CN106834291B - 抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及靶向运甲状腺素蛋白(TTR)基因的双链核糖核酸(dsRNA)，以及用所述dsRNA抑制TTR表达的方法。

Description

抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法
本申请是申请日为2009年10月20日和发明名称为“抑制运甲状腺素蛋白表达的组合物和方法”的201410053075.6号发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及靶向运甲状腺素蛋白(TTR)基因的双链核糖核酸(dsRNA)，以及使用dsRNA抑制TTR表达的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年10月20日提交的序号为61/106,956的美国临时申请、2008年11月18日提交的序号为61/115,738的美国临时申请、2009年3月2日提交的序号为61/156,670的美国临时申请、2009年6月9日提交的序号为61/185,545的美国临时申请、2009年9月15日提交的序号为61/242,783的美国临时申请和2009年9月22日提交的序号为61/244,794的美国临时申请的权益，为所有目的，所有这些申请以引用方式全部合并于此。
序列表参考
本申请包括以名为16126PCT_Sequence_Listing、在2009年创建、大小为346,516字节的文本文件电子提交的序列表，该序列表以引用方式合并于此。
背景技术
运甲状腺素蛋白(TTR)是一种分泌的甲状腺激素-结合蛋白。TTR结合并转运视黄醇结合蛋白(RBP)/维生素A及血浆和脑脊液中的血清甲状腺素(T4)。
正常序列TTR和变异序列TTR均引起淀粉样变性。正常序列TTR在老年人中引起心脏性淀粉样变性，称为老年性系统性淀粉样变性(SSA)(也称为老年性心脏性淀粉样变性(SCA))。SSA通常伴有许多其他器官中的微小沉淀。TTR突变加速TTR淀粉体形成过程，并且是发展临床上重要的TTR淀粉样变性(也称为ATTR(淀粉样变性-运甲状腺素蛋白型))的最重要的危险因素。已知超过85种淀粉样蛋白形成TTR变体引起系统性家族性淀粉样变性。肝脏是TTR表达的主要位置。其他重要的表达位置包括脉络丛、视网膜和胰腺。
TTR淀粉样变性表现为多种形式。当更多地影响周围神经系统时，该疾病称为家族性的淀粉样变性多神经病(FAP)。当主要涉及心脏而不是神经系统时，该疾病称为家族性淀粉样变性心肌病(FAC)。第三种主要类型的TTR淀粉样变性称为软脑膜/CNS(中枢神经系统)淀粉样变性。
已显示双链RNA分子(dsRNA)以称为RNA干扰(RNAi)的高度保守调节机制阻断基因表达。WO99/32619(Fire等)公开了利用长度为至少25个核苷酸的dsRNA抑制秀丽隐杆线虫(C.elegans)中的基因表达。也显示dsRNA降解其他有机体中的靶标RNA，所述其他有机体包括植物(例如参见WO 99/53050,Waterhouse等；以及WO 99/61631,Heifetz等)、果蝇(例如参见Yang,D.,等Curr.Biol.(2000)10:1191-1200)和哺乳动物(参见WO 00/44895,Limmer；和DE 101 00 586.5,Kreutzer等)。
U.S.20070207974公开了功能性和超功能性siRNA。U.S.20090082300公开了针对TTR的反义分子。U.S.专利No.7,250,496公开了针对TTR的微RNA。
发明简述
在一个实施方式中，本发明提供用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA含有有义链和反义链，所述反义链含有与编码运甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA的一部分互补的区域，其中所述互补区域的长度小于30个核苷酸，所述反义链含有SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:730或SEQ ID NO:1010的15或更多个连续核苷酸。在一个相关实施方式中，所述有义链含有SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:449、SEQID NO:729或SEQ ID NO:1009的15或更多个连续核苷酸。在另一个相关实施方式中，所述有义链由SEQ ID NO:449组成，所述反义链由SEQ ID NO:450组成。在又一个相关实施方式中，所述有义链由SEQ ID NO:729组成，所述反义链由SEQ ID NO:730组成。在另一个相关实施方式中，所述有义链由SEQ ID NO:1009组成，所述反义链由SEQ ID NO:1010组成。在又一个相关实施方式中，所述dsRNA含有选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的有义链和选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的反义链。
在某些实施方式中，dsRNA的反义链与编码运甲状腺素蛋白的mRNA之间的互补区域的长度是19个核苷酸。在另一个实施方式中，互补区域由SEQ ID NO:169组成。在其他实施方式中，dsRNA的各链的长度是19、20、21、22、23或24个核苷酸。在又一个实施方式中，各链的长度是21个核苷酸。
在某些实施方式中，用于抑制运甲状腺素蛋白表达的dsRNA不在SEQ ID NO:1331的位置637上的腺嘌呤核苷酸与SEQ ID NO:1331的位置638上的鸟嘌呤核苷酸之间切割TTRmRNA。在其他实施方式中，dsRNA在SEQ ID NO:1331的位置636上的鸟嘌呤核苷酸与SEQ IDNO:1331的位置637上的腺嘌呤核苷酸之间切割TTR mRNA。在某些实施方式中，dsRNA与SEQID NO:1331的位置628上的鸟嘌呤核苷酸和SEQ ID NO:1331的位置646上的尿嘧啶核苷酸之间的TTR mRNA退火。
在其它相关实施方式中，本发明提供用于抑制运甲状腺素蛋白表达的上述dsRNA，其中所述dsRNA含有一个或多个修饰核苷酸。在相关实施方式中，至少一个修饰核苷酸(或多个核苷酸)选自下组：2'-O-甲基修饰核苷酸、含有5'-硫代磷酸基团的核苷酸、以及与胆固醇基衍生物或十二烷酸二癸基酰胺基相连的末端核苷酸。在另一相关实施方式中，所述修饰核苷酸选自下组：2'-脱氧-2'-氟代修饰核苷酸、2'-脱氧-修饰核苷酸、锁核苷酸、脱碱基核苷酸、2'-氨基-修饰核苷酸、2'-烷基-修饰核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯(phosphoramidate)、和含有非天然碱基的核苷酸。在某些实施方式中，所述dsRNA含有至少一个2'-O-甲基修饰核苷酸。
在其他实施方式中，用于抑制运甲状腺素蛋白表达的上述dsRNA与配体偶联，或配制在脂质制剂中。在某些实施方式中，所述脂质制剂可以是LNP制剂、LNP01制剂、XTC-SNALP制剂或SNALP制剂。在相关实施方式中，XTC-SNALP制剂如下：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的XTC/DPPC/胆固醇/PEG-cDMA使用2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(2,2-Dilinoleyl-4-dimethylaminoethyl-[1,3]-dioxolane)(XTC)以及比例约为7的脂质:siRNA。在另一个相关实施方式中，所述dsRNA的有义链由SEQ ID NO:1009组成且反义链由SEQ ID NO:1010组成，所述dsRNA配制成如下XTC-SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的XTC/DPPC/胆固醇/PEG-cDMA使用2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(XTC)以及比例约为7的脂质:siRNA。或者，上述dsRNA可配制成如下LNP09制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的XTC/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。在另一种变形中，所述dsRNA配制成如下LNP11制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的MC3/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBS对照组，在0.3mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约85到90％。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBS对照组，在0.1mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约50％。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且通过蛋白质印迹测定，相对于PBS对照组以剂量依赖性方式降低TTR蛋白水平。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成如下SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的DLinDMA/DPPC/胆固醇/PEG2000-cDMA使用DLinDMA以及比例约为7的脂质:siRNA。
在某些实施方式中，本发明提供用于抑制运甲状腺素蛋白表达的上述dsRNA，其中施用dsRNA至细胞导致通过实时PCR试验测得的约95％的TTR mRNA表达的抑制，其中所述细胞是HepG2细胞或Hep3B细胞，且其中dsRNA的浓度是10nM。在相关实施方式中，施用dsRNA至细胞导致通过分支DNA试验测得的约74％的TTR mRNA表达的抑制，其中所述细胞是HepG2细胞或Hep3B细胞，且其中dsRNA的浓度是10nM。在其他相关实施方式中，dsRNA在HepG2细胞中的IC50小于10pM，其中dsRNA的浓度是10nM。在其他相关实施方式中，dsRNA的ED50约为1mg/kg。在其他相关实施方式中，施用dsRNA能降低食蟹猴肝脏中的TTR mRNA约80％，其中dsRNA的浓度是3mg/kg。在其他相关实施方式中，通过IFN-α和TNF-αELISA试验测定，施用dsRNA不导致人外周血单核细胞(PBMC)的免疫刺激活性。在其他相关实施方式中，施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平约97％或血清TTR蛋白水平约90％，其中dsRNA的浓度是6mg/kg。在其他相关实施方式中，施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平或血清TTR蛋白水平直到22天，其中dsRNA的浓度是6mg/kg或3mg/kg。在其他相关实施方式中，当以1mg/kg或3mg/kg施用于需要治疗的受试者时，dsRNA抑制血清TTR蛋白水平直到治疗后第14天。在其他相关实施方式中，通过实时PCR测定，浓度为0.1nM的dsRNA使Hep3B细胞中的TTR表达降低98.9％。在其他相关实施方式中，通过实时PCR测定，浓度为10nM的dsRNA使Hep3B细胞中的TTR表达降低99.4％。
在其他实施方式中，本发明提供用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA含有有义链和反义链，所述反义链含有与编码运甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA的一部分互补的区域，其中所述互补区域的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA含有选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的有义链和选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的反义链。
在另一个实施方式中，本发明提供用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA含有反义链，所述反义链含有与SEQ ID NO:1331的核苷酸618-648的15-30个核苷酸互补的区域，且其中所述反义链与SEQ ID NO:1331的位置628上的鸟嘌呤碱基配对。
在某些实施方式中，本发明提供含有以上简述中所述任何dsRNA的细胞。在某些其他实施方式中，本发明提供含有编码以上简述中所述任何dsRNA的至少一条链的核苷酸序列的载体。在某些实施方式中，该载体处于细胞中。
在其他实施方式中，本发明提供用于抑制TTR基因表达的药物组合物，其含有以上简述中描述的任何dsRNA和药学可接受的载体。在相关实施方式中，本发明提供用于抑制TTR基因表达的药物组合物，其含有dsRNA和SNALP制剂，其中所述dsRNA包含长度小于30个核苷酸的反义链，所述反义链包含SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:730或SEQID NO:1010的15或更多个连续核苷酸，且其中所述SNALP制剂包含各自比例为57.1/7.1/34.4/1.4的DlinDMA、DPPC、胆固醇和PEG2000-cDMA。
在又一个实施方式中，本发明提供抑制细胞中TTR表达的方法，所述方法包括：(a)使细胞与以上简述中描述的任何dsRNA接触；和(b)将步骤(a)得到的细胞保持足以获得TTR基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制细胞中TTR基因的表达。
在又一个实施方式中，本发明提供由TTR表达介导的疾病的治疗方法，包括将治疗有效量的上述简述中描述的任何dsRNA施用于需要这种治疗的人。在相关实施方式中，所述dsRNA以约0.01、0.1、0.5、1.0、2.5或5.0mg/kg施用于人。在又一个相关实施方式中，所述dsRNA以约1.0mg/kg施用于人。在又一个相关实施方式中，所治疗的人患有运甲状腺素蛋白淀粉样变性和/或肝脏疾病。在相关实施方式中，给该人进一步提供肝脏移植。在又一个实施方式中，施用dsRNA能降低人类肝脏的TTR mRNA约80％，其中dsRNA的浓度是3mg/kg。在其他相关实施方式中，通过IFN-α和TNF-αELISA试验测定，施用dsRNA不会导致人类的免疫刺激活性。在又一个相关实施方式中，施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平约97％或血清TTR蛋白水平约90％，其中dsRNA的浓度是6mg/kg。在又一个相关实施方式中，施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平和/或血清TTR蛋白水平直到22天，其中dsRNA的浓度是6mg/kg或3mg/kg。在又一个相关实施方式中，所述dsRNA配制成如下LNP09制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的XTC/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。在又一个相关实施方式中，所述dsRNA配制成如下LNP11制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的MC3/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBC对照组，在0.3mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约85到90％。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成在LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBC对照组，在0.1mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约50％。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且通过蛋白质印迹测定，相对于PBC对照组以剂量依赖性方式降低TTR蛋白水平。在另一个相关实施方式中，当以1mg/kg或3mg/kg施用于人类时，dsRNA抑制血清TTR蛋白水平直到治疗后第14天。在又一个实施方式中，所述dsRNA配制成如下SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的DLinDMA/DPPC/胆固醇/PEG2000-cDMA使用DlinDMA以及比例约为7的脂质:siRNA。
在另一个实施方式中，本发明提供dsRNA在治疗由TTR表达介导的疾病中的用途，包括将治疗有效量的上述简述中描述的任何dsRNA施用于需要这种治疗的人。在相关实施方式中，所述dsRNA以约0.01、0.1、0.5、1.0、2.5或5.0mg/kg施用于人。在特别相关的实施方式中，所述dsRNA以约1.0mg/kg施用于人。在又一个相关实施方式中，所治疗的人患有运甲状腺素蛋白淀粉样变性和/或肝脏疾病。在本发明用途的又一个实施方式中，给所治疗的人进一步提供肝脏移植。
在又一个实施方式中，本发明提供dsRNA在抑制细胞中TTR表达的方法中的用途，所述方法包括：(a)使细胞与以上简述中描述的dsRNA接触；和(b)将步骤(a)得到的细胞保持足以获得TTR基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制细胞中TTR基因的表达。
具体地，本发明涉及以下各项：
1、用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA含有有义链和反义链，所述反义链含有与编码运甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA的一部分互补的区域，其中所述互补区域的长度小于30个核苷酸，所述反义链含有SEQ ID NO:170、SEQID NO:450、SEQ ID NO:730或SEQ ID NO:1010的15或更多个连续核苷酸。
2、第1项的dsRNA，其中所述有义链含有SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:449、SEQ IDNO:729或SEQ ID NO:1009的15或更多个连续核苷酸。
3、第1项的dsRNA，其中所述有义链由SEQ ID NO:449组成，所述反义链由SEQ IDNO:450组成。
4、第1项的dsRNA，其中所述有义链由SEQ ID NO:729组成，所述反义链由SEQ IDNO:730组成。
5、第1项的dsRNA，其中所述有义链由SEQ ID NO:1009组成，所述反义链由SEQ IDNO:1010组成。
6、第1项的dsRNA，其中所述dsRNA含有选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的有义链和选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的反义链。
7、第1或2或6项的dsRNA，其中所述互补区域的长度是19个核苷酸。
8、第1或2或6项的dsRNA，其中所述互补区域由SEQ ID NO:169组成。
9、第1或2或6项的dsRNA，其中所述dsRNA的各链长度是19、20、21、22、23或24个核苷酸。
10、第1或2或6项的dsRNA，其中各链长度是21个核苷酸。
11、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA不在SEQ ID NO:1331的位置637上的腺嘌呤核苷酸与SEQ ID NO:1331的位置638上的鸟嘌呤核苷酸之间切割TTR mRNA。
12、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA在SEQ ID NO:1331的位置636上的鸟嘌呤核苷酸与SEQ ID NO:1331的位置637上的腺嘌呤核苷酸之间切割TTR mRNA。
13、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA与SEQ ID NO:1331的位置628上的鸟嘌呤核苷酸和SEQ ID NO:1331的位置646上的尿嘧啶核苷酸之间的TTR mRNA退火。
14、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA含有至少一个修饰核苷酸。
15、第14项的dsRNA，其中至少一个所述修饰核苷酸选自下组：2'-O-甲基修饰的核苷酸、含有5'-硫代磷酸基团的核苷酸、以及与胆固醇基衍生物或十二烷酸二癸基酰胺基相连的末端核苷酸。
16、第14项的dsRNA，其中所述修饰核苷酸选自下组：2'-脱氧-2'-氟代修饰核苷酸、2'-脱氧-修饰核苷酸、锁核苷酸、脱碱基核苷酸、2'-氨基-修饰核苷酸、2'-烷基-修饰核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、和含有非天然碱基的核苷酸。
17、第14项的dsRNA，含有至少一个2'-O-甲基修饰核苷酸。
18、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA与配体偶联。
19、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA配制在脂质制剂中。
20、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成LNP制剂、LNP01制剂、XTC-SNALP制剂或SNALP制剂。
21、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成如下XTC-SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的XTC/DPPC/胆固醇/PEG-cDMA使用2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(XTC)以及比例约为7的脂质:siRNA。
22、第19项的dsRNA，其中所述有义链由SEQ ID NO:1009组成且所述反义链由SEQID NO:1010组成，所述dsRNA配制成如下XTC-SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的XTC/DPPC/胆固醇/PEG-cDMA使用2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环(XTC)以及比例约为7的脂质:siRNA。
23、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成如下LNP09制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的XTC/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。
24、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成如下LNP11制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的MC3/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。
25、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBS对照组，在0.3mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约85到90％。
26、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBS对照组，在0.1mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约50％。
27、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且通过蛋白质印迹测定，相对于PBS对照组以剂量依赖性方式降低TTR蛋白水平。
28、第19项的dsRNA，其中所述dsRNA配制成如下SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的DLinDMA/DPPC/胆固醇/PEG2000-cDMA使用DLinDMA以及比例约为7的脂质:siRNA。
29、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中施用所述dsRNA至细胞导致通过实时PCR试验测得的约95％的TTR mRNA表达抑制，其中所述细胞是HepG2细胞或Hep3B细胞，且其中dsRNA的浓度是10nM。
30、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中施用dsRNA至细胞导致通过分支DNA试验测得的约74％的TTR mRNA表达抑制，其中所述细胞是HepG2细胞或Hep3B细胞，且其中dsRNA的浓度是10nM。
31、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA在HepG2细胞中的IC50小于10pM，且其中dsRNA的浓度是10nM。
32、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中所述dsRNA的ED50约为1mg/kg。
33、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中施用dsRNA降低食蟹猴肝脏中的TTR mRNA约80％，其中dsRNA的浓度是3mg/kg。
34、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中通过IFN-α和TNF-αELISA试验测定，施用dsRNA不导致人外周血单核细胞(PBMC)中的免疫刺激活性。
35、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平约97％或血清TTR蛋白水平约90％，其中dsRNA的浓度是6mg/kg。
36、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平和/或血清TTR蛋白水平直到22天，其中dsRNA的浓度是6mg/kg或3mg/kg。
37、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中当以1mg/kg或3mg/kg施用于需要治疗的受试者时，dsRNA抑制血清TTR蛋白水平直到治疗后第14天。
38、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中通过实时PCR测定，浓度为0.1nM的dsRNA使Hep3B细胞中的TTR表达降低98.9％。
39、第1、2、3、4、5或6项的dsRNA，其中通过实时PCR测定，浓度为10nM的dsRNA使Hep3B细胞中的TTR表达降低99.4％。
40、用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA含有有义链和反义链，所述反义链含有与编码运甲状腺素蛋白(TTR)的mRNA的一部分互补的区域，其中所述互补区域的长度小于30个核苷酸，且其中所述dsRNA含有选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的有义链和选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的反义链。
41、用于抑制运甲状腺素蛋白(TTR)表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中所述dsRNA含有反义链，所述反义链含有与SEQ ID NO:1331的核苷酸618-648的15-30个核苷酸互补的区域，且其中所述反义链与SEQ ID NO:1331的位置628上的鸟嘌呤碱基配对。
42、含有第1-41项的dsRNA的细胞。
43、含有编码第1-41项的dsRNA的至少一条链的核苷酸序列的载体。
44、含有第43项的载体的细胞。
45、用于抑制TTR基因表达的药物组合物，其含有第1-41项的dsRNA和药学可接受的载体。
46、用于抑制TTR基因表达的药物组合物，其含有dsRNA和SNALP制剂，其中所述dsRNA包含长度小于30个核苷酸的反义链，该反义链包含SEQ ID NO:170、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:730或SEQ ID NO:1010的15或更多个连续核苷酸，且其中所述SNALP制剂包含各自比例为57.1/7.1/34.4/1.4的DlinDMA、DPPC、胆固醇和PEG2000-cDMA。
47、抑制细胞中TTR表达的方法，所述方法包括：
(a)使细胞与第1-41项的dsRNA接触；和
(b)将步骤(a)得到的细胞保持足以获得TTR基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制细胞中TTR基因的表达。
48、治疗由TTR表达介导的疾病的方法，包括将治疗有效量的第1-41项的dsRNA施用于需要这种治疗的人。
49、第48项所述的方法，其中所述dsRNA以约0.01、0.1、0.5、1.0、2.5或5.0mg/kg施用于人。
50、第48-49项的方法，其中所述dsRNA以约1.0mg/kg施用于人。
51、第48-50项的方法，其中所述的人患有运甲状腺素蛋白淀粉样变性。
52、第48-51项的方法，其中所述的人患有肝脏疾病。
53、第48-52项的方法，其中所述的人还进行肝脏移植。
54、第48-53项的方法，其中施用dsRNA降低人肝脏的TTR mRNA约80％，其中dsRNA的浓度是3mg/kg。
55、第48-54项的方法，其中通过IFN-α和TNF-αELISA试验测定，施用dsRNA不会导致人的免疫刺激活性。
56、第48-55项的方法，其中施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平约97％或血清TTR蛋白水平约90％，其中dsRNA的浓度是6mg/kg。
57、第48-56项的方法，其中施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平和/或血清TTR蛋白水平直到22天，其中dsRNA的浓度是6mg/kg或3mg/kg。
58、第48-57项的方法，其中所述dsRNA配制成如下LNP09制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的XTC/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。
59、第48-58项的方法，其中所述dsRNA配制成如下LNP11制剂：使用比例为50/10/38.5/1.5mol％的MC3/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14以及比例约为11:1的脂质:siRNA。
60、第48-59项的方法，其中所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBC对照组，在0.3mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约85％到90％。
61、第48-60项的方法，其中所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且相对于PBC对照组，在0.1mg/kg的剂量时降低TTR mRNA水平约50％。
62、第48-61项的方法，其中所述dsRNA配制成LNP09制剂或LNP11制剂，并且通过蛋白质印迹测定，相对于PBC对照组，其以剂量依赖性方式降低TTR蛋白水平。
63、第48-62项的方法，其中当以1mg/kg或3mg/kg施用于人时，dsRNA抑制血清TTR蛋白水平直到治疗后第14天。
64、第48-63项的方法，其中所述dsRNA配制成如下SNALP制剂：以比例为57.1/7.1/34.4/1.4的DLinDMA/DPPC/胆固醇/PEG2000-cDMA使用DLinDMA以及比例约为7的脂质:siRNA。
65、dsRNA在治疗由TTR表达介导的疾病中的应用，包括将治疗有效量的第1-41项的dsRNA施用于需要这种治疗的人。
66、第65项的应用，其中所述dsRNA以约0.01、0.1、0.5、1.0、2.5或5.0mg/kg施用于人。
67、第65-66项的应用，其中所述dsRNA以约1.0mg/kg施用于人。
68、第65-67项的应用，其中所述的人患有运甲状腺素蛋白淀粉样变性。
69、第65-68项的应用，其中所述的人患有肝脏疾病。
70、第65-69项的应用，其中所述人还进行肝脏移植。
71、dsRNA在抑制细胞中TTR表达中的应用，所述应用包括：
(a)使细胞与第1-41项的dsRNA接触；和
(b)将步骤(a)得到的细胞保持足以获得TTR基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制细胞中TTR基因的表达。
本发明的一个或更多个实施方式的细节在以下详述中阐明。本发明的其他特征、目标和优点将从说明书、附图和权利要求书中变得明显。
附图说明
图1是转染TTR siRNA后，培养的人类PBMC中TNFα和IFNα的水平图。
图2A和2B分别是HepG2细胞中AD-18324和AD-18328的剂量响应曲线。
图3是HepG2细胞中AD-18246的剂量响应曲线。
图4A和图4B分别显示静脉浓注施用以LNP01配制的TTR-dsRNA(AD-18324、AD-18328和AD-18246)的转基因H129-mTTR-KO/iNOS-KO/hTTR小鼠中肝脏mRNA和血浆蛋白质水平的抑制。
图5是静脉输注以SNALP配制的TTR-dsRNA(AD-18324和AD-18328)15分钟后，非人灵长类动物肝脏中的TTR mRNA水平的测定值的汇总图。
图6A和图6B分别显示静脉浓注施用SNALP-18328的转基因小鼠中的人V30M TTR肝脏mRNA和血清蛋白水平的抑制。测定组平均值，对PBS对照组标准化，然后绘图。误差棒代表标准偏差。显示SNALP-1955和SNALP-18328组相对于PBS的组平均值的降低百分比。(***p<0.001，单向方差分析，具有Dunn事后检验)。
图7A和图7B分别显示单次静脉浓注施用SNALP-18328后22天内，转基因小鼠中的人V30M TTR肝脏mRNA和血清蛋白水平的降低持久性。测定组平均值，TTR/GAPDH mRNA水平对第0天的水平标准化并绘图。计算并显示SNALP-18328组在各时间点相对于SNALP-1955的标准化TTR mRNA水平的降低百分比。(***p<0.001，单向方差分析，具有Dunn事后检验)。
图8显示单次15分钟静脉输注SNALP-18328后的14天内，非人灵长类动物中TTR血清蛋白水平的时间进程。
图9显示静脉浓注施用SNALP-18328后，人V30M TTR/HSF-1敲除小鼠的多种组织中的TTR-免疫反应性的降低。E，食道；S，胃；I1，肠/十二指肠；I4，肠/结肠；N，神经；D，背根神经节。
图10显示15分钟静脉输注XTC-SNALP-18328后，非人灵长类动物肝脏中TTR mRNA水平的测定值。
图11A和11B分别显示15分钟静脉输注LNP09-18328或LNP11-18328后，非人灵长类动物肝脏中TTR mRNA和血清蛋白水平的测定值。图11C显示15分钟静脉输注0.3mg/kgLNP09-18328后的28天内TTR血清蛋白水平较之PBS对照组的时间进程。
图12显示人TTR mRNA(参考Seq.NM_000371.3,SEQ ID NO:1331)的序列。
图13A和13B分别是人类和大鼠TTR mRNA的序列。图13A是人类TTR mRNA(参考Seq.NM_000371.2,SEQ ID NO:1329)的序列。图13B是大鼠TTR mRNA(参考Seq.NM_012681.1,SEQ ID NO:1330)的序列。
图14显示NM_000371.3、NM_000371.2和AD-18328的核苷酸比对。
图15说明与家族性淀粉样变性神经病、家族性淀粉样变性心肌病和CNS淀粉样变性有关的TTR症状和突变。
图16显示用SNALP-18534进行不同输注时间的肝脏中TTR mRNA水平的降低。各组动物(n＝4/组)经过15分钟或1、2、或3小时输注，施用1mg/kg的SNALP-18534。48小时后，处死大鼠并获得肝脏。使用Quantigene bDNA试验从肝脏溶解产物中测定TTR和GAPDH mRNA水平。计算各动物的TTR比GAPDH mRNA水平的比例。测定组平均值并对PBS对照组标准化，然后绘图。误差棒代表标准偏差。(***p<0.001,单向方差分析，具有Bonferroni事后检验，相对于PBS)。
图17显示15分钟静脉输注LNP07-18534或LNP08-18534后大鼠肝脏中TTR mRNA水平的测定值。
图18显示15分钟静脉输注LNP09-18534或LNP11-18534后，Sprague-Dawley大鼠肝脏中内源TTR mRNA水平的体内抑制。各组动物(n＝4/组)经过15分钟输注静脉施用0.01、0.03、0.1或0.3mg/kg的LNP09-18534、LNP-11-18534；或PBS。48小时后，处死动物并获得肝脏。使用Quantigene bDNA试验从肝脏活检组织溶解产物中测定TTR和GAPDH mRNA水平。计算各动物的TTR比GAPDH mRNA水平的比例。测定组平均值并对PBS对照组标准化，然后绘图。误差棒代表标准偏差。
发明详述
本发明提供dsRNA和利用dsRNA抑制细胞或哺乳动物中TTR基因表达的方法，其中dsRNA靶向TTR基因。本发明也提供用于治疗哺乳动物中由TTR基因表达所引起的病理学病症和疾病例如TTR淀粉样变性的组合物和方法。dsRNA通过称为RNA干扰(RNAi)的过程引导mRNA的序列特异性降解。
本发明组合物的dsRNA包括RNA链(反义链)，其具有长度小于30个核苷酸、通常长度为19-24个核苷酸的区域，且该区域和TTR基因的mRNA转录物的至少一部分基本上互补。使用这些dsRNA使得涉及与哺乳动物中TTR表达有关的病理学的基因的mRNA的靶向降解成为可能。极低剂量的TTR dsRNA特别可以特异且有效地介导RNAi，导致TTR基因表达的显著抑制。使用基于细胞的试验，本发明人证明靶向TTR的dsRNA可以特异且有效地介导RNAi，导致TTR基因表达的显著抑制。因此，含有这些dsRNA的方法和组合物可用于治疗可由下调TTR介导的病理过程，例如治疗肝脏疾病或TTR淀粉样变性，例如FAP。
含有TTR dsRNA的方法和组合物可用于治疗由TTR表达介导的病理过程，例如TTR淀粉样变性。在一个实施方式中，治疗由TTR表达介导的疾病的方法包括将治疗有效量的靶向TTR的dsRNA施用于需要这种治疗的人。在一个实施方式中，dsRNA以约0.01、0.1、0.5、1.0、2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg/kg施用于人。
以下详细说明公开了如何制备并使用包含dsRNA的组合物抑制TTR基因表达，以及用于治疗由该基因表达所引起的疾病和病症的组合物和方法。本发明的药物组合物包含具有反义链的dsRNA和药学可接受的载体，所述反义链含有长度小于30个核苷酸、通常长度为19-24个核苷酸的互补区域，且该区域和TTR基因的RNA转录物的至少一部分基本上互补。本发明的组合物也包含具有反义链的dsRNA，所述反义链含有长度小于30个核苷酸、通常长度为19-24个核苷酸的互补区域，且该区域和TTR基因的RNA转录物的至少一部分基本上互补。
dsRNA的有义链可以包括SEQ ID NO:169、SEQ ID NO:449、SEQ ID NO:729或SEQID NO:1009的15、16、17、18、19、20、21或更多个连续核苷酸。dsRNA的反义链可以包括SEQID NO:170、SEQ ID NO:450、SEQ ID NO:730或SEQ ID NO:1010的15、16、17、18、19、20、21或更多个连续核苷酸。在一个实施方式中，dsRNA的有义链可由SEQ ID NO:449或其片段组成，反义链可以由SEQ ID NO:450或其片段组成。在一个实施方式中，dsRNA的有义链可由SEQID NO:729或其片段组成，反义链可以由SEQ ID NO:730或其片段组成。在一个实施方式中，dsRNA的有义链可由SEQ ID NO:1009或其片段组成，反义链可以由SEQ ID NO:1010或其片段组成。
在一个实施方式中，dsRNA可以包括至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个修饰核苷酸。在一个实施方式中，修饰核苷酸可包括2'-O-甲基修饰核苷酸、含有5'-硫代磷酸基团的核苷酸、和/或与胆固醇基衍生物或十二烷酸二癸基酰胺基相连的末端核苷酸。在一个实施方式中，修饰核苷酸可包括2'-脱氧-2'-氟代修饰核苷酸、2'-脱氧-修饰核苷酸、锁核苷酸、脱碱基核苷酸、2'-氨基-修饰核苷酸、2'-烷基-修饰核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、和/或含有非天然碱基的核苷酸。
在一个实施方式中，dsRNA的互补区域的长度至少为10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多个核苷酸。在一个实施方式中，互补区域包括SEQ ID NO:169的10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或更多个连续核苷酸。
在一个实施方式中，dsRNA的各链长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或更多个核苷酸。在一个实施方式中，dsRNA包含选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的有义链，或其10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个核苷酸片段，和选自表3A、3B、4、6A、6B、7和16的反义链，或其10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21个核苷酸片段。
在一个实施方式中，由实时PCR试验测定，dsRNA施用于细胞导致约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上的TTR mRNA表达的抑制。在一个实施方式中，由实时PCR试验测定，dsRNA施用于细胞导致约40％到45％、45％到50％、50％到55％、55％到60％、60％到65％、65％到70％、70％到75％、75％到80％、80％到85％、85％到90％、90％到95％或以上的TTR mRNA表达的抑制。在一个实施方式中，由分支DNA试验测定，dsRNA施用于细胞导致约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上的TTR mRNA表达的抑制。在一个实施方式中，由分支DNA试验测定，dsRNA施用于细胞导致约40％到45％、45％到50％、50％到55％、55％到60％、60％到65％、65％到70％、70％到75％、75％到80％、80％到85％、85％到90％、90％到95％或以上的TTR mRNA表达的抑制。
在一个实施方式中，dsRNA的IC50小于0.01pM、0.1pM、1pM、5pM、10pM、100pM或1000pM。在一个实施方式中，dsRNA的ED50约为0.01、0.1、1、5或10mg/kg。
在一个实施方式中，施用dsRNA可以降低食蟹猴中的TTR mRNA约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上。在一个实施方式中，施用dsRNA可以降低肝脏TTR mRNA水平约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上，或血清TTR蛋白水平约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上。在一个实施方式中，施用dsRNA降低肝脏TTR mRNA水平和/或血清TTR蛋白水平直到1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多天。
在一个实施方式中，dsRNA配制成LNP制剂并在0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9或1mg/kg剂量下相对于PBC对照组降低TTR mRNA水平约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上。在一个实施方式中，dsRNA配制成LNP制剂并通过蛋白质印迹测得相对于PBC对照组降低TTR蛋白水平约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、90％、95％或以上。在一个实施方式中，当施用于需要治疗的受试者时，dsRNA在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25mg/kg的剂量下抑制血清TTR蛋白水平直到治疗后的第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25天。
因此，在一些方面，含有TTR dsRNA和药学可接受载体的药物组合物、使用该组合物抑制TTR基因表达的方法和使用该药物组合物治疗由TTR基因表达引起的疾病的方法是本发明的特征。
I.定义
为方便起见，下文提供用于说明书、实施例和权利要求书中的某些术语和短语的意思。如果本说明书其他部分中术语的用法和本节提供的定义有着明显的差异，采用本节的定义。
通常"G"、"C"、"A"和"U"各自代表分别含有鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和尿嘧啶作为碱基的核苷酸。“T”和“dT”在本文中可互换使用，指的是核碱基是胸腺嘧啶的脱氧核糖核苷酸，例如脱氧核糖胸腺嘧啶。然而，应理解术语“核糖核苷酸”或“核苷酸”或“脱氧核糖核苷酸”也可指下文进一步详述的修饰核苷酸，或取代替换部分。本领域技术人员知道鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和尿嘧啶可被其他部分取代，而基本上不改变含有携带这种替换部分的核苷酸的寡核苷酸的碱基配对性质。例如但不限于，含有次黄嘌呤核苷作为其碱基的核苷酸可以和含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶的核苷酸碱基配对。因此，本发明核苷酸序列中含有尿嘧啶、鸟嘌呤或腺嘌呤的核苷酸可以被含有例如次黄嘌呤核苷的核苷酸替换。含有这种替换部分的序列是本发明的实施方式。
如本文所使用，“运甲状腺素蛋白”(“TTR”)指的是细胞中的基因。TTR又名ATTR、HsT2651、PALB、前清蛋白、TBPA和运甲状腺素蛋白(前清蛋白，淀粉样变性类型I)。人TTRmRNA转录物的序列可在NM_000371中发现。小鼠TTR mRNA序列可在NM_013697.2中发现，大鼠TTR mRNA的序列可在NM_012681.1中发现。
如本文所使用，“目标序列”指的是在TTR基因的转录期间形成的mRNA分子的核苷酸序列的连续部分，包括为初级转录产物的RNA加工产物的mRNA。
如本文所使用，术语“含有序列的链”指的是含有由相当于使用标准核苷酸命名法描述的序列的核苷酸链的寡核苷酸。
如本文所使用，除非另有陈述，术语“互补”当用于相对于第二核苷酸序列描述第一核苷酸序列时，指的是含有第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在一定条件下和含有第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交并形成双链结构的能力，如本领域技术人员所理解。这种条件例如可以是严格条件，其中严格条件可以包括：400mM NaCl，40mM PIPES pH6.4，1mM EDTA，50℃或70℃放置12-16小时，然后清洗。可以应用其他条件，例如有机体内可能遇到的生理学相关条件。本领域技术人员将能根据杂交核苷酸的最终应用决定最适合于两个序列的互补性测试的这套条件。
这包括在第一和第二核苷酸序列的整个长度上使含有第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸和含有第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸碱基配对。这样的序列在此可以称为相对于彼此“完全互补”。然而，当第一序列在此称为相对于第二序列“基本上互补”时，两个序列可以完全互补，或它们在杂交时可以形成一个或多个，但通常不超过4、3或2个错配碱基对，而保持在与它们的最终应用最相关的条件下杂交的能力。然而，当两个寡核苷酸设计成在杂交时形成一个或多个单链突出端时，这样的突出端时将不会被认为是关于互补性测定的错配。例如，一种dsRNA含有一个长度为21个核苷酸的寡核苷酸和另一个长度为23个核苷酸的寡核苷酸，其中较长的寡核苷酸包含与较短的寡核苷酸完全互补的21个核苷酸序列，则基于本文描述的目的，该dsRNA仍然可以称为“完全互补”。
本文使用的“互补”序列也可以包括，或完全由以下碱基对形成：非-Watson-Crick碱基对和/或由非天然和修饰核苷酸形成的碱基对，只要满足上述关于其杂交能力的要求。这种非-Watson-Crick碱基对包括但不限于：G:U摆动(Wobble)或Hoogstein碱基配对。
本文的术语“互补”、“完全互补”和“基本上互补”可相对于dsRNA的有义链和反义链之间，或dsRNA的反义链和目标序列之间的碱基配对使用，如将从其使用的上下文理解。
如本文所使用，与信使RNA(mRNA)“的至少一部分基本上互补”的多核苷酸指的是与包括5’UTR、开放阅读框(ORF)或3'UTR的目标mRNA(例如，编码TTR的mRNA)的连续部分基本上互补的多核苷酸。例如，如果该序列与编码TTR的mRNA的非中断部分基本上互补，则多核苷酸和TTR mRNA的至少一部分互补。
本文使用的术语“双链RNA”或“dsRNA”指的是核糖核酸分子复合物，其具有含有两个反平行的并如上定义基本上互补的核酸链的双链结构。通常，各链的大多数核苷酸是核糖核苷酸，但如本文详细描述，每一条链或者两条链也可以包括至少一个非核糖核苷酸，例如，脱氧核糖核苷酸和/或修饰核苷酸。另外，如说明书中所使用，“dsRNA”可以包括对核苷酸的化学修饰，包括多个核苷酸的实质性修饰并包括本文公开或现有技术已知的所有类型的修饰。为本说明书和权利要求书的目的，“dsRNA”包括任何这样的修饰，如siRNA型分子中使用的。
形成双链结构的两条链可以是一条较大的RNA分子的不同部分，或它们可以是分离的RNA分子。当这两条链是一条较大分子的一部分，且因此通过形成双链结构的一条链的3'端和相应另一条链的5’端之间的核苷酸的连续链相连时，连接的RNA链称为“发夹环”。当这两条链通过不同于形成双链结构的一条链的3'端和相应另一链的5’端之间的核苷酸的连续链的手段共价相连时，该连接结构称为“连接子”。该RNA链可以具有相同或不同数目的核苷酸。碱基对的最大数目是dsRNA的最短链的核苷酸数减去存在于双链体中的任何突出端。除双链结构之外，dsRNA还可以包含一个或多个核苷酸突出端。术语“siRNA”在本文中也用于指上述的dsRNA。
如本文所使用，当dsRNA的一条链的3'端延伸超过另一条链的5'端时，或反之亦然，“核苷酸突出端”指的是未配对的核苷酸或从dsRNA的双链结构中突出的核苷酸。“平的”或“平端”指的是dsRNA的这一端没有未配对的核苷酸，即，没有核苷酸突出端。“平端”dsRNA是在其全长上为双链的dsRNA，即，在分子的任一端没有核苷酸突出端。
术语“反义链”指的是包括与目标序列基本上互补的区域的dsRNA链。如本文所使用，术语“互补区域”指的是与一个序列，例如本文定义的目标序列，基本上互补的反义链上的区域。当互补区域不与目标序列完全互补时，末端区域最能容忍错配，如果存在，错配通常在末端区域或，例如在5'和/或3'端的6、5、4、3或2个核苷酸内。
本文所使用的术语“有义链”指的是含有与反义链区域基本上互补的区域的dsRNA链。
如本文所使用，术语“SNALP”指的是稳定的核酸-脂质颗粒。SNALP代表包有减少的含水内部的脂质囊泡，所述含水内部含有核酸例如dsRNA或dsRNA由此转录的质粒。SNALP例如描述在美国专利申请公布说明书Nos.20060240093、20070135372和2008年4月15日提交的USSN61/045,228。这些申请以引用方式合并于此。
当指dsRNA时，“引入细胞内”意思是促进摄入或者吸收到细胞内，如本领域技术人员所理解的。dsRNA的吸收或摄入可通过未受帮助的扩散或主动细胞代谢过程发生，或通过助剂或装置发生。该术语的意思不限于体外细胞，也可以将dsRNA“引入细胞内”，其中该细胞是活的有机体的部分。在这种情况下，引入细胞内将包括递送到有机体。例如，对于体内递送，可将dsRNA注入组织部位或全身施用。体外引入细胞内包括本领域已知方法，例如电穿孔法和脂质转染法。其他方法在本文描述或是本领域已知的。
当涉及TTR基因时，本文的术语“沉默”、“抑制表达”、“下调表达”、“抑制表达”等指的是TTR基因表达的至少部分抑制，表现为可以从第一细胞或细胞群中分离的mRNA的量相对于第二细胞或细胞群的减少，所述第一细胞或细胞群中TTR基因被转录，并且已经经过处理，以致TTR基因的表达被抑制，所述第二细胞或细胞群与第一细胞或细胞群基本上相同，但其没有经过如此处理(对照细胞)。抑制程度通常用以下公式表示：
Figure BDA0001217286130000231
或者，抑制程度可以根据与TTR基因表达功能相关的参数的降低给出，例如，所述参数是由细胞分泌的TTR基因编码的蛋白质的量，或显示某种表型例如细胞凋亡的细胞的数目。原则上，TTR基因沉默可在组成型地或通过基因工程表达靶标的任何细胞中通过任何适当的试验来确定。然而，当需要参考以确定给定的dsRNA是否以某种程度抑制TTR基因的表达，且因此包括在本发明中时，以下实施例提供的试验将作为这样的参考。
例如，在某些情况下，通过施用本发明的双链寡核苷酸抑制TTR基因的表达至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方式中，通过施用本发明的双链寡核苷酸抑制TTR基因至少约60％、70％或80％。在一些实施方式中，通过施用本发明的双链寡核苷酸抑制TTR基因至少约85％、90％或95％。
如TTR表达的上下文所使用，术语“治疗”等指的是缓解或减轻由TTR表达介导的病理过程。在本发明上下文范围内，它涉及下文记载的任何其他病症(除了由TTR表达介导的病理过程)，术语“治疗”等指的是缓解或减轻与这种病症有关的至少一种症状，或延缓或逆转这种病症的进展，例如延缓TTR淀粉样变性例如FAP的进展。TTR淀粉样变性的症状包括感官神经病(例如远肢感觉异常、感觉减退)、自主神经病(例如，胃肠功能失调，如胃溃疡，或体位性低血压)、运动神经病、癫痫发作、痴呆、脊髓病、多神经病、腕管综合征、自主缺陷、心肌病、玻璃体混浊、肾功能不全、肾病、mBMI实质降低(体重指数改变)、脑神经机能障碍和格子状角膜营养不良。
如本文所使用，短语“治疗有效量”和“预防有效量”指的是在治疗、预防或控制由TTR表达介导的病理过程或由TTR表达介导的病理过程的明显症状中提供治疗学效益的量。治疗有效的具体量可由普通开业医生容易地确定，并可以根据本领域已知的因素而改变，所述因素例如由TTR表达介导的病理过程的种类、病人的病史和年龄、由TTR表达介导的病理过程的阶段，以及由TTR表达试剂介导的其他抗病理过程的施用。
如本文所使用，“药物组合物”包含药理学有效量的dsRNA和药学可接受的载体。如本文所使用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或仅“有效量”指的是有效产生预定药理学、治疗学或预防结果的RNA的量。例如，如果与疾病或病症有关的可测定参数有至少25％的降低，给定的临床治疗被认为是有效的，那么治疗该疾病或病症的药物治疗有效量是导致那些参数减少至少25％所需的量。例如，靶向TTR的dsRNA的治疗有效量可以降低TTR血清水平至少25％。在另一个例子中，靶向TTR的dsRNA的治疗有效量可以改善肝功能或肾功能至少25％。
术语“药学可接受的载体”指的是用于施用治疗剂的载体。这种载体包括但不限于：盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及其组合。该术语特别排除细胞培养基。对于口服施用，药学可接受的载体包括但不限于：药学可接受的赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适当的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、和乳糖，而玉米淀粉和藻酸是适当的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和凝胶，而润滑剂，如果存在，通常是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，药片可以包衣有一种材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以延缓胃肠道中的吸收。
如本文所使用，“转化的细胞”是已引入可表达dsRNA分子的载体的细胞。
II.双链核糖核酸(dsRNA)
如本文更详细的描述，本发明提供用于抑制细胞中或哺乳动物例如患有TTR淀粉样变性的人的TTR基因表达的双链核糖核酸(dsRNA)分子，其中所述dsRNA包含反义链，该反义链具有与TTR基因表达中形成的mRNA的至少一部分互补的互补区域，且其中所述互补区域的长度小于30个核苷酸，通常长度为19-24个核苷酸，且其中当与表达所述TTR基因的细胞接触时，通过例如PCR或基于分支DNA(bDNA)的方法测定，或通过基于蛋白质的方法例如蛋白质印迹法测定，所述dsRNA抑制所述TTR基因的表达至少30％。当通过以下实施例描述的试验测定时，TTR基因的表达可以降低至少30％。例如，细胞培养物(例如Hep3B细胞)中TTR基因的表达可以通过测定TTRmRNA水平(例如通过bDNA或TaqMan试验)或通过测定蛋白水平(例如通过ELISA试验)来测定。本发明dsRNA还可以包括一个或多个单链核苷酸突出端。
所述dsRNA可以通过本领域已知以及下文进一步讨论的标准方法来合成，例如，通过利用例如可从例如Biosearch、Applied Biosystems公司买到的自动化DNA合成仪合成。所述dsRNA包含充分互补从而能够杂交形成双链结构的两条RNA链。所述dsRNA的一条链(反义链)包含与由TTR基因表达期间形成的mRNA序列得到的目标序列基本上互补、通常完全互补的互补区域，另一条链(有义链)包含与反义链互补的区域，这样当在适宜条件下结合时，两条链杂交并形成双链结构。通常，双链结构的长度为15到30或25到30、或18到25、或19到24、或19到21、或19、20、或21个碱基对。在一个实施方式中，该双链体的长度是19个碱基对。在另一个实施方式中，该双链体的长度是21个碱基对。当两个不同的siRNA结合使用时，双链体的长度可以相同或可以不同。
本发明的dsRNA的各链长度通常为15到30、或18到25、或18、19、20、21、22、23、24或25个核苷酸。在其他实施方式中，各链长度为25-30个核苷酸。所述双链体的各链长度可以相同或不同。当两个不同的siRNA结合使用时，各siRNA的各链长度可以相同或可以不同。
本发明dsRNA可以包括一个或多个核苷酸的一个或多个单链突出端。在一个实施方式中，dsRNA的至少一端具有1到4个、通常1或2个核苷酸的单链核苷酸突出端。在另一个实施方式中，dsRNA的反义链在3’端和5’端各具有超出有义链的1-10个核苷酸的突出端。在另一个实施方式中，dsRNA的有义链在3’端和5’端各具有超出反义链的1-10个核苷酸的突出端。
