KR101951919B1 - 도파민 분비 증진 기능이 있는 신규한 락토바실러스 루테리 atg-f4 균주, 이를 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
도파민 분비 증진 기능이 있는 신규한 락토바실러스 루테리 atg-f4 균주, 이를 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주(수탁번호 KCTC13717BP)에 관한 것으로서, 상기 균주는 도파민 분비 증진 기능이 있어 기억장애, 우울장애, 범불안장애, 양극성장애 등의 정신질환, 파킨슨병 등을 예방 또는 개선할 수 있는 약학 조성물이나 건강기능식품으로 이용가능하며, 기억력이나 인지기능의 개선에도 매우 효과적인 조성물로 사용될 수 있다. 게다가 상기 균주는 IL-10(Interleukin-10)의 발현을 증가시키며, NO(Nitric Oxide)의 생성을 억제하는 항염 효능이 있는 데다가 항생제에 대한 내성이 없어 각종 건강증진 효능이 있는 식품에 용이하게 적용가능하다.
Description
본 발명은 도파민 분비 증진 기능이 있는 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주(Lactobacillus reuteri ATG-F4, 수탁번호 KCTC13717BP) 및 이를 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
장뇌축 (gut-brain axis)은 최근 몇 년간 장균총 (gut microbiota)과 정신건강과의 상관관계에 대한 연구로 도출된 미생물과 동물간의 공생 이론이다 (Cryan and Dinan, 2012; Fung et al, 2017). 이는 장에 기존에 정착해 있거나 새롭게 유입된 미생물들의 조성, 병원성 여부, 생태학적 특성, 면역학적 특성 등에 따라 우울증, 자폐증, 정신분열증과 더 나아가서는 신경손상으로 인한 파킨슨병, 알츠하이머병까지도 영향을 준다는 연구 내용들이다. 앞서 기술한 장뇌축에서 인지영역과 신경세포에 작용하는 병증 발병 기전은 장균총 불균형 (dysbiosis)에서 기인하여 1) 장의 염증 및 투과율 증가로 인한 혈중 LPS 증가 (Pistollato et al, 2016), 2) 장내 면역세포들의 비정상분화 및 혈중 염증지표의 상승으로 인한 신경에 악영향 (Fung et al, 2017), 3) 특정 세균의 우점으로 인한 악성 단백질의 혈중 축적으로 인한 신경세포의 사멸 (Dinan and Cryan, 2015) 등이 있다.
이러한 배경에 기반하여, 유용 미생물의 프로바이오틱스의 개념에 정신적 영향을 접목하여 정신작용성 유용미생물 (psychotrophic probiotics)에 대해 사이코바이오틱스 (psychobiotics)라는 새로운 개념으로 정의가 내려졌으며, 실질적으로 사이코바이오틱스를 통해 정신건강을 향상할 수 있다는 연구들이 다양하게 이루어지고 있다 (Dinan et al., 2013). 장뇌축으로 인한 정신질환의 완화를 위해서는 1) 항염증 효과, 2) 신경전달물질의 유지 및 강화, 3) 숙주의 건강에 우호적인 장내균총의 변화 등의 효과들이 요구될 수 있다.
이에 본 발명자들은 유용 미생물 중에서도 신규 미생물인 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주가 도파민의 분비를 증진시키고 세로토닌의 생성을 회복시키는 기능이 있음을 확인하였고, 따라서 상기 균주를 이용한 정신질환의 치료 또는 정신건강 개선이 가능함을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
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본 발명의 목적은 도파민 분비 증진 기능이 있는 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주(Lactobacillus reuteri ATG-F4, 수탁번호 KCTC13717BP) 및 이를 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 도파민 분비 증진 기능이 있는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주(Lactobacillus reuteri ATG-F4, 수탁번호 KCTC13717BP)에 관한 것이다.
또한 상기 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주는 항염 효능이 있는 것을 특징으로 한다.
또 다른 양태에서 본 발명은 상기 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 또는 이의 배양물을 함유하는 정신질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 정신질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는데, 상기 정신질환은 주의력결핍 과잉행동장애, 기억장애, 우울장애, 범불안장애 및 양극성장애로 이루어진 질환에서 선택될 수 있다.
본 발명의 균주 또는 이의 배양물은 도파민의 생성을 증가시킬 수 있기에, 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물이나 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품으로의 제공도 가능하다.
이 외에도 상기 균주 또는 이의 배양물은 도파민의 분비 증가 활성으로 인해 기억력이나 인지기능의 개선용 건강기능식품으로의 활용도 용이하다.
