JP5048871B2 - キノリン誘導体含有医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は医薬として有用なキノリン誘導体を含む医薬組成物に関する。さらに詳しくは、キノリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の溶出を改善した医薬組成物に関する。
下記式（Ｉ）で示されるキノリン誘導体もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物（以下、キノリン誘導体（Ｉ）と称する）は、強力な血管新生阻害作用（特許文献１）およびｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害作用（特許文献２）を有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、膵癌等の種々の腫瘍に対する予防治療剤、これらの腫瘍の転移抑制剤として有用であることが知られている。
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基を意味する。］
しかし、キノリン誘導体（Ｉ）は、医薬組成物とした際に、加湿、加温保存条件下で分解が生じることが明らかになっている。また、医薬組成物が吸湿した際に、組成物の表面がゲル化して、薬効成分であるキノリン誘導体（Ｉ）の溶出が遅延する場合がある。これらの問題点を克服するために、キノリン誘導体（Ｉ）と、（１）５％（Ｗ／Ｗ）水溶液または懸濁液のｐＨが８以上となる化合物、および／または（２）ケイ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物とを含む製剤が開発されている（特許文献３）。
国際公開第２００２／３２８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット 国際公開第２００６／０３０８２６号パンフレット
しかしながら、キノリン誘導体（Ｉ）の溶出がさらに優れた医薬組成物の開発が望まれていた。そこで本発明は、キノリン誘導体（Ｉ）の溶出性に優れ、長期間保存しても安定な医薬組成物を得ることを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、意外にも以下の構成とすることにより課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［１２］を提供する。
［１］（１）下記式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、および（２）塩基性物質を含む医薬組成物。
［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基を意味する。］
［２］塩基性物質が炭酸塩である［１］に記載の組成物。
［３］塩がアルカリ土類金属塩である［２］に記載の組成物。
［４］アルカリ土類金属塩がマグネシウム塩またはカルシウム塩である［３］に記載の組成物。
［５］崩壊剤を含む［１］〜［４］のいずれか一項に記載の組成物。
［６］崩壊剤がカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスポビドンである［５］に記載の組成物。
［７］Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である［１］〜［６］のいずれか一項に記載の組成物。
［８］Ｒ１がシクロプロピル基である［１］〜［７］のいずれか一項に記載の組成物。
［９］Ｒ２が水素原子、メトキシ基またはエトキシ基である請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
［１０］Ｒ２が水素原子である［１］〜［９］のいずれか一項に記載の組成物。
［１１］薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはエタンスルホン酸塩である［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の組成物。
［１２］式（Ｉ）で示される化合物が４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドのメタンスルホン酸塩である［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の組成物。
本発明の医薬組成物は、主薬であるキノリン誘導体（Ｉ）の溶出性に優れ、生体への吸収性にも優れている。また、長期間保存しても安定な医薬組成物である。
実施例４〜６および比較例１で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。 実施例７〜９および比較例２で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。 実施例１０〜１２および比較例３で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。 実施例１３〜１５および比較例４で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。 実施例１６〜１７および比較例５で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。 実施例１８および比較例７〜８で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。 実施例１９および比較例９〜１０で得られた製剤における化合物Ａの溶出パターンを示した図である。
本発明において医薬組成物とは、キノリン誘導体（Ｉ）および塩基性物質を必須成分として含む組成物を意味する。キノリン誘導体（Ｉ）と塩基性物質の配合割合は、特に限定されないが、通常、１：０．５〜５０、好ましくは１：１〜２５、さらに好ましくは１：２〜１２．５である。
また、医薬組成物全質量（カプセルを除く）に対するキノリン誘導体（Ｉ）の配合割合は、通常、０．２５〜５０質量％、好ましくは０．５〜２５質量％、さらに好ましくは１〜１２．５質量％である。
医薬組成物全質量に対する塩基性物質の配合割合は、通常１〜６０質量％、好ましくは５〜５０質量％、さらに好ましくは１０〜４０質量％である。なお、本発明に係る塩基性物質は医薬組成物中に少なくとも１種類配合されていればよく、２種類以上の塩基性物質を配合してもよい。
医薬組成物の剤形は、具体的には顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤を意味する。好ましくは細粒剤、顆粒剤ならびにこれらの細粒剤、顆粒剤を充填したカプセル剤である。
キノリン誘導体（Ｉ）は、国際公開第２００２／３２８７２号パンフレットに開示された化合物である。好ましいキノリン誘導体（Ｉ）は、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
４−（３−クロロ−４−（１−プロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドおよび
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
からなる群から選ばれるキノリン誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