具有至少一个核苷酸突出端的dsRNA比平端对应物具有意外的更好的抑制性质。在一些实施方式中，仅一个核苷酸突出端的存在加强dsRNA的干扰活性，而不影响它的总稳定性。已经证实只具有一个突出端的dsRNA在体内以及各种细胞、细胞培养基、血和血清中特别稳定和有效。通常，单链突出端位于反义链的3'端，或者，在有义链的3'端。所述dsRNA也可以具有平端，通常位于反义链的5’端。这种dsRNA可具有提高的稳定性和抑制活性，因此允许以低剂量施用，即，小于每天5mg/kg接受者体重。通常，dsRNA的反义链在3’端具有核苷酸突出端，且5’端为平端。在另一个实施方式中，突出端中的一个或多个核苷酸用核苷硫代磷酸替换。
在一个实施方式中，TTR基因是人TTR基因。在具体的实施方式中，dsRNA的有义链是选自表3A、3B、4、6A、6B或7的有义序列之一，以及反义链是选自表3A、3B、4、6A、6B或7的反义序列之一。靶向表3A、3B、4、6A、6B或7提供的目标序列中的其它地方的替代反义试剂可以通过使用目标序列和侧翼TTR序列容易地确定。
技术人员很了解具有20到23个、特别是21个碱基对的双链结构的dsRNA在诱导RNA干扰中特别有效(Elbashir等，EMBO 2001,20:6877-6888)。然而，其他人发现较短或较长的dsRNA也是有效的。在上述实施方式中，依靠表3A、3B、4、6A、6B或7提供的寡核苷酸序列的性质，本发明的dsRNA可以包含至少一条具有本文描述的长度的链。可以合理预期，具有表3A、3B、4、6A、6B或7的一个序列、仅在一端或两端减去几个核苷酸的较短dsRNA较之上述的dsRNA可能有着相似的效果。因此，本发明可以预期这样的dsRNA：它含有表3、4、6或7的一个序列的至少15、16、17、18、19、20或更多个连续核苷酸的部分序列，并且在以下所述试验中抑制TTR基因表达的能力较之含有完整序列的dsRNA相差不超过5、10、15、20、25或30％抑制。另外，在所需TTR目标序列中切割的dsRNA可以通过使用相应的TTR反义序列和互补的有义序列容易地制备。
另外，表3A、3B、4、6A、6B或7提供的dsRNA识别TTR中对RNAi基切割敏感的位点。同样地，本发明的特征还在于靶向由本发明的一种试剂靶向的序列内的dsRNA。如本文所使用，如果第二dsRNA切割与第一dsRNA的反义链互补的mRNA内无论何处的信使，则称该第二dsRNA靶向第一dsRNA序列内。这种第二dsRNA通常由表3A、3B、4、6A、6B或7中提供的一个序列的至少15个连续核苷酸组成，所述序列与取自与TTR基因中选定序列相邻的区域的其他核苷酸序列偶联。
本发明的dsRNA可以包含与目标序列的一个或多个错配。在一个实施方式中，本发明的dsRNA包含不超过3个错配。如果dsRNA的反义链包含与目标序列的错配，优选错配区域不位于互补区域的中心。如果dsRNA的反义链包含与目标序列的错配，优选错配限于距任一末端的5个核苷酸，例如距互补区域的5’或3’端的5、4、3、2或1个核苷酸。例如，对于与TTR基因区域互补的23个核苷酸的dsRNA链，通常dsRNA在中心的13个核苷酸中不包含任何错配。本发明描述的方法可用于确定包含与目标序列的错配的dsRNA在抑制TTR基因的表达中是否有效。考虑具有错配的dsRNA在抑制TTR基因表达中的效果是重要的，特别是如果已知TTR基因的特定互补区域在种群内具有多态性序列变异。
修饰
另一个实施方式中，化学修饰dsRNA以提高稳定性。本发明核酸可以通过本领域良好建立的方法合成和/或修饰，例如“Current protocols in nucleic acid chemistry,”Beaucage,S.L.等(Eds.),John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,USA中所描述的那些，其以引用方式合并于此。用于本发明的dsRNA化合物的具体例子包括含有修饰骨架或不含天然核苷间键的dsRNA。如本说明书所定义，具有修饰骨架的dsRNA包括在骨架中保持有磷原子的dsRNA以及在骨架中不含有磷原子的dsRNA。为本说明书目的，以及如现有技术中有时提到的，其核苷间骨架中不含有磷原子的修饰dsRNA也被认为是寡核苷酸。
修饰的dsRNA骨架例如包括硫代磷酸、手性硫代磷酸、二硫代磷酸、磷酸三酯、氨基烷基磷酸三酯、甲基及其他烷基磷酸酯，包括3'-亚烷基膦酸酯和手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯，包括3'-氨基氨基磷酸酯和氨基烷基氨基磷酸酯、硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯和具有正常3'-5'键、2'-5'连接类似物的硼磷酸酯，以及具有反极性的那些，其中相邻的核苷单元对是3'-5'到5'-3'或2'-5'到5'-2'连接。也包括各种盐、混合盐和游离酸形式。
教导制备上述含磷键的制备的典型美国专利包括但不限于美国专利Nos.3,687,808；4,469,863；4,476,301；5,023,243；5,177,195；5,188,897；5,264,423；5,276,019；5,278,302；5,286,717；5,321,131；5,399,676；5,405,939；5,453,496；5,455,233；5,466,677；5,476,925；5,519,126；5,536,821；5,541,316；5,550,111；5,563,253；5,571,799；5,587,361；和5,625,050，各专利以引用方式合并于此。
其中不含有磷原子的修饰dsRNA骨架具有由短链烷基或环烷基核苷间键、混合杂原子和烷基或环烷基核苷间键、或一个或多个短链杂原子或杂环核苷间键形成的骨架。这些包含具有吗啉代键的骨架(部分地由核苷的糖部分形成)；硅氧烷骨架；硫化物，亚砜和砜骨架；甲酰基(formacetyl)和硫代甲酰基骨架；亚甲基甲酰基和硫代甲酰基骨架；含链烯的骨架；氨基磺酸酯骨架；亚甲基亚氨基和亚甲基肼基骨架；磺酸酯和磺酰胺骨架；酰胺骨架；及其他具有N、O、S和CH2组成部分的骨架。
教导制备上述寡核苷酸的典型美国专利包括但不限于美国专利Nos.5,034,506；5,166,315；5,185,444；5,214,134；5,216,141；5,235,033；5,64,562；5,264,564；5,405,938；5,434,257；5,466,677；5,470,967；5,489,677；5,541,307；5,561,225；5,596,086；5,602,240；5,608,046；5,610,289；5,618,704；5,623,070；5,663,312；5,633,360；5,677,437；和5,677,439，各专利以引用方式合并于此。
在其他适当的dsRNA模拟物中，核苷酸单元的糖和核苷间键两者，即，骨架，用新基团替换。保持碱基单元用于与适当的核酸目标化合物杂交。已经显示具有优异杂交性质的一种这样的寡聚化合物，dsRNA模拟物，称为肽核酸(PNA)。在PNA化合物中，dsRNA的糖骨架被含酰胺骨架替换，特别是被氨基乙基甘氨酸骨架替换。核碱基被保持并直接或间接结合至骨架的酰胺部分的氮杂氮原子。教导制备上述PNA化合物的典型美国专利包括但不限于美国专利5,539,082；5,714,331；和5,719,262，各专利以引用方式合并于此。PNA化合物的其他教导可在Nielsen等,Science,1991,254,1497-1500中发现。
本发明其他实施方式是具有硫代磷酸骨架和具有杂原子骨架的寡核苷酸的dsRNA，以及特别是以上引用的美国专利No.5,489,677的--CH2--NH--CH2--、--CH2--N(CH3)--O--CH2--[称为亚甲基(甲基亚氨基)或MMI骨架]、--CH2--O--N(CH3)--CH2--,--CH2--N(CH3)--N(CH3)--CH2--和--N(CH3)--CH2--CH2--[其中天然磷酸二脂骨架表示为--O--P--O--CH2--]，以及以上引用的美国专利No.5,602,240的酰胺骨架。以上引用的美国专利No.5,034,506中的具有吗啉代骨架结构的dsRNA也是优选的。
修饰dsRNA也可以包含一个或多个取代的糖部分。优选的dsRNA在2'位置包含以下基团的一种：OH；F；O-、S-或N-烷基；O-、S-或N-烯基；O-、S-或N-炔基；或O-烷基-O-烷基，其中烷基、烯基和炔基可以是取代或未取代的C1到C10烷基或C2到C10烯基和炔基。特别优选的是O[(CH2)nO]mCH3、O(CH2)nOCH3、O(CH2)nNH2、O(CH2)nCH3、O(CH2)nONH2和O(CH2)nON[(CH2)nCH3]]2，其中n和m是1到约10。其他优选的dsRNA在2'位置包含以下基团中的一种：C1到C10低级烷基、取代的低级烷基、烷芳基、芳烷基、O-烷芳基或O-芳烷基、SH、SCH3、OCN、Cl、Br、CN、CF3、OCF3、SOCH3、SO2CH3、ONO2、NO2、N3、NH2、杂环烷基、杂环烷芳基、氨基烷基氨基、聚烷基氨基、取代的甲硅烷基、RNA切割基团、报道基团、嵌入剂、用于改善dsRNA的药代动力学性质的基团、或用于改善dsRNA的药效性质的基团、及其他具有类似性质的取代基。优选的修饰包括2'-甲氧基乙氧基(2'-O--CH2CH2OCH3，也称为2'-O-(2-甲氧基乙基)或2'-MOE)(Martin等Helv.Chim.Acta,1995,78,486-504)，即，烷氧基-烷氧基。其他优选的修饰包括2'-二甲基氨基氧基乙氧基，即O(CH2)2ON(CH3)2基团，又名2'-DMAOE，如以下实施例所描述，和2'-二甲基氨基乙氧基乙氧基(本领域中又名2'-O-二甲基氨基乙氧基乙基或2'-DMAEOE)，即2'-O--CH2--O--CH2--N(CH2)2，也在以下实施例中描述。
其他优选的修饰包括2'-甲氧基(2'-OCH3)、2'-氨基丙氧基(2'-OCH2CH2CH2NH2)和2'-氟代(2'-F)。类似的修饰也可在dsRNA的其他位置上进行，特别是3'端核苷酸上的糖的3'位置或2'-5'连接的dsRNA中和5'端核苷酸的5'位置。DsRNA也可以含有糖模拟物例如环丁基部分代替戊呋喃基糖。教导制备这种修饰糖结构的典型美国专利包括但不限于美国专利Nos.4,981,957；5,118,800；5,319,080；5,359,044；5,393,878；5,446,137；5,466,786；5,514,785；5,519,134；5,567,811；5,576,427；5,591,722；5,597,909；5,610,300；5,627,053；5,639,873；5,646,265；5,658,873；5,670,633；和5,700,920，它们中的一些由本申请人拥有，各专利以引用方式全部合并于此。
dsRNA也可以包含核碱基(通常在本领域中简称为“碱基”)修饰或取代。如本发明所使用，“未修饰的”或“天然”核碱基包括嘌呤碱基腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)，以及嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和尿嘧啶(U)。修饰核碱基包括其他合成的和天然的核碱基例如5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羟甲基胞嘧啶、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基及其他烷基衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基及其他烷基衍生物、2-硫尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶和2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶和胞嘧啶、5-炔丙基尿嘧啶和胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫尿嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫醇、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代，特别是5-溴代、5-三氟甲基及其他5-取代尿嘧啶和胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤和7-脱氮腺嘌呤和3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。其他核碱基包括公开在美国专利No.3,687,808中的那些，公开在The Concise Encyclopedia Of PolymerScience And Engineering,pages 858-859,Kroschwitz,J.L,ed.John Wiley&Sons,1990中的那些，公开在Englisch等,Angewandte Chemie,International Edition,1991,30,613中的那些，以及公开在Sanghvi,Y S.,Chapter 15,DsRNA Research and Applications,pages 289-302,Crooke,S.T和Lebleu,B.,Ed.,CRC Press,1993中的那些。这些核碱基中的某些对增加本发明寡聚化合物的结合亲和力特别有用。这些包括5-取代嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和0-6取代的嘌呤，包括2-氨基丙腺嘌呤、5-炔丙基尿嘧啶和5-炔丙基胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶取代显示使核酸双链体稳定性增加0.6-1.2℃(Sanghvi,Y.S.,Crooke,S.T.andLebleu,B.,Eds.,DsRNA Research and Applications,CRC Press,Boca Raton,1993,pp.276-278)并且是示范性的碱基取代，更特别是当与2'-O-甲氧基乙基糖修饰结合时。
教导制备某些上述修饰的核碱基以及其他修饰的核碱基的典型的美国专利包括但不限于上述提到的美国专利No.3,687,808，以及美国专利Nos.4,845,205；5,130,30；5,134,066；5,175,273；5,367,066；5,432,272；5,457,187；5,459,255；5,484,908；5,502,177；5,525,711；5,552,540；5,587,469；5,594,121,5,596,091；5,614,617；和5,681,941，各专利以引用方式合并于此，且美国专利No.5,750,692也以引用方式合并于此。
偶联物
本发明dsRNA的另一个修饰包括将dsRNA化学连接到提高dsRNA的活性、细胞分布或细胞摄入的一个或多个部分或偶联物上。这种部分包括但不限于脂质部分，例如胆固醇部分(Letsinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86:6553)、胆酸(Manoharan等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4:1053)、硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(beryl-S-tritylthiol)(Manoharan等,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306；Manoharan等,Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765)、巯基胆固醇(Oberhauser等,Nucl.Acids Res.,1992,20:533-538)、脂肪链，例如十二烷二醇或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等,EMBOJ,1991,10:1111-1118；Kabanov等,FEBS Lett.,1990,259:327-330；Svinarchuk等,Biochimie,1993,75:49-54)、磷脂，例如二-十六烷基-rac-甘油或三乙基-铵1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油-3-氢亚磷酸盐(Manoharan等,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654；Shea等,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777-3783)、聚胺或聚乙二醇链(Manoharan等,Nucleosides&Nucleotides,1995,14:969-973)、或金刚烷乙酸(Manoharan等,TetrahedronLett.,1995,36:3651-3654)、棕榈基部分(Mishra等,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229-237)、或十八烷基胺或己氨基-羰氧基胆固醇部分(Crooke等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923-937)。
教导制备这种dsRNA偶联物的典型美国专利包括但不限于：美国专利Nos.4,828,979；4,948,882；5,218,105；5,525,465；5,541,313；5,545,730；5,552,538；5,578,717,5,580,731；5,591,584；5,109,124；5,118,802；5,138,045；5,414,077；5,486,603；5,512,439；5,578,718；5,608,046；4,587,044；4,605,735；4,667,025；4,762,779；4,789,737；4,824,941；4,835,263；4,876,335；4,904,582；4,958,013；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,082,830；5,112,963；5,214,136；5,245,022；5,254,469；5,258,506；5,262,536；5,272,250；5,292,873；5,317,098；5,371,241,5,391,723；5,416,203,5,451,463；5,510,475；5,512,667；5,514,785；5,565,552；5,567,810；5,574,142；5,585,481；5,587,371；5,595,726；5,597,696；5,599,923；5,599,928和5,688,941，各专利以引用方式合并于此。
不需要在给定化合物的所有位置进行相同的修饰，且事实上可以在单个化合物或甚至在dsRNA的单个核苷内结合一种以上上述修饰。本发明还包括为嵌合化合物的dsRNA化合物。本发明上下文中的“嵌合的”dsRNA化合物或“嵌合体”是这样一种dsRNA化合物，特别是dsRNA，其含有两个或更多个化学上不同的区域，每个由至少一个单体单元组成，即，在dsRNA化合物的情况下由核苷酸组成。这些dsRNA通常含有至少一个dsRNA修饰的区域，从而赋予该dsRNA增加的对核酸酶降解的抗性、增加的细胞摄入和/或增加的对于目标核酸的结合亲和力。dsRNA的其他区域可以作为能切割RNA:DNA或RNA:RNA杂交体的酶的底物。例如，RNase H是细胞核酸内切酶，其切割RNA:DNA双链体的RNA链。因此RNase H的活化导致RNA靶标的切割，因此极大地增强了dsRNA抑制基因表达的效果。因此，当使用嵌合的dsRNA时，与杂交至相同目标区域的硫代磷酯脱氧dsRNA相比，使用较短的dsRNA通常能得到可比的结果。
RNA靶标的切割可以通过本领域已知的凝胶电泳以及如有必要结合核酸杂交技术按常规检测。dsRNA的靶标mRNA上的切割位点可以使用通常为本领域技术人员已知的方法测定，例如，Soutschek等,Nature；2004,Vol.432,pp.173-178描述的5’-RACE法(为所有目的其以引用方式合并于此)。在一个实施方式中，使用Soutschek等的5’-RACE法，确定ALN-18328在SEQ ID NO:1331(NM_000371.3)的位置636的鸟苷酸核苷酸和SEQ ID NO:1331的位置637的腺嘌呤核苷酸之间切割TTR mRNA。在一个实施方式中，确定ALN-18328不在SEQ IDNO:1331的位置637的腺嘌呤核苷酸和SEQ ID NO:1331的位置638的鸟苷酸核苷酸之间切割TTR mRNA。
在某些情况下，dsRNA可以通过非配体基团修饰。将许多非配体分子偶联到dsRNAs上以提高dsRNA的活性、细胞分布或细胞摄入，且用于进行这种偶联的方法可在科学文献中得到。这种非配体部分包括脂质部分，例如胆固醇(Letsinger等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989,86:6553)、胆酸(Manoharan等,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1994,4:1053)、硫醚，例如己基-S-三苯甲基硫醇(Manoharan等,Ann.N.Y.Acad.Sci.,1992,660:306；Manoharan等,Bioorg.Med.Chem.Let.,1993,3:2765)、巯基胆固醇(Oberhauser等,Nucl.Acids Res.,1992,20:533-538)、脂肪链，例如十二烷二醇或十一烷基残基(Saison-Behmoaras等,EMBO J,1991,10:1111-1118；Kabanov等,FEBS Lett.,1990,259:327-330；Svinarchuk等,Biochimie,1993,75:49-54)、磷脂，例如二-十六烷基-rac-甘油或三乙基-铵1,2-二-O-十六烷基-rac-甘油-3-H-亚磷酸盐(Manoharan等,TetrahedronLett.,1995,36:3651-3654；Shea等,Nucl.Acids Res.,1990,18:3777-3783)、聚胺或聚乙二醇链(Manoharan等,Nucleosides&Nucleotides,1995,14:969-973)、或金刚烷乙酸(Manoharan等,Tetrahedron Lett.,1995,36:3651-3654)、棕榈基部分(Mishra等,Biochim.Biophys.Acta,1995,1264:229-237)、或十八烷基胺或己氨基-羰氧基胆固醇部分(Crooke等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1996,277:923-937)。教导制备这种dsRNA偶联物的典型的美国专利已经列在上文。典型的偶联方法包括合成在序列的一个或多个位置上携带氨基连接子的dsRNA。然后使该氨基与使用适当的偶联剂或活化剂偶联的分子反应。偶联反应也可以用仍然与固体支持体结合的dsRNA或在溶液相中切割后的dsRNA进行。通过HPLC纯化dsRNA偶联物通常得到纯的偶联物。
载体编码的dsRNA
在另一个方面，TTR dsRNA分子由插入DNA或RNA载体中的转录单元表达(例如参见Couture,A,等,TIG.(1996),12:5-10；Skillern,A.,等,国际PCT公布说明书No.WO 00/22113,Conrad,国际PCT公布说明书No.WO 00/22114,和Conrad,美国专利No.6,054,299)。可以引入这些转基因作为线性构建体、环状质粒或病毒载体，其可作为转基因被结合和遗传整合入宿主基因组中。可以构建该转基因以使其作为染色体外质粒被遗传(Gassmann,等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92:1292)。
dsRNA的各链可以通过两个分离的表达载体上的启动子转录并共转染入靶细胞中。或者dsRNA的各链可以通过均位于相同表达质粒上的启动子转录。在一个实施方式中，dsRNA表示为通过连接多核苷酸序列连接的反向重复，以至dsRNA具有茎和环结构。
重组dsRNA表达载体通常是DNA质粒或病毒载体。表达dsRNA的病毒载体可以基于以下非限制性的病毒构建：腺伴随病毒(综述见Muzyczka,等,Curr.TopicsMicro.Immunol.(1992)158:97-129))、腺病毒(例如参见Berkner,等,BioTechniques(1998)6:616),Rosenfeld等(1991,Science 252:431-434)和Rosenfeld等(1992),Cell68:143-155))、或甲病毒以及本领域已知的其他病毒。在体外和/体内已经用逆转录病毒将各种基因引入许多不同的细胞类型包括上皮细胞中(例如参见Eglitis,等,Science(1985)230:1395-1398；Danos和Mulligan,Proc.NatI.Acad.Sci.USA(1998)85:6460-6464；Wilson等,1988,Proc.NatI.Acad.Sci.USA85:3014-3018；Armentano等,1990,Proc.NatI.Acad.Sci.USA87:61416145；Huber等,1991,Proc.NatI.Acad.Sci.USA 88:8039-8043；Ferry等,1991,Proc.NatI.Acad.Sci.USA 88:8377-8381；Chowdhury等,1991,Science 254:1802-1805；van Beusechem.等,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:7640-19；Kay等,1992,Human Gene Therapy 3:641-647；Dai等,1992,Proc.Natl.Acad.Sci.USA89:10892-10895；Hwu等,1993,J.Immunol.150:4104-4115；美国专利No.4,868,116；美国专利No.4,980,286；PCT申请WO 89/07136；PCT申请WO 89/02468；PCT申请WO 89/05345；和PCT申请WO 92/07573)。能够转导并表达插入细胞基因组中的基因的重组逆转录病毒载体可以通过将重组逆转录病毒基因组转染入适当的包装细胞系例如PA317和Psi-CRIP来制备(Comette等,1991,Human Gene Therapy 2:5-10；Cone等,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6349)。重组腺病毒载体可用于感染易感宿主(例如大鼠、仓鼠、狗和黑猩猩)中的多种细胞和组织(Hsu等,1992,J.Infectious Disease,166:769)，并且也具有不需要有丝分裂活性细胞进行感染的优点。
可以使用能够接受要表达的dsRNA分子的编码序列的任何病毒载体，例如源自腺病毒(AV)；腺伴随病毒(AAV)；逆转录病毒(例如慢病毒(LV)、弹状病毒、鼠白血病病毒)；疱疹病毒等的载体。病毒载体的向性可以通过用包膜蛋白或来自其他病毒的其他表面抗原假型包装载体，或视情况通过取代不同的病毒衣壳蛋白来改变。
例如，本发明的慢病毒载体可以用选自水泡性口膜炎病毒(VSV)、狂犬病病毒、埃博拉病毒、Mokola病毒等的表面蛋白来假型包装。可以通过工程化载体以表达不同的衣壳蛋白血清型来使本发明的AAV载体靶向不同细胞。例如，在血清型2基因组上表达血清型2衣壳的AAV载体称为AAV 2/2。该AAV 2/2载体中的血清型2衣壳基因可以由血清型5衣壳基因取代，从而生成AAV 2/5载体。表达不同的衣壳蛋白血清型的AAV载体的构建技术在本领域技术人员范围之内；例如参见Rabinowitz J E等(2002),J Virol 76:791-801，其全部公开内容以引用方式合并于此。
适用于本发明的重组病毒载体的选择、向载体中插入用于表达dsRNA的核酸序列的方法和递送病毒载体到目标细胞的方法在本领域技术人员的范围之内，例如参见Dornburg R(1995),Gene Therap.2:301-310；Eglitis M A(1988),Biotechniques 6:608-614；Miller A D(1990),Hum Gene Therap.1:5-14；Anderson W F(1998),Nature 392:25-30；和Rubinson D A等,Nat.Genet.33:401-406，其全部公开内容以引用方式合并于此。
病毒载体可以源自于AV和AAV。在一个实施方式中，本发明的dsRNA以来源于重组AAV载体的两个分离、互补的单链RNA分子表示，所述载体例如具有U6或H1RNA启动子，或巨细胞病毒(CMV)启动子。
用于表达本发明的dsRNA的适当的AV载体、构建重组AV载体的方法和将载体递送入靶细胞的方法描述在Xia H等(2002),Nat.Biotech.20:1006-1010中。
用于表达本发明的dsRNA的适当的AAV载体、构建重组AV载体的方法和将载体递送入靶细胞的方法描述在Samulski R等(1987),J.Virol.61:3096-3101；Fisher K J等(1996),J.Virol,70:520-532；Samulski R等(1989),J.Virol.63:3822-3826；美国专利No.5,252,479；美国专利No.5,139,941；国际专利申请No.WO 94/13788；和国际专利申请No.WO 93/24641中，其全部公开内容以引用方式合并于此。
驱动dsRNA在本发明的DNA质粒或病毒载体中表达的启动子可以是真核RNA聚合酶I(例如，核糖体RNA启动子)、RNA聚合酶II(例如，CMV早期启动子或肌动蛋白启动子或U1snRNA启动子)或通常是RNA聚合酶III启动子(例如U6snRNA或7SK RNA启动子)或原核启动子，例如T7启动子，条件是表达质粒也编码由T7启动子转录所需的T7 RNA聚合酶。启动子也可将转基因表达引导至胰腺(例如参见，用于胰腺的胰岛素调节序列(Bucchini等,1986,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83:2511-2515))。
另外，转基因表达可以例如通过使用诱导型调节序列和表达系统(例如对某些生理调节剂例如循环葡萄糖水平或激素敏感的调节序列)来精确调节(Docherty等,1994,FASEB J.8:20-24)。适于控制转基因在细胞或在哺乳动物中表达的这种诱导型表达系统包括通过蜕皮激素、通过雌激素、黄体酮、四环素、二聚化化学诱导物和异丙基-β-D1-硫代半乳糖苷(EPTG)来调节。基于dsRNA转基因的预定用途，本领域技术人员将能选择适当的调节/启动子序列。
通常，能够表达dsRNA分子的重组载体如下文所述递送并存在于靶细胞中。或者，可以使用导致dsRNA分子的瞬时表达的病毒载体。根据需要，可以重复施用这些载体。一旦表达，dsRNA与目标RNA结合并调节其功能或表达。表达dsRNA的载体的递送可以是全身性的，例如通过静脉或肌内施用，通过施用至从病人移出的靶细胞，然后再引入病人，或者通过允许引入所需靶细胞的任何其他方法。
通常将sRNA表达DNA质粒作为与阳离子脂质载体(例如Oligofectamine)或非阳离子脂质基载体(例如Transit-TKOTM)的复合物转染入靶细胞中。本发明也可预期在一周或更长时期内用于针对单个TTR基因或多个TTR基因不同区域的dsRNA介导的降低(knockdowns)的多次脂质转染。载体向宿主细胞中的成功引入可以通过使用多种已知方法来监控。例如，瞬时转染可用报道子例如荧光标记物、例如绿色荧光蛋白(GFP)来显示。细胞在体外的稳定转染可通过使用使转染细胞具有对特定环境因素(例如抗生素和药物)的抗性例如潮霉素B抗性的标记物来确保。
TTR特异性dsRNA分子也可插入载体并用作人类患者的基因治疗载体。基因治疗载体例如可通过静脉注射、局部施用(参见美国专利5,328,470)或通过立体定位注射(例如参见Chen等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:3054-3057)递送给受试者。基因治疗载体的药物制剂可以包含可接受的稀释剂中的基因治疗载体，或可以包含其中包埋有基因递送载体的缓释基质。或者，当完整的基因递送载体例如逆转录病毒载体可以由重组细胞完整地产生时，所述药物制剂可以包含产生基因递送系统的一种或多种细胞。
III.包含dsRNA的药物组合物
在一个实施方式中，本发明提供含有本文所述的dsRNA和药学可接受的载体的药物组合物。所述含有dsRNA的药物组合物用于治疗与TTR基因的表达或活性有关的疾病或病症，例如由TTR表达介导的病理过程。这样的药物组合物基于递送方式来配制。一个例子是为了经由非肠道递送例如通过静脉(IV)递送进行全身施用而配制的组合物。另一个例子是用于直接递送到脑实质，例如通过输注到脑，如通过连续泵输注而配制的组合物。
本发明的药物组合物以足以抑制TTR基因表达的剂量施用。
通常，dsRNA的适当剂量为每天每公斤接受者体重0.01到200.0mg，通常在每天每公斤体重1到50mg范围内。例如dsRNA可以每单剂量0.0059mg/kg、0.01mg/kg、0.0295mg/kg、0.05mg/kg、0.0590mg/kg、0.163mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.543mg/kg、0.5900mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.628mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg或50mg/kg施用。
在一个实施方式中，剂量为0.01到0.2mg/kg。例如，dsRNA可以以下剂量施用：0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.3mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.10mg/kg、0.11mg/kg、0.12mg/kg、0.13mg/kg、0.14mg/kg、0.15mg/kg、0.16mg/kg、0.17mg/kg、0.18mg/kg、0.19mg/kg或0.20mg/kg。
在一个实施方式中，剂量为0.005mg/kg到1.628mg/kg。例如，dsRNA可以0.0059mg/kg、0.0295mg/kg、0.0590mg/kg、0.163mg/kg、0.543mg/kg、0.5900mg/kg或1.628mg/kg的剂量施用。
在一个实施方式中，剂量为0.2mg/kg到1.5mg/kg。例如，dsRNA可以以下剂量施用：0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg或1.5mg/kg。
所述药物组合物可以一天施用一次，或者dsRNA可以在全天以适当间隔分两个、三个或更多个亚剂量施用，或者甚至使用连续输注或通过控释制剂递送。在这种情况下，各亚剂量中含有的dsRNA必须相应变小，以达到每日总剂量。也可以混合剂量单元，以在几天内递送，例如，使用在几天时期内提供dsRNA的持续释放的传统持续释放制剂。持续释放制剂是本领域熟知的，且对在特定部位递送试剂特别有用，例如可以用于本发明的试剂。在该实施方式中，剂量单元包含相应的多个每日剂量。
单剂量对TTR水平的影响是长期的，这样以不超过3、4或5天的间隔，或以不超过1、2、3或4周的间隔，或以不超过5、6、7、8、9或10周的间隔施用后续剂量。
本领域技术人员了解某些因素可以影响有效治疗受试者所需的剂量和时机，包括但不限于疾病或病症的严重性、先前的治疗、受试者的总体健康和/或年龄以及存在的其他疾病。而且，用治疗有效量的组合物治疗受试者可以包含单次治疗或一系列治疗。本发明包括的各dsRNA的有效剂量和体内半衰期的估计可以通过使用传统方法或者根据如本文其他地方所述的使用适当动物模型的体内试验来进行。
小鼠遗传学的进展产生了许多用于研究各种人类疾病例如由TTR表达介导的病理过程的小鼠模型。这些模型用于dsRNA的体内试验，以及用于确定治疗有效剂量。适当的小鼠模型例如是，含有表达人TTR的质粒的小鼠。另一种适当的小鼠模型是携带表达人TTR的转基因的转基因小鼠。
由细胞培养试验和动物研究获得的数据可被用于制定供人使用的剂量范围。本发明的组合物的剂量通常在包含ED50但几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。基于使用的剂型和使用的施用途径，剂量可以在该范围内改变。对于用于本发明方法的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养试验评估。可以在动物模型中制定剂量以达到该化合物的循环血浆浓度范围，或者，适当时，达到目标序列的多肽产物的循环血浆浓度范围(例如，达到降低的多肽浓度)，该范围包含在细胞培养中测定的IC50(即，达到症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。这种信息可用于更精确地确定人类的有用剂量。血浆水平例如可以通过高效液相色谱法测定。
本发明的dsRNA可以与能有效治疗由靶基因表达介导的病理过程的其他已知药剂联合使用。在任何情况下，开业医师可以根据使用本领域已知或本文描述的标准效果测定观察到的结果来调整dsRNA施用的剂量和时机。
施用
本发明也包括含有本发明的dsRNA化合物的药物组合物和制剂。基于是需要局部还是全身治疗以及基于治疗区域，本发明的药物组合物可以多种方式施用。施用可以是局部的，经肺的，例如，通过粉末或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；经气管的，经鼻的，表皮和透皮的，经口或非肠道的。肠胃外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌肉注射或输注；或颅内，例如，实质内、鞘内或室内施用。
可以以靶向特定组织例如肝脏(例如，肝脏肝细胞)的方式递送dsRNA。
本发明包括可以通过直接注射入脑而递送的药物组合物。所述注射可以是通过立体定位注射入脑的特定区域(例如，黑质、皮层、海马、纹状体或内侧苍白球)，或dsRNA可以递送到中枢神经系统的多个区域(例如，递送到脑的多个区域，和/或递送到脊髓)。也可以将dsRNA递送到脑的扩散区域(例如扩散递送至脑皮层)。
在一个实施方式中，靶向TTR的dsRNA可以通过一端已植入组织中的套管或其他递送装置递送，所述组织例如，脑，例如，脑的黑质、皮层、海马、纹状体、胼胝体或内侧苍白球。所述套管可以与dsRNA组合物的贮药库相连。可通过泵，例如渗透泵或小型真空泵，例如Alzet泵(Durect,Cupertino,CA)，调节流动或递送。在一个实施方式中，泵和贮药库植入在远离组织的区域中，例如，植在腹部，通过从泵或贮药库引到释放位点的导管实现递送。dsRNA组合物向脑中的输注可以持续几小时或几天，例如，持续1、2、3、5或7天或更长。用于递送到脑的装置例如在美国专利Nos.6,093,180和5,814,014中描述。
用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、霜剂、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末剂。传统的药物载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是必要的或需要的。涂层避孕套、手套等也是有用的。适当的局部制剂包括本发明dsRNA与局部递送剂混合的那些制剂，所述局部递送剂例如是脂质、脂质体、脂肪酸、脂肪酸酯、类固醇、螯合剂和表面活性剂。适当的脂质和脂质体包括中性的(例如，二油酰基磷脂酰DOPE乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱DMPC、二硬脂酰磷脂酰胆碱)、阴性的(例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油DMPG)和阳离子的(例如，二油酰基四甲基氨基丙基甘油DOTAP和二油酰基磷脂酰乙醇胺DOTMA)。本发明的DsRNA可以包封于脂质体内，或可以形成与脂质体、特别是与阳离子脂质体的复合物。或者，dsRNA可以和脂质特别是阳离子脂质复合。适当的脂肪酸和酯包括但不限于花生四烯酸、油酸、花生酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油基1-单癸酸酯、1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、酰基肉碱、酰基胆碱或C1-10烷基酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯IPM)、甘油一酯、甘油二酯或其药学可接受盐。局部制剂详细描述在美国专利No.6,747,014中，其以引用方式合并于此。
脂质体制剂
除了已被研究并用于药物制剂中的微乳剂外，还存在许多组织化的表面活性剂结构。其中包括单层、胶束、双层和囊泡。囊泡例如脂质体因为其特异性和其在药物递送方面提供的持久作用，因而吸引了巨大兴趣。如本发明所使用，术语“脂质体”指的是由以一个或多个球状双层排列的两性脂质组成的囊泡。
脂质体是单层或多层囊泡，其具有由亲脂性的材料形成的膜和水性内部。水性部分包含要递送的组合物。阳离子脂质体具有能够融合至细胞壁的优点。尽管不能与细胞壁有效融合，但非阳离子脂质体在体内被巨噬细胞吞噬。
为了透过完整的哺乳动物皮肤，脂质囊泡必须在适当的透皮梯度的影响下透过一连串细孔，每个孔的直径小于50nm。因此，需要使用高度可变形并能透过这种细孔的脂质体。
脂质体的其他优点包括：由天然磷脂获得的脂质体是可生物相容且可生物降解的；脂质体可以结合大量水和脂质可溶解的药物；脂质体可以保护其内在小室中包封的药物免受代谢和降解(Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger andBanker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245)。制备脂质体制剂的重要考虑因素是脂质表面电荷、囊泡大小和脂质体的含水量。
脂质体可用于转移和递送活性成分到作用部位。因为脂质体膜的结构类似于生物膜，当脂质体应用于组织时，脂质体开始与细胞膜融合，随着脂质体和细胞融合的进行，脂质体内容物注入细胞中，其中活化剂可以起作用。
脂质体制剂作为许多药物的递送方式已经成为广泛研究的焦点。越来越多的证据表明，对于局部施用，脂质体存在着优于其他制剂的优点。这些优点包括与施用药物的高度全身吸收有关的副作用减少、施用药物在所需靶标上的积聚增加、以及能够将多种药物包括亲水性和疏水性药物施用于皮肤。
若干报告详述了脂质体将包括高分子量DNA的试剂递送入皮肤的能力。包括止痛剂、抗体、激素和高分子量DNA的化合物已经施用于皮肤。大多数应用导致靶向上表层。
脂质体分成两个主要类别。阳离子脂质体是带正电荷的脂质体，其和带负电荷的DNA分子相互作用以形成稳定络合物。带正电荷的DNA/脂质体络合物结合至带负电荷的细胞表面并内化于内体中。由于内体中的酸性pH，脂质体破裂，释放其内容物到细胞质中(Wang等,Biochem.Biophys.Res.Commun.,1987,147,980-985).
对pH敏感的或带负电荷的脂质体诱捕DNA而不是含有其的络合物。因为DNA和脂质两者所带的电荷相似，因此发生排斥而不是络合物形成。然而，一些DNA在这些脂质体的含水内部被诱捕。pH敏感的脂质体用于递送编码胸苷激酶基因的DNA到培养中的细胞单层。在靶细胞中检测到外源基因的表达(Zhou等,Journal of Controlled Release,1992,19,269-274)。
脂质体组合物的一种主要类型包括天然衍生的磷脂酰胆碱以外的磷脂。例如，中性脂质体组合物可以由二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)或二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)组成。阴离子脂质体组合物通常由二肉豆蔻酰磷脂酰甘油组成，而阴离子融合脂质体主要由二油酰磷酯酰乙醇胺(DOPE)形成。另一种类型的脂质体组合物由磷脂酰胆碱(PC)例如大豆PC和蛋PC组成。另一种类型由磷脂和/或磷脂酰胆碱和/或胆固醇的混合物形成。
若干研究评价了脂质体药物制剂向皮肤的局部递送。将包含干扰素的脂质体应用到豚鼠皮肤，导致皮肤疱疹得分的减少，而经由其他手段(例如，作为溶液或作为乳剂)递送干扰素则无效(Weiner等,Journal of Drug Targeting,1992,2,405-410)。此外，另一研究测试了作为脂质体制剂部分施用的干扰素和使用含水体系施用干扰素的效果，并断定脂质体制剂优于含水施用(du Plessis等,Antiviral Research,1992,18,259-265)。
还检测了非离子脂质体系统(特别是含有非离子型表面活性剂和胆固醇的系统)以测定其在将药物递送至皮肤中的用途。含有NovasomeTM I(二月桂酸甘油酯/胆固醇/聚氧化乙烯-10-硬脂酰醚)和NovasomeTM II(二硬脂酸甘油酯/胆固醇/聚氧化乙烯-10-硬脂酰醚)的非离子脂质体制剂用于递送环孢菌素-A到鼠皮肤的真皮。结果显示这种离子脂质体系统能有效促进环孢菌素-A沉淀到不同皮肤层中(Hu等S.T.P.Pharma.Sci.,1994,4,6,466)。
脂质体也包括“空间稳定的”脂质体，本文使用的该术语指的是当脂质结合入脂质体时，含有一种或多种特定脂质的脂质体相对于缺乏这种特定脂质的脂质体具有提高的循环有效期。空间稳定脂质体的例子是这样的脂质体：其中脂质体的囊泡形成脂质部分的一部分(A)包含一种或多种糖脂，例如单唾液酰神经节苷脂GM1，或(B)由一种或多种亲水性聚合物衍生化，例如聚乙二醇(PEG)部分。不愿被任何特定理论束缚，本领域认为，至少对于包含神经节苷脂、鞘磷脂、或PEG-衍生化脂质的空间稳定脂质体来说，这些空间稳定脂质体的提高的循环半衰期是由于向网状内皮系统(RES)细胞内的摄入减少(Allen等,FEBSLetters,1987,223,42；Wu等,Cancer Research,1993,53,3765)。
含有一种或多种糖脂的各种脂质体是本领域已知的。Papahadjopoulos等(Ann.N.Y.Acad.Sci.,1987,507,64)报导了单唾液酰神经节苷脂GM1、硫酸半乳糖脑苷脂和磷酯酰肌醇提高脂质体的血液半衰期的能力。这些发现也由Gabizon等详细说明(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,1988,85,6949)。美国专利No.4,837,028和WO88/04924(均属于Allen等)公开了含有(1)鞘磷脂和(2)神经节苷脂GM1或硫酸半乳糖脑苷酯的脂质体。美国专利No.5,543,152(Webb等)公开了含有鞘磷脂的脂质体。WO 97/13499(Lim等)公开了含有1,2-sn-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱的脂质体。
含有由一种或多种亲水性聚合物衍生化的脂质的许多脂质体及其制备方法是本领域已知的。Sunamoto等(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1980,53,2778)描述了含有非离子型去污剂2C1215G的脂质体，该去污剂含有PEG部分。Illum等(FEBS Lett.,1984,167,79)注意到聚苯乙烯颗粒和聚乙二醇的亲水性包衣导致血半衰期的显著提高。Sears描述了通过结合聚亚烷基二醇(例如PEG)的羧基而修饰的合成磷脂(美国专利Nos.4,426,330和4,534,899)。Klibanov等(FEBS Lett.,1990,268,235)描述的实验证实了含有用PEG或PEG硬脂酸酯衍生的磷酯酰乙醇胺(PE)的脂质体具有显著提高的血循环半衰期。Blume等(Biochimica etBiophysica Acta,1990,1029,91)将这一发现扩展到其他PEG-衍生磷脂，例如由二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)和PEG形成的DSPE-PEG。在其外表面具有共价结合的PEG部分的脂质体在欧洲专利No.EP 0445 131B1和Fisher的WO 90/04384中描述。含有1-20摩尔百分比的用PEG衍生的PE的脂质体组合物及其使用方法由Woodle等(美国专利Nos.5,013,556和5,356,633)和Martin等(美国专利No.5,213,804和欧洲专利No.EP 0 496 813 B1)描述。含有若干其他脂质-聚合物偶联物的脂质体在WO 91/05545和美国专利No.5,225,212(两者均属于Martin等)以及WO 94/20073(Zalipsky等)中描述。含有PEG-修饰的神经酰胺脂质的脂质体在WO 96/10391(Choi等)中描述。美国专利No.5,540,935(Miyazaki等)和美国专利No.5,556,948(Tagawa等)描述了含有PEG的脂质体，其表面可进一步用官能部分衍生化。
含有核酸的若干脂质体是本领域已知的。Thierry等的WO 96/40062公开了用于在脂质体中包封高分子量核酸的方法。Tagawa等的美国专利No.5,264,221公开了蛋白键合的脂质体，并声称这种脂质体的内容物可以包含dsRNA。Rahman等的美国专利No.5,665,710描述了在脂质体中包封寡脱氧核糖核苷酸的某种方法。Love等的WO 97/04787公开了含有靶向raf基因的dsRNA的脂质体。
传递体是另一种类型的脂质体，其是高度可变形的脂质集合体，是药物递送载体的重要候选者。传递体可以描述为脂质小滴，其是如此高度可变形因此它们能够容易地穿透小于所述小滴的小孔。传递体适合于使用它们的环境，例如，它们是自优化(适应皮肤小孔的形状)、自修复、不间断地频繁到达其靶标以及通常自装载。为制备传递体，可以将表面边缘活化剂，通常是表面活性剂添加到标准的脂质体组合物中。传递体用于递送血清清蛋白到皮肤。传递体介导的血清清蛋白的递送显示和含有血清清蛋白的溶液的皮下注射一样有效。
表面活性剂在制剂例如乳剂(包括微乳剂)和脂质体中具有广泛应用。分类和排序许多不同种类的表面活性剂(天然和合成的)的性质的最常用的方法是使用亲水/亲油平衡(HLB)。亲水基(又名“头”)的性质提供用于分类制剂中使用的不同表面活性剂的最有用的方法(Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
如果表面活性剂分子未离子化，它被归类为非离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂在药物和化妆品产品中有着广泛应用，且可在很宽的pH值范围内使用。通常，取决于其结构，其HLB值为2到约18。非离子型表面活性剂包括非离子酯例如乙二醇酯、丙二醇酯、甘油酯、聚甘油酯、失水山梨醇酯、蔗糖酯和乙氧基化酯。非离子的烷醇酰胺和醚例如乙氧基化脂肪醇、丙氧基化醇和乙氧基化/丙氧基化嵌段共聚物也包括在这种类型中。聚氧化乙烯表面活性剂是非离子型表面活性剂中最常用的成员。
如果表面活性剂分子溶解或分散在水中时，其携带负电荷，该表面活性剂归类为阴离子型。阴离子型表面活性剂包括羧酸酯，例如肥皂、酰基乳酸酯、氨基酸的酰基酰胺、硫酸酯例如烷基硫酸酯和乙氧基化烷基硫酸酯、磺酸酯例如烷基苯磺酸酯、酰基羟乙基磺酸酯、酰基牛磺酸酯和磺基丁二酸酯，以及磷酸酯。阴离子型表面活性剂的最重要成员是烷基硫酸酯和肥皂。
如果表面活性剂分子溶解或分散在水中时，其携带正电荷，该表面活性剂被归类为阳离子型。阳离子型表面活性剂包括季铵盐和乙氧化胺。季铵盐是这种类型的最常用的成员。
如果表面活性剂分子能够携带正或负电荷，该表面活性剂被归类为两性的。两性表面活性剂包括丙烯酸衍生物、取代的烷基酰胺、N-烷基甜菜碱和磷脂。
药物、制剂以及乳剂中表面活性剂的使用已有综述(Rieger,in PharmaceuticalDosage Forms,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,p.285)。
核酸脂质颗粒
在一个实施方式中，本发明的TTR dsRNA完全包封于脂质制剂中，例如，以形成SPLP、pSPLP、SNALP或其他的核酸-脂质颗粒。如本文所使用，“SNALP”指的是稳定的核酸-脂质颗粒，包括SPLP。如本文所使用，“SPLP”指的是含有包封于脂质囊泡内的质粒DNA的核酸-脂质颗粒。SNALP和SPLP通常包含阳离子脂质、非阳离子脂质和阻止颗粒聚集的脂质(例如，PEG-脂质偶联物)。SNALP和SPLP对于全身应用极其有用，因为它们在静脉(i.v.)注射后显示延长的循环有效期并聚集在远端部位(例如，在物理上与施用部位分离的部位)。SPLP包括“pSPLP”，其含有PCT公布说明书No.WO 00/03683中所列的包封的缩合剂-核酸络合物。通常本发明颗粒的平均直径为约50nm到约150nm，更通常为约60nm到约130nm，更通常为约70nm到约110nm，最通常为约70nm到约90nm，且基本上无毒。另外，当存在于本发明的核酸-脂质颗粒中时，水溶液中的核酸抵抗核酸酶的降解。核酸-脂质颗粒及其制备方法描述在例如美国专利Nos.5,976,567；5,981,501；6,534,484；6,586,410；6,815,432；和PCT公布说明书No.WO 96/40964中。
在一个实施方式中，脂质与药物的比例(质量/质量比)(例如，脂质与dsRNA的比例)将为约1:1到约50:1、约1:1到约25:1、约3:1到约15:1、约4:1到约10:1、约5:1到约9:1或约6:1到约9:1。
阳离子脂质例如可以是，N,N-二油烯基-N,N-二甲基氯化铵(DODAC)、N,N-二硬脂基-N,N-二甲基溴化铵(DDAB)、N-(I-(2,3-二油氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTAP)、N-(I-(2,3-二油酰氧基)丙基)-N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、N,N-二甲基-2,3-二油酰氧基)丙胺(DODMA)、1,2-二亚油基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、l,2-二亚麻基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(1,2-Dilinolenyloxy-N,N-dimethylaminopropane)(DLenDMA)、1,2-二亚油基氨基甲酰氧基-3-二甲基氨基丙烷(DLin-C-DAP)、1,2-二亚油基氧基-3-(二甲基氨基)乙酰氧基丙烷(DLin-DAC)、1,2-二亚油基氧基-3-吗啉代丙烷(DLin-MA)、1,2-二亚油酰基-3-二甲基氨基丙烷(DLinDAP)、1,2-二亚油基硫代-3-二甲基氨基丙烷(DLin-S-DMA)、1-亚油酰基-2-亚油基氧基-3-二甲基氨基丙烷(DLin-2-DMAP)、1,2-二亚油基氧基-3-三甲基氨基丙烷氯化盐(DLin-TMA.Cl)、1,2-二亚油酰基-3-三甲基氨基丙烷氯化盐(DLin-TAP.Cl)、1,2-二亚油基氧基-3-(N-甲基哌嗪)丙烷(DLin-MPZ)或3-(N,N-二亚油基氨基)-1,2-丙二醇(DLinAP)、3-(N,N-二油基氨基)-1,2-丙二醇(DOAP)、1,2-二亚油基氧代-3-(2-N,N-二甲基氨基)乙氧基丙烷(DLin-EG-DMA)、l,2-二亚麻基氧基-N,N-二甲基氨基丙烷(DLinDMA)、2,2-二亚油基-4-二甲基氨基甲基-[1,3]-二氧戊环(DLin-K-DMA)或其类似物、(3aR,5s,6aS)-N,N-二甲基-2,2-二((9Z,12Z)-十八碳-9,12-二烯)四氢-3aH-环戊[d][1,3]二氧戊环-5-胺(ALN100)、4-(二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯(MC3)、1,1'-(2-(4-(2-((2-(双(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)(2-羟基十二烷基)氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙基亚氨基)双十二烷-2-醇(Tech G1)或其混合物。阳离子脂质可以占存在于颗粒中的总脂质的约20mol％到约50mol％或约40mol％。
在另一个实施方式中，化合物2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环可用于制备脂质-siRNA纳米颗粒。2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环的合成描述在2008年10月23日提交的美国临时专利申请号61/107,998中，其以引用方式合并于此。
在一个实施方式中，脂质-siRNA颗粒包含40％的2,2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1,3]-二氧戊环:10％DSPC:40％胆固醇:10％PEG-C-DOMG(摩尔百分比)，粒径为63.0±20nm，且siRNA/脂质比例为0.027。
非阳离子脂质可以是阴离子脂质或中性脂质，包括但不限于：二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰-磷酯酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰磷酯酰乙醇胺(POPE)、二油酰-磷酯酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-l-羧酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷酯酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰-磷脂酰基-乙醇胺(DSPE)、16-O-一甲基PE、16-O-二甲基PE、18-1-反PE、1-硬脂酰-2-油酰-磷脂酰乙醇胺(SOPE)、胆固醇或其混合物。非阳离子脂质可以占存在于颗粒中的总脂质的约5mol％到约90mol％、约10mol％、或约58mol％(如果包括胆固醇的话)。
抑制颗粒聚集的偶联脂质例如可以是聚乙二醇(PEG)脂质，包括但不限于：PEG-二酰甘油(DAG)、PEG-二烷氧基丙基(DAA)、PEG-磷脂、PEG-神经酰胺(Cer)或其混合物。PEG-DAA偶联物例如可以是PEG-二月桂基氧基丙基(Ci2)、PEG-二肉豆蔻基氧基丙基(Ci4)、PEG-二棕榈基氧基丙基(Ci6)或PEG-二硬脂基氧基丙基(Ci8)。抑制颗粒聚集的偶联脂质可以占存在于颗粒中的总脂质的0mol％到约20mol％或约2mol％。
在一些实施方式中，核酸-脂质颗粒还包含胆固醇，例如是存在于颗粒中的总脂质的约10mol％到约60mol％或约48mol％。
LNP01
在一个实施方式中，可用类脂质(lipidoid)ND98·4HCl(MW 1487)(通式1)、胆固醇(Sigma-Aldrich)和PEG-神经酰胺C16(Avanti Polar Lipids)制备脂质-siRNA纳米颗粒(即LNP01颗粒)。各自在乙醇中的原液可以如下制备：ND98，133mg/ml；胆固醇，25mg/ml，PEG-神经酰胺C16，100mg/ml。然后例如以42:48:10的摩尔比混合ND98、胆固醇和PEG-神经酰胺C16原液。混合的脂质溶液可以与水性siRNA(例如，在pH5的乙酸钠中)混合，这样乙醇的最终浓度约为35-45％且乙酸钠的最终浓度约为100-300mM。一旦混合，脂质-siRNA纳米颗粒通常自发形成。取决于所需的粒径分布，生成的纳米颗粒混合物可以使用例如热熔挤出机例如Lipex挤出机(Northern Lipids公司)挤压通过聚碳酸酯膜(例如，100nm截值)。在一些情况下，挤出步骤可以省略。除去乙醇和同时的缓冲液更换可以伴随着例如透析或切向流过滤。缓冲液可以例如用pH约7、例如pH约6.9、pH约7.0、pH约7.1、pH约7.2、pH约7.3或pH约7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)更换。
Figure BDA0001217286130000491
LNP01制剂例如描述在国际申请公布说明书No.WO 2008/042973中，其以引用方式合并与此。
其他示范性的脂质-siRNA制剂如下：
