CN1663602A - 一种治疗神经衰弱的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于一种药物，特别是关于一种治疗神经衰弱的生物制剂与中药合成的药物，其特征是：它包括α－甘露聚糖肽20％－60％、宁志安神类中药40％－80％。所述的药物包括α－甘露聚糖肽20％－50％、宁志安神类中药10％－60％、疏肝理气类中药10％－50％。所述的药物包括α－甘露聚糖肽20％－40％、宁志安神类中药10％－40％、疏肝理气类中药10％－30％、补气养血类中药10％－40％。这种治疗神经衰弱的药物，它是由经空间诱变菌种发酵生成的α－甘露聚糖肽和具有疏肝解郁，理气健脾，补气养血，益脑开窍，宁志安神作用的中药组成的复方颗粒制剂，本发明处方科学新颖，巧妙的将空间生物技术和祖国传统医学相结合，发挥两者的协同作用，生产出具有无毒副作用，有效率高的药物。
Description
所属技术领域
本发明属于一种药物，特别是关于一种治疗神经衰弱的生物制剂与中药合成的药物。
背景技术
神经衰弱多见于青壮年和脑力劳动者，是在缺乏自信、自制力较差和比较内向等性格基础上，因过于繁重、困难的工作或学习，或长期的心理矛盾等，引起长期精神过度紧张而发病。生活不规律、体力锻炼不足等削弱机体机能的因素，常常助长该病的发生。其主要症状是：①大脑功能减退：如思考能力减弱，注意力不集中，近事记忆减退，工作学习不能持久、效率下降，容易疲劳等。②情绪改变：容易激动、伤感或发怒，且常因顾虑病情或因症状不愈，引起焦虑不安或苦闷抑郁。③睡眠障碍：入睡困难，睡眠浮浅，易惊醒、多梦、早醒等，由此又进一步加重了白天的脑功能减退症状。④躯体症状：可有头痛、头昏、畏声光、怕嘈杂、时冷时热、心慌、气短、消化不良、便秘、腹泻、尿频、性功能障碍和月经不调等。这是由于大脑功能减退，内脏和躯体的神经失去了大脑有力的调节和控制，引起功能失调所致。目前对本病的治疗多以心理疗法和药物治疗为主，其中抗焦虑药、镇静催眠药、β受体阻滞剂和三环类药物应用较多，这些药物作用单一，对神经衰弱症状群的改善效果不佳，且副作用较大，容易使患者形成心理依赖，不利于治疗的进行。因此，开发一种具有综合治疗作用，疗效确切，无毒副作用，不形成药物依赖，给药时间短，服用方便的新药显得尤为迫切。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗神经衰弱的药物，它是由经空间诱变菌种发酵生成的α-甘露聚糖肽和具有疏肝解郁，理气健脾，补气养血，益脑开窍，宁志安神作用的中药组成的复方颗粒制剂，本发明处方科学新颖，巧妙的将空间生物技术和祖国传统医学相结合，发挥两者的协同作用，生产出具有无毒副作用，有效率高的药物。
本发明的技术方案是设计一种治疗神经衰弱的药物，其特征是：它包括α-甘露聚糖肽20％-60％、宁志安神类中药40％-80％。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-50％、宁志安神类中药10％-60％、疏肝理气类中药10％-50％。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-40％、宁志安神类中药10％-40％、疏肝理气类中药10％-30％、补气养血类中药10％-40％。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-40％、宁志安神类中药10％-30％、疏肝理气类中药10％-20％、补气养血类中药10％-30％、醒脑开窍类中药10％-30％。
所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-40％、宁志安神类中药10％-30％、疏肝理气类中药10％-20％、补气养血类中药10％-30％、醒脑开窍类中药10％-30％、化食运脾类中药5％-15％。
所述的宁志安神类中药有炒枣仁、炙远志、五味子、钩藤、天麻、琥珀、黄连、合欢皮、灵芝、菖蒲、柏子仁；所述的疏肝理气类中药有柴胡、木香、川芎、香附、枳壳、陈皮、炒山楂、葛根、刺蒺藜、橘叶；所述的补气养血类中药有黄芪、党参、甘草、当归、生地、白芍、人参、白术、远志、枣仁、阿胶、枸杞子、砂仁；所述的醒脑开窍类中药有石菖蒲、薄荷、麝香、珊瑚、藏红花、樟牙菜、青金石、诃子、蛇胆、牛黄、青皮、决明子、菊花、乳香、冰片；化食运脾类中药有炒白术、茯苓、茵陈。
所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽300g、炒枣仁100g、炙远志50g、五味子50g、钩藤70g、天麻50g、琥珀60g、黄连50g、合欢皮90g、灵芝80g、菖蒲50g、柏子仁50g。
所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽300g、炒枣仁25g、、炙远志20g、五味子25g、钩藤25g、天麻25g、琥珀30g、黄连25g、合欢皮30g、灵芝30g、菖蒲25g、柏子仁25g、柴胡25g、木香20g、川芎25g、香附35g、枳壳20g、陈皮40g、炒山楂20g、葛根15g、刺蒺藜20g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g。