상기 건강기능식품은 바람직하게는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 균주는 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주는 도파민의 분비 증진 기능 이외에도 항염 효능이 있는데, 보다 바람직하게는 IL-10(Interleukin-10)의 발현을 증가시키며, NO(Nitric Oxide)의 생성을 억제하여 항염 기능을 활성화 하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 균주는 암피실린(ampicillin), 반코마이신(vancomycin), 젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 스트렙토마이신(Streptomycin), 클린다마이신(clindamycin), 에리트로마이신(erythromycin), 테트라사이클린(tetracycline) 및 클로람페니콜(Chloramphenicol)로 이루어진 군에서 선택되는 항생제에 대한 내성이 없는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 또는 이의 배양물을 함유하는 약학 조성물을 제공할 수 있다. 상기 약학 조성물은 주의력결핍 과잉행동장애, 기억장애, 우울장애, 범불안장애, 양극성장애 등의 각종 정신질환, 파킨슨병의 예방, 개선 또는 치료에 효과적이다.
상기 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 또는 이의 배양물은 본 발명의 약학 조성물에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 균주 또는 이의 배양물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 균주는 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 또는 이의 배양물과 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 기억장애, 우울장애, 범불안장애, 양극성장애 등의 각종 정신질환, 파킨슨병의 예방 또는 개선에 효과적이며, 기억력과 인지기능의 개선에도 효과가 있다.
상기 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 또는 이의 배양액은 본 발명의 건강기능식품에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 균주를 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명의 균주 또는 이의 배양액을 함유하는 조성물로 유도되는 치료의 개념은 본원발명의 균주 또는 이의 배양액의 섭취로 인해 질병이 예방, 호전, 개선 또는 치료되는 광의의 개념을 갖는다.
본 발명은 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주(수탁번호 KCTC13717BP)에 관한 것으로서, 상기 균주는 도파민 분비 증진 기능이 있어 주의력결핍 과잉행동장애, 기억장애, 우울장애, 범불안장애, 양극성장애 등의 정신질환, 파킨슨병 등을 예방 또는 개선할 수 있는 건강기능식품으로 이용가능하며, 기억력이나 인지기능의 개선에도 매우 효과적인 조성물로 사용될 수 있다. 게다가 상기 균주는 IL-10(Interleukin-10)의 발현을 증가시키며, NO(Nitric Oxide)의 생성을 억제하는 항염 효능이 있는 데다가 항생제에 대한 내성이 없어 각종 건강증진 효능이 있는 식품에 용이하게 적용가능하다.
도 1은 Lactobacillus reuteri ATG-F4를 이용하여 RAW 264.7 세포에서 LPS로 염증 유도시 증가한 IL-10 생성 결과(도 1A) 및 LPS로 유도된 염증 반응으로 생성되는 NO의 저해효과를 확인한 결과(도 1B)를 나타낸다.
도 2는 4주 동안 Lactobacillus reuteri ATG-F4 또는 암피실린(Amp)을 투여한 쥐에서, 혈청 내 도파민의 농도가 증가된 상태(도 2A) 및 혈청 내 세로토닌의 유지상태(도 1B)를 나타낸다.
도 3은 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균 섭취에 따른 마우스모델 균총 변화 분석 결과를 나타낸다(ABX: 항생제 처리 실험군, Control 무처리 실험군, F4: F4 유산균 급여 실험군).
도 4는 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균 섭취에 따른 마우스의 일주기 리듬 (Circadian rhythm)에 관여하는 유전자인 Per1(NM_001159367.2), Per2(NM_011066.3), Per3(NM_001289877.1)의 변화를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 4주 동안 Lactobacillus reuteri ATG-F4 또는 암피실린(Amp)을 투여한 쥐에서, 혈청 내 도파민의 농도가 증가된 상태(도 2A) 및 혈청 내 세로토닌의 유지상태(도 1B)를 나타낸다.
도 3은 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균 섭취에 따른 마우스모델 균총 변화 분석 결과를 나타낸다(ABX: 항생제 처리 실험군, Control 무처리 실험군, F4: F4 유산균 급여 실험군).
도 4는 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균 섭취에 따른 마우스의 일주기 리듬 (Circadian rhythm)에 관여하는 유전자인 Per1(NM_001159367.2), Per2(NM_011066.3), Per3(NM_001289877.1)의 변화를 확인한 결과를 나타낸다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. F4 유산균의 분리와 동정>
신생아 분변 (공여자: 백*현, 2018년 5월 23일 출생, 대전, 대한민국)을 2018년 5월 31일 (생후 8일차)에 공여받았으며, 이를 0.9% 식염수에 10배 연쇄희석법으로 희석한 결과물을 de Man Rogosa Sharpe (MRS) 배지에 도말하여 37℃에 48시간 가량 배양하였다.
