KR20230015688A - 신규한 락토바실러스 파라카제이 atg-e1 균주 또는 이를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주(Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP), 이를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 호흡기 질환은 미세먼지로 유도된 것을 특징으로 한다. 상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주는 기관지폐포, 폐조직의 면역세포수를 감소시켜 염증성 사이토카인인 IL-17A(Interleukin-17A), TNF-α(tumor necrosis factor-α), MIP2(Macrophage inflammatory protein 2), CXCL-1(C-X-C Motif Chemokine Ligand 1), MIP-1α(MIP2(Macrophage inflammatory protein-α) 또는 IL-6(Interleukin-6)의 발현을 저해하여 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암 등의 다양한 호흡기 질환의 치료제 또는 건강기능식품으로 사용가능하다.
Description
본 발명은 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주(Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP) 또는 이를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
미세먼지는 대기 중에 떠다니거나 흩날려 내려오는 입자상 물질로 석탄 석유 등의 화석연료를 태울 때나 사업장 연소, 자동차 연료 연소 과정에서 많이 발생된다.
미세먼지는 입자의 직경에 따라 구분하며 PM10은 10 ㎛보다 작은 입자이고, PM2.5는 2.5 ㎛보다 작은 입자를 말한다. 미세먼지는 입자가 미세하여 코털이나 기관지 점막을 통해 걸러지지 않고 흡입 시 폐포 또는 뇌까지 직접 침투가 가능하다고 알려져 있다. 일단 미세먼지가 우리 몸속으로 들어오면 면역을 담당하는 세포가 먼지를 제거하여 우리 몸을 지키도록 작용하게 되는데, 이 때 부작용인 염증반응이 나타난다. 기도, 폐, 심혈관, 뇌 등 우리 몸의 각 기관에서 이러한 염증반응이 발생하면 천식, 호흡기, 폐질환 유병률 및 조기 사망률을 증가시킨다고 보고되고 있다. 미세먼지는 종래 세균이나 일시적인 중독 또는 다른 물질이 기도 유입에 의한 호흡기 및 폐 손상과 달리 인체 면역력으로 퇴치할 수 없고, 미세먼지가 호흡기를 통해 유입되면 강제로 배출할 방법도 없다. 또한, 이러한 손상으로 어떤 문제가 발생할지 정확히 알지 못하고 있으므로, 미세먼지로 인해 유도된 기도와 폐의 손상을 예방, 완화, 치료 또는 개선할 수 있고, 이를 통해 유도된 호흡기 질환을 치료할 수 있는 새로운 치료제에 대한 요구가 절실한 실정이다.
프로바이오틱스의 일종인 유산균은 인체의 소화계에 공생하면서 섬유질 및 복합 단백질들을 분해하여 중요한 영양성분으로 만드는 역할을 수행한다. 유산균은 탄수화물을 분해하고, 이를 이용하여 유산을 만드는 세균으로서, 산소가 적은 곳에서 잘 증식하는 혐기성균이다. 최근 유산균을 이용한 다양한 질환에 대한 예방 및 치료효과를 확인하고, 이를 이용한 건강기능식품 및 치료제 개발이 시도되고 있다.
이에 본 발명자들은 유산균을 활용한 호흡기 질환의 개선방법에 대해 다양한 연구를 하던 중, 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주가 미세먼지 독성으로 인한 호흡기 면역을 조절시키고 염증반응을 억제하는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주(Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP), 이를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명은 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주(Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP)에 관한 것이다.
상기 균주에는 이의 생균체, 사균체, 배양물, 균체를 포함하는 배양액, 균체를 제거한 배양액, 배양액의 농축물, 균체나 배양액으로부터 분리된 대사체가 포함될 수 있다.
상기 균주는 미세먼지로 유도되는 호흡기 질환의 예방 또는 치료 효능이 있는 것을 특징으로 한다.
상기 호흡기 질환은 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있다.
상기 균주는 기관지폐포 또는 폐조직에서 염증세포와 면역조절 세포의 수를 감소시키는 효능이 있는 것을 특징으로 하며, 이로 인해, 상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주는 염증성 사이토카인인 IL-17A(Interleukin-17A), TNF-α(tumor necrosis factor-α), MIP2(Macrophage inflammatory protein 2), CXCL-1(C-X-C Motif Chemokine Ligand 1), MIP-1α(MIP2(Macrophage inflammatory protein-α) 또는 IL-6(Interleukin-6)의 발현을 감소하는 효능이 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주를 포함하는 호흡기 질환의 치료 또는 개선용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 또는 일반 식품 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주는 히스타민(histamine), 티라민(tyramine), 푸트렉신(putrecine) 및 카다베르린(cadaverine)의 생체아민(biogenic amine)을 생성하지 않는 것이 특징이다.
