混合物を１
００℃に加熱し、プソラレン誘導体を完全に溶解させた
。与えられた温度で更に１０分間攪拌した。冷却した後
混合物を水１０ｆｆｉβで稀釈し、ジクロルメタン各５
１βで３回抽出した６合した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、吸引濾別した後蒸発乾凋した。粗生成物のＭ
ｙ！はシリカゲルで行った。展開剤としてメタノール含
有量を０．５％づつ増加するジクロルメタン／メタノー
ルを使用した。しかし十分な純度はアセトニトリルから
再結晶することによっても得ることができる。収量は３
１０ｍｇ （７８％）であった。
メチルプソラレン３６０Ｂ （１，３ｗ＋モル）をエタ
ンジオール ８ｍ、＆に懸濁させた。その後混合物を１
００℃に加熱し、プソラレン誘導体を完全に溶解させた
。与えられた温度で更に１０分間攪拌した。冷却した後
混合物を水１０ｆｆｉβで稀釈し、ジクロルメタン各５
１βで３回抽出した６合した有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、吸引濾別した後蒸発乾凋した。粗生成物のＭ
ｙ！はシリカゲルで行った。展開剤としてメタノール含
有量を０．５％づつ増加するジクロルメタン／メタノー
ルを使用した。しかし十分な純度はアセトニトリルから
再結晶することによっても得ることができる。収量は３
１０ｍｇ （７８％）であった。
得られた化合物は’Ｈ−Ｎ１４Ｒ−分光器を介して検出
した。
した。
”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｈ） Ｔｔ４Ｓ ： ２．５Ｐｐ
Ｈ（ｓ、６Ｈ１−Ｃ１１゜） 、２．５７（ｓ、３日、
−ＣＨ５） 、 ３．６〜３．８４ （ｍ 、４Ｈ、エ
チレン） 、６．２６（ｓ 、ｍ ＩＨ、ピロン）、７
．６（ｓ−ＬＨ、アロマート）。
Ｈ（ｓ、６Ｈ１−Ｃ１１゜） 、２．５７（ｓ、３日、
−ＣＨ５） 、 ３．６〜３．８４ （ｍ 、４Ｈ、エ
チレン） 、６．２６（ｓ 、ｍ ＩＨ、ピロン）、７
．６（ｓ−ＬＨ、アロマート）。
Ｃ） この化合物３６０＋ｇ （１，１９＠モル）をジ
クロルメタンｌｈｆに溶かし、湿気を遮断してジイソプ
ロピルエチルアミン４２４ｍｇ ＜ ３ｍモル）を加え
た。モノクロル−（β−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ）−ホスフィット３１０ｍｇ （１，
３１ｗモル）を徐々に滴下した。次いで室温で３０分間
攪拌した。反応（ＴＬＣ）の終了後、半飽和炭酸水素ナ
トリウム５Ｉ１１１を加えることによって停止させた。
クロルメタンｌｈｆに溶かし、湿気を遮断してジイソプ
ロピルエチルアミン４２４ｍｇ ＜ ３ｍモル）を加え
た。モノクロル−（β−シアノエチル−Ｎ、Ｎ−ジイソ
プロピルアミノ）−ホスフィット３１０ｍｇ （１，
３１ｗモル）を徐々に滴下した。次いで室温で３０分間
攪拌した。反応（ＴＬＣ）の終了後、半飽和炭酸水素ナ
トリウム５Ｉ１１１を加えることによって停止させた。
ジクロルメタン相を更に半飽和炭酸水素ナトリウムでそ
れぞれ２回洗浄し、引続き硫酸ナトリウム上で乾燥した
。
れぞれ２回洗浄し、引続き硫酸ナトリウム上で乾燥した
。
有機相を蒸発させた後生成物の精製をシリヵゲルで行っ
た。
た。
展開剤として
１、 ジクロルメタン／ジエチルアミン１０：１２、
１−ヘキサン／トリエタノールアミンｌＯ：１を使用し
た。溶液１及び２を比率１：１で混合した。収量は４１
９ｍｇ （８５％）であった。化合物の分析は” ’
ｐ−ＮＭＲ−分光器によって行った。
１−ヘキサン／トリエタノールアミンｌＯ：１を使用し
た。溶液１及び２を比率１：１で混合した。収量は４１
９ｍｇ （８５％）であった。化合物の分析は” ’
ｐ−ＮＭＲ−分光器によって行った。
”ｐ−Ｎ）４Ｒ（ＣＤＣＩＳ） Ｈ）ＰＯ４−Ｓ １４
９．５４ｐｐｍ。
９．５４ｐｐｍ。
ｄ） 別のヌクレオチドへのこのプソラレンホスホアミ
ジドの結合はオリゴヌクレオチドの標準条件でカルサー
ス（Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ ）による固相ホスホアミシト
法［「サイエンス４ （５ｃｉｅｎｃｅ）、第２３０
巻、第２８１〜２８５頁］により行った１４１３ｍｐ１
９からのＬａｃ Ｚ−遺伝子の出発配列に対する相補的
な配列例でのオリゴヌクレオチド合成の経過図： ３’ ＡＧＴ ＧＴＧ ＴＣＣＴＴＴ ＧＴＣＧＡＴ