さらに好ましいキノリン誘導体（Ｉ）は、
４−（３−クロロ−４−（メチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
４−（３−クロロ−４−（エチルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（シクロプロピルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、および
Ｎ６−メトキシ−４−（３−クロロ−４−（（（エチルアミノ）カルボニル）アミノ）フェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド
からなる群から選ばれるキノリン誘導体、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
特に好ましいキノリン誘導体（Ｉ）は、
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミド、もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物である。
本発明において薬理学的に許容される塩とは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはエタンスルホン酸塩を意味する。好ましくはメタンスルホン酸塩である。
本発明において溶媒和物とは、水和物、ジメチルスルホキシド和物または酢酸和物を意味する。
キノリン誘導体（Ｉ）は、国際公開第２００５／０６３７１３号パンフレットに開示された４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドの塩またはその溶媒和物の結晶であることが好ましい。特に好ましいキノリン誘導体（Ｉ）は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドのメタンスルホン酸塩のＣ型結晶である。
キノリン誘導体（Ｉ）は、各種の腫瘍に対する予防治療剤、腫瘍の転移防止剤として有用である。有効な腫瘍としては、例えば、甲状腺癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、咽喉頭癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膵癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、消化管間質腫瘍、肉腫、骨肉腫、血管腫、悪性リンパ腫、骨髄性白血病、神経腫、神経膠腫等を挙げることができる。
本発明において塩基性物質とは、塩基性の無機塩を意味する。塩基性の無機塩としては、炭酸ベリリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸ストロンチウム、炭酸バリウム、炭酸カリウム、リン酸水素カルシウム、酸化チタン等を挙げることができる。好ましくは、炭酸のアルカリ土類金属塩であり、さらに好ましくは炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである。
本発明に係る医薬組成物に、さらに崩壊剤を配合してもよい。崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を挙げることができる。好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスポビドンである。
本発明に係る医薬組成物は、第十五改正日本薬局方の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製造することができる。
例えば、顆粒剤の場合には、キノリン誘導体（Ｉ）に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、溶媒等を加えて攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、流動層造粒、噴霧造粒等を行い製造することができる。また、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒、粒状結晶セルロース等の芯物質に、水、または白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤溶液を噴霧しながら、キノリン誘導体（Ｉ）およびコーンスターチ、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の添加剤を含む散布剤をコーティングしてもよい。さらに、必要に応じて整粒、粉砕を行ってもよい。
このようにして製造した顆粒剤に、さらに必要に応じて、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、矯味剤、着色剤、香料等を加えて打錠して錠剤とすることもできる。また、キノリン誘導体（Ｉ）に、必要な賦形剤を加えて直接打錠して錠剤としてもよい。また、キノリン誘導体（Ｉ）に、乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等の賦形剤を添加・混合したものや、上記の顆粒剤をカプセルに充填することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えば、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マクロゴール等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、大豆レシチン等を挙げることができる。
上記矯味剤としては、例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビン、食用黄色５号、食用青色２号等を挙げることができる。
上記香料としては、例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油、ボルネオール、バニラフレーバー等を挙げることができる。
以下、本発明を実施例によって、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
実施例１〜３
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドのメタンスルホン酸塩のＣ型結晶（以下、化合物Ａと称する）、Ｄ−マンニトール（商品名：マンニトール、メルク）、沈降炭酸カルシウム（商品名：ホワイトンＦ、白石カルシウム）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ−２１）、信越化学工業）および結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−１０１、旭化成）を表１の処方割合に従って、高速攪拌造粒装置（装置名：ＦＭ−ＶＧ−１０、パウレック社製）を使用して、精製水を溶媒とする湿式造粒を実施した。さらに乾燥して、水分含有量２％未満とした顆粒を、粉砕整粒装置（装置名：パワーミルＰ−０４Ｓ、昭和技研社製）を使用して、顆粒径１ｍｍ未満となるように整粒した。その後、整粒した顆粒に、表１の処方割合に従って、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−１０２、旭化成）およびタルク（商品名：ハイフィラー１７、岩井化学）を添加し、タンブラー型混合機（商品名：１０Ｌ／２０Ｌ交換型タンブラー混合機、東洋パッキング社製）を使用して十分に混合した。得られた顆粒１００ｍｇを４号のハードカプセルに充填し、化合物Ａを含むカプセル剤を製造した。