상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주는 내산성 또는 내담즙성이 있다.
상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주는 암피실린(ampicillin), 반코마이신(vancomycin), 젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 클린다마이신(clindamycin), 에리트로마이신(erythromycin), 테트라사이클린(tetracycline) 및 클로라암페니콜(chloramphenicol)로 이루어진 군에서 1종 이상 선택되는 항생제에 대한 내성이 없는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 ATG-E1 균주를 포함하는 조성물은 이의 생균체, 사균체, 배양물, 균체를 포함하는 배양액, 균체를 제거한 배양액, 배양액의 농축물, 균체나 배양액으로부터 분리된 대사체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 균주는 MRS의 액체 또는 고체 배지(broth 또는 agar)에서 배양 가능하며, 약 1 × 1010 CFU/mL의 농도까지 배양가능하다.
상기 균주는 35~40℃에서 8~20시간 배양하는 것이 바람직하며, 배양가능한 최적 온도는 37℃, 최소 온도는 15℃, 최대온도는 45℃이고, 최적 pH는 6.0, 배양가능한 최소 pH는 4.0 최대 pH는 7.8 이다. 최적 배양시간은 16시간이며 최소 배양시간은 8시간 최대 배양시간 24시간이다.
또한, 본 발명은 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1은 본 발명의 약학 조성물에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 균주에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제, 질좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 균주는 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1을 함유하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다. 상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1은 본 발명의 건강기능식품에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 산제, 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 균주를 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명은 신규한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주(Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP), 이를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 상기 호흡기 질환은 미세먼지로 유도된 것을 특징으로 한다. 상기 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주는 기관지폐포, 폐조직의 염증 세포 및 다양한 면역세포들의 활성을 억제하고 염증성 사이토카인인 사이토카인인 IL-17A(Interleukin-17A), TNF-α(tumor necrosis factor-α), MIP2(Macrophage inflammatory protein 2), CXCL-1(C-X-C Motif Chemokine Ligand 1), MIP-1α(MIP2(Macrophage inflammatory protein-α) 또는 IL-6(Interleukin-6)등의 발현을 저해하여 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암 등의 다양한 호흡기 질환의 치료제 또는 건강기능식품으로 사용가능하다.
도 1은 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 기관지폐포세척액의 총 세포 수와 neutrophils 세포수와 이들의 사진을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 기관지폐포세척액의 세포 내 염증성 사이토카인의 단백질 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 페 조직 세포 내 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 폐 조직 염색 사진을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주의 16S rRNA 염기서열을 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 기관지폐포세척액의 세포 내 염증성 사이토카인의 단백질 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 페 조직 세포 내 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 정도를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 및 미세먼지를 처리한 동물모델에서의 폐 조직 염색 사진을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주의 16S rRNA 염기서열을 나타낸 그림이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 락토바실러스 파라카제이 (
Lactobacillus paracasei
) ATG-E1 신규 유산균의 분리 및 동정>
균주 확보를 위해 아기(신생아) 분변을 확보하여 고압 멸균된 백에 생리식염수 (0.85% NaCl/L) 90ml을 넣고, 원재료 샘플을 10g 넣은 후 균일하게 섞어준 후 1ml을 분주하여 9ml의 생리식염수에 10배수로 계단 희석하여 MRS 고체배지에 3회 반복하여 도말하였다. 그 후 37℃ 배양기에서 48시간 이상 키우고, 이 후 자라난 균을 0.3% 과산화수소를 이용한 카탈라제(catalase) 테스트와 그람 염색법을 통해 분석하였다. 그 후 카탈라제 음성이며 그람 양성이고 간균 로드(rod) 모양인 균을 선별하여 균주의 16S rDNA 유전자 염기서열을 분석하였고 하여 16S rRNA sequencing을 통해 얻은 염기서열을 NCBI BLAST database에 대조해본 결과, Lactobacillus paracasei와 16S rRNA서열이 99.9% 일치하여 분류학상 위치는 Lactobacillus paracasei 에 속하는 것으로 나타났다.