Ｘ （Ｘ−プソラレン誘導体）。
ジドの結合はオリゴヌクレオチドの標準条件でカルサー
ス（Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ ）による固相ホスホアミシト
法［「サイエンス４ （５ｃｉｅｎｃｅ）、第２３０
巻、第２８１〜２８５頁］により行った１４１３ｍｐ１
９からのＬａｃ Ｚ−遺伝子の出発配列に対する相補的
な配列例でのオリゴヌクレオチド合成の経過図： ３’ ＡＧＴ ＧＴＧ ＴＣＣＴＴＴ ＧＴＣＧＡＴ
Ｘ （Ｘ−プソラレン誘導体）。
プソラレン誘導体を標準的なヌクレオチドと同じ条件下
に使用する。
に使用する。
合成機：モデル・サム・ワン（” １４ｏｄｅ ｌ ｌ
ＳａｗＯｎｅ”、 Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ社製）ホスホ
ールアミジット・ヌクレオチド。
ＳａｗＯｎｅ”、 Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ社製）ホスホ
ールアミジット・ヌクレオチド。
結合ごとに無水アセトニトリル７００μｌに溶けた各ホ
スホールアミジットヌクレオシド４０〜４５１１Ｋ及び
同様に無水アセトニトリル７００μｇに溶けたテトラゾ
ール２４ｍｇを使用する。
スホールアミジットヌクレオシド４０〜４５１１Ｋ及び
同様に無水アセトニトリル７００μｇに溶けたテトラゾ
ール２４ｍｇを使用する。
固体相として制御された細孔ガラス礪脂（”Ｃｏｎｔｒ
ｏｌｌｅｄ Ｐｏｒｅ Ｇｌａｓｓ Ｒｅ５ｉｎ ”
Ｐｉｅｒｃｅ社製）５０Ｂを使用する。これはゲイト（
Ｍ、Ｊ、Ｇａ１Ｌ） 著、［オリゴヌクレオチドーシン
サシス、ア・プラクティカル・アプローチＪ （ＯＩｉ
ｇｏｎｕｃｌｅｏＬｉｄｅ−８ｙｎｔｈｅｓｉｓ ＋ａ
ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ） Ｉ ＲＬ
Ｐｒｅｓｓ社製（１９８４年）、第４５頁以降に記載さ
れた方法により相応する出発ヌクレオチド（Ａ）で誘導
した。
ｏｌｌｅｄ Ｐｏｒｅ Ｇｌａｓｓ Ｒｅ５ｉｎ ”
Ｐｉｅｒｃｅ社製）５０Ｂを使用する。これはゲイト（
Ｍ、Ｊ、Ｇａ１Ｌ） 著、［オリゴヌクレオチドーシン
サシス、ア・プラクティカル・アプローチＪ （ＯＩｉ
ｇｏｎｕｃｌｅｏＬｉｄｅ−８ｙｎｔｈｅｓｉｓ ＋ａ
ｐｒａｃｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ） Ｉ ＲＬ
Ｐｒｅｓｓ社製（１９８４年）、第４５頁以降に記載さ
れた方法により相応する出発ヌクレオチド（Ａ）で誘導
した。
最初の結合例での代表的な合成記録
洗剤Ａ アセトニトリル １：００分キャッ
ピング 無水酢酸 ７．５ｍρ １：００分ルチジン
７．５ｍ１ Ｎ−メチルイミダゾール １．７ｍρ テトラヒドロフラン４０ｍβ中の 洗剤Ａ アセトニトリル １：００分脱遮断
５′−保護基の脱離 １：２５分デクロルエ
タン中の３％ジクロ ル酢酸 洗剤Ａ アセトニトリル １：００分洗剤Ｂ
アセトニトリル １：００分結合
ヌクレオチドを触媒と混合０：３２分 混合 カップリング １：３０分洗剤Ａ
アセトニトリル ０：３０分洗剤Ｂ
アセトニトリル Ｏ：３０分酸化 テト
ラヒドロフラン５０ｍρ、水５ｍβ及びルチジン５＋β
中の沃素 １．５ｇ Ｏ：４５分例 ２ 一本鎖バクテリオファージーＤＮＡ Ｍ １３ｍρ１９
からのＬａｃＺ−遺伝子の出発配列を有するプソラレン
ー変性オリゴヌクレオチドの交雑。
ピング 無水酢酸 ７．５ｍρ １：００分ルチジン
７．５ｍ１ Ｎ−メチルイミダゾール １．７ｍρ テトラヒドロフラン４０ｍβ中の 洗剤Ａ アセトニトリル １：００分脱遮断
５′−保護基の脱離 １：２５分デクロルエ
タン中の３％ジクロ ル酢酸 洗剤Ａ アセトニトリル １：００分洗剤Ｂ
アセトニトリル １：００分結合
ヌクレオチドを触媒と混合０：３２分 混合 カップリング １：３０分洗剤Ａ
アセトニトリル ０：３０分洗剤Ｂ
アセトニトリル Ｏ：３０分酸化 テト
ラヒドロフラン５０ｍρ、水５ｍβ及びルチジン５＋β
中の沃素 １．５ｇ Ｏ：４５分例 ２ 一本鎖バクテリオファージーＤＮＡ Ｍ １３ｍρ１９
からのＬａｃＺ−遺伝子の出発配列を有するプソラレン
ー変性オリゴヌクレオチドの交雑。
バクテリオファージの５ｓ−ＤＮＡ ５０ｎｇを変性オ
リゴヌクレオチド１５０Ｂと １００μβの容量で交雑
した。試料を７０℃で１０分間加熱し、引続き加熱ブロ