所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽250g、炒枣仁15g、炙远志15g、五味子15g、钩藤15g、天麻20g、琥珀20g、黄连25g、合欢皮20g、灵芝35g、菖蒲25g、柏子仁25g、柴胡15g、木香15g、川芎10g、香附25g、枳壳20g、陈皮20g、炒山楂15g、葛根15g、刺蒺藜15g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g、石菖蒲10g、薄荷15g、麝香10g、珊瑚10g、藏红花5g、樟牙菜15g、青金石10g、诃子15g、蛇胆5g、牛黄10g、青皮15g、决明子20g、菊花20g、乳香10g、冰片5g。
所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽230g、炒枣仁15g、炙远志15g、五味子15g、钩藤15g、天麻20g、琥珀25g、黄连15g、合欢皮20g、灵芝15g、菖蒲25g、柏子仁15g、柴胡15g、木香15g、川芎10g、香附25g、枳壳20g、陈皮20g、炒山楂15g、葛根15g、刺蒺藜15g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g、石菖蒲10g、薄荷15g、麝香10g、珊瑚10g、藏红花5g、樟牙菜15g、青金石10g、诃子15g、蛇胆5g、牛黄10g、青皮15g、决明子20g、菊花20g、乳香10g、冰片5g、炒白术10g、茯苓15g、茵陈30g。
本发明特点是：神经衰弱患者由于神经紧张、失眠等因素影响，导致体内各种神经内分泌激素和神经递质释放入血循环的量产生变化，引起患者免疫调节功能受抑，致使患者免疫功能发生变化。神经内分泌系统与免疫系统之间存在双向信息传递机制，即免疫系统不仅受神经、内分泌系统调控，而且还能调节神经、内分泌系统的某些功能。该复方制剂的主要成份之一α-甘露聚糖肽具有显著的免疫调节作用，对血液系统和消化系统疾病有明显的改善作用；炒枣仁、五味子等中药宁志安神；柴胡、木香等中药疏肝理气；黄芪、当归等补气养血；石菖蒲、薄荷等醒脑开窍；炒白术、茯苓等化食运脾诸药合理配方、科学加工而成的新复方制剂兼具各成份药理特性，并且有协同作用，发挥更强的疗效，生产出具有无毒副作用，有效率高的药物。
具体实施方式
由于本发明将α-溶血链球菌菌种搭载返回式太空飞行器(宇宙飞船或返回式卫星)，利用太空中微(零)重力、宇宙射线、交变磁场、高真空、高热深冷等因素的综合作用，使菌株的DNA双链结构断裂，基因组发生重排，从而产生新的菌株。返回地面后，对经过太空搭载的菌株进行培养和筛选，通过研究其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、遗传稳定性、中试生产指标等内容，优选出其中的正变异、遗传特性稳定的菌种，经培养发酵后得到治疗溃疡性结肠炎的药物。该菌种已经在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，编号为CGMCCNo.1082。
特别是α-溶血链球菌D33菌株经太空搭载诱变，地面上的筛选、分离和纯化后，选育出发酵单位更高、所分泌的甘露聚糖肽含量更高的高产、优质菌株T33株。通过中国科学院微生物研究所对T33菌株及D33菌株的全细胞蛋白SDS-聚丙烯酰胺凝胶(SDS-PAGE)分析和菌株的基因组DNA限制性酶切分析(RFLP/PFGE)比较，可以证明空间诱变及地面筛选出的T33菌株其基因有变异。该突变菌株在遗传上稳定，有较强的生产适应性，由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高，多肽含量比国家标准(80％)提高3至5倍，西安市药品检验所送样测定达到271.6％，发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上。该菌种经过神舟系列飞船航天搭载太空诱变，由北京中科院微生物所和西北大学生物系对菌种进一步筛选培养育种形成遗传性质稳定，变异特征明显的高产高效菌种。该菌种每发酵单位中α-太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽含量提高了几倍以上。(见附件材料1：陕西省科学技术厅陕西省科学技术成果鉴定证书材料
附件材料2：太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载公证书。
附件材料3：太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株经“神舟三号”飞船搭载返回地面筛选报告
附件材料4：中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的形态生理生化鉴定报告书
附件材料5：中国科学院微生物所关于“神舟三号”飞船搭载太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽生产菌株与地面对照菌的SDS-PAGE及RFLP/PFGE分析鉴定报告书
