JP2018531595A - 新規乳酸菌および変性脳疾患または認知機能障害の予防、改善または治療のための組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
ヒトの体の消化管は、粘液質と絨毛で構成されていて、栄養成分を効率的に吸収しながらも、分子量の大きい病原微生物やこれらが産生する毒素の吸収を防止する。また、ヒトの体は、分子量の大きい外部抗原の侵入から身体を保護することができる免疫システムを備えている。しかし、多くの病原微生物の感染、毒素、過度のストレス、消化管内に生息する有害菌を増殖させる高脂肪食のような食品の摂取、過度のアルコール摂取、薬物(例えば、抗生物質)の乱用などにより腸内細菌叢が撹乱され、消化管の免疫システムに異常が発生し、密着結合タンパク質(tight junction proteins)の発現が阻害される。密着結合タンパク質(tight junction proteins)の発現が阻害されると腸粘膜の密着結合が緩み、この緩んだ隙間や免疫システムの異常に起因して、病原微生物などのような巨大分子の体内への侵入が容易になる。腸漏れ症候群(Intestinal Permeability Syndrome)はリーキーガット症候群(Leaky Gut Syndrome)とも呼ばれており、消化管を構成する上皮細胞の密着結合防御システムが円滑に機能していないため、未消化の食べ物、病原微生物、毒素などのような外部の物質が血液にどんどん取り込まれていく状態となる。腸漏れ症候群になってしまうと、通常体内に吸収されない外部の抗原が体内に取り込まれるため、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝損傷、肝機能障害、アレルギー疾患(喘息を含む)、アトピー、自己免疫疾患、脂肪便症、消化吸収障害、にきび、老化の促進、内毒素血症、腸管感染症、湿疹、過敏性腸症候群、慢性疲労症候群、乾癬、関節リウマチ、膵臓機能不全、炎症性関節疾患などが発生する。最近、腸漏れ症候群がパーキンソン病、老化による認知症とも関連があることが報告されている。
ヒトの消化管には多くの細菌が生息している。ヒトの体には、正常細胞が約10兆個あるのに対し、細菌の数は正常細胞より10倍ほど多い100兆個程度である。また、これらの細菌は、ヒトの腸の健康に役立つ有益菌と健康に有害な有害菌とに分けられる。ヒトの体は、ラクトバチルス(Lactobacillus)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、リューコノストック(Leuconostoc)、ペディオコッカス(Pediococcus)、スポロラクトバチルス(Sporolactobacillus)などの有益菌が有害菌よりも消化管で優勢であるときに健康を維持することができる。さもなければ、肥満、腸漏れ症候群、肝疾患、老化の促進、腸炎、老化促進、認知症などの疾患が発生する可能性がある。腸内細菌叢に有害な微生物(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、プロテウス・ミラビリス(Proteusmirabilis)など)が増加すると、腸管細胞におけるNF−κBの活性化を上昇させ、アルツハイマー病、パーキンソン病などのような変性脳疾患および認知症となる可能性を劇的に増加させる。
また、本発明は、新規乳酸菌またはその発酵産物を含み、変性脳疾患などを改善、予防または治療するために使用され得る組成物を提供することを目的とする。
本発明の一側面は、様々な生理活性を有する新規乳酸菌に関する。
(1)キムチからの乳酸菌の単離
白菜キムチ、大根キムチおよびネギキムチをそれぞれ破砕し、破砕液をMRS液体培地(MRS Broth;Difco,米国)に入れて懸濁した。その後、上澄み液を取ってMRS寒天培地(MRS agar medium;Difco,米国)に移植し、37℃で約48時間嫌気的に培養した後、コロニー(colony)を形成した菌株を単離した。
ヒト糞便をGAM液体培地(GAM broth;Nissui Pharmaceutical Co.,Ltd.、日本)に入れて懸濁した。その後、上澄み液を取ってBL寒天培地(BL agar medium;Nissui Pharmaceutical、日本)に移植し、37℃で約48時間嫌気的に培養した後、コロニー(colony)を形成したビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium sp.)菌株を単離した。
キムチまたはヒト糞便から単離した菌株の生理学的特性および16S rDNA配列を分析して菌株の種を同定し、菌株名を付与した。下記表1に白菜キムチ、大根キムチ、ネギキムチおよびヒト糞便から単離された乳酸菌の管理番号および菌株名を示す。
本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)CH23を2015年9月1日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター(住所:大韓民国、ソウル西大門区 弘済内2街ギル45ユリムビル)に寄託してKCCM11762Pの受託番号を与えられた。また、本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32を2015年9月1日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター(住所:大韓民国、ソウル西大門区 弘済内2街ギル45ユリムビル)に寄託してKCCM11763Pの受託番号を与えられた。また、本発明の発明者らは、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)CH57を2015年9月1日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター(住所:大韓民国、ソウル西大門区 弘済内2街ギル45ユリムビル)に寄託してKCCM11764Pの受託番号を与えられた。