배양된 MRS배지에서 발생한 유산균들의 콜로니를 현미경으로 관찰하여 간균 형태, 카탈라제 (catalase) 반응이 없는 것을 골라내어, 항 전장유전체분석 (whole genome sequencing)을 진행하였고 F4라 하였다.
F4 균주의 16S rRNA 염기서열 분석은 ㈜ 솔젠트 (Solgent, Dajeon)에 의뢰하였다. 염기서열 분석을 위한 primer는 27F (5′ - AGA GTT TGA TCC TGG CTC AG - 3′), 518F (5′ - CCA GCA GCC GCG GTA ATA C - 3′), 907R (5′ - CCG TCA ATT CMT TTR AGT TT - 3′), 1492R (5′ - GGT TAC CTT GTT ACG ACT T - 3′)을 이용하여 총 4번의 염기서열 reading을 하였고, 각 reading의 염기서열 alignment를 통해 도출된 contig 염기서열을 National Center for Biotechnology Information (NCBI)의 BLAST online tool (https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)를 이용하여 분석하였다.
16S rRNA sequencing을 통해 얻은 하기 서열번호 1의 염기서열을 NCBI의 BLAST database에 대조해본 결과, Lactobacillus reuteri strain IRT와 16S rRNA 서열이 99.9% 일치하여 분류학상 위치는 Lactobacillus reuteri에 속하는 것으로 나타났다.
이에, 본 발명의 균주의 이름을 Lactobacillus reuteri ATG-F4로 명명하였고, 한국생물자원센터에 2018년 11월 15일 기탁하였다(수탁번호 KCTC13717BP).
서열번호 1 :
Lactobacillus reuteri
ATG-F4의 16S rRNA 염기서열
다음으로는 당발효 패턴을 통한 동정 및 특성을 파악하기 위해 API50 CH test (BioMerieux, France)를 실시하였다. 간략하게 10 mL API 50CHL medium (BioMerieux, France)에 순수배양된 유산균을 약 0.5의 OD600 흡광도가 되도록 현탁한 후, 현탁배양액을 API 50CH test strip의 각 cuple에 접종하여 37℃에서 배양하였다. 접종 후 24, 48, 72시간째 시점에서 당발효 결과를 확인하여 표 1에 나타내었다.
| Carbohydrates | Lb. reuteri ATG-F4 |
| Glycerol | - |
| Erythritol | - |
| D-Arabinose | w |
| L-Arabinose | + |
| Ribose | + |
| D-Xylose | w |
| L-Xylose | - |
| Adonitol | w |
| Methyl-βD-Xylopyranoside | - |
| Galactose | + |
| Glucose | + |
| Fructose | - |
| Mannose | - |
| Sorbose | - |
| Rhamnose | w |
| Dulcitol | - |
| Inositol | w |
| Mannitol | - |
| Sorbitol | w |
| Methyl-αD-Mannopyranoside | - |
| Methyl-αD-Glucopyranoside | w |
| N-Acetylglucosamine | - |
| Amygdalin | - |
| Arbutin | w |
| Esculin | + |
| Salicin | w |
| Cellobiose | w |
| Maltose | + |
| Lactose | + |
| Melibiose | + |
| Sucrose | + |
| Trehalose | - |
| Inulin | - |
| Melezitose | - |
| Raffinose | + |
| Starch | - |
| Glycogen | - |
| Xylitol | - |
| Gentiobiose | w |
| Turanose | - |
| Lyxose | - |
| Tagatose | - |
| D-Fucose | - |
| L-Fucose | + |
| D-Arabitol | w |
| L-Arabitol | w |
| Gluconate | + |
| 2-keto-gluconate | - |
| 5-keto-gluconate | - |
| 양성: +, 약한 양성: w, 음성: - | |
F4 유산균의 당분해능을 조사한 결과 D-아라비노스, D-자일로스, 아도니톨, 람노오스, 이노시톨, 소르비톨, 메틸-αD-글루코파이라노사이드, 알부틴, 살리신, 셀로비오스, 젠티비오스, L-아라비톨, D-아라비톨에 대하여는 약한 양성 반응 (48시간 이내에 파란색이 녹색으로 변화)이 나타났으며, L-아라비노스, 리보오스, 갈락토스, 글루코스, 에스큘린, 말토오스, 락토오스, 멜리비오스, 슈크로오스, 라피노오스, L-푸코오스, 글루코네이트에 대하여서는 양성 반응 (48시간 이내 파란색이 노란색으로 변화)이 나타났다. 총 25개의 당을 분해할 수 있는 능력이 있는 것으로 나타났다.