附件材料6：陕西省药品检验所“神舟三号”太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽口服液检测报告
附件材料7：科技查新报告复印件
附件材料8：中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏菌种保藏受理通知书)
本发明的菌种选育：在α-溶血链球菌生长规律的基础上，选定较合适生长时期的菌种，采用平皿生长的菌落、浸入其它物质中的菌悬液、带菌的砂土等方法，于2002年3月25日搭载“神舟三号”宇宙飞船。在太空轨道(近地点高度200公里、远地点高度350公里)进行了6天零18小时的在轨飞行。太空的特殊条件主要体现为微重力、高真空、高辐射、交变磁场等特殊环境。在外层空间飞行的菌种被置于一个与地球上的生态环境完全不同的环境中，主要包括来自磁场俘获的电子、质子及低能重粒子；来自银河系的宇宙射线如质子、粒子及更重的高能重粒子；来自太阳磁暴的质子及重粒子等。这些粒子作用于微生物细胞核中的DNA双链结构，可导致双链断裂。微重力、高真空环境可使DNA的碱基序列发生重组，即基因组的重组和变异。变异后产生的新菌株，其形态特征、培养特征、生理生化反应、代谢产物、遗传性状及蛋白表达、中试生产指标等均会发生不同程度的变化。在宇宙飞船返回地面后，经过进一步筛选，仅优选出其中0.2％的正变异且遗传特性稳定的菌株，经培育制成生产菌种。这种经航天搭载诱变后选育出的菌种已经在在2003年12月29日由中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心保藏，编号为CGMCCNo.1082。实验及中试生产结果表明，经空间诱变后的新型太空菌种在遗传特性上稳定，有较强的生产适应性，由其发酵产生的甘露聚糖肽含量提高，多肽含量比国家标准(80％)提高3至5倍，西安市药品检验所送样测定达到271.6％，发酵含量比对照组产物含量平均高出三倍以上，发酵周期大大缩短。
制备方法：
太空诱变菌种生产甘露聚糖肽的制备过程：
本发明所述的太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽是由以下方法制备：太空菌种制备---一级发酵---二级发酵-----发酵液提纯，最终生产出甘露聚糖肽。
太空菌种制备：
以经过空间诱变育种精心选育的α-溶血链球菌作为生产菌种。
A.斜面种子培养基：牛肉膏0.5％，酵母膏0.6％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％，琼脂3％，绵羊血8％；pH7.4。
斜面种子培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
启封菌种冷冻管，用无菌肉汤培养基稀释，在无菌条件下接入血斜面，接种后置38℃恒温培养30小时。
B.肉汤种子培养基：牛肉膏0.5％，酵母膏0.6％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％；pH7.4。
肉汤种子培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
将培养好的斜面菌种在无菌条件下按9％接种量，接入肉汤种子培养基内，38℃恒温培养30小时。
发酵过程：
发酵培养基：牛肉膏0.4％，酵母膏0.5％，蛋白胨0.5％，葡萄糖0.4％，氯化钠0.5％。
发酵培养基灭菌温度121℃，时间30分钟，蒸汽压力0.12Mpa。
A.一级发酵罐：将优良的肉汤菌种在无菌条件下按10％接种量，接入一级种子罐，在29℃恒温培养30小时，罐压不超过0.02Mpa，通气量以能翻动培养液为宜，连续充分搅拌。
B.二级发酵罐：将一级发酵培养液在无菌条件下按20％接种量，接入发酵罐，在29℃恒温培养70小时，罐压不0.02Mpa，灭活放罐。灭活采用加温使发酵液温度达到100℃，保温60分钟，冷却静置。
提取过程：
a、发酵液进行浓缩，使浓缩液体积与发酵液体积比控制在1∶15-1∶20或酌情而定。
b、发酵液的浓缩液加入80-99％乙醇，体积量比控制在1∶1.5-1∶5.5或酌情而定。充分搅拌静置后，离心去除上清液，沉淀用蒸馏水溶解，调pH5.0，得到溶解液并将溶解液静置。
c、再将溶解液离心去除杂质得到上清液，准确量取清液体积，按上清液体积计算出所需乙醇量，调pH值，将乙醇缓慢加入到上清液中，并充分搅拌，静置后离心去除上清液得到沉淀物。
d、沉淀物再用蒸馏水溶解，调pH，离心，上清液再加乙醇沉淀。这样的工艺反复操作至中间检测合格为止，得到的沉淀物为太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽粗品。真空干燥3-8小时，即得到太空诱变菌种生产的甘露聚糖肽产品。
上述方法得到的产品的检验：
[性状]本品为白色或微黄色无定形粉末；无臭、无味。
本品在水中易溶，在乙醇、氯仿及丙酮中不溶。