또한, Oxford Nanopore Technologies사의 MinION seqeuencing platform을 이용하여 3,124,497 bp의 완성된 전장유전체 염기서열을 확보하였으며, 표준균주 Lactobacillus paracasei (ATCC 25302)의 전장유전체와 비교를 위해 Average Nucleotide Identity (ANI) 분석 결과 98.37%의 유사성을 가져, 전장유전체 상에서 1.63%의 차이를 나타내어 신규한 균주로 판명하였다 (표 1). 이에 본 신청 원료를 Lactobacillus paracasei ATG-E1로 명명하고, 한국생명공학연구원의 생물자원센터에 수탁번호 KCTC 14245BP로 균주를 수탁하였다.
| 항목 | 수치 |
| ANI value | 98.37 % |
| ATG-E1 genome size | 3,124,497 bp |
| Type strain genome size | 2,939,640 bp |
<실시예 2. 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 신규 유산균의 특성 확인>
실시예 2-1. 당 이용 특성
본 발명에서 분리된 락토바실러스 파라카제이 (Lactobacillus paracasei) ATG-E1 균주의 당 이용 특성을 API 50 CH test(Biomerieux)를 사용하여 해당 매뉴얼의 방법을 따라 수행하여 알아보았다. 그 결과 본 발명의 락토바실러스 파라카제이 (Lactobacillus paracasei) ATG-E1 균주는 하기의 표 2와 같은 당 이용 특성이 관찰되었다.
| Carbohydrate | Use for fermentation | Carbohydrate | Use for fermentation |
| Control | - | Esculin ferric citrate | + |
| Glycerol | - | Salicin | + |
| Erythritol | - | D-cellobiose | + |
| D-arabinose | - | D-maltose | + |
| L-arabinose | - | D-lactose | + |
| D-ribose | + | D-melibiose | - |
| D-xylose | - | D-saccharose (sucrose) | + |
| L-xylose | - | D-trehalose | + |
| D-adonitol | + | Inulin | - |
| Methyl-D-xylopyranoside | - | D-melezitose | + |
| D-galactose | + | D-raffinose | - |
| D-glucose | + | Amydon (starch) | + |
| D-fructose | + | Glycogen | - |
| D-manose | + | Xylitol | - |
| L-sorbose | + | Gentiobiose | + |
| L-rhamnose | - | D-turanose | + |
| Dulcitol | - | D-lyxose | - |
| Inositol | - | D-tagatose | + |
| D-manitol | + | D-fucose | - |
| D-sorbitol | + | L-fucose | - |
| Methyl-D-mannopyranoside | - | D-arabitol | - |
| Methyl-D-glucopyranoside | + | L-arabitol | - |
| N-acetylglucosamine | + | Potassium Gluconate | + |
| Amygdalin | - | Potassium 2-KetoGluconate | + |
| Arbutin | + | Potassium 5-KetoGluconate | - |
실시예 2-2. 내산성과 내담즙성 테스트
인체(위와 십이지장) 환경과 비슷한 조건으로 설정된 SSDP(simulated stomach duodenum passage) 방법으로 균주의 내산성 및 내담즙성 실험을 수행하였다. 분리한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1균주를 18시간동안 MRS 액체배지에서 배양시킨 후 1ml의 균주액을 튜브에 담아 원심분리(3000xg, 5 분, 4℃)한 후, 상층액은 버리고 세포 펠렛은 생리식염수로 세척하는 과정을 2회 반복 수행하였다. 그 후 생리식염수를 제거하고, 침전된 균은 pH 3으로 조절된 MRS 액체배지 10ml에 혼합하였다. 그 현탁액 중 1ml을 취해 10배로 계단식 희석하여 MRS 고체배지에 도말하여 24~48시간 37℃에 배양 후 생성된 균수를 계수함으로 최초 균의 CFU/ml을 계수하고 나머지 9ml은 37℃에 1시간 배양 한 후 담즙산(10g 옥스갈(oxgall)에 증류수 100ml을 섞어 고압멸균하여 사용)과 17ml의 십이지장액(duodenum juice; 6.4g/L NaHC03, 0.239g/L KCl 및 1.28g/L NaCl를 증류수에 잘 섞은 후 pH를 7.4로 맞추어 고압멸균하여 사용)을 연속적으로 섞어 계수하였다. 그리고 계수된 최초 균의 CFU/ml과 3시간 살아남아 있는 균의 CFU/ml을 비교하여 생존률로 나타내었다.
| 초기 생존율(%) | pH3.0에서 한 시간 후 생존율 (%) |
0.3% 옥스갈에서 두시간 이상 후 생존율 (%) | |
| 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 | 100 | 73.0 | 51.48 |
표 3을 통해 확인된 바와 같이 락토바실러스 카제이 ATG-E1의 위산 조건과 담즙을 거쳐 소장까지 생존율이 매우 높은 것을 확인할 수 있다.