<실시예 2. F4 유산균의 항생제 안전성>
항생제 테스트는 ampicillin, vancomycin, gentamicin, kanamycin, streptomycin, clindamycin, erythromycin, tetracycline, chloramphenicol의 9종의 항생제 E-test strip (BioMerieux, France)을 이용하여 최저저해농도 (minimum inhibitory concentration, MIC)값을 확인하였다. 간략히 설명하자면, 시험하고자 하는 유산균을 약 OD600 흡광도 0.8로 각각 현탁하여 멸균된 면봉을 이용하여 MRS 고체배지에 도말하였다. 유산균이 도말된 고체배지는 약 3분간 건조 후 E-test strip을 올려 37℃에서 24-48시간 가량 배양하였다. 단, 유산균들의 특성상 aminoglycoside계열인 gentamicin, kanamycin, streptomycin에 대하여 자연적 고유내성 (intrinsic resistance)가 발생하는 경우가 있기에, 해당 항생제들에 대한 test medium은 plate count agar (PCA, Difco Laboratories, USA) 또는 Mueller-Hinton agar (MHA, Difco Laboratories, USA)를 사용하였다. 항생제의 종류와 안전하다고 판단될 수 있는 최저저해농도의 기준은 European food safety authority (EFSA)에서 발간한 가이드라인을 참조하였다 (EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed, 2012).
표 2에 주요 항생제들에 대한 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균의 최저저해농도 (MIC) 측정 실험 결과를 기재하였는데, 각 EFSA에서 제시한 한계치는 함께 기록되어 있다. 그 결과 EFSA guideline의 한계치보다 현저히 낮은 항생제 감수성을 확인하였고, 항생제 내성 유전자를 주고받는 위험성이 없는 것을 알 수 있다.
또한 이후의 전장유전체 정보를 이용하여 PathoFinder 통해 F4 유산균의 병원성 여부를 예측했을 때도, 데이터베이스에 대조한 결과 non-human pathogen으로 나타나 인체 유해성은 없을 것으로 확인되었다(실시예 6 참조).
| Strains | ㎍/㎖ | ||||||||
| AMP | VAN | GEN | KAN | STR | CD | ERY | TET | CM | |
| Lb. reuteri ATG-F4 | 0.25 | NR | 0.5 | 3 | 0.38 | 0.016 | 0.64 | 0.75 | 1.5 |
| EFSA guideline | 4 | NR | 8 | 64 | 64 | 1 | 1 | 16 | 4 |
| AMP, ampicillin; VAN, vancomycin; GEN, gentamicin; KAN, kanamycin; STR, Streptomycin; CD, clindamycin; ERY, erythromycin; TET, tetracycline; CM, Chloramphenicol; NR, not required. |
|||||||||
<실시예 3. F4 유산균의 항염증 효과 확인>
F4 유산균의 항염증 효과를 측정하기 위해 세포를 이용한 cytokine 정량 실험을 수행하였다. 처리물질로써 F4 유산균은 MRS broth로 액상배양 후, 원심분리하고 균주의 균체를 회수하여 10배 농축하였다. 농축액에 lysozyme을 1시간 동안 처리하고 초음파 파쇄를 한 후에 고형분 분석을 통해 정량하였다. 세포는 쥐의 대식세포주인 RAW 264.7을 사용하였고, 각 세포실험에 사용한 배지조건은 10% fetal bovine serum (Gibco, USA), 1% penicillin/streptomycin cocktail (Sigma-aldrich, Germany)를 첨가한 Gibco® dulbecco modified eagle medium (DMEM, Gibco, USA)를 사용하였다. 물질 처리에 앞서 약 80~90% 가량의 confluency로 배양된 RAW 264.7 세포를 회수하여 24 well plate의 각 well 당 1 × 106 cell이 되도록 seeding하였다. Seeding 후 24시간 동안 37℃, 5% CO2의 환경에서 배양하여 24 well plate에 부착 및 안정화 되도록 하였다. 실험군은 F4 유산균의 파쇄물을 100 ㎍/㎖ 농도로 단독 처리한 실험군, Lipopolysaccharide (LPS, Sigma-aldrich, Germany) 1 ㎍/㎖를 F4 유산균 파쇄물과 공동 처리한 염증 유도 실험군, 양성대조군으로는 LPS를 1 ㎍/㎖ 처리한 실험군, 음성대조군으로는 아무 물질도 처리되지 않은 실험군을 사용하였다. 물질 처리 후 24시간을 37℃, 5% CO2의 환경에서 배양하고, 세포배양액을 회수하여 항염증 사이토카인인 IL-10에 대한 enzyme linked immunosorbent assay (ELISA)를 mouse IL-10 Quantikine ELISA Kit (R&D systems, USA)를 이용하여 측정하였다. 추가적으로 염증 지표인 nitric oxide (NO)의 LPS로 유도된 군에서 생성 억제가 되는지 확인하기 위해, 사이토카인을 측정한 세포실험에서 생성된 세포 배양 상등액을 일정량 96well에 옮겨 담은 후 Griess reagent(modified, SIGMA, USA)를 100 ㎕를 주입하여 10분간 실온에서 반응시킨 후 ELISA reader을 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. 생성된 NO의 양은 세포배양액 중에 존재하는 NO의 비율을 LPS를 처리한 군을 대조군으로 잡고 산출 및 비교하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, RAW 264.7에 F4 유산균의 파쇄물 단독으로도 처리한 경우에 90.38 pg/㎖로 아무것도 처리하지 않은 control의 IL-10 생성량 28.24 pg/㎖에 비하여 유의미한 IL-10이 유도되었다(도 1A). LPS 염증반응을 유도한 경우에는 IL-10이 166.60 pg/mL 생성되었고, F4 유산균의 파쇄물을 동시에 처리했을 때에는 5.5배 가량 높은 916.39 pg/mL의 IL-10이 생성되었다. 항염증 사이토카인인 IL-10에 의한 실질적인 염증 억제효과라고 할 수 있는 NO 생성 역시 LPS 유도 염증을 35.89% 수준으로 유의미하게 감소시킨 것을 확인할 수 있다(도 1B).
<실시예 4. F4 유산균의 혈중 신경전달물질 유도 효과>
모든 동물실험에 앞서 ㈜에이투젠의 실험동물운영위원회 (IACUC)에 의해 동물실험이 적절한 절차로 승인번호 ATG-IACUC-REV-180810로 승인되었으며, 윤리적 동물실험의 지도가 이루어졌다. 4주령의 C57BL/6J를 중앙실험동물 (Seoul, Korea)을 통하여 구입하였으며, 일반 사료와 식수를 급여하는 대조군 (Ctrl), 일반 사료와 1g/ℓ 농도의 암피실린(Ampicillin)이 포함된 식수를 급여하는 장균총 불균형실험군 (Amp), 일반 사료와 약 107 CFU/㎖의 F4를 포함한 식수를 급여하는 유산균 급여군 (F4)으로 실험군을 나누었으며, 각 실험군 당 5마리의 쥐를 사용하였다. 4주령의 쥐를 1주간 안정화를 한 뒤, 서술한 실험군과 같이 4주간 실험을 진행하였다. 총 실험은 독립적으로 2번 반복되었다.
4주간의 급여 실험 후에 에테르를 이용하여 쥐를 마취한 후, 심장으로부터 혈액을 획득하였다. 획득한 혈액은 상온에서 1시간 동안 굳도록 두었다가 2,500 rpm으로 20분간 원심분리하여 혈청을 얻었다. 얻어낸 혈청은 dopamine ELISA kit (Abnova, Taiwan)와 serotonin ELISA kit (Abcam, USA)을 이용하여 혈중 도파민과 세로토닌의 양을 측정하였다.
실험 종료시점에서 회수된 각 실험쥐의 혈청을 분석한 결과, 도 2와 같이 도파민은 대조군 (Ctrl)에서 2.95 ng/㎖, 장균총불균형군 (Amp)에서 2.09 ng/㎖, F4 유산균 식이군 (F4)에서 5.43 ng/㎖이 생성된 것을 확인하였으며, Ctrl과 Amp간에는 유의미한 차이가 없으나 F4에서는 Ctrl과 Amp에 비교하여 약 3배 가량 유의미하게 중가한 도파민의 생성을 확인할 수 있었다 (도 2A). 세로토닌의 경우 Ctrl에서 3537.2 ng/㎖, Amp에서 2365.0 ng/㎖, F4에서 3413.3 ng/㎖으로 측정되었으며, Ctrl과 F4간의 차이는 없었으나, 항생제 식이군에 비하여 유의미하게 높은 것을 확인하였다 (도 2B). Amp에서는 장내 균총의 불균형이 일어나 유의미하게 세로토닌이 Ctrl과 F4에 비하여 저하된 것을 확인하였다.