Figure BDA0001217286130000492
Figure BDA0001217286130000501
LNP09制剂和含XTC制剂例如描述在2009年9月3日提交的美国临时申请序号No.61/239,686中，其以引用方式合并于此。LNP11制剂和含MC3制剂例如描述在2009年9月22日提交的美国临时申请序号No.61/244,834中，其以引用方式合并于此。
通过标准或非挤出方法制备的制剂可以类似方式表征。例如，制剂通常以肉眼观察进行表征。它们应该是发白透明的溶液，没有聚集或沉淀。脂质-纳米颗粒的粒径和粒径分布可以例如使用Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern，USA)通过光散射测量。颗粒大小应该约为20-300nm，例如40-100nm。粒径分布应该是单峰。制剂中siRNA总浓度以及诱捕的部分使用染料排除试验来评估。配制的siRNA样品可以与结合RNA的染料例如Ribogreen(Molecular Probes)在存在或不存在干扰制剂的表面活性剂例如0.5％Triton-X100的情况下温育。制剂中的总siRNA可根据从包含表面活性剂的样品发出的信号相对于标准曲线进行确定。诱捕的部分通过从总siRNA含量中减去“游离”siRNA含量(根据当不存在表面活性剂时的信号测定)来确定。诱捕siRNA的百分比通常>85％。对于SNALP制剂，粒径至少为30nm、至少40nm、至少50nm、至少60nm、至少70nm、至少80nm、至少90nm、至少100nm、至少110nm、以及至少120nm。适当的范围通常为约至少50nm到约至少110nm、约至少60nm到约至少100nm、或约至少80nm到约至少90nm。
用于口服的组合物和制剂包含粉末或颗粒、微颗粒、纳米颗粒、悬浮液或水溶液或非水介质、胶囊、凝胶胶囊、袋剂、片剂或小片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可能是需要的。在一些实施方式中，口服制剂是本发明dsRNA和一种或多种渗透促进剂表面活性剂和螯合剂一起施用的制剂。适当的表面活性剂包括脂肪酸和/或其酯或盐、胆汁酸和/或其盐。适当的胆汁酸/盐包含鹅脱氧胆酸(CDCA)和猪脱氧鹅脱氧胆酸(UDCA)、胆酸、脱氢胆酸、脱氧胆酸、葡萄糖胆酸、甘油胆酸、甘油脱氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺脱氧胆酸、牛磺-24,25-二氢-夫西地酸钠和甘油二氢夫西地酸钠。适当的脂肪酸包括花生四烯酸、十一烷酸、油酸、月桂酸、辛酸、癸酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二癸酸、三癸酸、甘油一油酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油基1-单癸酸酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、酰基肉碱、酰基胆碱或甘油一酯、甘油二酯或其药学可接受盐(例如，钠盐)。在一些实施方式中，使用渗透促进剂组合，例如，脂肪酸/盐和胆汁酸/盐组合。一种示范性的组合是月桂酸、癸酸和UDCA的钠盐。另外的渗透促进剂包括聚氧化乙烯-9-月桂基醚、聚氧化乙烯-20-十六烷基醚。本发明的DsRNA可以以颗粒形式口服施用，所述颗粒形式包括喷雾干燥的颗粒，或复合以形成微米或纳米颗粒。DsRNA络合剂包括聚氨基酸；聚亚胺；聚丙烯酸酯；聚丙烯酸烷基酯、聚环氧乙烷、聚烷基腈基丙烯酸酯；阳离子化凝胶、白蛋白、淀粉、丙烯酸酯、聚乙二醇(PEG)和淀粉；聚烷基腈基丙烯酸酯；DEAE-衍生化聚亚胺、pollulans、纤维素和淀粉。适当的络合剂包括壳聚糖、N-三甲基壳聚糖、聚-L-赖氨酸、聚组氨酸、聚鸟氨酸、聚精胺、鱼精蛋白、聚乙烯基吡啶、聚硫代二乙基氨甲基乙烯P(TDAE)、聚氨基苯乙烯(例如，对-氨基)、聚(甲基氰基丙烯酸酯)、聚(乙基氰基丙烯酸酯)、聚(丁基氰基丙烯酸酯)、聚(异丁基氰基丙烯酸酯)、聚(异己基氰基丙烯酸酯)、DEAE-甲基丙烯酸酯、DEAE-丙烯酸己酯、DEAE-丙烯酰胺、DEAE-白蛋白和DEAE-葡聚糖、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酸己酯、聚(D,L-乳酸)、聚(DL-乳-共聚-羟基乙酸(PLGA)、藻酸盐和聚乙二醇(PEG)。用于dsRNA的口服制剂及其制备详细描述在美国专利6,887,906、美国公布说明书No.20030027780和美国专利No.6,747,014中，每个以引用方式合并于此。
用于非肠道、实质内(进入脑)、鞘内、室内或肝内施用的组合物和制剂可以包含无菌水溶液，其也可以包含缓冲液、稀释剂及其他适当的添加剂，例如但不限于：渗透促进剂、载体化合物及其他药学可接受的载体或赋形剂。
本发明药物组合物包括但不限于溶液、乳剂和含脂质体的制剂。这些组合物可由多种组分产生，所述组分包括但不限于预形成液体、自乳化固体和自乳化半固体。当治疗肝病例如肝癌时，特别优选的是靶向肝脏的制剂。
可以方便地以单元剂型存在的本发明药物制剂可以根据制药工业中众所周知的常规方法制备。这些技术包括使活性成分和药物载体或赋形剂结合的步骤。通常，通过均匀和紧密地使活性成分和液体载体或精细粉碎的固体载体或两者结合，然后如有必要，使产物成形来制备制剂。
本发明组合物可以配制成任何可能的剂型，例如但不限于：片剂、胶囊、凝胶胶囊、液体糖浆、软凝胶、栓剂和灌肠剂。本发明组合物也可以在水、非水或混合介质中配制成悬浮液。水悬浮液还可以包含增加该悬浮液粘性的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。该悬浮液也可以包含稳定剂。
乳剂
本发明组合物可以制备和配制成乳剂。乳剂通常是一种液体以直径通常超过0.1μm的小滴形式分散在另一种液体中的非均匀体系(Idson,in Pharmaceutical DosageForms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199；Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Riegerand Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,Volume 1,p.245；Blockin Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 2,p.335；Higuchi等,in Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.301)。乳剂通常是含有紧密混合并互相分散的两种不混溶液相的两相系统。通常，乳剂可以是油包水(w/o)或水包油(o/w)类。当水相作为极细小滴精细分离并分散在大量油相中，所得组合物称为油包水(w/o)乳剂。或者，当油相作为极细小滴精细分离并分散在大量水相中，所得组合物称为水包油(o/w)乳剂。乳剂可以包含除分散相之外的其他组分，活性药物可以在水相、油相或它本身作为游离相中以溶液存在。药物赋形剂例如乳化剂、稳定剂、着色剂和抗氧化剂也可以根据需要存在于乳剂中。药物乳剂也可以是由超过两相组成的多重乳剂，例如，油包水包油(o/w/o)和水包油包水(w/o/w)乳剂。这种复杂制剂通常提供简单二元乳剂没有的某种优点。o/w乳剂的单个油滴围绕小的水滴的多重乳剂组成w/o/w乳剂。同样地，油连续相中稳定的水滴围绕油滴的体系提供o/w/o乳剂。
乳剂的特征在于几乎没有或没有热力学稳定性。通常，乳剂的分散相或非连续相很好分散在外相或连续相中并通过乳化剂手段或制剂的粘性维持其形式。任何一个乳剂相可以是半固体或固体，乳剂类型的软膏基质和霜剂就是这样。稳定乳剂的其他手段需要使用可以结合入乳剂的任何一相的乳化剂。乳化剂可以大体分为四个种类：合成的表面活性剂、天然存在的乳化剂、吸收基质和精细分散的固体(Idson,in Pharmaceutical DosageForms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
合成的表面活性剂，又名表面活性剂，在乳剂制剂中具有广泛的适用性并在文献中综述(Rieger,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285；Idson,inPharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,1988,volume 1,p.199)。表面活性剂通常是两性的并包含亲水性和疏水性部分。表面活性剂的亲水性与疏水性的比例称为亲水/亲油平衡值(HLB)，其是分类以及在制备制剂时选择表面活性剂的重要工具。表面活性剂可以基于亲水基团的性质分为不同的种类：非离子、阴离子、阳离子和两性的(Rieger,in Pharmaceutical DosageForms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.285)。
用于乳剂制剂的天然存在的乳化剂包括羊毛脂、蜂蜡、磷脂、卵磷脂和阿拉伯树胶。吸收基质具有亲水性，因此它们可以吸收水以形成w/o乳剂，同时保持其半固体稠度，例如无水羊毛脂和亲水性矿脂。精细分散的固体也可用作良好的乳化剂，特别是与表面活性剂结合和在粘性制剂中。其包括极性无机固体，例如重金属氢氧化物、不溶胀的粘土例如皂土、坡缕石、锂蒙脱石、高岭土、蒙脱土、胶质硅酸铝和胶质镁铝硅酸盐、颜料和非极性固体例如碳或三硬脂酸甘油酯。
多种非乳化材料也包括在乳剂制剂中，并有助于乳剂的性质。其包括脂肪、油、蜡、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、湿润剂、亲水胶体、防腐剂和抗氧化剂(Block,inPharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335；Idson,in Pharmaceutical DosageForms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。
亲水胶体或水状胶体包括天然存在的胶和合成聚合物，例如多糖(例如，阿拉伯树胶、琼脂、藻酸、角叉菜胶、胍尔豆胶、刺梧桐树胶和黄蓍胶)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素和羧丙基纤维素)、和合成聚合物(例如，卡波姆、纤维素醚和羧乙烯聚合物)。它们分散或溶胀在水中以形成胶体溶液，其通过形成围绕分散相小滴的坚固界面膜和通过增加外相粘性来使乳剂稳定。
因为乳剂通常包含若干容易支持微生物生长的组分例如碳水化合物、蛋白质、甾醇和磷脂，这些制剂通常加入防腐剂。乳剂制剂中包含的常用防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、季铵盐、杀藻铵、对羟基苯甲酸酯和硼酸。通常也加入抗氧化剂到乳剂制剂中以阻止制剂降解。所用抗氧化剂可以是自由基清除剂例如生育酚、没食子酸烷基酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯，或还原剂例如抗坏血酸和焦亚硫酸钠，以及抗氧化剂协同剂例如柠檬酸、酒石酸和卵磷脂。
乳剂制剂经由皮肤、口和非肠道途径的应用及其制备方法在以下文献中综述(Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。口服施用的乳剂制剂广泛使用，因为其易于制备、以及从吸收和生物利用率观点具有效果(Rosoff,in PharmaceuticalDosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,NewYork,N.Y.,volume 1,p.245；Idson,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.199)。矿物油基轻泻剂、油可溶解的维生素和高脂肪营养制剂是通常作为o/w乳剂口服施用的材料。
在本发明的一个实施方式中，dsRNA和核酸的组合物配制成微乳剂。微乳剂可定义为水、油和两性分子的系统，其是单光学各向同性和热力学稳定的液体溶液(Rosoff,inPharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245)。通常微乳剂是如下制备的体系：通过首先将油分散在表面活性剂水溶液中，然后添加足够量的第四组分，通常是中等链长度的醇，以形成透明系统。因此，微乳剂也被称为通过表面活性分子的界面膜稳定的两种不溶混液体的热力学稳定的、各向同性的澄清分散体(Leung and Shah,in:Controlled Release ofDrugs:Polymers and Aggregate Systems,Rosoff,M.,Ed.,1989,VCH Publishers,NewYork,pages 185-215)。通常微乳剂通过结合包含油、水、表面活性剂、助表面活性剂和电解质的三到五个组分来制备。该微乳剂是油包水(w/o)类型还是水包油(o/w)类型取决于所用的油和表面活性剂的性质以及表面活性剂分子的极性头部和碳氢化合物尾部的结构和几何组装(Schott,in Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1985,p.271)。
利用相位图的现象学方法已被广泛研究并对本领域技术人员提供如何配制微乳剂的全面知识(Rosoff,in Pharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger andBanker(Eds.),1988,Marcel Dekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.245；Block,inPharmaceutical Dosage Forms,Lieberman,Rieger and Banker(Eds.),1988,MarcelDekker,Inc.,New York,N.Y.,volume 1,p.335)。与传统乳剂相比，微乳剂具有在自发形成的热力学稳定的小滴制剂中增溶水不溶解药物的优点。
用于制备微乳剂的表面活性剂包括但不限于：离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、Brij96、聚氧化乙烯油烯基醚、脂肪酸聚甘油酯、单月桂酸四甘油酯(ML310)、单油酸四甘油酯(MO310)、单油酸六甘油酯(PO310)、五油酸六甘油酯(PO500)、单癸酸十甘油酯(MCA750)、单油酸十甘油酯(MO750)、倍半油酸十甘油酯(SO750)、十油酸十甘油酯(DAO750)，单独或结合助表面活性剂使用。助表面活性剂，通常是短链醇例如乙醇、1-丙醇和1-丁醇，用于通过渗透入表面活性剂膜来增加界面流动性，并由于在表面活性剂分子间产生空隙体积而生成无序膜。然而，微乳剂可以在不使用助表面活性剂的情况下制备，且无醇自乳化微乳剂体系是本领域已知的。通常水相可以是但不限于：水、药物水溶液、甘油、PEG300、PEG400、聚丙三醇、丙二醇和乙二醇衍生物。油相可以包括但不限于：例如Captex300、Captex 355、Capmul MCM、脂肪酸酯、中链(C8-C12)单、二和三甘油酯、聚氧乙烯甘油基脂肪酸酯、脂肪醇、聚乙二醇化甘油酯、饱和的聚乙二醇化C8-C10甘油酯、植物油和硅油的材料。
从药物增溶作用和提高药物吸收观点而言，微乳剂是特别感兴趣的。已经提出脂质基微乳剂(o/w和w/o两者)来提高药物包括肽的口服生物利用率(Constantinides等,Pharmaceutical Research,1994,11,1385-1390；Ritschel,Meth.Find.Exp.Clin.Pharmacol.,1993,13,205)。微乳剂提供以下优点：改善的药物增溶作用、保护药物不受酶水解、由于表面活性剂诱导的膜流体性和渗透性的变化而可能提高药物吸收、易于制备、比固体剂型易于口服、改善的临床药效和降低的毒性(Constantinides等,Pharmaceutical Research,1994,11,1385；Ho等,J.Pharm.Sci.,1996,85,138-143)。通常当其组分在环境温度下聚集时，微乳剂可以自发形成。当配制热不稳定的药物、肽或dsRNA时，这可能是特别有利的。微乳剂在化妆品和药物应用两者的有效成分透皮递送中也是有效的。预期本发明微乳剂组合物和制剂将促进提高dsRNA和核酸从胃肠道的全身吸收，以及提高局部细胞摄入dsRNA和核酸。
本发明微乳剂也可以包含其他组分和添加剂例如失水山梨醇单硬脂酸酯(Grill3)、Labrasol和渗透促进剂以提高制剂的性能并提高本发明dsRNA和核酸的吸收。用于本发明微乳剂的渗透促进剂可以分类为属于五大类--表面活性剂、脂肪酸、胆盐、螯合剂和非螯合非表面活性剂(Lee等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)中的一类。这些分类的每一种已经在上文论述。
渗透促进剂
在一种实施方式中，本发明使用多种渗透促进剂来实现核酸特别是dsRNA有效递送至动物皮肤。大多数药物以离子化和非离子化形式存在于溶液中。然而，通常仅脂溶性或亲脂性药物容易穿透细胞膜。已经发现，如果用渗透促进剂处理需要穿透的细胞膜，则甚至非亲脂性药物也可以穿透细胞膜。除帮助非亲脂性药物扩散穿透细胞膜之外，渗透促进剂也提高亲脂性药物的渗透性。
渗透促进剂可以分类为属于五大类--表面活性剂、脂肪酸、胆盐、螯合剂和非螯合非表面活性剂(Lee等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)中的一类。上述的每一类渗透促进剂详细描述如下。
表面活性剂：关于本发明，表面活性剂是当溶解在水溶液中时减少溶液的表面张力或水溶液与另一种液体之间的界面张力，从而提高dsRNA通过黏膜吸收的化学实体。除胆盐和脂肪酸之外，这些渗透促进剂包括例如，月桂基硫酸钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚和聚氧乙烯-20-鲸蜡基醚(Lee等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92)；和全氟化学乳剂，例如FC-43(Takahashi等,J.Pharm.Pharmacol.,1988,40,252)。
脂肪酸：作为渗透促进剂的多种脂肪酸及其衍生物例如包括，油酸、月桂酸、癸酸(正癸酸)、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、二癸酸酯、三癸酸酯、甘油一油酸酯(1-一油酰-rac-甘油)、甘油二月桂酸酯、辛酸、花生四烯酸、甘油1-一癸酸酯、1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、酰基肉碱、酰基胆碱或其C1-10烷基酯(例如，甲基、异丙基和叔丁基酯)、及其单-和二-甘油酯(即，油酸酯、月桂酸酯、癸酸酯、豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、亚油酸酯等)(Lee等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,p.92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；ElHariri等,J.Pharm.Pharmacol.,1992,44,651-654)。
胆盐：胆汁的生理学作用包括促进脂质和脂溶性维生素的扩散和吸收(Brunton,Chapter 38in:Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,9thEd.,Hardman等Eds.,McGraw-Hill,New York,1996,pp.934-935)。多种天然胆盐及其合成衍生物可作为渗透促进剂。因此术语“胆盐”包括任何天然存在的胆汁组分及其合成衍生物。适当的胆盐例如包括，胆酸(或其药学可接受的钠盐，胆酸钠)、脱氢胆酸(脱氢胆酸钠)、脱氧胆酸(脱氧胆酸钠)、葡萄糖胆酸(葡萄糖胆酸钠)、甘油胆酸(甘油胆酸钠)、甘油脱氧胆酸(甘油脱氧胆酸钠)、牛磺胆酸(牛磺胆酸钠)、牛磺脱氧胆酸(牛磺脱氧胆酸钠)、鹅脱氧胆酸(鹅鹅脱氧胆酸钠)、熊脱氧胆酸(UDCA)、牛磺-24,25-二氢-夫西地酸钠(STDHF)、甘油二氢夫西地酸钠和聚氧乙烯-9-月桂基醚(POE)(Lee等,Critical Reviews in TherapeuticDrug Carrier Systems,1991,page 92；Swinyard,Chapter 39In:Remington'sPharmaceutical Sciences,18th Ed.,Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990,pages 782-783；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems,1990,7,1-33；Yamamoto等,J.Pharm.Exp.Ther.,1992,263,25；Yamashita等,J.Pharm.Sci.,1990,79,579-583)。
螯合剂：本发明使用的螯合剂可以定义为通过形成络合物将金属离子从溶液中除去，从而提高dsRNA通过黏膜的吸收的化合物。当用作本发明的渗透促进剂时，螯合剂具有同时作为DNase抑制剂的额外优点，因为大多数表征的DNA核酸酶需要二价金属离子作为催化剂，因此可被螯合剂抑制(Jarrett,J.Chromatogr.,1993,618,315-339)。适当的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、水杨酸盐(例如，水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸盐和高香草酸盐)、胶原的N-酰基衍生物、聚乙二醇单十二醚-9和β-双酮的N-氨基酰基衍生物(烯胺)(Lee等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page92；Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33；Buur等,J.Control Rel.,1990,14,43-51)。
非螯合非表面活性剂：如本文所使用，非螯合非表面活性剂渗透促进化合物可以定义为显示可忽略的螯合剂活性或表面活性剂活性，但仍然能提高dsRNA通过营养黏膜吸收的化合物(Muranishi,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1990,7,1-33)。这类渗透促进剂例如包括不饱和环脲、1-烷基-和1-烯基氮杂环-烷酮衍生物(Lee等,Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,1991,page 92)；和非甾体抗炎药例如双氯灭痛、吲哚美辛和苯基丁氮酮(Yamashita等,J.Pharm.Pharmacol.,1987,39,621-626)。
载体
本发明的某些组合物也在制剂中含有载体化合物。如本文所使用，“载体化合物”或“载体”可以指核酸或其类似物，其是惰性的(即，本身不具有生物活性)，但被体内过程作为核酸识别，该体内过程例如通过降解生物活性的核酸或促使其从循环中去除而降低核酸的生物利用率。核酸和载体化合物的共同施用(通常后一种物质过量)可导致肝脏、肾脏或其他循环外贮库中回收的核酸量明显减少，这大概是由于载体化合物和核酸之间对共同受体的竞争。例如，当和聚肌苷酸、葡聚糖硫酸酯、聚胞苷酸或4-乙酸胺基-4'异硫氰基-二苯乙烯-2,2'-二磺酸共施用时，部分硫代磷酸dsRNA在肝组织中的回收可减少(Miyao等,DsRNA Res.Dev.,1995,5,115-121；Takakura等,DsRNA&Nucl.Acid Drug Dev.,1996,6,177-183)。
赋形剂
与载体化合物相反，“药物赋形剂”或“赋形剂”是用于将一种或多种核酸递送到动物的药学可接受的溶剂、悬浮剂或任何其他药理学惰性载体。赋形剂可以是液体或固体，并考虑计划施用的方式进行选择，当与给定的药物组合物的核酸和其他组分结合时，能提供所需体积、稠度等。典型的药物赋形剂包括但不限于：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等)；填充剂(例如，乳糖及其他糖、微晶纤维素、果胶、明胶、硫酸钙、乙基纤维素、聚丙烯酸酯或磷酸氢钙等)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、硬脂酸、金属硬脂酸盐、氢化植物油、玉米淀粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠等)；崩解剂(例如，淀粉、淀粉羟基乙酸钠等)；和润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠等)。
也可以使用与核酸没有有害反应的适于非肠胃外施用的药学可接受的有机或无机赋形剂来配制本发明组合物。适当的药学可接受载体包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
核酸的局部施用制剂可以包含无菌和非无菌的水溶液、常用溶剂例如醇中的非水溶液，或核酸在液体或固体油基质中的溶液。该溶液也可以包含缓冲液、稀释剂及其他适当添加剂。可以使用与核酸没有有害反应的适于非肠胃外施用的药学可接受的有机或无机赋形剂。
适当的药学可接受赋形剂包括但不限于：水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
其他组分
本发明组合物还可以包含通常在药物组合物中发现的其他附加组分，以本领域确定的使用量存在。因此，例如，该组合物可以包含其他相容的药学活性物质例如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或可以包含对物理配制本发明组合物的多种剂型有用的其他材料，例如着色剂、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当添加这样的材料时，应当不会不适当地干扰本发明组合物组分的生物活性。该制剂可以灭菌，并且如有必要，与不会有害地与制剂的核酸相互作用的助剂混合，所述助剂例如是润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色剂、调味剂和/或芳香族物质等。
水悬浮液可以包含增加悬浮液粘性的物质，例如包括羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。悬浮液也可以包含稳定剂。
在一些实施方式中，本发明的药物组合物包含(a)一种或多种dsRNA化合物和(b)一种或多种通过非RNAi机制起作用的抗细胞因子生物剂。这种生物剂的例子包括，靶向IL1β(例如阿那白滞素)、IL6(托珠单抗)或TNF(依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗(adlimumab)或塞妥珠单抗(certolizumab))的生物剂。
这些化合物的毒性和治疗效果可以通过例如用于测定LD50(50％的人群死亡的剂量)和ED50(50％的人群治疗有效的剂量)的细胞培养物或实验动物的标准药物方法来测定。毒性与治疗效果的剂量比是治疗指数，其可用比例LD50/ED50来表示。优选显示高治疗指数的化合物。
由细胞培养试验和动物研究获得的数据可被用于制定供人使用的剂量范围。本发明的组合物的剂量通常在包含ED50但几乎没有或没有毒性的循环浓度范围内。基于使用的剂型和使用的施用途径，剂量可以在该范围内改变。对于本发明方法中使用的任何化合物，治疗有效剂量可以最初从细胞培养试验评估。可以在动物模型中制定剂量以达到该化合物的循环血浆浓度范围，或者，适当时，达到目标序列的多肽产物的循环血浆浓度范围(例如，达到降低的多肽浓度)，该范围包含在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物的浓度)。这种信息可用于更精确地确定人类的有用剂量。血浆水平例如可以通过高效液相色谱法测定。
除以上讨论的施用外，本发明的dsRNA可以与能有效治疗由TTR表达介导的病理过程的其他已知药剂联合施用。在任何情况下，开业医师可以根据使用本领域已知或本文描述的标准效果测定观察到的结果来调整dsRNA施用的剂量和时机。
治疗由TTR基因表达引起的疾病的方法
本发明尤其涉及靶向TTR的dsRNA和包含至少一种这样的dsRNA的组合物用于治疗TTR介导的病症或疾病的用途。例如，靶向TTR基因的dsRNA可用于治疗TTR淀粉样变性，例如家族性淀粉样变性多神经病(FAP)、家族性淀粉样变性心肌病(FAC)、软脑膜/CNS淀粉样变性、VII型淀粉样变性(又名软脑膜或脑膜脑血管淀粉样变性)、高甲状腺素血症和心脏淀粉样变性(又名老年性系统性淀粉样变(SSA)和老年性心脏淀粉样变性(SCA))。
图15说明与家族性淀粉样变性神经病、家族性淀粉样变性心肌病和CNS淀粉样变性有关的症状和TTR突变。本发明包括用于治疗这些疾病和症状并且针对TTR的这些突变体形式的组合物和方法。
靶向TTR基因的dsRNA也用于治疗例如TTR淀粉样变性的症状和疾病。与这种淀粉样变性有关的症状例如包括，癫痫发作、痴呆、脊髓病、多神经病、腕管综合征、自主缺陷、心肌病、胃肠功能失调(例如胃溃疡、腹泻、便秘、吸收障碍)、体重减轻、肝肿大、淋巴结病、甲状腺肿、玻璃体混浊、肾功能不全(包括蛋白尿和肾衰竭)、肾病、脑神经机能障碍、格子状角膜营养不良、和伴有全身性虚弱的充血性心力衰竭以及由体液潴留引起的呼吸困难。
由于对TTR表达的抑制作用，本发明组合物或由其制备的药物组合物可以提高生命质量。
本发明还涉及dsRNA或其药物组合物与其他药物和/或其他治疗方法例如通常用于治疗这些疾病的已知药物和/或已知治疗方法联合使用，例如在治疗TTR淀粉样变性中的用途。在一个实施方式中，靶向TTR的dsRNA可以结合肝脏移植而施用。在其他例子中，靶向TTR的dsRNA可以结合用于治疗TTR疾病的症状的药物或治疗学方法而施用，例如利尿药、ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、或例如用于管理肾功能的透析。
dsRNA和其他治疗剂可以在相同组合中例如非肠道施用，或其他治疗剂可以作为分开的组合物的一部分施用，或通过本文描述的其他方法施用。
本发明的特征在于将靶向TTR的dsRNA施用于患有由TTR表达介导的疾病或病症例如TTR淀粉样变性例如FAP的患者。施用dsRNA可以稳定并改善例如FAP患有的外周神经功能。患有可以施用治疗量的dsRNA，例如0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、1.5mg/kg、2.0mg/kg或2.5mg/kg的dsRNA。可以通过静脉输注在一段时间内施用dsRNA，输注时间例如为5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、60分钟、120分钟或180分钟。例如，定期重复施用，例如每两周一次(即每两个星期一次)，持续一个月、两个月、三个月、四个月或更长。在初次治疗方案后，可以以较低的频繁施以治疗。例如，每两周一次施用三个月后，可以每月一次重复施用，持续六个月或一年或更长。施用dsRNA可以使患者血液或尿中的TTR水平降低至少20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％或更多。
施用全剂量dsRNA之前，可以给患者施用较小剂量，例如全剂量的5％剂量，并监测副作用，例如变态反应或肝功能变化。例如，在监测肝功能变化的患者中，LFT(肝功能试验)变化的较低发生率(例如LFT的10-20％发生率)是可接受的(例如，可逆的ALT(丙氨酸转氨酶)和/或AST(天冬氨酸氨基转移酶)水平增加3倍)。
许多TTR相关的疾病和病症是遗传性的。因此，需要TTR dsRNA的患者可以通过取得家族史来确定。医疗保健提供者，例如医生、护士或家庭成员，可以在开具或施用TTRdsRNA之前取得家族史。也可在给患者施用TTR dsRNA之前为患者进行DNA测试，以鉴别TTR基因的突变。
在接受TTR dsRNA之前患者可以进行活组织检查。例如，该活组织检查可以是在组织上，例如胃粘膜、周围神经、皮肤、腹部脂肪、肝脏或肾脏，且该活组织检查可显示淀粉样斑块，这指示TTR介导的疾病。一旦鉴定到淀粉样斑块，即给患者施用TTR dsRNA。
抑制TTR基因表达的方法
另一方面，本发明提供用于抑制哺乳动物的TTR基因表达的方法。该方法包括将本发明的组合物施用于哺乳动物，以致沉默化TTR靶基因的表达。
当需要治疗的有机体是哺乳动物例如人时，该组合物可以本领域任何已知的方法施用，包括但不限于：口服或非肠道途径，包括颅内(例如，室内、实质内和鞘内)、静脉内、肌内、皮下、透皮、气道(气雾剂)、经鼻、直肠和局部(包括口腔和舌下)施用。在某些实施方式中，该组合物通过静脉输注或注射施用。
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语和本发明所属领域的技术人员通常所理解的具有相同意义。虽然本文描述的方法和材料的类似或等效物可用于实施或测试本发明的dsRNA和方法，但适当的方法和材料描述如下。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式全部合并于此。如果冲突，以本说明书包括定义为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的而非限制性的。
实施例
实施例1、dsRNA合成
试剂来源
当本文没有专门给出试剂来源时，这种试剂可以从分子生物学试剂的任何供应商获得，其质量/纯度标准符合分子生物学应用。
siRNA合成
使用Expedite 8909合成仪(Applied Biosystems,Applera Deutschland GmbH,Darmstadt,Germany)和作为固体支持体的可控孔度玻璃(CPG,
Figure BDA0001217286130000641
Proligo BiochemieGmbH,Hamburg,Germany)以1μmol规模通过固相合成制备单链RNA。分别使用相应的亚磷酰胺和2'-O-甲基亚磷酰胺(Proligo Biochemie GmbH,Hamburg,Germany)通过固相合成生成RNA和含有2'-O-甲基核苷酸的RNA。使用例如描述在Current protocols in nucleic acidchemistry,Beaucage,S.L.等(Edrs.),John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,USA中的标准核苷亚磷酰胺化学将这些结构单元结合在寡核糖核苷酸链序列内的选定位点上。通过用Beaucage试剂(Chruachem Ltd,Glasgow,UK)的乙腈溶液(1％)替换碘氧化剂溶液引入硫代磷酯键。其他辅助试剂从Mallinckrodt Baker(Griesheim,Germany)获得。
根据规定程序通过阴离子交换HPLC进行粗寡核糖核苷酸的脱保护和提纯。使用分光光度计(DU 640B,Beckman Coulter GmbH,Unterschleiβheim,Germany)在260nm的波长下通过相应RNA的溶液的UV吸光度测定收率和浓度。通过在退火缓冲液(20mM磷酸钠，pH6.8；100mM氯化钠)中混合等摩尔的互补链溶液，在85-90℃水浴中加热3分钟并在3-4小时内冷却到室温来生成双链RNA。使用前将退火的RNA溶液储存在–20℃。
为了合成3’-胆固醇-偶联的siRNA(本文称为-Chol-3')，适当修饰的固体支持体用于RNA合成。该修饰固体支持体如下制备：
氮杂丁烷-1,4-二羧酸二乙酯AA
Figure BDA0001217286130000651
将4.7M氢氧化钠水溶液(50mL)加入搅拌的、冰冷却的甘氨酸乙酯盐酸盐(32.19g，0.23mol)的水(50mL)溶液中。然后，加入丙烯酸乙酯(23.1g，0.23mol)，在室温下搅拌混合物直到反应完全(由TLC确定)。19h后，用二氯甲烷(3x100mL)分配溶液。有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并蒸干。蒸馏残余物得到AA(28.8g，61％)。
3-{乙氧基羰基甲基-[6-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)-己酰基]-氨基}-丙酸乙酯AB
Figure BDA0001217286130000652
Fmoc-6-氨基-己酸(9.12g，25.83mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中并用冰冷却。在0℃下将二异丙基碳二亚胺(3.25g，3.99mL，25.83mmol)加到溶液中。然后加入氮杂丁烷-1,4-二羧酸二乙酯(5g，24.6mmol)和二甲基氨基吡啶(0.305g，2.5mmol)。该溶液升温至室温，再搅拌6h。由TLC确定反应完全。在真空下浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯以沉淀二异丙基脲。过滤悬浮液。用5％盐酸水溶液、5％碳酸氢钠和水冲洗滤液。合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品，粗品用柱层析法(50％EtOAC/己烷)纯化得到11.87g(88％)的AB。
3-[(6-氨基-己酰基)乙氧基羰基甲基-氨基]-丙酸乙酯AC
Figure BDA0001217286130000661
在0℃下将3-{乙氧基羰基甲基-[6-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)-己酰基]-氨基}-丙酸乙酯AB(11.5g，21.3mmol)溶解在20％的哌啶在二甲基甲酰胺中的溶液中。持续搅拌溶液1h。在真空下浓缩反应混合物，向残余物中加入水，用乙酸乙酯提取产物。通过将其转化为盐酸盐来纯化粗品。
3-({6-[17-(1,5-二甲基-己基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基氧羰基氨基]-己酰基}乙氧基羰基甲基-氨基}-丙酸乙酯AD
Figure BDA0001217286130000662
将3-[(6-氨基-己酰基)乙氧基羰基甲基-氨基]-丙酸乙酯AC的盐酸盐(4.7g，14.8mmol)加入到二氯甲烷中。悬浮液在冰上冷却到0℃。往悬浮液中加入二异丙基乙胺(3.87g，5.2mL，30mmol)。往所得溶液中加入胆固醇基氯甲酸酯(6.675g，14.8mmol)。搅拌反应混合物过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并用10％盐酸冲洗。通过急骤层析法纯化产物(10.3g，92％)。
1-{6-[17-(1,5-二甲基-己基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基氧羰基氨基]-己酰基}-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸乙酯AE
Figure BDA0001217286130000671
使叔丁醇钾(1.1g，9.8mmol)在30mL的干甲苯中成为浆液。混合物在冰上冷却到0℃，在20min内在搅拌下往其中缓慢加入5g(6.6mmol)的二酯AD。在添加过程中温度保持在低于5℃。在0℃持续搅拌30min，加入1mL冰醋酸，随后立即加入溶于40mL水中的4gNaH2PO4·H2O。所得混合物每次用100mL二氯甲烷提取两次，合并的有机提取物每次用10mL磷酸盐缓冲液洗两次，干燥并蒸发至干。残余物溶解在60mL甲苯中，冷却到0℃，用三份50mL的pH9.5的冷的碳酸盐缓冲液提取。用磷酸将水提取物的pH调整到3，然后用五份40mL的氯仿提取，合并，干燥并蒸发至干。用柱层析法(25％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到1.9g的b-酮酯(39％)。
[6-(3-羟基-4-羟甲基-吡咯烷-1-基)-6-氧代-己基]-氨基甲酸17-(1,5-二甲基-己基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯AF
Figure BDA0001217286130000681
在1h内将甲醇(2mL)逐滴添加到四氢呋喃(10mL)中的b-酮酯AE(1.5g，2.2mmol)和硼氢化钠(0.226g，6mmol)的回流混合物中。在回流温度持续搅拌1h。冷却到室温后，加入1NHCl(12.5mL)，用乙酸乙酯(3x40mL)提取混合物。合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到产物，用柱层析法(10％MeOH/CHCl3)纯化产物(89％)。
(6-{3-[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲氧基甲基]-4-羟基-吡咯烷-1-基}-6-氧代-己基)-氨基甲酸17-(1,5-二甲基-己基)-10,13-二甲基-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基酯AG
Figure BDA0001217286130000682
在真空中用吡啶(2x5mL)蒸发干燥二醇AF(1.25g，1.994mmol)。在搅拌下加入无水吡啶(10mL)和4,4’-二甲氧基三苯甲基氯(0.724g，2.13mmol)。反应在室温下进行过夜。该反应通过加入甲醇停止。在真空下浓缩反应混合物，往残余物中加入二氯甲烷(50mL)。用1M碳酸氢钠水溶液冲洗有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过用甲苯蒸发除去剩余吡啶。用柱层析法(2％MeOH/氯仿，5％MeOH/CHCl3中的Rf＝0.5)纯化粗产物(1.75g，95％)。
琥珀酸单-(4-[二-(4-甲氧基-苯基)-苯基-甲氧基苯基]-1-{6-[17-(1,5-二甲基-己基)-10,13-二甲基2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊[a]菲-3-基氧羰基氨基]-己酰基}-吡咯烷-3-基)酯AH
Figure BDA0001217286130000691
化合物AG(1.0g，1.05mmol)与琥珀酸酐(0.150g，1.5mmol)和DMAP(0.073g，0.6mmol)混合并在真空下在40℃干燥过夜。将混合物溶解在无水二氯乙烷(3mL)中，加入三乙胺(0.318g，0.440mL，3.15mmol)，在室温下氩气氛中搅拌溶液16h。然后用二氯甲烷(40mL)稀释并用冰冷柠檬酸水溶液(5wt％，30mL)和水(2X20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。残余物用于下一步。
胆固醇衍生化的CPG AI
Figure BDA0001217286130000692
琥珀酸酯AH(0.254g，0.242mmol)溶解在二氯甲烷/乙腈(3:2，3mL)混合物中。往该溶液中连续加入DMAP(0.0296g，0.242mmol)的乙腈(1.25mL)溶液、2,2’-二硫代-二(5-硝基吡啶)(0.075g，0.242mmol)的乙腈/二氯乙烷(3:1，1.25mL)溶液。向所得溶液中添加三苯基膦(0.064g，0.242mmol)的乙腈(0.6ml)溶液。反应混合物变成鲜橙色。用手腕动作振荡器短暂搅拌溶液(5min)。加入长链烷基胺-CPG(LCAA-CPG)(1.5g，61mM)。搅拌悬浮液2h。CPG用烧结漏斗过滤并用乙腈、二氯甲烷和乙醚连续洗涤。用乙酸酐/吡啶掩蔽未反应的氨基。通过UV测量确定CPG载荷的完成。
携带5'-12-十二烷酸二癸基胺基团(此处称为"5'-C32-")或5'-胆固醇基衍生物基团(此处称为"5'-Chol-")的siRNA的合成如WO 2004/065601所述进行，除了对于胆固醇基衍生物，使用Beaucage试剂进行氧化步骤以将硫代磷酯键引入核酸低聚物的5'端。
以下使用标准命名，特别表1中的缩写来表示核酸序列。
表1：核酸序列表示中使用的核苷酸单体的缩写。应了解当存在于寡核苷酸时，这些单体通过5'-3'-磷酸二酯键互相连接。
缩写 核苷
A 腺苷-3'-磷酸
C 胞苷-3'-磷酸
G 鸟苷-3'-磷酸
T 5-甲基尿苷-3'-磷酸
U 尿苷-3'-磷酸
N 任何核苷(G,A,C或T)
a 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸
c 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸
g 2'-O-甲基鸟苷-3'-磷酸
u 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸
dT 2'-脱氧胸苷-3'-磷酸
sT；sdT 2’-脱氧-胸苷-5’磷酸-硫代磷酸
实施例2A：TTR siRNA设计
转录物
进行siRNA设计以鉴别靶向人(符号TTR)和大鼠(符号Ttr)的运甲状腺素蛋白基因的siRNA。该设计使用来自NCBI Refseq库的TTR转录物NM_000371.2(SEQ ID NO:1329)(人)和NM_012681.1(SEQ ID NO:1330)(大鼠)。siRNA双链体设计为与其相应的TTR基因有100％相同性。
siRNA设计和特异性预测
测定各序列的所有可能的19mers的预测的特异性。在使用FASTA算法对人和大鼠转录组(定义为NCBI Refseq组内的NM_和XM_记录组)的广泛检索中使用TTR siRNA。然后使用Python脚本‘offtargetFasta.py’来分析比对并基于siRNA与任何可能的‘脱靶(off-target)’转录物之间的错配的位置和数目产生得分。对脱靶得分加权，以强调siRNA在从分子5’端起的位置2-9的‘种子’区域中的差异。脱靶得分如下计算：给予寡核苷酸和转录物之间的错配以罚分。给予寡核苷酸的位置2-9中的种子区域中的错配以2.8的罚分；给予推定的切割位点10和11中的错配以1.2的罚分，并且给予位置12-19中的错配以1的罚分。位置1的错配不考虑。然后通过将错配罚分加和来计算各寡核苷酸-转录物对的脱靶得分。然后确定来自全部寡核苷酸-转录物对的最低脱靶得分，并用于随后寡核苷酸的分选。根据计算的得分指定siRNA两条链的特异性类别：得分大于3看作高度特异性，等于3看作特异性，2.2到2.8看作中等特异性。在选择哪个寡核苷酸用来合成时，反义链的脱靶得分从高到低排序，选择来自人的144对最好的(最低脱靶得分)寡核苷酸对和来自大鼠的最好的26对。
siRNA序列选择
共合成140条有义和140条反义人TTR衍生的siRNA寡核苷酸并形成双链体。共合成26条有义和26条反义大鼠TTR衍生的siRNA寡核苷酸并形成双链体。双链体包括表2-4(人TTR)和表5-7(大鼠TTR)所示的寡核苷酸。
表2：人TTR dsRNA的识别号
参考表4的序列和寡核苷酸的修饰
Figure BDA0001217286130000711
Figure BDA0001217286130000721
Figure BDA0001217286130000731
Figure BDA0001217286130000741
表3A.人TTR dsRNA的有义和反义链序列
链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物上的5'碱基位置(NM_000371.2,SEQ ID NO:1329)
Figure BDA0001217286130000751
Figure BDA0001217286130000761
Figure BDA0001217286130000771
Figure BDA0001217286130000781
Figure BDA0001217286130000791
Figure BDA0001217286130000801
表3B.人TTR dsRNA的有义和反义链序列
链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物上的5'碱基位置(NM_000371.2,SEQ ID NO:1329)
Figure BDA0001217286130000802
Figure BDA0001217286130000811
Figure BDA0001217286130000821
Figure BDA0001217286130000831
Figure BDA0001217286130000841
Figure BDA0001217286130000851
表4.人TTR dsRNA的化学修饰的有义和反义链序列
双链体#参见表2。链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物上的5'碱基位置(NM_000371.2,SEQ ID NO:1329)
Figure BDA0001217286130000852
Figure BDA0001217286130000861
Figure BDA0001217286130000871
Figure BDA0001217286130000881
Figure BDA0001217286130000891
表5.大鼠TTR dsRNA的识别号
序列参见表7。
双链体# 有义寡核苷酸# 反义寡核苷酸#
AD-18529 A-32745 A-32746
AD-18530 A-32747 A-32748
AD-18531 A-32749 A-32750
AD-18532 A-32751 A-32752
AD-18533 A-32753 A-32754
AD-18534 A-32755 A-32756
AD-18535 A-32757 A-32758
AD-18536 A-32759 A-32760
AD-18537 A-32761 A-32762
AD-18538 A-32763 A-32764
AD-18539 A-32159 A-32160
AD-18540 A-32765 A-32766
AD-18541 A-32767 A-32768
AD-18542 A-32769 A-32770
AD-18543 A-32771 A-32772
AD-18544 A-32773 A-32774
AD-18545 A-32775 A-32776
AD-18546 A-32777 A-32778
AD-18547 A-32779 A-32780
AD-18548 A-32781 A-32782
AD-18549 A-32783 A-32784
AD-18550 A-32785 A-32786
AD-18551 A-32787 A-32788
AD-18552 A-32791 A-32792
AD-18553 A-32793 A-32794
AD-18554 A-32795 A-32796
表6A.大鼠TTR dsRNA的有义和反义链序列
链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物上的5'碱基位置(NM_012681.1,SEQ ID NO:1330)
Figure BDA0001217286130000901
Figure BDA0001217286130000911
表6A.大鼠TTR dsRNA的有义和反义链序列
链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物上的5'碱基位置(NM_012681.1,SEQ ID NO:1330)
Figure BDA0001217286130000912
Figure BDA0001217286130000921
表7.大鼠TTR dsRNA的化学修饰的有义和反义链序列
双链体#(dsRNA名称)参见表5。链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物上的5'碱基位置(NM_012681.1,SEQ ID NO:1330)
Figure BDA0001217286130000922
Figure BDA0001217286130000931
TTR序列的合成
在MerMade 192合成仪上以1μmol规模合成TTR序列。对于表中所有序列，如下详述应用‘endolight’化学。
－有义链中的所有嘧啶(胞嘧啶和尿嘧啶)用相应的2’-O-甲基碱基(2’O-甲基C和2’-O-甲基U)替换
－在反义链中，与ribo A核苷邻接的嘧啶(朝向5’位置)用其相应的2-O-甲基核苷替换
－引入有义和反义序列两者的3’端的两个碱基dTdT延伸
－序列文件转换为文本文件以使其在MerMade 192合成软件加载时兼容
TTR序列的合成使用采用亚磷酰胺化学的固体支持的寡核苷酸合成。上述序列的合成在96孔平板中以1um规模进行。亚酰胺(amidite)溶液以0.1M浓度制备，乙基硫代四唑(乙腈中0.6M)用作活化剂。
合成的序列在96孔平板中切割并脱保护，第一步使用甲胺，第二步使用三乙胺.3HF。由此得到的粗序列使用丙酮:乙醇混合物沉淀，沉淀物再悬浮在0.5M乙酸钠缓冲液中。来自各序列的样品用LC-MS分析，所得的质量数据证实序列的身份。选定的一组样品也通过IEX色谱法进行分析。
该方法的下一步是纯化。所有序列在AKTA探测器纯化系统上使用Source 15Q柱进行纯化。对应于全长序列的单峰收集在洗脱液中，随后通过离子交换色谱法分析纯度。
纯化的序列在Sephadex G25柱上使用AKTA提纯器脱盐。分析脱盐的TTR序列的浓度和纯度。然后退火单链以形成TTR-dsRNA。
实施例2B：用于mRNA抑制的TTR siRNA的体外筛选
测试分析靶向TTR的人dsRNA(表2)对用于抑制HepG2和Hep3B细胞中的内源TTR表达的抑制，使用qPCR(实时PCR)和bDNA(支链分支DNA)试验以量化TTR mRNA。合成并测试靶向TTR的啮齿动物dsRNA(表5)并使用H.4.II.E细胞中的bDNA试验分析对用于抑制内源TTR表达的抑制，使用H.4.II.E细胞的bDNA试验。单剂量试验的结果用于选择用于剂量响应实验的TTR dsRNA双链体的亚组型，以计算IC50。IC50结果用于选择用于其他进一步测试的TTR dsRNA。
细胞培养和转染
在37℃下在5％CO2气氛下，在补充有10％FBS、链霉素和谷氨酰胺(ATCC)的Dulbecco改良Eagle培养基(ATCC)中培养肝细胞系HepG2、Hep3B和H.4.II.E细胞(ATCC,Manassas,VA)至接近汇合状态后，通过胰蛋白酶消化作用将细胞从平板释放。H.4.II.E细胞也在Earle’s最低必需培养基中培养。向96-孔平板的每孔5μl的siRNA双链体中添加5μl的Opti-MEM以及每孔10μl的Opti-MEM加上0.2μl的Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat#13778-150)进行反向转染，并在室温下孵育15分钟。然后加入80μl不含抗生素、含有4x104(HepG2)、2x104(Hep3B)或2x104(H.4.II.E)细胞的完全生长培养基。细胞孵育24小时后进行RNA纯化。以10nM双链体最终浓度进行单剂量实验，剂量响应实验以10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005、0.00001nM进行。
使用MagMAX-96总RNA分离试剂盒(Applied Biosystems,Foster City CA,part#: AM1830)进行总RNA分离：
收集细胞并在140μl的裂解/结合溶液中裂解，然后用Eppendorf Thermomixer以850rpm混合1分钟(在整个处理中搅拌速度相同)。将二十微升磁珠加入细胞裂解产物中并混合5分钟。用磁力架捕获磁珠，在不干扰珠子的情况下除去上清液。除去上清液后，用洗液1(加有异丙醇)冲洗磁珠并混合1分钟。再次捕获珠子和除去上清液。然后用150μl洗液2(加有乙醇)冲洗珠子，捕获珠子并除去上清液。然后将50μl的DNase混合物(MagMax turboDNase缓冲液和Turbo DNase)加入珠子中，并将其混合10到15分钟。混合后，加入100μl的RNA再结合溶液并混合3分钟。除去上清液，再次用150μl洗液2冲洗磁珠并混合1分钟，完全除去上清液。混合磁珠2分钟以干燥，然后用50μl水洗脱RNA。
使用ABI高容量cDNA反转录试剂盒(Applied Biosystems,Foster City,CA,Cat# 4368813)进行cDNA合成：
每反应2μl 10X缓冲液、0.8μl 25X dNTP、2μl随机引物、1μl反转录酶、1μl RNase抑制剂和3.2μl H2O的主混合物(master mix)加入10μl的总RNA中。使用Bio-Rad C-1000或S-1000热循环仪(Hercules,CA)通过以下步骤产生cDNA：25℃10min，37℃120min，85℃5sec，保持4℃。
实时PCR:
将2μl的cDNA加入MicroAmp Optical 96孔板(Applied Biosystems cat#4326659)中每孔的主混合物中，所述主混合物由1μl的18S TaqMan探针(AppliedBiosystems Cat#4319413E)、1μl的TTR TaqMan探针(Applied Biosystems cat#HS00174914 M1)和10μl的TaqMan通用PCR主混合物(Applied Biosystems Cat#4324018)组成。在ABI 7000Prism或ABI 7900HT实时PCR系统(Applied Biosystems)使用ΔΔCt(RQ)试验进行实时PCR。所有反应重复三次。
实时数据用ΔΔCt法分析并相对于由用10nM BlockIT荧光寡核苷酸(InvitrogenCat#2013)或10nM AD-1955(靶向非哺乳动物萤光素酶基因的对照双链体)转染的细胞完成的试验标准化，以计算变化倍数。
分支DNA试验-QuantiGene 1.0(Panomics,Fremont,CA.cat#:QG0004)-用于筛选 啮齿动物特异性双链体
用10nM siRNA转染H.4.II.E细胞(ATCC)。除去培养基后，将H.4.II.E在100μl稀释的裂解混合物(每ml含1体积份裂解混合物、2体积份无核酸酶水和10μl蛋白酶-K的混合物，最终浓度为20mg/ml)中裂解，然后在65℃孵育35分钟。然后，将80μl的工作探针组(TTR或GAPDH探针的混合物)和20μl的细胞裂解产物加入捕获平板中。捕获平板在53℃±1℃下孵育过夜(大约16-20小时)。用1X冲洗缓冲液(无核酸酶水、缓冲液组分1和冲洗缓冲液组分2的混合物)冲洗捕获平板3次，然后通过以1000rpm离心1分钟干燥。将100μl的扩增仪工作试剂加入捕获平板中，然后密封平板并在46℃±1℃下孵育1小时。孵育1小时后重复冲洗和干燥步骤，然后加入100μl的标签溶液试剂。然后冲洗平板、干燥并加入100μl底物(月桂基硫酸锂和底物溶液的混合物)。将捕获平板置于孵箱中在46℃±1℃下孵育30分钟。然后从孵箱中取出捕获平板并在室温下孵育30分钟。最后，使用Victor Luminometer(PerkinElmer,Waltham,MA)读数捕获平板。
分支DNA试验-QuantiGene 2.0(Panomics cat#:QS0011)-用于筛选所有其他双链 体
以所示剂量孵育24小时后，除去培养基，并将细胞在100μl的裂解混合物(1体积份裂解混合物、2体积份无核酸酶水和10μl的蛋白酶-K/ml，最终浓度为20mg/ml)中裂解，然后在65℃孵育35分钟。然后将20μl工作探针组(基因靶标的TTR探针和内源对照的GAPDH)和80μl的细胞裂解产物加入捕获平板。捕获平板在55℃±1℃孵育(约16-20小时)。第二天，用1X冲洗缓冲液(无核酸酶水、缓冲液组分1和冲洗缓冲液组分2)冲洗捕获平板3次，然后以240g离心1分钟干燥。将100μl前扩增仪工作试剂加入捕获平板，用铝箔密封平板并在55℃±1℃孵育1小时。孵育1小时后，重复冲洗步骤，然后加入100μl扩增仪工作试剂。1小时后，重复冲洗和干燥步骤，并加入100μl标签探针。捕获平板在55℃±1℃孵育1小时。然后用1X冲洗缓冲液冲洗平板并干燥，然后将100μl底物加入捕获平板。孵育5到15分钟后用SpectraMax光度计(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)读数捕获平板。
bDNA数据分析：
通过(i)从各三份样品中减去平均背景，(ii)平均所得三份GAPDH(对照探针)和TTR(试验探针)值，和(iii)得到(实验探针-背景)/(对照探针-背景)的比例来分析bDNA数据。
结果