실시예 2-3. 항생제 내성 테스트
항생제 ampicillin, vanacomycin, gentamicin, kanamycin, streptomycin, clindamycin, erythromycin, tetracycline, chlorampenicol의 9종 항생제 E-test strip (BuoMerieux, France)을 이용하여 최저저해 농도 (minimum inhibitory concentration, MIC) 값을 확인하였다. 간략히 설명하자면, 시험하고자 하는 유산균을 약 OD600 흡광도 0.8로 각각 현탁하여 멸균된 면봉을 이용하여 MRS 고체배지에 도말하였다. 유산균이 도말된 고체배지는 약 3분간 건조 후 E-test strip을 올려 37℃에서 48시간 가량 배양하였다. 단, 유산균들의 특성상 aminoglycoside 계열인 genetamicin, kanamycin, streptomycin에 대하여 자연적 고유내성 (intrinsic resistance) 가 발생하는 경우가 있기에, 해당 항생제들에 대한 test medium은 plate count agar (PCA, Difo Labboratories, USA) 또는 Mueller-Hinton agar (MHA, Difco Laboratories, USA)를 사용하였다. 항생제의 종류와 안전하다고 판단될 수 있는 최저저해농도의 기준은 European food safety authority (EFSA)에서 발간한 가이드라인을 참조하였다.
| AMP | VAN | GEN | KAN | STR | CD | ERY | TET | CM | |
| 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 | 2 | NR | 24 | 48 | 16 | 0.19 | 0.125 | 0.75 | 4 |
| EFSA (European food safety authority) |
4 | NR | 32 | 64 | 64 | 1 | 1 | 4 | 4 |
| AMP: ampicillin; VAN: vancomycin, GEN: Gentamicin, KAN: kanamycin; STR: streptomycin; CD: clindamycin; ERY: erythromycin; TET: tetracyclin; CM: chloramphenicol; Cl: ciprofloxacin; NR: not required. (각 단위 : ㎍/㎖) | |||||||||
각 분석결과는 상기와 같이 표 4에 주요 항생제들에 대한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 유산균의 최저저해 농도 (MIC) 측정 실험결과로 나타내었는데, 본 발명의 균주가 EFSA 가이드라인의 한계치보다 현저히 낮은 항생제 감수성을 확인하였고, 이로 인해 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주가 다른 균주에 대해 항생제 내성 유전자를 주고받는 위험성이 없는 것을 알 수 있었다.
또한 이후의 전장유전체 정보를 이용하여 PathogenFinder ( 를 통해 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 유산균의 병원성 여부를 예측했을 때도, 데이터 베이스에 대조한 결과 pathogenic family와는 한 건도 매칭되지 않았으며, not pathogenic family와는 480건 매칭되며 non-human pathogen으로 나타나 인체 유해성은 없을 것으로 확인되었다.
실시예 2-4. 생체아민 생성 테스트
아미노산 전구체 (L-티로신 디소듐염(tyrosine disodium salt), L-히스티딘 모노히드로클로라이드 모노히드레이트(histidine monohydrochloride monohydrate), L-오르니틴 모노히드로클로라이드(ornithine monohydrochloride), L- 리신 모노히드로클로라이드(lysine monohydrochloride)를 0.1%를 첨가한 MRS 액체배지를 만들어 분리한 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주를 아미노산 전구체가 포함된 MRS 액체배지에 1% 접종한 뒤 5~10번 계대 배양하여, 탈탄산효소 (decarboxylase)를 활성화시켰다. 탈탄산효소 배지(트립톤 0.5%, 효모 추출물 0.5%, 고치 추출물 0.5%, 염화나트륨 0.5%, 글구코스 0.25%, 트윈-80 0.05%, 황산마그네슘 0.02%, 황산망간 0.005%, 황산철 0.004%, 시트르산염 0.2%, 티아민 0.001%, K2PO4 0.2%, 탄산칼슘 0.01%, 피로독살-5-포스페이트(pyridoxal-5-phophate) 0.005%, 아미노산 1%, 브로모크레솔 퍼플(bromocresol purple) 0.006% 및 한천 2%를 증류수에 섞은 후 pH를 5.3으로 맞추어 사용)에 효소 활성화된 균을 도말한 후 37℃에서 48시간 배양하여 보라색으로 색이 변하는지를 확인하여 생체 아민 생성능을 판별하였다.
| 티라민 | 히스타민 | 푸트레신 | 카다베린 | |
| 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 | - | - | - | - |
분석결과, 표 5에서와 같이, ATG-E1 균주의 생체 아민 생성능에서, 아미노산 전구체인 티로신, 히스티딘, 오리니틴, 리신으로부터 생체바이오아민인 티라민, 히스타민, 푸트레신, 카다베린 생성에 대하여 모두 음성으로 확인되어, 본 발명의 균주는 과민성 면역반응을 유발할 수 있는 생체 아민 생성능이 없음을 확인하였다.