ック中で３７℃で３０〜４０分間冷却した。こうして処
置した７個の試料を波長３６０ｎｍの光線で照射した。
リゴヌクレオチド１５０Ｂと １００μβの容量で交雑
した。試料を７０℃で１０分間加熱し、引続き加熱ブロ
ック中で３７℃で３０〜４０分間冷却した。こうして処
置した７個の試料を波長３６０ｎｍの光線で照射した。
照射は０．１．３．５ 、１０．２０．３０分間行った
。それぞれの試料１０μβを能力細胞の形質転換のため
に使用したく塩化カルシウム法）。菌株Ｊ Ｍ １０１
の大腸菌細胞を使用した。
。それぞれの試料１０μβを能力細胞の形質転換のため
に使用したく塩化カルシウム法）。菌株Ｊ Ｍ １０１
の大腸菌細胞を使用した。
形質転換のため試料１０μｇを能力細胞３００μｇと混
合し、氷上で３０分間放置した。その間断たな細胞（０
Ｄ６００ ＝ ０．６） ３ｍ、＆及び、それぞれＤＭ
Ｆ５００μβ中の５−ブロム−４−クロル−３−インド
リル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド１０ｍ４及び水５０
０μβ中のイン１０ビル−β−Ｄ−チオガラクトピラノ
シドＩＯＢからなる溶液を作った。
合し、氷上で３０分間放置した。その間断たな細胞（０
Ｄ６００ ＝ ０．６） ３ｍ、＆及び、それぞれＤＭ
Ｆ５００μβ中の５−ブロム−４−クロル−３−インド
リル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド１０ｍ４及び水５０
０μβ中のイン１０ビル−β−Ｄ−チオガラクトピラノ
シドＩＯＢからなる溶液を作った。
このうち各２８０μｇを形質転換バッチに加え、その後
全試料を４２℃の熱さのＨ−トパガール（Ｔｏｐａｇａ
ｒ ） ３ｍ ！２に加え、引続きＨ−プレート上に伸
ばした。３７℃で１８〜２ｏｖｆ間培養した。
全試料を４２℃の熱さのＨ−トパガール（Ｔｏｐａｇａ
ｒ ） ３ｍ ！２に加え、引続きＨ−プレート上に伸
ばした。３７℃で１８〜２ｏｖｆ間培養した。
このように処置したすべての試料で、通常のガラクトシ
ダーゼ反応に典型的な斑点の青色着色は十分に欠如して
いること、また未照射及び変性オリゴヌクレオチドで交
雑されていない試料との比較で斑点数が著しく減少して
いることが観察された。
ダーゼ反応に典型的な斑点の青色着色は十分に欠如して
いること、また未照射及び変性オリゴヌクレオチドで交
雑されていない試料との比較で斑点数が著しく減少して
いることが観察された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、変性オリゴヌクレオチドが最初の４つの塩基の後方
で５′−末端位に塩基配列ＡＴ又はＴＡを有し、５′−
ホスフェート基の２つのＯ＾−−基の一方に結合された
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中Ｒ＿４はスペイサー基を表し、Ｒ＿１、Ｒ＿２及
びＲ＿３は水素原子、炭素原子数１〜３のアルキル基又
はアルコキシ基を表す］の基を含むことを特徴とする、
変性オリゴヌクレオチド。 ２、オリゴヌクレオチドの５′−ホスフェート基の他方
のＯ＾−−基又は／及びもう１つのホスフェート基がメ
チル基又はＳ＾−−基によって置換されている、請求項
１記載の変性オリゴヌクレオチド。 ３、スペイサー基Ｒ＿４が炭素原子数２〜６の非分枝鎖
を有する直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アルキル又は
アルケニルである、請求項１又は２記載の変性オリゴヌ
クレオチド。 ４、スペイサー基Ｒ＿４が式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−［式
中ｎは２〜６の整数である］を有する、請求項３記載の
変性オリゴヌクレオチド。 ５、スペイサー基Ｒ＿４がエチレン基である、請求項４
記載の変性オリゴヌクレオチド。 ６、オリゴヌクレオチドの鎖長がヌクレオチド８〜５０
である、請求項１から５までのいずれか１項記載の変性
オリゴヌクレオチド。 ７、オリゴヌクレオチドの最初の２つの塩基がＴ及びＡ
である、請求項１から６までのいずれか１項記載の変性
オリゴヌクレオチド。 ８、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれメチルを表し
、Ｒ＿４がエチレンを表す、請求項１から７までのいず
