CN114098084A - 一种缓解长期低剂量辐射暴露所致认知损伤的益生菌组合物及其应用 - Google Patents
一种缓解长期低剂量辐射暴露所致认知损伤的益生菌组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种复合菌剂在制备缓解辐射暴露所致认知损伤产品中的应用，所述复合菌剂的活性成分包括PK‑R益生菌组合，所述PK‑R益生菌组合含有鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌中的至少一种。采用本发明的益生菌对长期低剂量照射健康危害有较好的干预作用。益生菌相比于化学药物干预，是一种既安全、有效，又经济、便利、实用的干预技术，更容易于被接受，为发展实用性低剂量辐射干预技术提供了直接的科学依据。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及通过调节肠道菌群缓解长期低剂量辐射暴露所致认知损伤的益生菌组合物及其应用。
背景技术
与高剂量电离辐射相比,人类更容易暴露在低水平电离辐射环境下。低剂量辐射主要来源于核武器试验放射性尘埃、核电站事故、核战争、核污染、放射诊疗及天然放射性高本底地区的天然辐射。根据国际原子能组织报道，低剂量定义为:低剂量为≤100mSv。辐射流行病学及临床研究表明,低剂量/低剂量率电离辐射可诱发癌症、先天异常、心脑血管疾病、认知及其他神经系统紊乱、白内障,以及内分泌紊乱、支气管肺损伤、消化系统损伤等其他功能损伤。低剂量电离辐射诱发癌症的数据主要来源于辐射流行病学调查。对原子弹爆炸幸存人群、核电站事故与核武器试验放射性尘埃暴露人群、放射诊疗人群、职业受照人群及辐射高本底地区居民的统计分析表明,低剂量电离辐射增加儿童白血病的患病风险。对于放射诊疗的低剂量辐射暴露研究,上世纪80年代,美国约0.5％的癌症死亡归因于X射线诊断，基于英国、澳大利亚、加拿大、克罗地亚、捷克共和国、芬兰、德国、日本、科威特、荷兰、挪威、波兰、瑞典、瑞士和美国15个国家每年X射线医学诊断次数来估计X射线诊断潜在的风险。英国75岁人群患癌累积风险中约0.6％归因于X射线诊断，日本约3％癌症归因于放射诊断，其他13个发达国家中约0.6％～1.8％的癌症归因于放射诊断，职业照射暴露可诱发癌症已广泛报道,涉及人员包括:核工业工人、放射性研究工作者、航空飞行员。中国阳江高本底地区的天然辐射水平是对照地区的3～5倍,研究显示人群染色体畸变(Dic+Rc)与年龄正相关。染色体畸变(Dic+Rc)发生率与长期慢性低剂量辐射相关。
此外，近期研究报道发现低剂量长期慢性辐射对机体认知功能有一定影响。认知能力是指人脑加工、储存和提取信息的能力，即人们对事物的构成、性能与他物的关系、发展的动力、发展方向以及基本规律的把握能力。它是人们成功的完成活动最重要的心理条件。知觉、记忆、注意、思维和想象的能力都被认为是认知能力。有研究对83名在心脏导管室工作的心脏医生和护士进行神经心理学测试,结果显示,与对照组相比,介入工作人员在延迟回忆、视觉短期记忆和语义词汇访问能力方面的得分明显低于对照组。在一项针对出生后18个月龄前接受低剂量皮肤血管瘤放射治疗后长大的瑞典成年人群队列研究中报道,婴儿期对大脑的低剂量电离辐射影响成年期的认知能力。如果排除混杂因素,数据表明胚胎和婴儿的大脑对低剂量辐射敏感,这些阶段的辐射暴露可能影响他们一生的学习和记忆。
目前低剂量长期慢性辐射对机体认知功能的影响尚无有效的干预办法。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于：如何通过益生菌剂实现缓解低剂量长期慢性辐射对机体认知功能的影响。
本发明要求保护一种复合菌剂在制备缓解辐射暴露所致认知损伤产品中的应用，所述复合菌剂的活性成分包括PK-R益生菌组合，所述PK-R益生菌组合含有鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌中的至少一种。
