JP6626569B2 - 新規乳酸菌および変性脳疾患または認知機能障害の予防、改善または治療のための組成物 - Google Patents

新規乳酸菌および変性脳疾患または認知機能障害の予防、改善または治療のための組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規乳酸菌およびその用途等に係り、さらに詳しくは、キムチから単離され、記憶力改善活性、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ)発現誘導活性、抗酸化活性、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）阻害活性などのような様々な生理活性を有する新規乳酸菌、およびその変性脳疾患または認知機能障害の予防、改善または治療のための食品および医薬用途への使用に関する。
最近、高齢化社会の到来とともに、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症などの変性脳疾患を有した患者が急増している。アルツハイマー病は、認知症を引き起こす最もありふれた変性脳疾患であって、徐々に発病し、記憶力を含む認知機能の悪化が漸進的に進行する病気である。アルツハイマー病は、未だ発症の原因が不明であるが、老化と密接な関連があり、老人の人口が増えるにつれて増加している。
パーキンソン病は、ドーパミン神経細胞の消失により発生する神経系の慢性進行性の変性疾患であり、筋痙攣、運動緩慢（運動遅滞）および姿勢動揺などの症状が現れる。アルツハイマー病患者は、言語障害、実行不能などの認知症の症状を示すが、パーキンソン病患者は、集中力の低下、視覚／空間判断力の低下、実行障害、思考速度の低下などの認知症の症状を示す。
認知症は、正常の生活を営んできたヒトが、多様な原因により脳機能が損傷しながら、以前に比べて認知能力が持続的且つ全般的に低下し、日常生活に相当な支障がある状態であると定義できる。ここで、認知能力とは、記憶力、言語能力、視空間把握能力、判断力および抽象的思考力などのような多様な知的能力のことをいう。各認知能力は、特定の脳部位と密接な関連がある。認知症の約５０％がアルツハイマー型認知症であり、２０〜３０％が血管性認知症であり、その他にも、アルコール性認知症、レヴィー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病認知症などがある。最近は、認知症などの様々な変性脳疾患が、腸漏れ症候群または腸内細菌叢の撹乱と関連があることが報告されている。
腸漏れ症候群（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および認知症
ヒトの体の消化管は、粘液質と絨毛で構成されていて、栄養成分を効率的に吸収しながらも、分子量の大きい病原微生物やこれらが産生する毒素の吸収を防止する。また、ヒトの体は、分子量の大きい外部抗原の侵入から身体を保護することができる免疫システムを備えている。しかし、多くの病原微生物の感染、毒素、過度のストレス、消化管内に生息する有害菌を増殖させる高脂肪食のような食品の摂取、過度のアルコール摂取、薬物（例えば、抗生物質）の乱用などにより腸内細菌叢が撹乱され、消化管の免疫システムに異常が発生し、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の発現が阻害される。密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の発現が阻害されると腸粘膜の密着結合が緩み、この緩んだ隙間や免疫システムの異常に起因して、病原微生物などのような巨大分子の体内への侵入が容易になる。腸漏れ症候群（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）はリーキーガット症候群（Ｌｅａｋｙ Ｇｕｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）とも呼ばれており、消化管を構成する上皮細胞の密着結合防御システムが円滑に機能していないため、未消化の食べ物、病原微生物、毒素などのような外部の物質が血液にどんどん取り込まれていく状態となる。腸漏れ症候群になってしまうと、通常体内に吸収されない外部の抗原が体内に取り込まれるため、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝損傷、肝機能障害、アレルギー疾患（喘息を含む）、アトピー、自己免疫疾患、脂肪便症、消化吸収障害、にきび、老化の促進、内毒素血症、腸管感染症、湿疹、過敏性腸症候群、慢性疲労症候群、乾癬、関節リウマチ、膵臓機能不全、炎症性関節疾患などが発生する。最近、腸漏れ症候群がパーキンソン病、老化による認知症とも関連があることが報告されている。
腸内細菌叢の撹乱および認知症
ヒトの消化管には多くの細菌が生息している。ヒトの体には、正常細胞が約１０兆個あるのに対し、細菌の数は正常細胞より１０倍ほど多い１００兆個程度である。また、これらの細菌は、ヒトの腸の健康に役立つ有益菌と健康に有害な有害菌とに分けられる。ヒトの体は、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ビフィドバクテリウム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、リューコノストック（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）、ペディオコッカス（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、スポロラクトバチルス（Ｓｐｏｒｏｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）などの有益菌が有害菌よりも消化管で優勢であるときに健康を維持することができる。さもなければ、肥満、腸漏れ症候群、肝疾患、老化の促進、腸炎、老化促進、認知症などの疾患が発生する可能性がある。腸内細菌叢に有害な微生物（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）など）が増加すると、腸管細胞におけるＮＦ−κＢの活性化を上昇させ、アルツハイマー病、パーキンソン病などのような変性脳疾患および認知症となる可能性を劇的に増加させる。
ヒトを含む動物の消化器管内で宿主の腸内微生物環境を改善して宿主の健康に有益な影響を与える生きた微生物を総称してプロバイオティクス（ｐｒｏｂｉｏｔｉｃｓ）という。プロバイオティクスとして効果があるためには、これらのプロバイオティクスのほとんどが経口投与で小腸に到達し、腸表面に付着しなければならないから、プロバイオティクスは、優れた酸耐性、胆汁耐性および腸上皮細胞付着能が必要である。乳酸菌は、人体の消化器系に共生しながら繊維質および複合蛋白質を分解して重要な栄養成分を作る役割を担当しているから、プロバイオティクスとして使用される。乳酸菌は、腸内正常菌叢の維持、腸内菌叢の改善、抗糖尿病および抗高脂血症効果、発がんの抑制、大腸炎の抑制、そして宿主の免疫システムの非特異的活性などの効果を示すと報告されている。これらの乳酸菌の中でも、ラクトバチルス属の菌株は、人体の腸内に生息している正常微生物群集の主要なメンバーであって、健康な消化器官と膣内環境の維持に非常に重要なものとして以前から知られている。アメリカ合衆国公衆衛生局のガイドライン（Ｕ．Ｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）によると、現在、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に寄託された全てのラクトバチルス菌株が人体や動物に疾病を誘発し得る潜在的リスクは知られていないと認められる「安全水準（Ｂｉｏ−ｓａｆｅｔｙ Ｌｅｖｅｌ）１」と分類されている。一方、キムチの発酵に関与するキムチ乳酸菌は、免疫増強効果、抗菌効果、抗酸化効果、抗がん効果、抗肥満効果、高血圧予防効果や便秘予防効果があると報告されている［Ｈｉｖａｋ Ｐ，Ｏｄｒｓｋａ Ｊ，Ｆｅｒｅｎｃｉｋ Ｍ，Ｅｂｒｉｎｇｅｒ Ｌ，Ｊａｈｎｏｖａ Ｅ，Ｍｉｋｅｓ Ｚ．：Ｏｎｅ−ｙｅａｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ｓｔｒａｉｎ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｃｉｕｍ Ｍ−７４ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ Ｓｅｒｕｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ．：Ｂｒａｔｉｓｌ ｌｅｋ Ｌｉｓｔｙ ２００５；１０６（２）；６７−７２；Ａｇｅｒｈｏｌｍ−Ｌａｒｓｅｎ Ｌ．Ｂｅｌｌ ＭＬ．Ｇｒｕｎｗａｌｄ ＧＫ．Ａｓｔｒｕｐ Ａ．：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｐｒｏｂｉｏｔｉｃ ｍｉｌｋ ｐｒｏｄｕｃｔ ｏｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ：ａ ｍｅｔａａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ；Ｅｕｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．２０００；５４（１１）８５６−８６０；Ｒｅｎａｔｏ Ｓｏｕｓａ，Ｊａｒｏｓｌａｖａ Ｈｅｌｐｅｒ，Ｊｉａｎ Ｚｈａｎｇ，Ｓｔｒｅｐｈｅｎ Ｊ Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｗａｎｉ Ｏ Ｌｉ；Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ ｓｕｐｅｒｎａｎｔｓ ｏｎ ｂｏｄｙ ｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ；ＢＭＣ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ ａｎｄ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００８；８（５）１−８］。