実施例４〜９、比較例１〜２
化合物Ａ、沈降炭酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトールおよびタルクを表２および表３の処方割合に従って、乳鉢と乳棒を使用して十分に混合した。得られた混合物１００ｍｇを３号のハードカプセルに充填し、実施例４〜９のカプセル剤を製造した。また、同様の方法で、沈降炭酸カルシウムを含まない比較例１〜２のカプセル剤を製造した。
試験例１
実施例４〜９および比較例１〜２のカプセル剤について、第十五改正日本薬局方に記載されている溶出試験法（パドル法、試験液：第１液）に従って、化合物Ａの溶出性を検討した。その結果、炭酸カルシウムを配合しない比較例１〜２のカプセル剤では、化合物Ａの溶出は不十分であった。一方、炭酸カルシウムを配合した実施例４〜９のカプセル剤では、化合物Ａの溶出は良好であった（図１および図２）。
実施例１０〜１５、比較例３〜４
化合物Ａ、炭酸マグネシウム（協和化学工業）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトールおよびタルクを表４および表５の処方割合に従って、乳鉢と乳棒を使用して十分に混合した。得られた混合物１００ｍｇを３号のハードカプセルに充填し、実施例１０〜１５のカプセル剤を製造した。また、同様の方法で、炭酸マグネシウムを含まない比較例３〜４のカプセル剤を製造した。
試験例２
試験例１と同様の方法で、実施例１０〜１５および比較例３〜４のカプセル剤について、化合物Ａの溶出性を検討した。炭酸マグネシウムを配合しない比較例３〜４のカプセル剤では、化合物Ａの溶出は不十分であった。一方、炭酸マグネシウムを配合した実施例１０〜１５のカプセル剤では、化合物Ａの溶出は良好であった（図３および図４）。
実施例１６〜１７、比較例５〜６
化合物Ａ、沈降炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（商品名：Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ、旭化成）に精製水を加えて、乳鉢と乳棒を使用して造粒した後、乾燥した顆粒を顆粒径１ｍｍ未満となるように整粒した。その後、整粒した顆粒に、表６の処方割合に従って、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−１０２、旭化成）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびタルク（商品名：ハイフィラー１７、岩井化学）を添加し、十分に混合した。得られた混合物１００ｍｇを４号のハードカプセルに充填し、実施例１６〜１７のカプセル剤を製造した。また、同様に表７の処方割合に従って、沈降炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムを含まず、代わりにマンニトールまたはタルクを含む比較例５〜６のカプセル剤を製造した。
試験例３
試験例１と同様の方法で、実施例１６〜１７および比較例５のカプセル剤について、化合物Ａの溶出性を検討した。炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムを配合しない比較例５のカプセル剤では、化合物Ａの溶出は不十分であった。一方、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムを配合した実施例１６〜１７のカプセル剤では、化合物Ａの溶出は良好であった（図５）。
試験例４
実施例１６〜１７および比較例６のカプセル剤について、温度６０℃、相対湿度７５％の環境に開放系で１週間保存した後、分解物の生成を高速液体クロマトグラフで測定した。炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムを配合しない比較例６のカプセル剤では、分解物が増加した。一方、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムを配合した実施例１６〜１７のカプセル剤では、分解物の増加は認められなかった（表８）。
実施例１８〜１９、比較例７〜１０
実施例４〜９、比較例１〜２と同様の方法で、表９および１０の処方に従って各成分を混合した。得られた混合物１００ｍｇを３号のハードカプセルに充填し、実施例１８〜１９、比較例７〜１０のカプセル剤を製造した。
試験例５
試験例１と同様の方法で、実施例１８〜１９、比較例７〜１０のカプセル剤について、化合物Ａの溶出性を検討した。その結果、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化マグネシウムまたは水酸化マグネシウムを配合した比較例７〜１０のカプセルでは、化合物Ａの溶出は不十分であった。一方、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムを配合した実施例１８〜１９のカプセルでは、化合物Ａの溶出は良好であった（図６および図７）。
本発明の医薬組成物は、キノリン誘導体の溶出性に優れ、また安定性にも優れているため、腫瘍の予防治療用の医薬として有用である。

Claims (9)

  1. （１）下記式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物、および（２）炭酸のアルカリ土類金属塩を含む医薬組成物。
    ［式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−８シクロアルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基を意味する。］
  2. 炭酸のアルカリ土類金属塩が炭酸マグネシウムまたは炭酸カルシウムである請求項１に記載の組成物。
  3. 崩壊剤を含む請求項１または２に記載の組成物。
  4. 崩壊剤がカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスポビドンである請求項３に記載の組成物。
  5. Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
  6. Ｒ１がシクロプロピル基である請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. Ｒ２が水素原子である請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩またはエタンスルホン酸塩である請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 式（Ｉ）で示される化合物が４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキシアミドのメタンスルホン酸塩である請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
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