比旋度：取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录vI E)，比旋度为+70℃至+80℃。
[鉴别]1、取本品10mg，加水0.5ml使溶解，加a—萘酚乙醇溶液(5-100)1ml，摇匀，沿管壁缓缓加硫酸0.5ml，数分钟后，界面呈紫红色。
2、取本品，加水制成每1ml中含1mg的溶液，取约10ul点于滤纸上，晾干，用无水乙醇固定，置高硝酸溶液(取高碘酸1.2g，加水30ml溶解后，加0.2mol/L醋酸钠溶液1.5ml与乙醇100ml，混匀即得。置暗处保存，可使用数月)中浸泡5分钟，取出，用70％乙醇溶液冲洗，置还原液(取碘化钾5g，硫代硫酸钠5g，加水100ml使溶解，再加乙醇150ml、2mol/L盐酸液2.5ml，随加随搅拌，临用时配)中浸泡5分钟，取出，用70％乙醇溶液冲洗，置品红业硫酸试液中浸泡约30分钟，取出，用焦亚硫酸钠溶液(取焦亚硫酸钠0.4g，加盐酸1ml，加水溶解使成100ml，即得)，冲洗，晾干，在滤纸片点样处应呈紫红色。
3、取供试品和对照品适量，分别加氯化钠注射液制成每1ml中含1mg的溶液作为供试品溶液和对照品溶液，按甘露聚糖肽免疫原性测定法试验，供试品和对照品管应均无溶血发生。
[检查]1、酸度：取本品，加水制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VI H)，pH值应为3.0-5.0。
2、吸收度：取本品，加水制成每1ml中含0.4mg的溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录VIA)，在260nm的波长处，其吸收度不得大于0.25，在280nm的波长处，其吸收度不得大于0.20。
3、总氮量：取本品，照氮测定法(中国药典2000年版二部附录VII D第二法)测定。按干燥品计算，含总氮量应为0.8-2.0％。
4、免疫原性：取供试品和对照品适量，分别加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的溶液，再分别用磷酸盐缓冲液制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128、1∶256的稀释液作为供试品溶液和对照品溶液，依法检查(附甘露聚糖肽免疫原性测定法)，供试品不溶血管的最低浓度应不得高于对照品相应浓度的一倍以上。
5、干燥失重 取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过5.0％(中国药典2000年版二部附录VIII L)。
6、重金属 取本品，在1.0g，依法检查(中国药典2000年版VIII H)含重金属不得过百万分之二十。
7、异常毒性取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含0.5mg的溶液，依法检查(中国药典2000年版附录XI C)。按静脉注射法给药，应符合规定(供注射用)。
[含量测定]
1.对照品溶液的制备
精密称取经105℃干燥至恒重的D—甘露糖对照品0.1g置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度。摇匀；精密量取5ml，置100ml的量瓶中，加水至刻度，摇匀。每1ml中含甘露糖50ug。
2.供试品溶液备
取本品适量，精密称定，加水溶解制成每1ml中含40ug的溶液。
3.标准曲线的制备
精密称取对照品溶液0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0ml，分别置具塞试管中，各加水至1.0ml，再加3％苯酚溶液1.0ml，摇匀，冲入硫酸4.5ml，摇匀，放置于室温，以0管为空白。照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)在490nm的波长处测定吸收度。以甘露糖ug数对相应的吸收度，计算回归方程。
4.测定法
精密量取供试品溶液1.0ml，照标准曲线制备项下自“再加3％苯酚溶液1.0ml”起，依法操作，测定吸收度，由回归方程计算甘露糖的含量。
甘露聚糖肽免疫原性测定法(补体结合法)；
1、试液
A.酸盐缓冲液(pH7.2)
取氯化钠8.5g、磷酸氢二钠0.565g及磷酸二氢钾0.135g，加水至1000ml使其溶解，加10％硫酸镁溶液1ml，摇匀。
B.1％羊红细胞悬液
羊血红细胞的制备： 由绵羊颈静脉无菌采血于盛有等量阿氏液(取葡萄糖20.5g、枸椽酸钠8.0g、氯化钠4.2g，枸椽酸5.5g，加水至1000mI使溶解，100℃灭菌30分钟)的无菌容器中，4℃保存。
1％羊血红细胞悬液的制备：取上述羊血红细胞适量，用氯化钠注射液洗涤三次，每次离心5分钟(2000转/分)，取压积羊血红细胞，用氯化钠注射液制成1％羊血红细胞悬液。取悬液，用氯化钠注射液稀释20倍制成供试品溶液，另取等量悬液加水稀释20倍作为空白溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在541nm的波长处测定，其吸收度应为0.65-0.70，如超出限度应调节1％羊红细胞悬液的浓度。