<실시예 5. F4 유산균으로 유도된 장내균총의 변화>
실시예 4에서 수행한 동물실험에서, 각 실험군 쥐들을 30분 동안 개별케이지에 넣어두는 방식으로 분변을 각 실험군별의 각 개체별로 신선하게 채취하였으며 즉시 -80℃에서 동결하였다. 동결된 시료로부터 추출된 metagenomic DNA 로부터 ㈜마크로젠의 Miseq platform을 이용하여 16S rRNA의 V3-V4 영역 amplicon sequence를 얻었으며, 이를 이용하여 F4 유산균으로 인한 장균총 변화를 분석하였다.
그 결과, 도 3의 결과와 같이, F4 유산균에 의해 바뀌는 장내 균총을 비교하기 위해 항생제를 처리한 그룹 (ABX, 1g/L ampicillin 식수 급여), 무처리 그룹 (Control), F4 유산균 처리 그룹 (F4)으로 나누어 각 다섯 마리씩 반복군을 비교할 때, F4 균주 처리군이 Bacteroidetes (하늘색)그룹을 유의성 있게 증가시키며, Proteobacteria 그룹 (보라색)을 억제하여 장내균총을 변화시키는 프로바이오틱스로서 효과를 나태낼 수 있음을 확인하였다. 또한 Control과 비교하였을 때, F4의 급여한 쥐에서 모두 눈에 띄는 Firmicutes (주황색)의 변화를 확인하였다.
<실시예 6. F4 유산균의 전장유전체 분석>
F4 유산균의 전장 유전체 분석을 위해 genomic DNA를 추출하여 Pacific Bioscience 사의 Single Molecule Real-Time (SMRT) sequencing 기법을 이용하여 염기서열을 분석하였다. 생산된 염기서열 데이터는 SMRT analysis software v2.3.0의 Hierarchical Genome Assembly Process (HAGP) 2 protocol을 이용하여 assemble 하였으며, annotation을 위해 Rapid Annotation using Subsystem Technology (RAST) server (http://rast.nmpdr.org/)를 활용하였다. 또한, 기존에 알려진 Lactobacillus reuteri strain 과의 유사성 확인을 위해 Average Nucleotide Identity (ANI) analysis를 진행하였으며, PathoFinder 1.1 https://cge.cbs.dtu.dk/services/PathogenFinder/)을 이용하여 유전정보로부터 안전성 여부를 한번 더 검증하였다.
이렇게 확인된 F4 유산균의 유전체 정보를 2018년 11월 현재 complete genome sequence로 등록된 12개의 Lactobacillus reuteri 속의 균주와 비교한 결과, 전체 유전체 크기가 모두 달랐으며, ANI 분석 결과 0.01~4.66%의 상이성을 보여 기존 균주와는 독립성을 가지는 균주로 확인된다 (표3).
| Strain | Size (Mb) | GC% | ANI | Scaffolds | Release Date |
| ATG-F4 | 2.04151 | 38.9 | - | 1 | - |
| DSM 20016 | 1.99962 | 38.9 | 99.99 | 1 | 2007-06-01 |
| JCM 1112 | 2.03941 | 38.9 | 99.98 | 1 | 2008-04-15 |
| SD2112 | 2.31684 | 39 | 95.47 | 5 | 2011-06-20 |
| ATCC 53608 | 2.09124 | 38.8 | 95.87 | 3 | 2015-11-17 |
| I5007 | 2.09328 | 38.9 | 96.34 | 7 | 2013-06-14 |
| TD1 | 2.14545 | 38.8 | 96.46 | 1 | 2013-07-23 |
| IRT | 1.99397 | 38.9 | 99.96 | 1 | 2015-07-06 |
| ZLR003 | 2.2341 | 38.7 | 95.92 | 1 | 2016-04-12 |
| I49 | 2.04477 | 38.8 | 96.47 | 1 | 2016-07-20 |
| Byun-re-01 | 2.24451 | 38.9 | 96.28 | 1 | 2018-07-13 |
| SKKU-OGDONS-01 | 2.25997 | 38.9 | 96.33 | 1 | 2018-07-13 |
| WHH1689 | 2.04418 | 39.3 | 95.34 | 1 | 2018-04-26 |
또한, annotation 된 정보를 바탕으로 coding sequence를 카테고리화 한 결과 112 개의 carbohydrate transport and metabolism 관련 유전자와, 81개의 Cell wall, membrane, envelope biogenesis 관련 유전자를 가져 프로바이오틱스 효능을 나타낼 수 있음을 확인하였다 (표4).