TTR-dsRNA(TTR siRNA)的单剂量和IC50结果概括于下表8。单剂量结果用在HepG2细胞中测定的相对于对照的％TTR mRNA来表示。IC50如所示的在HepG2和/或Hep3B细胞中测定。
表8.TTR siRNA的体外筛选的单剂量和IC50结果
ND：无数据；*表示代表两个试验的平均值的结果。
Figure BDA0001217286130000971
Figure BDA0001217286130000981
Figure BDA0001217286130000991
Figure BDA0001217286130001001
用于鉴别5种TTR-dsRNA(AD-18258、AD-18274、AD-18324、AD-18328和AD-18339)的IC50的剂量响应数据详细列于表9。测得所有的5种siRNA具有pM IC50。表8中dsRNA的IC50数据是下表9中所列数据的概要。
表9.5种TTR-dsRNA的剂量响应数据
Figure BDA0001217286130001011
Figure BDA0001217286130001012
Figure BDA0001217286130001013
Figure BDA0001217286130001014
Figure BDA0001217286130001015
啮齿动物特异性TTR-dsRNA(TTR siRNA)的单剂量结果概要列于下表10。单剂量结果用相对于对照的％TTR mRNA来表示，以10nM剂量在啮齿动物特异性TTR siRNA转染后，在大鼠H.4.II.E细胞中测定。这些结果表明一些啮齿动物特异性TTR siRNA在抑制体外内源大鼠TTR mRNA中有效。
表10.啮齿动物特异性TTR-dsRNA(TTR siRNA)体外筛选的单剂量结果
双链体# 10nM相对于对照％ 双链体# 10nM相对于对照％
AD-18529 19.83 AD-18542 6.3
AD-18530 44.49 AD-18543 16.46
AD-18531 6.01 AD-18544 17.55
AD-18532 24.06 AD-18545 3.53
AD-18533 37.78 AD-18546 2.75
AD-18534 8.19 AD-18547 7.01
AD-18535 10.18 AD-18548 5.02
AD-18536 16.13 AD-18549 1.61
AD-18537 15.88 AD-18550 9.58
AD-18538 19.93 AD-18551 7.74
AD-18539 49.24 AD-18552 3.74
AD-18540 2.99 AD-18553 50.39
AD-18541 1.32 AD-18554 111.06
实施例3：TTR siRNA诱导TNF-α和IFN-α分泌的体外试验
为评估免疫刺激的可能性，体外测试TTR siRNA对TNF-α和IFN-α分泌的诱导。
通过标准Ficoll-Hypaque密度离心从由健康供体(Research Blood Components,Inc.,Boston,MA)获得的新鲜收集的血沉棕黄层中分离人PBMC。将新鲜分离的细胞(1x105/孔/100μl)接种在96-孔平板中并在补充有10％热灭活胎牛血清和1％抗生素/抗真菌剂(Invitrogen)的RPMI1640 GlutaMax培养基(Invitrogen)中培养。
用DOTAP转染试剂(Roche Applied Science)将siRNA转染到PBMC中。DOTAP首先在Opti-MEM(Invitrogen)中稀释5分钟，然后与相等体积的含有siRNA的Opti-MEM混合。通过供应商的指示孵育siRNA/DOTAP复合物，并加到PBMC(50μl/孔)中，然后培养24小时。所有试验包括阳性和阴性对照siRNA。AD-5048用作阳性对照siRNA。AD-5048相当于靶向人载脂蛋白B(Soutschek等,2004)的序列并在该试验中引起IFN-α和TNF-α两者的分泌。在该试验中不引起IFN-α和TNF-α两者的分泌的AD-1955用作阴性对照siRNA。所有siRNA以133nM的最终浓度使用。RNA与转染试剂的比例是16.5pmol/μg DOTAP。
用购自Bender MedSystems(Vienna,Austria)的用于IFN-α(BMS216INST)和TNF-α(BMS223INST)的ELISA试剂盒检测并定量培养上清液中的细胞因子。TTR siRNA细胞因子诱导用相对于阳性对照siRNA AD-5048的产生的IFN-α或TNF-α百分比来表示。
IFN-α和TNF-α对若干TTR siRNA的刺激结果显示于图1(一式四份孔±SD的平均值)以及下表11(与AD-5048比较的百分数)。所评价的TTR siRNA没有一种诱导培养的人PBMC显著的TNF-α或IFN-α分泌。
表11.TTR siRNA的TNF-α和IFN-α刺激结果
Figure BDA0001217286130001031
Figure BDA0001217286130001041
基于无免疫刺激活性以及在人肝细胞系HepG2和Hep3B中的pM范围内的IC50选择五个先导的靶向TTR的dsRNA(TTR siRNA)。没有任何错配的双链体很可能比在寡核苷酸和mRNA之间具有错配的双链体实现更显著的目标转录物的抑制。为更好地解释跨物种毒理学数据并具有最宽的病人适用性，优选来自大鼠、食蟹猴和人的直向同源基因中具有100％相同性、并且不靶向带有已知多态性的区域的双链体。基于pM范围内的肝细胞系的IC50、免疫刺激活性的缺乏、对人TTR转录物的特异性、以及在双链体靶向的mRNA区域中已知多态性(突变)的缺乏，选择五个先导化合物。至于TTR，没有发现在人、大鼠和食蟹猴中完全相同的19个碱基的寡核苷酸。这些数据的概要总结于表12中，其也包括双链体靶向区域的已知TTR突变和跨物种反应性的信息。
表12、五个最有效的TTR dsRNA的数据概要
Figure BDA0001217286130001051
实施例4：转基因小鼠中LNP01-18324、LNP01-18328和LNP01-18246对肝TTR mRNA和血浆TTR蛋白的体内降低
选择两个TTR siRNA，AD-18324和AD-18328，进行体内评估。这些双链体在体外肝细胞系(例如HepG2)中显示有效的剂量依赖性沉默。图2A和图2B显示用AD-18324(图2A)或AD-18328(图2B)转染后HepG2细胞中的剂量响应，其中x轴上的剂量以nM表示，y轴上的响应以相对于对照的TTR mRNA剩余分数表示。在HepG2细胞中，AD-18324和AD-18328的IC50分别测定为2pM和3pM。两个先导dsRNA候选者的TTR目标位点在TTR mRNA的3'非翻译区中，在文献没有报道突变的区域中。
两个先导候选者的各链序列显示于下表中。链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物NM_000371.2上的5'碱基位置。
双链体# 链 寡核苷酸# 位置* 5’到3’序列 SEQ ID NO:
AD-18324 s A-32337 509 GGAuuucAuGuAAccAAGAdTdT 1001
AD-18324 as A-32338 527 UCUUGGUuAcAUGAAAUCCdTdT 1002
AD-18328 s A-32345 518 GuAAccAAGAGuAuuccAudTdT 1009
AD-18328 as A-32346 536 AUGGAAuACUCUUGGUuACdTdT 1010
另外，选择啮齿动物交叉反应性TTR dsRNA，AD-18246，用于体内进一步评估。AD-18246靶向始于开放阅读框的位置88的序列，其中文献报道有三个突变。HepG细胞中的AD-18246的剂量响应曲线显示于图3中。基本上AD-18246的强度小于AD-18324和AD-18328；AD-18246的IC50测定为265pM。
配制在LNP01中后，将AD-18324、AD-18328和AD-18246施用于转基因小鼠。将200μl的LNP01配制的运甲状腺素蛋白特异性siRNA(AD-18324、AD-18328或AD-18246)、LNP01配制的靶向非哺乳动物萤光素酶基因的对照siRNA(AD-1955)或PBS经由尾部静脉静脉(IV)施用于3-5个月大的H129-mTTR-KO/iNOS-KO/hTTR转基因小鼠(小鼠运甲状腺素蛋白敲除/可诱导的氧化氮合酶敲除/人运甲状腺素蛋白转基因的)，siRNA AD-18324和AD-18328的浓度为1.0mg/kg、3.0mg/kg或6.0mg/kg，siRNA AD-18246的浓度为3.0mg/kg，siRNA AD-1955的浓度为6.0mg/kg。LNP01是由ND98、胆固醇和PEG-神经酰胺C16组成的类脂质制剂。
约四十小时后，用200μl的氯胺酮麻醉小鼠，然后切开右尾动脉放血。分离全血，分离血浆，储存在-80℃直到测定。收集肝组织，快速冷冻并储存在-80℃直到处理。
通过(i)测定给药后48小时肝中的TTR mRNA，和(ii)测定采血前和给药后48小时血浆中的TTR蛋白来评价治疗效果。用分支DNA试验-QuantiGene 2.0(Panomics cat#:QS0011)测定TTR肝mRNA水平。简而言之，磨碎小鼠肝样品并制备组织裂解产物。肝裂解混合物(1体积份裂解混合物、2体积份无核酸酶水和10μl的蛋白酶-K/ml，最终浓度为20mg/ml)在65℃孵育35分钟。然后将20μl的工作探针组(用于目标基因的TTR探针和用于内源对照的GAPDH)和80μl的组织裂解产物加入捕获平板。捕获平板在55℃±1℃孵育(约16-20小时)。第二天，用1X冲洗缓冲液(无核酸酶水、缓冲液组分1和冲洗缓冲液组分2)冲洗捕获平板3次，然后以240g离心1分钟干燥。将100μl前扩增仪工作试剂加入捕获平板，用铝箔密封平板并在55℃±1℃孵育1小时。孵育1小时后，重复冲洗步骤，然后加入100μl扩增仪工作试剂。1小时后，重复冲洗和干燥步骤，并加入100μl标签探针。捕获平板在55℃±1℃孵育1小时。然后用1X冲洗缓冲液冲洗平板并干燥，然后将100μl底物加入捕获平板。孵育5到15分钟后用SpectraMax光度计读数捕获平板。通过从各三份样品中减去平均背景，平均所得三份GAPDH(对照探针)和TTR(实验探针)值，然后计算(实验探针-背景)/(对照探针-背景)的比例来分析bDNA数据。
用商业可得到的试剂盒“AssayMax人前清蛋白ELISA试剂盒”(AssayPro,St.Charles,MO,Catalog#EP3010-1)根据制造商指南测定TTR血浆水平。简言之，小鼠血浆在1X混合稀释剂中以1:10,000稀释并加到以试剂盒标准预包被的平板上，并在室温下孵育2小时，然后用试剂盒冲洗缓冲液冲洗5次。将五十微升生物素化的前清蛋白抗体加到各孔中并在室温下孵育1hr，然后用冲洗缓冲液冲洗5次。将五十微升的抗生蛋白链菌素-过氧化物酶偶联物加到各孔中，平板在室温下孵育30分钟，然后按照如上所述方法冲洗。该反应通过加入50μl/孔的色原底物并在室温下孵育10分钟显色，通过加入50μl/孔的终止溶液终止。在Versamax微板读数机(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上读出450nm的吸光度，用Softmax 4.6软件包(Molecular Devices)分析数据。
发现IV浓注施用LNP01-18324和LNP01-18328以剂量依赖性方式减少肝TTR mRNA(图4A)和血浆TTR蛋白(图4B)水平。LNP01-18328的mRNAED50测定为～1mg/kg，而LNP01-18324的ED50测定为～2mg/kg。LNP01-18324和LNP01-18328的效果是特异性的，因为与PBS组相比，对照组6mg/kg的LNP01-1955没有显著影响肝TTR mRNA水平。LNP01-18324和LNP01-18328相对于PBS组减少血浆TTR蛋白水平，具有类似于TTR mRNA水平的效果。剂量为3mg/kg的LNP01-18246比剂量为3mg/kg的LNP01-18324或LNP01-18328使肝TTR mRNA水平降至更低。
这些结果显示以IV浓注施用LNP01-18324和LNP01-18328明显减少由转基因小鼠肝表达的人TTR mRNA，这导致循环中人TTR蛋白的减少。
实施例5：SNALP-18324和SNALP-18328体内降低非人灵长类动物肝中的野生型TTRmRNA
为评价TTR siRNA：AD-18324和AD-18328对非人灵长类动物肝TTR mRNA水平的效果，将siRNA配制成SNALP并通过15分钟的IV输注施用。SNALP-18324(0.3、1.0或3.0mg/kg)、SNALP-18328(0.3、1或3mg/kg)或SNALP-1955(3mg/kg，和靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955)通过15分钟IV输注施用于食蟹猴(Macaca fascicularis)(2到5公斤，每组3只动物)。给药后四十八小时，用戊巴比妥钠麻醉猴子并放血。收集用于TTRmRNA测定的肝组织，快速冷冻，并储存在-80℃直到处理。
用定制设计的分支DNA试验采用QuantiGene 1.0技术测定肝脏中的TTR mRNA水平。简言之，粉碎猴子肝样品，制备组织裂解产物。肝裂解混合物(1体积份裂解混合物、2体积份无核酸酶水和10μl的蛋白酶-K/ml，最终浓度为20mg/ml)在65℃孵育35分钟。然后将20μl的工作探针组(用于目标基因的TTR探针和用于内源性对照的GAPDH)和80μl的组织裂解产物加入捕获平板。捕获平板在55℃±1℃孵育(约16-20小时)。第二天，用1X冲洗缓冲液(无核酸酶水、缓冲液组分1和冲洗缓冲液组分2)冲洗捕获平板3次，然后以240g离心1分钟干燥。将100μl前扩增仪工作试剂加入捕获平板，用铝箔密封平板并在55℃±1℃孵育1小时。孵育1小时后，重复冲洗步骤，然后加入100μl扩增工作试剂。1小时后，重复冲洗和干燥步骤，并加入100μl标签探针。捕获平板在50℃±1℃孵育1小时。然后用1X冲洗缓冲液冲洗平板并干燥，然后将100μl底物加入捕获平板。孵育5到15分钟后用SpectraMax光度计读数捕获平板。通过(i)从各三份样品中减去平均背景，(ii)平均所得GAPDH(对照探针)和TTR(实验探针)值，然后(iii)计算(实验探针-背景)/(对照探针-背景)的比例来分析bDNA数据。
结果显示于图5。与阴性对照SNALP-1955相比，SNALP-18324和SNALP-18328以剂量依赖性方式减低肝脏中TTR mRNA水平。SNALP-18328和SNALP-18324的mRNA ED50分别测定为～0.3和～1mg/kg。
这些结果证明，当IV输注施用时，SNALP-18324和SNALP-18328能有效抑制非人灵长类动物肝脏中的野生型TTR mRNA。
实施例6：SNALP-18328体内降低转基因小鼠中的突变(V30M)TTR mRNA和蛋白
为评价TTR siRNA AD-18328对肝脏中的突变(V30M)TTR mRNA和血清中的突变(V30M)TTR蛋白的效果，将AD-18328配制成SNALP并通过IV浓注施用于V30M hTTR转基因小鼠。将200μl的SNALP-18328(0.03、0.3或3mg/kg)、SNALP-1955(3mg/kg，和靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955)或PBS静脉(IV)施用于8到12周大的V30M hTTR转基因小鼠(5只/组)。所使用的小鼠是来自Institute of Molecular and CellularBiology,Porto,Portugal的小家鼠株H129-hTTR KO。简言之，hTTR H129转基因小鼠和H129内源TTR KO小鼠(缺失小鼠)交配，产生具有缺失小鼠TTR背景的H129-hTTR转基因小鼠(Maeda,S.,(2003),Use of genetically altered mice to study the role of serumamyloid P component in amyloid deposition.Amyloid Suppl.1,17-20)。
注射后48小时，给予所有五个处理组动物致死量的氯胺酮/甲苯噻嗪。收集血清样品并储存在-80℃下直到分析。收集肝组织，快速冷冻并储存在-80℃下直到处理。
为定量TTR mRNA，将冷冻肝组织磨成粉末并制备裂解产物。用分支DNA试验(QuantiGene Reagent System,Panomics,Fremont,CA)测定裂解产物中相对于GAPDH mRNA的TTR mRNA水平。简言之，用QuantiGene试验(Genospectra)根据制造商指导定量组织样品裂解产物中的mRNA水平。各样品的TTR mRNA的平均水平对GAPDH mRNA的平均水平标准化。然后进一步将标准化值的组平均值对PBS处理组的平均值标准化，以获得TTR mRNA表达的相对水平。
为定量TTR蛋白，使用AssayPro(St.Charles,MO)Assaymax PreAlbumin ELISA试剂盒根据制造商的方法测定血清。
肝mRNA和血清蛋白的结果各自显示于图6A和图6B。相对于PBS对照组，SNALP-18328处理的V30M hTTR转基因小鼠的肝TTR mRNA水平具有剂量依赖的和显著的降低，3mg/kg的SNALP-18328达到97％(p<0.001)的最大降低，以及～0.15mg/kg的SNALP-18328达到50％的降低(ED50)。也以剂量依赖方式抑制血清TTR蛋白，3mg/kg的SNALP-18328具有血清TTR蛋白的99％的最大降低(p<0.01)(相对于给药前水平)，与TTR mRNA水平的降低一致。3mg/kg SNALP-1955对TTR mRNA或蛋白水平相对于PBS组没有统计学显著的影响。
这些结果显示，当IV施用时，SNALP-18328能有效抑制转基因小鼠肝脏中的突变V30M TTR mRNA，这导致循环中突变V30M TTR蛋白的减少。
实施例7：转基因小鼠中SNALP-18328抑制TTR mRNA和蛋白的持久性
为评价SNALP-18328抑制TTR mRNA和蛋白的持久性，AD-18328配制成SNALP并通过IV浓注施用于V30M hTTR转基因小鼠。在给药后的各个时间点，量化肝TTR mRNA水平和血清TTR蛋白水平。将200μl的SNALP-18328(1mg/kg)或SNALP-1955(1mg/kg，和靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955)静脉(IV)施用于8到12周大的V30M hTTR转基因小鼠(4只/组)。所使用的小鼠是来自Institute of Molecular and Cellular Biology,Porto,Portugal的小家鼠株H129-hTTR KO。简言之，hTTR H129转基因小鼠和H129内源TTRKO小鼠(无效小鼠)交配，产生具有无效小鼠TTR背景的H129-hTTR转基因小鼠(Maeda,S.,(2003),Use of genetically altered mice to study the role of serum amyloid Pcomponent in amyloid deposition.Amyloid Suppl.1,17-20)。给药后第3、8、15或22天，给予所有两个处理组动物致死量的氯胺酮/甲苯噻嗪。收集血清样品并储存在-80℃下直到分析。收集肝组织，快速冷冻并储存在-80℃下直到处理。
为定量TTR mRNA，将冷冻肝组织磨成粉末并制备裂解产物。用分支DNA试验(QuantiGene Reagent System,Panomics,Fremont,CA)测定裂解产物中相对于GAPDH mRNA的TTR mRNA水平。简言之，用QuantiGene试验(Genospectra)根据制造商指导定量组织样品裂解产物中的mRNA水平。各样品的TTR mRNA的平均水平对GAPDH mRNA的平均水平标准化。然后进一步将标准化值的组平均值对PBS处理组的平均值标准化，以获得TTR mRNA表达的相对水平。
为定量TTR蛋白，使用AssayPro(St.Charles,MO)Assaymax PreAlbumin ELISA试剂盒根据制造商的方法测定血清。
肝mRNA和血清蛋白的结果分别显示于图7A和图7B。SNALP-18328单次IV浓注施用于hTTR V30M转基因小鼠导致持久抑制肝脏中TTR mRNA水平和血清中TTR蛋白水平。与对照组(1mg/ml的SNALP-1955)相比，以1mg/kg单次IV施用SNALP-18328在给药后第3、8、15和22天分别降低相对TTR mRNA水平96％(p<0.001)、90％(p<0.001)、82％(p<0.001)和73％(p<0.001)，且在终止该研究时(给药后第22天)没有回到基线水平。蛋白水平也降低，给药后第3天血清TTR的最大降低为97％(p<0.001)(相对于SNALP-1955)。在给药后第8、15和22天，TTR蛋白水平分别相对于SNALP-1955抑制了72％(p<0.05)、32％(p<0.05)、和40％(p<0.001)。
这些结果显示单次IV施用SNALP-18328对V30M hTTR转基因小鼠中的目标肝mRNA和血清蛋白水平产生持久抑制，给药后第22天肝TTR mRNA和血清TTR蛋白两者均明显降低。
实施例8：非人灵长类动物中SNALP-18328抑制血清TTR蛋白的持久性
为评价SNALP-18328抑制血清TTR蛋白的持久性，AD-18328配制成SNALP并通过IV输注施用于非人灵长类动物。在给药后的各个时间点量化血清TTR蛋白水平。
将SNALP-18328(0.3、1或3mg/kg)或SNALP-1955(3mg/kg)和靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955或PBS通过15分钟IV输注施用于食蟹猴(Macacafascicularis)(对于SNALP-18328组，n＝5只动物/组；对于SNALP-1955和PBS组，n＝3只动物/组)。在给药阶段的第0、1、2、3、4、5、7、10和14天，收集血清样品并储存在-80℃直到分析。
用蛋白质印迹分析评价血清样品中的TTR蛋白水平。收集来自各组的血清样品并用Laemmli样品缓冲液稀释(1:20稀释度加入β-巯基乙醇)。样品在95℃加热10分钟。各12.5μl样品加样到10-20％Criterion(Biorad,Hercules,CA)制备凝胶的各泳道，并在120V通过SDS-PAGE分离1.5小时，然后使用半干体系在15V转移到硝化纤维膜，进行1小时。该膜在4℃在用1XPBS 1:1稀释的LiCOR(Lincoln，NE)封闭缓冲液中封闭过夜。首先用以1:1000的稀释度在LiCOR封闭缓冲液/PBS中稀释的第一抗体(来自Santa Cruz(Santa Cruz,CA)的山羊抗-TTR)在室温下在振荡器上探针杂交蛋白质印迹1小时。蛋白质印迹用PBS+0.2％吐温20冲洗4次(每次10分钟)。加入在LiCOR封闭缓冲液/PBS中1:1000稀释的荧光标记的第二抗体(抗-山羊680nm，来自Invitrogen(Carlsbad，CA))，蛋白质印迹在室温下孵育1小时。孵育后，用PBS+0.2％吐温20冲洗4次，然后用1XPBS冲洗一次。用Li-COR's Odyssey红外成像系统检测蛋白带。TTR单体在15kDa迁移。
结果显示于图8。与给药前(第0天)水平相比，施用1或3mg/kg的SNALP-18328，血清TTR蛋白水平显示出剂量依赖性降低。用1或3mg/kg的SNALP-18328处理，单次IV施用SNALP-18328后，抑制持续至少14天。
这些结果显示单次IV施用SNALP-18328对非人灵长类动物(Macacafascicularis)中循环的TTR蛋白产生持久抑制，给药14天后TTR蛋白明显减少。
实施例9：SNALP-18328体内降低转基因小鼠外周组织中的突变(V30M)TTR
为评价SNALP-18328在降低外周组织中TTR的效果，用TTR的免疫组织化学染色评价hTTR V30M/HSF-1敲除小鼠。将3mg/kg SNALP-18328(12只动物)、3mg/kg SNALP-1955(和靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955，4只动物)或PBS(4只动物)通过IV浓注施用于2个月大的hTTR V30M/HSF-1敲除小鼠(Maeda,S.,(2003),Use ofgenetically altered mice to study the role of serum amyloid P component inamyloid deposition.Amyloid Suppl.1,17-20)，每两周施用一次，在第0、14、28和42天共施用四次剂量。第一次剂量后8周，在第56天评估多个外周组织中TTR肝mRNA水平和TTR-免疫反应性。
用1mg/kg美托咪定麻醉小鼠，并给予致死量的氯胺酮。收集所需组织和器官。对于免疫组织化学，将食管(E)、胃(S)、肠(十二指肠(I1)和结肠(I4))、神经(N)和脊神经后根神经节(D)固定在中性缓冲的福尔马林并包埋于石蜡中。为检测TTR，先用兔抗人TTR第一抗体(1:1000,DAKO,Denmark)和抗兔生物素-偶联的第二抗体(1:20Sigma,USA)标记，接着用extravidin标记(1:20,Sigma,USA)，从而染色TTR蛋白。该反应用3-氨基-9-乙基咔唑AEC(Sigma,USA)显色。使用Scion图像量子程序进行免疫组织化学玻片的半定量分析，所述程序测定由底物反应颜色占领的区域，并将该值对总图像区域标准化。占领区域的平均值％与相应标准偏差一起显示。每个动物组织评价四个不同区域。通过免疫荧光双染色法研究胃和肠的副交感神经中枢中的人TTR的存在，用兔抗-人TTR(1:1000,DAKO,Denmark)和鼠抗-PGP9.5(1:40,Serotec,USA)作为第一抗体；第二抗体分别是：抗兔Alexa Fluor 488(Molecular probes,UK)和山羊抗-鼠Alexa Fluor 568(Molecular probes,UK)。用封片剂(Vector)固定玻片并在配备有FITC和若丹明滤光片的蔡司细胞观察系统显微镜(CarlZeiss,Germany)下观察。
结果以图像表示在图9中。与PBS和SNALP-1955处理的动物相比，SNALP-18328处理的动物中所有受检组织(食管(E)、胃(S)、肠(十二指肠(I1)和结肠(I4))、神经(N)和脊神经后根神经节(D))中的TTR-免疫反应性明显降低。
这些结果显示将SNALP-18328施用于hTTR V30M/HSF-1敲除小鼠导致外周组织和器官，包括食管、胃、肠(十二指肠和结肠)、神经和脊神经后根神经节中TTR蛋白的明显减少。
实施例10：XTC-SNALP-18328体内降低非人灵长类动物肝脏中的野生型TTR mRNA
为评价新颖的脂质纳米颗粒制剂XTC-SNALP在非人灵长类动物中递送siRNA的效果，将TTR siRNA AD-18328配制成XTC-SNALP(XTC-SNALP-18328)并以15分钟IV输注施用，定量肝TTR mRNA。将XTC-SNALP-18328(0.03、0.1、0.3或1mg/kg)或XTC-SNALP-1955(1mg/kg，和靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955)以15分钟IV输注施用于食蟹猴(Macaca fascicularis)。给药后四十八小时，用戊巴比妥钠麻醉猴子并放血。收集用于TTR mRNA检测的肝组织，快速冷冻并储存在-80℃直到处理。用于定量肝组织中TTR mRNA的方法类似于实施例5描述的方法。
结果显示于图10。和阴性对照XTC-SNALP-1955相比，XTC-SNALP-18328以剂量依赖性方式降低肝脏中TTR mRNA水平。mRNA ED50测定为～0.1mg/kg XTC-SNALP-18328。
这些结果显示当通过IV输注施用时，XTC-SNALP-18328能有效抑制非人灵长类动物肝脏中的野生型TTR mRNA。
实施例11：LNP09-18328和LNP11-18328体内降低非人灵长类动物肝脏中的野生型TTR mRNA
为评价两种新颖的脂质纳米制剂LNP09和LNP11在非人灵长类动物中递送siRNA的效果，将TTR siRNA AD-18328配制成LNP09(LNP09-18328)或LNP11(LNP11-18328)，以15分钟IV输注施用，并测定肝TTR mRNA和血清TTR蛋白水平。将LNP09-18328(0.03、0.1或0.3mg/kg)、LNP11-18328(0.03、0.1或0.3mg/kg)或PBS以15分钟IV输注施用于食蟹猴(Macacafascicularis)。给药后48小时收集肝活检样品，快速冷冻并储存在-80℃直到处理。给药前(放血前)以及给药后第1、2、4、7、14、21和28天收集血清并储存在-80℃直到处理。用于定量肝组织中TTR mRNA和血清TTR蛋白的方法类似于实施例5和8描述的方法。
mRNA的结果显示于图11A，蛋白结果显示于图11B和图11C。相对于PBS对照组，LNP09-18328和LNP11-18328处理的动物的肝脏TTR mRNA水平显示剂量依赖性降低，最大降低量为0.3mg/kg的～85％(LNP09-18328)和～90％(LNP11-18328)mRNA。LNP09-18328和LNP11-18328的mRNA ED50均测定为～0.02mg/kg。给药后的第7天，相对于PBS对照水平，对于0.1和0.3mg/kg的LNP09-18328和LNP11-18328，血清样品也显示TTR蛋白的剂量依赖性降低。图11C显示，相比PBS对照组和放血前样品，施用0.3mg/kg剂量的LNP09-18328导致TTR蛋白水平降低，其在给药后持续至少28天。
这些结果显示当通过IV输注施用时，LNP09-18328和LNP11-18328有效抑制非人灵长类动物肝脏中的野生型TTR mRNA和循环中的野生型TTR蛋白。而且，LN09-18328的抑制是持久的，IV输注后持续至少28天。
实施例12：TTR平铺(tiled)序列的合成
一组TTR双链体(“平铺双链体”)设计成靶向靠近AD-18328的目标区域的TTR基因，其靶向起始于NM_000371.3的核苷酸628的人TTR基因。
在以下实施例中，表示转录物上siRNA的5’碱基位置的数字基于NM_000371.3(图12；SEQ ID NO:1331)。在上述实施例中，靶向人siRNA的siRNA的数字基于NM_000371.2(图13A)。如图14所示，相对于NM_000371.2，NM_000371.3延长了5'UTR序列110个碱基。因此，作为一个例子，AD-18328的起始位置在NM_000371.3上是628，在NM_000371.2上是518(图14)。
在MerMade 192合成仪上以1μol规模合成TTR平铺序列。对于下列所有序列，如下详述应用‘endolight’化学。
－有义链中的所有嘧啶(胞嘧啶和尿嘧啶)含有2’-O-甲基碱基(2’O-甲基C和2’-O-甲基U)
－在反义链中，与ribo A核苷邻接的嘧啶(朝向5’位置)用其相应的2-O-甲基核苷替换
－引入有义和反义序列两者的3’端的两个碱基dTdT延伸
－序列文件转换为文本文件以使其在MerMade 192合成软件装载时兼容
合成、切割和脱保护
TTR序列的合成采用亚磷酰胺化学使用固体支持的寡核苷酸合成。序列合成在96孔平板中以1μm规模进行。亚酰胺溶液以0.1M浓度制备，乙基硫代四唑(乙腈中0.6M)用作活化剂。合成的序列在96孔平板中切割并脱保护，第一步使用甲胺，第二步使用氟化物试剂。粗序列使用丙酮:乙醇(80:20)混合物沉淀，沉淀物再悬浮在0.2M乙酸钠缓冲液中。来自各序列的样品用LC-MS分析以证实其身份，用UV定量并且选定的一组样品通过IEX色谱法分析以确定纯度。
纯化和脱盐
TTR平铺序列在AKTA探测器纯化系统上使用Source 15Q柱进行纯化。纯化期间保持65℃的柱温。在96孔(1.8mL-深孔)平板上进行样品注入和收集。对应于全长序列的单峰收集在洗脱液中。纯化序列在Sephadex G25柱上使用AKTA提纯器脱盐。分析脱盐的TTR序列的浓度(通过在A260处的UV测定)和纯度(通过离子交换HPLC)。单链然后进行退火。
TTR单链和双链体：
TTR平铺双链体和相应单链(有义和反义)的详细列表显示在下表(表13)中。
表13：TTR平铺双链体和相应单链
链：s＝有义；as＝反义；位置：转录物(NM_000371.3,SEQ ID NO:1331)上的5'碱基位置。
Figure BDA0001217286130001161
Figure BDA0001217286130001171
Figure BDA0001217286130001181
实施例13：TTR平铺siRNA的体外筛选
使用实时PCR试验在Hep3B细胞中进行平铺TTR双链体抑制内源性TT表达的测试。
在37℃下在5％CO2气氛下，在补充有10％FBS、链霉素和谷氨酰胺(ATCC)的Eagle's最低必需培养基(EMEM，ATCC)中培养Hep3B细胞(ATCC,Manassas,VA)至接近汇合状态后，通过胰蛋白酶消化将细胞从平板释放。向96-孔平板的每孔各5μl的siRNA中添加5μl的Opti-MEM。每孔加入10μl的Opti-MEM加上0.2μl的Lipofectamine RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad CA.cat#13778-150)，混合物在室温下孵育15分钟。然后加入80μl不含抗生素、含有2x104Hep3B细胞的完全生长培养基。细胞孵育24小时后进行RNA纯化。以0.1或10nM双链体最终浓度进行实验。
使用MagMAX-96总RNA分离试剂盒(Applied Biosystems,Foster City CA,part#:AM1830)进行总RNA分离：细胞收集并在140μl的裂解/结合溶液中裂解，然后用EppendorfThermomixer以850rpm混合1分钟(在整个处理中搅拌速度相同)。将二十微升磁珠和裂解/结合增强混合物加入细胞裂解产物中并混合5分钟。用磁力架捕获磁珠，在不干扰珠子的情况下除去上清液。除去上清液后，用洗液1(加有异丙醇)冲洗磁珠并混合1分钟。再次捕获珠子和除去上清液。然后用150μl洗液2(加有乙醇)冲洗珠子，捕获珠子并除去上清液。然后将50μl的DNase混合物(MagMax turbo DNase缓冲液和Turbo DNase)加入珠子中，将其混合10到15分钟。混合后，加入100μl的RNA再结合溶液并混合3分钟。除去上清液，再次用150μl洗液2冲洗磁珠并混合1分钟，完全除去上清液。混合磁珠2分钟以干燥，然后用50μl水冲洗。
使用ABI高容量cDNA反转录试剂盒(Applied Biosystems,Foster City,CA,Cat#4368813)进行cDNA合成：每一反应2μl 10X缓冲液、0.8μl 25X dNTP、2μl随机引物、1μl反转录酶、1μl RNase抑制剂和3.2μl H2O的主混合物(master mix)加入10μl的总RNA中。使用Bio-Rad C-1000或S-1000热循环仪(Hercules,CA)通过以下步骤产生cDNA：25℃10min，37℃120min，85℃5sec，保持4℃。
实时PCR：2μl的cDNA加入LightCycler 480 384孔平板(Roche cat#0472974001)每孔中的含有0.5μl GAPDH TaqMan探针(Applied Biosystems Cat#4326317E)、0.5μl的TTR TaqMan探针(Applied Biosystems cat#HS00174914M1)和10μl的Roche探针主混合物(Roche Cat#04887301001)的主混合物中。在LightCycler 480实时PCR仪(Roche)中进行实时PCR。各双链体以两个独立的转染测试，每个转染测试两次。
使用ΔΔCt法分析实时数据。各样品对GAPDH表达标准化，并相对于用非目标双链体AD-1955转染的细胞测定抑制。表14显示使用siRNA的TTR抑制。数据用相对于AD-1955靶向细胞的剩余信使的百分比表示。
当以0.1nM的浓度转染到Hep3B细胞中时，许多但并非所有平铺TTR-dsRNA(靶向靠近AD-18328靶标的TTR)降低TTR mRNA至少70％。
表14：靶向靠近AD-18328靶标的TTR的平铺dsRNA的TTR抑制
Figure BDA0001217286130001191
Figure BDA0001217286130001201
实施例14：输注持续时间对Sprague-Dawley大鼠单剂量静脉施用SNALP-18534的效果的影响评估
目标
确定输注持续时间对单剂量IV输注SNALP-18534对Sprague-Dawley大鼠中肝TTRmRNA水平的效果的影响。
表15：所使用的缩写和定义
SNALP-18534 以SNALP配制的啮齿动物运甲状腺素蛋白特异性siRNA
SNALP-1955 以SNALP配制的非哺乳动物萤光素酶特异性siRNA
AD-18534的有义链和反义链序列由以上表格复制在下表中：
链 寡核苷酸# 位置 5’到3’序列 SEQ ID NO:
s A-32755 532 cAGuGuucuuGcucuAuAAdTdT 1289
as A-32756 550 UuAuAGAGcAAGAAcACUGdTdT 1290
研究材料
测试制品
SNALP-18534由靶向啮齿动物TTR mRNA的siRNA组成(AD-18534)，其配制成稳定的核酸脂质颗粒(SNALP)用于递送至靶组织。SNALP制剂(脂质颗粒)由新颖的氨基脂(DLinDMA)、PEG化脂质(mPEG2000-C-DMA)、中性脂质(DPPC)和胆固醇组成。SNALP制剂中脂质:核酸的比例约为5.8:1(w:w)。含有靶向非哺乳动物萤光素酶mRNA的siRNA的SNALP-1955与相同的脂质颗粒配制成SNALP-18534，并作为非药理学活性对照。基于siRNA内含物的重量，剂量水平以mg/kg来表示。
研究设计与方法
动物和测试制品施用：
该研究由9组Sprague-Dawley大鼠(4只雄性/组)组成。进行研究之前，允许动物有至少2天的适应期，在开始给药时，所有动物都是7周大。第1天基于给药前收集的体重数据计算施用剂量。使用以Baxter Injection Site隔膜密封的24G3/4”套管以单个15分钟、1小时、2小时或3小时经由尾静脉IV输注施用测试和对照制品，所述隔膜经由27GTerumo蝴蝶形针与Baxter AS40A注射泵相连。剂量体积是3ml/kg，输注速度是12ml/kg/hr，在施用期间动物在笼中自由运动。将大鼠分成九个处理组，并施以表16所示的SNALP-18534、SNALP-1955或PBS的单IV输注：
表16：测试动物剂量组
Figure BDA0001217286130001211
Figure BDA0001217286130001221
组织收集和RNA分离：
在第0天，通过吸入异氟醚麻醉动物，通过眼眶取血将给药前血样收集到分离管。使血样在室温下凝结大约30分钟，然后在4℃离心。然后将血清样品储存在-80℃直到试验开始。在第3天，给予所有九组处理组动物致死量的氯胺酮/甲苯噻嗪。经由尾部腔静脉将血液收集到血清分离管，然后使其在室温下凝结大约30分钟，然后在4℃离心。然后将血清样品储存在-80℃直到试验开始。收集肝组织并在干冰上快速冷冻。磨碎冷冻肝组织并制备组织裂解产物，用于肝脏mRNA定量。
TTR mRNA定量：
使用分支DNA试验(QuantiGene Reagent System,Panomics,Fremont,CA)测定裂解产物中相对于GAPDH mRNA的TTR mRNA水平。简言之，根据制造商指导，用QuantiGene试验(Genospectra)量化组织样品裂解产物中的mRNA水平。将各样品的TTR mRNA的平均水平对GAPDH mRNA的平均水平标准化。
为获得TTR mRNA表达的相对水平，将经15分钟、1小时和2小时输注持续时间的SNALP-1955和SNALP-18534处理组的组平均值对经15分钟输注的PBS处理组的平均值标准化，而将经3小时输注持续时间的SNALP-1955和SNALP-18534处理组的组平均值对经3小时输注持续时间的PBS处理组的平均值标准化。
结果
如图16所示，具有15分钟到3小时的不同输注时间的单IV输注1mg/kg SNALP-18534导致给药后两天测得的肝TTR mRNA水平的类似抑制。与SNALP-1955对照比较(数据没有显示)，单一15分钟IV输注后的29天内，单一IV输注1mg/kg的SNALP-18534也显示持久的TTR下调。和PBS处理组相比，以1mg/kg单一15分钟、1小时、2小时或3小时IV输注SNALP-18534分别使相对TTR mRNA表达水平明显降低了94％(p<0.001)、94％(p<0.001)、92％(p<0.001)和93％(p<0.001)。经1小时、2小时或3小时IV输注施用相同剂量水平的SNALP-1955没有造成重要靶标抑制，证明了SNALP-18534活性的特异性。
结论
该研究证实，如根据肝脏TTR mRNA水平降低所估计的，将输注持续时间从15分钟改变到最多3小时不影响单一IV施用1mg/kg的SNALP-18534在大鼠中的效果。
实施例15：LNP07-18534和LNP08-18534体内降低大鼠肝脏中的野生型TTR mRNA
为评估2种新颖的脂质纳米制剂LNP07和LNP08在大鼠中递送siRNA的效果，将啮齿动物特异性TTR siRNA(AD-18534)配制成LNP07(LNP07-18534)或者LNP08(LNP08-18534)，并通过15分钟IV输注施用，定量肝脏TTR mRNA。将LNP07-18534(0.03、0.1、0.3或1mg/kg)、LNP08-18534(0.01、0.03或0.1mg/kg)或LNP07-1955(1mg/kg)或含有靶向非哺乳动物基因萤光素酶的阴性对照siRNA AD-1955的LNP08-1955(0.1mg/kg)经15分钟IV输注施用于Sprague-Dawley大鼠(每组4只动物)。四十八小时后，处死动物并收集肝组织，快速冷冻并储存在-80℃直到处理。
为TTR mRNA定量，将冷冻肝组织磨成粉末并制备裂解产物。使用分支DNA试验(QuantiGene Reagent System,Panomics,Fremont,CA)测定裂解产物中相对于GAPDH mRNA的TTR mRNA水平。简言之，根据制造商指导，用QuantiGene试验(Genospectra)量化组织样品裂解产物中的mRNA水平。将各样品的TTR mRNA的平均水平对GAPDH mRNA的平均水平标准化。然后进一步将标准化值的组平均值对PBS处理组的平均值标准化，以获得TTR mRNA表达的相对水平。
结果显示于图17。LNP07-18534以剂量依赖性方式降低肝脏TTR mRNA水平，在1mg/kg的剂量下抑制TTR mRNA达94％。该效果是特异性的，因为相对于PBS对照，1mg/kg的阴性对照LNP07-1955没有明显影响TTR mRNA水平。mRNA ED50测定为～0.05mg/kg LNP07-18534。LNP08-18534以剂量依赖性方式降低肝脏TTR mRNA水平，在0.1mg/kg的剂量下抑制TTR mRNA达86％。该效果是特异性的，因为相对于PBS对照，0.1mg/kg的阴性对照LNP08-1955没有明显影响TTR mRNA水平。mRNA ED50测定为～0.02mg/kg LNP08-18534。
这些结果表明当经IV输注施用时，LNP07-18534和LNP08-18534能有效抑制大鼠肝脏的野生型TTR mRNA，以及LNP07和LNP08是将siRNA递送到肝脏的有效制剂。
实施例16：Sprague-Dawley大鼠单一静脉施用LNP09-18534或LNP11-18534降低TTR肝mRNA
目标
为评估2种新颖的脂质纳米(LNP)制剂在Sprague-Dawley大鼠中递送啮齿动物TTR特异性siRNA(AD-18534)从而降低内源(野生型)肝脏TTR mRNA水平的效果，经15分钟输注将0.01、0.03、0.1或0.3mg/kg的LNP09-18534、LNP11-18534或磷酸盐缓冲液(PBS)静脉施用于大鼠，处理后48小时测定TTR肝脏mRNA水平。
材料和方法：
LNP09制剂：(XTC/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14)＝50/10/38.5/1.5mol％；脂质:siRNA～11:1。LNP11制剂：(MC3/DSPC/胆固醇/PEG2000-C14)＝50/10/38.5/1.5mol％；脂质:siRNA～11.1。
组织收集和RNA分离：在第3天，给予所有处理组动物致死量的氯胺酮/甲苯噻嗪。经由尾部腔静脉将血液收集到血清分离管，然后使其在室温下凝结大约30分钟，然后在4℃离心。然后将血清样品储存在-80℃直到用于下一步分析。收集肝组织并在干冰上快速冷冻。磨碎冷冻肝组织并制备组织裂解产物，用于肝脏mRNA定量。
TTR mRNA定量：使用分支DNA试验(QuantiGene Reagent System,Panomics,Fremont,CA)测定溶解产物中的相对于GAPDH mRNA的TTR mRNA水平。简言之，根据制造商指导，用QuantiGene试验(Genospectra)量化组织样品裂解产物中的mRNA水平。将各样品的TTR mRNA的平均水平对GAPDH mRNA的平均水平标准化。然后组平均值对PBS处理组的平均值标准化，以获得TTR mRNA表达的相对水平。
结果
如图18所示，与经PBS处理的动物相比，经LNP09-18534和LNP11-18534处理的动物的肝脏TTR mRNA水平具有明显的剂量依赖性降低，相对于PBC对照组，剂量为0.3mg/kg的LNP09和LNP11配制组均达到～90％的最大mRNA降低，对于LNP11-18534，达到50％降低(ED50)的剂量<0.03mg/kg，对于LNP09-18534，达到50％降低(ED50)的剂量<0.1mg/kg。
结论
该研究表明单一15分钟IV输注LNP09-18534或LNP11-18534施用Sprague-Dawley大鼠导致肝TTR mRNA的剂量依赖性降低。这些数据表明LNP09-18328和LNP11-18328能有效降低内源表达(野生型)的TTR mRNA，LNP11-18534和LNP09-18534的ED50水平分别为<0.03和<0.1mg/kg。
实施例17：人TTR的抑制
用靶向TTR基因的dsRNA治疗人类受试者以抑制TTR基因的表达，从而治疗病症。
选择或确定需要治疗的受试者。该受试者可以患有肝脏疾病、运甲状腺素蛋白淀粉样变性和/或进行过肝脏移植。
受试者的确定可以在临床上或在其他地方进行，例如，在受试者的家中，通过受试者自己使用自测定试剂盒。
在零时间，给受试者施用适当的第一剂抗TTR siRNA。dsRNA按照本文描述配制。第一剂之后的一段时间，例如7天、14天和21天，例如通过测定肝功能评估受试者的病症。这种测定可伴随着测定所述受试者中TTR表达，和/或TTR mRNA的成功靶向siRNA的产物。也测定其他相关的标准。根据受试者需要调整剂量的次数和强度。
治疗后，相对于治疗前的生长速率，或相对于患有类似病症但没有经过治疗的受试者中测得的生长速率，受试者的肿瘤生长速率下降。
序列表
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uuguauaucc cuucuacaa 19
<210> 57
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 57
uguagaaggg auauacaaa 19
<210> 58
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 58
uuuguauauc ccuucuaca 19
<210> 59
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 59
agaagggaua uacaaagug 19
<210> 60
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 60
cacuuuguau aucccuucu 19
<210> 61
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 61
aaguggaaau agacaccaa 19
<210> 62
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 62
uuggugucua uuuccacuu 19
<210> 63
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 63
ggaaauagac accaaaucu 19
<210> 64
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 64
agauuuggug ucuauuucc 19
<210> 65
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 65
gaaauagaca ccaaaucuu 19
<210> 66
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 66
aagauuuggu gucuauuuc 19
<210> 67
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 67
auagacacca aaucuuacu 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 68
aguaagauuu ggugucuau 19
<210> 69
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 69
uagacaccaa aucuuacug 19
<210> 70
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 70
caguaagauu uggugucua 19
<210> 71
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 71
agacaccaaa ucuuacugg 19
<210> 72
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 72
ccaguaagau uuggugucu 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 73
uuacuggaag gcacuuggc 19
<210> 74
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 74
gccaagugcc uuccaguaa 19
<210> 75
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 75
uucucaucgu cugcuccuc 19
<210> 76
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 76
gaggagcaga cgaugagaa 19
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 77
ggaaggcacu uggcaucuc 19
<210> 78
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 78
gagaugccaa gugccuucc 19
<210> 79
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 79
ggcacuuggc aucucccca 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 80
uggggagaug ccaagugcc 19
<210> 81
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 81
ggcaucuccc cauuccaug 19
<210> 82
<211> 20
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 82
auggaauggg gagaugcctt 20
<210> 83
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
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gcaucucccc auuccauga 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 84
ucauggaaug gggagaugc 19
<210> 85
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 85
caucucccca uuccaugag 19
<210> 86
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 86
cucauggaau ggggagaug 19
<210> 87
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 87
aucuccccau uccaugagc 19
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 88
gcucauggaa uggggagau 19
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 89
cuccccauuc caugagcau 19
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<212> RNA
<213> 人类
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<212> RNA
<213> 人类
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cccauuccau gagcaugca 19
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<212> RNA
<213> 人类
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ugcaugcuca uggaauggg 19
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<212> RNA
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ccaugagcau gcagaggug 19
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<213> 人类
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caccucugca ugcucaugg 19
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<212> RNA
<213> 人类
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agcaugcaga ggugguauu 19
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<213> 人类
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aauaccaccu cugcaugcu 19
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<212> RNA
<213> 人类
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caugcagagg ugguauuca 19
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 98
ugaauaccac cucugcaug 19
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<213> 人类
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augcagaggu gguauucac 19
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<212> RNA
<213> 人类
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gugaauacca ccucugcau 19
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<212> RNA
<213> 人类
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<212> RNA
<213> 人类
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guuggcugug aauaccacc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
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gugguauuca cagccaacg 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 104
cguuggcugu gaauaccac 19
<210> 105
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 105
ugguauucac agccaacga 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
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ucguuggcug ugaauacca 19
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<212> RNA
<213> 人类
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gguauucaca gccaacgac 19
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gucguuggcu gugaauacc 19
<210> 109
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<212> RNA
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guauucacag ccaacgacu 19
<210> 110
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 110
agucguuggc ugugaauac 19
<210> 111
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 111
uauucacagc caacgacuc 19
<210> 112
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 112
gagucguugg cugugaaua 19
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 113
ucacagccaa cgacuccgg 19
<210> 114
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 114
ccggagucgu uggcuguga 19
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 115
