CN111202754A - 一种预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物菌剂技术领域，具体涉及一种具有显著预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，并进一步公开了由所述益生菌组合物制备的预防和改善老年痴呆症的制剂。本发明所述预防和改善老年痴呆的益生菌组合物，包括植物乳杆菌Lp3a、乳双歧杆菌Bla019、长双歧杆菌BL5b、布氏乳杆菌Lbu3、费氏丙酸杆菌PrF01、谢氏丙酸杆菌、乳酸片球菌、丁羧酸菌和发酵乳杆菌，所述益生菌组合物，不仅可以显著调节维护肠道微生态控制体内内毒素水平，更可以产生一定量的乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等短链脂肪酸，来进一步改善老年痴呆相关的症状，具有缓解和改善老年痴呆症状的功效，同时具有安神、镇静的功效，对于抑郁症、焦虑症、失眠具有一定作用。

Description

一种预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物及其应用
技术领域
本发明属于生物菌剂技术领域，具体涉及一种具有显著预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，并进一步公开了由所述益生菌组合物制备的预防和改善老年痴呆症的制剂。
背景技术
随着人类生活水平和医疗水平的不断发展，人口老龄化成为国际热点问题，而事实上全球范围内的人口老龄化问题比之前预想得更加严重。按照中华医学会老年学分会规定，我国60岁及以上即为老年计算，我国老年人总数已达1.3亿人，约占总人口数量的10％，并且预计到2030年，这一占比将增至25％。而伴随着人口老龄化问题日益严重的，即是老年人医疗健康等问题对医疗服务体系以及公共卫生开支所带来巨大压力。
阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)是一种老年期神经退行性疾病，也是老年期发病率最高的病症。AD患者会出现诸如学习、记忆、语言、理解和判断等认知功能的持续性衰退，以致患者逐渐丧失生活自理能力直至死亡。根据不同文献报道，保守估计中国目前已有大约600万的AD患者，数量为世界最高。
由于AD发病隐蔽，导致病症的早期诊断较为困难。目前学术界将AD的病程划归为了无临床症状期，轻度认知功能障碍期以及记忆丧失期。其中，在AD病程的相对早期，AD患者一般会出现轻微的认知功能障碍，功能核磁共振检测(fMRI)结果显示，这一阶段脑实质并未出现明显的萎缩，大多数观点认为，此时AD患者神经元细胞本身仍然能够维持基本的细胞功能，因此仍具有药物干预从而减缓病情发展甚至逆转病程的可能。而在记忆丧失期，患者则会出现严重的器质性大脑皮层萎缩，神经元死亡，以及不可逆转的记忆丧失，而当患者以记忆受损或健忘为主诉入院时，多已处在晚期阶段。目前，全世界尚无任何有效的治疗AD的药物及方法。基于AD的上述临床病理特征，尽早干预AD发病并延缓AD病情发展，对改善老年人的生活质量、减轻照顾者的负担，同时降低老年痴呆的医疗控制费用和公共卫生开支具有深远意义。
据报道，肠道微生物的菌群失调与神经系统的疾病息息相关，并且肠道微生物和老年痴呆症具有一定的相关性。一方面，神经系统的疾病可能造成肠道菌群紊乱，比如最新科研数据显示，AD患者肠道内厚壁菌(Firmicutes)和双歧杆菌(Bifidobacterium)的含量明显下降，而拟杆菌(Bacteroidetes)的含量则上升；而另一方面，失调的肠道细菌菌群亦可进一步造成神经系统的生理病变，比如许多不良细菌的代谢产物(入脂多糖，lipopolysaccharides，LPS)进入循环系统可能会破坏血脑屏障(BBB)的完整性，并进一步造成中枢神经系统的炎症细胞浸润，从而损伤中枢神经系统。此外，大量最新研究同样发现，肠道菌群稳态失衡可能与全身血脂代谢水平异常密切相关。肠道菌群失调除了表现为有害菌增加外，也可能表现为有益菌减少。通过补充乳酸菌和双歧杆菌从而调节肠道菌代谢平衡，可能会在早期干预AD病程并改善AD患者的认知功能障碍。这种改善可能涉及到血脂/脑脂代谢稳态以及细胞内Aβ代谢平衡。从调控肠道菌群平衡的角度，将神经细胞突触功能调节，血脂/脑脂代谢平衡调节和细胞内Aβ代谢紊乱控制对于控制老年痴呆疾病进程具有很强的作用。所以通过改善肠道进行预防和改善老年痴呆症具有一定的可行性。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种具有显著预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，并进一步公开了由所述益生菌组合物制备的预防和改善老年痴呆症的益生菌制剂。