キムチまたはヒトの糞便から単離した乳酸菌の腸損傷または腸漏れ改善効果を評価するために、乳酸菌の抗酸化活性、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成抑制活性、腸内有害酵素であるβ−グルクロニダーゼ(β− glucuronidase)阻害活性、密着結合タンパク質(tight junction protein)発現誘導活性および記憶力改善活性を測定した。
*抗酸化活性
DPPH(2,2−Diphenyl−1−picrylhydrazyl)をエタノールに0.2mMの濃度となるように溶解させてDPPH溶液を製造した。前記DPPH溶液0.1mlに乳酸菌懸濁液(1×108CFU/ml)またはビタミンC溶液(1g/ml)を加え、20分間37℃で培養した。培養液を3000rpmで5分間遠心分離して上澄み液を得た。その後、517nmで上澄み液の吸光度を測定し、乳酸菌の抗酸化活性を計算した。
高齢の被験者から大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)などの病原菌を単離して培養した。次に、滅菌一般嫌気性培地(GAM培地;日水製薬株式会社、日本)10mlに病原菌(それぞれ1×105CFU)および乳酸菌(1×105CFU)を移植し、24時間嫌気的に培養した。その後、培養液を約1時間超音波で処理して菌の外側の細胞膜を破壊し、5000×gの条件で遠心分離して上澄み液を得た。その後、上澄み液に存在する代表的な内毒素であるLPS(lipopolysaccharide)の含有量をLAL(Limulus Amoebocyte Lysate)assay kit(製造社:Cape Cod Inc.、米国)で測定した。また、乳酸菌の大腸菌増殖抑制活性を評価するために、上記と同じ実験により得られた培養液を1000倍および100000倍に希釈し、DHL培地で培養した後、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエおよびプロテウス・ミラビリスの数を測定した。
0.1mMの濃度のp−ニトロフェニル−β−D−グルクロニド(p−nitrophenyl−β−D−glucuronide)溶液0.1ml、50mMの濃度のリン酸緩衝生理食塩水0.2mlおよび乳酸菌懸濁液(乳酸菌培養液5mlを集菌した後、生理食塩水5mlに懸濁して製造した)0.1mlを反応器に入れ、15分間β−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)酵素反応を行い、0.1mMの濃度のNaOH溶液0.5mlを加えて反応を停止させた。その後、反応液を3000rpmで5分間遠心分離して上澄み液を得た。その後、405nmで上澄み液の吸光度を測定した。
韓国細胞株銀行から分譲されたCaco2細胞をRPMI 1640培地で48時間培養した後、Caco2細胞培養液を12−ウェルプレートの各ウェルに2×106cells/wellの量となるように分注した。その後、各ウェルを1μgのLPS(lipopolysaccharide)または1μgのLPS(lipopolysaccharide)と1×103CFU/mlの乳酸菌との組合せで処理した後、24時間培養した。その後、各ウェルから培養された細胞を掻き集め、免疫ブロット(immunoblotting)法で密着結合タンパク質(tight junction protein)ZO−1の発現量を測定した。
韓国細胞株銀行から分譲されたSH−SY5Y細胞を、10%FBSおよび1%抗生剤が添加されたDMEM培地で培養し、12ウェルプレートの各ウェルに2×106cells/wellの量となるように分注した。その後、各ウェルに乳酸菌(1×104CFU/ml)とともに、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)から単離したLPS(リポ多糖類(lipopolysaccharide))を0.2mg/mlの濃度で添加して培養した後、NF−κB(活性化B細胞の核内因子カッパー軽鎖エンハンサー)活性化抑制レベルおよびα−シヌクレイン(α−synuclein)の発現量を免疫ブロット法(immunoblotting)で測定した。NF−κBは、炎症反応による組織の損傷とアルツハイマー病のような老化に関連した疾患を引き起こす物質として知られており、α−シヌクレインは、パーキンソン病を引き起こす物質として知られている。
キムチまたはヒトの糞便から単離した乳酸菌の抗酸化活性、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成抑制活性、β−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)阻害活性および密着結合タンパク質(tight junction protein)発現誘導活性を測定し、その結果を下記の表5、表6および表7に示した。下記の表5、表6および表7に示すように、ラクトバシラス・クルヴァトゥス(Lactobacillus curvatus)CH5、ラクトバチルス・サケイ(Lactobacillus sakei)CH11、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)CH23、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)CH38およびビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)CH57は、抗酸化活性に優れており、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成およびβ−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)の活性を強く阻害し、密着結合タンパク質(tight junction protein)の発現を強く誘導し、NF−κBの活性化を強く抑制し、α−シヌクレインの発現を強く抑制した。これらの乳酸菌は、抗酸化効果、炎症および発がんと関連している腸内細菌叢の有害菌の酵素活性抑制効果に優れており、腸内細菌叢の有害菌が産生する内毒素であるLPS(lipopolysaccharide)の生成を抑制するだけでなく、密着結合タンパク質(tight junction protein)の発現を誘導する。従って、これらの乳酸菌は、腸漏れ症候群(Intestinal permeability syndrome)を改善させることができる。また、前記乳酸菌は、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連した腸内微生物(クレブシエラ・ニューモニエ(K.pneumoniae)、大腸菌(E.coli)、プロテウス・ミラビリス(P.mirabilis)など)の内毒素であるLPS(lipopolysaccharide)の生成を抑制するのみならず、神経変性誘発物質の生成や活性を抑制するため、アルツハイマー病、パーキンソン病などを改善することができる。特に、前記乳酸菌は、腸漏れ症候群の改善、内毒素の生成抑制および神経変性誘発物質の活性または生成の抑制などの多様な作用を通じて相乗的な効果を示すものと期待される。