れか１項記載の変性オリゴヌクレオチド。 ９、オリゴヌクレオチドがある種の遺伝子の１部に対し
て相補的であり、この遺伝子が突然変異遺伝子、腫瘍遺
伝子又はウィルス増殖用必須遺伝子であってもよい、請
求項１から８までのいずれか１項記載の変性オリゴヌク
レオチド。 １０、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素、炭素原子数１
〜３のアルキル又はアルコキシを表す］の化合物を、自
体公知の方法でＣｌＣＨ＿２ＯＣＨ＿３及び２価の直鎖
又は分枝鎖の置換又は非置換アルコールと反応させて、
一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記のものを表し、
Ｒ＿４はスペイサー基である］の化合物を形成させ、こ
の化合物IIIを、保護されたホスフィット基を導入可能
の化合物と室温で反応させ、生じた一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は前記のもの
を表し、Ｘは保護基であり、ＹはＣｌ−、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ−、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ−又はモ
ルホリノ基である］を有する反応生成物に自体公知の方
法で、保護基を有するもう１つのヌクレオチドを所望の
配列順序で縮合させてオリゴヌクレオチドを合成し、そ
の際成長するオリゴヌクレオチド鎖の最初の４つの塩基
内に塩基配列ＡＴ又はＴＡを組込み、酸化し、生じたオ
リゴヌクレオチドから保護基を加水分解により除去する
ことを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項
記載の変性オリゴヌクレオチドの製法。 １１、保護されたホスフィット基を移送する化合物とし
てモノクロル−（β−シアノエチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルアミノ）−ホスフィットを使用し、Ｉ＿２／Ｈ＿
２Ｏ／ルチジンでか又はＳ＿８／ＣＳ＿２／ピリジンで
酸化する、請求項１０記載の方法。 １２、保護されたホスフィット基を移送する化合物とし
てモノクロル−（β−メチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル
アミノ）−ホスフィットを使用するか又は／及びヌクレ
オシドメチルホスホンアミジットを使用してオリゴヌク
レオチドを合成し、Ｉ＿２／Ｈ＿２Ｏ／ルチジンで酸化
する、請求項１０記載の方法。 １３、２価のアルコールとして、炭素原子数２〜６の非
分枝鎖長を有する直鎖又は分枝鎖の置換又は非置換アル
カンジオール又はアルケンジオールを使用する、請求項
１０から１２までのいずれか１項記載の方法。 １４、２価のアルコールとして、式ＨＯ−（ＣＨ＿２）
＿ｎ−ＯＨ［式中ｎは２〜６の整数である］のアルカン
ジオールを使用する、請求項１０から１３までのいずれ
か１項記載の方法。 １５、２価のアルコールとしてエチレングリコールを使
用する、請求項１４記載の方法。 １６、一般式II（式中基Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３はそ
れぞれメチル基を表す）の化合物、及び２価のアルコー
ルとしてエチレングリコールを使用する、請求項１０か
ら１５までのいずれか１項記載の方法。 １７、オリゴヌクレオチドの合成に際して一般式IVの化
合物にまずチミジンモノホスフェートを、次いでアデノ
シンモノホスフェートを縮合させる、請求項１０から１
６までのいずれか１項記載の方法。 １８、保護基を除去するため水性アンモニアを用いて高
めた温度で加水分解する、請求項１０から１７までのい
ずれか１項記載の方法。 １９、請求項１から９までのいずれか１項記載の変性オ
リゴヌクレオチドを使用することを特徴とする、変性オ
リゴヌクレオチドと相補性の配列を有する遺伝子の複製
又は／及び発現を遮断する方法。 ２０、目的細胞が腫瘍遺伝子によって形質転換された細
胞又は／及びウィルス感染した細胞であり、ウィルス増
殖用必須遺伝子の１部に対して相補的である変性オリゴ
ヌクレオチドを使用する、請求項１９記載の方法。 ２１、哺乳動物の細胞内での遺伝子複製又は／及び遺伝
子発現を遮断するため、オリゴヌクレオチドの５′−ホ
スフェート基で又は／及び、１個又は数個の他のホスフ