为解决上述技术问题，本发明所述的一种预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，所述组合物包括如下重量份的益生菌：植物乳杆菌1-50重量份、乳双歧杆菌1-50重量份、长双歧杆菌1-50重量份。
更优的，所述组合物还包括布氏乳杆菌1-50重量份、费氏丙酸杆菌1-50重量份、谢氏丙酸杆菌1-50重量份、乳酸片球菌1-50重量份、丁羧酸菌1-50重量份和/或发酵乳杆菌1-50重量份。
具体的，所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物：
所述植物乳杆菌的分类命名为Lactobacillus plantarumLp3a，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17054；
所述乳双歧杆菌的分类命名为Bifidobacterium lactis Bla019，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17055；
所述长双歧杆菌的分类命名为Bifidobacterium longum BL5b，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17056；
所述布氏乳杆菌的分类命名为Lactobacillus buchneri Lbu3，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17053；
所述费氏丙酸杆菌的分类命名为Propionibacterium freudennreichii PrF01，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCCNO.17052。
所述益生菌组合物中，益生菌的浓度为100亿-20000亿，每天服用量为1-100g。
优选的，所述组合物还包括占所述益生菌总量1-20wt％的益生菌胞外多糖。
具体的，所述益生菌胞外多糖为以长双歧杆菌BL45和嗜热链球菌ST12在适配的培养基中经25-40℃发酵12-48h后，发酵产物经酒精沉淀、离心、冷冻干燥，得到的胞外多糖冻干粉。
具体的，所述培养基包括如下质量百分比的组分：甘露糖1-10％、木糖1-10％、松三糖1-10％、棉子糖1-10％、赤藓糖醇1-10％、乳清蛋白粉1-10％、大豆分离蛋白1-10％、牛奶分离蛋白1-10％、脱脂乳粉1-10％、大米蛋白1-10％、西红柿汁1-10％中的一种或者多种的混合物。
优选的，所述组合物还包括如下成分中的至少一种：占所述益生菌总量1-10wt％的苦瓜粉、占所述益生菌总量1-10wt％的苦丁茶粉、占所述益生菌总量1-10wt％的决明子粉、占所述益生菌总量1-10wt％的黄连粉、占所述益生菌总量1-10wt％的黄芩粉、占所述益生菌总量1-10wt％的黄芪粉、占所述益生菌总量1-10wt％的香菇多糖。
本发明还公开了一种制备所述的益生菌组合物的方法，包括取选定量的各组分充分混匀的步骤，以及将所得混合物经冻干处理制得所需益生菌组合物冻干粉的步骤。
本发明还公开了所述的益生菌组合物用于制备预防和改善老年痴呆症的药物制剂、保健品和/或食品的用途。
本发明还公开了由所述的益生菌组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床上可接受的预防和改善老年痴呆症的药物制剂、保健品和/或食品。
所述药物制剂、保健品和/或食品包括粉剂、片剂和胶囊等临床上可接受的常规制剂形式。