(1)認知能力改善効果の測定実験のための乳酸菌の選別
キムチまたはヒトの糞便から単離した合計60個の乳酸菌のうち、認知能力改善効果を測定する実験のための乳酸菌として、以下の13個の乳酸菌を選別した。
受動的回避試験装置は、第一空間および第二空間が2つの空間に仕切られ、2つの空間の間にギロチン型の出入口が形成されており、前記出入口を介して前記第一空間および第二空間が連結されている。前記第一空間は、照明により明るく維持し、前記第二空間は、暗く維持した。暗く維持される第二空間の床には格子が設けられ、実験動物が暗い空間に移動するとき、床の格子を通じて0.5mAの電気衝撃が3秒間流れるようにした。
Y−迷路試験に用いられる装置は、3つの通路から構成されており、各通路は、長さ42cm、幅3cm、高さ12cmであり、3つの通路がなす角度は120°であり、黒色のポリビニル樹脂で製造された。
(1)小豆発酵物の製造
ラクトバチルス・ジョンソニイCH32を食用のTS培地で培養してから、遠心分離(10000gf、20分)し、ラクトバチルス・ジョンソニイCH32菌体を得た。得られたラクトバチルス・ジョンソニイCH32菌体を生理食塩水で2回洗浄し、100mlの生理食塩水に懸濁して、ラクトバチルス・ジョンソニイCH32菌体の懸濁液を製造した。次に、細かく粉砕した小豆10gをラクトバチルス・ジョンソニイCH32菌体の懸濁液90mlに加え、24時間培養して小豆を発酵させた。次に、小豆発酵液を凍結乾燥して小豆発酵物を得た。
受動的回避試験は、投与した薬物および投与量を異ならせたことを除いては、上述の内容と同様に行い、その結果を下記表10に示した。下記表10に示すように、マウスに小豆懸濁物またはラクトバチルス・ジョンソニイCH32(1日投与量:2×108CFU/マウス)を投与した場合、損傷した記憶力を大幅に改善してはいないが、小豆発酵物を投与した場合、損傷した記憶力を顕著に改善した。
Y−迷路試験は、投与した薬物の種類および投与量を異ならせたことを除いては、上述の内容と同様に行い、その結果を下記表11に示した。下記表11から分かるように、マウスに小豆懸濁物またはラクトバチルス・ジョンソニイCH32(1日投与量:2×108CFU/マウス)を投与する場合、損傷した記憶力を大幅に改善してはいないが、小豆発酵物を投与した場合、損傷した記憶力を顕著に改善した。
(1)記憶障害の誘発および薬物の投与
記憶力が損傷した動物から単離した大腸菌(Escherichia coli)K20菌株をマウスに投与して記憶障害を誘発し、Y−迷路試験および受動的回避試験を通じて乳酸菌の認知能力改善効果を測定した。
薬物を最終投与してから1時間経過後、それぞれA、B、Cに分けられたY−迷路の3つの通路のうち、一つの通路の中にマウスを静かに置き、8分間自由に探索させてから、マウスが進入した通路を記録した。このとき、尻尾まで完全に入った場合に限って実験動物が進入した通路として記録し、入った通路に再度入った場合も記録した。3つの異なる通路に順番に入った場合、1点(実際変更、actual alteration)ずつ付与した。変更行動力(alteration behavior)は、3つの通路に順番に入ったことにより定義される。実験結果は下記数式により計算した(Sarter, M. et al.,Psychopharmacology.,94,pp491−495,1998)。
薬物の投与から2日目に、前記マウスを受動的回避試験装置の明るく維持されている第一空間に入れ、約20秒の探索時間が経過した後、ギロチン型の出入口を開放して前記マウスが暗く維持されている第二空間に入れるようにした。このとき、ギロチン型の出入口の開放から60秒が経過するまで、暗く維持されている第二空間に移動しなかったマウスは、実験から除外した。一旦、マウスが暗く維持されている第二空間に入ると、ギロチン型の出入口が塞がり、0.5mAの電気衝撃が3秒間、床の格子を通じて流れ、マウスは、このような電気衝撃を記憶することになる。
薬物の最終投与から2時間経過後、各実験群のマウスから海馬(hippocampus)を切り離し、神経成長促進因子として知られているBDNF(脳由来神経栄養因子(brain−derived neurotrophic factor))の発現量および記憶力強化転写因子として知られているCREB(cyclic AMP response element binding protein)の活性化レベルを測定した。
図1は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32の投与が、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物のY−迷路試験(Y−maze test)に及ぼす影響を示すグラフである。図2は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32の投与が、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株により記憶障害が誘発されたモデル動物の受動的回避試験(Passive avoidance test)に及ぼす影響を示すグラフである。図3は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32の投与が、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株により記憶障害が誘発されたモデル動物の神経成長促進因子の発現量などに及ぼす影響を示す測定写真である。図1乃至図3において、「NOR」は、正常群を示し、「NOR+CH32」は、正常群にラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32を投与した実験群を示し、「EC」は、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株だけを投与した記憶障害誘発群を示し、「EC+CH32」は、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株を投与して記憶障害を誘発した後、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32を投与した実験群を示す。図1乃至図3に示すように、正常群にラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32を投与した場合、記憶力が若干存在したが、有意性はなかった。しかし、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株によって記憶障害が誘発されたマウスにラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32を投与した場合、記憶力が有意に増加し、海馬内におけるBDNFの発現量が増加しており、CREBの活性化(リン酸化)量も増加した。
記憶力が損傷した動物から単離されたプロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)K21菌株をマウスに投与して記憶障害(パーキンソン病の症状に類似する)を誘発させ、Y−迷路試験を通じて乳酸菌の認知能力改善効果を測定した。
ヒトの体の消化管は、粘液質と絨毛で構成されていて、栄養成分を効率的に吸収しながらも、分子量の大きい病原微生物やこれらが産生する毒素の吸収を防止する。また、ヒトの体は、分子量の大きい外部抗原の侵入から身体を保護することができる免疫システムを備えている。しかし、多くの病原微生物の感染、毒素、過度のストレス、消化管内に生息する有害菌を増殖させる高脂肪食のような食品の摂取、過度のアルコール摂取、薬物(例えば、抗生物質)の乱用などにより腸内細菌叢が撹乱され、消化管の免疫システムに異常が発生し、密着結合タンパク質(tight junction proteins)の発現が阻害される。密着結合タンパク質(tight junction proteins)の発現が阻害されると腸粘膜の密着結合が緩み、この緩んだ隙間や免疫システムの異常に起因して、病原微生物などのような巨大分子の体内への侵入が容易になる。腸漏れ症候群(Intestinal Permeability Syndrome)はリーキーガット症候群(Leaky Gut Syndrome)とも呼ばれており、消化管を構成する上皮細胞の密着結合防御システムが円滑に機能していないため、未消化の食べ物、病原微生物、毒素などのような外部の物質が血液にどんどん取り込まれていく状態となる。腸漏れ症候群になってしまうと、通常体内に吸収されない外部の抗原が体内に取り込まれるため、潰瘍性大腸炎、クローン病、肝損傷、肝機能障害、アレルギー疾患(喘息を含む)、アトピー、自己免疫疾患、脂肪便症、消化吸収障害、にきび、老化の促進、内毒素血症、腸管感染症、湿疹、過敏性腸症候群、慢性疲労症候群、乾癬、関節リウマチ、膵臓機能不全、炎症性関節疾患などが発生する。最近、腸漏れ症候群がパーキンソン病、老化による認知症とも関連があることが報告されている。
ヒトの消化管には多くの細菌が生息している。ヒトの体には、正常細胞が約10兆個あるのに対し、細菌の数は正常細胞より10倍ほど多い100兆個程度である。また、これらの細菌は、ヒトの腸の健康に役立つ有益菌と健康に有害な有害菌とに分けられる。ヒトの体は、ラクトバチルス(Lactobacillus)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacterium)、ストレプトコッカス(Streptococcus)、リューコノストック(Leuconostoc)、ペディオコッカス(Pediococcus)、スポロラクトバチルス(Sporolactobacillus)などの有益菌が有害菌よりも消化管で優勢であるときに健康を維持することができる。さもなければ、肥満、腸漏れ症候群、肝疾患、老化の促進、腸炎、老化促進、認知症などの疾患が発生する可能性がある。腸内細菌叢に有害な微生物(例えば、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、大腸菌(Escherichia coli)、プロテウス・ミラビリス(Proteusmirabilis)など)が増加すると、腸管細胞におけるNF−κBの活性化を上昇させ、アルツハイマー病、パーキンソン病などのような変性脳疾患および認知症となる可能性を劇的に増加させる。
また、本発明は、新規乳酸菌またはその発酵産物を含み、変性脳疾患などを改善、予防または治療するために使用され得る組成物を提供することを目的とする。
本発明の一側面は、様々な生理活性を有する新規乳酸菌に関する。
(1)キムチからの乳酸菌の単離
白菜キムチ、大根キムチおよびネギキムチをそれぞれ破砕し、破砕液をMRS液体培地(MRS Broth;Difco,米国)に入れて懸濁した。その後、上澄み液を取ってMRS寒天培地(MRS agar medium;Difco,米国)に移植し、37℃で約48時間嫌気的に培養した後、コロニー(colony)を形成した菌株を単離した。
ヒト糞便をGAM液体培地(GAM broth;Nissui Pharmaceutical Co.,Ltd.、日本)に入れて懸濁した。その後、上澄み液を取ってBL寒天培地(BL agar medium;Nissui Pharmaceutical、日本)に移植し、37℃で約48時間嫌気的に培養した後、コロニー(colony)を形成したビフィドバクテリウム属(Bifidobacterium sp.)菌株を単離した。
キムチまたはヒト糞便から単離した菌株の生理学的特性および16S rDNA配列を分析して菌株の種を同定し、菌株名を付与した。下記表1に白菜キムチ、大根キムチ、ネギキムチおよびヒト糞便から単離された乳酸菌の管理番号および菌株名を示す。
本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)CH23を2015年9月1日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター(住所:大韓民国、ソウル西大門区 弘済内2街ギル45ユリムビル)に寄託してKCCM11762Pの受託番号を与えられた。また、本発明の発明者らは、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103を2015年9月1日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター(住所:大韓民国、ソウル西大門区 弘済内2街ギル45ユリムビル)に寄託してKCCM11763Pの受託番号を与えられた。また、本発明の発明者らは、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)CH57を2015年9月1日に国際寄託機関である韓国微生物保存センター(住所:大韓民国、ソウル西大門区 弘済内2街ギル45ユリムビル)に寄託してKCCM11764Pの受託番号を与えられた。
キムチまたはヒトの糞便から単離した乳酸菌の腸損傷または腸漏れ改善効果を評価するために、乳酸菌の抗酸化活性、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成抑制活性、腸内有害酵素であるβ−グルクロニダーゼ(β− glucuronidase)阻害活性、密着結合タンパク質(tight junction protein)発現誘導活性および記憶力改善活性を測定した。
*抗酸化活性
DPPH(2,2−Diphenyl−1−picrylhydrazyl)をエタノールに0.2mMの濃度となるように溶解させてDPPH溶液を製造した。前記DPPH溶液0.1mlに乳酸菌懸濁液(1×108CFU/ml)またはビタミンC溶液(1g/ml)を加え、20分間37℃で培養した。培養液を3000rpmで5分間遠心分離して上澄み液を得た。その後、517nmで上澄み液の吸光度を測定し、乳酸菌の抗酸化活性を計算した。
高齢の被験者から大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)などの病原菌を単離して培養した。次に、滅菌一般嫌気性培地(GAM培地;日水製薬株式会社、日本)10mlに病原菌(それぞれ1×105CFU)および乳酸菌(1×105CFU)を移植し、24時間嫌気的に培養した。その後、培養液を約1時間超音波で処理して菌の外側の細胞膜を破壊し、5000×gの条件で遠心分離して上澄み液を得た。その後、上澄み液に存在する代表的な内毒素であるLPS(lipopolysaccharide)の含有量をLAL(Limulus Amoebocyte Lysate)assay kit(製造社:Cape Cod Inc.、米国)で測定した。また、乳酸菌の大腸菌増殖抑制活性を評価するために、上記と同じ実験により得られた培養液を1000倍および100000倍に希釈し、DHL培地で培養した後、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニエおよびプロテウス・ミラビリスの数を測定した。
0.1mMの濃度のp−ニトロフェニル−β−D−グルクロニド(p−nitrophenyl−β−D−glucuronide)溶液0.1ml、50mMの濃度のリン酸緩衝生理食塩水0.2mlおよび乳酸菌懸濁液(乳酸菌培養液5mlを集菌した後、生理食塩水5mlに懸濁して製造した)0.1mlを反応器に入れ、15分間β−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)酵素反応を行い、0.1mMの濃度のNaOH溶液0.5mlを加えて反応を停止させた。その後、反応液を3000rpmで5分間遠心分離して上澄み液を得た。その後、405nmで上澄み液の吸光度を測定した。
韓国細胞株銀行から分譲されたCaco2細胞をRPMI 1640培地で48時間培養した後、Caco2細胞培養液を12−ウェルプレートの各ウェルに2×106cells/wellの量となるように分注した。その後、各ウェルを1μgのLPS(lipopolysaccharide)または1μgのLPS(lipopolysaccharide)と1×103CFU/mlの乳酸菌との組合せで処理した後、24時間培養した。その後、各ウェルから培養された細胞を掻き集め、免疫ブロット(immunoblotting)法で密着結合タンパク質(tight junction protein)ZO−1の発現量を測定した。
韓国細胞株銀行から分譲されたSH−SY5Y細胞を、10%FBSおよび1%抗生剤が添加されたDMEM培地で培養し、12ウェルプレートの各ウェルに2×106cells/wellの量となるように分注した。その後、各ウェルに乳酸菌(1×104CFU/ml)とともに、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)から単離したLPS(リポ多糖類(lipopolysaccharide))を0.2mg/mlの濃度で添加して培養した後、NF−κB(活性化B細胞の核内因子カッパー軽鎖エンハンサー)活性化抑制レベルおよびα−シヌクレイン(α−synuclein)の発現量を免疫ブロット法(immunoblotting)で測定した。NF−κBは、炎症反応による組織の損傷とアルツハイマー病のような老化に関連した疾患を引き起こす物質として知られており、α−シヌクレインは、パーキンソン病を引き起こす物質として知られている。
キムチまたはヒトの糞便から単離した乳酸菌の抗酸化活性、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成抑制活性、β−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)阻害活性および密着結合タンパク質(tight junction protein)発現誘導活性を測定し、その結果を下記の表5、表6および表7に示した。下記の表5、表6および表7に示すように、ラクトバシラス・クルヴァトゥス(Lactobacillus curvatus)CH5、ラクトバチルス・サケイ(Lactobacillus sakei)CH11、ラクトバチルス・ブレビス(Lactobacillus brevis)CH23、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103、ビフィドバクテリウム・シュードカテニュラタム(Bifidobacterium pseudocatenulatum)CH38およびビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)CH57は、抗酸化活性に優れており、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成およびβ−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)の活性を強く阻害し、密着結合タンパク質(tight junction protein)の発現を強く誘導し、NF−κBの活性化を強く抑制し、α−シヌクレインの発現を強く抑制した。これらの乳酸菌は、抗酸化効果、炎症および発がんと関連している腸内細菌叢の有害菌の酵素活性抑制効果に優れており、腸内細菌叢の有害菌が産生する内毒素であるLPS(lipopolysaccharide)の生成を抑制するだけでなく、密着結合タンパク質(tight junction protein)の発現を誘導する。従って、これらの乳酸菌は、腸漏れ症候群(Intestinal permeability syndrome)を改善させることができる。また、前記乳酸菌は、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連した腸内微生物(クレブシエラ・ニューモニエ(K.pneumoniae)、大腸菌(E.coli)、プロテウス・ミラビリス(P.mirabilis)など)の内毒素であるLPS(lipopolysaccharide)の生成を抑制するのみならず、神経変性誘発物質の生成や活性を抑制するため、アルツハイマー病、パーキンソン病などを改善することができる。特に、前記乳酸菌は、腸漏れ症候群の改善、内毒素の生成抑制および神経変性誘発物質の活性または生成の抑制などの多様な作用を通じて相乗的な効果を示すものと期待される。
(1)認知能力改善効果の測定実験のための乳酸菌の選別
キムチまたはヒトの糞便から単離した合計60個の乳酸菌のうち、認知能力改善効果を測定する実験のための乳酸菌として、以下の13個の乳酸菌を選別した。
受動的回避試験装置は、第一空間および第二空間が2つの空間に仕切られ、2つの空間の間にギロチン型の出入口が形成されており、前記出入口を介して前記第一空間および第二空間が連結されている。前記第一空間は、照明により明るく維持し、前記第二空間は、暗く維持した。暗く維持される第二空間の床には格子が設けられ、実験動物が暗い空間に移動するとき、床の格子を通じて0.5mAの電気衝撃が3秒間流れるようにした。
Y−迷路試験に用いられる装置は、3つの通路から構成されており、各通路は、長さ42cm、幅3cm、高さ12cmであり、3つの通路がなす角度は120°であり、黒色のポリビニル樹脂で製造された。
(1)小豆発酵物の製造
ラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103を食用のTS培地で培養してから、遠心分離(10000gf、20分)し、ラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103菌体を得た。得られたラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103菌体を生理食塩水で2回洗浄し、100mlの生理食塩水に懸濁して、ラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103菌体の懸濁液を製造した。次に、細かく粉砕した小豆10gをラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103菌体の懸濁液90mlに加え、24時間培養して小豆を発酵させた。次に、小豆発酵液を凍結乾燥して小豆発酵物を得た。
受動的回避試験は、投与した薬物および投与量を異ならせたことを除いては、上述の内容と同様に行い、その結果を下記表10に示した。下記表10に示すように、マウスに小豆懸濁物またはラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103(1日投与量:2×108CFU/マウス)を投与した場合、損傷した記憶力を大幅に改善してはいないが、小豆発酵物を投与した場合、損傷した記憶力を顕著に改善した。
Y−迷路試験は、投与した薬物の種類および投与量を異ならせたことを除いては、上述の内容と同様に行い、その結果を下記表11に示した。下記表11から分かるように、マウスに小豆懸濁物またはラクトバチルス・ジョンソニイCJLJ103(1日投与量:2×108CFU/マウス)を投与する場合、損傷した記憶力を大幅に改善してはいないが、小豆発酵物を投与した場合、損傷した記憶力を顕著に改善した。
(1)記憶障害の誘発および薬物の投与
記憶力が損傷した動物から単離した大腸菌(Escherichia coli)K20菌株をマウスに投与して記憶障害を誘発し、Y−迷路試験および受動的回避試験を通じて乳酸菌の認知能力改善効果を測定した。
薬物を最終投与してから1時間経過後、それぞれA、B、Cに分けられたY−迷路の3つの通路のうち、一つの通路の中にマウスを静かに置き、8分間自由に探索させてから、マウスが進入した通路を記録した。このとき、尻尾まで完全に入った場合に限って実験動物が進入した通路として記録し、入った通路に再度入った場合も記録した。3つの異なる通路に順番に入った場合、1点(実際変更、actual alteration)ずつ付与した。変更行動力(alteration behavior)は、3つの通路に順番に入ったことにより定義される。実験結果は下記数式により計算した(Sarter, M. et al.,Psychopharmacology.,94,pp491−495,1998)。