ェート基でメチル基又は／及びＳ＾５−−基によって置
換されている変性オリゴヌクレオチドを使用する、請求
項１７又は１８記載の方法。 ２２、人間及び動物の場合細胞の照射を体外で実施する
、請求項２１記載の方法。 ２３、人間及び動物におけるウィルス感染した白血球−
又はリンパ球−分屑を処理するに当たり、血液を採取し
、この血液を体外で照射し、その後再び体内に戻す、請
求項２１記載の方法。 ２４、ＨＩＶ−感染したリンパ球を処置するために、Ｈ
ＩＶ−ウィルスの逆転写酵素遺伝子の１部に対して相補
的である変性オリゴヌクレオチドを使用し、また血液を
数回にわたって部分的に採取した後体外で照射する、請
求項１９から２３までのいずれか１項記載の方法。 ２５、変性オリゴヌクレオチドをすでに採取した血液に
加え、その後これを体外で照射する、請求項２２から２
４までのいずれか１項記載の方法。
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|---|---|---|---|---|
| US4196281A (en) * | 1976-10-20 | 1980-04-01 | Regents Of The University Of California | Psoralens |
| FR2540122B1 (fr) * | 1983-01-27 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application |
| FR2568254B1 (fr) * | 1984-07-25 | 1988-04-29 | Centre Nat Rech Scient | Application d'oligonucleotides lies a un agent intercalant, notamment a titre de medicament |
| FR2586704B1 (fr) * | 1985-09-04 | 1987-12-18 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation et a un groupe chimique activable, leur synthese et leurs applications a titre de nucleases artificielles specifiques de sequences. centre national de la recherche scientifique (cnrs) |
| EP0266099A3 (en) * | 1986-10-28 | 1990-09-19 | The Johns Hopkins University | Oligonucleoside alkyl or arylphosphonate derivatives capable of crosslinking with or cleaving nucleic acids |
-
1987
- 1987-11-12 DE DE19873738460 patent/DE3738460A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-10 JP JP63282651A patent/JPH01160994A/ja active Pending
- 1988-11-11 EP EP19880118869 patent/EP0316016A3/de not_active Withdrawn
- 1988-11-14 US US07/270,243 patent/US5112963A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007260263A (ja) * | 2006-03-29 | 2007-10-11 | Koichi Matsuda | コイン式自動乾燥ボックス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3738460A1 (de) | 1989-05-24 |
| EP0316016A3 (de) | 1991-03-27 |
| EP0316016A2 (de) | 1989-05-17 |
| US5112963A (en) | 1992-05-12 |
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