このような乳酸菌の様々な生理活性が知られるにつれて、最近では人体に安全で機能性に優れた乳酸菌菌株を開発し、それを医薬品や機能性食品の素材として適用する研究が活発に進められている。例えば、特許文献１には、ラクトバチルス・ペントサス変種プランタリウムＣ２９ ＫＣＣＭ１１２９１Ｐ菌株を有効成分として含む認知症の予防または治療用の医薬組成物が開示されている。また、特許文献２には、（ａ）ミルク含有培地にラクトバチルス属乳酸菌、エンテロコッカス属乳酸菌およびビフィドバクテリウム属乳酸菌からなる群より選ばれた乳酸菌を接種、培養して発酵させる段階と、（ｂ）前記発酵物から乳酸菌を除去する段階と、（ｃ）乳酸菌が除去された発酵物をアセトン、炭素数１乃至６のアルコールからなる群より選ばれた溶媒を加えて活性成分を沈殿、分離する段階と、を含む認知症の予防および治療効果を有する乳酸菌発酵物の製造方法が開示されている。また、特許文献３には、十全大補湯のラクトバチルス・ファーメンタム ＫＦＲＩ １６４（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ ＫＦＲＩ １６４）乳酸菌発酵物を有効成分として含む変性脳疾患の予防または治療用の医薬組成物が開示されている。また、特許文献４には、遠志および石菖蒲を熱水抽出した植物抽出物１００重量％に対して０．１〜１０重量％のグルコース（ｇｌｕｃｏｓｅ）および０．１〜５重量％の酵母抽出物を添加し、培養されたラクトバチルス・プランタルム（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌａｎｔａｒｕｍ）を接種し、発酵させた発酵植物抽出物を有効成分として含有する記憶力の増進または健忘症の予防または改善用の組成物が開示されている。
しかしながら、先行技術に開示された乳酸菌または乳酸菌により発酵された産物は、認知症などの変性脳疾患の治療効果が高くなく、商業的に適用するには限界がある。従って、脳疾患の治療効果が商業治療薬と似ており、腸内細菌叢の撹乱、腸漏れ症候群を改善することのできる乳酸菌のスクリーニング及びそれによる医薬品、機能性食品などの開発が必要である。
大韓民国特許第１０−１４７６２３６号公報 大韓民国特許第１０−１０８７９７２号公報 大韓民国特許第１０−１４２４５４７号公報 大韓民国特許出願公開第１０−２０１５−００４７６８７号公報
本発明は、上述した従来の技術的な背景から導出されたものであり、プロバイオティクスとして要求される様々な生理活性または機能性を有する新規乳酸菌を提供することを目的とする。
また、本発明は、新規乳酸菌またはその発酵産物を含み、変性脳疾患などを改善、予防または治療するために使用され得る組成物を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために、本発明の一例は、受託番号：ＫＣＣＭ １１７６３Ｐで寄託されたラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３菌株を提供する。
上記目的を達成するために、本発明の一例は、受託番号：ＫＣＣＭ １１７６３Ｐで寄託されたラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３菌株、前記菌株の培養物、前記菌株の破砕物または前記菌株の抽出物を有効成分として含み、変性脳疾患または認知機能障害を予防または治療するための医薬組成物を提供する。また、本発明の一例は、受託番号：ＫＣＣＭ １１７６３Ｐで寄託されたラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３菌株、前記菌株の培養物、前記菌株の破砕物または前記菌株の抽出物を有効成分として含み、変性脳疾患または認知機能障害を予防または改善するための食品組成物を提供する。さらに、本発明の一例は、受託番号：ＫＣＣＭ １１７６３Ｐで寄託されたラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３菌株、前記菌株の培養物、前記菌株の破砕物または前記菌株の抽出物を有効成分として含み、記憶力または学習能力の増進のための食品組成物を提供する。
上記目的を達成するために、本発明の他の例は、小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、変性脳疾患または認知機能障害を予防または治療するための医薬組成物を提供する。また、本発明の他の例は、小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、変性脳疾患または認知機能障害を予防または改善するための食品組成物を提供する。また、本発明の他の例は、小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、記憶力または学習能力の増進のための食品組成物を提供する。本発明の他の例に係る組成物において、前記小豆発酵物は、受託番号：ＫＣＣＭ １１７６３Ｐで寄託されたラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３菌株で小豆を発酵させた産物である。
本発明に係る特定のラクトバチルス属菌株は、キムチから単離され、安全性が高く、記憶力改善活性、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現誘導活性、抗酸化活性、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）阻害活性などの様々な生理活性を有する。従って、本発明に係る特定のラクトバチルス属菌株は、腸漏れの改善という一次的な効果および学習能力の向上または記憶力の向上という二次的な効果の調和を通じて、様々な疾患を予防、改善または治療するための医薬品または健康機能食品の素材として用いられ得る。
ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の投与が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物のＹ−迷路試験（Ｙ−ｍａｚｅ ｔｅｓｔ）に及ぼす影響を示すグラフである。 ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の投与が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物の受動的回避試験（Ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ）に及ぼす影響を示すグラフである。 ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の投与が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物の神経成長促進因子の発現量などに及ぼす影響を示す測定写真である。
以下、本発明で使用した用語を説明する。
本発明で使用される用語「認知機能障害」とは、記憶処理、認知、問題解決などの認知機能を正常に発揮しない症状や疾患を意味し、具体的に、作業記憶、注意と警戒（ｖｉｇｉｌａｎｃｅ）、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、および推理（ｒｅａｓｏｎｉｎｇ）と問題解決、すなわち、実行機能、処理速度または社会的認知の低下が含まれる。
本発明で使用される用語「脳疾患」とは、脳神経細胞が破壊されることによって脳に発生する全ての疾患を意味する。
本発明で使用される用語「培養物」とは、微生物を公知の液体培地または固体培地で培養することにより得られる産物を意味し、微生物が含まれる概念である。
本発明で使用される用語の「発酵物」とは、発酵対象である原料を所定の微細物で発酵させて得られた産物を意味し、微細物が含まれる概念である。
本発明で使用される用語の「乳酸菌など」とは、乳酸菌、前記乳酸菌の培養物、前記乳酸菌の破砕物または前記乳酸菌の抽出物を意味する。
本発明で使用される用語の「小豆発酵物など」とは、小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を意味する。
本発明で使用される用語「薬学的に許容可能な」および「食品学的に許容可能な」とは、生物体を著しく刺激することなく、投与される活性物質の生物学的活性および特性を阻害しないことを意味する。
本発明で使用される用語「予防」とは、本発明の組成物の投与により特定の疾患の症状を抑制させるか進行を遅延させる全ての作用を意味する。
本発明で使用される用語「治療」とは、本発明の組成物の投与により特定の疾患の症状を好転させるか有利に変更させる全ての作用を意味する。
本発明で使用される用語「改善」とは、治療される状態と関連したパラメータ、例えば症状の程度を少なくとも軽減させる全ての作用を意味する。
本発明で使用される用語「投与」とは、任意の適切な方法で被験体に本発明の組成物を提供することを意味する。本発明で使用される用語「被験体」とは、本発明の組成物を投与して特定の疾患の症状が好転できる疾患を有するヒト、サル、イヌ、ヤギ、ブタ、ネズミなどを含む全ての動物を意味する。