<실시예 3. 미세먼지 등 대기오염물질에 의한 호흡기 손상에 대한 예방 및 개선 효과 확인>
실시예 3-1. 호흡기 손상 마우스 모델 실험
Balb/c 마우스(Male, 8 주령)를 각 군당 8마리로 하여 정상군을 제외한 모든 군에 대기오염물질의 구성성분인 PM10(Simga)와 diesel exhaust particle(DEP)에 Alum의 최종농도가 1%가 되도록 혼합하고, 이 미세먼지 혼합물을 실험동물의 기도 및 코에 문헌에 기재된 Intra-Nazal-Trachea(INT) 주사(injection)방법을 이용하여 실험 시작 4일, 7일, 10일차에 직접 주입하였다. (Lim et al., Free Radic Biol Med.25(6), 635-644(1998), Shin et al., Korean J. Mediclinal Crop Sci 27(3), 218-231(2019)). 양성대조군으로는 덱사메타손(dexamethasone, Dexa라도고 표기함, Sigma, D2915) 3mg/kg BW, 유산균 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1은 4x109 CFU/마리의 농도로 0.5% sodium carboxymethyl cellulose (CMC, Sigma, 419273) 용액으로 희석하여 매일 10일 동안 경구 투여하였다. 실험 시작 후 11일차에 부검을 진행하여 기관지폐포세척액(BALF: bronchoalveloar lavage fluid), 폐 조직을 회수하였다.
실시예 3-2. 기관지폐포세척액(BALF: Bronchoalvelar lavage fluid) 중 총 세포 수 및 neutrophils 수 측정
실시예 3-1의 실험 종료일에 마취 후 기관지폐포세척액(BALF: Bronchoalvelar lavage fluid)을 확보한 후, 0.04% trypan blue로 염색한 후 총 세포 수를 혈구계수기(hematocytometer)를 이용하여 계산하여 기관지폐포세척액의 총 세포수를 측정하였고, 그 다음 cytospin으로 표본 도말 후 Diff-Qick 염색하여 광학현미경을 통해 neutrophils 수를 감별 계산하였다.
그 결과, 도 1의 결과와 같이 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도군(CTL)의 기관지폐포세척액의 총 세포 수와 염증면역 세포인 neutrophils 수는 유의하게 증가하였고, 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도를 한 후 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1(ATG-E1) 투여를 실시한 군에서는 기관지폐포세척액의 총 세포 수가 감소하는 경향성을 보였으며, 미세먼지혼합물(대기오염물질)에 의해 증가된 neutrophils 세포 수도 유의하게 감소되는 것을 확인하였다.
이를 통해 미세먼지가 유발한 호흡기 질환의 억제 효과가 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 투여를 통해 나타남을 알 수 있다.
실시예 3-3. 총 기관지폐포세척액 (BALF: Brochoalvelar lavage fluid) 중 면역세포 분석
실시예 3-1의 실험종료된 각 개체에서 분리한 기관지폐포세척액에서 면역세포 프로파일 (Lymphocytes, Neutrophils, Macrophage, T cell subtypes, Gr-1+CD11b+ 등)을 FACS (Fluorescence-activated cell sorting) 분석을 통해 측정하였다.