C.溶血素及致敏羊血红细胞
溶血素的制备：取上述压积羊血红细胞，用氯化钠注射液制成25％羊血红细胞悬液。取家兔1只，静脉注射上述羊血红细胞悬液，每日一次，共七次，前三次3ml，后三次5ml，末次注射后七日采血。分离血清，56℃.30分钟灭活，分装，0℃以下保存。
溶血素单位的测定：取溶血素适量，加磷酸盐缓冲液分别制成1∶1000、1∶2000、1∶3000、1∶4000、1∶5000、1∶6000、1∶7000、1∶8000、1∶9000、1∶10000的稀释液，各取0.1ml置试管中，加1％羊血细胞悬液0.1ml，摇匀，加稀释度为1∶30的豚鼠血清(补体)0.2ml及磷酸盐缓冲液0.2ml，摇匀，37℃保温30分钟，完全溶血管的最高稀释度为1单位溶血素。
致敏羊血红细胞的制备：临用前，将2％的羊血红细胞悬液与2单位溶血索等体积混合，37℃保温15分钟即得。
补体：取三只以上的豚鼠，心脏采血，离心分离血清，0℃以下保存。
补体单位的测定：取补体适量，加磷酸盐缓冲液，分别制成1∶40、1∶60、1∶80、1∶100、1∶120、1∶140、1∶160、1∶180的稀释液，各取0.2ml置试管中，加0.2ml磷酸盐缓冲液，摇匀，37℃保温30分钟后，分别加致敏羊血红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30分钟。完全溶血管的最高稀释度为1单位的补体。
抗体：取甘露聚糖肽对照品适量，加氯化钠注射液制成每1ml中含10mg的对照品溶液免疫家兔，隔日采用耳静脉注射对照品溶液一次。第一次注射0.2ml，第二次至第五次各注射0.5ml，第六次至第十次各注射1.0ml，第十一次至第十五次各注射2.0ml，末次注射后三日采血，离心分离血清，56℃下30分钟灭活，分装，0℃以下保存(临用前，需56℃30分钟再次灭活)。
抗体单位的测定：取抗体适量，加磷酸盐缓冲液分别制成1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32、1∶64、1∶128的稀释液，各取0.1ml置试管中，加甘露聚糖肽对照品溶液0.1ml及2单位补体0.2ml，摇匀，于4-8℃放置4小时以上，置37℃保温30分钟，不溶血管的最高稀释度为1单位抗体。同时设抗原(不加抗体，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原，抗体，以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管，以上三种对照管应全溶血；另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体，以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
2、免疫原性测定法
取甘露骤糖肽对照品与供试品适量，照药品项下的规定制成不同浓度的对照品溶液和供试品溶液，各取0.1ml置试管中，加入2单位抗体0.1ml及2单位补体0.2ml。摇匀，于4-8℃放置4小时以上，置37℃保温30分钟，加入致敏羊血红细胞0.2ml，摇匀，37℃再保温30分钟。观察各管的溶血情况，不溶血管的最低浓度代表甘露聚糖肽的免疫原性。同时设抗原(不加抗体，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、抗体(不加抗原，以0.1ml磷酸盐缓冲液代替)、补体(不加抗原、抗体、以0.2ml磷酸盐缓冲液代替)对照管，以上三种对照管应全溶血：另设的致敏羊血红细胞(不加抗原、抗体和补体，以0.4ml磷酸盐缓冲液代替)对照管应不溶血。
实施例1取上述α-甘露聚糖肽300g、炒枣仁100g、炙远志50g、五味子50g、钩藤70g、天麻50g、琥珀60g、黄连50g、合欢皮90g、灵芝80g、菖蒲50g、柏子仁50g分成10袋药，先将以上中药浓煎三次，混匀煎液，将α-甘露聚糖肽与煎液混合；在90-100℃下进行糊化，时间为20-30分钟，糊化后的浆料呈透明膏状；将上述膏状物均匀铺在搪瓷盘中，厚度尽量一致并尽量薄，然后在110℃下干燥45-60分钟；将上述烘干的物料用粉碎机粉碎，60目筛网过筛，包装成10g/袋。
具体生产过程按照中华人民共和国药典2000版一部颗粒剂的制备工艺(国家药典委员会编，化学工业出版社出版)生产。
其它实施例与实施例1只是用药的组分不同，其它生产过程完全相同。
实施例2的药物1000g中含α-甘露聚糖肽300g、炒枣仁25g、、炙远志20g、五味子25g、钩藤25g、天麻25g、琥珀30g、黄连25g、合欢皮30g、灵芝30g、菖蒲25g、柏子仁25g、柴胡25g、木香20g、川芎25g、香附35g、枳壳20g、陈皮40g、炒山楂20g、葛根15g、刺蒺藜20g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g。
实施例3的药物1000g中含所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽250g、炒枣仁15g、炙远志15g、五味子15g、钩藤15g、天麻20g、琥珀20g、黄连25g、合欢皮20g、灵芝35g、菖蒲25g、柏子仁25g、柴胡15g、木香15g、川芎10g、香附25g、枳壳20g、陈皮20g、炒山楂15g、葛根15g、刺蒺藜15g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g、石菖蒲10g、薄荷15g、麝香10g、珊瑚10g、藏红花5g、樟牙菜15g、青金石10g、诃子15g、蛇胆5g、牛黄10g、青皮15g、决明子20g、菊花20g、乳香10g、冰片5g。
实施例4的药物1000g中含α-甘露聚糖肽230g、炒枣仁15g、炙远志15g、五味子15g、钩藤15g、天麻20g、琥珀25g、黄连15g、合欢皮20g、灵芝15g、菖蒲25g、柏子仁15g、柴胡15g、木香15g、川芎10g、香附25g、枳壳20g、陈皮20g、炒山楂15g、葛根15g、刺蒺藜15g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g、石菖蒲10g、薄荷15g、麝香10g、珊瑚10g、藏红花5g、樟牙菜15g、青金石10g、诃子15g、蛇胆5g、牛黄10g、青皮15g、决明子20g、菊花20g、乳香10g、冰片5g、炒白术10g、茯苓15g、茵陈30g。
本发明所述治疗神经衰弱颗粒剂的毒理研究：①急性毒性试验：家兔一次口服100g，未见死亡及任何不良反应；②亚急性毒性试验：家兔口服，每次30g，每日三次，连服一个月，检查肝肾功能、血象及各脏器组织均无异常变化；③豚鼠过敏试验为阴性；④致畸致死试验均为阴性。
动物药效学研究实验：
1、实验材料
1.1药物本发明所述五种颗粒剂、α-甘露聚糖肽，由本公司提供；益脑胶囊，由河北同济药业有限公司生产。上述药物均用蒸馏水配成混悬液备用。氢溴酸东莨菪碱注射液，上海和丰制药有限公司生产。
1.2动物昆明种小鼠，体重18-22g，第四军医大学提供。
2、方法与结果
2.1对东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的改善作用
取健康雄鼠90只，体重18-22g，随机分为9组，每组10只。即：空白对照组：蒸馏水0.2ml/10g体重；模型对照组：氢溴酸东莨菪碱注射液3mg/kg；本发明所述第一种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第二种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第三种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第四种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第五种颗粒剂组：1g/10g体重；α-甘露聚糖肽组：1mg/10g体重；益脑胶囊组：0.03g/10g体重。各组小鼠每日灌胃给药1次，连续14天，灌胃体积0.2ml/10g体重，第14天灌胃给药后30分钟，除对照组外，各组小鼠分别腹腔注射东莨菪碱3mg/kg，造成记忆获得损伤模型。10分钟后将小鼠分别放入XBA-2型小鼠避暗箱内，训练10分钟，记录避暗潜伏期0-5分钟及6-10分钟内错误反应次数，求出各组均数，进行组间T检验。实验结果见表1。
表1各种药物对东莨菪碱所致记忆获得障碍的影响(X±S)
| 组别 | 动物数 | 避暗潜伏期(秒) | 5分钟内出现错误的次数(次) |
| 空白对照组模型对照组本发明所述第一种颗粒剂组本发明所述第二种颗粒剂组本发明所述第三种颗粒剂组本发明所述第四种颗粒剂组本发明所述第五种颗粒剂组α-甘露聚糖肽组益脑胶囊组 | 101010101010101010 | 28.50±24.0116.00±8.2541.20±16.08*42.07±25.1*57.70±33.04**57.90±15.57**59.23+21.32**20.78±5.3422.34±8.73 | 5.03±2.456.20±1.474.90±1.79*4.30±0.99*4.20±1.39*3.38±0.46**3.27±0.54**5.01±0.755.13+1.01 |
注：与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表1的实验数据表明：模型组小鼠避暗潜伏期显著下降，5分钟内出现错误次数明显增加，说明东莨菪碱造成了小鼠记忆获得障碍模型。本发明所述的五种颗粒剂组与模型组比较，均可显著延长小鼠避暗反应的潜伏期，同时可减少避暗反应5分钟内出现错误的次数，且随着颗粒剂配方的不断全面，改善东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍的作用更加显著。α-甘露聚糖肽和益脑胶囊在一定程度上也能改善东莨菪碱所致小鼠记忆获得障碍，但疗效显著低于本发明所述的五种颗粒剂。
2.2对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