本発明で使用される用語「薬学的に有効な量」とは、任意の医学的治療に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で疾患を治療するのに十分な量を意味する。前記薬学的に有効な量は、被験体の疾患の種類、疾患の重症度、薬物の活性、薬物に対する感受性、投与時間、投与経路、排出割合、治療期間および前記組成物と同時に使用される薬物を含む要素、および医療分野でよく知られているその他の要素によって決められる。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の一側面は、様々な生理活性を有する新規乳酸菌に関する。
本発明の一例に係る乳酸菌は、配列番号２で示される１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含むラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）であって、記憶力改善活性、密着結合タンパク質発現誘導活性、抗酸化活性、リポ多糖類（ＬＰＳ）生成抑制活性またはβ−グルクロニダーゼ阻害活性を有する。
前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）は、キムチから単離された嫌気性桿菌であり、グラム染色に陽性を示し、広い温度範囲および低ｐＨの環境で生存することができ、グルコシダーゼを産生する。また、前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）は、炭素源としてＤ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−マンノース、Ｎ−アセチル−グルコサミン、マルトース、ラクトース、スクロース、ゲンチオビオースなどを利用する。また、前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）は、好ましくはラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３（受託番号：ＫＣＣＭ１１７６３Ｐ）である。
本発明の一例は、特定の乳酸菌などを有効成分として含む組成物に関する。本発明の一例に係る組成物は、配列番号２で示される１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含み、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）に相当する乳酸菌、前記乳酸菌の培養物、前記乳酸菌の破砕物、または前記乳酸菌の抽出物を有効成分として含む。前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）は、キムチから単離された嫌気性桿菌であり、グラム染色に陽性を示し、広い温度範囲および低ｐＨの環境で生存することができ、グルコシダーゼを産生する。また、前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）は、炭素源としてＤ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−マンノース、Ｎ−アセチル−グルコサミン、マルトース、ラクトース、スクロース、ゲンチオビオースなどを利用する。また、前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）は、好ましくはラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３（受託番号：ＫＣＣＭ１１７６３Ｐ）である。
本発明において、乳酸菌の培養物は、所定の菌株または混合菌株を培地で培養して得られた産物であって、前記培地は、公知の液体培地または固体培地から選択することができ、例えば、ＭＲＳ液体培地、ＭＲＳ寒天培地、ＢＬ寒天培地であり得る。
本発明の一例に係る組成物は、有効成分である乳酸菌などが、記憶力改善活性、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現誘導活性、抗酸化活性、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）阻害活性などのような様々な生理活性を有するため、変性脳疾患または認知機能障害を予防、改善または治療するための用途として用いられ得る。前記変性脳疾患は、具体的に、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または認知症であり得る。また、前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レヴィー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれ得る。また、本発明の一例に係る組成物は、記憶力または学習能力の向上のための用途としても用いられ得る。
本発明の他の側面は、乳酸菌などにより発酵された産物を有効成分として含む組成物に関する。本発明の他の例に係る組成物は、小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含む。本発明の他の例に係る組成物において、前記小豆発酵物は、小豆を、配列番号２で示される１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を含み、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）に相当する乳酸菌で発酵させた産物である。本発明の他の例に係る組成物において、前記ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）の技術的特徴は、上述の通りであるため、説明を省略する。
本発明の他の例に係る組成物の有効成分である小豆発酵物は、小豆発酵により生成する二次代謝産物と小豆発酵の際に用いられる乳酸菌を全部含んでいるため、乳酸菌よりも高い生理活性を有し、機能性食品および医薬成分の側面においてさらに有用である。本発明の他の例に係る組成物は、変性脳疾患または認知機能障害を予防、改善または治療するための用途として用いられ得る。前記変性脳疾患は、具体的に、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または認知症であり得る。また、前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レヴィー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれ得る。また、本発明の他の例に係る組成物は、記憶力または学習能力の増進のための用途としても用いられ得る。
本発明における前記組成物は、使用目的乃至様相によって医薬組成物、食品添加剤、食品組成物（特に、機能性食品組成物）または飼料添加剤などに具体化されてもよい。また、有効成分である乳酸菌などまたは小豆発酵物などの含有量も組成物の具体的な形態、使用目的または様相によって様々な範囲で調整されてよい。
本発明に係る医薬組成物において、有効成分である乳酸菌などまたは小豆発酵物などの含有量は特に制限されない。例えば、前記含有量は、組成物の総重量を基準として０．０１〜９９重量％、好ましくは０．５〜５０重量％、より好ましくは１〜３０重量％であり得る。また、本発明に係る医薬組成物は、有効成分の他に薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤のような添加剤をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物に含むことができる担体、賦形剤および希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート（ｍｅｔｈｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、プロピルヒドロキシベンゾエート（ｐｒｏｐｙｌ ｈｙｄｒｏｘｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油が挙げられる。また、本発明の医薬組成物は、乳酸菌などまたは小豆発酵物などの他に変性脳疾患または認知機能障害の予防または治療効果を有する１種以上の有効成分をさらに含むことができる。本発明の医薬組成物は、通常の方法により経口投与用剤形または非経口投与用剤形に製剤化することができ、製剤化する場合、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使用して調製することができる。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれており、このような固形製剤は、有効成分に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調剤することができる。また、単純な賦形剤に加えてステアリン酸マグネシウム、タルクといった潤滑剤も使用できる。経口投与のための液状製剤は、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などを含み、よく使用される水や流動パラフィンといった単純な希釈剤に加えて様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、着香剤、芳香剤、保存剤などが含まれていてもよい。非経口投与のための製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤および坐剤が含まれる。プロピレングリコール（Ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどを非水溶性製剤や懸濁溶剤として使用することができる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（Ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使用できる。ひいては、前記組成物は、当分野で公知の適正な方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最近版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ）に開示されている方法を用いて、各疾患に応じてまたは成分に応じて好ましく製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、所望の方法によって、ヒトを含む哺乳類に経口でまたは非経口で投与することができる。非経口投与の方法としては、皮膚外用、腹腔内注射、直腸内投与、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸部内注射などの注入方法がある。本発明の医薬組成物の投与量は、薬学的に有効な量であれば特に限定されない。投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率および疾患の重症度によってその範囲が多様である。本発明の医薬組成物の通常の１日投与量は特に制限されないが、好ましくは有効成分を基準として０．１〜３０００ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１〜２０００ｍｇ／ｋｇであり、１日１回または数回に分けて投与されてもよい。