所述PK-R益生菌组合由鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌和长双歧杆菌组成。
所述复合菌剂还包括功能物质，所述功能性物质为瓜氨酸、谷胱甘肽、辅酶Q10、沙棘提取物、苯乙酸中的至少一种。
所述复合菌剂中，PK-R益生菌组合的含量为65％，功能性物质的含量为35％。
所述PK-R益生菌组合中，鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌和长双歧杆菌的集落形成单位数目比为4:2:2:2。
所述PK-R益生菌组合中的总活菌数≥5.0×108CFU/g，其中，鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌中的单一益生菌的活菌数≥8.0×107CFU/g，动物双歧杆菌、长双歧杆菌中的单一益生菌的活菌数≥3.5×107CFU/g。
上述的复合菌剂，或所述PK-R益生菌组合，也应在本发明的保护范围之内。
一种产品，所述产品中含有所述的复合菌剂或所述PK-R益生菌组合。
所述产品为食品、保健品、特医食品、药品中的任一种。
所述产品在制备缓解辐射暴露所致认知损伤产品中的应用。
本发明中，辐射可为钴-60射线辐射，具体可为长期低剂量钴-60射线辐射。在本发明的一个实施例中，所述辐射为单次0.05Gy钴-60射线辐照，一星期照射两次，共20次。
所述辐射暴露所致认知损伤可为动物辐射暴露所致认知损伤。所述动物可为哺乳动物，如人或小鼠。
本发明的有益效果在于：可以缓解低剂量长期慢性辐射暴露对机体认知损伤的作用。
附图说明
图1为低剂量照射对小鼠肠道菌群属水平上的影响及益生菌干预。
图2为长期低剂量照射对小鼠体重增加的影响及益生菌的干预作用。
图3各组小鼠在4天训练期间的平均逃避潜伏期改变。
图4各组小鼠在4天训练期间的平均游泳速度改变。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌据来自北纳创联生物技术有限公司。
功效性物质添加量参照了相应的国家标准：GB 2760-2014《食品添加剂使用标准》；GB 14880-2012《食品营养强化剂使用标准》；相应的行业标准和国家卫生部等主管部门颁布的最新的新食品原料使用规范等，配料添加量均符合相应的法规规定。益生菌由一下重量百分比计的组分混合而成：鼠李糖乳杆菌2％-6％、罗伊氏乳杆菌50％-60％、动物双歧杆菌5％-10％、长双歧杆菌10％-15％。
实施例1菌剂的制备
本发明提供一种能够缓解长期低剂量辐射暴露所致认知损伤的PK-R益生菌组合物，包括鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌和长双歧杆菌。
本发明明还提供一种复合菌剂，所述复合菌剂的活性成分为PK-R益生菌组合物，所述PK-R益生菌组合物由鼠李糖乳杆菌、嗜酸罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌和长双歧杆菌的液体菌种稀释后，按照体积比为4:2:2:2混合得到的混合液，所述混合液中含有浓度为85％的益生菌液(活性成分)。
PK-R益生菌组合物中的总活菌数≥5.0×108CFU/g，其中，鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌中的单一益生菌的活菌数≥8.0×107CFU/g，动物双歧杆菌和长双歧杆菌中的单一益生菌的活菌数≥3.5×107CFU/g。
其中，鼠李糖乳杆菌的液体菌种是用发酵培养基A在37℃培养48h得到的培养物(培养容器内的所有物质)。具体制备方法如下：将活化好的鼠李糖乳杆菌接种于装有100ml的发酵培养基A的500ml三角瓶中，37℃、1000rpm(旋转半径20mm)振荡培养48小时，三角瓶内的所有物质(培养物)即为鼠李糖乳杆菌的液体菌种。
其中，嗜酸罗伊氏乳杆菌的液体菌种是用发酵培养基A在37℃培养48h得到的培养物(培养容器内的所有物质)。具体制备方法如下：将活化好的嗜酸罗伊氏乳杆菌接种于装有100ml的发酵培养基A的500ml三角瓶中，37℃、1000rpm(旋转半径20mm)振荡培养48小时，三角瓶内的所有物质(培养物)即为嗜酸罗伊氏乳杆菌的液体菌种。
其中，动物双歧杆菌的液体菌种是用发酵培养基A在37℃培养48h得到的培养物(培养容器内的所有物质)。具体制备方法如下：将活化好的动物双歧杆菌接种于装有100ml的发酵培养基A的500ml三角瓶中，37℃、1000rpm(旋转半径20mm)振荡培养48小时，三角瓶内的所有物质(培养物)即为动物双歧杆菌的液体菌种。
其中，长双歧杆菌的液体菌种是用发酵培养基A在37℃培养48h得到的培养物(培养容器内的所有物质)。具体制备方法如下：将活化好的长双歧杆菌接种于装有100ml的发酵培养基A的500ml三角瓶中，37℃、100rpm(旋转半径20mm)振荡培养48小时，三角瓶内的所有物质(培养物)即为长双歧杆菌的液体菌种。
每升发酵培养基A按照如下方法配制：葡萄糖1-10重量份、蔗糖1-8重量份、麸皮2-15重量份、蛋白胨1-5重量份、椰子粉3-7重量份、脱脂大豆粉5-10重量份，纯化水100-400重量份。
实施例2
实验小鼠为6～8w龄C57BL/6J雄性小鼠，体重20～25g，共30只，每5只小鼠一笼。(动物均按照国家《实验动物管理条例》相关规定进行，并得到军事医学院实验动物管理与动物福利伦理委员会允许。)
将上述30只小鼠分为对照组、低剂量辐射组、低剂量辐照+益生菌干预组，每组各10只。
其中，对照组的小鼠进行正常饲养，动物房昼夜交替12h/12h，室温20～24℃，湿度(40％～60％)的负压环境中，自由饮食。
低剂量辐射组，在正常饲养的基础上，以单次0.05Gy钴-60射线辐照，一星期照射两次，共20次(饲养三个月)。
低剂量辐照射+益生菌干预组，在正常饲养的基础上，以单次0.05Gy钴-60射线辐照，一星期照射两次，共20次，益生菌在发酵培养物中培养48小时，在发酵液中加入多孔淀粉，混合均匀，然后冷冻干燥，通过饲料中添加本发明所述的符合菌剂发酵粉的饲料。取益生菌组合物4g，抗性糊精35g，麦芽糊精30g,菊粉15克，水苏糖15克，苯乙酸0.1克充分混匀，得到益生菌干预组合物。
在照射结束后第30天，分别收集3组小鼠肛门口的新鲜粪便，样品置于预冷的无菌EP管中，随后提取基因组。清晨收集粪便，进行肠道菌群16rS测定分析。
在照射结束后第30天，收集小鼠的粪便、血液等样本，做相应的检测分析。在培养过程中测定水迷宫小鼠认知能力。
1、益生菌干预下低剂量照射对小鼠肠道菌群检测影响
在照射结束后的第30天，分别收集3组小鼠肛门口的新鲜粪便，样品置于预冷的无菌EP管中，随后提取基因组。清晨收集粪便，进行肠道菌群16rS测定分析。
对不同组别肠道菌群进行分析比较结果如图1和表1所示，图1为低剂量照射对小鼠肠道菌群属水平上的影响及益生菌干预，其中，CTR表示对照组；Treat A表示低剂量照射组；Treat表示低剂量照射+益生菌干预组。从图1中可以看出，在Genus水平上来说，与对照组相比，低剂量照射组中螺杆菌(helicobacter)、乳杆菌(Lactobacillus)和拟杆菌属(bacteroides)等的丰度明显增高，毛螺菌科未确定菌属(unidentified_Lachnospiraceae)、另枝菌属(alistipes)、拟普雷沃菌属(Alloprevotella)等出现降低。从表1可以看出，在Genus(属)水平上来说，与对照组相比低剂量照射组中有害菌属helicobacter(螺杆菌)和Bacteroides(拟杆菌属)等的表达丰度发生了增高，而unidentified_Lachnospiraceae(毛螺菌科未确定菌属)，Alistipes(另枝菌属)和Alloprevotella(拟普雷沃菌属)等有益菌群的丰度出现降低；益生菌干预后，低剂量照射+益生菌干预组与低剂量照射组相比，有益菌属Roseburia(罗斯氏菌)和unidentified_Lachnospiraceae(乳酸杆菌属)等出现升高；而有害菌属helicobacter(螺杆菌)和Bacteroides(拟杆菌属)等回调至低水平。
表1.低剂量照射对小鼠肠道菌群属水平上的影响及益生菌干预。
2.益生菌干预下低剂量照射对小鼠体重变化的影响
在照射和益生菌干预过程中就进行小鼠体重变化的检测，在进行照射实验前24h、最后一次低剂量照射完成后24h、以及最后一次低剂量照射完成后第7天分别测试每只小鼠的体重并记录，结果如图2所示。图2为长期低剂量照射对小鼠体重增加的影响及益生菌的干预作用，其中，Pre-IR表示照射实验前24h测得体重；24h-IR表示最后一次低剂量照射完成后24h测体重；1W-post-IR表示最后一次低剂量照射完成后第7天测体重；0.05Gy×2表示0.05Gy照射剂量，照射2次；0.05Gy×6表示0.05Gy照射剂量，照射6次，0.05Gy×10表示0.05Gy照射剂量，照射10次；0.05Gy×14表示0.05Gy照射剂量，照射14次；0.05Gy×18表示0.05Gy照射剂量，照射18次。
由图2可见，长期低剂量照射组小鼠与正常对照组比较，体重增长的速度有所减慢，在益生菌干预下，低剂量受照小鼠的体重增长达到了正常对照小鼠的水平。
3.益生菌干预下低剂量照射对小鼠外周血细胞的影响
在最后一次低剂量照射完成后24h，分别对每只小鼠进行血细胞计数和HGB检测，结果如表2所示。长期低剂量照射对小鼠白细胞(WBC)、血小板和红细胞水平都产生一定减低作用，益生菌干预对上述外周血液学指标有保护作用，尤其白细胞水平基本能保持到正常的对照水平。
表2.低剂量照射对小鼠外周血细胞的影响及益生菌干预。
4.Morris水迷宫实验
将照射结束后正常喂养30天的三组小鼠进行Morris水迷宫实验，实验结果如图3-4所示。
所述Morris水迷宫实验的方法为：
保持Morris水迷宫的房间内温度处于(26±1)℃，在水迷宫设备内壁四周张贴不同形状的图案，以便实验动物识别记忆空间环境。水迷宫为直径150cm，高50cm的圆形水池，水深30cm。取池壁圆周4个等距离点设为N、E、S、W即为实验入水点，分池子为4个象限。在池中距池壁一定距离任意一个象限，将一个直径10cm放置于水面下2cm，水中加入墨水，以免动物看清水下的平台。
按实验处理因素，分为对照组(control)、单纯照射组(0.05Gy×10)和照射联合给药组(即益生菌干预组)(0.05Gy×10+probiotics)。将15只BALB/c雄性小鼠随机分入三组，每组各5只。Morris水迷宫实验为期5天，其中第1～4天(D1～D4)进行定位航行实验，第5天(D5)进行空间探索实验。
Morris水迷宫实验分两部分进行，前4天进行定位航行实验，第5天进行空间探索实验。在实验开展前1天布置实验设备，不放置水下平台，让受试小鼠自由游泳1min。实验人员不得在实验室内随意走动，保持实验室中的物品位置在实验期间固定不变。
进行定位航行实验时，水下平台固定在NW象限，位于水面下1cm。每日每只小鼠测试4次，每次将小鼠面向池壁轻轻放入水中。第一次和第四次在目标象限的对侧象限(SE)入水，第二次和第三次随机在SW或NE象限入水。小鼠游泳的监测时间为60s，计算机采集系统自动记录从小鼠入水到找到隐藏平台的数据和过程，并将小鼠从入水到找到平台的时间记为潜伏期。小鼠找到平台后让其在平台上停留10s。寻台失败的小鼠也应在平台上放置停留10s，并将其潜伏期记为60s。每次训练结束后用干毛巾将小鼠擦干，以防低体温引起应激。让小鼠休息60s后开始下一次训练。定位航行实验结束次日拆除水下平台，将小鼠由SE象限入水，监测小鼠在60s内在原平台象限(NW)的游程比率和时间比率(即小鼠在原平台象限的游程及时间占总游程和总时间的比率)、平均游泳速度和穿过原平台位置的次数。实验结束后用SPSS Statistics 23.0和Graphpad进行数据分析。
(一)定位航行实验
1.各组小鼠在4天训练期间的平均逃避潜伏期改变
与对照组相比，单纯照射组和照射联合给药组的平均逃避潜伏期整体较短。与第1天相比，对照组和单纯照射组在4天内的平均逃避潜伏期无显著变化(P>0.05)，而照射联合给药组的平均逃避潜伏期在第4天显著缩短(P<0.05)。结果如图3和表3所示。
表3各组小鼠在4天训练期间的平均逃避潜伏期
2.各组小鼠在4天训练期间的平均游泳速度改变
与对照组相比，单纯照射组和照射联合给药组的平均游泳速度整体较高。与第1天相比，单纯照射组和照射联合给药组在4天内的平均游泳速度无显著变化(P>0.05)，而对照组的平均游泳速度在第3～4天显著缩短(P<0.05)。在第2天，与对照组相比，照射联合给药组的平均游泳速度显著提高(P<0.05)。结果如图4和表4所示。
表4各组小鼠在4天训练期间的平均游泳速度
(二)空间探索实验
选择穿越平台次数(crossings,Cs)、游程比率(percentpath length,PPL)、时间比率(percent quadrant time,PQT)以及平均速度(average speed,AS)四个参数进行分析，如表5所示。在水迷宫空间探索实验中，低剂量辐射组小鼠PQT高于正常组小鼠。益生菌干预后，降低了低剂量辐射组小鼠PQT。低剂量辐射组小鼠AS高于正常组小鼠。益生菌干预后，降低了低剂量辐射组小鼠AS。
表5各组小鼠的空间探索实验结果
以上研究表明，采用益生菌对长期低剂量照射健康危害有较好的干预作用。益生菌相比于化学药物干预，是一种既安全、有效，又经济、便利、实用的干预技术，更容易于被接受。本研究工作，为发展实用性低剂量辐射干预技术提供了直接的科学依据。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
Claims (8)
1.一种复合菌剂在制备缓解辐射暴露所致认知损伤产品中的应用，所述复合菌剂的活性成分包括PK-R益生菌组合，所述PK-R益生菌组合含有鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述PK-R益生菌组合由鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌和长双歧杆菌组成。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述复合菌剂还包括功能物质，所述功能性物质为瓜氨酸、谷胱甘肽、辅酶Q10、沙棘提取物中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述PK-R益生菌组合中的总活菌数≥5.0×108CFU/g，其中，鼠李糖乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌中的单一益生菌的活菌数≥8.0×107CFU/g，动物双歧杆菌、长双歧杆菌中的单一益生菌的活菌数≥3.5×107CFU/g。
5.权利要求1-4任一应用中所述的复合菌剂，或所述PK-R益生菌组合。
6.一种产品，所述产品中含有权利要求7所述的复合菌剂。
7.根据权利要求6所述的产品，所述产品为食品、保健品、特医食品、药品中的任一种。
8.权利要求6或7所述产品在制备缓解辐射暴露所致认知损伤产品中的应用。
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