取健康雄鼠80只，体重18-22g，随机分为8组，每组10只。即：空白对照组：蒸馏水0.2ml/10g体重；本发明所述第一种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第二种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第三种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第四种颗粒剂组：1g/10g体重；本发明所述第五种颗粒剂组：1g/10g体重；α-甘露聚糖肽组：1mg/10g体重；益脑胶囊组：0.03g/10g体重。各组小鼠每日灌胃给药1次，连续5天，灌胃体积0.2ml/10g体重。末次给药后30分钟，各组分别腹腔注射戊巴比妥钠(40mg/kg)0.2ml/10g体重，记录各组小鼠睡眠持续时间。各药物组与对照组进行统计学处理，结果见表2。
表2各种药物对延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响(X±S)
| 组别 | 动物数(只) | 小鼠持续睡眠时间(分) |
| 对照组本发明所述第一种颗粒剂组本发明所述第二种颗粒剂组本发明所述第三种颗粒剂组本发明所述第四种颗粒剂组本发明所述第五种颗粒剂组α-甘露聚糖肽组益脑胶囊组 | 1010101010101010 | 27.66±8.4935.95±6.67*36.47±5.38*43.19±7.13**43.96±6.24**44.79±7.19**30.46±4.1831.57±6.64 |
注：与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
表2的实验数据表明：观察小鼠翻正反射消失时间及恢复时间，本发明所述的五种颗粒剂均显著延长戊巴比妥钠睡眠时间，且随着颗粒剂配方的不断全面，对戊巴比妥钠睡眠时间的延长更加显著。α-甘露聚糖肽和益脑胶囊在一定程度上也能延长戊巴比妥钠睡眠时间，但与对照组之间无显著差异。表明本发明所述的五种颗粒剂对戊巴比妥钠睡眠时间的延长作用明显优于单用α-甘露聚糖肽和益脑胶囊。
本发明所述治疗神经衰弱颗粒剂的疗效验证：泮琴丽，女，43岁，某事业单位干部。由于工作压力较大，近一年多来，用脑多时常感到头晕、头痛，脑子迟钝，记忆力减退，思考总是感到脑力不济，注意力不能集中，连续工作不能超过半小时，工作效率大不如以前。一天工作下来，浑身酸痛，什么也不想动，睡眠差，难于入睡，梦多，往往需要2-3个小时才能入睡，而且夜间睡眠总时间少于4小时，睡眠期间觉醒6-8次。胃口差，每日进食量约为4-5两，逐渐消瘦，近半年来体重减少10公斤。即使休息后仍感到体力不能恢复。由于工作效力的下降，常不能及时完成本职工作，经常回忆工作中的一些细节，情绪紧、心烦、脾气易激惹，月经周期紊乱。曾在综合性医院门诊治疗，服过安定及中药，但疗效不理想。今年2月初开始服用本发明所述复方颗粒制剂，每日三次，每次10g，服药一周(即一个疗程)后身体的各种不适得到明显的改善，泮女士信心大增，继续服药，三周后，身体所有不适全部消失，睡眠质量大大提高，仅需要不到10分钟即可入睡，而且夜间睡眠总时间达到8-9小时，睡眠期间几乎不觉醒。食欲增加，每日进食量达到1斤左右，体重增加5公斤。精力旺盛，连续工作4个小时也不觉得累，已经进入正常的生活、工作状态。随访半年无复发。
本发明所述治疗神经衰弱颗粒剂的临床疗效统计：本研究共收集门诊神经衰弱病人86例，其中男29例，女57例；16-25岁18例，26-45岁52例，46-65岁16例。病程1年以内者28例，1-2年者39例，2年以上者19例。所有患者服用本发明所述复方颗粒制剂，每日三次，每次10g，服药2周。疗效标准：症状消失，精神爽慧，睡眠安稳，记忆力增强，女性月经周期恢复正常者为痊愈；症状改善，睡眠好转，精神转佳，女性周期基本恢复正常者为有效；症状无改善，转其它方法治疗者为无效。对以上病例进行疗效统计发现，86例患者中痊愈58例，占67.45；有效24例，占27.9％；无效4例，占4.7％，总有效率为95.35％。
经过收集大量服药患者病历资料深入研究归纳总结证实该复方制剂具有：①恢复患者脑力，消除精神倦怠。神经衰弱时，由于内抑制过程减弱，当受到刺激时，神经衰弱病人的神经细胞易兴奋，能量消耗过多，长期如此，病人就表现为一系列的衰弱症状：患者经常感到精力不足、萎靡不振、不能用脑，或脑力迟钝、不能集中注意力、记忆力减退、工作效率减退等。该复方制剂就是通过调节兴奋-抑制活动使其达到平衡，并增加细胞能量的产生和利用达到治疗作用。②改善患者的情绪，使患者情绪稳定。降低患者对内外刺激的敏感性。神经衰弱患者的感觉阈下降，从而比正常人对刺激更为敏感。这是因为本病患者因神经内抑制减弱、兴奋亢进，从而感觉阈下降，对体内外的刺激，正常人感受不到的，他常感觉到了。该复方制剂就是通过上调患者的感觉阈，从而达到治疗作用。③改善睡眠，睡眠是人脑最好的休息方式之一。一般来说，人生中有1/3左右的时间是在睡眠中度过的。睡眠时，大脑皮质的皮质下部处于广泛的抑制状态，由脑干中特定的中枢进行调节，使大脑进行内部的重组、整顿和恢复。神经衰弱的病人，由于大脑皮质的内抑制下降，神经易兴奋，睡眠时不易引起广泛的抑制扩散，难以入睡或不够深沉，容易惊醒或睡眠时间太短，或醒后又难以再睡。该复方制剂通过使机体内环境从不平衡恢复到平衡状态，而达到治疗作用。④消除躯体症状，神经衰弱患者发病中有应激因素参与，紧张、抑郁等可激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，刺激肾上腺皮质分泌，血清糖皮质激素和交感神经系统活动提高，机体处于高激素水平，对全身各系统器官造成损伤。该复方制剂通过调节神经-内分泌活动，使之从不平衡恢复到平衡状态。从而治愈头痛、头昏、畏声光、怕嘈杂、时冷时热、心慌、气短、消化不良、便秘、腹泻、尿频、性功能障碍和月经不调等躯体症状。