ccccgccgcu acaccauug 19
<210> 116
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 116
caauggugua gcggcgggg 19
<210> 117
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 117
gaaguccacu cauucuugg 19
<210> 118
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
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ccaagaauga guggacuuc 19
<210> 119
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 119
cccugcugag ccccuacuc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 120
gaguaggggc ucagcaggg 19
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 121
cugagccccu acuccuauu 19
<210> 122
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 122
aauaggagua ggggcucag 19
<210> 123
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 123
ugagccccua cuccuauuc 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 124
gaauaggagu aggggcuca 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 125
ccccuacucc uauuccacc 19
<210> 126
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<212> RNA
<213> 人类
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gguggaauag gaguagggg 19
<210> 127
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 127
cuacuccuau uccaccacg 19
<210> 128
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 128
cgugguggaa uaggaguag 19
<210> 129
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 129
uacuccuauu ccaccacgg 19
<210> 130
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 130
ccguggugga auaggagua 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 131
acuccuauuc caccacggc 19
<210> 132
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 132
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<210> 133
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 133
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<210> 134
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 134
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<212> RNA
<213> 人类
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uauuccacca cggcugucg 19
<210> 136
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 136
cgacagccgu gguggaaua 19
<210> 137
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 137
auuccaccac ggcugucgu 19
<210> 138
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 138
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<210> 139
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<212> RNA
<213> 人类
<400> 139
caccacggcu gucgucacc 19
<210> 140
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 140
ggugacgaca gccguggug 19
<210> 141
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<213> 人类
<400> 141
accacggcug ucgucacca 19
<210> 142
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<213> 人类
<400> 142
uggugacgac agccguggu 19
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<213> 人类
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<213> 人类
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ccugaaggac gagggaugg 19
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<213> 人类
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ccaucccucg uccuucagg 19
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<213> 人类
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ggacgaggga ugggauuuc 19
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<213> 人类
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gaaaucccau cccucgucc 19
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<213> 人类
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<213> 人类
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<213> 人类
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<212> RNA
<213> 人类
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cuugguuaca ugaaauccc 19
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ggauuucaug uaaccaaga 19
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<213> 人类
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ucuugguuac augaaaucc 19
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gccuugcugg acugguauu 19
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agcauaugag gugaaaaca 19
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<213> 人类
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 187
ccuugcugga cugguauuu 19
<210> 188
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 188
aaauaccagu ccagcaagg 19
<210> 189
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 189
auaugcuaug uuagaaguc 19
<210> 190
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 190
gacuucuaac auagcauau 19
<210> 191
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 191
uaugcuaugu uagaagucc 19
<210> 192
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 192
ggacuucuaa cauagcaua 19
<210> 193
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 193
ugcuauguua gaaguccag 19
<210> 194
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 194
cuggacuucu aacauagca 19
<210> 195
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 195
cuugcuggac ugguauuug 19
<210> 196
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 196
caaauaccag uccagcaag 19
<210> 197
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 197
aguccaggca gagacaaua 19
<210> 198
<211> 20
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 198
auugucucug ccuggacutt 20
<210> 199
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 199
uccaggcaga gacaauaaa 19
<210> 200
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 200
uuuauugucu cugccugga 19
<210> 201
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 201
gugaaaggca cuuuucauu 19
<210> 202
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 202
aaugaaaagu gccuuucac 19
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 203
uggacuggua uuugugucu 19
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 204
agacacaaau accagucca 19
<210> 205
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 205
gucugaggcu ggcccuacg 19
<210> 206
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 206
cguagggcca gccucagac 19
<210> 207
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 207
cugaggcugg cccuacggg 19
<210> 208
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 208
cccguagggc cagccucag 19
<210> 209
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 209
gaggcuggcc cuacgggca 19
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 210
ugcccguagg gccagccuc 19
<210> 211
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 211
aggcuggccc uacgggcac 19
<210> 212
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 212
gugcccguag ggccagccu 19
<210> 213
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 213
gcuggcccua cgggcaccg 19
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 214
cggugcccgu agggccagc 19
<210> 215
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 215
cuggcccuac gggcaccgg 19
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 216
ccggugcccg uagggccag 19
<210> 217
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 217
ggcccuacgg gcaccggug 19
<210> 218
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 218
caccggugcc cguagggcc 19
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 219
ccacucauuc uuggcagga 19
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 220
uccugccaag aaugagugg 19
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 221
ccuacgggca ccggugaau 19
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 222
auucaccggu gcccguagg 19
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 223
cuacgggcac cggugaauc 19
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 224
gauucaccgg ugcccguag 19
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 225
uacgggcacc ggugaaucc 19
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 226
ggauucaccg gugcccgua 19
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 227
acgggcaccg gugaaucca 19
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 228
uggauucacc ggugcccgu 19
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 229
gcaccgguga auccaagug 19
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 230
cacuuggauu caccggugc 19
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 231
caccggugaa uccaagugu 19
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 232
acacuuggau ucaccggug 19
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 233
uguggccaug cauguguuc 19
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 234
gaacacaugc auggccaca 19
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 235
guggccaugc auguguuca 19
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 236
ugaacacaug cauggccac 19
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 237
gccaugcaug uguucagaa 19
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 238
uucugaacac augcauggc 19
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 239
uauuccacca cggcuguca 19
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 240
ugacagccgu gguggaaua 19
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 241
gucaucacca aucccaagg 19
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 242
ccuugggauu ggugaugac 19
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 243
guccucugau ggucaaagu 19
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 244
acuuugacca ucagaggac 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 245
gauggucaaa guucuagau 19
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 246
aucuagaacu uugaccauc 19
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 247
augcuguccg aggcagucc 19
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 248
ggacugccuc ggacagcau 19
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 249
ccgugcaugu guucagaaa 19
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 250
uuucugaaca caugcacgg 19
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 251
agucuggaga gcugcaugg 19
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 252
ccaugcagcu cuccagacu 19
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 253
caugggcuca caacugagg 19
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 254
ccucaguugu gagcccaug 19
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 255
ucucaucguc ugcuccucc 19
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 256
ggaggagcag acgaugaga 19
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 257
ccccauucca ugagcaugc 19
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 258
gcaugcucau ggaaugggg 19
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 259
gccccuacuc cuauuccac 19
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 260
guggaauagg aguaggggc 19
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 261
cuauuccacc acggcuguc 19
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 262
gacagccgug guggaauag 19
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 263
cacggcuguc gucaccaau 19
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 264
auuggugacg acagccgug 19
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 265
aggacgaggg augggauuu 19
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 266
aaaucccauc ccucguccu 19
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 267
ucaccucaua ugcuauguu 19
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 268
aacauagcau augagguga 19
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 269
ccucauaugc uauguuaga 19
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 270
ucuaacauag cauaugagg 19
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 271
auguuagaag uccaggcag 19
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 272
cugccuggac uucuaacau 19
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 273
ucugaggcug gcccuacgg 19
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 274
ccguagggcc agccucaga 19
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 275
ggcccuacgg gcaccggug 19
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 276
caccggugcc cguagggcc 19
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 277
gggcaccggu gaauccaag 19
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 278
cuuggauuca ccggugccc 19
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 279
ccaugcaugu guucagaaa 19
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> 人类
<400> 280
uuucugaaca caugcaugg 19
<210> 281
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 281
ccggugaauc caaguguccn n 21
<210> 282
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 282
ggacacuugg auucaccggn n 21
<210> 283
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 283
acucauucuu ggcaggaugn n 21
<210> 284
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 284
cauccugcca agaaugagun n 21
<210> 285
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 285
aaguguccuc ugauggucan n 21
<210> 286
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 286
ugaccaucag aggacacuun n 21
<210> 287
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 287
ucauucuugg caggauggcn n 21
<210> 288
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 288
gccauccugc caagaaugan n 21
<210> 289
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 289
aaguucuaga ugcuguccgn n 21
<210> 290
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 290
cggacagcau cuagaacuun n 21
<210> 291
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 291
guucuagaug cuguccgagn n 21
<210> 292
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 292
cucggacagc aucuagaacn n 21
<210> 293
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 293
cuagaugcug uccgaggcan n 21
<210> 294
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 294
ugccucggac agcaucuagn n 21
<210> 295
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 295
gaugcugucc gaggcagucn n 21
<210> 296
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 296
gacugccucg gacagcaucn n 21
<210> 297
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 297
cauucuuggc aggauggcun n 21
<210> 298
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 298
agccauccug ccaagaaugn n 21
<210> 299
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 299
ugcuguccga ggcaguccun n 21
<210> 300
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 300
aggacugccu cggacagcan n 21
<210> 301
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 301
ccgaggcagu ccugccaucn n 21
<210> 302
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 302
gauggcagga cugccucggn n 21
<210> 303
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 303
caguccugcc aucaaugugn n 21
<210> 304
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 304
cacauugaug gcaggacugn n 21
<210> 305
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 305
caauguggcc gugcaugugn n 21
<210> 306
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 306
cacaugcacg gccacauugn n 21
<210> 307
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 307
auguguucag aaaggcugcn n 21
<210> 308
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 308
gcagccuuuc ugaacacaun n 21
<210> 309
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 309
cagaagucca cucauucuun n 21
<210> 310
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 310
aagaaugagu ggacuucugn n 21
<210> 311
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 311
ggcaggaugg cuucucaucn n 21
<210> 312
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 312
gaugagaagc cauccugccn n 21
<210> 313
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 313
gagccauuug ccucugggan n 21
<210> 314
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 314
ucccagaggc aaauggcucn n 21
<210> 315
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 315
caggauggcu ucucaucgun n 21
<210> 316
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 316
acgaugagaa gccauccugn n 21
<210> 317
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 317
aggauggcuu cucaucgucn n 21
<210> 318
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 318
gacgaugaga agccauccun n 21
<210> 319
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 319
agagcugcau gggcucacan n 21
<210> 320
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 320
ugugagccca ugcagcucun n 21
<210> 321
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 321
gcugcauggg cucacaacun n 21
<210> 322
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 322
aguugugagc ccaugcagcn n 21
<210> 323
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 323
ggauggcuuc ucaucgucun n 21
<210> 324
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 324
agacgaugag aagccauccn n 21
<210> 325
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 325
gcaugggcuc acaacugagn n 21
<210> 326
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 326
cucaguugug agcccaugcn n 21
<210> 327
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 327
augggcucac aacugaggan n 21
<210> 328
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 328
uccucaguug ugagcccaun n 21
<210> 329
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 329
ugggcucaca acugaggagn n 21
<210> 330
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 330
cuccucaguu gugagcccan n 21
<210> 331
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 331
gaggaauuug uagaagggan n 21
<210> 332
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 332
ucccuucuac aaauuccucn n 21
<210> 333
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 333
uuuguagaag ggauauacan n 21
<210> 334
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 334
uguauauccc uucuacaaan n 21
<210> 335
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 335
uuguagaagg gauauacaan n 21
<210> 336
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 336
uuguauaucc cuucuacaan n 21
<210> 337
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 337
uguagaaggg auauacaaan n 21
<210> 338
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 338
uuuguauauc ccuucuacan n 21
<210> 339
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 339
agaagggaua uacaaagugn n 21
<210> 340
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 340
cacuuuguau aucccuucun n 21
<210> 341
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 341
aaguggaaau agacaccaan n 21
<210> 342
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 342
uuggugucua uuuccacuun n 21
<210> 343
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 343
ggaaauagac accaaaucun n 21
<210> 344
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 344
agauuuggug ucuauuuccn n 21
<210> 345
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 345
gaaauagaca ccaaaucuun n 21
<210> 346
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 346
aagauuuggu gucuauuucn n 21
<210> 347
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 347
auagacacca aaucuuacun n 21
<210> 348
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 348
aguaagauuu ggugucuaun n 21
<210> 349
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 349
uagacaccaa aucuuacugn n 21
<210> 350
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 350
caguaagauu uggugucuan n 21
<210> 351
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 351
agacaccaaa ucuuacuggn n 21
<210> 352
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 352
ccaguaagau uuggugucun n 21
<210> 353
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 353
uuacuggaag gcacuuggcn n 21
<210> 354
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 354
gccaagugcc uuccaguaan n 21
<210> 355
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 355
uucucaucgu cugcuccucn n 21
<210> 356
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 356
gaggagcaga cgaugagaan n 21
<210> 357
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 357
ggaaggcacu uggcaucucn n 21
<210> 358
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 358
gagaugccaa gugccuuccn n 21
<210> 359
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 359
ggcacuuggc aucuccccan n 21
<210> 360
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 360
uggggagaug ccaagugccn n 21
<210> 361
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 361
ggcaucuccc cauuccaugn n 21
<210> 362
<211> 22
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (21)..(22)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 362
auggaauggg gagaugcctt nn 22
<210> 363
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 363
gcaucucccc auuccaugan n 21
<210> 364
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 364
ucauggaaug gggagaugcn n 21
<210> 365
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 365
caucucccca uuccaugagn n 21
<210> 366
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 366
cucauggaau ggggagaugn n 21
<210> 367
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 367
aucuccccau uccaugagcn n 21
<210> 368
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 368
gcucauggaa uggggagaun n 21
<210> 369
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 369
cuccccauuc caugagcaun n 21
<210> 370
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 370
augcucaugg aauggggagn n 21
<210> 371
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 371
cccauuccau gagcaugcan n 21
<210> 372
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 372
ugcaugcuca uggaaugggn n 21
<210> 373
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 373
ccaugagcau gcagaggugn n 21
<210> 374
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 374
caccucugca ugcucauggn n 21
<210> 375
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 375
agcaugcaga ggugguauun n 21
<210> 376
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 376
aauaccaccu cugcaugcun n 21
<210> 377
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 377
caugcagagg ugguauucan n 21
<210> 378
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 378
ugaauaccac cucugcaugn n 21
<210> 379
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 379
augcagaggu gguauucacn n 21
<210> 380
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 380
gugaauacca ccucugcaun n 21
<210> 381
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 381
ggugguauuc acagccaacn n 21
<210> 382
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 382
guuggcugug aauaccaccn n 21
<210> 383
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 383
gugguauuca cagccaacgn n 21
<210> 384
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 384
cguuggcugu gaauaccacn n 21
<210> 385
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 385
ugguauucac agccaacgan n 21
<210> 386
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 386
ucguuggcug ugaauaccan n 21
<210> 387
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 387
gguauucaca gccaacgacn n 21
<210> 388
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 388
gucguuggcu gugaauaccn n 21
<210> 389
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 389
guauucacag ccaacgacun n 21
<210> 390
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 390
agucguuggc ugugaauacn n 21
<210> 391
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 391
uauucacagc caacgacucn n 21
<210> 392
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 392
gagucguugg cugugaauan n 21
<210> 393
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 393
ucacagccaa cgacuccggn n 21
<210> 394
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 394
ccggagucgu uggcugugan n 21
<210> 395
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 395
ccccgccgcu acaccauugn n 21
<210> 396
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 396
caauggugua gcggcggggn n 21
<210> 397
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 397
gaaguccacu cauucuuggn n 21
<210> 398
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 398
ccaagaauga guggacuucn n 21
<210> 399
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 399
cccugcugag ccccuacucn n 21
<210> 400
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 400
gaguaggggc ucagcagggn n 21
<210> 401
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 401
cugagccccu acuccuauun n 21
<210> 402
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 402
aauaggagua ggggcucagn n 21
<210> 403
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 403
ugagccccua cuccuauucn n 21
<210> 404
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 404
gaauaggagu aggggcucan n 21
<210> 405
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 405
ccccuacucc uauuccaccn n 21
<210> 406
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 406
gguggaauag gaguaggggn n 21
<210> 407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 407
cuacuccuau uccaccacgn n 21
<210> 408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 408
cgugguggaa uaggaguagn n 21
<210> 409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 409
uacuccuauu ccaccacggn n 21
<210> 410
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 410
ccguggugga auaggaguan n 21
<210> 411
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 411
acuccuauuc caccacggcn n 21
<210> 412
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 412
gccguggugg aauaggagun n 21
<210> 413
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 413
uccuauucca ccacggcugn n 21
<210> 414
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 414
cagccguggu ggaauaggan n 21
<210> 415
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 415
uauuccacca cggcugucgn n 21
<210> 416
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 416
cgacagccgu gguggaauan n 21
<210> 417
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 417
auuccaccac ggcugucgun n 21
<210> 418
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 418
acgacagccg ugguggaaun n 21
<210> 419
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 419
caccacggcu gucgucaccn n 21
<210> 420
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 420
ggugacgaca gccguggugn n 21
<210> 421
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 421
accacggcug ucgucaccan n 21
<210> 422
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 422
uggugacgac agccguggun n 21
<210> 423
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 423
ccacggcugu cgucaccaan n 21
<210> 424
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 424
uuggugacga cagccguggn n 21
<210> 425
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 425
acggcugucg ucaccaaucn n 21
<210> 426
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 426
gauuggugac gacagccgun n 21
<210> 427
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 427
cggcugucgu caccaauccn n 21
<210> 428
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 428
ggauugguga cgacagccgn n 21
<210> 429
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 429
cgucaccaau cccaaggaan n 21
<210> 430
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 430
uuccuuggga uuggugacgn n 21
<210> 431
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 431
caaucccaag gaaugagggn n 21
<210> 432
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 432
cccucauucc uugggauugn n 21
<210> 433
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 433
ccugaaggac gagggauggn n 21
<210> 434
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 434
ccaucccucg uccuucaggn n 21
<210> 435
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 435
ggacgaggga ugggauuucn n 21
<210> 436
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 436
gaaaucccau cccucguccn n 21
<210> 437
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 437
aaguccacuc auucuuggcn n 21
<210> 438
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 438
gccaagaaug aguggacuun n 21
<210> 439
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 439
gggauuucau guaaccaagn n 21
<210> 440
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 440
cuugguuaca ugaaaucccn n 21
<210> 441
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 441
ggauuucaug uaaccaagan n 21
<210> 442
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 442
ucuugguuac augaaauccn n 21
<210> 443
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 443
ucauguaacc aagaguauun n 21
<210> 444
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 444
aauacucuug guuacaugan n 21
<210> 445
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 445
auguaaccaa gaguauuccn n 21
<210> 446
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 446
ggaauacucu ugguuacaun n 21
<210> 447
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 447
uguaaccaag aguauuccan n 21
<210> 448
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 448
uggaauacuc uugguuacan n 21
<210> 449
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 449
guaaccaaga guauuccaun n 21
<210> 450
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 450
auggaauacu cuugguuacn n 21
<210> 451
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 451
ugccuugcug gacugguaun n 21
<210> 452
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 452
auaccagucc agcaaggcan n 21
<210> 453
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 453
uaaagcagug uuuucaccun n 21
<210> 454
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 454
aggugaaaac acugcuuuan n 21
<210> 455
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 455
gccuugcugg acugguauun n 21
<210> 456
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 456
aauaccaguc cagcaaggcn n 21
<210> 457
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 457
uguuuucacc ucauaugcun n 21
<210> 458
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 458
agcauaugag gugaaaacan n 21
<210> 459
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 459
guuuucaccu cauaugcuan n 21
<210> 460
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 460
uagcauauga ggugaaaacn n 21
<210> 461
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 461
uuuucaccuc auaugcuaun n 21
<210> 462
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 462
auagcauaug aggugaaaan n 21
<210> 463
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 463
uucaccucau augcuaugun n 21
<210> 464
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 464
acauagcaua ugaggugaan n 21
<210> 465
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 465
caccucauau gcuauguuan n 21
<210> 466
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 466
uaacauagca uaugaggugn n 21
<210> 467
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 467
ccuugcugga cugguauuun n 21
<210> 468
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 468
aaauaccagu ccagcaaggn n 21
<210> 469
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 469
auaugcuaug uuagaagucn n 21
<210> 470
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 470
gacuucuaac auagcauaun n 21
<210> 471
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 471
uaugcuaugu uagaaguccn n 21
<210> 472
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 472
ggacuucuaa cauagcauan n 21
<210> 473
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 473
ugcuauguua gaaguccagn n 21
<210> 474
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 474
cuggacuucu aacauagcan n 21
<210> 475
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 475
cuugcuggac ugguauuugn n 21
<210> 476
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 476
caaauaccag uccagcaagn n 21
<210> 477
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 477
aguccaggca gagacaauan n 21
<210> 478
<211> 22
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (21)..(22)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 478
auugucucug ccuggacutt nn 22
<210> 479
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 479
uccaggcaga gacaauaaan n 21
<210> 480
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 480
uuuauugucu cugccuggan n 21
<210> 481
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 481
gugaaaggca cuuuucauun n 21
<210> 482
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 482
aaugaaaagu gccuuucacn n 21
<210> 483
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 483
uggacuggua uuugugucun n 21
<210> 484
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 484
agacacaaau accaguccan n 21
<210> 485
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 485
gucugaggcu ggcccuacgn n 21
<210> 486
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 486
cguagggcca gccucagacn n 21
<210> 487
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 487
cugaggcugg cccuacgggn n 21
<210> 488
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 488
cccguagggc cagccucagn n 21
<210> 489
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 489
gaggcuggcc cuacgggcan n 21
<210> 490
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 490
ugcccguagg gccagccucn n 21
<210> 491
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 491
aggcuggccc uacgggcacn n 21
<210> 492
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 492
gugcccguag ggccagccun n 21
<210> 493
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 493
gcuggcccua cgggcaccgn n 21
<210> 494
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 494
cggugcccgu agggccagcn n 21
<210> 495
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 495
cuggcccuac gggcaccggn n 21
<210> 496
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 496
ccggugcccg uagggccagn n 21
<210> 497
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 497
ggcccuacgg gcaccggugn n 21
<210> 498
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 498
caccggugcc cguagggccn n 21
<210> 499
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 499
ccacucauuc uuggcaggan n 21
<210> 500
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 500
uccugccaag aaugaguggn n 21
<210> 501
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 501
ccuacgggca ccggugaaun n 21
<210> 502
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 502
auucaccggu gcccguaggn n 21
<210> 503
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 503
cuacgggcac cggugaaucn n 21
<210> 504
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 504
gauucaccgg ugcccguagn n 21
<210> 505
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 505
uacgggcacc ggugaauccn n 21
<210> 506
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 506
ggauucaccg gugcccguan n 21
<210> 507
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 507
acgggcaccg gugaauccan n 21
<210> 508
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 508
uggauucacc ggugcccgun n 21
<210> 509
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 509
gcaccgguga auccaagugn n 21
<210> 510
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 510
cacuuggauu caccggugcn n 21
<210> 511
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 511
caccggugaa uccaagugun n 21
<210> 512
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 512
acacuuggau ucaccggugn n 21
<210> 513
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 513
uguggccaug cauguguucn n 21
<210> 514
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 514
gaacacaugc auggccacan n 21
<210> 515
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 515
guggccaugc auguguucan n 21
<210> 516
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 516
ugaacacaug cauggccacn n 21
<210> 517
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 517
gccaugcaug uguucagaan n 21
<210> 518
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 518
uucugaacac augcauggcn n 21
<210> 519
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 519
uauuccacca cggcugucan n 21
<210> 520
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 520
ugacagccgu gguggaauan n 21
<210> 521
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 521
gucaucacca aucccaaggn n 21
<210> 522
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 522
ccuugggauu ggugaugacn n 21
<210> 523
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 523
guccucugau ggucaaagun n 21
<210> 524
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 524
acuuugacca ucagaggacn n 21
<210> 525
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 525
gauggucaaa guucuagaun n 21
<210> 526
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 526
aucuagaacu uugaccaucn n 21
<210> 527
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 527
augcuguccg aggcaguccn n 21
<210> 528
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 528
ggacugccuc ggacagcaun n 21
<210> 529
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 529
ccgugcaugu guucagaaan n 21
<210> 530
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 530
uuucugaaca caugcacggn n 21
<210> 531
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 531
agucuggaga gcugcauggn n 21
<210> 532
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 532
ccaugcagcu cuccagacun n 21
<210> 533
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 533
caugggcuca caacugaggn n 21
<210> 534
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 534
ccucaguugu gagcccaugn n 21
<210> 535
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 535
ucucaucguc ugcuccuccn n 21
<210> 536
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 536
ggaggagcag acgaugagan n 21
<210> 537
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 537
ccccauucca ugagcaugcn n 21
<210> 538
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 538
gcaugcucau ggaauggggn n 21
<210> 539
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 539
gccccuacuc cuauuccacn n 21
<210> 540
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 540
guggaauagg aguaggggcn n 21
<210> 541
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 541
cuauuccacc acggcugucn n 21
<210> 542
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 542
gacagccgug guggaauagn n 21
<210> 543
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 543
cacggcuguc gucaccaaun n 21
<210> 544
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 544
auuggugacg acagccgugn n 21
<210> 545
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 545
aggacgaggg augggauuun n 21
<210> 546
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 546
aaaucccauc ccucguccun n 21
<210> 547
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 547
ucaccucaua ugcuauguun n 21
<210> 548
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 548
aacauagcau augaggugan n 21
<210> 549
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 549
ccucauaugc uauguuagan n 21
<210> 550
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 550
ucuaacauag cauaugaggn n 21
<210> 551
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 551
auguuagaag uccaggcagn n 21
<210> 552
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 552
cugccuggac uucuaacaun n 21
<210> 553
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 553
ucugaggcug gcccuacggn n 21
<210> 554
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 554
ccguagggcc agccucagan n 21
<210> 555
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 555
ggcccuacgg gcaccggugn n 21
<210> 556
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 556
caccggugcc cguagggccn n 21
<210> 557
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 557
gggcaccggu gaauccaagn n 21
<210> 558
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 558
cuuggauuca ccggugcccn n 21
<210> 559
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 559
ccaugcaugu guucagaaan n 21
<210> 560
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 560
uuucugaaca caugcauggn n 21
<210> 561
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 561
ccggugaauc caagugucct t 21
<210> 562
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 562
ggacacuugg auucaccggt t 21
<210> 563
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 563
acucauucuu ggcaggaugt t 21
<210> 564
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 564
cauccugcca agaaugagut t 21
<210> 565
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 565
aaguguccuc ugauggucat t 21
<210> 566
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 566
ugaccaucag aggacacuut t 21
<210> 567
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 567
ucauucuugg caggauggct t 21
<210> 568
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 568
gccauccugc caagaaugat t 21
<210> 569
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 569
aaguucuaga ugcuguccgt t 21
<210> 570
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 570
cggacagcau cuagaacuut t 21
<210> 571
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 571
guucuagaug cuguccgagt t 21
<210> 572
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 572
cucggacagc aucuagaact t 21
<210> 573
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 573
cuagaugcug uccgaggcat t 21
<210> 574
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 574
ugccucggac agcaucuagt t 21
<210> 575
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 575
gaugcugucc gaggcaguct t 21
<210> 576
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 576
gacugccucg gacagcauct t 21
<210> 577
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 577
cauucuuggc aggauggcut t 21
<210> 578
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 578
agccauccug ccaagaaugt t 21
<210> 579
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 579
ugcuguccga ggcaguccut t 21
<210> 580
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 580
aggacugccu cggacagcat t 21
<210> 581
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 581
ccgaggcagu ccugccauct t 21
<210> 582
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 582
gauggcagga cugccucggt t 21
<210> 583
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 583
caguccugcc aucaaugugt t 21
<210> 584
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 584
cacauugaug gcaggacugt t 21
<210> 585
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 585
caauguggcc gugcaugugt t 21
<210> 586
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 586
cacaugcacg gccacauugt t 21
<210> 587
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 587
auguguucag aaaggcugct t 21
<210> 588
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 588
gcagccuuuc ugaacacaut t 21
<210> 589
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 589
cagaagucca cucauucuut t 21
<210> 590
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 590
aagaaugagu ggacuucugt t 21
<210> 591
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 591
ggcaggaugg cuucucauct t 21
<210> 592
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 592
gaugagaagc cauccugcct t 21
<210> 593
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 593
gagccauuug ccucugggat t 21
<210> 594
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 594
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<210> 595
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 595
caggauggcu ucucaucgut t 21
<210> 596
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 596
acgaugagaa gccauccugt t 21
<210> 597
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 597
aggauggcuu cucaucguct t 21
<210> 598
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 598
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<210> 599
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 599
agagcugcau gggcucacat t 21
<210> 600
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 600
ugugagccca ugcagcucut t 21
<210> 601
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 601
gcugcauggg cucacaacut t 21
<210> 602
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 602
aguugugagc ccaugcagct t 21
<210> 603
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 603
ggauggcuuc ucaucgucut t 21
<210> 604
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 604
agacgaugag aagccaucct t 21
<210> 605
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 605
gcaugggcuc acaacugagt t 21
<210> 606
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 606
cucaguugug agcccaugct t 21
<210> 607
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 607
augggcucac aacugaggat t 21
<210> 608
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 608
uccucaguug ugagcccaut t 21
<210> 609
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 609
ugggcucaca acugaggagt t 21
<210> 610
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 610
cuccucaguu gugagcccat t 21
<210> 611
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 611
gaggaauuug uagaagggat t 21
<210> 612
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 612
ucccuucuac aaauuccuct t 21
<210> 613
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 613
uuuguagaag ggauauacat t 21
<210> 614
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 614
uguauauccc uucuacaaat t 21
<210> 615
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 615
uuguagaagg gauauacaat t 21
<210> 616
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 616
uuguauaucc cuucuacaat t 21
<210> 617
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 617
uguagaaggg auauacaaat t 21
<210> 618
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 618
uuuguauauc ccuucuacat t 21
<210> 619
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 619
agaagggaua uacaaagugt t 21
<210> 620
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 620
cacuuuguau aucccuucut t 21
<210> 621
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 621
aaguggaaau agacaccaat t 21
<210> 622
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 622
uuggugucua uuuccacuut t 21
<210> 623
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 623
ggaaauagac accaaaucut t 21
<210> 624
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 624
agauuuggug ucuauuucct t 21
<210> 625
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 625
gaaauagaca ccaaaucuut t 21
<210> 626
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 626
aagauuuggu gucuauuuct t 21
<210> 627
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 627
auagacacca aaucuuacut t 21
<210> 628
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 628
aguaagauuu ggugucuaut t 21
<210> 629
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 629
uagacaccaa aucuuacugt t 21
<210> 630
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 630
caguaagauu uggugucuat t 21
<210> 631
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 631
agacaccaaa ucuuacuggt t 21
<210> 632
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 632
ccaguaagau uuggugucut t 21
<210> 633
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 633
uuacuggaag gcacuuggct t 21
<210> 634
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 634
gccaagugcc uuccaguaat t 21
<210> 635
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 635
uucucaucgu cugcuccuct t 21
<210> 636
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 636
gaggagcaga cgaugagaat t 21
<210> 637
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 637
ggaaggcacu uggcaucuct t 21
<210> 638
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 638
gagaugccaa gugccuucct t 21
<210> 639
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 639
ggcacuuggc aucuccccat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 640
uggggagaug ccaagugcct t 21
<210> 641
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 641
ggcaucuccc cauuccaugt t 21
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<211> 22
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 642
auggaauggg gagaugcctt tt 22
<210> 643
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gcaucucccc auuccaugat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 644
ucauggaaug gggagaugct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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caucucccca uuccaugagt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 646
cucauggaau ggggagaugt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 647
aucuccccau uccaugagct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 648
gcucauggaa uggggagaut t 21
<210> 649
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 649
cuccccauuc caugagcaut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 650
augcucaugg aauggggagt t 21
<210> 651
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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cccauuccau gagcaugcat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugcaugcuca uggaaugggt t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ccaugagcau gcagaggugt t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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caccucugca ugcucauggt t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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agcaugcaga ggugguauut t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gugaauacca ccucugcaut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ucguuggcug ugaauaccat t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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agucguuggc ugugaauact t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugagccccua cuccuauuct t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gaauaggagu aggggcucat t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gguggaauag gaguaggggt t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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cuacuccuau uccaccacgt t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 690
ccguggugga auaggaguat t 21
<210> 691
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 691
acuccuauuc caccacggct t 21
<210> 692
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gccguggugg aauaggagut t 21
<210> 693
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 693
uccuauucca ccacggcugt t 21
<210> 694
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 694
cagccguggu ggaauaggat t 21
<210> 695
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 695
uauuccacca cggcugucgt t 21
<210> 696
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 696
cgacagccgu gguggaauat t 21
<210> 697
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 697
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<210> 698
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 698
acgacagccg ugguggaaut t 21
<210> 699
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 699
caccacggcu gucgucacct t 21
<210> 700
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 700
ggugacgaca gccguggugt t 21
<210> 701
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 701
accacggcug ucgucaccat t 21
<210> 702
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 702
uggugacgac agccguggut t 21
<210> 703
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 703
ccacggcugu cgucaccaat t 21
<210> 704
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 704
uuggugacga cagccguggt t 21
<210> 705
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 705
acggcugucg ucaccaauct t 21
<210> 706
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 706
gauuggugac gacagccgut t 21
<210> 707
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 707
cggcugucgu caccaaucct t 21
<210> 708
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 708
ggauugguga cgacagccgt t 21
<210> 709
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 709
cgucaccaau cccaaggaat t 21
<210> 710
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 710
uuccuuggga uuggugacgt t 21
<210> 711
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 711
caaucccaag gaaugagggt t 21
<210> 712
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 712
cccucauucc uugggauugt t 21
<210> 713
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 713
ccugaaggac gagggauggt t 21
<210> 714
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 714
ccaucccucg uccuucaggt t 21
<210> 715
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 715
ggacgaggga ugggauuuct t 21
<210> 716
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 716
gaaaucccau cccucgucct t 21
<210> 717
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 717
aaguccacuc auucuuggct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 718
gccaagaaug aguggacuut t 21
<210> 719
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 719
gggauuucau guaaccaagt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 720
cuugguuaca ugaaauccct t 21
<210> 721
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ggauuucaug uaaccaagat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 722
ucuugguuac augaaaucct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ucauguaacc aagaguauut t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 724
aauacucuug guuacaugat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 725
auguaaccaa gaguauucct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ggaauacucu ugguuacaut t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugccuugcug gacugguaut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gccuugcugg acugguauut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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aauaccaguc cagcaaggct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 738
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<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uagcauauga ggugaaaact t 21
<210> 741
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uuuucaccuc auaugcuaut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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auagcauaug aggugaaaat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
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人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<221> 来源
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人类"
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<221> 来源
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人类"
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人类"
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人类"
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<221> 来源
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人类"
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<221> 来源
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人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<221> 来源
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人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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人类"
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人类"
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<212> DNA
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人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
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人类"
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gcuggcccua cgggcaccgt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 774
cggugcccgu agggccagct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<213> 人类
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<221> 来源
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人类"
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ccggugcccg uagggccagt t 21
<210> 777
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
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人类"
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ggcccuacgg gcaccggugt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
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人类"
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caccggugcc cguagggcct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
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人类"
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ccacucauuc uuggcaggat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
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人类"
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uccugccaag aaugaguggt t 21
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<220>
<221> 来源
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人类"
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ccuacgggca ccggugaaut t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
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人类"
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<221> 来源
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人类"
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cuacgggcac cggugaauct t 21
<210> 784
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 784
gauucaccgg ugcccguagt t 21
<210> 785
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
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人类"
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<210> 786
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 786
ggauucaccg gugcccguat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 787
acgggcaccg gugaauccat t 21
<210> 788
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 788
uggauucacc ggugcccgut t 21
<210> 789
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 789
gcaccgguga auccaagugt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 790
cacuuggauu caccggugct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 791
caccggugaa uccaagugut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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acacuuggau ucaccggugt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uguggccaug cauguguuct t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 794
gaacacaugc auggccacat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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guggccaugc auguguucat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugaacacaug cauggccact t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 798
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugacagccgu gguggaauat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gucaucacca aucccaaggt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 802
ccuugggauu ggugaugact t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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guccucugau ggucaaagut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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acuuugacca ucagaggact t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gauggucaaa guucuagaut t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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augcuguccg aggcagucct t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ccgugcaugu guucagaaat t 21
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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<212> DNA
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人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<212> DNA
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人类"
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<212> DNA
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人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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人类"
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ccucauaugc uauguuagat t 21
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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人类"
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<221> 来源
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人类"
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<212> DNA
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人类"
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<213> 人类
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人类"
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ccggugaauc caagugucct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<212> DNA
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人类"
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<213> 人类
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人类"
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<221> 来源
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人类"
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ugaccaucag aggacacuut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
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ucauucuugg caggauggct t 21
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<221> 来源
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人类"
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gccauccugc caagaaugat t 21
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<212> DNA
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cggacagcau cuagaacuut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
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人类"
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guucuagaug cuguccgagt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
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人类"
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人类"
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<220>
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 864
cacauugaug gcaggacugt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 865
caauguggcc gugcaugugt t 21
<210> 866
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 866
cacaugcacg gccacauugt t 21
<210> 867
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 867
auguguucag aaaggcugct t 21
<210> 868
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 868
gcagccuuuc ugaacacaut t 21
<210> 869
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 869
cagaagucca cucauucuut t 21
<210> 870
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 870
aagaaugagu ggacuucugt t 21
<210> 871
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 871
ggcaggaugg cuucucauct t 21
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 872
gaugagaagc cauccugcct t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gagccauuug ccucugggat t 21
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<211> 21
<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ucccagaggc aaauggcuct t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<211> 21
<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugugagccca ugcagcucut t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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aguugugagc ccaugcagct t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 883
ggauggcuuc ucaucgucut t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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agacgaugag aagccaucct t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gcaugggcuc acaacugagt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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cucaguugug agcccaugct t 21
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<212> DNA
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uccucaguug ugagcccaut t 21
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<212> DNA
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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人类"
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uuguauaucc cuucuacaat t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uguagaaggg auauacaaat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uuuguauauc ccuucuacat t 21
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<212> DNA
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
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<221> 来源
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人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
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<221> 来源
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 944
cguuggcugu gaauaccact t 21
<210> 945
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 945
ugguauucac agccaacgat t 21
<210> 946
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 946
ucguuggcug ugaauaccat t 21
<210> 947
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 947
gguauucaca gccaacgact t 21
<210> 948
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 948
gucguuggcu gugaauacct t 21
<210> 949
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 949
guauucacag ccaacgacut t 21
<210> 950
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 950
agucguuggc ugugaauact t 21
<210> 951
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 951
uauucacagc caacgacuct t 21
<210> 952
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 952
gagucguugg cugugaauat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 953
ucacagccaa cgacuccggt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 954
ccggagucgu uggcugugat t 21
<210> 955
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 955
ccccgccgcu acaccauugt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 956
caauggugua gcggcggggt t 21
<210> 957
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 957
gaaguccacu cauucuuggt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 958
ccaagaauga guggacuuct t 21
<210> 959
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 959
cccugcugag ccccuacuct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 960
gaguaggggc ucagcagggt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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cugagccccu acuccuauut t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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aauaggagua ggggcucagt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 963
ugagccccua cuccuauuct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 964
gaauaggagu aggggcucat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ccccuacucc uauuccacct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gguggaauag gaguaggggt t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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cuacuccuau uccaccacgt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 968
cgugguggaa uaggaguagt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uacuccuauu ccaccacggt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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acuccuauuc caccacggct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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gccguggugg aauaggagut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 973
uccuauucca ccacggcugt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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cagccguggu ggaauaggat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 976
cgacagccgu gguggaauat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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caccacggcu gucgucacct t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 980
ggugacgaca gccguggugt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 981
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uggugacgac agccguggut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ccacggcugu cgucaccaat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 984
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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acggcugucg ucaccaauct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ggauugguga cgacagccgt t 21
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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uuccuuggga uuggugacgt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 991
caaucccaag gaaugagggt t 21
<210> 992
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 994
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 995
ggacgaggga ugggauuuct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 997
aaguccacuc auucuuggct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 998
gccaagaaug aguggacuut t 21
<210> 999
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 999
gggauuucau guaaccaagt t 21
<210> 1000
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1000
cuugguuaca ugaaauccct t 21
<210> 1001
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1001
ggauuucaug uaaccaagat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1002
ucuugguuac augaaaucct t 21
<210> 1003
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1003
ucauguaacc aagaguauut t 21
<210> 1004
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1004
aauacucuug guuacaugat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1005
auguaaccaa gaguauucct t 21
<210> 1006
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1006
ggaauacucu ugguuacaut t 21
<210> 1007
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1007
uguaaccaag aguauuccat t 21
<210> 1008
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1008
uggaauacuc uugguuacat t 21
<210> 1009
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1009
guaaccaaga guauuccaut t 21
<210> 1010
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1010
auggaauacu cuugguuact t 21
<210> 1011
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1011
ugccuugcug gacugguaut t 21
<210> 1012
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1012
auaccagucc agcaaggcat t 21
<210> 1013
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1013
uaaagcagug uuuucaccut t 21
<210> 1014
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1014
aggugaaaac acugcuuuat t 21
<210> 1015
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1015
gccuugcugg acugguauut t 21
<210> 1016
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1016
aauaccaguc cagcaaggct t 21
<210> 1017
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1017
uguuuucacc ucauaugcut t 21
<210> 1018
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1018
agcauaugag gugaaaacat t 21
<210> 1019
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1019
guuuucaccu cauaugcuat t 21
<210> 1020
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1020
uagcauauga ggugaaaact t 21
<210> 1021
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1021
uuuucaccuc auaugcuaut t 21
<210> 1022
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1022
auagcauaug aggugaaaat t 21
<210> 1023
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1023
uucaccucau augcuaugut t 21
<210> 1024
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1024
acauagcaua ugaggugaat t 21
<210> 1025
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1025
caccucauau gcuauguuat t 21
<210> 1026
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1026
uaacauagca uaugaggugt t 21
<210> 1027
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1027
ccuugcugga cugguauuut t 21
<210> 1028
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1028
aaauaccagu ccagcaaggt t 21
<210> 1029
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1029
auaugcuaug uuagaaguct t 21
<210> 1030
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1030
gacuucuaac auagcauaut t 21
<210> 1031
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1031
uaugcuaugu uagaagucct t 21
<210> 1032
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1032
ggacuucuaa cauagcauat t 21
<210> 1033
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1033
ugcuauguua gaaguccagt t 21
<210> 1034
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1034
cuggacuucu aacauagcat t 21
<210> 1035
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1035
cuugcuggac ugguauuugt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1036
caaauaccag uccagcaagt t 21
<210> 1037
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1037
aguccaggca gagacaauat t 21
<210> 1038
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1038
uauugucucu gccuggacut t 21
<210> 1039
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1039
uccaggcaga gacaauaaat t 21
<210> 1040
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1040
uuuauugucu cugccuggat t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1041
gugaaaggca cuuuucauut t 21
<210> 1042
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1042
aaugaaaagu gccuuucact t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1043
uggacuggua uuugugucut t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1044
agacacaaau accaguccat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1045
gucugaggcu ggcccuacgt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1046
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1047
cugaggcugg cccuacgggt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1048
cccguagggc cagccucagt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1049
gaggcuggcc cuacgggcat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1050
ugcccguagg gccagccuct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1051
aggcuggccc uacgggcact t 21
<210> 1052
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1052
gugcccguag ggccagccut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1053
gcuggcccua cgggcaccgt t 21
<210> 1054
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1054
cggugcccgu agggccagct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1055
cuggcccuac gggcaccggt t 21
<210> 1056
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1056
ccggugcccg uagggccagt t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1057
ggcccuacgg gcaccggugt t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1058
caccggugcc cguagggcct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1059
ccacucauuc uuggcaggat t 21
<210> 1060
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1060
uccugccaag aaugaguggt t 21
<210> 1061
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1061
ccuacgggca ccggugaaut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1062
auucaccggu gcccguaggt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1063
cuacgggcac cggugaauct t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1064
gauucaccgg ugcccguagt t 21
<210> 1065
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1065
uacgggcacc ggugaaucct t 21
<210> 1066
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1066
ggauucaccg gugcccguat t 21
<210> 1067
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1067
acgggcaccg gugaauccat t 21
<210> 1068
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1068
uggauucacc ggugcccgut t 21
<210> 1069
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1069
gcaccgguga auccaagugt t 21
<210> 1070
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1070
cacuuggauu caccggugct t 21
<210> 1071
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1071
caccggugaa uccaagugut t 21
<210> 1072
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1072
acacuuggau ucaccggugt t 21
<210> 1073
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1073
uguggccaug cauguguuct t 21
<210> 1074
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1074
gaacacaugc auggccacat t 21
<210> 1075
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1075
guggccaugc auguguucat t 21
<210> 1076
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1076
ugaacacaug cauggccact t 21
<210> 1077
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1077
gccaugcaug uguucagaat t 21
<210> 1078
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1078
uucugaacac augcauggct t 21
<210> 1079
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1079
uauuccacca cggcugucat t 21
<210> 1080
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1080
ugacagccgu gguggaauat t 21
<210> 1081
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1081
gucaucacca aucccaaggt t 21
<210> 1082
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1082
ccuugggauu ggugaugact t 21
<210> 1083
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1083
guccucugau ggucaaagut t 21
<210> 1084
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1084
acuuugacca ucagaggact t 21
<210> 1085
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1085
gauggucaaa guucuagaut t 21
<210> 1086
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1086
aucuagaacu uugaccauct t 21
<210> 1087
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1087
augcuguccg aggcagucct t 21
<210> 1088
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1088
ggacugccuc ggacagcaut t 21
<210> 1089
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1089
ccgugcaugu guucagaaat t 21
<210> 1090
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1090
uuucugaaca caugcacggt t 21
<210> 1091
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1091
agucuggaga gcugcauggt t 21
<210> 1092
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1092
ccaugcagcu cuccagacut t 21
<210> 1093
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1093
caugggcuca caacugaggt t 21
<210> 1094
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1094
ccucaguugu gagcccaugt t 21
<210> 1095
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1095
ucucaucguc ugcuccucct t 21
<210> 1096
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1096
ggaggagcag acgaugagat t 21
<210> 1097
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1097
ccccauucca ugagcaugct t 21
<210> 1098
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1098
gcaugcucau ggaauggggt t 21
<210> 1099
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1099
gccccuacuc cuauuccact t 21
<210> 1100
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1100
guggaauagg aguaggggct t 21
<210> 1101
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1101
cuauuccacc acggcuguct t 21
<210> 1102
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1102
gacagccgug guggaauagt t 21
<210> 1103
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1103
cacggcuguc gucaccaaut t 21
<210> 1104
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1104
auuggugacg acagccgugt t 21
<210> 1105
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1105
aggacgaggg augggauuut t 21
<210> 1106
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1106
aaaucccauc ccucguccut t 21
<210> 1107
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1107
ucaccucaua ugcuauguut t 21
<210> 1108
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1108
aacauagcau augaggugat t 21
<210> 1109
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1109
ccucauaugc uauguuagat t 21
<210> 1110
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1110
ucuaacauag cauaugaggt t 21
<210> 1111
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1111
auguuagaag uccaggcagt t 21
<210> 1112
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1112
cugccuggac uucuaacaut t 21
<210> 1113
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1113
ucugaggcug gcccuacggt t 21
<210> 1114
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1114
ccguagggcc agccucagat t 21
<210> 1115
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1115
ggcccuacgg gcaccggugt t 21
<210> 1116
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1116
caccggugcc cguagggcct t 21
<210> 1117
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1117
gggcaccggu gaauccaagt t 21
<210> 1118
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1118
cuuggauuca ccggugccct t 21
<210> 1119
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1119
ccaugcaugu guucagaaat t 21
<210> 1120
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1120
uuucugaaca caugcauggt t 21
<210> 1121
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1121
guccucugau ggucaaagu 19
<210> 1122
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1122
acuuugacca ucagaggac 19
<210> 1123
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1123
uucuugcucu auaaaccgu 19
<210> 1124
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1124
acgguuuaua gagcaagaa 19
<210> 1125
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1125
cucuauaaac cguguuagc 19
<210> 1126
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1126
gcuaacacgg uuuauagag 19
<210> 1127
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1127
ucgccacuac accaucgca 19
<210> 1128
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1128
ugcgauggug uaguggcga 19
<210> 1129
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1129
ucuugcucua uaaaccgug 19
<210> 1130
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1130
cacgguuuau agagcaaga 19
<210> 1131
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1131
ugcucuauaa accguguua 19
<210> 1132
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1132
uaacacgguu uauagagca 19
<210> 1133
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1133
caguguucuu gcucuauaa 19
<210> 1134
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1134
uuauagagca agaacacug 19
<210> 1135
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1135
gcucuauaaa ccguguuag 19
<210> 1136
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1136
cuaacacggu uuauagagc 19
<210> 1137
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1137
ccuggaugcu guccgaggc 19
<210> 1138
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1138
gccucggaca gcauccagg 19
<210> 1139
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1139
ucugaugguc aaaguccug 19
<210> 1140
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1140
caggacuuug accaucaga 19
<210> 1141
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1141
cuggagagcu gcacgggcu 19
<210> 1142
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1142
agcccgugca gcucuccag 19
<210> 1143
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1143
ucuauaaacc guguuagca 19
<210> 1144
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1144