薬物の投与から2日目に、前記マウスを受動的回避試験装置の明るく維持されている第一空間に入れ、約20秒の探索時間が経過した後、ギロチン型の出入口を開放して前記マウスが暗く維持されている第二空間に入れるようにした。このとき、ギロチン型の出入口の開放から60秒が経過するまで、暗く維持されている第二空間に移動しなかったマウスは、実験から除外した。一旦、マウスが暗く維持されている第二空間に入ると、ギロチン型の出入口が塞がり、0.5mAの電気衝撃が3秒間、床の格子を通じて流れ、マウスは、このような電気衝撃を記憶することになる。
薬物の最終投与から2時間経過後、各実験群のマウスから海馬(hippocampus)を切り離し、神経成長促進因子として知られているBDNF(脳由来神経栄養因子(brain−derived neurotrophic factor))の発現量および記憶力強化転写因子として知られているCREB(cyclic AMP response element binding protein)の活性化レベルを測定した。
図1は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103の投与が、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株によって記憶障害が誘発されたモデル動物のY−迷路試験(Y−maze test)に及ぼす影響を示すグラフである。図2は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103の投与が、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株により記憶障害が誘発されたモデル動物の受動的回避試験(Passive avoidance test)に及ぼす影響を示すグラフである。図3は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103の投与が、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株により記憶障害が誘発されたモデル動物の神経成長促進因子の発現量などに及ぼす影響を示す測定写真である。図1乃至図3において、「NOR」は、正常群を示し、「NOR+CJLJ103」は、正常群にラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103を投与した実験群を示し、「EC」は、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株だけを投与した記憶障害誘発群を示し、「EC+CJLJ103」は、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株を投与して記憶障害を誘発した後、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103を投与した実験群を示す。図1乃至図3に示すように、正常群にラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103を投与した場合、記憶力が若干存在したが、有意性はなかった。しかし、大腸菌(Escherichia coli)K20菌株によって記憶障害が誘発されたマウスにラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CJLJ103を投与した場合、記憶力が有意に増加し、海馬内におけるBDNFの発現量が増加しており、CREBの活性化(リン酸化)量も増加した。
記憶力が損傷した動物から単離されたプロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)K21菌株をマウスに投与して記憶障害(パーキンソン病の症状に類似する)を誘発させ、Y−迷路試験を通じて乳酸菌の認知能力改善効果を測定した。
Claims (17)
- 配列番号2で示される16S rDNA塩基配列を含むラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)であって、
記憶力改善活性、密着結合タンパク質(tight junction protein)発現誘導活性、抗酸化活性、リポ多糖類(lipopolysaccharide、LPS)生成抑制活性またはβ−グルクロニダーゼ(β−glucuronidase)阻害活性を有する乳酸菌。 - 前記ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)は、ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)CH32(受託番号:KCCM 11763P)であることを特徴とする、請求項1に記載の乳酸菌。
- 前記ラクトバチルス・ジョンソニイ(Lactobacillus johnsonii)は、炭素源として、D−グルコース、D−フルクトース、D−マンノース、N−アセチル−グルコサミン(N−acetyl−glucosamine)、マルトース、ラクトース、スクロース(Sucrose)またはゲンチオビオース(Gentiobiose)を用いることを特徴とする、請求項1に記載の乳酸菌。
- 請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の乳酸菌、前記乳酸菌の培養物、前記乳酸菌の破砕物または前記乳酸菌の抽出物を有効成分として含み、