| Cell phenotype | PM10D-induced airway inflammation model (Absolute No.) | ||||
| NC | CTL | ATG-E1 | Dexa_3 mg/kg | ||
| Lymphocytes (x107 cells) | BAL | 0.08±0.02 | 0.82±0.05### | 0.87±0.25 | 0.96±0.53 |
| Neutrophils (x107 cells) | 3.59±0.73 | 15.09±3.49## | 7.58±1.40* | 15.01±2.14 | |
| Macrophage (x107 cells) | 1.18±0.14 | 1.82±0.49 | 1.25±0.15 | 2.29±0.28 | |
| CD4+ (x107 cells) | 0.07±0.03 | 5.26±1.14### | 2.18±0.48** | 3.43±0.58 | |
| CD8+ (x107 cells) | 0.14±0.08 | 3.72±0.52### | 2.54±0.52 | 2.80±0.71 | |
| CD4+CD69+(x107 cells) | 0.08±0.04 | 1.73±0.52## | 0.61±0.10* | 1.40±0.19 | |
| CD62L-CD44+high (x107 cells) |
0.99±0.21 | 6.40±1.52## | 2.54±0.41* | 5.95±0.85 | |
| Gr-1+CD11b+ (x107 cells) | 0.34±0.06 | 1.62±0.42## | 0.79±0.14 | 1.38±0.12 | |
| ##P<0.01 & ###P<0.005 vs NC; *P<0.05 vs CTL | |||||
각 면역세포의 숫자는 표 6에 나타내었는데, 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도군 (CTL)에서 모든 면역세포들의 세포수가 유의성 있게 증가한 반면, 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도 후 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1(ATG-E1) 투여를 실시한 군은 면역세포인 Neutrophils, CD4+, CD4+CD69+ 및 미세먼지혼합물 유도 염증 반응 특이적 마커인 CD62L-CD44+high세포 수가 유의하게 감소하였다.
실시예 3-4. 폐조직에서 분리한 세포 중 면역세포 분석
실시예 3-1의 실험종료된 개체의 폐 조직에서 분리한 세포에서 면역세포 프로파일 (Lymphocytes, Neutrophils, Macrophage, T cell subtypes, Gr-1+CD11b+ 등)을 FACS (Fluorescence-activated cell sorting) 분석을 통해 측정하였다.
| Cell phenotype (FACS analysis) |
PM10D-induced airway inflammation model (Absolute No.) | ||||
| NC | CTL | ATG-E1 | Dexa_3 mg/kg | ||
| Lymphocytes (x107 cells) | Lung | 2.60±0.64 | 3.17±0.51 | 4.39±0.83 | 9.34±6.56 |
| Neutrophils (x107 cells) | 3.03±0.48 | 12.04±2.26## | 5.06±0.67* | 3.41±0.83** | |
| Eosinophils (x107 cells) | 1.56±0.20 | 6.87±0.97### | 4.28±1.02 | 3.41±1.06 | |
| CD4+ (x107cells) | 1.97±0.35 | 6.13±1.08## | 3.39±0.62* | 3.32±0.42* | |
| CD8+ (x107 cells) | 1.11±0.23 | 3.46±0.78## | 1.84±0.28 | 1.92±0.18 | |
| CD4+CD69+(x107 cells) | 0.20±0.08 | 3.01±1.08# | 0.46±0.11* | 0.29±0.07* | |
| CD62L-CD44+high (x107 cells) | 0.35±0.05 | 2.53±0.50## | 0.87±0.06* | 1.27±0.15 | |
| CD21/35+B220+(x107 cells) | 0.27±0.09 | 3.40±0.72### | 1.81±0.35* | 1.35±0.32** | |
| Gr-1+CD11b+(x107cells) | 0.17±0.05 | 1.07±0.09### | 0.38±0.06*** | 0.60±0.08*** | |
| ##P<0.01 & ###P<0.005 vs NC; *P<0.05 & ****P<0.0005vs CTL | |||||
각 결과는 표 7에 나타내었다. 그 결과 폐 조직에서도 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도군 (CTL)에서 모든 면역세포들의 세포수가 유의성 있게 증가한 반면, 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도 후 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1(ATG-E1)를 투여한 군은 면역세포인 Neutrophils, CD4+, CD4+CD69+ 및 미세먼지혼합물 유도 염증 반응 특이적 마커인 CD62L-CD44+high, CD21/35+B220+, Gr-1+CD11b+ 세포 수가 유의하게 감소하였다.
실시예 3-5. 총 기관지폐포세척액 (BALF: Brochoalvelar lavage)내 염증인자 생성 측정
실시예 3-1의 실험종료된 개체의 기관지폐포세척액(BALF)내 염증인자 IL-17A(Interleukin-17A), TNF-α(tumor necrosis factor-α), MIP2(Macrophage inflammatory protein 2), CXCL-1(C-X-C Motif Chemokine Ligand 1)의 발현은 상업적으로 판매되는 ELISA kit (R&D system, USA)를 이용하여 제조사의 실험방법에 따라 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 염증인자 IL-17A, TNF-α, MIP2, CXCL-1은 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도군 (CTL)에서 유의성 있게 증가한 반면, 미세먼지혼합 호흡기 손상 후에 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 투여에 의해서 이러한 염증인자들의 생성량이 유의하게 감소함을 확인할 수 있다.