| Predicted function | Gene count |
| Translation, ribosomal structure and biogenesis | 138 |
| RNA processing and modification | 0 |
| Transcription | 109 |
| Replication, recombination and repair | 214 |
| Chromatin structure and dynamics | 0 |
| Cell cycle control, cell division, chromosome partitioning | 19 |
| Nuclear structure | 0 |
| Defense mechanisms | 34 |
| Signal transduction mechanisms | 48 |
| Cell wall/membrane/envelope biogenesis | 81 |
| Cell motility | 4 |
| Cytoskeleton | 0 |
| Extracellular structures | 0 |
| Intracellular trafficking, secretion, and vesicular transport | 20 |
| Posttranslational modification, protein turnover, chaperones | 49 |
| Energy production and conversion | 72 |
| Carbohydrate transport and metabolism | 112 |
| Amino acid transport and metabolism | 136 |
| Nucleotide transport and metabolism | 82 |
| Coenzyme transport and metabolism | 78 |
| Lipid transport and metabolism | 43 |
| Inorganic ion transport and metabolism | 71 |
| Secondary metabolites biosynthesis, transport and catabolism | 17 |
| General function prediction only | 197 |
| Function unknown | 469 |
<실시예 7. 일주기 리듬 관여 유전자의 변화 확인>
실시예 4에서 수행한 실험에서, 각 실험군 쥐들의 소장을 얻어 RNA-seq기법을 이용하여 mRNA를 추출한 후, ㈜마크로젠에 의뢰하여 Novaseq platform을 이용하여 일주기 리듬 관여 유전자의 발현 변화를 측정하였다.
그 결과, 도 4의 결과와 같이, F4 유산균에 일주기 리듬 (Circadian rhythm)에 관여하는 유전자인 Per1(NM_001159367.2), Per2(NM_011066.3), Per3(NM_001289877.1)이 대조군(Ctrl)과 암피실린 처리군(Amp)에 비해 확연하게 높아진 것을 확인할 수 있다.
이와 같은 유전자에 대해 인간의 Per1(NM_002616.3), Per2(NM_022817.3), Per3(NM_001289861.1)와 관련되어 일주기 리듬이 우울증, 자폐증, 파킨슨병에 이르기까지 다양한 정신성 영향을 주는 것으로 보고되어 있고 (Nievergelt et al., 2006; Partonen et al., 2007; Lauretti et al., 2017), 더 나아가 도파민 생성과 연관하여 일주기 리듬이 다양한 정신장애를 아우르는 기분장애들과 관련 있음이 역시 보고되었다 (Radwan et al., 2018).
결론적으로 F4 유산균으로 인해 일주기 리듬이 강화되고 이와 연계하여 도파민이 증가함을 유추할 수 있고, 이 결과는 궁극적으로 인지, 신경계 질환에 F4 유산균을 적용할 수 있음을 시사한다.
이상과 같은 실시예 1 내지 7의 실험들을 통해, 본 발명에서 사이코바이오틱스로써 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균의 핵심 기전은 1) 항염증 효과, 2) 혈중 도파민 증가 효과, 3) 건강한 장내균총으로의 변화로 서술할 수 있다. 항염증은 전신적 효과로 이어지며, 가깝게는 소화기관의 밀착면점의 증가 및 체내로의 독성물질 유입을 막아주고 멀게는 전신에 영향을 주어 신경세포에 연관된 면역세포들의 공격성을 잠재우는 역할을 할 수 있다 (Fung et al., 2017). 도파민은 정서적 발달에 중요한 신경전달물질로서 세로토닌, 옥시토신 등의 행복, 삶의 질과 관련된 다른 신경전달물질들에 영향을 주고, 스트레스 저항성과도 관련이 있으며 (Baskerville and Douglas, 2010), 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)와도 관련된다(Ayano, 2016).
또한 이와 관련하여 도파민, 세로토닌과 같은 신경전달물질들과 장내 미생물들의 연관성에서 볼 때, 직간접적으로 이에 긍정적인 영향을 주는 것이 공생관계에 유리한 방향으로 진화한 것이라는 학계의 견해도 있다 (Johnson and Foster, 2018). 장내 균총의 변화에서는 Bacteroidetes의 증가가 확연히 나타났는데, 이 변화는 건강한 장내균총의 구성이라고 볼 수 있다. 정신적 질환이 발생한 개체들에서 나타나는 Bacteroidetes의 감소 및 Bacteroidetes/Firmicute 비율이 낮아지는 것은 자폐증, 우울증 등 정신적 장애들의 발병에 장내균총의 변화가 긴밀하게 연관되어 있는 것으로 보고되어 있다 (Barrett et al., 2013; Desbonnet et al., 2014; Dinan and Cryan, 2015; Fung et al., 2017).