また、本発明に係る食品組成物において、有効成分である乳酸菌などまたは小豆発酵物などの含有量は、組成物の総重量を基準として０．０１〜９９重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは０．５〜２５重量％であるが、これに限定されるものではない。本発明の食品組成物は、丸剤、散剤、顆粒剤、輸液剤、錠剤、カプセル剤、液剤などの形態であってもよく、具体的な食品の例としては、肉類、ソーセージ類、パン類、チョコレート類、キャンディ類、スナック類、菓子類、ピザ類、ラーメン類、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類を含む酪農製品、各種のスープ、飲料、お茶、機能水、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤などがあり、通常の意味における全ての健康食品が含まれる。本発明の食品組成物は、有効成分の他に食品学的に許容可能な担体、様々な香味剤、天然炭水化物などを追加成分として含有してもよい。また、本発明の食品組成物は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸およびその塩、アルギン酸およびその塩、有機酸、保護性コロイド増粘剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に使用される炭酸化剤などを含有してもよい。さらに、本発明の食品組成物は、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料および野菜飲料を製造するための果肉を含有してもよい。これらの成分は、単独でまたは混合物として使用してもよい。上述した天然炭水化物としては、ブドウ糖、果糖のような単糖類、マルトース、スクロースのような二糖類、デキストリン、シクロデキストリンのような多糖類、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールのような糖アルコールなどが挙げられる。香味剤としては、タウマチン、ステビア抽出物のような天然香味剤やサッカリン、アスパルテームのような合成香味剤を使用してもよい。
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、下記の実施例は、本発明の技術的特徴を明確に例示するためのものであり、本発明の保護範囲を限定するものではない。
１．乳酸菌の単離および同定
（１）キムチからの乳酸菌の単離
白菜キムチ、大根キムチおよびネギキムチをそれぞれ破砕し、破砕液をＭＲＳ液体培地（ＭＲＳ Ｂｒｏｔｈ；Ｄｉｆｃｏ，米国）に入れて懸濁した。その後、上澄み液を取ってＭＲＳ寒天培地（ＭＲＳ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ；Ｄｉｆｃｏ，米国）に移植し、３７℃で約４８時間嫌気的に培養した後、コロニー（ｃｏｌｏｎｙ）を形成した菌株を単離した。
（２）ヒト糞便からの乳酸菌の単離
ヒト糞便をＧＡＭ液体培地（ＧＡＭ ｂｒｏｔｈ；Ｎｉｓｓｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、日本）に入れて懸濁した。その後、上澄み液を取ってＢＬ寒天培地（ＢＬ ａｇａｒ ｍｅｄｉｕｍ；Ｎｉｓｓｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、日本）に移植し、３７℃で約４８時間嫌気的に培養した後、コロニー（ｃｏｌｏｎｙ）を形成したビフィドバクテリウム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐ．）菌株を単離した。
（３）選別した乳酸菌の同定
キムチまたはヒト糞便から単離した菌株の生理学的特性および１６Ｓ ｒＤＮＡ配列を分析して菌株の種を同定し、菌株名を付与した。下記表１に白菜キムチ、大根キムチ、ネギキムチおよびヒト糞便から単離された乳酸菌の管理番号および菌株名を示す。
上記表１に示す菌株のうち、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３は、グラム染色に陽性を示す嫌気性桿菌であり、胞子を形成せず、好気的条件下でも生存性を示した。また、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３は、１０〜４２℃で生存し、ｐＨ２で２時間安定な耐酸性菌株であった。また、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３は、２％塩化ナトリウム溶液でも生存し、グルコシダーゼ（ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ）を活発に産生した。また、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３を化学的に分類するためにその１６Ｓ ｒＤＮＡを解析した結果、配列番号１の塩基配列を有することが確認された。ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列をＧｅｎｅｂａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）のＢＬＡＳＴ検索で同定した結果、同一の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を有するラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）菌株は検出されず、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）菌株ＦＪ００４の１６Ｓ ｒＤＮＡの部分配列と９９％の相同性を示した。
上記表１に示す菌株のうち、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３は、グラム染色に陽性を示す嫌気性桿菌であり、胞子を形成せず、好気的条件下でも生存性を示した。また、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３は１０〜４５℃で安定的に生存し、ｐＨ２で２時間安定な耐酸性菌株であった。また、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３は、グルコシダーゼ（ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ）を活発に産生していたが、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）を産生していなかった。また、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を化学的に分類するために、その１６Ｓ ｒＤＮＡを解析した結果、配列番号２の塩基配列を有することが確認された。ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列をＧｅｎｅｂａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）のＢＬＡＳＴ検索で同定した結果、同一の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を有するラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）菌株は検出されず、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）菌株ＪＣＭ２０１２の１６Ｓ ｒＤＮＡの部分配列と９９％の相同性を示した。