ugcuaacacg guuuauaga 19
<210> 1145
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1145
aacaguguuc uugcucuau 19
<210> 1146
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1146
auagagcaag aacacuguu 19
<210> 1147
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1147
cucugauggu caaaguccu 19
<210> 1148
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1148
aggacuuuga ccaucagag 19
<210> 1149
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1149
ugcuguccga ggcagcccu 19
<210> 1150
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1150
agggcugccu cggacagca 19
<210> 1151
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1151
gucuggagag cugcacggg 19
<210> 1152
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1152
cccgugcagc ucuccagac 19
<210> 1153
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1153
acaguguucu ugcucuaua 19
<210> 1154
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1154
uauagagcaa gaacacugu 19
<210> 1155
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1155
ccucugaugg ucaaagucc 19
<210> 1156
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1156
ggacuuugac caucagagg 19
<210> 1157
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1157
aguccuggau gcuguccga 19
<210> 1158
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1158
ucggacagca uccaggacu 19
<210> 1159
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1159
uugccucugg gaagaccgc 19
<210> 1160
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1160
gcggucuucc cagaggcaa 19
<210> 1161
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1161
uggagagcug cacgggcuc 19
<210> 1162
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1162
gagcccgugc agcucucca 19
<210> 1163
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1163
gagagcugca cgggcucac 19
<210> 1164
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1164
gugagcccgu gcagcucuc 19
<210> 1165
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1165
gagcugcacg ggcucacca 19
<210> 1166
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1166
uggugagccc gugcagcuc 19
<210> 1167
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1167
uacaccaucg cagcccugc 19
<210> 1168
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1168
gcagggcugc gauggugua 19
<210> 1169
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1169
guccuggaug cuguccgag 19
<210> 1170
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1170
cucggacagc auccaggac 19
<210> 1171
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1171
agagcugcac gggcucacc 19
<210> 1172
<211> 19
<212> RNA
<213> 褐鼠
<400> 1172
ggugagcccg ugcagcucu 19
<210> 1173
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1173
guccucugau ggucaaagun n 21
<210> 1174
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1174
acuuugacca ucagaggacn n 21
<210> 1175
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1175
uucuugcucu auaaaccgun n 21
<210> 1176
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1176
acgguuuaua gagcaagaan n 21
<210> 1177
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1177
cucuauaaac cguguuagcn n 21
<210> 1178
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1178
gcuaacacgg uuuauagagn n 21
<210> 1179
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1179
ucgccacuac accaucgcan n 21
<210> 1180
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1180
ugcgauggug uaguggcgan n 21
<210> 1181
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1181
ucuugcucua uaaaccgugn n 21
<210> 1182
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1182
cacgguuuau agagcaagan n 21
<210> 1183
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1183
ugcucuauaa accguguuan n 21
<210> 1184
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1184
uaacacgguu uauagagcan n 21
<210> 1185
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1185
caguguucuu gcucuauaan n 21
<210> 1186
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1186
uuauagagca agaacacugn n 21
<210> 1187
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1187
gcucuauaaa ccguguuagn n 21
<210> 1188
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1188
cuaacacggu uuauagagcn n 21
<210> 1189
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1189
ccuggaugcu guccgaggcn n 21
<210> 1190
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1190
gccucggaca gcauccaggn n 21
<210> 1191
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1191
ucugaugguc aaaguccugn n 21
<210> 1192
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1192
caggacuuug accaucagan n 21
<210> 1193
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1193
cuggagagcu gcacgggcun n 21
<210> 1194
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1194
agcccgugca gcucuccagn n 21
<210> 1195
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1195
ucuauaaacc guguuagcan n 21
<210> 1196
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1196
ugcuaacacg guuuauagan n 21
<210> 1197
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1197
aacaguguuc uugcucuaun n 21
<210> 1198
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1198
auagagcaag aacacuguun n 21
<210> 1199
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1199
cucugauggu caaaguccun n 21
<210> 1200
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1200
aggacuuuga ccaucagagn n 21
<210> 1201
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1201
ugcuguccga ggcagcccun n 21
<210> 1202
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1202
agggcugccu cggacagcan n 21
<210> 1203
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1203
gucuggagag cugcacgggn n 21
<210> 1204
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1204
cccgugcagc ucuccagacn n 21
<210> 1205
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1205
acaguguucu ugcucuauan n 21
<210> 1206
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1206
uauagagcaa gaacacugun n 21
<210> 1207
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1207
ccucugaugg ucaaaguccn n 21
<210> 1208
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1208
ggacuuugac caucagaggn n 21
<210> 1209
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1209
aguccuggau gcuguccgan n 21
<210> 1210
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1210
ucggacagca uccaggacun n 21
<210> 1211
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1211
uugccucugg gaagaccgcn n 21
<210> 1212
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1212
gcggucuucc cagaggcaan n 21
<210> 1213
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1213
uggagagcug cacgggcucn n 21
<210> 1214
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1214
gagcccgugc agcucuccan n 21
<210> 1215
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1215
gagagcugca cgggcucacn n 21
<210> 1216
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1216
gugagcccgu gcagcucucn n 21
<210> 1217
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1217
gagcugcacg ggcucaccan n 21
<210> 1218
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1218
uggugagccc gugcagcucn n 21
<210> 1219
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1219
uacaccaucg cagcccugcn n 21
<210> 1220
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1220
gcagggcugc gaugguguan n 21
<210> 1221
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1221
guccuggaug cuguccgagn n 21
<210> 1222
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1222
cucggacagc auccaggacn n 21
<210> 1223
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1223
agagcugcac gggcucaccn n 21
<210> 1224
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<220>
<221> 改性的_碱基
<222> (20)..(21)
<223> a, c, t, g, 未知或其他
<400> 1224
ggugagcccg ugcagcucun n 21
<210> 1225
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1225
guccucugau ggucaaagut t 21
<210> 1226
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1226
acuuugacca ucagaggact t 21
<210> 1227
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1227
uucuugcucu auaaaccgut t 21
<210> 1228
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1228
acgguuuaua gagcaagaat t 21
<210> 1229
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1229
cucuauaaac cguguuagct t 21
<210> 1230
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1230
gcuaacacgg uuuauagagt t 21
<210> 1231
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1231
ucgccacuac accaucgcat t 21
<210> 1232
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1232
ugcgauggug uaguggcgat t 21
<210> 1233
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1233
ucuugcucua uaaaccgugt t 21
<210> 1234
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1234
cacgguuuau agagcaagat t 21
<210> 1235
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1235
ugcucuauaa accguguuat t 21
<210> 1236
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1236
uaacacgguu uauagagcat t 21
<210> 1237
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1237
caguguucuu gcucuauaat t 21
<210> 1238
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1238
uuauagagca agaacacugt t 21
<210> 1239
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1239
gcucuauaaa ccguguuagt t 21
<210> 1240
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1240
cuaacacggu uuauagagct t 21
<210> 1241
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1241
ccuggaugcu guccgaggct t 21
<210> 1242
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1242
gccucggaca gcauccaggt t 21
<210> 1243
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1243
ucugaugguc aaaguccugt t 21
<210> 1244
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1244
caggacuuug accaucagat t 21
<210> 1245
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1245
cuggagagcu gcacgggcut t 21
<210> 1246
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1246
agcccgugca gcucuccagt t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1247
ucuauaaacc guguuagcat t 21
<210> 1248
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1248
ugcuaacacg guuuauagat t 21
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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aacaguguuc uugcucuaut t 21
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1250
auagagcaag aacacuguut t 21
<210> 1251
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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cucugauggu caaaguccut t 21
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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aggacuuuga ccaucagagt t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1261
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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uggugagccc gugcagcuct t 21
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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褐鼠"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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cucuauaaac cguguuagct t 21
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1296
caggacuuug accaucagat t 21
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1297
cuggagagcu gcacgggcut t 21
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<212> DNA
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<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1299
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1304
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1305
ugcuguccga ggcagcccut t 21
<210> 1306
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1306
agggcugccu cggacagcat t 21
<210> 1307
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1307
gucuggagag cugcacgggt t 21
<210> 1308
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1308
cccgugcagc ucuccagact t 21
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<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1309
acaguguucu ugcucuauat t 21
<210> 1310
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1310
uauagagcaa gaacacugut t 21
<210> 1311
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1311
ccucugaugg ucaaagucct t 21
<210> 1312
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1312
ggacuuugac caucagaggt t 21
<210> 1313
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1313
aguccuggau gcuguccgat t 21
<210> 1314
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1314
ucggacagca uccaggacut t 21
<210> 1315
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<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1315
uugccucugg gaagaccgct t 21
<210> 1316
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1316
gcggucuucc cagaggcaat t 21
<210> 1317
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1317
uggagagcug cacgggcuct t 21
<210> 1318
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1318
gagcccgugc agcucuccat t 21
<210> 1319
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1319
gagagcugca cgggcucact t 21
<210> 1320
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1320
gugagcccgu gcagcucuct t 21
<210> 1321
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1321
gagcugcacg ggcucaccat t 21
<210> 1322
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1322
uggugagccc gugcagcuct t 21
<210> 1323
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1323
uacaccaucg cagcccugct t 21
<210> 1324
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1324
gcagggcugc gaugguguat t 21
<210> 1325
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1325
guccuggaug cuguccgagt t 21
<210> 1326
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1326
cucggacagc auccaggact t 21
<210> 1327
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1327
agagcugcac gggcucacct t 21
<210> 1328
<211> 21
<212> DNA
<213> 褐鼠
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
褐鼠"
<400> 1328
ggugagcccg ugcagcucut t 21
<210> 1329
<211> 650
<212> DNA
<213> 人类
<400> 1329
acagaagtcc actcattctt ggcaggatgg cttctcatcg tctgctcctc ctctgccttg 60
ctggactggt atttgtgtct gaggctggcc ctacgggcac cggtgaatcc aagtgtcctc 120
tgatggtcaa agttctagat gctgtccgag gcagtcctgc catcaatgtg gccgtgcatg 180
tgttcagaaa ggctgctgat gacacctggg agccatttgc ctctgggaaa accagtgagt 240
ctggagagct gcatgggctc acaactgagg aggaatttgt agaagggata tacaaagtgg 300
aaatagacac caaatcttac tggaaggcac ttggcatctc cccattccat gagcatgcag 360
aggtggtatt cacagccaac gactccggcc cccgccgcta caccattgcc gccctgctga 420
gcccctactc ctattccacc acggctgtcg tcaccaatcc caaggaatga gggacttctc 480
ctccagtgga cctgaaggac gagggatggg atttcatgta accaagagta ttccattttt 540
actaaagcag tgttttcacc tcatatgcta tgttagaagt ccaggcagag acaataaaac 600
attcctgtga aaggcacttt tcattccaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 650
<210> 1330
<211> 595
<212> DNA
<213> 褐鼠
<400> 1330
cctgacagga tggcttccct tcgcctgttc ctcctctgcc tcgctggact gatatttgcg 60
tctgaagctg gccctggggg tgctggagaa tccaagtgtc ctctgatggt caaagtcctg 120
gatgctgtcc gaggcagccc tgctgtcgat gtggccgtga aagtgttcaa aaggactgca 180
gacggaagct gggagccgtt tgcctctggg aagaccgccg agtctggaga gctgcacggg 240
ctcaccacag atgagaagtt cacggaaggg gtgtacaggg tagaactgga caccaaatca 300
tactggaagg ctcttggcat ttccccattc catgaatacg cagaggtggt tttcacagcc 360
aatgactctg gtcatcgcca ctacaccatc gcagccctgc tcagcccgta ctcctacagc 420
accactgctg tcgtcagtaa cccccagaac tgagggaccc agcccacgag gaccaagatc 480
ttgccaaagc agtagctccc atttgtactg aaacagtgtt cttgctctat aaaccgtgtt 540
agcaactcgg gaagatgccg tgaaacgttc ttattaaacc acctttattt cattc 595
<210> 1331
<211> 938
<212> DNA
<213> 人类
<400> 1331
gttgactaag tcaataatca gaatcagcag gtttgcagtc agattggcag ggataagcag 60
cctagctcag gagaagtgag tataaaagcc ccaggctggg agcagccatc acagaagtcc 120
actcattctt ggcaggatgg cttctcatcg tctgctcctc ctctgccttg ctggactggt 180
atttgtgtct gaggctggcc ctacgggcac cggtgaatcc aagtgtcctc tgatggtcaa 240
agttctagat gctgtccgag gcagtcctgc catcaatgtg gccgtgcatg tgttcagaaa 300
ggctgctgat gacacctggg agccatttgc ctctgggaaa accagtgagt ctggagagct 360
gcatgggctc acaactgagg aggaatttgt agaagggata tacaaagtgg aaatagacac 420
caaatcttac tggaaggcac ttggcatctc cccattccat gagcatgcag aggtggtatt 480
cacagccaac gactccggcc cccgccgcta caccattgcc gccctgctga gcccctactc 540
ctattccacc acggctgtcg tcaccaatcc caaggaatga gggacttctc ctccagtgga 600
cctgaaggac gagggatggg atttcatgta accaagagta ttccattttt actaaagcag 660
tgttttcacc tcatatgcta tgttagaagt ccaggcagag acaataaaac attcctgtga 720
aaggcacttt tcattccact ttaacttgat tttttaaatt cccttattgt cccttccaaa 780
aaaaagagaa tcaaaatttt acaaagaatc aaaggaattc tagaaagtat ctgggcagaa 840
cgctaggaga gatccaaatt tccattgtct tgcaagcaaa gcacgtatta aatatgatct 900
gcagccatta aaaagacaca ttctgtaaaa aaaaaaaa 938
<210> 1332
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1332
gggauuucau guaaccaagt t 21
<210> 1333
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1333
cuugguuaca ugaaauccct t 21
<210> 1334
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1334
ggauuucaug uaaccaagat t 21
<210> 1335
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1335
ucuugguuac augaaaucct t 21
<210> 1336
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1336
gauuucaugu aaccaagagt t 21
<210> 1337
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1337
cucuugguua caugaaauct t 21
<210> 1338
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1338
auuucaugua accaagagut t 21
<210> 1339
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1339
acucuugguu acaugaaaut t 21
<210> 1340
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1340
uuucauguaa ccaagaguat t 21
<210> 1341
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1341
uacucuuggu uacaugaaat t 21
<210> 1342
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1342
uucauguaac caagaguaut t 21
<210> 1343
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1343
auacucuugg uuacaugaat t 21
<210> 1344
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1344
ucauguaacc aagaguauut t 21
<210> 1345
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1345
aauacucuug guuacaugat t 21
<210> 1346
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1346
cauguaacca agaguauuct t 21
<210> 1347
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1347
gaauacucuu gguuacaugt t 21
<210> 1348
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1348
auguaaccaa gaguauucct t 21
<210> 1349
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1349
ggaauacucu ugguuacaut t 21
<210> 1350
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1350
uguaaccaag aguauuccat t 21
<210> 1351
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1351
uggaauacuc uugguuacat t 21
<210> 1352
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1352
uaaccaagag uauuccauut t 21
<210> 1353
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1353
aauggaauac ucuugguuat t 21
<210> 1354
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1354
aaccaagagu auuccauuut t 21
<210> 1355
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1355
aaauggaaua cucuugguut t 21
<210> 1356
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1356
accaagagua uuccauuuut t 21
<210> 1357
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1357
aaaauggaau acucuuggut t 21
<210> 1358
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1358
ccaagaguau uccauuuuut t 21
<210> 1359
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1359
aaaaauggaa uacucuuggt t 21
<210> 1360
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1360
caagaguauu ccauuuuuat t 21
<210> 1361
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1361
uaaaaaugga auacucuugt t 21
<210> 1362
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1362
aagaguauuc cauuuuuact t 21
<210> 1363
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1363
guaaaaaugg aauacucuut t 21
<210> 1364
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1364
agaguauucc auuuuuacut t 21
<210> 1365
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1365
aguaaaaaug gaauacucut t 21
<210> 1366
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1366
gaguauucca uuuuuacuat t 21
<210> 1367
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1367
uaguaaaaau ggaauacuct t 21
<210> 1368
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1368
aguauuccau uuuuacuaat t 21
<210> 1369
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1369
uuaguaaaaa uggaauacut t 21
<210> 1370
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1370
guauuccauu uuuacuaaat t 21
<210> 1371
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1371
uuuaguaaaa auggaauact t 21
<210> 1372
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1372
uauuccauuu uuacuaaagt t 21
<210> 1373
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1373
cuuuaguaaa aauggaauat t 21
<210> 1374
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1374
auuccauuuu uacuaaagct t 21
<210> 1375
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1375
gcuuuaguaa aaauggaaut t 21
<210> 1376
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1376
uuccauuuuu acuaaagcat t 21
<210> 1377
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1377
ugcuuuagua aaaauggaat t 21
<210> 1378
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1378
uccauuuuua cuaaagcagt t 21
<210> 1379
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1379
cugcuuuagu aaaaauggat t 21
<210> 1380
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1380
ccauuuuuac uaaagcagut t 21
<210> 1381
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1381
acugcuuuag uaaaaauggt t 21
<210> 1382
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1382
cauuuuuacu aaagcagugt t 21
<210> 1383
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1383
cacugcuuua guaaaaaugt t 21
<210> 1384
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1384
auuuuuacua aagcagugut t 21
<210> 1385
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1385
acacugcuuu aguaaaaaut t 21
<210> 1386
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1386
uuuuuacuaa agcaguguut t 21
<210> 1387
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1387
aacacugcuu uaguaaaaat t 21
<210> 1388
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<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1388
uuuuacuaaa gcaguguuut t 21
<210> 1389
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1389
aaacacugcu uuaguaaaat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1390
uuuacuaaag caguguuuut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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aaaacacugc uuuaguaaat t 21
<210> 1392
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<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1392
uuacuaaagc aguguuuuct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
<400> 1393
gaaaacacug cuuuaguaat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
<400> 1394
uacuaaagca guguuuucat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
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ugaaaacacu gcuuuaguat t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
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acuaaagcag uguuuucact t 21
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
<400> 1397
gugaaaacac ugcuuuagut t 21
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<212> DNA
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人类"
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cuaaagcagu guuuucacct t 21
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人类"
<400> 1399
ggugaaaaca cugcuuuagt t 21
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<212> DNA
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人类"
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uaaagcagug uuuucaccut t 21
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<212> DNA
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人类"
<400> 1401
aggugaaaac acugcuuuat t 21
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人类"
<400> 1402
aaagcagugu uuucaccuct t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
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人类"
<400> 1403
gaggugaaaa cacugcuuut t 21
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<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1404
aagcaguguu uucaccucat t 21
<210> 1405
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<212> DNA
<213> 人类
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<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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ugaggugaaa acacugcuut t 21
<210> 1406
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<212> DNA
<213> 人类
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人类"
<400> 1406
agcaguguuu ucaccucaut t 21
<210> 1407
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1407
augaggugaa aacacugcut t 21
<210> 1408
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
<220>
<221> 来源
<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
<400> 1408
guaaccaaga guauuccaut t 21
<210> 1409
<211> 21
<212> DNA
<213> 人类
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<223> /注释="结合的DNA/RNA分子的描述:
人类"
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auggaauacu cuugguuact t 21
<210> 1410
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
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<223> /注释="人工序列的描述: 合成的寡核苷酸"
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<223> /注释=" 结合的DNA/RNA分子的描述:
合成的寡核苷酸"
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gtaaccaa gagtattccat 19

Claims (16)

1.包含用于抑制运甲状腺素蛋白表达的双链核糖核酸和脂质4-(二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯的脂质制剂，其中所述双链核糖核酸含有反义链，所述反义链含有与SEQ ID NO：1331的核苷酸618-648的19个核苷酸互补的区域，和其中所述反义链与SEQ ID NO：1331的位置628上的鸟嘌呤碱基配对。
2.权利要求1的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含二硬脂酰磷脂酰胆碱。
3.权利要求2的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含胆固醇。
4.权利要求3的脂质制剂，其中所述脂质制剂还包含聚乙二醇或PEG-DMG。
5.权利要求4的脂质制剂，其中所述脂质制剂具有50%的4-(二甲基氨基)丁酸(6Z,9Z,28Z,31Z)-庚三十碳-6,9,28,31-四烯-19-基酯、10%的二硬脂酰磷脂酰胆碱、38.5%的胆固醇和1.5%的PEG-DMG的摩尔比。
6.用于抑制运甲状腺素蛋白基因的表达的药物组合物，其包含权利要求1-5任一项所述的脂质制剂和药学上可接受的载体。
7.抑制细胞中的运甲状腺素蛋白表达的体外方法，该方法包括：
(a) 使所述细胞与权利要求1-5任一项所述的脂质制剂接触；和
(b) 将步骤(a)中产生的细胞保持足以获得运甲状腺素蛋白基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制细胞中运甲状腺素蛋白基因的表达。
8.治疗有效量的权利要求1-5任一项所述的脂质制剂或权利要求6所述的药物组合物在制备用于治疗需要这种治疗的人中由运甲状腺素蛋白表达介导的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述人患有运甲状腺素蛋白淀粉样变性。
10.权利要求8的用途，其中所述疾病选自家族性淀粉样变性多神经病、家族性淀粉样变性心肌病、软脑膜/CNS淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性和老年性心脏淀粉样变性。
11.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸静脉内施用。
12.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸以0.2 mg/kg至1.5 mg/kg施用于人。
13.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸的量为0.01、0.1、0.3、0.5、1.0、2.5或5.0 mg/kg。
14.权利要求8-10任一项的用途，其中所述双链核糖核酸的量为0.3 mg/kg。
15.权利要求8-10任一项的用途，其中所述人还接受用于治疗运甲状腺素蛋白淀粉样变性的另一种治疗方法，该治疗方法选自利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、透析或肝移植。
16.双链核糖核酸用于体外抑制细胞中运甲状腺素蛋白表达的用途，所述用途包括：
(a) 使所述细胞与权利要求1-5任一项的脂质制剂接触；和
(b) 将步骤(a)中产生的细胞保持足以获得运甲状腺素蛋白基因的mRNA转录物降解的时间，从而抑制所述细胞中运甲状腺素蛋白基因的表达。
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