変性脳疾患または認知機能障害を予防または治療するための医薬組成物。 - 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)、パーキンソン病(Parkinson’s disease)、ハンチントン病(Huntington’s disease)または認知症であることを特徴とする、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症(Vascular dementia)、レヴィー小体型認知症(Lewy body dementia)、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)型認知症、パーキンソン病(Parkinson’s disease)型認知症、ハンチントン病(Huntington’s disease)型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt−Jacob disease)型認知症、ピック病(Pick’s disease)型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項5に記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の乳酸菌、前記乳酸菌の培養物、前記乳酸菌の破砕物または前記乳酸菌の抽出物を有効成分として含み、
変性脳疾患または認知機能障害を予防または改善するための食品組成物。 - 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)、パーキンソン病(Parkinson’s disease)、ハンチントン病(Huntington’s disease)または認知症であることを特徴とする、請求項7に記載の食品組成物。
- 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症(Vascular dementia)、レヴィー小体型認知症(Lewy body dementia)、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)型認知症、パーキンソン病(Parkinson’s disease)型認知症、ハンチントン病(Huntington’s disease)型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt−Jacob disease)型認知症、ピック病(Pick’s disease)型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項8に記載の食品組成物。
- 請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載の乳酸菌、前記乳酸菌の培養物、前記乳酸菌の破砕物または前記乳酸菌の抽出物を有効成分として含み、
記憶力または学習能力の増進のための食品組成物。 - 小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、
前記小豆発酵物は、小豆を、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載のいずれか一項に記載の乳酸菌で発酵させた産物であることを特徴とする、変性脳疾患または認知機能障害を予防または治療するための医薬組成物。 - 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)、パーキンソン病(Parkinson’s disease)、ハンチントン病(Huntington’s disease)または認知症であることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症(Vascular dementia)、レヴィー小体型認知症(Lewy body dementia)、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)型認知症、パーキンソン病(Parkinson’s disease)型認知症、ハンチントン病(Huntington’s disease)型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt−Jacob disease)型認知症、ピック病(Pick’s disease)型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項12に記載の医薬組成物。
- 小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、
前記小豆発酵物は、小豆を、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載のいずれか一項に記載の乳酸菌で発酵させた産物であることを特徴とする、変性脳疾患または認知機能障害を予防または改善するための食品組成物。 - 前記変性脳疾患は、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)、パーキンソン病(Parkinson’s disease)、ハンチントン病(Huntington’s disease)または認知症であることを特徴とする、請求項14に記載の食品組成物。
- 前記認知症は、老年性認知症、血管性認知症(Vascular dementia)、レヴィー小体型認知症(Lewy body dementia)、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病(Alzheimer’s disease)型認知症、パーキンソン病(Parkinson’s disease)型認知症、ハンチントン病(Huntington’s disease)型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病(Creutzfeldt−Jacob disease)型認知症、ピック病(Pick’s disease)型認知症、正常圧水頭症による認知症および頭部外傷による認知症からなる群より選ばれることを特徴とする、請求項15に記載の食品組成物。
- 小豆発酵物または前記小豆発酵物の抽出物を有効成分として含み、
前記小豆発酵物は、小豆を、請求項1乃至請求項3のいずれか一項に記載のいずれか一項に記載の乳酸菌で発酵させた産物であることを特徴とする、記憶力または学習能力の向上のための食品組成物。
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