上記表１に示す菌株のうち、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７は、グラム染色に陽性を示す嫌気性桿菌であり、胞子を形成せず、好気的条件下で非常に低い生存性を示した。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７は熱に不安定であった。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７は、グルコシダーゼ（ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ）を活発に産生していたが、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）は産生していなかった。また、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７を化学的に分類するために、その１６Ｓ ｒＤＮＡを測定した結果、配列番号３の塩基配列を有することが確認された。ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列をＧｅｎｅｂａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／）のＢＬＡＳＴ検索で同定した結果、同一の１６Ｓ ｒＤＮＡ塩基配列を有するビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）菌株は検出されず、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）菌株ＣＢＴ−６の１６Ｓ ｒＤＮＡの部分配列と９９％の相同性を示した。
また、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３およびビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７の生理学的特性のうち、炭素源利用性をＡＰＩ Ｋｉｔ（モデル名：ＡＰＩ ５０ ＣＨＬ；製造社：ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ’ｓ、米国）による糖発酵試験で分析した。下記表２は、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３の炭素源利用性の分析結果を示すものであり、下記表３は、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の炭素源利用性の分析結果を示すものであり、下記表４は、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７の炭素源利用性の分析結果を示すものである。下記の表２、表３および表４において、「＋」は炭素源利用性が陽性である場合を示し、「−」は炭素源利用性が陰性である場合を示し、「±」は炭素源利用性の可否が曖昧な場合を示す。下記の表２、表３および表４に示すように、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３およびビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７は、いくつかの炭素源に関して同種の他の菌株と異なる炭素源利用性を示した。
（４）乳酸菌の寄託情報
本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３を２０１５年９月１日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター（住所：大韓民国、ソウル西大門区 弘済内２街ギル４５ユリムビル）に寄託してＫＣＣＭ１１７６２Ｐの受託番号を与えられた。また、本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を２０１５年９月１日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター（住所：大韓民国、ソウル西大門区 弘済内２街ギル４５ユリムビル）に寄託してＫＣＣＭ１１７６３Ｐの受託番号を与えられた。また、本発明の発明者らは、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７を２０１５年９月１日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター（住所：大韓民国、ソウル西大門区 弘済内２街ギル４５ユリムビル）に寄託してＫＣＣＭ１１７６４Ｐの受託番号を与えられた。
２．乳酸菌の腸損傷または腸漏れ改善効果の評価
キムチまたはヒトの糞便から単離した乳酸菌の腸損傷または腸漏れ改善効果を評価するために、乳酸菌の抗酸化活性、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性、腸内有害酵素であるβ−グルクロニダーゼ（β− ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）阻害活性、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現誘導活性および記憶力改善活性を測定した。
（１）実験方法
＊抗酸化活性
ＤＰＰＨ（２，２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌ−１−ｐｉｃｒｙｌｈｙｄｒａｚｙｌ）をエタノールに０．２ｍＭの濃度となるように溶解させてＤＰＰＨ溶液を製造した。前記ＤＰＰＨ溶液０．１ｍｌに乳酸菌懸濁液（１×１０８ＣＦＵ／ｍｌ）またはビタミンＣ溶液（１ｇ／ｍｌ）を加え、２０分間３７℃で培養した。培養液を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して上澄み液を得た。その後、５１７ｎｍで上澄み液の吸光度を測定し、乳酸菌の抗酸化活性を計算した。
＊リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性
高齢の被験者から大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）などの病原菌を単離して培養した。次に、滅菌一般嫌気性培地（ＧＡＭ培地；日水製薬株式会社、日本）１０ｍｌに病原菌（それぞれ１×１０５ＣＦＵ）および乳酸菌（１×１０５ＣＦＵ）を移植し、２４時間嫌気的に培養した。その後、培養液を約１時間超音波で処理して菌の外側の細胞膜を破壊し、５０００×ｇの条件で遠心分離して上澄み液を得た。その後、上澄み液に存在する代表的な内毒素であるＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）の含有量をＬＡＬ（Ｌｉｍｕｌｕｓ Ａｍｏｅｂｏｃｙｔｅ Ｌｙｓａｔｅ）ａｓｓａｙ ｋｉｔ（製造社：Ｃａｐｅ Ｃｏｄ Ｉｎｃ．、米国）で測定した。また、乳酸菌の大腸菌増殖抑制活性を評価するために、上記と同じ実験により得られた培養液を１０００倍および１０００００倍に希釈し、ＤＨＬ培地で培養した後、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエおよびプロテウス・ミラビリスの数を測定した。
＊β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）阻害活性
０．１ｍＭの濃度のｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−グルクロニド（ｐ−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）溶液０．１ｍｌ、５０ｍＭの濃度のリン酸緩衝生理食塩水０．２ｍｌおよび乳酸菌懸濁液（乳酸菌培養液５ｍｌを集菌した後、生理食塩水５ｍｌに懸濁して製造した）０．１ｍｌを反応器に入れ、１５分間β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）酵素反応を行い、０．１ｍＭの濃度のＮａＯＨ溶液０．５ｍｌを加えて反応を停止させた。その後、反応液を３０００ｒｐｍで５分間遠心分離して上澄み液を得た。その後、４０５ｎｍで上澄み液の吸光度を測定した。
＊密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現誘導活性
韓国細胞株銀行から分譲されたＣａｃｏ２細胞をＲＰＭＩ １６４０培地で４８時間培養した後、Ｃａｃｏ２細胞培養液を１２−ウェルプレートの各ウェルに２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの量となるように分注した。その後、各ウェルを１μｇのＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）または１μｇのＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）と１×１０３ＣＦＵ／ｍｌの乳酸菌との組合せで処理した後、２４時間培養した。その後、各ウェルから培養された細胞を掻き集め、免疫ブロット（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）法で密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）ＺＯ−１の発現量を測定した。
＊記憶力改善活性
韓国細胞株銀行から分譲されたＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％抗生剤が添加されたＤＭＥＭ培地で培養し、１２ウェルプレートの各ウェルに２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの量となるように分注した。その後、各ウェルに乳酸菌（１×１０４ＣＦＵ／ｍｌ）とともに、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）から単離したＬＰＳ（リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ））を０．２ｍｇ／ｍｌの濃度で添加して培養した後、ＮＦ−κＢ（活性化Ｂ細胞の核内因子カッパー軽鎖エンハンサー）活性化抑制レベルおよびα−シヌクレイン（α−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ）の発現量を免疫ブロット法（ｉｍｍｕｎｏｂｌｏｔｔｉｎｇ）で測定した。ＮＦ−κＢは、炎症反応による組織の損傷とアルツハイマー病のような老化に関連した疾患を引き起こす物質として知られており、α−シヌクレインは、パーキンソン病を引き起こす物質として知られている。