실시예 3-6. 폐조직에서 염증유발인자의 발현 분석
실시예 3-1의 실험종료된 개체의 적출한 폐 조직을 RNAzol B reagent(Tel-Test, Austin, TX, USA)를 이용하여 total RNA를 추출하였으며, 3 ㎍ total RNA는 ReverTraAce-a-cDNA Synthesis kit(Toyobo, Osaka, Japan)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA는 Applied Biosystems 7500 Real-time PCR system(Applied Biosystems, USA)을 이용한 실시간 중합효소 연쇄반응 (real-time PCR)을 수행하여 IL-6(Interleukin-6), TNF-α, CXCL-1, MIP-1α의 발현을 분석하였다. 실시간연쇄중합반응의 조건으로는 pre-denaturation은 50℃에서 2분, 94℃에서 10 분 및 40 사이클을 94℃에서 1분, 60℃에서 1분 수행하였다. 유전자 분석에 사용한 프라이머 염기서열은 표 8에 나타내었다. 시료 투여군과 대조군은 internal standard로 GAPDH를 사용하여 RQ(relative quantitative)를 측정하였다.
| Gene | Sequence (5'-3') |
| IL-6 | Forward : TCCAGTTGCCTTCTTGGGAC Reverse : GTGTAATTAAGCCTCCGACTTG |
| TNF-α | Forward : GGCTTTCCGAATTCACTGGAGCCT Reverse : CCCCGGCCTTCCAAATAAATACATTCATA |
| MIP-1α | Forward : CACCATATGGCTCGGACACC Reverse : TCAGGAAAATGACACCTGGCT |
| CXCL1 | Forward : CCGAAGTCATAGCCACAC Reverse : GTGCCATCAGAGCAGTCT |
| GAPDH | Forward : GTCTTCCTGGGCAAGCAGTA Reverse : CTGGACAGAAACCCCACTTC |
real-time PCR 결과는 도 3에 나타내었는데, 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도군 (CTL)의 폐 조직에서 염증유발인자인 IL-6와 TNF-α, CXCL-1, MIP-1α의 발현이 증가되었으나, 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 투여에 의해서 이러한 염증 유발인자들의 유전자 발현이 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 3-7. 조직병리학적 검사
실시예 3-1에서 실험종료된 개체의 폐 조직을 적출한 후 10% neutral buffered formalin 고정과 파라핀 포매를 거쳐 block을 제작한 후, 조직절편 (4μm 두께)을 제작하였다. 그 후 폐 조직 내 염증을 관찰하기 위하여 H&E(Hematoxylin & Eosin) 염색을 수행하였으며, 콜라겐(collagen) deposition 염색인 MT(Masson's trichrome) 염색, 점액 분비 염색을 위한 PAS(periodic acid Schiff) 염색을 수행하여 광학현미경을 이용하여 폐 조직의 병리학적 변화를 관찰하였다.
관찰 결과는 도 4에 나타내었으며, 미세먼지혼합 호흡기 손상 유도군 (CTL)에서 정상군에 비해 폐세포벽이 두꺼워지고 교원섬유가 증가하였으며, 염증 증상 등이 보여 조직 손상이 관찰되었으나 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 투여군에서는 이러한 조직 손상이 완화된 것을 확인할 수 있다.