따라서, 본 발명의 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균은 위에 서술한 세가지 효과를 통해 사이코바이오틱스의 성질을 확연히 가진다고 볼 수 있고, 특히 Lactobacillus reuteri ATG-F4 유산균 급여 시 생체내의 도파민의 증가는 주목할 만한 발견이라고 할 수 있다.
<제제예 1. 식품 제조>
제제예 1-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주를 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 1-2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주를 밀가루에 0.1 중량%로 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 1-3. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주를 우유에 0.1 중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 1-4. 야채주스 제조
본 발명의 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 0.5g을 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예 1-5. 과일주스 제조
본 발명의 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
<제제예 2. 약학 조성물 제조>
본 발명의 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주의 동결건조 분말 0.1g을 유당 0.5g과 혼합하여 콜라겐 캡슐에 투입하여 캡슐제로 제조하였다.
[수탁기관]
기탁기관명 : 한국생물자원센터
수탁번호 : KCTC13717BP
수탁일자 : 20181115
<110> AtoGen Co., Ltd
<120> Novel Lactobacillus reuteri ATG-F4 for stimulating dopamin
secretion, composition comprising thereof for preventing or
treating mental illness
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1523
<212> DNA
<213> Unknown
<220>
<223> Lactobacillus reuteri
<400> 1
tcaggatgaa cgccggcggt gtgcctaata catgcaagtc gtacgcactg gcccaactga 60
ttgatggtgc ttgcacctga ttgacgatgg atcaccagtg agtggcggac gggtgagtaa 120
cacgtaggta acctgccccg gagcggggga taacatttgg aaacagatgc taataccgca 180
taacaacaaa agccgcatgg cttttgtttg aaagatggct ttggctatca ctctgggatg 240
gacctgcggt gcattagcta gttggtaagg taacggctta ccaaggcgat gatgcatagc 300
cgagttgaga gactgatcgg ccacaatgga actgagacac ggtccatact cctacgggag 360
gcagcagtag ggaatcttcc acaatgggcg caagcctgat ggagcaacac cgcgtgagtg 420
aagaagggtt tcggctcgta aagctctgtt gttggagaag aacgtgcgtg agagtaactg 480
ttcacgcagt gacggtatcc aaccagaaag tcacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg 540
taatacgtag gtggcaagcg ttatccggat ttattgggcg taaagcgagc gcaggcggtt 600
gcttaggtct gatgtgaaag ccttcggctt aaccgaagaa gtgcatcgga aaccgggcga 660
cttgagtgca gaagaggaca gtggaactcc atgtgtagcg gtggaatgcg tagatatatg 720
gaagaacacc agtggcgaag gcggctgtct ggtctgcaac tgacgctgag gctcgaaagc 780
atgggtagcg aacaggatta gataccctgg tagtccatgc cgtaaacgat gagtgctagg 840
tgttggaggg tttccgccct tcagtgccgg agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga 900
gtacgaccgc aaggttgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca 960
tgtggtttaa ttcgaagcta cgcgaagaac cttaccaggt cttgacatct tgcgctaacc 1020
ttagagataa ggcgttccct tcggggacgc aatgacaggt ggtgcatggt cgtcgtcagc 1080
tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttgtt actagttgcc 1140
agcattgagt tgggcactct agtgagactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggacg 1200
acgtcagatc atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat ggacggtaca 1260
acgagtcgca aactcgcgag agtaagctaa tctcttaaag ccgttctcag ttcggactgt 1320
aggctgcaac tcgcctacac gaagtcggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcatgccgcg 1380
gtgaatacgt tcccgggcct tgtacacacc gcccgtcaca ccatgggagt ttgtaacgcc 1440
caaagtcggt ggcctaacct ttatggaggg agccgcctaa ggcgggacag atgactgggg 1500
tgaagtcgta acaggaaacc ccg 1523
Claims (12)
- 도파민 분비 증진 기능이 있는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주 (Lactobacillus reuteri ATG-F4, 수탁번호 KCTC13717BP).
- 제1항에 있어서,
상기 균주는 항염 효능이 있는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 루테리 ATG-F4 균주. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 균주 또는 이의 배양물을 함유하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항의 균주 또는 이의 배양물을 함유하는 것을 특징으로 하는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제9항에 있어서,
상기 건강기능식품은 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 스프, 이온음료, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 삭제
- 삭제
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