（２）実験結果
キムチまたはヒトの糞便から単離した乳酸菌の抗酸化活性、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性、β−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）阻害活性および密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現誘導活性を測定し、その結果を下記の表５、表６および表７に示した。下記の表５、表６および表７に示すように、ラクトバシラス・クルヴァトゥス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｕｒｖａｔｕｓ）ＣＨ５、ラクトバチルス・サケイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓａｋｅｉ）ＣＨ１１、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）ＣＨ２３、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｃａｔｅｎｕｌａｔｕｍ）ＣＨ３８およびビフィドバクテリウム・ロンガム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｏｎｇｕｍ）ＣＨ５７は、抗酸化活性に優れており、リポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成およびβ−グルクロニダーゼ（β−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ）の活性を強く阻害し、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）の発現を強く誘導し、ＮＦ−κＢの活性化を強く抑制し、α−シヌクレインの発現を強く抑制した。これらの乳酸菌は、抗酸化効果、炎症および発がんと関連している腸内細菌叢の有害菌の酵素活性抑制効果に優れており、腸内細菌叢の有害菌が産生する内毒素であるＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）の生成を抑制するだけでなく、密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）の発現を誘導する。従って、これらの乳酸菌は、腸漏れ症候群（Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を改善させることができる。また、前記乳酸菌は、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連した腸内微生物（クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）など）の内毒素であるＬＰＳ（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）の生成を抑制するのみならず、神経変性誘発物質の生成や活性を抑制するため、アルツハイマー病、パーキンソン病などを改善することができる。特に、前記乳酸菌は、腸漏れ症候群の改善、内毒素の生成抑制および神経変性誘発物質の活性または生成の抑制などの多様な作用を通じて相乗的な効果を示すものと期待される。
＊抗酸化活性測定時の乳酸菌の最終濃度：１×１０４ＣＦＵ／ｍｌ；β−グルクロニダーゼ阻害活性およびリポ多糖類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）生成抑制活性測定時の乳酸菌の添加濃度：１×１０４ＣＦＵ／ｍｌ；密着結合タンパク質（ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎ）発現誘導活性測定時の乳酸菌濃度：１×１０４ＣＦＵ／ｍｌ
＊乳酸菌の様々な活性測定時の基準：ｖｅｒｙ ｓｔｒｏｎｇｌｙ（＋＋＋；＞９０％）；ｓｔｒｏｎｇｌｙ（＋＋；＞６０〜９０％）；ｗｅａｋｌｙ（＋；＞２０〜６０％）；ｎｏｔ ｏｒ ｌｅｓｓ ｔｈａｎ ２０％（−；＜２０％）
３．記憶障害誘発モデル動物を用いた乳酸菌による認知能力改善効果の測定
（１）認知能力改善効果の測定実験のための乳酸菌の選別
キムチまたはヒトの糞便から単離した合計６０個の乳酸菌のうち、認知能力改善効果を測定する実験のための乳酸菌として、以下の１３個の乳酸菌を選別した。
＊ラクトバチルス・アシドフィルスＣＨ３、ラクトバチルス・クルヴァトゥスＣＨ５、ラクトバチルス・サケイＣＨ１１、ラクトバチルス・ファーメンタムＣＨ１５、ラクトバチルス・ジョンソニイＣＨ２１、ラクトバチルス・ブレビスＣＨ２３、ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３、ラクトバチルス・プランタルムＣＨ３５、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタムＣＨ３８、ビフィドバクテリウム・アドレセンチスＣＨ４１、ビフィドバクテリウム・ロンガムＣＨ５６、ビフィドバクテリウム・ロンガムＣＨ５７、ビフィドバクテリウム・ロンガムＣＨ５９
（２）受動的回避試験（Ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ）および結果
受動的回避試験装置は、第一空間および第二空間が２つの空間に仕切られ、２つの空間の間にギロチン型の出入口が形成されており、前記出入口を介して前記第一空間および第二空間が連結されている。前記第一空間は、照明により明るく維持し、前記第二空間は、暗く維持した。暗く維持される第二空間の床には格子が設けられ、実験動物が暗い空間に移動するとき、床の格子を通じて０．５ｍＡの電気衝撃が３秒間流れるようにした。
選別した１３個の乳酸菌を、それぞれ生理食塩水に１×１０１０ＣＦＵ／ｍｌの濃度で懸濁してから、これを、実験動物であるマウス（雄性、ＩＣＲマウス、５週齢、Ｒａｏｎｂｉｏから購入）に毎日０．１ｍｌ（乳酸菌１×１０９ＣＦＵに該当する）ずつ３日間投与した。また、正常群および記憶障害群に該当するマウスには、生理食塩水を毎日０．１ｍｌずつ３日間投与した。また、陽性対照群に該当するマウスには、毎日、陽性対照薬物であるドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ；アルツハイマー病およびアルツハイマー病型認知症の治療剤）を５ｍｇ／ｋｇ（体重）の容量で３日間投与した。１実験群当たりマウスの数は９匹とした。
薬物の投与から２日目に、前記マウスを受動的回避試験装置の明るく維持されている第一空間に入れ、約２０秒の探索時間が経過した後、ギロチン型の出入口を開放して前記マウスが暗く維持されている第二空間に入れるようにした。このとき、ギロチン型の出入口の開放から６０秒が経過するまで、暗く維持されている第二空間に移動しなかったマウスは、実験から除外した。一旦、マウスが暗く維持されている第二空間に入ると、ギロチン型の出入口が塞がり、０．５ｍＡの電気衝撃が３秒間、床の格子を通じて流れ、マウスは、このような電気衝撃を記憶することになる。
薬物の投与から３日目に、乳酸菌または陽性対照薬物を投与し、１時間が経過した後、蒸留水に溶解させたスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ；認知能力障害または記憶障害を誘発するコリン作動性遮断薬）を１ｍｇ／ｋｇ（体重）の容量で腹腔投与し、正常群には生理食塩水を腹腔投与した。スコポラミンの投与から３０分経過後、受動的回避試験装置を用いて本実験を行った。各実験群のマウスが１０秒の探索時間後、ギロチン型のドアが開き、暗所に四足が全て進入するのにかかる時間（ｌａｔｅｎｃｙ ｔｉｍｅ：待ち時間）を３００秒まで測定し、その結果を下記表８に示した。下記表８において、待ち時間（ｌａｔｅｎｃｙ ｔｉｍｅ）が長いほど、受動的回避の学習と短期記憶力の回復が良好であることを示す。
上記表８から分かるように、スコポラミンにより認知能力障害または記憶障害が誘発されたモデル動物にラクトバチルス・ブレビスＣＨ２３、ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３またはビフィドバクテリウム・ロンガムＣＨ５７を投与する場合、スコポラミンだけを投与した記憶障害群に比べて待ち時間が顕著に増加し、特にラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３を投与する場合、市販の治療剤として用いられているドネペジルを投与する場合よりもさらに優れた効果を示した。
（３）Ｙ−迷路試験（Ｙ−ｍａｚｅ ｔｅｓｔ）および結果
Ｙ−迷路試験に用いられる装置は、３つの通路から構成されており、各通路は、長さ４２ｃｍ、幅３ｃｍ、高さ１２ｃｍであり、３つの通路がなす角度は１２０°であり、黒色のポリビニル樹脂で製造された。
選別した１３個の乳酸菌を、それぞれ生理食塩水に１×１０１０ＣＦＵ／ｍｌの濃度で懸濁してから、これを、実験動物であるマウス（雄性、ＩＣＲマウス、５週齢、Ｒａｏｎｂｉｏから購入）に毎日０．１ｍｌ（乳酸菌１×１０９ＣＦＵに該当する）ずつ３日間投与した。また、正常群および記憶障害群に該当するマウスには、生理食塩水を毎日０．１ｍｌずつ３日間投与した。また、陽性対照群に該当するマウスには、毎日、陽性対照薬物であるドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ；アルツハイマー病およびアルツハイマー病型認知症の治療剤）を５ｍｇ／ｋｇ（体重）の容量で３日間投与した。１実験群当たりマウスの数は９匹とした。
乳酸菌または陽性対照薬物を最終投与し、１時間が経過した後に蒸留水に溶解させたスコポラミン（ｓｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ；認知能力障害または記憶障害を誘発するコリン作動性遮断薬）を１ｍｇ／ｋｇ（体重）の容量で腹腔投与し、正常群には生理食塩水を腹腔投与した。スコポラミンの投与から３０分経過後、それぞれＡ、Ｂ、Ｃに分けられたＹ−迷路の３つの通路のうち、一つの通路の中にマウスを静かに置き、８分間自由に探索させてから、マウスが進入した通路を記録した。このとき、尻尾まで完全に入った場合に限って実験動物が進入した通路として記録し、入った通路に再度入った場合も記録した。３つの異なる通路に順番に入った場合、１点（実際変更、ａｃｔｕａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）ずつ付与した。変更行動力（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ）は、３つの通路に順番に入ったことにより定義される。実験結果は下記数式により計算し（Ｓａｒｔｅｒ，Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，９４，ｐｐ４９１−４９５，１９９８）、その結果を下記表９に示した。
下記表９において、変更行動力（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ、単位：％）が大きいほど、学習および空間記憶の回復が良好であることを示す。
上記表９から分かるように、スコポラミンにより認知能力障害または記憶障害が誘発されたモデル動物にラクトバチルス・ブレビスＣＨ２３、ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３またはビフィドバクテリウム・ロンガムＣＨ５７を投与する場合、スコポラミンだけを投与した記憶障害群に比べて変更行動力が顕著に増加し、特にラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３を投与する場合、市販の治療剤として用いられているドネペジルを投与する場合と同等の優秀な効果を示した。
４．乳酸菌を利用した小豆発酵物の製造および小豆発酵物の認知能力の改善効果の測定
（１）小豆発酵物の製造
ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３を食用のＴＳ培地で培養してから、遠心分離（１００００ｇｆ、２０分）し、ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３菌体を得た。得られたラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３菌体を生理食塩水で２回洗浄し、１００ｍｌの生理食塩水に懸濁して、ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３菌体の懸濁液を製造した。次に、細かく粉砕した小豆１０ｇをラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３菌体の懸濁液９０ｍｌに加え、２４時間培養して小豆を発酵させた。次に、小豆発酵液を凍結乾燥して小豆発酵物を得た。
（２）受動的回避試験および結果
受動的回避試験は、投与した薬物および投与量を異ならせたことを除いては、上述の内容と同様に行い、その結果を下記表１０に示した。下記表１０に示すように、マウスに小豆懸濁物またはラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３（１日投与量：２×１０８ＣＦＵ／マウス）を投与した場合、損傷した記憶力を大幅に改善してはいないが、小豆発酵物を投与した場合、損傷した記憶力を顕著に改善した。
（３）Ｙ−迷路試験および結果
Ｙ−迷路試験は、投与した薬物の種類および投与量を異ならせたことを除いては、上述の内容と同様に行い、その結果を下記表１１に示した。下記表１１から分かるように、マウスに小豆懸濁物またはラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３（１日投与量：２×１０８ＣＦＵ／マウス）を投与する場合、損傷した記憶力を大幅に改善してはいないが、小豆発酵物を投与した場合、損傷した記憶力を顕著に改善した。
５．大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）により記憶障害が誘発されたモデル動物を用いた乳酸菌の認知能力改善効果の測定
（１）記憶障害の誘発および薬物の投与
記憶力が損傷した動物から単離した大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株をマウスに投与して記憶障害を誘発し、Ｙ−迷路試験および受動的回避試験を通じて乳酸菌の認知能力改善効果を測定した。
具体的に、動物実験室で一週間飼育したマウス（雄性、ＩＣＲマウス、２０〜２１ｇ、５週齢、Ｒａｏｎｂｉｏから購入）に、大腸菌Ｋ２０菌株を５日間毎日１回１×１０９ＣＦＵの量で投与して記憶障害を誘発した。一方、正常群には、大腸菌Ｋ２０菌株の代わりに生理食塩水を投与した。大腸菌Ｋ２０菌株を最終投与した日の翌日から記憶障害が誘発されたマウスに、乳酸菌懸濁液（乳酸菌を生理食塩水に１×１０１０ＣＦＵ／ｍｌの濃度で懸濁したもの）を毎日０．１ｍｌ（乳酸菌１×１０９ＣＦＵに該当する）ずつ５日間投与した。また、正常群および記憶障害誘発群に該当するマウスには、生理食塩水を毎日０．１ｍｌずつ５日間投与した。また、正常群に該当するマウスに、乳酸菌懸濁液（乳酸菌を生理食塩水に１×１０１０ＣＦＵ／ｍｌの濃度で懸濁したもの）を毎日０．１ｍｌ（乳酸菌１×１０９ＣＦＵに該当する）ずつ５日間投与し、これを陽性対照群として用いた。１実験群当たりマウスの数は９匹とした。
（２）Ｙ−迷路試験（Ｙ−ｍａｚｅ ｔｅｓｔ）
薬物を最終投与してから１時間経過後、それぞれＡ、Ｂ、Ｃに分けられたＹ−迷路の３つの通路のうち、一つの通路の中にマウスを静かに置き、８分間自由に探索させてから、マウスが進入した通路を記録した。このとき、尻尾まで完全に入った場合に限って実験動物が進入した通路として記録し、入った通路に再度入った場合も記録した。３つの異なる通路に順番に入った場合、１点（実際変更、ａｃｔｕａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）ずつ付与した。変更行動力（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ）は、３つの通路に順番に入ったことにより定義される。実験結果は下記数式により計算した（Ｓａｒｔｅｒ， Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，９４，ｐｐ４９１−４９５，１９９８）。
（３）受動的回避試験（Ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ）
薬物の投与から２日目に、前記マウスを受動的回避試験装置の明るく維持されている第一空間に入れ、約２０秒の探索時間が経過した後、ギロチン型の出入口を開放して前記マウスが暗く維持されている第二空間に入れるようにした。このとき、ギロチン型の出入口の開放から６０秒が経過するまで、暗く維持されている第二空間に移動しなかったマウスは、実験から除外した。一旦、マウスが暗く維持されている第二空間に入ると、ギロチン型の出入口が塞がり、０．５ｍＡの電気衝撃が３秒間、床の格子を通じて流れ、マウスは、このような電気衝撃を記憶することになる。
薬物を投与してから１時間経過後、受動的回避試験装置を用いて本実験を行った。各実験群のマウスが１０秒の探索時間後、ギロチン型のドアが開き、暗所に四足が全て進入するのにかかる時間（待ち時間：ｌａｔｅｎｃｙ ｔｉｍｅ）を３００秒まで測定した。
（４）神経成長促進因子の発現量の測定
薬物の最終投与から２時間経過後、各実験群のマウスから海馬（ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ）を切り離し、神経成長促進因子として知られているＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子（ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ））の発現量および記憶力強化転写因子として知られているＣＲＥＢ（ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）の活性化レベルを測定した。
（５）実験結果
図１は、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の投与が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物のＹ−迷路試験（Ｙ−ｍａｚｅ ｔｅｓｔ）に及ぼす影響を示すグラフである。図２は、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の投与が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株により記憶障害が誘発されたモデル動物の受動的回避試験（Ｐａｓｓｉｖｅ ａｖｏｉｄａｎｃｅ ｔｅｓｔ）に及ぼす影響を示すグラフである。図３は、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３の投与が、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株により記憶障害が誘発されたモデル動物の神経成長促進因子の発現量などに及ぼす影響を示す測定写真である。図１乃至図３において、「ＮＯＲ」は、正常群を示し、「ＮＯＲ＋ＣＪＬＪ１０３」は、正常群にラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を投与した実験群を示し、「ＥＣ」は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株だけを投与した記憶障害誘発群を示し、「ＥＣ＋ＣＪＬＪ１０３」は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株を投与して記憶障害を誘発した後、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を投与した実験群を示す。図１乃至図３に示すように、正常群にラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を投与した場合、記憶力が若干存在したが、有意性はなかった。しかし、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ２０菌株によって記憶障害が誘発されたマウスにラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を投与した場合、記憶力が有意に増加し、海馬内におけるＢＤＮＦの発現量が増加しており、ＣＲＥＢの活性化（リン酸化）量も増加した。