Claims (10)
1、一种治疗神经衰弱的药物，其特征是：它包括α-甘露聚糖肽20％-60％、宁志安神类中药40％-80％。
2、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-50％、宁志安神类中药10％-60％、疏肝理气类中药10％-50％。
3、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-40％、宁志安神类中药10％-40％、疏肝理气类中药10％-30％、补气养血类中药10％-40％。
4、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-40％、宁志安神类中药10％-30％、疏肝理气类中药10％-20％、补气养血类中药10％-30％、醒脑开窍类中药10％-30％。
5、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物包括α-甘露聚糖肽20％-40％、宁志安神类中药10％-30％、疏肝理气类中药10％-20％、补气养血类中药10％-30％、醒脑开窍类中药10％-30％、化食运脾类中药5％-15％。
6、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的宁志安神类中药有炒枣仁、炙远志、五味子、钩藤、天麻、琥珀、黄连、合欢皮、灵芝、菖蒲、柏子仁；所述的疏肝理气类中药有柴胡、木香、川芎、香附、枳壳、陈皮、炒山楂、葛根、刺蒺藜、橘叶；所述的补气养血类中药有黄芪、党参、甘草、当归、生地、白芍、人参、白术、远志、枣仁、阿胶、枸杞子、砂仁；所述的醒脑开窍类中药有石菖蒲、薄荷、麝香、珊瑚、藏红花、樟牙菜、青金石、诃子、蛇胆、牛黄、青皮、决明子、菊花、乳香、冰片；化食运脾类中药有炒白术、茯苓、茵陈。
7、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽300g、炒枣仁100g、炙远志50g、五味子50g、钩藤70g、天麻50g、琥珀60g、黄连50g、合欢皮90g、灵芝80g、菖蒲50g、柏子仁50g。
8、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽300g、炒枣仁25g、、炙远志20g、五味子25g、钩藤25g、天麻25g、琥珀30g、黄连25g、合欢皮30g、灵芝30g、菖蒲25g、柏子仁25g、柴胡25g、木香20g、川芎25g、香附35g、枳壳20g、陈皮40g、炒山楂20g、葛根15g、刺蒺藜20g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g。
9、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽250g、炒枣仁15g、炙远志15g、五味子15g、钩藤15g、天麻20g、琥珀20g、黄连25g、合欢皮20g、灵芝35g、菖蒲25g、柏子仁25g、柴胡15g、木香15g、川芎10g、香附25g、枳壳20g、陈皮20g、炒山楂15g、葛根15g、刺蒺藜15g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g、石菖蒲10g、薄荷15g、麝香10g、珊瑚10g、藏红花5g、樟牙菜15g、青金石10g、诃子15g、蛇胆5g、牛黄10g、青皮15g、决明子20g、菊花20g、乳香10g、冰片5g。
10、根据权利要求1所述的药物，其特征是：所述的药物1000g中药成分是α-甘露聚糖肽230g、炒枣仁15g、炙远志15g、五味子15g、钩藤15g、天麻20g、琥珀25g、黄连15g、合欢皮20g、灵芝15g、菖蒲25g、柏子仁15g、柴胡15g、木香15g、川芎10g、香附25g、枳壳20g、陈皮20g、炒山楂15g、葛根15g、刺蒺藜15g、橘叶20g、黄芪10g、党参10g、甘草20g、当归20g、生地15g、白芍10g、人参15g、白术10g、远志10g、枣仁15g、阿胶10g、枸杞子20g、砂仁10g、石菖蒲10g、薄荷15g、麝香10g、珊瑚10g、藏红花5g、樟牙菜15g、青金石10g、诃子15g、蛇胆5g、牛黄10g、青皮15g、决明子20g、菊花20g、乳香10g、冰片5g、炒白术10g、茯苓15g、茵陈30g。
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