本发明所述预防和改善老年痴呆的益生菌组合物，包括植物乳杆菌、乳双歧杆菌、长双歧杆菌、布氏乳杆菌、费氏丙酸杆菌、谢氏丙酸杆菌、乳酸片球菌、丁羧酸菌和发酵乳杆菌，所述益生菌可以产生一定量的乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等短链脂肪酸，对于肠道微生物具有显著的调节作用，并进而能够控制内毒素的水平，改善来年痴呆相关的症状，具有缓解和改善老年痴呆症状的功效，同时具有安神、镇静的功效，对于抑郁症、焦虑症、失眠具有一定作用。本发明所述预防和改善老年痴呆的益生菌组合物，进一步添加益生菌胞外多糖等有益物质，其预防和改善老年痴呆的效果更佳。
本发明还公开了一种用于筛选预防和改善老年痴呆的益生菌组合物的小鼠模型，所述模型利用3Xtg:Thy1-YFP转基因自发荧光AD小鼠，采用用不同益生菌及其组合进行灌胃，通过水迷宫观察小鼠老年痴呆行为学特征，通过“双光子-谷氨酸-出笼”技术活体观察期其神经元活性，并通过16sNGS手段进行肠道微生态检验，从而筛选出能够有效改善或干预老年痴呆小鼠行为学、神经元活性等生理学特征，并显著改善小鼠肠道微生态特征的益生菌组合物。通过上述模型测定结果，本发明所述益生菌组合物对于老年痴呆小鼠行为学、生理学及肠道微生物均有较好的改善作用。
附图说明
为了使本发明的内容更容易被清楚的理解，下面根据本发明的具体实施例并结合附图，对本发明作进一步详细的说明，其中，
图1为12个月大野生型荧光小鼠WT:Thy1-YFP与AD荧光小鼠3xTg：Thy1-YFP脑切片，比例尺75微米；
图2为实验例2中小鼠在水迷宫实验第7天平台相限停留的时长；
图3为实验例3中小鼠脑内海马区的Aβ40表达水平的ELISA结果；
图4为实验例3中小鼠脑内海马区的Aβ42表达水平的ELISA结果。
具体实施方式
本发明下述实施例中涉及的菌株中：
所述植物乳杆菌的分类命名为Lactobacillus plantarum Lp3a，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，其保藏编号为CGMCC NO.17054，保藏日期为2019年1月2日；
所述乳双歧杆菌的分类命名为Bifidobacterium lactisBla019，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，其保藏编号为CGMCC NO.17055，保藏日期为2019年1月2日；
所述长双歧杆菌的分类命名为Bifidobacterium longumBL5b，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，其保藏编号为CGMCC NO.17056，保藏日期为2019年1月2日；
所述布氏乳杆菌的分类命名为Lactobacillus buchneriLbu3，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，其保藏编号为CGMCC NO.17053，保藏日期为2019年1月2日；
所述费氏丙酸杆菌的分类命名为Propionibacterium freudennreichiiPrF01，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，其保藏编号为CGMCC NO.17052，保藏日期为2019年1月2日。
其他菌株为本领域常规市售菌剂即可。
实施例1
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌1g、乳双歧杆菌50g、长双歧杆菌1g。
实施例2
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌50g、乳双歧杆菌1g、长双歧杆菌50g。
实施例3
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g。
实施例4
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌1g、费氏丙酸杆菌50g、谢氏丙酸杆菌1g、乳酸片球菌50g、丁羧酸菌1g和发酵乳杆菌50g。
实施例5
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌50g、费氏丙酸杆菌1g、谢氏丙酸杆菌50g、乳酸片球菌1g、丁羧酸菌50g和发酵乳杆菌1g。
实施例6
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g和发酵乳杆菌25g。
实施例7
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g。
实施例8
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、丁羧酸菌25g和发酵乳杆菌25g。
实施例9
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g和发酵乳杆菌25g。
实施例10
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g和丁羧酸菌25g。
实施例11
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量1wt％的益生菌胞外多糖。
所述益生菌胞外多糖为以长双歧杆菌BL45和嗜热链球菌ST12在如下适配的培养基中经25℃发酵48后，发酵产物经酒精沉淀、离心、冷冻干燥，得到的胞外多糖冻干粉；
本实施例所述培养基包括如下质量百分比的组分：甘露糖1％、木糖10％、松三糖1％、棉子糖10％、赤藓糖醇1％、乳清蛋白粉10％、大豆分离蛋白1％、牛奶分离蛋白10％、脱脂乳粉1％、大米蛋白10％、西红柿汁1％，自然pH。
实施例12
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量20wt％的益生菌胞外多糖。
所述益生菌胞外多糖为以长双歧杆菌BL45和嗜热链球菌ST12在如下适配的培养基中经40℃发酵12h后，发酵产物经酒精沉淀、离心、冷冻干燥，得到的胞外多糖冻干粉。
具体的，所述培养基包括如下质量百分比的组分：甘露糖10％、木糖1％、松三糖10％、棉子糖1％、赤藓糖醇10％、乳清蛋白粉1％、大豆分离蛋白10％、牛奶分离蛋白1％、脱脂乳粉10％、大米蛋白1％、西红柿汁10％，自然pH。
实施例13
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖。
所述益生菌胞外多糖为以长双歧杆菌BL45和嗜热链球菌ST12在如下适配的培养基中经32℃发酵30h后，发酵产物经酒精沉淀、离心、冷冻干燥，得到的胞外多糖冻干粉。
具体的，所述培养基包括如下质量百分比的组分：甘露糖5％、木糖5％、松三糖5％、棉子糖5％、赤藓糖醇5％、乳清蛋白粉5％、大豆分离蛋白5％、牛奶分离蛋白5％、脱脂乳粉5％、大米蛋白5％、西红柿汁5％，自然pH。
实施例14
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量5wt％的苦瓜粉。
实施例15
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量5wt％的苦丁茶粉、占所述益生菌总量5wt％的决明子粉。
实施例16
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量5wt％的黄连粉、占所述益生菌总量5wt％的黄芩粉、占所述益生菌总量5wt％的黄芪粉、占所述益生菌总量5wt％的香菇多糖。
实施例17
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量5wt％的苦瓜粉、占所述益生菌总量5wt％的黄连粉和占所述益生菌总量5wt％的香菇多糖。
实施例18
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量1wt％的苦瓜粉、占所述益生菌总量10wt％的苦丁茶粉、占所述益生菌总量1wt％的决明子粉、占所述益生菌总量10wt％的黄连粉、占所述益生菌总量1wt％的黄芩粉、占所述益生菌总量10wt％的黄芪粉、占所述益生菌总量1wt％的香菇多糖。
实施例19
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量10wt％的苦瓜粉、占所述益生菌总量1wt％的苦丁茶粉、占所述益生菌总量10wt％的决明子粉、占所述益生菌总量1wt％的黄连粉、占所述益生菌总量10wt％的黄芩粉、占所述益生菌总量1wt％的黄芪粉、占所述益生菌总量10wt％的香菇多糖。
实施例20
本实施例所述益生菌组合物包括如下重量份的组分：植物乳杆菌25g、乳双歧杆菌25g、长双歧杆菌25g、布氏乳杆菌25g、费氏丙酸杆菌25g、谢氏丙酸杆菌25g、乳酸片球菌25g、丁羧酸菌25g、发酵乳杆菌25g；以及占上述益生菌总量10wt％的益生菌胞外多糖(同实施例13)和占所述益生菌总量5wt％的苦瓜粉、占所述益生菌总量5wt％的苦丁茶粉、占所述益生菌总量5wt％的决明子粉、占所述益生菌总量5wt％的黄连粉、占所述益生菌总量5wt％的黄芩粉、占所述益生菌总量5wt％的黄芪粉、占所述益生菌总量5wt％的香菇多糖。
对照例
本实施例为对照组，组分仅为磷酸缓冲液(PBS)。
实验例
1、老年痴呆小鼠模型的建立
本实施例通过利用3xTg：Thy1-YFP转基因荧光小鼠，作为快速反应老年痴呆症状的活体荧光小鼠模型，利用水迷宫等行为学实验来检验小鼠的运动及学习认知能力，并通过“双光子-谷氨酸-出笼”技术连续活体观测AD小鼠的神经突触活性/可塑性以及16sNGS手段进行肠道微生态检验，从而筛选具有预防和干预老年痴呆症状的益生菌及其组合物配方。
3xTg：Thy1-YFP转基因荧光小鼠模型的构建：
3xTg：Thy1-YFP的AD小鼠模型由3xTg鼠和Thy1-YFP小鼠杂交而成(3xTg小鼠与Thy1-YFP均从Jackson’s Lab购买)，该系小鼠具有AD的病理特征，源于该小鼠过表达人源的APPswe/PS1基因以及Tau蛋白(将Thy1.2表达模组中插入人的APP突变型(KM670/671NL)以及人的tau突变型(4R0N)，并将该表达模块转入Presenilin1(M146V)突变小鼠体内)，从而使得该小鼠AD发病较早，AD病理特征典型，非常适合作为研究药物或治疗干预的平台。具体表现为4个月时出现认知功能受损并且脑内Aβ表达显著增高(这是对该系复合转基因小鼠最早研究AD分子机制的发育阶段)，6个月时出现海马区长时程记忆增强(LTP)减弱以及细胞外Aβ斑块蓄积，7个月时出现脑内小胶质细胞浸润(这是对该系复合转基因小鼠最早研究AD分子机制的发育阶段)，12个月后会逐渐出现神经元死亡(tau纤维缠结将出现，这是进一步研究小鼠行为学及tau缠结的发育期)。同时在中枢神经系统内敲入了Thy1启动子控制的YFP荧光蛋白。此种小鼠的皮层和海马体中的感觉和运动神经元(主要表达在皮层的4-5层神经元和大部分海马神经元，该区神经元与小鼠学习及记忆密切相关)在显微镜下均呈绿色。由于大量神经元显微镜下肉眼可见，此系小鼠的成功培育使我们可以直接动态观察小鼠神经元的突触可塑性，并直接对“个体小鼠”的各研究指标与突触功能进行相关行分析，所得到的各指标相关性统计结论将更为精确，并能够更准确的评估药物治疗对于个体小鼠神经认知功能的效果。
本实施例所述3xTg：Thy1-YFP小鼠是插入了人源APPswe/PS1基因，并且可以使Tau蛋白基因过量表达。上述基因的过量表达使得该小鼠老年痴呆症状(AD)可以较早产生发病症状，并且具有AD病理特征典型，非常适合作为研究药物或治疗干预的模型；同时3xTg：Thy1-YFP小鼠在中枢神经系统内敲入了Thy1启动子控制的YFP荧光蛋白，所以该类小鼠皮层和海马体中的感觉和运动神经元(主要表达在皮层的4-5层神经元和大部分海马神经元)在显微镜下均呈绿色。
由于大量神经元显微镜下肉眼可见，此系小鼠的成功培育使我们可以直接动态观察小鼠神经元的突触可塑性，并直接对“个体小鼠”的各研究指标与突触功能进行相关行分析，所得到的各指标相关性统计结论将更为精确，并能够更准确的评估药物治疗对于个体小鼠神经认知功能的效果。
通过气象色谱-质谱联用仪和液相色谱-质谱联用仪等技术，发现PLTP敲除(LPL细胞膜受体敲除)小鼠脑内DHA显著降低。将PLTP基因敲除鼠与APPswe/PS1小鼠杂交后，这种杂合鼠相对于单APPswe/PS1小鼠会更早出现认知记忆受损，Aβ斑块沉积等AD的典型病例症状。
通过上述基因敲出小鼠模型进行益生菌及其配方筛选时，通过水迷宫的方法测量小鼠老年痴呆的症状、通过双光子出笼技术观察其神经元活性、通过肠道微生物组变化分析其肠道微生物变化情况，并测量肠道内毒素形成，同时并检测小鼠脑内DHA。用上述指标作为益生菌及其配方的有效性依据。
3xTg：Thy1-YFP小鼠的可行性验证：
我们使用了3xTg小鼠和Thy1-YFP小鼠作为亲代杂交而得到3xTg：Thy1-YFP子代鼠。该小鼠在Thy1启动子下表达YFP荧光，在脑内表现为皮层和海马体的感觉和运动神经元呈绿色(如图1所示)。图1中收集了AD晚期3xTg：Thy1-YFP小鼠和同年龄的wt:Thy1-YFP小鼠做对照，相似冠状位置的脑切片显示晚期AD小鼠脑内皮层和海马CA1区，YFP阳性神经元显著减少，该结果证明我们的3xTg：Thy1-YFP小鼠具备基本的AD病理特征。
上述小鼠通过灌胃上述组合(100g/kg)连续3个月(6月龄到9月龄)，3xTg小鼠水迷宫实验中相较对照组(1-6天学习曲线未构成)，益生菌摄入组平均找到平台的时间大幅缩短(1-6天学习曲线构建成功，且第6天平台学找时间缩短71.5±12.1％，且第7天撤除平台后其在第四(平台)相限停留寻找时间增长90.4±18.7％；同时小鼠神经突触活性/可塑性增加、小鼠Aβ斑块下降、小鼠脑内DHA及总的Omega-3PUFA不饱和脂肪酸亦显著增加。而且小鼠肠道肠道微生态显著改善，具体表现在横向对比9月龄益生菌摄入组小鼠短链脂肪酸产生类群丰度上升，其中Faecalibacterium和Roseburia，Baceroides以及双歧杆菌上升最为明显，纵向对比9月龄益生菌摄入组小鼠肠道的整体微生态趋近于年轻6月龄小鼠的形态从而进一步说明其筛选组合物对AD模型小鼠肠道微生态的维护作用。可见，本实施例所述3xTg：Thy1-YFP小鼠模型可用于本发明所述预防和改善老年痴呆益生菌组合物的筛选。
2、AD组小鼠和益生菌组合灌胃组小鼠
将小鼠(对照组和实施例6益生菌组)分别放于具有四个相限的水迷宫内，第四相限放置水下隐蔽平台，观察小鼠找到平台的时间，连续观察并记录6天，记录结果分别见下表1；同时观察小鼠在水迷宫实验第七天平台相限停留的时间，记录结果见附图2。
表1 小鼠找到平台的时间
组别 第一天 第二天 第三天 第四天 第五天 第六天
对照组 118.2±5.3S 97.4±7.2S 102.4±7.7S 92.6±8.9S 78.4±14.8S 85±5.1S
益生菌组 103.1±4.8S 78.3±10.5S 73.9±5.3S 42.0±3.9S 38.4±3.8S 24.8±4.6S
从上表数据可知，经益生菌组处理小鼠用于搜索隐藏平台的学习曲线构建成功且第6天寻找到平台的时间大幅降低，此外，当试验最后一天(第7天)撤掉平台后，处理小鼠在平台象限停留找寻时间相应增长。可见，补充益生菌可在早期改善AD小鼠的学习认知功能。
3、AD组小鼠和益生菌组合灌胃组小鼠
分别检测小鼠(对照组和实施例6益生菌组灌胃组)脑内Aβ40和Aβ42的变化，具体试验为当上述实验例2中9月龄各组小鼠行为学试验结束后，分别检测小鼠脑内海马区的Aβ40和Aβ42表达水平，结果见附图3-4所示。
可见，经益生菌组处理后的小鼠组，其海马区的Aβ40和Aβ42表达水平均发生显著下降。
4、临床试验
挑选确认具有老年痴呆症状的患者12名，平均分为两组，即对照组6例(3男3女)，年龄60-68岁，病程1-5年；益生菌组6例(3男3女)，年龄60-69岁，病程1-5年。
分别向益生菌组和对照组患者给予益生菌(实施例6)和安慰剂，给药期限为3个月，每天3次，每次5克(益生菌含量200亿/克)，并对各组患者进行蒙特利尔认知评估表MoCA评分，记录并计算其平均评分结果见下表2。
表2 患者蒙特利尔认知评估表MoCA评分结果
组别 用药前 用药3个月后
观察组(n＝6) 10.20±0.52 20.20±0.32
对照组(n＝6) 10.83±4.86 15.83±4.63
可见，本发明所述益生菌组合物具有缓解和改善老年痴呆症状的功效。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于，所述组合物包括如下重量份的益生菌：植物乳杆菌1-50重量份、乳双歧杆菌1-50重量份、长双歧杆菌1-50重量份。
2.根据权利要求1所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于，所述组合物还包括布氏乳杆菌1-50重量份、费氏丙酸杆菌1-50重量份、谢氏丙酸杆菌1-50重量份、乳酸片球菌1-50重量份、丁羧酸菌1-50重量份和/或发酵乳杆菌1-50重量份。
3.根据权利要求1或2所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于：
所述植物乳杆菌的分类命名为Lactobacillus plantarumLp3a，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17054；
所述乳双歧杆菌的分类命名为Bifidobacterium lactisBla019，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17055；
所述长双歧杆菌的分类命名为BifidobacteriumlongumBL5b，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17056；
所述布氏乳杆菌的分类命名为Lactobacillus buchneriLbu3，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17053；
所述费氏丙酸杆菌的分类命名为Propionibacterium freudennreichiiPrF01，已保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，其保藏编号为CGMCC NO.17052。
4.根据权利要求1-3任一项所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于，所述组合物还包括占所述益生菌总量1-20wt％的益生菌胞外多糖。
5.根据权利要求4所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于，所述益生菌胞外多糖为以长双歧杆菌BL5b和嗜热链球菌ST12在适配的培养基中经25-40℃发酵12-48h后，发酵产物经酒精沉淀、离心、冷冻干燥，得到的胞外多糖冻干粉。
6.根据权利要求5所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于，所述培养基包括如下质量百分比的组分：甘露糖1-10％、木糖1-10％、松三糖1-10％、棉子糖1-10％、赤藓糖醇1-10％、乳清蛋白粉1-10％、大豆分离蛋白1-10％、牛奶分离蛋白1-10％、脱脂乳粉1-10％、大米蛋白1-10％、西红柿汁1-10％中的一种或者多种的混合物。
7.根据权利要求1-6任一项所述的预防和改善老年痴呆症的益生菌组合物，其特征在于，所述组合物还包括如下成分中的至少一种：占所述益生菌总量1-10wt％的苦瓜粉、占所述益生菌总量1-10wt％的苦丁茶粉、占所述益生菌总量1-10wt％的决明子粉、占所述益生菌总量1-10wt％的黄连粉、占所述益生菌总量1-10wt％的黄芩粉、占所述益生菌总量1-10wt％的黄芪粉、占所述益生菌总量1-10wt％的香菇多糖。
8.一种制备权利要求1-7任一项所述的益生菌组合物的方法，其特征在于，包括取选定量的各组分充分混匀的步骤，以及将所得混合物经冻干处理制得所需益生菌组合物冻干粉的步骤。
9.权利要求1-7任一项所述的益生菌组合物用于制备预防和改善老年痴呆症的药物制剂、保健品和/或食品的用途。
10.由权利要求1-7任一项所述的益生菌组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成的临床上可接受的预防和改善老年痴呆症的药物制剂、保健品和/或食品。
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