６．プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）により記憶障害が誘発されたモデル動物を用いた乳酸菌の認知能力改善効果の測定
記憶力が損傷した動物から単離されたプロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）Ｋ２１菌株をマウスに投与して記憶障害（パーキンソン病の症状に類似する）を誘発させ、Ｙ−迷路試験を通じて乳酸菌の認知能力改善効果を測定した。
具体的に、動物実験室で一週間飼育したマウス（雄性、ＩＣＲマウス、２０〜２１ｇ、５週齢、Ｒａｏｎｂｉｏから購入）に、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）Ｋ２１菌株を５日間毎日１回１×１０９ＣＦＵの量で投与して記憶障害を誘発した。一方、正常群には、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）Ｋ２１菌株の代わりに生理食塩水を投与した。プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）Ｋ２１菌株を最終投与した日の翌日から記憶障害が誘発されたマウス（雄性、ＩＣＲマウス、５週齢、Ｒａｏｎｂｉｏから購入）に、乳酸菌懸濁液（乳酸菌を生理食塩水に１×１０１０ＣＦＵ／ｍｌの濃度で懸濁したもの）を毎日０．１ｍｌ（乳酸菌１×１０９ＣＦＵに該当する）ずつ５日間投与した。また、正常群および記憶障害誘発群に該当するマウスには、生理食塩水を毎日０．１ｍｌずつ５日間投与した。また、陽性対照群に該当するマウスには、毎日、陽性対照薬物であるドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ；アルツハイマー病およびアルツハイマー型認知症の治療剤）を５ｍｇ／ｋｇ（体重）の容量で５日間投与した。１実験群当たりマウスの数は９匹とした。
薬物を最終投与してから１時間経過後、それぞれＡ、Ｂ、Ｃに分けられたＹ−迷路の３つの通路のうち、一つの通路の中にマウスを静かに置き、８分間自由に探索させてから、マウスが進入した通路を記録した。このとき、尻尾まで完全に入った場合に限って実験動物が進入した通路として記録し、入った通路に再度入った場合も記録した。３つの異なる通路に順番に入った場合、１点（実際変更、ａｃｔｕａｌ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）ずつ付与した。変更行動力（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ）は、３つの通路に順番に入ったことにより定義される。実験結果は下記数式により計算し（Ｓａｒｔｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．，９４，ｐｐ４９１−４９５，１９９８）、その結果を下記表１２に示した。
下記表１２において、変更行動力（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ、単位：％）が大きいほど、学習および空間記憶の回復が良好であることを示す。
上記表１２から分かるように、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）Ｋ２１菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物に、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３を投与した場合、市販の治療剤として用いられているドネペジルを投与する場合よりもさらに優れた効果を示した。
以上のように、本発明を上記の実施例に基づいて説明したが、本発明が必ずしもこれに限定されるものではなく、本発明の範疇と思想を逸脱しない範囲内で多様な変形実施が可能であることは言うまでもない。従って、本発明の保護範囲は、本発明に添付された特許請求の範囲に属する全ての実施形態を含むものと解釈されるべきである。

Claims (16)

  1. 受託番号：ＫＣＣＭ １１７６３Ｐで寄託されたラクトバチルス・ジョンソニイ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＣＪＬＪ１０３菌株。
  2. 前記ラクトバチルス・ジョンソニイＣＪＬＪ１０３は、炭素源として、Ｄ−グルコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−マンノース、Ｎ−アセチル−グルコサミン（Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）、マルトース、ラクトース、スクロース（Ｓｕｃｒｏｓｅ）またはゲンチオビオース（Ｇｅｎｔｉｏｂｉｏｓｅ）を用いることを特徴とする、請求項１に記載の菌株。
  3. 請求項１または請求項２に記載の菌株、前記菌株の培養物、前記菌株の破砕物または前記菌株の抽出物を有効成分として含み、
    変性脳疾患または認知機能障害を予防または治療するための医薬組成物。
  4. 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または認知症であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レヴィー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 請求項１または請求項２に記載の菌株、前記菌株の培養物、前記菌株の破砕物または前記菌株の抽出物を有効成分として含み、
    変性脳疾患または認知機能障害を予防または改善するための食品組成物。
  7. 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または認知症であることを特徴とする、請求項６に記載の食品組成物。
  8. 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レヴィー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項７に記載の食品組成物。
  9. 請求項１または請求項２に記載の菌株、前記菌株の培養物、前記菌株の破砕物または前記菌株の抽出物を有効成分として含み、
    記憶力または学習能力の増進のための食品組成物。
  10. 小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、
    前記小豆発酵物は、小豆を、請求項１または請求項２に記載の菌株で発酵させた産物であることを特徴とする、変性脳疾患または認知機能障害を予防または治療するための医薬組成物。
  11. 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または認知症であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レヴィー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、
    前記小豆発酵物は、小豆を、請求項１または請求項２に記載の菌株で発酵させた産物であることを特徴とする、変性脳疾患または認知機能障害を予防または改善するための食品組成物。
  14. 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）または認知症であることを特徴とする、請求項１３に記載の食品組成物。
  15. 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、レヴィー小体型認知症（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｅｍｅｎｔｉａ）、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｃｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、ピック病（Ｐｉｃｋ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項１４に記載の食品組成物。
  16. 小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、
    前記小豆発酵物は、小豆を、請求項１または請求項２に記載の菌株で発酵させた産物であることを特徴とする、記憶力または学習能力の向上のための食品組成物。
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