<제제예 1. 약학적 제제>
제제예 1-1. 정제의 제조
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 200g을 락토오스 175.9g, 감자전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
<제제예 2. 식품 제조>
제제예 2-1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1을 조리용 양념에 1 중량%로 첨가하여 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
제제예 2-2. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1을 우유에 0.1 중량%로 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예 2-5. 야채주스 제조
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 0.5g을 토마토주스 또는 당근주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
제제예 2-6. 과일주스 제조
본 발명의 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 0.1g을 사과주스 또는 포도주스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
[수탁기관]
기탁기관명 : 한국생물자원센터
수탁번호 : KCTC 14245BP
수탁일자 : 20200621
<110> AtoGen Co., Ltd
<120> Novel Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, and composition
comprising thereof for preventing or treating respiratory disease
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1435
<212> DNA
<213> Lactobacillus paracasei
<400> 1
agtcgaacga gttctcgttg atgatcggtg cttgcaccga gattcaacat ggaacgagtg 60
gcggacgggt gagtaacacg tgggtaacct gcccttaagt gggggataac atttggaaac 120
agatgctaat accgcataga tccaagaacc gcatggttct tggctgaaag atggcgtaag 180
ctatcgcttt tggatggacc cgcggcgtat tagagttggt gaggtaatgg ctcaccaagg 240
cgatgatacg tagccgaact gagaggttga tcggccacat tgggactgag acacggccca 300
aactcctacg ggaggcagca gtagggaatc ttccacaatg gacgcaagtc tgatggagca 360
acgccgcgtg agtgaagaag gctttcgggt cgtaaaactc tgttgttgga gaagaatggt 420
cggcaagtaa ctgttgtcgg cgtgacggta tccaaccaga aagccacggc taactacgtg 480
ccagcagccg cggtaatacg taggtggcaa gcgttatccg gatttattgg gcgtaaagcg 540
agcgcaggcg gttttttaag tctgatgtga aagccctcgg cttaaccgag gaagcgcatc 600
ggaaactggg aaacttgagt gcagaagagg acagtggaac tccatgtgta gcggtgaaat 660
gcgtagatat atggaagaac accagtggcg aaggcggctg tctggtctgt aactgacgct 720
gaggctcgaa agcatgggta gcgaacagga ttagataccc tggtagtcca tgccgtaaac 780
gatgaatgct aggtgttgga gggtttccgc ccttcagtgc cgcagctaac gcattaagca 840
ttccgcctgg ggagtacgac cgcaaggttg aaactcaaag gaattgacgg gggcccgcac 900
aagcggtgga gcatgtggtt taattcgaag caacgcgaag aaccttacca ggtcttgaca 960
tcttttgatc acctgagaga tcaggtttcc ccttcggggg caaaatgaca ggtggtgcat 1020
ggttgtcgtc agctcgtgtc gtgagatgtt gggttaagtc ccgcaacgag cgcaaccctt 1080
atgactagtt gccagcattt agttgggcac tctagtaaga ctgccggtga caaaccggag 1140
gaaggtgggg atgacgtcaa atcatcatgc cccttatgac ctgggctaca cacgtgctac 1200
aatggatggt acaacgagtt gcgagaccgc gaggtcaagc taatctctta aagccattct 1260
cagttcggac tgtaggctgc aactcgccta cacgaagtcg gaatcgctag taatcgcgga 1320
tcagcacgcc gcggtgaata cgttcccggg ccttgtacac accgcccgtc acaccatgag 1380
agtttgtaac acccgaagcc ggtggcgtaa cccttttagg gagcgagccg tctaa 1435
Claims (12)
- 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 (Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP).
- 제1항에 있어서,
상기 균주에는 이의 생균체, 사균체, 배양물, 균체를 포함하는 배양액, 균체를 제거한 배양액, 배양액의 농축물, 균체나 배양액으로부터 분리된 대사체가 함유되는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주 (Lactobacillus paracasei ATG-E1 strain, 기탁번호 KCTC 14245BP). - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 균주는 호흡기 질환의 예방 또는 치료 효능이 있는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 호흡기 질환은 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주. - 제1항에 있어서,
상기 균주는 기관지폐포 또는 폐조직에서 염증세포와 면역조절 세포의 수를 감소시키는 효능이 있는 것을 특징으로 하는 것을 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주. - 제1항에 있어서,
상기 균주는 염증성 사이토카인인 IL-17A(Interleukin-17A), TNF-α(tumor necrosis factor-α), MIP2(Macrophage inflammatory protein 2), CXCL-1(C-X-C Motif Chemokine Ligand 1), MIP-1α(MIP2(Macrophage inflammatory protein-α) 또는 IL-6(Interleukin-6)의 발현을 감소하는 효능이 있는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 파라카제이 ATG-E1 균주. - 제1항 또는 제2항의 균주를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 호흡기 질환은 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항의 어느 한 항의 균주를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제9항에 있어서,
상기 호흡기 질환은 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제1항 또는 제2항의 어느 한 항의 균주를 포함하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제11항에 있어서,
상기 호흡기 질환은 급만성기관지염, 카타르성기관지염, 폐쇄성기관지염, 염증성기관지염, 기관지천식, 아토피성천식, 비아토피성천식, 아토피성 IgE 매개천식, 알레르기성천식, 비알레르기성천식, 만성기관지수축, 급성기관지수축, 만성폐쇄성폐질환, 기관지선종, 폐결핵, 폐기종, 폐농양, 폐섬유화증, 폐암, 기도암, 기관지폐포암 및 기관지암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 하는 호흡기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |