JP2014507141A - 非侵襲的出生前倍数性呼び出しのための方法 - Google Patents
非侵襲的出生前倍数性呼び出しのための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2014507141A JP2014507141A JP2013553423A JP2013553423A JP2014507141A JP 2014507141 A JP2014507141 A JP 2014507141A JP 2013553423 A JP2013553423 A JP 2013553423A JP 2013553423 A JP2013553423 A JP 2013553423A JP 2014507141 A JP2014507141 A JP 2014507141A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dna
- primer
- sample
- chromosome
- fetal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 811
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims abstract description 487
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims abstract description 396
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims abstract description 389
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 claims abstract description 307
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims abstract description 221
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 173
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims abstract description 76
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 887
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 513
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 claims description 188
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 183
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 182
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 176
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 claims description 145
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 130
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 105
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 98
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 claims description 82
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 66
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 61
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 claims description 59
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 claims description 53
- 108091093088 Amplicon Proteins 0.000 claims description 36
- 238000007476 Maximum Likelihood Methods 0.000 claims description 36
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 claims description 30
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 25
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 claims description 24
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 24
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 24
- 230000003322 aneuploid effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000007854 ligation-mediated PCR Methods 0.000 claims description 20
- 208000020584 Polyploidy Diseases 0.000 claims description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 18
- 230000037452 priming Effects 0.000 claims description 15
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 claims description 6
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims description 6
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 5
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 claims description 5
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 claims description 2
- 230000004057 allelic distribution Effects 0.000 abstract description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 description 208
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 160
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 160
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 119
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 116
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 description 91
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 88
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 88
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 88
- 239000000047 product Substances 0.000 description 75
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 61
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 58
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 47
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 45
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 40
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 38
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 38
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 37
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 37
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 35
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 33
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 33
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 29
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 28
- 238000003793 prenatal diagnosis Methods 0.000 description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 25
- 238000013461 design Methods 0.000 description 24
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 24
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 22
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 22
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 22
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 22
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 21
- 210000002593 Y chromosome Anatomy 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 238000007403 mPCR Methods 0.000 description 20
- 238000002944 PCR assay Methods 0.000 description 19
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 17
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 17
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 16
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 16
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 16
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 16
- 238000007857 nested PCR Methods 0.000 description 16
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 15
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 14
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 14
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 14
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 13
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 13
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 12
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 12
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 12
- 238000012165 high-throughput sequencing Methods 0.000 description 12
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 12
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 230000023439 meiosis II Effects 0.000 description 12
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 11
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 11
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 10
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 9
- 208000026487 Triploidy Diseases 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 238000003491 array Methods 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 230000017346 meiosis I Effects 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 8
- 201000006360 Edwards syndrome Diseases 0.000 description 7
- 208000007159 Trisomy 18 Syndrome Diseases 0.000 description 7
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 7
- 208000030454 monosomy Diseases 0.000 description 7
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 7
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 206010053884 trisomy 18 Diseases 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 101000690100 Homo sapiens U1 small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa Proteins 0.000 description 6
- 101100029173 Phaeosphaeria nodorum (strain SN15 / ATCC MYA-4574 / FGSC 10173) SNP2 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100094821 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SMX2 gene Proteins 0.000 description 6
- 102100024121 U1 small nuclear ribonucleoprotein 70 kDa Human genes 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 238000002669 amniocentesis Methods 0.000 description 6
- 210000001109 blastomere Anatomy 0.000 description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 6
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 6
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 6
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 6
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 5
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 5
- 230000021121 meiosis Effects 0.000 description 5
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 5
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 5
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 5
- -1 plasma Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 4
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 4
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 4
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 4
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 102000013529 alpha-Fetoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 4
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 4
- 238000013412 genome amplification Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 4
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 4
- 238000009609 prenatal screening Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000011908 tetrasomy Diseases 0.000 description 4
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 4
- 108091061744 Cell-free fetal DNA Proteins 0.000 description 3
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 3
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 3
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 3
- 201000009928 Patau syndrome Diseases 0.000 description 3
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 3
- 206010044686 Trisomy 13 Diseases 0.000 description 3
- 208000006284 Trisomy 13 Syndrome Diseases 0.000 description 3
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 3
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 3
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006543 gametophyte development Effects 0.000 description 3
- 108010044723 glycosylated HCG Proteins 0.000 description 3
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 3
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 3
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 description 3
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- 101100161473 Arabidopsis thaliana ABCB25 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 108010044495 Fetal Hemoglobin Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091027305 Heteroduplex Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 208000017924 Klinefelter Syndrome Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 2
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 2
- 101100096893 Mus musculus Sult2a1 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 101150081243 STA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000031655 Uniparental Disomy Diseases 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 2
- 210000002230 centromere Anatomy 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012350 deep sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 238000007847 digital PCR Methods 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003783 haploid cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000893 inhibin Substances 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 230000009027 insemination Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000003738 orofaciodigital syndrome VIII Diseases 0.000 description 2
- 208000036897 pentasomy Diseases 0.000 description 2
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 2
- 210000004508 polar body Anatomy 0.000 description 2
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000010809 targeting technique Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 208000026485 trisomy X Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 208000010543 22q11.2 deletion syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000945470 Arcturus Species 0.000 description 1
- 229930091051 Arenine Natural products 0.000 description 1
- 206010068051 Chimerism Diseases 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000027205 Congenital disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010067477 Cytogenetic abnormality Diseases 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 208000000398 DiGeorge Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016871 Foetal-maternal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101710093554 Galactose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000835093 Homo sapiens Transferrin receptor protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 108091093105 Nuclear DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000016012 Phenotypic abnormality Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- 101000578834 Synechocystis sp. (strain PCC 6803 / Kazusa) Methionine aminopeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 241000283907 Tragelaphus oryx Species 0.000 description 1
- 102100026144 Transferrin receptor protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000001001 X-linked ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003098 cholesteric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011509 clonal analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 210000003981 ectoderm Anatomy 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000012953 feeding on blood of other organism Effects 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004905 finger nail Anatomy 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000005861 gene abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009395 genetic defect Effects 0.000 description 1
- 230000007614 genetic variation Effects 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002980 germ line cell Anatomy 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012886 linear function Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000009598 prenatal testing Methods 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 238000007859 qualitative PCR Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 208000026079 recessive X-linked ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 238000005309 stochastic process Methods 0.000 description 1
- 229920006132 styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004032 superbase Substances 0.000 description 1
- 150000007525 superbases Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000002993 trophoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6869—Methods for sequencing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6804—Nucleic acid analysis using immunogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6806—Preparing nucleic acids for analysis, e.g. for polymerase chain reaction [PCR] assay
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6851—Quantitative amplification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6853—Nucleic acid amplification reactions using modified primers or templates
- C12Q1/6855—Ligating adaptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6862—Ligase chain reaction [LCR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6869—Methods for sequencing
- C12Q1/6874—Methods for sequencing involving nucleic acid arrays, e.g. sequencing by hybridisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6881—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for tissue or cell typing, e.g. human leukocyte antigen [HLA] probes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- G—PHYSICS
- G06—COMPUTING; CALCULATING OR COUNTING
- G06N—COMPUTING ARRANGEMENTS BASED ON SPECIFIC COMPUTATIONAL MODELS
- G06N7/00—Computing arrangements based on specific mathematical models
- G06N7/01—Probabilistic graphical models, e.g. probabilistic networks
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
- G16B20/10—Ploidy or copy number detection
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
- G16B20/20—Allele or variant detection, e.g. single nucleotide polymorphism [SNP] detection
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B20/00—ICT specially adapted for functional genomics or proteomics, e.g. genotype-phenotype associations
- G16B20/40—Population genetics; Linkage disequilibrium
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B30/00—ICT specially adapted for sequence analysis involving nucleotides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2525/00—Reactions involving modified oligonucleotides, nucleic acids, or nucleotides
- C12Q2525/10—Modifications characterised by
- C12Q2525/179—Modifications characterised by incorporating arbitrary or random nucleotide sequences
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2527/00—Reactions demanding special reaction conditions
- C12Q2527/113—Time
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2527/00—Reactions demanding special reaction conditions
- C12Q2527/143—Concentration of primer or probe
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2537/00—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature
- C12Q2537/10—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature the purpose or use of
- C12Q2537/143—Multiplexing, i.e. use of multiple primers or probes in a single reaction, usually for simultaneously analyse of multiple analysis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2537/00—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature
- C12Q2537/10—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature the purpose or use of
- C12Q2537/149—Sequential reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2537/00—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature
- C12Q2537/10—Reactions characterised by the reaction format or use of a specific feature the purpose or use of
- C12Q2537/159—Reduction of complexity, e.g. amplification of subsets, removing duplicated genomic regions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2545/00—Reactions characterised by their quantitative nature
- C12Q2545/10—Reactions characterised by their quantitative nature the purpose being quantitative analysis
- C12Q2545/114—Reactions characterised by their quantitative nature the purpose being quantitative analysis involving a quantitation step
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/16—Primer sets for multiplex assays
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Theoretical Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Evolutionary Biology (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Ecology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Software Systems (AREA)
- Data Mining & Analysis (AREA)
- Evolutionary Computation (AREA)
- Artificial Intelligence (AREA)
- Bioethics (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Databases & Information Systems (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
Description
本願は、2011年2月9日に出願された米国仮特許出願第61/462,972号;2011年3月2日に出願された米国仮特許出願第61/448,547号;2011年4月12日に出願された米国仮特許出願第61/516,996号;2011年5月18日に出願された米国特許出願第13/110,685号;および2011年6月23日に出願された米国仮特許出願第61/571,248号の利益を主張し、これらの特許出願のすべては、それらのすべての教示のために本明細書中に参考として援用される。
本開示は、一般に、非侵襲的出生前倍数性呼び出しのための方法に関する。
出生前診断の現行の方法では、医師および親に、成長している胎児の異常を警告することができる。出生前診断をしないと、50人に1人の乳児が重大な身体的または精神的ハンディキャップを持って生まれ、30人に1人もが先天性奇形のいくつかの形態を有する。残念ながら、標準の方法は、正確度が乏しいか、または流産のリスクを有する侵襲的な手順を伴う。母系の血中ホルモンレベルまたは超音波測定に基づく方法は非侵襲的であるが、同様に正確度が低い。羊水穿刺、絨毛膜絨毛生検および胎児の血液試料採取などの方法は正確度が高いが、侵襲的であり、著しいリスクを有する。米国では全妊娠のおよそ3%に対して羊水穿刺が実施されたが、その使用頻度は過去15年にわたって減少している。
妊娠初期に母系の血清において測定される妊娠関連血漿タンパク質A(PAPP−A)のレベルが低いことは、13トリソミー、18トリソミー、および21トリソミーを含めた胎児の染色体異常に関連し得る。さらに、妊娠初期のPAPP−Aレベルが低いことにより、胎内発育遅延(SGA)の乳児または死産を含めた有害な妊娠転帰を予測することができる。妊娠中の女性は、多くの場合、妊娠初期での血清スクリーニングを受け、これは、一般に、女性を、ホルモンであるPAPP−Aおよびベータヒト絨毛性ゴナドトロピン(ベータ−hCG)の血中レベルについて検査することを伴う。いくつかの場合には、女性は、可能性のある生理的欠陥を探すための超音波も受ける。特に、項部浮腫(nuchal translucency)(NT)測定により、胎児における異数性のリスクを示すことができる。多くの地域では、出生前スクリーニングのための標準の処置は、妊娠初期での血清スクリーニングとNT検査の組合せを包含する。
本明細書には、妊娠中の胎児における染色体の倍数性状態を決定するための方法が開示されている。本明細書に例示されている態様によると、ある実施形態では、妊娠中の胎児における染色体の倍数性状態を決定するための方法は、胎児の母親由来の母系DNAおよび胎児由来の胎児DNAを含む第1のDNAの試料を得るステップと、調製された試料が得られるようにDNAを単離することによって第1の試料を調製するステップと、染色体上の複数の多型遺伝子座における、調製された試料中のDNAを測定するステップと、調製された試料に対して行ったDNA測定から、複数の多型遺伝子座における対立遺伝子数をコンピュータで算出するステップと、それぞれが、染色体における可能性のある異なる倍数性状態に関する、複数の倍数性仮説をコンピュータで作製するステップと、各倍数性仮説について、染色体上の複数の多型遺伝子座における予測される対立遺伝子数についての同時分布モデルをコンピュータで構築するステップと、同時分布モデルおよび調製された試料において測定された対立遺伝子数を用いて、倍数性仮説のそれぞれの相対的確率(conditional probability)をコンピュータで決定するステップと、最大の確率を有する仮説に対応する倍数性状態を選択することによって胎児の倍数性状態を呼び出すステップとを含む。
ある実施形態では、本開示は、DNAの混合試料(すなわち、胎児の母親由来のDNA、および胎児由来のDNA)から測定された遺伝子型データから、および必要に応じて、母親由来の遺伝物質(genetic material)および場合によっては同様に父親由来の遺伝物質の試料から測定された遺伝子型データから、妊娠中の胎児における染色体の倍数性状態を決定するためのex vivo方法であって、該決定を、同時分布モデルを用い、親の遺伝子型データを考慮して、胎児における可能性のある異なる倍数性状態についての予測される対立遺伝子分布の集合を作製し、予測される対立遺伝子分布と、混合試料において測定された実際の対立遺伝子分布とを比較し、予測される対立遺伝子分布パターンが観察された対立遺伝子分布パターンと最も厳密に一致する倍数性状態を選択することによって行う方法を提供する。ある実施形態では、混合試料は、母系の血液または母系の血清もしくは血漿に由来する。ある実施形態では、DNAの混合試料を、複数の多型遺伝子座で優先的に富化することができる。ある実施形態では、優先的な富化は、対立遺伝子の偏りが最小限になるように行う。ある実施形態では、本開示は、複数の遺伝子座において対立遺伝子の偏りが少なくなるように優先的に富化されたDNAの組成に関する。ある実施形態では、対立遺伝子分布(複数可)を、混合試料由来のDNAについて配列決定することによって測定する。ある実施形態では、同時分布モデルにより、対立遺伝子が二項様式で分布することが仮定される。ある実施形態では、種々の供給源からの現存の組換え頻度を考慮して、例えば、International HapMap Consortiumからのデータを使用して、遺伝的に連鎖している遺伝子座について予測同時対立遺伝子分布の集合を作製する。
非侵襲的な出生前診断のプロセスは、いくつものステップを伴う。ステップのいくつかとしては、(1)胎児から遺伝物質を得るステップと、(2)混合試料中に存在する可能性がある胎児の遺伝物質をex vivoで富化するステップと、(3)遺伝物質をex vivoで増幅するステップと、(4)遺伝物質の特定の遺伝子座をex vivoで優先的に富化するステップと、(5)遺伝物質をex vivoで測定するステップと、(6)遺伝子型データを、ex vivoで、コンピュータで分析するステップとを挙げることができる。これらの6つおよび他の関連性のあるステップの実施を減少させるための方法が本明細書に記載されている。該方法のステップの少なくとも一部は、直接体には適用されない。ある実施形態では、本開示は、体から単離され、分離された組織および他の生物材料に適用される処置および診断の方法に関する。該方法のステップの少なくとも一部は、コンピュータで実行される。
本明細書に記載の方法を用いて、標的の遺伝物質が、ある量の他の遺伝物質の存在下で見いだされる、子、胎児または他の標的個体の遺伝子型の決定を補助することができる。いくつかの実施形態では、遺伝子型とは、1つまたは複数の染色体の倍数性状態を指し得、1つまたは複数の疾患に関連づけられる対立遺伝子またはそのいくつかの組合せを指し得る。本開示では、考察は、胎児DNAが母系の血液中に見いだされる場合に胎児の遺伝子の状態を決定することに焦点が当てられるが、この例は、この方法を適用することができる可能性のある状況に限定することを示していない。さらに、該方法は、標的DNAの量が非標的DNAに対していかなる割合で存在する場合にも適用可能であり、例えば、標的DNAは、存在するDNAの0.000001%から99.999999%の間のいずれを構成してもよい。さらに、非標的DNAは、関連性のある非標的個体(複数可)の一部または全部からの遺伝子データが既知である限りは、必ずしも1つの個体由来である必要はなく、さらには関連する個体由来である必要はない。ある実施形態では、本明細書に開示されている方法を用いて、胎児DNAを含有する母系の血液から胎児の遺伝子型データを決定することができる。該方法は、妊娠中の女性の子宮内に複数の胎児がいる場合、または他の混入DNA、例えば、他の既に生まれている同胞由来のDNAが試料に存在する可能性がある場合にも用いることができる。
いくつかの実施形態は、PARENTAL SUPPORT(商標)(PS)法と組み合わせて用いることができ、PARENTAL SUPPORT(商標)(PS)法の複数の実施形態は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願第11/603,406号(米国特許出願公開第20070184467号)、米国特許出願第12/076,348号(米国特許出願公開第20080243398号)、米国特許出願第13/110,685号、PCT出願第PCT/US09/52730号(PCT公開第WO/2010/017214号)、およびPCT出願第PCT/US10/050824号(PCT公開第WO/2011/041485号)に記載されている。PARENTAL SUPPORT(商標)は、遺伝子データを解析するために使用することができる、インフォマティクスに基づく手法である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されている方法は、PARENTAL SUPPORT(商標)法の一部とみなすことができる。いくつかの実施形態では、PARENTAL SUPPORT(商標)法は、標的個体の遺伝子データを高い正確度で、その個体由来の1つまたは少数の細胞の遺伝子データ、または標的個体由来のDNAおよび1つまたは複数の他の個体由来のDNAからなるDNAの混合物の遺伝子データを決定するため、詳細には、標的個体における疾患関連対立遺伝子、他の対象の対立遺伝子、および/または1つまたは複数の染色体の倍数性状態を決定するために使用することができる方法の集合である。PARENTAL SUPPORT(商標)とは、これらの方法のいずれも指し得る。PARENTAL SUPPORT(商標)は、インフォマティクスに基づく方法の例である。
一塩基多型(SNP)とは、同じ種の2つのメンバーのゲノム間で異なる可能性がある一塩基を指す。この用語の使用は、各変異体が存在する頻度に対するいかなる限定も意味するべきではない。
本開示との関連において、仮説とは、可能性のある遺伝子の状態を指す。仮説とは、可能性のある倍数性状態を指し得る。仮説とは、可能性のある対立遺伝子の状態を指し得る。仮説の集合とは、可能性のある遺伝子の状態の集合、可能性のある対立遺伝子の状態の集合、可能性のある倍数性状態の集合、またはそれらの組合せを指し得る。いくつかの実施形態では、仮説の集合は、集合からの1つの仮説が、任意の所与の個体の実際の遺伝子の状態に対応するように設計することができる。いくつかの実施形態では、仮説の集合は、あらゆる可能性のある遺伝子の状態が、集合からの少なくとも1つの仮説によって記載することができるように設計することができる。本開示のいくつかの実施形態では、方法の一態様は、どの仮説が問題の個体の実際の遺伝子の状態に対応するかを決定することである。
親の状況
親の状況とは、標的の2体の親の一方または両方についての、2つの関連性のある染色体のそれぞれの所与の対立遺伝子の遺伝子の状態を指す。ある実施形態では、親の状況とは、標的の対立遺伝子の状態を指すのではなく、親の対立遺伝子の状態を指すことに留意されたい。所与のSNPについての親の状況は、父系の2つと母系の2つの、4塩基対からなってよく、これらは互いに同じであってよい、または異なってよい。「m1m2|f1f2」と書くことが一般的であり、ここでm1およびm2は、2つの母系染色体上の所与のSNPの遺伝子の状態であり、f1およびf2は2つの父系染色体上の所与のSNPの遺伝子の状態である。いくつかの実施形態では、親の状況は、「f1f2|m1m2」と書くことができる。下付き文字の「1」および「2」は、第1の染色体および第2の染色体の所与の対立遺伝子における遺伝子型を示すことに留意されたい。どの染色体を「1」とし、どの染色体を「2」とするかの選択は任意であることにも留意されたい。
非侵襲的な出生前診断は、非侵襲的に、例えば、妊娠中の母親に対する採血によって得られる遺伝物質から胎児の遺伝子の状態を決定するために用いることができる重要な技法である。血液を分離し、血漿単離し、その後血漿DNAを単離することができる。サイズ選択を用いて、適切な長さのDNAを単離することができる。DNAを遺伝子座の集合において優先的に富化することができる。次いで、このDNAを、遺伝子型決定アレイにハイブリダイズさせ、蛍光を測定することによって、またはハイスループットシーケンサーで配列決定することによる、いくつもの手段によって測定することができる。
標的個体の倍数性状態を決定するための方法が本明細書に開示されている。標的個体は、割球、胚または胎児であってよい。本開示のいくつかの実施形態では、標的個体における1つまたは複数の染色体の倍数性状態を決定するための方法は、本文書に記載のステップのいずれか、およびそれらの組合せを包含し得る:
いくつかの実施形態では、胎児の遺伝子の状態を決定することにおいて使用する遺伝物質の供給源は、母系の血液から単離された胎児有核赤血球などの胎児の細胞であってよい。該方法は、妊娠中の母親由来の血液試料を得るステップを包含し得る。該方法は、視覚的な技法を用いて、色の特定の組合せは有核赤血球と独自に関連づけられ、色の同様の組合せは母系の血液中に存在する任意の他の細胞には関連づけられないというアイデアに基づいて胎児の赤血球を単離するステップを包含し得る。有核赤血球に関連づけられる色の組合せは、染色することによってより区別可能にすることができる核の周りのヘモグロビンの赤色、および、例えば青色に染色することができる核材料の色を含んでよい。母系の血液から細胞を単離し、それをスライドに広げ、次いで、赤色(ヘモグロビン由来)と青色(核材料由来)の両方が認められる点を同定することにより、有核赤血球の場所を同定することが可能となり得る。次いで、これらの有核赤血球を、マイクロマニピュレーターを使用して抽出し、遺伝子型決定および/または配列決定技法を用いて、これらの細胞の遺伝物質の遺伝子型の態様を測定することができる。
非侵襲的な出生前対立遺伝子呼び出しまたは倍数性呼び出しのための方法の一部としてDNAの試料を標的遺伝子座の集合において富化し、その後、配列決定する技法を使用することにより、いくつもの予想外の利点が付与され得る。本開示のいくつかの実施形態では、該方法は、インフォマティクスに基づく方法、例えば、PARENTAL SUPPORT(商標)(PS)で使用するための遺伝子データを測定するステップを包含する。実施形態のいくつかの最終の転帰は、胚または胎児のすぐに使用可能な遺伝子データである。具体化された方法の一部として、個体および/または関連する個体の遺伝子データを測定するために用いることができる多くの方法が存在する。ある実施形態では、標的の対立遺伝子の集合の濃度を富化するための方法が本明細書に開示されており、該方法は、以下のステップの1つまたは複数を含む:遺伝物質を標的化増幅するステップ、遺伝子座に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを添加するステップ、特定のDNA鎖をライゲーションするステップ、所望のDNAの集合を単離するステップ、反応の望ましくない構成成分を除去するステップ、ハイブリダイゼーションによって特定のDNAの配列を検出するステップ、およびDNAの配列決定方法によって1つまたは複数のDNA鎖の配列を検出するステップ。いくつかの場合には、DNA鎖とは標的遺伝物質を指し得、いくつかの場合には、DNA鎖とはプライマーを指し得、いくつかの場合には、DNA鎖とは合成された配列、またはそれらの組み合わせを指し得る。これらのステップは、いくつもの異なる順序で行うことができる。分子生物学の高度な可変性を考慮すると、どの方法、およびどのステップの組み合わせが、種々の状況において上手く実施されないか、上手く実施されるか、または最も上手く実施されるかは通常明白ではない。
現行の配列決定手法を用いて、試料中の対立遺伝子の分布を推定することができる。そのような方法の1つは、ショットガン配列決定と称される、プールDNAから配列を無作為にサンプリングするステップを包含する。配列決定データにおける特定の対立遺伝子の割合は、一般には、非常に低く、単純統計量によって決定することができる。ヒトゲノムは、およそ30億の塩基対を含有する。したがって、使用した配列決定方法により100bpの読み取りが生じた場合、特定の対立遺伝子は、およそ3,000万回の配列読み取りごとに1回測定される。
本開示のいくつかの実施形態は、文献において以前に記載されている「連結逆方向プローブ」(LIP)を使用することを伴う。LIPとは、環状DNA分子を作製することを伴う技術を包含することを意味する総称であり、プローブは、標的の対立遺伝子の両側の標的のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されており、したがって、適切なポリメラーゼおよび/もしくはリガーゼ、および適切な条件、緩衝液および他の試薬の添加により、標的の対立遺伝子をわたるDNAの相補的な逆方向領域が完成し標的の対立遺伝子に見いだされる情報を捕捉するDNAの環状ループを作製される。LIPは、環状化前プローブ(pre−circularized probe)、環状化前プローブ(pre−circularizing probe)または環状化プローブとも称される。LIPプローブは、長さが50ヌクレオチドから500ヌクレオチドの間の直鎖DNA分子であってよく、ある実施形態では、長さが70ヌクレオチドから100ヌクレオチドの間であってよく、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されているよりも長くてよい、または短くてよい。本開示の他の複数の実施形態は、LIP技術の異なる具体化、例えば、Padlockプローブおよび分子逆方向プローブ(MIP)を伴う。
ライゲーション媒介性PCRは、DNAの混合物における1つまたは複数の遺伝子座を増幅することによってDNAの試料を優先的に富化するために用いるPCRの方法であり、該方法は、プライマー対の集合を得るステップであって、対の各プライマーが標的特異的配列および非標的配列を含有し、標的特異的配列が、標的領域であって、1つが多型部位の上流、および1つが多型部位の下流である標的領域とアニーリングするように設計されており、該標的特異的配列が、多型部位から0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11〜20、21〜30、31〜40、41〜50、51〜100、または、100超隔てられていてよいステップと、上流のプライマーの3’末端からDNAを重合させて、それと、標的分子と相補的なヌクレオチドを有する下流のプライマーの5’末端との間の一本鎖領域を充填するステップと、上流のプライマーの最後の重合した塩基を、近接する下流のプライマーの5’塩基とライゲーションさせるステップと、重合し、ライゲーションした分子のみを、上流のプライマーの5’末端および下流のプライマーの3’末端を含有する非標的配列を使用して増幅するステップとを含む。別個の標的に対するプライマー対を同じ反応において混合することができる。非標的配列は、ユニバーサル配列としての機能を果たし、したがって、首尾よく重合し、ライゲーションした全てのプライマー対を、増幅プライマーの単一の対を用いて増幅することができる。
標的ゲノムにおける特異的な配列の集合を優先的に富化することは、いくつものやり方で実現することができる。本文書の他の箇所に、特異的な配列の集合を標的とするためにLIPをどのように用いることができるかについての記載があるが、これらの適用の全てにおいて、他の標的化および/または優先的な富化方法を、同じ目的のために同等に良好に用いることができる。別の標的化方法の1つの例はハイブリダイゼーション手法による捕捉である。商業的なハイブリダイゼーション技術による捕捉のいくつかの例としては、AGILENTのSURE SELECT、およびILLUMINAのTRUSEQが挙げられる。ハイブリダイゼーションによる捕捉では、所望の標的の配列と相補的またはほぼ相補的なオリゴヌクレオチドの集合をDNAの混合物とハイブリダイズさせ、次いで混合物から物理的に分離することが可能になる。所望の配列が標的化オリゴヌクレオチドとハイブリダイズしたら、標的化オリゴヌクレオチドを物理的に取り出す作用により、標的の配列も取り出されることになる。ハイブリダイズしたオリゴを取り出したら、それらを、それらの融解温度を上回るまで加熱し、増幅することができる。標的化オリゴヌクレオチドを物理的に取り出すためのいくつかのやり方は、標的化オリゴを固体支持体、例えば磁気ビーズまたはチップと共有結合させることによる。標的化オリゴヌクレオチドを物理的に取り出すための別のやり方は、標的化オリゴヌクレオチドを、別の分子部分に対する強力な親和性を有する分子部分と共有結合させることによる。そのような分子対の例は、例えばSURE SELECTにおいて使用されるビオチンおよびストレプトアビジンである。したがって、その標的の配列をビオチン分子に共有結合的に付着させ、ハイブリダイゼーション後に、ストレプトアビジンを付加した固体支持体を使用して、標的の配列がハイブリダイズしたビオチン化オリゴヌクレオチドをプルダウンすることができる。
いくつかの実施形態では、PCRを用いて、ゲノムの特定の場所を標的とすることができる。血漿試料において、元のDNAは高度に断片化されている(一般には、500bp未満、平均長200bp未満)。PCRでは、増幅を可能にするために、フォワードプライマーとリバースプライマーの両方が同じ断片とアニーリングしなければならない。したがって、断片が短い場合、PCRアッセイでは、同様に比較的短い領域を増幅しなければならない。MIPSのように、多型の位置がポリメラーゼ結合部位と近すぎると、異なる対立遺伝子からの増幅に偏りが生じる。現在、SNPを含有するものなどの多型領域を標的とするPCRプライマーは、一般には、プライマーの3’末端が1つまたは複数の多型の塩基のすぐ隣の塩基とハイブリダイズするように設計される。本開示のある実施形態では、フォワードPCRプライマーおよびリバースPCRプライマーの両方の3’末端が、標的の対立遺伝子の変異の位置(多型部位)と1つまたは少数の位置だけ離れている塩基とハイブリダイズするように設計する。多型部位(SNPまたは他の種類のもの)と、プライマーの3’末端がハイブリダイズするように設計された塩基との間の塩基の数は、1塩基であってよい、2塩基であってよい、3塩基であってよい、4塩基であってよい、5塩基であってよい、6塩基であってよい、7〜10塩基であってよい、11〜15塩基であってよい、または、16〜20塩基であってよい。フォワードプライマーおよびリバースプライマーは、多型部位から離れた異なる数の塩基とハイブリダイズするように設計することができる。
本明細書には、血漿から得られたゲノムDNA由来の100〜数万をも超える標的配列(例えば、SNP遺伝子座)の標的化増幅を可能にする方法が開示されている。増幅された試料は、プライマー二量体産物を比較的含まず、標的遺伝子座における対立遺伝子の偏りが少ない。増幅の間または増幅後に、産物に配列決定適合性アダプタを付加する場合、これらの産物の分析を配列決定によって実施することができる。
従来のPCRアッセイ設計により、明確な胎児の分子が著しく損失するが、この損失は、mini−PCRアッセイと称される非常に短いPCRアッセイを設計することによって著しく低下させることができる。母系の血清中の胎児のcfDNAは高度に断片化されており、断片サイズはほぼガウス様式で分布しており、平均が160bpであり、標準偏差が15bpであり、最小サイズが約100bpであり、最大サイズが約220bpである。標的の多型に関する断片の開始位置および終了位置の分布は、必ずしもランダムではないが、個々の標的の間で、および集合的に全ての標的の間で広範に変動し、1つの特定の標的遺伝子座の多型部位は、その遺伝子座を起源とする種々の断片の中で開始から終了までの任意の位置を占有し得る。mini−PCRという用語は、さらなる制限または限定なく、通常のPCRを等しく良好に指し得ることに留意されたい。
高度多重PCRにより、多くの場合、プライマー二量体形成などの非生産的な副反応がもたらす産物DNAが非常に高い割合で産生され得る。ある実施形態では、非生産的な副反応を引き起こす可能性が最も高い特定のプライマーを、プライマーライブラリーから除去して、ゲノムにマッピングされる増幅されたDNAを高い割合でもたらすプライマーライブラリーを得ることができる。問題のあるプライマー、すなわち、特に二量体を安定させる可能性があるプライマーを除去するステップにより、予想外に、その後の配列決定による分析のための非常に高いPCR多重化レベルが可能になった。プライマー二量体および/または他の悪影響を及ぼす産物によって性能が著しく低下する配列決定などの系では、他に記載されている多重化よりも10倍超、50倍超、および100倍超高度な多重化が実現された。これは、過剰なプライマー二量体が感知できるほど結果に影響を及ぼさないプローブに基づく検出方法、例えば、マイクロアレイ、TaqMan、PCRとは対照的であることに留意されたい。当技術分野における一般的な考えでは、配列決定するための多重化PCRは、同じウェルでは約100アッセイに限られることにも留意されたい。例えば、FluidigmおよびRain Danceは、1つの試料について並行した反応で48または1000のPCRアッセイを実施するためのプラットフォームを提供する。
PCRを行う場合に可能である多くのワークフローが存在し、本明細書に開示されている方法に典型的ないくつかのワークフローが記載されている。本明細書において概説されているステップは、他の可能性のあるステップを排除することを意図しておらず、かつ、方法が適正に機能するために本明細書に記載のステップいずれかが必要であることも意味しない。多数のパラメータの変形または他の改変が文献において公知であり、本発明の核心に影響を及ぼすことなく行うことができる。1つの特定の一般的なワークフローが下に示され、その後にいくつもの可能性のある変形物(variant)が続く。変形物とは、一般には、可能性のある二次PCR反応、例えば、行うことができる異なる種類のネスティング(ステップ3)を指す。変形物は、本明細書に明確に記載されているものと違う時間において、または異なる順序で行うことができることに留意することが重要である。
直接多重mini−PCR:タグを付けたプライマーを用いた複数の標的配列の特異的標的増幅(STA)が図1に示されている。101は、Xに対象の多型遺伝子座を有する二本鎖DNAを示す。102は、ユニバーサル増幅のためにライゲーションアダプタを付加した二本鎖DNAを示す。103は、PCRプライマーがハイブリダイズした、ユニバーサル増幅された一本鎖DNAを示す。104は、最終のPCR産物を示す。いくつかの実施形態では、STAは、100超、200超、500超、1,000超、2,000超、5,000超、10,000超、20,000超、50,000超、100,000超、または200,000超の標的に対して行うことができる。その後の反応において、タグ特異的プライマーにより全ての標的配列を増幅し、サンプリングインデックスを含めた、配列決定するために必要な全ての配列を含むタグを伸長する。ある実施形態では、プライマーにタグ付けしなくてよい、または特定のプライマーのみにタグを付けてよい。配列決定アダプタは、従来のアダプタライゲーションによって付加することができる。ある実施形態では、最初のプライマーはタグを担持してよい。
異なる程度のネスティング、および異なる程度の多重化を伴って増幅を実施するための多くのやり方が存在する。図9では、フローチャートが、可能性のあるワークフローのいくつかと共に示されている。10,000プレックスPCRの使用は単なる例であり、これらのフローチャートは他の多重化の程度に対しても同等に良好に機能することに留意されたい。
例えば、配列決定するためのライブラリーを作出するためにユニバーサルタグを付けたアダプタを付加する場合、アダプタをライゲーションするためのいくつものやり方が存在する。1つのやり方は、試料DNAを平滑末端化し、A−テーリングを実施し、T−オーバーハングを有するアダプタとライゲーションすることである。アダプタをライゲーションするための、いくつもの他のやり方が存在する。ライゲーションすることができるアダプタもいくつも存在する。例えば、DNAの2つの鎖からなり、一方の鎖が二本鎖領域、およびフォワードプライマー領域によって指定される領域を有し、他方の鎖が第1の鎖上の二本鎖領域と相補的な二本鎖領域、およびリバースプライマーを伴う領域によって指定されるY−アダプタを使用することができる。アニーリングする場合、二本鎖領域は、Aオーバーハングを有する二本鎖DNAとライゲーションするために、T−オーバーハングを含有してよい。
所与の多型遺伝子座に存在する対立遺伝子を決定するために配列決定を用いる場合、配列読み取りは、一般には、プライマー結合部位(a)の上流で開始され、次いで、多型部位(X)が読まれる。タグは一般には、図11の左側に示されている通り配置される。101は、対象の多型遺伝子座「X」およびタグ「b」が付加されたプライマー「a」を有する一本鎖標的DNAを指す。非特異的なハイブリダイゼーションを回避するために、プライマー結合部位(「a」と相補的な標的DNAの領域)は、一般には、18〜30bpの長さである。配列タグ「b」は、一般には約20bpであり、理論上は、これらは約15bpより長い任意の長さであってよいが、多くの人々は配列決定プラットフォームの企業から販売されているプライマー配列を使用する。「a」と「X」の間の距離「d」は、対立遺伝子の偏りを回避するために少なくとも2bpであってよい。多重PCR増幅を、過剰なプライマー間相互作用を回避するために慎重なプライマーの設計が必要である、本明細書に開示されている方法または他の方法を用いて実施する場合、許容できる「a」と「X」の間の距離「d」のウィンドウは、相当に変動し得る:2bp〜10bp、2bp〜20bp、2bp〜30bpまたは、さらには2bp〜30bp超。したがって、図11の左側に示されているプライマーの配置を用いる場合、配列読み取りは、多型遺伝子座を測定するために十分に長い読み取りを得るために、最小の40bpでなければならず、また、「a」および「d」の長さに応じて配列読み取りは60bpまたは75bpまでが必要になる場合がある。通常、配列読み取りが長いほど、所与の数の読み取りについて配列決定するための費用および時間が増し、したがって、必要な読み取りの長さを最小化することにより、時間と金の両方を節約することができる。さらに、平均で、読み取りの初期の塩基の読み取りは、読み取り後期の読み取りよりも正確な読み取りであるので、必要な配列読み取りの長さを減らすことにより、多型領域の測定の正確度を上げることもできる。
断片化されたDNAに伴う1つの問題は、その長さが短いので、多型がDNA鎖の末端の近くにある見込みが長い鎖よりも高いことである(例えば、101、図10)。多型をPCRによって捕捉するためには、多型の両側に適切な長さのプライマー結合部位が必要であるので、プライマーと標的の結合部位の間のオーバーラップが不十分であることに起因して、標的の多型を有するかなりの数のDNAの鎖が捕捉し損なわれる。ある実施形態では、標的DNA101にはライゲーションアダプタ102を付加することができ、標的プライマー103は、設計された結合領域(a)の上流に付加したライゲーションアダプタタグ(lt)と相補的な領域(cr)を有し得る(図13参照);したがって、結合領域(aと相補的な101の領域)が一般にハイブリダイゼーションのために必要な18bpよりも短い場合には、ライブラリータグと相補的なプライマーの領域(cr)により、PCRが進行することができるところまで結合エネルギーを増大させることができる。より短い結合領域に起因して失われる任意の特異性は、適切に長い標的結合領域を有する他のPCRプライマーによって補うことができることに留意されたい。この実施形態は、直接PCRまたは本明細書に記載の他の方法のいずれか、例えば、ネステッドPCR、セミネステッドPCR、ヘミネステッドPCR、片側ネステッドまたはセミネステッドまたはヘミネステッドPCRまたは他のPCRプロトコールと組み合わせて用いることができることに留意されたい。
ある実施形態では、本開示は、本開示に記載の方法のいずれかを部分的にまたは完全に実行することができる診断ボックスを含む。ある実施形態では、診断ボックスは、診察室、病院の検査室または患者をケアする場所に合理的に近い任意の適切な場所に置かれてよい。ボックスは、方法全体を完全に自動化された様式で実行することを可能にし得る、またはボックスは、技師が手動で完了するための、1つまたはいくつものステップを必要とする場合がある。ある実施形態では、ボックスは、少なくとも母系の血漿について測定された遺伝子型データを解析することを可能にし得る。ある実施形態では、ボックスは、診断ボックスで測定された遺伝子型データを、次いで遺伝子型データを解析し、場合によっては報告の作製も行う外部の計算設備に伝達する手段と連結することができる。診断ボックスは、水性試料または液体試料を1つの容器から別の容器に移すことができるロボットユニットを含んでよい。診断ボックスは、固体と液体の両方のいくつもの試薬を含んでよい。診断ボックスは、ハイスループットシーケンサーを含んでよい。診断ボックスは、コンピュータを含んでよい。
いくつかの実施形態では、本開示に記載の方法を実現するために設計された複数のプライマーを含むキットを処方することができる。プライマーは、本明細書に開示されている外側のフォワードプライマーおよびリバースプライマー、内側のフォワードプライマーおよびリバースプライマーであってよく、プライマーの設計のセクションに開示されている通り、キット内の他のプライマーに対する結合親和性が低いように設計されたプライマーであってよく、関連するセクションに記載のとおりハイブリッド捕捉プローブまたは環状化前プローブであるかまたはそのいくつかの組合せであってよい。ある実施形態では、本明細書に開示されている方法で使用するために設計された、妊娠中の胎児における標的染色体の倍数性状態を決定するためのキットであって、複数の内側のフォワードプライマー、および必要に応じて複数の内側のリバースプライマー、および必要に応じて、外側のフォワードプライマーおよび外側のリバースプライマーであって、該プライマーのそれぞれが、標的染色体および必要に応じて、さらに別の染色体上の多型部位のうちの1つのすぐ上流および/または下流のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されているプライマー、を含むキットを処方することができる。ある実施形態では、プライマーキットは、本文書の他の箇所に記載されている診断ボックスと組み合わせて用いることができる。
胎児に関するゲノムの情報、例えば、胎児の倍数性状態を決定するために、胎児の血液と母系の血液の混合物について測定された配列決定データに対してインフォマティクス分析を実施する場合、対立遺伝子の集合における対立遺伝子分布を測定することが有利であり得る。残念ながら母系の血液試料の血漿において見いだされるDNA混合物から胎児の倍数性状態を決定することを試みる場合などの多くの場合、利用可能なDNAの量は、混合物において優良な忠実度で対立遺伝子分布を直接測定するためには十分でない。これらの場合には、DNA混合物を増幅することにより、所望の対立遺伝子分布を優良な忠実度で測定することができる十分な数のDNA分子がもたらされる。しかし、配列決定するためのDNAの増幅に一般に用いられる増幅の現行の方法は、多くの場合、非常に偏りがある、つまり、多型遺伝子座の両方の対立遺伝子が同じ量で増幅されない。偏りのある増幅の結果、元の混合物における対立遺伝子分布とかなり異なる対立遺伝子分布がもたらされ得る。ほとんどの目的のためには、多型遺伝子座に存在する対立遺伝子の相対的な量を非常に正確に測定することは必要とされない。対照的に、本開示のある実施形態では、多型対立遺伝子を特異的に富化し、対立遺伝子の比を保存する増幅または富化方法は有利である。
生物学的な現象または医学的状態の存在または不在を検出するための当技術分野で公知の大多数の方法は、状態と相関するメトリックを測定し、メトリックが所与の閾値の一方の側にあれば、その状態が存在し、メトリックが閾値の他方の側にあれば、その状態は存在しないという単一仮説棄却検定を用いることを包含する。単一仮説棄却検定では、帰無仮説と対立仮説の間の決定を行う際に帰無分布を調べるだけである。対立分布を考慮に入れなければ、観察されたデータを考慮して各仮説の尤度を推定することはできず、したがって、呼び出しに対する信頼度を算出することができない。したがって、単一仮説棄却検定を用いて、特定の場合と関連する信頼度についての感受性を伴わずにyesまたはnoの答えを得る。
本明細書には、配列データを考慮して胎児の倍数性状態を決定するための方法が記載されている。いくつかの実施形態では、この配列データは、ハイスループットシーケンサーで測定することができる。いくつかの実施形態では、配列データは、母系の血液から単離された浮動性DNAを起源とするDNAについて測定することができ、ここで、浮動性DNAは、いくらかの母体起源のDNA、およびいくらかの胎児/胎盤起源のDNAを含む。このセクションでは、分析された混合物中の胎児DNAの割合は未知であり、データから推定されると仮定して胎児の倍数性状態を決定する本開示の一実施形態が記載される。混合物中の胎児DNAの割合(「胎児の割合」)または胎児DNAの百分率を別の方法によって測定することができ、また、それが胎児の倍数性状態の決定において既知であると仮定される実施形態も記載される。いくつかの実施形態では、胎児DNAと母系DNAの混合物である母系の血液試料自体に対して行った遺伝子型決定測定値のみを使用して胎児の割合を算出することができる。いくつかの実施形態では、測定されたか、または別の方法で既知である母親の遺伝子型および/または測定されたか、または別の方法で既知である父親の遺伝子型を用いてその割合を算出することもできる。別の実施形態では、胎児の倍数性状態は、単に、問題の染色体について算出された胎児DNAの割合に基づいて、ダイソミーであると仮定される参照染色体について算出された胎児DNAの割合と比較して決定することができる。
・NR個の浮動性DNA配列測定値の集合S=(s1,…,sNR)。この方法では、SNP測定値を利用するので、非多型の遺伝子座に対応する配列データは全て無視することができる。簡易型では、各SNPに対して(A,B)計数を得、AおよびBが、所与の遺伝子座に存在する2つの対立遺伝子に対応する場合、SはS=((a1,b1),…,(aN,bN))と書くことができ、式中、aiはSNP i上のA計数であり、biはSNP i上のB計数であり、Σi=1:N(ai+bi)=NRである、および
・以下からなる親のデータ
○SNPマイクロアレイまたは他の強度に基づく遺伝子型決定プラットフォームからの遺伝子型:母親M=(m1,…,mN)、父親F=(f1,…,fN)、mi,fi∈(AA,AB,BB)および/または
○配列データ測定値:NRM個の母親の測定値SM=(sm1,…,smnrm)、NRF個の父親測定値SF=(sf1,…,sfnrf)。上記の単純化と同様、各SNPについて(A,B)計数が得られる場合、SM=((am1,bm1),…,(amN,bmN))、SF=((af1,bf1),…,(afN,bfN))。
・モノソミー:
○母系H10(母親由来の1つのコピー)
○父系H01(父親由来の1つのコピー)
・ダイソミー:H11(母親および父親それぞれにつき1つのコピー)
・単純なトリソミー、乗換えは考慮しない:
○母系:H21_一致(母親由来の2つの同一のコピー、父親由来の1つのコピー)、H21_不一致(母親由来の両方のコピー、父親由来の1つのコピー)
○父系:H12_一致(母親由来の1つのコピー、父親由来の2つの同一のコピー)、H12_不一致(母親由来の1つのコピー、父親由来の両方のコピー)
・複合トリソミー、乗換えを考慮する(同時分布モデルを用いる):
○母系H21(母親由来の2つのコピー、父親由来の1つのコピー)、
○父系H12(母親由来の1つのコピー、父親由来の2つのコピー)
他の実施形態では、他の倍数性状態、例えば、零染色体性(H00)、片親性ダイソミー(H20およびH02)、およびテトラソミー(H04、H13、H22、H31およびH40)を考慮することができる。
ある実施形態では、単純仮説について、以下の通りLIK(D|H)を決定することができる。単純仮説Hについて、染色体全体についての仮説Hの対数尤度LIK(H)を、既知のまたは導かれた子の割合cfを仮定して、個々のSNPの対数尤度の合計として算出することができる。ある実施形態では、データからcfを導くことが可能である。
p(AA|pAi)=(pAi)2,p(AB|pAi)=2(pAi)*(1−pAi),p(BB|pAi)=(1−pAi)2
父親の遺伝子型の確率、p(f|i)は同様に決定することができる。
P(D|m,f,c,H,cf,i)=P(SM|m,i)P(M|m,i)P(SF|f,i)P(F|f,i)P(S|m,c,H、cf,i)
母親のSNPアレイデータの尤度:SNPアレイ遺伝子型が正確であると仮定して、真の遺伝子型mと比較した、SNP iにおける母親のSNPアレイ遺伝子型データの確率miは、単に、
P(S|m,c,H,cf,i)=P(S|μ(m,c,cf,H),i)
である。
P(S|μ(m,c,cf,H),i)=Px(ai)
式中、X〜Binom(p(A),ai+bi)、p(A)=μ(m,c,cf,H)。正確なアラインメントおよびSNP当たりの(A,B)計数が未知である、より複雑な場合には、P(S|μ(m,c,cf,H),i)は積分した二項式の組合せである。
いくつかの実施形態では、方法は、各倍数性仮説について、染色体上の複数の多型遺伝子座における予測される対立遺伝子数についての同時分布モデルを構築することを包含し、そのような目的を実現するための1つの方法がここに記載されている。多くの場合、トリソミーは、通常、乗換えに起因して、純粋に一致または不一致ではなく、したがって、このセクションでは、可能性のある乗換えを考慮に入れて、一致トリソミーと不一致トリソミーが組み合わされた複合仮説H21(母系トリソミー)およびH12(父系トリソミー)についての結果が導かれる。
SNP1について、i=1、LIK(D|E,1:1)=LIK(D|E,1)。
およびi=3:Nについて同様である。
最も可能性が高い子の割合(cf*)は、cf*=argmaxcfLIK(cf)として導かれる。
親のSNPアレイデータドロップアウト:母親のゲノムのデータMについて、ドロップアウト後の遺伝子型をmdとすると、
P(SM|m,i)=PX|m(ami)、ここで、X|m〜Binom(pm(A),ami+bmi)。
X|m〜BetaBinom(pm(A),ami+bmi,s)。
P(S|m,c,cf,H,i)=Px(ai)
式中、X〜Binom(p(A),ai+bi)、p(A)=μ(m,c,cf,H)。
P(SM|m,i)=PX|m(ami)、X|m〜BetaBinom(pm(A)+wi,ami+bmi,s)、
浮動性DNA配列データ確率推定値:
P(S|m,c,cf,H,i)=PX(ai)、X〜BetaBinom(p(A)+wi,ai+bi,s)。
(1)母系DNAと胎児DNAの混合物を含む第1の試料は、サイズ=N0分子、通常、1,000〜40,000の範囲、p=真の%refの元のDNAの量を含有すると仮定する。
X3〜BetaBinomial(L(F(p,b),pr,pg)、N*H(p,b))
式中、p=参照DNAの真の量であり、b=SNP当たりの偏りであり、上記のように、pgは正確な読み取りの確率であり、prは、上記の通り、悪い読み取りの場合、不正確に読み取られたが、思いがけなく正確な対立遺伝子に見える読み取りの確率であり:
F(p,b)=peb/(peb+(1−p))、H(p,b)=(ebp+(1−p))2/eb、L(p,pr,pg)=p*pg+pr*(1−pg)である。
血漿中に存在する予測される対立遺伝子の比がrである(母系の遺伝子型および胎児の遺伝子型に基づいて)単一のSNPを考慮に入れる。予測される対立遺伝子の比は、母系DNAと胎児DNAの組合せにおいて、予測される対立遺伝子Aの割合と定義される。母系の遺伝子型gmおよび子の遺伝子型gcについて、予測される対立遺伝子の比は、遺伝子型が同様に対立遺伝子の比で示されると仮定して、方程式1によって示される。
r=fgc+(1−f)gm(1)
SNPにおける観察は、存在する各対立遺伝子でマッピングされた読み取りの数、naおよびnbからなり、合計して読み取りの深さdになる。閾値が既にマッピング確率およびphredスコアに適用されており、したがって、マッピングおよび対立遺伝子の観察を正確であるとみなすことができると仮定する。phredスコアとは、特定の塩基における特定の測定値が誤りである確率に関する数値尺度である。ある実施形態では、塩基を配列決定によって測定した場合、phredスコアは、呼び出された塩基に対応する色素の強度と他の塩基の色素の強度の比から算出することができる。尤度を観察するための最も単純なモデルは、d読み取りのそれぞれが、対立遺伝子の比rを有する大規模なプールからそれぞれ独立に抜き取られたと仮定する二項分布である。方程式2によりこのモデルが説明される。
F(a,b,gc,gm,f)=P(na=a,nb=b|gc,gm,f)=P(na=a,nb=b|r(gc,gm,f))(3)
ある実施形態では、子の割合を以下の通り決定することができる。出生前検査のための胎児の割合fの最尤推定値は、父系の情報を使用することなく導くことができる。これは、父系の遺伝子データが入手不可能である場合、例えば、記録の父親が実際には胎児の遺伝学的父親ではない場合に関連性があり得る。胎児の割合は、母系の遺伝子型が0または1である場合にSNPの集合から推定し、その結果、可能性のある胎児の遺伝子型2つのみの集合がもたらされる。S0を、母系の遺伝子型が0であるSNPの集合と定義し、S1を、母系の遺伝子型が1であるSNPの集合と定義する。S0における可能性のある胎児の遺伝子型は0および0.5であり、可能性のある対立遺伝子の比の集合R0(f)={0,f/2}がもたらされる。同様に、R1(f)={1−f/2,1}である。この方法は、母系の遺伝子型が0.5であるSNPを含むように自明に拡張され得るが、これらのSNPは、可能性のある対立遺伝子の比のより大きな集合に起因して情報価値が低い。
Gm、Gc 真の母系の遺伝子型および子の遺伝子型
Gaf、Gtf 父親とされる人の真の遺伝子型および真の父親の真の遺伝子型
G(gc,gm,gtf)=P(Gc=gc|Gm=gm,Gtf=gtf) 遺伝形質確率
P(g)=P(Gtf=g) 特定のSNPにおける遺伝子型gの母集団頻度
各SNPにおける観察は血漿対立遺伝子の比に対して独立して条件づけられると仮定して、父系性仮説の尤度はSNPにおける尤度の積である。以下の方程式により、単一のSNPについての尤度が導かれる。方程式8は、任意の仮説hの尤度についての一般的な表現であり、次いで、HtおよびHfの特定の場合に分解される。
母系の血清中に含有される浮動性DNAを測定することによって、または任意の混合試料中の遺伝子型の材料を測定することによって胎児の倍数性状態を決定することは、非自明の作業である。いくつもの方法であって、例えば、推測が、胎児が特定の染色体においてトリソミーである場合は、母系の血液中に見いだされるその染色体由来の全体的なDNAの量が参照染色体に対して上昇するというものである読み取り数解析を実施する方法が存在する。そのような胎児においてトリソミーを検出するための1つのやり方は、各染色体について予測されるDNAの量を、例えば、所与の染色体に対応する分析集合内のSNPの数に従って、または染色体の独自にマッピング可能な部分の数に従って正規化することである。測定値が正規化されたら、特定の閾値を超えるDNAの量が測定された任意の染色体をトリソミーであると決定する。この手法は、Fanら PNAS、2008年;105巻(42号);16266〜16271頁に記載されており、Chiuら BMJ 2011年;342巻:c7401頁にも記載されている。Chiuらの論文では、正規化は、以下の通りZスコアを算出することによって実現された:
検査例における第21染色体の百分率についてのZスコア=((検査例における第21染色体の百分率)−(参照対照における第21染色体の百分率の平均))/(参照対照における第21染色体の百分率の標準偏差)。
ある実施形態では、本明細書に開示されている方法では、多型遺伝子座の各対立遺伝子の独立した観察の数の定量的尺度を利用し、ここで、これには対立遺伝子の比を算出するステップは包含されない。これは、遺伝子座の2つの対立遺伝子の比に関する情報をもたらすが、いずれかの対立遺伝子の独立した観察の数を定量化しない、一部のマイクロアレイに基づく方法などの方法とは異なる。当技術分野で公知のいくつかの方法では、独立した観察の数に関する定量的情報がもたらされ得るが、倍数性の決定をもたらす算出には対立遺伝子の比のみを利用し、定量的情報は利用しない。独立した観察の数に関する情報を保持することの重要性を例示するために、2つの対立遺伝子、AおよびBを有する試料の遺伝子座を考慮に入れる。第1の実験では20の対立遺伝子Aおよび20の対立遺伝子Bを観察し、第2の実験では200の対立遺伝子Aおよび200の対立遺伝子Bを観察する。どちらの実験でも比(A/(A+B))は0.5と等しいが、第2の実験は、第1の実験よりも対立遺伝子AまたはBの頻度の確実性に関するより多くの情報を伝える。当該方法では、対立遺伝子の比を利用するのではなく、定量的データを使用して、各多型遺伝子座における最も可能性が高い対立遺伝子頻度をより正確にモデリングする。
H*=argmaxHLIK(D|H)*priorprob(H)。
LIK(D|H)=LIK(D|H,cfr*,N*)
か、または、
(b)この仮定および参照染色体のデータに基づいて、子の割合およびノイズレベルの分布を推定する。詳細には、cfrおよびNについてただ1つの値に固定しないが、確率p(cfr,N)を可能性のあるcfr、N値の広い範囲に割り当てる:
p(cfr,N)〜LIK(D(ref.chrom)|H11,cfr,N)*priorprob(cfr,N)
式中、priorprob(cfr,N)が特定の子の割合およびノイズレベルの事前確率であり、以前の知見および実験によって決定される。所望であれば、単にcfr,Nの範囲にわたって一様にする。次いで、
上記のどちらの方法も優良な結果をもたらす。
いくつかの実施形態では、仮説の対数尤度をSNPごとに決定することができる。特定のSNP iについて、胎児の倍数性についての仮説Hおよびパーセント胎児DNA cfを仮定すると、観察されたデータDの対数尤度は、:
配列の長さの分布は母系DNAと胎児DNAで異なり、胎児の方が一般に短いことが報告されている。本開示のある実施形態では、以前の知見を経験的なデータの形態で用い、母親のDNA(P(X|母系))と胎児DNA(P(X|胎児))の両方の予測される長さの事前分布を構築することが可能である。長さxの新しい未確認のDNA配列を考慮すると、母系または胎児のいずれかを考慮したxの事前尤度に基づいて、DNAの所与の配列が母系DNAまたは胎児DNAのいずれかである確率を定めることが可能である。詳細には、P(x|母系)>P(x|胎児)である場合は、DNA配列を母系に分類することができ、P(x|母系)=P(x|母系)/[(P(x|母系)+P(x|胎児)]であり、p(x|母系)<p(x|胎児)である場合は、DNA配列を胎児に分類することができ、P(x|胎児)=P(x|胎児)/[(P(x|母系)+P(x|胎児)]である。本開示のある実施形態では、その試料に対して特異的である母系の配列の長さおよび胎児の配列の長さの分布を、高い確率で母系または胎児に割り当てることができる配列を考慮に入れることによって決定することができ、次いで、その試料に特異的な分布を、その試料についての予測されるサイズ分布として用いることができる。
診断薬に関する多くの臨床試験、例えば、Chiuら BMJ 2011年:342巻:c7401頁では、いくつものパラメータを用いるプロトコールを設定し、次いで、試験における患者のそれぞれに対して同じパラメータを用いて同じプロトコールを実行する。遺伝物質を測定するための方法として配列決定を用いて母親が妊娠中の胎児の倍数性の状態を決定する場合には、1つの関係するパラメータは読み取りの数である。読み取りの数とは、実際の読み取りの数、意図された読み取りの数、シーケンサーの分割レーン、完全なレーンまたは完全なフローセルを指し得る。これらの試験では、読み取りの数は、一般には、全てまたはほぼ全ての試料が正確度の所望のレベルを実現することを確実にするレベルで設定する。配列決定は、現在のところ費用のかかる技術であり、マッピング可能な100万の読み取り5回当たりおよそ$200の費用がかかり、一方価格が下がると、同様のレベルの正確度で作動するが読み取りが少ない配列決定に基づく診断を可能にする任意の方法により、かなりの量の金が必ず節約される。
母系の血液中に見いだされる胎児DNAにおいて測定された胎児の遺伝子情報を使用してNPDを実現できるいくつもの方法が存在する。これらの方法のいくつかは、SNPアレイを使用して胎児DNAの測定を行うことを包含し、いくつかの方法は非標的化配列決定を包含し、いくつかの方法は標的化配列決定を包含する。標的化配列決定ではSNPを標的とすることができ、STRを標的とすることができ、他の多型遺伝子座を標的とすることができ、非多型の遺伝子座またはそのいくつかの組み合わせを標的とすることができる。これらの方法のいくつかは、測定を行う機械のセンサーによってもたらされる強度データから対立遺伝子の同一性を呼び出す、商業的なまたは専有の対立遺伝子呼び出し元を使用することを含めてよい。例えば、ILLUMINA INFINIUMシステムまたはAFFYMETRIX GENECHIPマイクロアレイシステムは、DNAの相補的なセグメントとハイブリダイズすることができるDNA配列を付着させたビーズまたはマイクロチップを含み、ハイブリダイゼーションすると、センサー分子の蛍光性が変化し、それを検出することができる。配列決定方法、例えば、ILLUMINA SOLEXA GENOME SEQUENCERまたはABI SOLID GENOME SEQUENCERもあり、これは、DNAの断片の遺伝子配列について配列決定し、配列決定される鎖と相補的なDNAの鎖が伸長すると、伸長したヌクレオチドの同一性が、一般には、相補的なヌクレオチドに付加した蛍光性タグまたは放射性タグを介して検出される。これらの方法の全てにおいて、遺伝子型データまたは配列決定データは、一般には、蛍光もしくは他のシグナルまたはそれがないことに基づいて決定される。これらのシステムは、一般には、蛍光または他の検出デバイスのアナログ出力(一次遺伝子データ)から特定の対立遺伝子の呼び出し(二次遺伝子データ)を行う低レベルのソフトウェアパッケージと組み合わせる。例えば、SNPアレイ上の所与の対立遺伝子の場合には、該ソフトウェアにより、蛍光強度がある特定の閾値を上回る、または下回る量である場合に、特定のSNPが存在するまたは存在しないという呼び出しを行う。同様に、シーケンサーの出力は、色素のそれぞれについて検出された蛍光のレベルを示すクロマトグラムであり、該ソフトウェアにより、特定の塩基対が、AもしくはTまたはCもしくはGであるという呼び出しを行う。ハイスループットシーケンサーにより、一般には、読み取りと称される一連のそのような測定が行われ、配列決定された、最も可能性が高いDNA配列の構造が示される。クロマトグラムの直接的なアナログ出力は、本明細書では一次遺伝子データであると定義され、該ソフトウェアによって行われる塩基対/SNPの呼び出しは、本明細書では二次遺伝子データとみなされる。ある実施形態では、一次データとは、遺伝子型決定プラットフォームの加工されていない出力である生の強度データを指し、遺伝子型決定プラットフォームとは、SNPアレイまたは配列決定プラットフォームを指し得る。二次遺伝子データとは、加工された遺伝子データであって、対立遺伝子の呼び出しが行われている、または配列データが塩基対に割り当てられている、かつ/または配列読み取りがゲノムにマッピングされているデータを指す。
異数性または他の遺伝的欠陥を出生前診断または出生前スクリーニングするために用いることができる多くの方法が存在する。本文書の他の箇所、ならびに、2006年11月28日に出願された米国実用新案出願第11/603,406号;2008年3月17日に出願された米国実用新案出願第12/076,348号、およびPCT実用新案出願第PCT/S09/52730号に、関連する個体の遺伝子データを使用して、胎児などの標的個体の遺伝子データが公知であるまたは推定される正確度を上昇させる方法の1つが記載されている。出生前診断のために用いる他の方法は、母系の血液中の、種々の遺伝子の異常と相関する特定のホルモンのレベルを測定するステップを包含する。この例はトリプルテストと称される、母系の血液中のいくつか(一般に、2つ、3つ、4つまたは5つ)の異なるホルモンのレベルを測定する検査である。複数の方法を用いて所与の転帰の尤度を決定し、どの方法もそれ自体が決定的でない場合には、これらの方法によって生じる情報を組み合わせて、個々の方法のいずれよりも正確な予測を行うことが可能である。トリプルテストでは、3つの異なるホルモンから生じる情報を組み合わせることにより、個々のホルモンレベルにより予測され得るよりも正確な遺伝子の異常の予測がもたらされ得る。
非侵襲的な出生前診断の1つの難しさは、現行の妊娠由来の胎児の細胞と以前の妊娠由来の胎児の細胞を鑑別することである。一部では、前の妊娠由来の遺伝物質(genetic matter)はいくらかの時間の後に消えると考えられているが、決定的な証拠は示されていない。本開示のある実施形態では、PARENTAL SUPPORT(商標)(PS)法、および父系のゲノムの知見を使用して、母系の血液中に存在する父系起源の胎児DNA(すなわち胎児が父親から遺伝によって受け継いだDNA)を決定することが可能である。この方法では、相が特定された親の遺伝子情報を利用することができる。相が特定されていない遺伝子型の情報から、祖父母の遺伝子データ(例えば、祖父の精子から測定された遺伝子データ)を使用して、または、他の生まれた子からの遺伝子データ、または流産の試料から親の遺伝子型の相を特定することが可能である。父系の細胞のHapMapに基づく相の特定またはハプロタイピングによって、相が特定されていない遺伝子情報の相を特定することもできる。上首尾のハプロタイピングは、染色体が緊密な束である有糸分裂の相にある細胞を静止させ、マイクロフルイディクスを使用して別々の染色体を別々のウェルに入れることによって実証されている。別の実施形態では、相が特定された親のハプロタイプデータを使用して、父親由来の2種以上の相同体の存在を検出することが可能であり、これは、2人以上の子由来の遺伝物質が血液中に存在することを意味する。胎児において正倍数性であることが予測される染色体に焦点を当てることにより、胎児がトリソミーを患っている可能性を除外することができる。また、胎児DNAが現在の父親由来でないかどうかを決定することが可能であり、その場合、他の方法、例えば、トリプルテストを用いて遺伝子の異常を予測することができる。
当技術分野で公知の方法では、妊娠中の胎児の性別を、母親の血液からを決定することを試みる人は、胎児の浮動性DNA(fffDNA)が母親の血漿中に存在するという事実を用いている。母系の血漿中のY特異的遺伝子座を検出することができれば、これは、妊娠中の胎児が男であることを意味する。しかし、先行技術で公知の方法を用いる場合、いくつかの場合には、fffDNAの量が、男の胎児の場合にY特異的遺伝子座が検出されることを確実にするには低すぎるので、血漿中のY特異的遺伝子座が検出されないことでは、妊娠中の胎児が女であることは必ずしも保証されない。
ある実施形態では、胎児の倍数性の状態を決定するための方法は、単一遺伝子障害についての同時検査が可能になるように拡張することができる。単一遺伝子疾患の診断は、異数性試験のために用いる同じ標的化手法に影響を及ぼし、さらなる特異的な標的を必要とする。ある実施形態では、単一遺伝子NPD診断は連鎖解析による。多くの場合、cfDNA試料の直接的な試験は、母系DNAが存在することにより、胎児が母親の変異を遺伝によって受け継いだかどうかを決定することが実質的に不可能になるので、信頼できない。独自の父系的に由来する対立遺伝子を検出することは困難が少ないが、疾患が優性であり、父親が保有する場合にのみ完全に情報価値があり、それによりこの手法の有用性が限定される。ある実施形態では、該方法は、PCRまたは関連する増幅手法を包含する。
第1ラウンドのDNA増幅の間に試料中の元のDNA分子のそれぞれについて独自に同定された分子を生成することによって、試料中のDNA分子の数を決定するための方法が本明細書に記載されている。上記の目的を実現し、その後に単一分子配列決定法またはクローン配列決定法が続く手順が本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態では、妊娠中の胎児における染色体についての決定された倍数性の状態が開示されている報告を作製するための方法が本明細書に開示されており、該方法は、胎児の母親由来のDNAおよび胎児由来のDNAを含有する第1の試料を得るステップと、胎児の一方の親または両親から遺伝子型データを得るステップと、調製された試料が得られるようにDNAを単離することによって第1の試料を調製するステップと、複数の多型遺伝子座において調製された試料中のDNAを測定するステップと、調製された試料に対して得たDNA測定値から、対立遺伝子数または複数の多型遺伝子座における対立遺伝子数の確率をコンピュータで算出するステップと、染色体における可能性のある異なる倍数性の状態について、染色体上の複数の多型遺伝子座における予測される対立遺伝子数の確率に関する、倍数性についての複数の仮説をコンピュータで作製するステップと、倍数性についての仮説のそれぞれについて、胎児の一方の親または両親からの遺伝子型データを使用して、染色体上の各多型遺伝子座の対立遺伝子数確率についての同時分布モデルをコンピュータで構築するステップと、調製された試料についての同時分布モデルおよび算出された対立遺伝子数の確率を用いて、倍数性についての仮説のそれぞれの相対的確率をコンピュータで決定するステップと、最大の確率を有する仮説に対応する倍数性の状態を選択することによって胎児の倍数性の状態を呼び出すステップと、決定された倍数性の状態が開示されている報告を作製するステップとを含む。
ここで開示されている実施形態は、以下の実施例に記載されており、これらは本開示の理解を補助するために記載され、その後に続く特許請求の範囲において定義されている本開示の範囲をいかなる形でも限定するものと解釈されるべきではない。以下の実施例は、当業者に、本記載した実施形態をどのように用いるかについての完全な開示および記載を提供するために提示されており、本開示の範囲を限定するものではなく、以下の実験が、実施した全ての実験または唯一の実験であることを示すものでもない。使用される数字(例えば、量、温度など)に関して正確さを確実にするための試みが行われているが、いくらかの実験的な誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の指定のない限り、部分は体積による部分であり、温度は摂氏度である。記載されている方法の変形は、実験が例示することを意味する基本的な態様を変化させることなく行うことができることが理解されるべきである。
目的は、親の遺伝子型を使用して胎児の割合を算出するベイズ最尤推定(MLE)アルゴリズムにより、公開された方法と比較して非侵襲的な出生前トリソミー診断の正確度が改善されることを示すことであった。
目的は、ベイズ最尤推定(MLE)アルゴリズムにおいて、標的化配列決定手法を親の遺伝子型およびHapmapデータと組み合わせて用いることによって、特に低胎児の割合からなる試料における、胎児の18トリソミー、21トリソミー、およびXトリソミーの非侵襲的な検出を改善することであった。
目的は、母系の血漿中の浮動性胎児DNAのSNP遺伝子座を解析するための新規のインフォマティクスを用いて、三倍体の胎児においてトリソミーが高い信頼度で検出可能であるかどうかを決定することであった。
正倍数性の妊娠由来の母系の血漿から単離されたDNA、および同様に21三倍体性細胞系由来のゲノムDNAの、標準のPCR(ネスティングを使用しなかったことを意味する)を使用した800プレックス増幅のために以下のプロトコールを使用した。ライブラリーの調製および増幅は、単一チューブ平滑末端化、その後のA−テーリングを伴った。AGILENT SURESELECTキットに見いだされるライゲーションキットを使用してアダプタライゲーションを実行し、PCRを7サイクル実行した。次いで、第2染色体、第21染色体およびX染色体上のSNPを標的とする800の異なるプライマー対を使用して、STAを15サイクル行った(95℃で30秒間;72℃で1分間;60℃で4分間;65℃で1分間;72℃で30秒間)。12.5nMのプライマー濃度で反応を実行した。次いで、ILLUMINA IIGAXシーケンサーを用いてDNAについて配列決定した。シーケンサーにより190万の読み取りが出力され、その92%がゲノムにマッピングされ、ゲノムにマッピングされた読み取りのうち99%超が、標的のプライマーにより標的とされた領域のうちの1つにマッピングされた。数は血漿DNAとゲノムDNAの両方で基本的に同じであった。図15は、第21染色体において既知のトリソミーを有する細胞系から取得したゲノムDNAにおける、シーケンサーによって検出された約780SNPについての2つの対立遺伝子の比を示す。対立遺伝子分布は視覚的に読み取ることが簡単ではないので、ここでは可視化を容易にするために対立遺伝子の比がプロットされていることに留意されたい。丸印はダイソミー染色体上のSNPを示し、星印はトリソミー染色体上のSNPを示す。図16は、図Xの場合と同様に、同じデータの別の表示であり、Y軸は各SNPについて測定されたAとBの相対的な数であり、X軸は染色体によってSNPを分けたSNP数である。図16では、SNP1〜312は、第2染色体上に見いだされ、SNP313〜605は、トリソミーである第21染色体上に見いだされ、SNP606〜800はX染色体上に見出される。第2染色体およびX染色体からのデータは、相対的な配列計数が3つのクラスター内にあるとおり、ダイソミー染色体を示す:グラフの一番上がAAであり、グラフの一番下がBBであり、グラフの中央がABである。トリソミーである第21染色体からのデータは4つのクラスターを示す:グラフの一番上がAAAであり、0.65の線(2/3)の周辺がAABであり、.35の線(1/3)の周囲がABBであり、グラフの一番下がBBBである。
DNAの増幅および測定の大多数の方法により、一般に遺伝子座において見いだされる2つの対立遺伝子が、DNAの試料中の対立遺伝子の実際の量を表さない強度または計数で検出される、いくらかの対立遺伝子の偏りが生じる。例えば、単一の個体について、ヘテロ接合性遺伝子座において、ヘテロ接合性遺伝子座について予測される理論的な比である、2つの対立遺伝子の1:1の比が認められることが予想されるが、対立遺伝子の偏りに起因して、55:45または、さらには60:40が認められ得る。配列決定との関連において、読み取りの深さが低い場合には、単純な確率論的ノイズにより、有意な対立遺伝子の偏りがもたらされる可能性があることにも留意されたい。ある実施形態では、各SNPの挙動をモデリングすることが可能であり、したがって、特定の対立遺伝子について一貫した偏りが観察される場合、この偏りを補正することができる。図18は、偏り補正の前後の、二項分散によって説明することができるデータの割合を示す。図18では、星印は、800プレックス実験について、生の配列データにおいて観察された対立遺伝子の偏りを示し、丸印は、補正後の対立遺伝子の偏りを示す。対立遺伝子の偏りが全くない場合には、データがx=yの線に沿うことが予想されることに留意されたい。150プレックス標的化増幅を用いてDNAを増幅することによって生じる同様のデータの集合により、偏り補正後に1:1の線のごく近傍に包含されるデータが生じた。
プライマーのアニーリングおよび伸長の時間が数分に限られている、アダプタタグに特異的なプライマーとライゲーションしたアダプタを使用したDNAのユニバーサル増幅は、より短いDNA鎖の割合を富化する効果を有する。配列決定に適したDNAライブラリーを作製するために設計された大多数のライブラリープロトコールはそのようなステップを含み、プロトコールの例は公開されており、当業者に周知である。本発明のいくつかの実施形態では、ユニバーサルタグを有するアダプタを血漿DNAにライゲーションし、アダプタタグに特異的なプライマーを使用して増幅する。いくつかの実施形態では、ユニバーサルタグは、配列決定のために用いるものと同じタグであってよく、それはPCR増幅のためだけのユニバーサルタグであってよい、またはそれはタグの集合であってよい。胎児DNAは一般には、天然では短く、一方、母系DNAは天然では短いものと長いものの両方であり得るので、この方法は、混合物中の胎児DNAの割合を富化する効果を有する。アポトーシス性の細胞由来のDNAであると考えられ、胎児DNAと母系DNAの両方を含有する浮動性DNAは短く、大部分は200bp未満である。静脈切開後の一般的な現象である細胞溶解によって放出される細胞性DNAは、一般には、ほぼ排他的に母系であり、同様にかなり長く、大部分が500bpを超える。したがって、数分超放置した血液試料は、短い(胎児性+母系)DNAおよびより長い(母系)DNAの混合物を含有する。母系の血漿に対してユニバーサル増幅を比較的短い伸長時間で実施し、その後、標的化増幅することにより、胎児DNAの相対的な割合が、標的化増幅を単独で用いて増幅した血漿と比較して増大する傾向がある。これは、入力が血漿DNA(垂直方向の軸)である場合に測定された胎児のパーセント対入力DNAがILLUMINA GAIIxライブラリー調製プロトコールを用いて調製したライブラリーを有する血漿DNAである場合に測定された胎児のパーセントを示す図19において認めることができる。線の下に入る点は全て、ライブラリーの調製ステップにより胎児起源のDNAの割合(fraction)が富化されることを示す。赤色であった2つの血漿の試料は溶血を示し、したがって、細胞溶解によって存在する長い母系DNAの量が増大したことを示し、これは、標的化増幅の前にライブラリーの調製を実施した場合に、胎児の割合(fetal fraction)が特に有意に富化されることを示す。本明細書に開示されている方法は、溶血があるまたは比較的長い鎖の混入DNAを含む細胞が溶解し、短いDNAと長いDNAが混合した試料に混入するいくつかの他の状況が生じている場合に特に有用である。一般には、比較的短いアニーリング時間および伸長時間は30秒間から2分間の間であるが、5秒または10秒以下の短さであってよく、または5分間または10分間の長さであってよい。
正倍数性の妊娠由来の母系の血漿から単離されたDNA、および同様に21三倍体性細胞系由来のゲノムDNAの、直接PCRプロトコール、および同様にセミネステッド手法を用いた1,200プレックス増幅のために以下のプロトコールを使用した。ライブラリーの調製および増幅は、単一チューブ平滑末端化、その後のA−テーリングを伴った。AGILENT SURESELECTキットに見いだされるライゲーションキットの改変を用いてアダプタライゲーションを実行し、PCRを7サイクル実行した。標的のプライマープールでは、第21染色体由来のSNPについての550のアッセイ、ならびに第1染色体およびX染色体のそれぞれ由来のSNPについての325のアッセイを行った。どちらのプロトコールも、16nMのプライマー濃度を用いてSTAの15サイクルを伴った(95℃で30秒間;72℃で1分間;60℃で4分間;65℃で30秒間;72℃で30秒間)。セミネステッドPCRプロトコールは、29nMの内側のフォワードタグ濃度、および1μMまたは0.1μMのリバースタグ濃度を用いたSTA15サイクルの第2の増幅を伴った(95℃で30秒間;72℃で1分間;60℃で4分間;65℃で30秒間;72℃で30秒間)。次いで、ILLUMINA IIGAXシーケンサーを用いてDNAについて配列決定した。直接PCRプロトコールについては、読み取りの73%がゲノムにマッピングされ、セミネステッドプロトコールについては、配列読み取りの97.2%がゲノムにマッピングされる。したがって、セミネステッドプロトコールにより、およそ30%多くの情報がもたらされ、これは、主に、プライマー二量体を引き起こす可能性が最も高いプライマーが排除されたことに起因すると推測される。
実験において、セミネステッド1,200プレックスPCRプロトコールを用いて、1つの細胞由来のDNAおよび3つの細胞由来のDNAを増幅した。この実験は、母系の血液から単離された胎児の細胞を使用した出生前異数性試験と関連する、または生検割球または栄養外胚葉試料を使用した着床前遺伝子診断のためのものである。条件ごとに2個体(46XYおよび47XX+21)由来の1つの細胞および3つの細胞の3つの複製物が存在した。アッセイは、第1染色体、第21染色体およびX染色体を標的とした。3つの異なる溶解方法を使用した:ARCTURUS、MPERv2およびアルカリ溶解。1つの配列決定レーンにおいて多重化48試料に配列決定を実行した。アルゴリズムにより、3つの染色体のそれぞれについて、および複製物のそれぞれについての正確な倍数性呼び出しが生じた。
1つの実験では、4つの母系の血漿試料を調製し、ヘミネステッド9,600プレックスプロトコールを使用して増幅した。試料を以下のように調製した:母系の血液最大40mLを遠心分離して、バフィーコートおよび血漿を単離した。母系のゲノムDNAをバフィーコートから調製し、父系のDNAを血液試料または唾液試料から調製した。母系の血漿中の無細胞DNAを、QIAGEN CIRCULATING NUCLEIC ACIDキットを使用して単離し、TE緩衝液45μLで製造者の指示に従って溶出した。ユニバーサルライゲーションアダプタを、精製された血漿DNA35μLの各分子の末端に付加し、ライブラリーを、アダプタ特異的プライマーを使用して7サイクルにわたって増幅した。ライブラリーを、AGENCOURT AMPUREビーズを使用して精製し、水50μlで溶出した。
1つの実験では、4つの母系の血漿試料を調製し、セミネステッド9,600プレックスプロトコールを使用して増幅した。実験10の詳細は実験9と非常に類似しており、例外はネスティングプロトコールであること、および4つの試料の同一性を含めたことであった。集団内の28個の染色体全てについての倍数性呼び出しは正確に呼び出され、信頼度は99.7%を超えた。760万(97%)の読み取りがゲノムにマッピングされ、読み取りの630万(80%)が標的のSNPにマッピングされた。平均の読み取りの深さは751であり、読み取りの深さの中央値は396であった。
1つの実験では、3つの母系の血漿試料を5つの均等な部分に分割し、各部分を、2,400個の多重化プライマー(4つの部分)または1,200個の多重化プライマー(1つの部分)のいずれかを使用して増幅し、合計10,800個のプライマーについて、セミネステッドプロトコールを使用して増幅した。増幅した後、配列決定するために該部分を一緒にプールした。実験11の詳細は実験9と非常に類似しており、例外は、ネスティングプロトコール、およびスプリットアンドプール手法であった。集団内の21個の染色体の全てについて、倍数性呼び出しは正確に呼び出され、信頼度は、信頼度83%で呼び出しが上手く行かなかった1つ以外は99.7%を超えた。340万の読み取りが標的のSNPにマッピングされ、平均の読み取りの深さは404であり、読み取りの深さの中央値は258であった。
1つの実験では、4つの母系の血漿試料を、4つの均等な部分に分割し、各部分を、2,400個の多重化プライマーを使用して増幅し、合計9,600個のプライマーについて、セミネステッドプロトコールを使用して増幅した。増幅した後、配列決定するために該部分を一緒にプールした。実験12の詳細は実験9と非常に類似しており、例外は、ネスティングプロトコール、およびスプリットアンドプール手法であった。集団内の28個の染色体全てについての倍数性呼び出しは正確に呼び出され、信頼度は、信頼度78%で呼び出しが上手く行かなかった1つ以外は97%を超えた。450万の読み取りが標的のSNPにマッピングされ、平均の読み取りの深さは535であり、読み取りの深さの中央値は412であった。
1つの実験では、4つの母系の血漿試料を調製し、合計9,600個のプライマーについて、9,600プレックス3重ヘミネステッドプロトコールを使用して増幅した。実験12の詳細は実験9と非常に類似しており、例外は、増幅の3つのラウンドを伴うネスティングプロトコールであり;該3つのラウンドは、それぞれ15サイクルのSTA、10サイクルのSTAおよび15サイクルのSTAを伴った。集団内の28個の染色体のうち27個についての倍数性呼び出しは正確に呼び出され、信頼度は、94.6%で正確に呼び出された1つ、および信頼度80.8%で呼び出しが上手く行かなかった1つ以外は99.9%を超えた。350万の読み取りが標的のSNPにマッピングされ、平均の読み取りの深さは414であり、読み取りの深さの中央値は249であった。
1つの実験では、細胞の集合45個を、1,200プレックスセミネステッドプロトコールを使用して増幅し、配列決定し、倍数性の決定を3つの染色体において行った。この実験は、3日目の胚由来の単一細胞生検材料または5日目の胚由来の栄養外胚葉生検材料において着床前遺伝子診断を実施する条件をシミュレートすることを意図していることに留意されたい。個々の単一細胞15個および3つの細胞の集合30個を、合計45の反応のために、45個の個々の反応チューブに入れ、各反応は、ただ1つの細胞系由来の細胞を含有したが、異なる反応は異なる細胞系由来の細胞を含有した。細胞を洗浄バッファー5μl中に調製し、ARCTURUS PICOPURE溶解緩衝液(APPLIED BIOSYSTEMS)5μlを加えることによって溶解させ、56℃で20分間、95℃で10分間インキュベートした。
Claims (43)
- 妊娠中の胎児における染色体の倍数性状態を決定するための方法であって、
該胎児の母親由来の母系DNAおよび該胎児由来の胎児DNAを含む第1のDNAの試料を得るステップと、
調製された試料が得られるように該DNAを単離することによって該第1の試料を調製するステップと、
該染色体上の複数の多型遺伝子座における該調製された試料中の該DNAを測定するステップと、
該調製された試料に対して行った該DNA測定から、該複数の多型遺伝子座における対立遺伝子数をコンピュータで算出するステップと、
それぞれが、該染色体における可能性のある異なる倍数性状態に関する、複数の倍数性仮説をコンピュータで作製するステップと、
各倍数性仮説について、該染色体上の該複数の多型遺伝子座における予測される該対立遺伝子数についての同時分布モデルをコンピュータで構築するステップと、
該同時分布モデルおよび該調製された試料において測定された該対立遺伝子数を用いて、該倍数性仮説のそれぞれの相対的確率をコンピュータで決定するステップと、
最大の確率を有する該仮説に対応する該倍数性状態を選択することによって該胎児の該倍数性状態を呼び出すステップと
を含む方法。 - 前記第1の試料中の前記DNAが母系の血漿を起源とする、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の試料を調製する前記ステップが、前記DNAを増幅するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の試料を調製する前記ステップが、複数の多型遺伝子座における前記第1の試料中の前記DNAを優先的に富化するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の多型遺伝子座における前記第1の試料中の前記DNAを前記優先的に富化するステップが、
複数の環状化前プローブであって、それぞれのプローブが該多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、該プローブの3’末端および5’末端が該遺伝子座の多型部位から少数の塩基で隔てられているDNAの領域とハイブリダイズするように設計されており、該少数が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜25、26〜30、31〜60、またはそれらの組合せであるプローブを得るステップと、
該環状化前プローブと該第1の試料由来のDNAをハイブリダイズさせるステップと、
該ハイブリダイズしたプローブ末端間のギャップを、DNAポリメラーゼを用いて埋めるステップと、
該環状化前プローブを環状化するステップと、
該環状化されたプローブを増幅するステップと
を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記複数の多型遺伝子座における前記DNAを前記優先的に富化するステップが、
複数のライゲーション媒介性PCRプローブであって、それぞれのPCRプローブが該多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、該PCRプローブの上流部および下流部が、該遺伝子座の多型部位から少数の塩基で隔てられているDNAの一方の鎖上のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されており、該少数が、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21〜25、26〜30、31〜60、またはそれらの組合せであるPCRプローブを得るステップと、
該ライゲーション媒介性PCRプローブと前記第1の試料由来の前記DNAをハイブリダイズさせるステップと、
該ライゲーション媒介性PCRプローブ末端間のギャップを、DNAポリメラーゼを用いて埋めるステップと、
該ライゲーション媒介性PCRプローブをライゲーションするステップと、
ライゲーションされた該ライゲーション媒介性PCRプローブを増幅するステップと
を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記複数の多型遺伝子座における前記DNAを前記優先的に富化するステップが、
該多型遺伝子座を標的とする複数のハイブリッド捕捉プローブを得るステップと、
該ハイブリッド捕捉プローブを、前記第1の試料中の前記DNAとハイブリダイズさせるステップと、
DNAに関する該第1の試料からハイブリダイズしていないDNAの一部または全部を物理的に除去するステップと
を含む、請求項4に記載の方法。 - 前記複数のハイブリッド捕捉プローブが、前記多型部位と隣接しているがオーバーラップはしていない領域とハイブリダイズするように設計されている、請求項7に記載の方法。
- 前記複数のハイブリッド捕捉プローブが、前記多型部位と隣接しているがオーバーラップはしていない領域とハイブリダイズするように設計されており、該隣接捕捉プローブの長さが、約120塩基未満、約110塩基未満、約100塩基未満、約90塩基未満、約80塩基未満、約70塩基未満、約60塩基未満、約50塩基未満、約40塩基未満、約30塩基未満、および約25塩基未満からなる群から選択することができる、請求項7に記載の方法。
- 前記複数のハイブリッド捕捉プローブが、前記多型部位とオーバーラップする領域とハイブリダイズするように設計されており、該複数のハイブリッド捕捉プローブが、各多型遺伝子座に対する少なくとも2つのハイブリッド捕捉プローブを含み、各ハイブリッド捕捉プローブが、一方の多型遺伝子座において別の対立遺伝子と相補的であるように設計されている、請求項7に記載の方法。
- 複数の多型遺伝子座における前記DNAを前記優先的に富化するステップが、
複数の内側のフォワードプライマーであって、それぞれのプライマーが該多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、該内側のフォワードプライマーの3’末端が、前記多型部位の上流にあり少数の塩基で該多型部位から隔てられているDNAの領域とハイブリダイズするように設計されており、該少数が、1塩基対、2塩基対、3塩基対、4塩基対、5塩基対、6〜10塩基対、11〜15塩基対、16〜20塩基対、21〜25塩基対、26〜30塩基対または31〜60塩基対からなる群から選択されるプライマーを得るステップと、
必要に応じて、複数の内側のリバースプライマーであって、それぞれのプライマーが該多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、該内側のリバースプライマーの3’末端が、該多型部位の上流にあり少数の塩基で該多型部位から隔てられているDNAの領域とハイブリダイズするように設計されており、該少数が、1塩基対、2塩基対、3塩基対、4塩基対、5塩基対、6〜10塩基対、11〜15塩基対、16〜20塩基対、21〜25塩基対、26〜30塩基対または31〜60塩基対からなる群から選択されるプライマーを得るステップと、
該内側のプライマーを該DNAとハイブリダイズさせるステップと、
ポリメラーゼ連鎖反応を用いて該DNAを増幅してアンプリコンを形成するステップと
を含む、請求項4に記載の方法。 - 複数の外側のフォワードプライマーであって、それぞれのプライマーが前記多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、前記内側のフォワードプライマーの上流のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されているプライマーを得るステップと、
必要に応じて、複数の外側のリバースプライマーであって、それぞれのプライマーが該多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、前記内側のリバースプライマーのすぐ下流のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されているプライマーを得るステップと、
第1のプライマーを該DNAとハイブリダイズさせるステップと、
前記ポリメラーゼ連鎖反応を用いて該DNAを増幅するステップと
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 複数の外側のリバースプライマーであって、それぞれのプライマーが前記多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、前記内側のリバースプライマーのすぐ下流のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されているプライマーを得るステップと、
必要に応じて、複数の外側のフォワードプライマーであって、それぞれのプライマーが該多型遺伝子座のうちの1つを標的とし、前記内側のフォワードプライマーの上流のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されているプライマーを得るステップと、
前記第1のプライマーを該DNAとハイブリダイズさせるステップと、
前記ポリメラーゼ連鎖反応を用いて該DNAを増幅するステップと
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 前記第1の試料を調製する前記ステップが、
該第1の試料中の前記DNAにユニバーサルアダプタを付加するステップと、
該第1の試料中の前記DNAを、前記ポリメラーゼ連鎖反応を用いて増幅するステップと
をさらに含む、請求項11に記載の方法。 - 増幅された前記アンプリコンの少なくとも小部分が100bp未満、90bp未満、80bp未満、70bp未満、65bp未満、60bp未満、55bp未満、50bp未満または45bp未満であり、前記小部分が10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%または99%である、請求項11に記載の方法。
- 前記DNAを増幅する前記ステップが、1つまたは複数の個々の反応容積で行われ、個々の反応容積のそれぞれが、100超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、200超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、500超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、1,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、2,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、5,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、10,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、20,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、50,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対、または、100,000超の異なるフォワードプライマーとリバースプライマーの対を含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記第1の試料を調製する前記ステップが、該第1の試料を複数の部分に分割するステップであって、前記複数の多型遺伝子座のサブセットにおける各部分内の前記DNAが優先的に富化されるステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記内側のプライマーを、望ましくないプライマー2重鎖を形成する可能性があるプライマー対を同定するステップ、および望ましくないプライマー2重鎖を形成する可能性があると同定されたプライマーの対の少なくとも1つを前記複数のプライマーから除去するステップによって選択する、請求項11に記載の方法。
- 前記内側のプライマーが、前記標的の多型遺伝子座の上流または下流のいずれかとハイブリダイズするように設計された領域を含有し、必要に応じて、PCR増幅が可能になるように設計されたユニバーサルプライミング配列を含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記プライマーの少なくとも一部が、個々のプライマー分子各々について異なるランダムな領域をさらに含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記プライマーの少なくとも一部が、分子バーコードをさらに含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記胎児の一方の親または両親から遺伝子型データを得るステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記胎児の一方の親または両親から遺伝子型データを得る前記ステップが、
該両親由来の前記DNAを調製するステップであって、前記複数の多型遺伝子座における前記DNAを優先的に富化し、調製された親のDNAを得るステップを含むステップと、
必要に応じて、該調製された親のDNAを増幅するステップと、
該複数の多型遺伝子座における該調製された試料中の該親のDNAを測定するステップと
を含む、請求項22に記載の方法。 - 前記染色体上の前記複数の多型遺伝子座の前期予測される対立遺伝子数の確率についての同時分布モデルを構築する前記ステップを、前記一方の親または両親から得られた前記遺伝子データを用いて行う、請求項22に記載の方法。
- 前記第1の試料を母系の血漿から単離し、前記母親から遺伝子型データを得る前記ステップを、前記調製された試料に対して行った前記DNA測定から該母系の遺伝子型データを推定するステップによって行う、請求項22に記載の方法。
- 前記優先的な富化により、前記調製された試料と前記第1の試料の間に、2倍以下、1.5倍以下、1.2倍以下、1.1倍以下、1.05倍以下、1.02倍以下、1.01倍以下、1.005倍以下、1.002倍以下、1.001倍以下および1.0001倍以下からなる群から選択される係数の程度の、平均の対立遺伝子の偏りがもたらされる、
請求項4に記載の方法。 - 前記複数の多型遺伝子座がSNPである、請求項1に記載の方法。
- 前記調製された試料中の前記DNAを測定する前記ステップを配列決定するステップによって行う、請求項1に記載の方法。
- 妊娠中の胎児における染色体の倍数性状態の決定に役立つ診断ボックスであって、請求項1に記載の方法における調製するステップおよび測定するステップを実行することができる診断ボックス。
- 前記対立遺伝子数がバイナリーではなく確率的なものである、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の多型遺伝子座における前記調製された試料中の前記DNAの測定値を、前記胎児がハプロタイプに関連づけられる遺伝性の1つまたは複数の疾患を有するか否かを決定するためにも用いる、請求項1に記載の方法。
- 対立遺伝子数の確率についての同時分布モデルを構築する前記ステップを、染色体内の異なる場所における染色体乗換えの確率に関するデータを使用して、前記染色体上の多型対立遺伝子間の依存性をモデリングすることによって行う、請求項1に記載の方法。
- 対立遺伝子数についての同時分布モデルを構築する前記ステップと各仮説の前記相対的確率を決定する前記ステップをどちらも、参照染色体を使用することを必要としない方法を用いて行う、請求項1に記載の方法。
- 各仮説の前記相対的確率を決定する前記ステップが、前記調製された試料中の胎児DNAの推定される小部分を使用する、請求項1に記載の方法。
- 対立遺伝子数の確率を算出するステップおよび各仮説の前記相対的確率を決定するステップにおいて使用する前記調製された試料からの前記DNA測定値が、一次遺伝子データを含む、請求項1に記載の方法。
- 最大の確率を有する前記仮説に対応する前記倍数性状態を選択するステップを、最尤推定または最大事後推定を使用して行う、請求項1に記載の方法。
- 前記胎児の前記倍数性状態を呼び出す前記ステップが、
前記同時分布モデルおよび前記対立遺伝子数の確率を用いて決定される前記倍数性仮説のそれぞれの前記相対的確率と、読み取り数解析、ヘテロ接合率の比較、親の遺伝子情報を使用する場合にのみ利用可能な統計量、特定の親の状況に対して正規化された遺伝子型シグナルの確率、前記第1の試料または前記調製された試料の推定される胎児の割合を用いて算出される統計量、およびそれらの組合せからなる群から選択される統計学的技法を用いて算出される該倍数性仮説のそれぞれの相対的確率とを組み合わせるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記呼び出された倍数性状態について信頼度推定値を算出する、請求項1に記載の方法。
- 前記胎児の前記呼び出された倍数性状態に基づいて、妊娠中絶すること、または妊娠を維持することの一方から選択される臨床的措置をとるステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 妊娠4週から5週の間;妊娠5週から6週の間;妊娠6週から7週の間;妊娠7週から8週の間;妊娠8週から9週の間;妊娠9週から10週の間;妊娠10週から12週の間;妊娠12週から14週の間;妊娠14週から20週の間;妊娠20週から40週の間;妊娠初期;妊娠中期;妊娠後期;またはそれらの組合せにおいて実施することができる、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法を用いて生成した、決定された妊娠中の胎児における染色体の倍数性状態を示す報告。
- 請求項11に記載の方法で使用するために設計された、妊娠中の胎児における標的染色体の倍数性状態を決定するためのキットであって、
前記複数の内側のフォワードプライマーおよび、必要に応じて前記複数の内側のリバースプライマーであって、該プライマーのそれぞれが前記標的染色体上の前記多型部位のうちの1つのすぐ上流および/または下流のDNAの領域とハイブリダイズするように設計されているプライマーと、必要に応じてさらに別の染色体であって、該ハイブリダイズする領域が、少数の塩基によって該多型部位から隔てられており、該少数が、1、2、3、4、5、6〜10、11〜15、16〜20、21〜25、26〜30、31〜60、およびそれらの組合せからなる群から選択される染色体
とを含むキット。 - 胎児のゲノムDNAおよび母系のゲノムDNAを含む母系の組織試料において胎児の異数性の存在または不在を決定するための方法であって、
a)該母系の組織試料から、胎児のゲノムDNAと母系のゲノムDNAの混合物を得るステップと、
b)ステップa)の胎児のゲノムDNAと母系のゲノムDNAの混合物から無作為に選択されたDNA断片の大規模並行DNA配列決定を行って、該DNA断片の配列を決定するステップと、
c)ステップb)で得られた配列が属する染色体を同定するステップと、
d)ステップc)のデータを用いて、母系のゲノムDNAと胎児のゲノムDNAの該混合物中の少なくとも1つの第1の染色体の量を決定するステップであって、該少なくとも1つの第1の染色体が、該胎児において正倍数性であると推定されるステップと、
e)ステップc)のデータを用いて、母系のゲノムDNAと胎児のゲノムDNAの該混合物中の第2の染色体の量を決定するステップであって、該第2の染色体が、該胎児において異数性であることが疑われるステップと、
f)胎児DNAと母系DNAの該混合物中の胎児DNAの割合を算出するステップと、
g)該第2の標的染色体が正倍数性である場合、ステップd)の数を用いて該第2の標的染色体の量の予測される分布を算出するステップと;
h)該第2の標的染色体が異数性である場合、ステップd)の第1の数およびステップf)で算出された、胎児DNAと母系DNAの該混合物中の胎児DNAの前記割合を用いて該第2の標的染色体の量の予測される分布を算出するステップと、
i)最尤法または最大事後法を用いて、ステップe)で決定された該第2の染色体の量がステップg)で算出された該分布またはステップh)で算出された該分布のどちらの一部である可能性がより高いかを決定し、それにより、胎児の異数性の存在または不在を示すステップと
を含む方法。
Applications Claiming Priority (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161462972P | 2011-02-09 | 2011-02-09 | |
US61/462,972 | 2011-02-09 | ||
US201161448547P | 2011-03-02 | 2011-03-02 | |
US61/448,547 | 2011-03-02 | ||
US201161516996P | 2011-04-12 | 2011-04-12 | |
US61/516,996 | 2011-04-12 | ||
US13/110,685 | 2011-05-18 | ||
US13/110,685 US8825412B2 (en) | 2010-05-18 | 2011-05-18 | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US201161571248P | 2011-06-23 | 2011-06-23 | |
US61/571,248 | 2011-06-23 | ||
US201161542508P | 2011-10-03 | 2011-10-03 | |
US61/542,508 | 2011-10-03 | ||
US13/300,235 US10017812B2 (en) | 2010-05-18 | 2011-11-18 | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US13/300,235 | 2011-11-18 | ||
PCT/US2011/061506 WO2012108920A1 (en) | 2011-02-09 | 2011-11-18 | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014507141A true JP2014507141A (ja) | 2014-03-27 |
JP2014507141A5 JP2014507141A5 (ja) | 2015-01-15 |
JP6153874B2 JP6153874B2 (ja) | 2017-06-28 |
Family
ID=46638881
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013553423A Active JP6153874B2 (ja) | 2011-02-09 | 2011-11-18 | 非侵襲的出生前倍数性呼び出しのための方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (16) | US10017812B2 (ja) |
EP (1) | EP2673729B1 (ja) |
JP (1) | JP6153874B2 (ja) |
CN (1) | CN103608818B (ja) |
AU (1) | AU2011358564B9 (ja) |
BR (1) | BR112013020220B1 (ja) |
CA (1) | CA2824387C (ja) |
IL (1) | IL227842A0 (ja) |
RU (1) | RU2671980C2 (ja) |
WO (1) | WO2012108920A1 (ja) |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016038929A1 (ja) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | 富士フイルム株式会社 | 胎児染色体の異数性の有無を検出する方法 |
WO2016042830A1 (ja) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | 富士フイルム株式会社 | 胎児染色体の解析方法 |
JP2016067268A (ja) * | 2014-09-29 | 2016-05-09 | 富士フイルム株式会社 | 胎児の染色体異数性の非侵襲的判別方法 |
JP2017519488A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-07-20 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2017526347A (ja) * | 2014-08-01 | 2017-09-14 | アリオサ ダイアグノスティックス インコーポレイテッドAriosa Diagnostics,Inc. | ハイブリッド形成を使用した標的核酸の検出 |
JP2017535841A (ja) * | 2014-09-22 | 2017-11-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 非侵襲性出生前検査用デジタルpcrの設計 |
JP2017537645A (ja) * | 2014-12-19 | 2017-12-21 | アプライズ バイオ, インコーポレイテッド | 細胞の選択された部分集団中の複数エピトープを識別するための方法 |
JPWO2018061674A1 (ja) * | 2016-09-30 | 2019-07-04 | 富士フイルム株式会社 | 脊椎動物由来の単一細胞の塩基配列情報を取得する方法 |
JP2022537443A (ja) * | 2019-06-21 | 2022-08-25 | クーパーサージカル・インコーポレイテッド | ゲノム倍数性を判定するためのシステム、コンピュータプログラム製品及び方法 |
US11512341B1 (en) | 2011-01-31 | 2022-11-29 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11560585B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-01-24 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
Families Citing this family (155)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8515679B2 (en) * | 2005-12-06 | 2013-08-20 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US9424392B2 (en) | 2005-11-26 | 2016-08-23 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data from target individuals using genetic data from genetically related individuals |
US10083273B2 (en) | 2005-07-29 | 2018-09-25 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US10081839B2 (en) | 2005-07-29 | 2018-09-25 | Natera, Inc | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US11111544B2 (en) | 2005-07-29 | 2021-09-07 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US8532930B2 (en) * | 2005-11-26 | 2013-09-10 | Natera, Inc. | Method for determining the number of copies of a chromosome in the genome of a target individual using genetic data from genetically related individuals |
US20070027636A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Matthew Rabinowitz | System and method for using genetic, phentoypic and clinical data to make predictions for clinical or lifestyle decisions |
US11111543B2 (en) | 2005-07-29 | 2021-09-07 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US20070178501A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-08-02 | Matthew Rabinowitz | System and method for integrating and validating genotypic, phenotypic and medical information into a database according to a standardized ontology |
WO2009105531A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Gene Security Network, Inc. | Methods for cell genotyping |
WO2009146335A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Gene Security Network, Inc. | Methods for embryo characterization and comparison |
CN102171565B (zh) * | 2008-08-04 | 2015-04-29 | 纳特拉公司 | 等位基因调用和倍性调用的方法 |
EP2425240A4 (en) | 2009-04-30 | 2012-12-12 | Good Start Genetics Inc | METHOD AND COMPOSITION FOR EVALUATING GENETIC MARKERS |
EP2473638B1 (en) | 2009-09-30 | 2017-08-09 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US10388403B2 (en) | 2010-01-19 | 2019-08-20 | Verinata Health, Inc. | Analyzing copy number variation in the detection of cancer |
US10662474B2 (en) | 2010-01-19 | 2020-05-26 | Verinata Health, Inc. | Identification of polymorphic sequences in mixtures of genomic DNA by whole genome sequencing |
US20110245085A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-10-06 | Rava Richard P | Methods for determining copy number variations |
US9323888B2 (en) | 2010-01-19 | 2016-04-26 | Verinata Health, Inc. | Detecting and classifying copy number variation |
CA2786565C (en) | 2010-01-19 | 2017-04-25 | Verinata Health, Inc. | Partition defined detection methods |
US20120100548A1 (en) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Verinata Health, Inc. | Method for determining copy number variations |
US9260745B2 (en) | 2010-01-19 | 2016-02-16 | Verinata Health, Inc. | Detecting and classifying copy number variation |
US11408031B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-08-09 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal paternity testing |
CA2798758C (en) | 2010-05-18 | 2019-05-07 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US11939634B2 (en) | 2010-05-18 | 2024-03-26 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US11322224B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-03 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US11326208B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-10 | Natera, Inc. | Methods for nested PCR amplification of cell-free DNA |
US11339429B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-24 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US11332793B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-17 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US11332785B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-17 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US10316362B2 (en) | 2010-05-18 | 2019-06-11 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US9677118B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-06-13 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US20190010543A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-01-10 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US11203786B2 (en) | 2010-08-06 | 2021-12-21 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Detection of target nucleic acids using hybridization |
JP6328934B2 (ja) | 2010-12-22 | 2018-05-23 | ナテラ, インコーポレイテッド | 非侵襲性出生前親子鑑定法 |
US9163281B2 (en) | 2010-12-23 | 2015-10-20 | Good Start Genetics, Inc. | Methods for maintaining the integrity and identification of a nucleic acid template in a multiplex sequencing reaction |
AU2011358564B9 (en) | 2011-02-09 | 2017-07-13 | Natera, Inc | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
CA3160848A1 (en) | 2011-02-24 | 2013-03-28 | The Chinese University Of Hong Kong | Molecular testing of multiple pregnancies |
PL3456844T3 (pl) * | 2011-04-12 | 2020-11-16 | Verinata Health, Inc. | Rozdzielanie frakcji genomowych z wykorzystaniem zliczeń polimorfizmów |
US9411937B2 (en) | 2011-04-15 | 2016-08-09 | Verinata Health, Inc. | Detecting and classifying copy number variation |
WO2012177792A2 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of a genetic variation |
US9367663B2 (en) | 2011-10-06 | 2016-06-14 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US20140242588A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-28 | Sequenom, Inc | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US10424394B2 (en) | 2011-10-06 | 2019-09-24 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US9984198B2 (en) | 2011-10-06 | 2018-05-29 | Sequenom, Inc. | Reducing sequence read count error in assessment of complex genetic variations |
US10196681B2 (en) | 2011-10-06 | 2019-02-05 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US8688388B2 (en) | 2011-10-11 | 2014-04-01 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
CA2852665A1 (en) | 2011-10-17 | 2013-04-25 | Good Start Genetics, Inc. | Analysis methods |
GB2497838A (en) | 2011-10-19 | 2013-06-26 | Nugen Technologies Inc | Compositions and methods for directional nucleic acid amplification and sequencing |
EP2805280B1 (en) | 2012-01-20 | 2022-10-05 | Sequenom, Inc. | Diagnostic processes that factor experimental conditions |
CN105861487B (zh) | 2012-01-26 | 2020-05-05 | 纽亘技术公司 | 用于靶向核酸序列富集和高效文库产生的组合物和方法 |
US8209130B1 (en) | 2012-04-04 | 2012-06-26 | Good Start Genetics, Inc. | Sequence assembly |
US10227635B2 (en) | 2012-04-16 | 2019-03-12 | Molecular Loop Biosolutions, Llc | Capture reactions |
EP3741871A3 (en) | 2012-04-19 | 2021-02-17 | The Medical College of Wisconsin, Inc. | Highly sensitive surveillance using detection of cell free dna |
US10504613B2 (en) | 2012-12-20 | 2019-12-10 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US9920361B2 (en) | 2012-05-21 | 2018-03-20 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for analyzing nucleic acid |
KR101705959B1 (ko) * | 2012-05-23 | 2017-02-10 | 비지아이 다이어그노시스 씨오., 엘티디. | 쌍둥이의 타입을 확인하는 방법과 시스템 |
US9193992B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-11-24 | Agilent Technologies, Inc. | Method for determining ploidy of a cell |
CN104619894B (zh) | 2012-06-18 | 2017-06-06 | 纽亘技术公司 | 用于非期望核酸序列的阴性选择的组合物和方法 |
US10497461B2 (en) | 2012-06-22 | 2019-12-03 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US20150011396A1 (en) | 2012-07-09 | 2015-01-08 | Benjamin G. Schroeder | Methods for creating directional bisulfite-converted nucleic acid libraries for next generation sequencing |
CN104685064A (zh) | 2012-07-24 | 2015-06-03 | 纳特拉公司 | 高度复合pcr方法和组合物 |
EP4036247B1 (en) | 2012-09-04 | 2024-04-10 | Guardant Health, Inc. | Methods to detect rare mutations and copy number variation |
US20160040229A1 (en) | 2013-08-16 | 2016-02-11 | Guardant Health, Inc. | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
US10876152B2 (en) | 2012-09-04 | 2020-12-29 | Guardant Health, Inc. | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
US11913065B2 (en) | 2012-09-04 | 2024-02-27 | Guardent Health, Inc. | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
US10482994B2 (en) | 2012-10-04 | 2019-11-19 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
CN105531375B (zh) | 2012-12-10 | 2020-03-03 | 分析生物科学有限公司 | 靶向基因组分析的方法 |
US20140242581A1 (en) * | 2013-01-23 | 2014-08-28 | Reproductive Genetics And Technology Solutions, Llc | Compositions and methods for genetic analysis of embryos |
US20130309666A1 (en) | 2013-01-25 | 2013-11-21 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US10844424B2 (en) | 2013-02-20 | 2020-11-24 | Bionano Genomics, Inc. | Reduction of bias in genomic coverage measurements |
CA2901460A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Bionano Genomics, Inc. | Characterization of molecules in nanofluidics |
WO2015130696A1 (en) * | 2014-02-25 | 2015-09-03 | Bionano Genomics, Inc. | Reduction of bias in genomic coverage measurements |
US9235808B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-12 | International Business Machines Corporation | Evaluation of predictions in the absence of a known ground truth |
EP2971159B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-05-08 | Molecular Loop Biosolutions, LLC | Methods for analyzing nucleic acids |
WO2014143989A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Medical College Of Wisconsin, Inc. | Fetal well being surveillance using fetal specific cell free dna |
WO2014144092A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Nugen Technologies, Inc. | Sequential sequencing |
EP4187543A1 (en) | 2013-04-03 | 2023-05-31 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
CN105555968B (zh) | 2013-05-24 | 2020-10-23 | 塞昆纳姆股份有限公司 | 遗传变异的非侵入性评估方法和过程 |
AU2014281635B2 (en) * | 2013-06-17 | 2020-05-28 | Verinata Health, Inc. | Method for determining copy number variations in sex chromosomes |
IL283586B2 (en) | 2013-06-21 | 2023-11-01 | Sequenom Inc | Methods and processes for non-invasive evaluation of genetic variations |
WO2015026967A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | Natera, Inc. | Methods of using low fetal fraction detection |
US10577655B2 (en) | 2013-09-27 | 2020-03-03 | Natera, Inc. | Cell free DNA diagnostic testing standards |
WO2015048535A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Natera, Inc. | Prenatal diagnostic resting standards |
US10262755B2 (en) | 2014-04-21 | 2019-04-16 | Natera, Inc. | Detecting cancer mutations and aneuploidy in chromosomal segments |
ES2968644T3 (es) | 2013-10-04 | 2024-05-13 | Sequenom Inc | Métodos y procedimientos para la evaluación no invasiva de variaciones genéticas |
EP3495496B1 (en) | 2013-10-07 | 2020-11-25 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of chromosome alterations |
US10851414B2 (en) | 2013-10-18 | 2020-12-01 | Good Start Genetics, Inc. | Methods for determining carrier status |
CN105849264B (zh) | 2013-11-13 | 2019-09-27 | 纽亘技术公司 | 用于鉴别重复测序读数的组合物和方法 |
ES2660989T3 (es) | 2013-12-28 | 2018-03-27 | Guardant Health, Inc. | Métodos y sistemas para detectar variantes genéticas |
CN104745679B (zh) * | 2013-12-31 | 2018-06-15 | 杭州贝瑞和康基因诊断技术有限公司 | 一种无创检测egfr基因突变的方法及试剂盒 |
WO2015131107A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Nugen Technologies, Inc. | Reduced representation bisulfite sequencing with diversity adaptors |
CN103901217A (zh) * | 2014-03-21 | 2014-07-02 | 靖江市人民医院 | 大豆过氧化物酶免疫生物芯片及在唐氏综合症产前筛查血清学标志物检测中的应用 |
EP3140425B1 (en) * | 2014-05-06 | 2020-02-12 | Baylor College of Medicine | Methods of linearly amplifying whole genome of a single cell |
US11053548B2 (en) | 2014-05-12 | 2021-07-06 | Good Start Genetics, Inc. | Methods for detecting aneuploidy |
US20160145684A1 (en) * | 2014-06-27 | 2016-05-26 | Genotox Laboratories | Methods of detecting synthetic urine and matching a urine sample to a subject |
CN104156631B (zh) * | 2014-07-14 | 2017-07-18 | 天津华大基因科技有限公司 | 染色体三倍体检验方法 |
US10119167B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-11-06 | Illumina, Inc. | Non-invasive prenatal diagnosis of fetal genetic condition using cellular DNA and cell free DNA |
US20160034640A1 (en) | 2014-07-30 | 2016-02-04 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US20160053301A1 (en) * | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Clearfork Bioscience, Inc. | Methods for quantitative genetic analysis of cell free dna |
WO2016040446A1 (en) | 2014-09-10 | 2016-03-17 | Good Start Genetics, Inc. | Methods for selectively suppressing non-target sequences |
CA2960840A1 (en) * | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Illumina, Inc. | Methods and systems for analyzing nucleic acid sequencing data |
EP3224595A4 (en) | 2014-09-24 | 2018-06-13 | Good Start Genetics, Inc. | Process control for increased robustness of genetic assays |
EP3835429A1 (en) * | 2014-10-17 | 2021-06-16 | Good Start Genetics, Inc. | Pre-implantation genetic screening and aneuploidy detection |
TWI584143B (zh) * | 2014-10-30 | 2017-05-21 | Toshiba Kk | Genotyping devices, methods, and memory media |
CA3010579A1 (en) | 2015-01-06 | 2016-07-14 | Good Start Genetics, Inc. | Screening for structural variants |
GB201502447D0 (en) | 2015-02-13 | 2015-04-01 | Univ Liverpool | Method and apparatus for sample analysis |
JP6502477B2 (ja) | 2015-03-31 | 2019-04-17 | 富士フイルム株式会社 | 胎児の遺伝子状態を判定する方法 |
CN106148323B (zh) * | 2015-04-22 | 2021-03-05 | 北京贝瑞和康生物技术有限公司 | 一种用于构建alk基因融合突变检测文库的方法和试剂盒 |
US11479812B2 (en) | 2015-05-11 | 2022-10-25 | Natera, Inc. | Methods and compositions for determining ploidy |
EP3889257A1 (en) | 2015-11-11 | 2021-10-06 | Resolution Bioscience, Inc. | High efficiency construction of dna libraries |
EP3390668A4 (en) | 2015-12-17 | 2020-04-01 | Guardant Health, Inc. | METHODS OF DETERMINING THE NUMBER OF TUMOR GENE COPIES BY ACELLULAR DNA ANALYSIS |
MX2018009823A (es) * | 2016-02-12 | 2019-02-20 | Regeneron Pharma | Metodos y sistemas para la deteccion de cariotipos anormales. |
JP2019526230A (ja) * | 2016-07-01 | 2019-09-19 | ナテラ, インコーポレイテッド | 核酸突然変異検出のための組成物及び方法 |
WO2018022890A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Sequenom, Inc. | Genetic copy number alteration classifications |
BR112019003704A2 (pt) | 2016-08-25 | 2019-05-28 | Resolution Bioscience Inc | métodos para a detecção de alterações na cópia genômica em amostras de dna |
US11854666B2 (en) | 2016-09-29 | 2023-12-26 | Myriad Women's Health, Inc. | Noninvasive prenatal screening using dynamic iterative depth optimization |
US20200013482A1 (en) | 2016-09-30 | 2020-01-09 | Guardant Health, Inc. | Methods for multi-resolution analysis of cell-free nucleic acids |
WO2018067517A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Natera, Inc. | Methods for characterizing copy number variation using proximity-litigation sequencing |
US10451544B2 (en) | 2016-10-11 | 2019-10-22 | Genotox Laboratories | Methods of characterizing a urine sample |
US10011870B2 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-03 | Natera, Inc. | Compositions and methods for identifying nucleic acid molecules |
EP3574424A1 (en) | 2017-01-24 | 2019-12-04 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for assessment of genetic variations |
EP3576625A4 (en) * | 2017-02-03 | 2020-12-16 | Streck, Inc. | SAMPLE COLLECTION TUBE WITH PRESERVATIVE |
US10894976B2 (en) | 2017-02-21 | 2021-01-19 | Natera, Inc. | Compositions, methods, and kits for isolating nucleic acids |
RU2657769C1 (ru) * | 2017-05-31 | 2018-06-15 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования наличия хромосомных аномалий в эмбрионах удовлетворительного и плохого качества на основании оценки транскрипционного профиля в кумулюсных клетках в программе экстракорпорального оплодотворения |
CN110945136A (zh) | 2017-06-20 | 2020-03-31 | 威斯康星州立大学医学院 | 使用总无细胞dna评估移植并发症风险 |
US11649500B2 (en) * | 2017-07-07 | 2023-05-16 | Nipd Genetics Public Company Limited | Target-enriched multiplexed parallel analysis for assessment of fetal DNA samples |
EP3655954A1 (en) * | 2017-07-18 | 2020-05-27 | Congenica Ltd. | Screening system and method |
HUE055063T2 (hu) * | 2017-07-26 | 2021-10-28 | Trisomytest S R O | Eljárás magzati kromoszóma aneuploidia nem-invazív azonosítására születés elõtt anyai vérbõl Bayes-háló alapján |
US11099202B2 (en) | 2017-10-20 | 2021-08-24 | Tecan Genomics, Inc. | Reagent delivery system |
TWI833715B (zh) | 2017-10-27 | 2024-03-01 | 美商奇諾診療公司 | 用於超低體積液體生物檢體之裝置、系統及方法 |
JP2021520816A (ja) | 2018-04-14 | 2021-08-26 | ナテラ, インコーポレイテッド | 循環腫瘍dnaの個別化された検出を用いる癌検出およびモニタリングの方法 |
WO2020010255A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Natera, Inc. | Methods for detection of donor-derived cell-free dna |
US11525159B2 (en) | 2018-07-03 | 2022-12-13 | Natera, Inc. | Methods for detection of donor-derived cell-free DNA |
CN109493919B (zh) * | 2018-10-31 | 2023-04-14 | 中国石油大学(华东) | 基于条件概率的基因型指派方法 |
US20220042100A1 (en) * | 2018-12-05 | 2022-02-10 | William Marsh Rice University | Quantifying foreign dna in low-volume blood samples using snp profiling |
CN113330121A (zh) | 2018-12-17 | 2021-08-31 | 纳特拉公司 | 用于循环细胞分析的方法 |
US11931674B2 (en) | 2019-04-04 | 2024-03-19 | Natera, Inc. | Materials and methods for processing blood samples |
EP3956466A1 (en) | 2019-04-15 | 2022-02-23 | Natera, Inc. | Improved liquid biopsy using size selection |
WO2020247263A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Natera, Inc. | Methods for detecting immune cell dna and monitoring immune system |
CA3180334A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Natera, Inc. | Methods for detection of donor-derived cell-free dna |
CN111951890B (zh) * | 2020-08-13 | 2022-03-22 | 北京博昊云天科技有限公司 | 染色体和单基因病同步产前筛查的设备、试剂盒和分析系统 |
AU2021358892A1 (en) * | 2020-10-05 | 2023-06-08 | Twist Bioscience Corporation | Hybridization methods and reagents |
JP2024507536A (ja) | 2021-02-25 | 2024-02-20 | ナテラ, インコーポレイテッド | 複数の臓器の移植レシピエントにおけるドナー由来無細胞dnaの検出方法 |
EP4308722A1 (en) | 2021-03-18 | 2024-01-24 | Natera, Inc. | Methods for determination of transplant rejection |
JP2024516150A (ja) | 2021-04-22 | 2024-04-12 | ナテラ, インコーポレイテッド | 腫瘍成長の速度を決定するための方法 |
EP4381099A1 (en) | 2021-08-02 | 2024-06-12 | Natera, Inc. | Methods for detecting neoplasm in pregnant women |
WO2023034090A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal testing |
WO2023129936A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | AiOnco, Inc. | System and method for text-based biological information processing with analysis refinement |
AU2023205539A1 (en) | 2022-01-04 | 2024-06-27 | Natera, Inc. | Methods for cancer detection and monitoring |
WO2023244735A2 (en) | 2022-06-15 | 2023-12-21 | Natera, Inc. | Methods for determination and monitoring of transplant rejection by measuring rna |
WO2024006373A1 (en) | 2022-06-29 | 2024-01-04 | Natera, Inc. | Compositions and methods for identification of chromosomal microdeletions |
WO2024076469A1 (en) | 2022-10-06 | 2024-04-11 | Natera, Inc. | Non-invasive methods of assessing transplant rejection in pregnant transplant recipients |
WO2024076485A1 (en) | 2022-10-06 | 2024-04-11 | Natera, Inc. | Nucleic acid analysis of perfusion or flush fluids |
WO2024076484A1 (en) | 2022-10-06 | 2024-04-11 | Natera, Inc. | Methods for determination and monitoring of xenotransplant rejection by measuring nucleic acids or proteins derived from the xenotransplant |
CN117965744A (zh) * | 2023-12-12 | 2024-05-03 | 东莞博奥木华基因科技有限公司 | 一种基于多重pcr捕获技术检测胎儿样本倍性和母源细胞污染的试剂盒、引物和方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070184467A1 (en) * | 2005-11-26 | 2007-08-09 | Matthew Rabinowitz | System and method for cleaning noisy genetic data from target individuals using genetic data from genetically related individuals |
Family Cites Families (622)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3957654A (en) | 1974-02-27 | 1976-05-18 | Becton, Dickinson And Company | Plasma separator with barrier to eject sealant |
US4040785A (en) | 1976-10-18 | 1977-08-09 | Technicon Instruments Corporation | Lysable blood preservative composition |
US5242794A (en) | 1984-12-13 | 1993-09-07 | Applied Biosystems, Inc. | Detection of specific sequences in nucleic acids |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4935342A (en) | 1986-12-01 | 1990-06-19 | Syngene, Inc. | Method of isolating and purifying nucleic acids from biological samples |
US4942124A (en) | 1987-08-11 | 1990-07-17 | President And Fellows Of Harvard College | Multiplex sequencing |
US5319071A (en) | 1987-11-25 | 1994-06-07 | Immunex Corporation | Soluble interleukin-1 receptors |
WO1989004838A1 (en) | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Immunex Corporation | Interleukin-1 receptors |
IE61148B1 (en) | 1988-03-10 | 1994-10-05 | Ici Plc | Method of detecting nucleotide sequences |
US5153117A (en) | 1990-03-27 | 1992-10-06 | Genetype A.G. | Fetal cell recovery method |
US5350683A (en) | 1990-06-05 | 1994-09-27 | Immunex Corporation | DNA encoding type II interleukin-1 receptors |
US6582908B2 (en) | 1990-12-06 | 2003-06-24 | Affymetrix, Inc. | Oligonucleotides |
US5645988A (en) | 1991-05-08 | 1997-07-08 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Methods of identifying drugs with selective effects against cancer cells |
US5262329A (en) | 1991-06-13 | 1993-11-16 | Carver Jr Edward L | Method for improved multiple species blood analysis |
DK0519338T3 (da) | 1991-06-20 | 1996-10-28 | Hoffmann La Roche | Forbedrede fremgangsmåder til nukleinsyreamplifikation |
US5569582A (en) | 1991-07-15 | 1996-10-29 | Institute Of Molecular Biology & Technology | Rapid amplification and detection of nucleic acids |
IL103935A0 (en) | 1991-12-04 | 1993-05-13 | Du Pont | Method for the identification of microorganisms by the utilization of directed and arbitrary dna amplification |
US5856097A (en) | 1992-03-04 | 1999-01-05 | The Regents Of The University Of California | Comparative genomic hybridization (CGH) |
GB9305984D0 (en) | 1993-03-23 | 1993-05-12 | Royal Free Hosp School Med | Predictive assay |
US5714320A (en) | 1993-04-15 | 1998-02-03 | University Of Rochester | Rolling circle synthesis of oligonucleotides and amplification of select randomized circular oligonucleotides |
AU700699B2 (en) | 1993-07-05 | 1999-01-14 | Sheffield Teaching Hospitals National Health Service Trust, The | Preparation and stabilisation of cells |
WO1995006137A1 (en) | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Australian Red Cross Society | Detection of genes |
CH686982A5 (fr) | 1993-12-16 | 1996-08-15 | Maurice Stroun | Méthode pour le diagnostic de cancers. |
SE9400522D0 (sv) | 1994-02-16 | 1994-02-16 | Ulf Landegren | Method and reagent for detecting specific nucleotide sequences |
US5716776A (en) | 1994-03-04 | 1998-02-10 | Mark H. Bogart | Enrichment by preferential mitosis of fetal lymphocytes from a maternal blood sample |
US5891734A (en) | 1994-08-01 | 1999-04-06 | Abbott Laboratories | Method for performing automated analysis |
US6025128A (en) | 1994-09-29 | 2000-02-15 | The University Of Tulsa | Prediction of prostate cancer progression by analysis of selected predictive parameters |
US6479235B1 (en) | 1994-09-30 | 2002-11-12 | Promega Corporation | Multiplex amplification of short tandem repeat loci |
PE64396A1 (es) | 1995-01-23 | 1997-01-28 | Hoffmann La Roche | Proteina accesoria del receptor de la interleucina 1 |
US5648220A (en) | 1995-02-14 | 1997-07-15 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Methods for labeling intracytoplasmic molecules |
CA2221454A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Wide dynamic range nucleic acid detection using an aggregate primer series |
US6720140B1 (en) | 1995-06-07 | 2004-04-13 | Invitrogen Corporation | Recombinational cloning using engineered recombination sites |
US5733729A (en) | 1995-09-14 | 1998-03-31 | Affymetrix, Inc. | Computer-aided probability base calling for arrays of nucleic acid probes on chips |
US5854033A (en) | 1995-11-21 | 1998-12-29 | Yale University | Rolling circle replication reporter systems |
US5736033A (en) | 1995-12-13 | 1998-04-07 | Coleman; Charles M. | Separator float for blood collection tubes with water swellable material |
US6852487B1 (en) | 1996-02-09 | 2005-02-08 | Cornell Research Foundation, Inc. | Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays |
US6156504A (en) | 1996-03-15 | 2000-12-05 | The Penn State Research Foundation | Detection of extracellular tumor-associated nucleic acid in blood plasma or serum using nucleic acid amplification assays |
CA2250118C (en) | 1996-03-26 | 2009-09-29 | Michael S. Kopreski | Method enabling use of extracellular rna extracted from plasma or serum to detect, monitor or evaluate cancer |
US6108635A (en) | 1996-05-22 | 2000-08-22 | Interleukin Genetics, Inc. | Integrated disease information system |
US6100029A (en) | 1996-08-14 | 2000-08-08 | Exact Laboratories, Inc. | Methods for the detection of chromosomal aberrations |
US6300077B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-10-09 | Exact Sciences Corporation | Methods for the detection of nucleic acids |
US6221654B1 (en) | 1996-09-25 | 2001-04-24 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for analysis and sorting of polynucleotides based on size |
US5860917A (en) | 1997-01-15 | 1999-01-19 | Chiron Corporation | Method and apparatus for predicting therapeutic outcomes |
US5824467A (en) | 1997-02-25 | 1998-10-20 | Celtrix Pharmaceuticals | Methods for predicting drug response |
US20010051341A1 (en) | 1997-03-04 | 2001-12-13 | Isis Innovation Limited | Non-invasive prenatal diagnosis |
GB9704444D0 (en) | 1997-03-04 | 1997-04-23 | Isis Innovation | Non-invasive prenatal diagnosis |
EP0866071B1 (en) | 1997-03-20 | 2004-10-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modified primers |
ES2563643T3 (es) | 1997-04-01 | 2016-03-15 | Illumina Cambridge Limited | Método de secuenciación de ácido nucleico |
US6143496A (en) | 1997-04-17 | 2000-11-07 | Cytonix Corporation | Method of sampling, amplifying and quantifying segment of nucleic acid, polymerase chain reaction assembly having nanoliter-sized sample chambers, and method of filling assembly |
US20020119478A1 (en) | 1997-05-30 | 2002-08-29 | Diagen Corporation | Methods for detection of nucleic acid sequences in urine |
US5994148A (en) | 1997-06-23 | 1999-11-30 | The Regents Of University Of California | Method of predicting and enhancing success of IVF/ET pregnancy |
US6013444A (en) * | 1997-09-18 | 2000-01-11 | Oligotrail, Llc | DNA bracketing locus compatible standards for electrophoresis |
US6833242B2 (en) | 1997-09-23 | 2004-12-21 | California Institute Of Technology | Methods for detecting and sorting polynucleotides based on size |
US6124120A (en) | 1997-10-08 | 2000-09-26 | Yale University | Multiple displacement amplification |
CA2318030C (en) | 1998-01-23 | 2009-02-17 | Immunex Corporation | Acpl dna and polypeptides |
AR021833A1 (es) | 1998-09-30 | 2002-08-07 | Applied Research Systems | Metodos de amplificacion y secuenciacion de acido nucleico |
US6406671B1 (en) | 1998-12-05 | 2002-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Device and method for separating components of a fluid sample |
ATE421583T1 (de) | 1999-04-30 | 2009-02-15 | Cyclops Genome Sciences Ltd | Isolierung von nukleinsäuren |
US6180349B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Quantitative PCR method to enumerate DNA copy number |
US7058517B1 (en) | 1999-06-25 | 2006-06-06 | Genaissance Pharmaceuticals, Inc. | Methods for obtaining and using haplotype data |
US6964847B1 (en) | 1999-07-14 | 2005-11-15 | Packard Biosciences Company | Derivative nucleic acids and uses thereof |
GB9917307D0 (en) | 1999-07-23 | 1999-09-22 | Sec Dep Of The Home Department | Improvements in and relating to analysis of DNA |
CA2380203A1 (en) | 1999-07-23 | 2001-02-01 | The Secretary Of State For The Home Department | A two stage method for detecting single nucleotide polymorphisms (snps) |
US6440706B1 (en) | 1999-08-02 | 2002-08-27 | Johns Hopkins University | Digital amplification |
US6251604B1 (en) | 1999-08-13 | 2001-06-26 | Genopsys, Inc. | Random mutagenesis and amplification of nucleic acid |
EP1244811A1 (en) | 1999-11-10 | 2002-10-02 | Ligochem Inc. | Method for isolating dna from a proteinaceous medium and kit for performing method |
US20030148301A1 (en) | 1999-12-10 | 2003-08-07 | Toshiya Aono | Method of detecting nucleotide polymorphism |
US6221603B1 (en) | 2000-02-04 | 2001-04-24 | Molecular Dynamics, Inc. | Rolling circle amplification assay for nucleic acid analysis |
EP1990428B1 (en) | 2000-02-07 | 2010-12-22 | Illumina, Inc. | Nucleic acid detection methods using universal priming |
US7955794B2 (en) | 2000-09-21 | 2011-06-07 | Illumina, Inc. | Multiplex nucleic acid reactions |
US7582420B2 (en) | 2001-07-12 | 2009-09-01 | Illumina, Inc. | Multiplex nucleic acid reactions |
US7510834B2 (en) | 2000-04-13 | 2009-03-31 | Hidetoshi Inoko | Gene mapping method using microsatellite genetic polymorphism markers |
GB0009179D0 (en) | 2000-04-13 | 2000-05-31 | Imp College Innovations Ltd | Non-invasive prenatal diagnosis |
US6828098B2 (en) | 2000-05-20 | 2004-12-07 | The Regents Of The University Of Michigan | Method of producing a DNA library using positional amplification based on the use of adaptors and nick translation |
CA2409774A1 (en) | 2000-05-23 | 2001-11-29 | Variagenics, Inc. | Methods for genetic analysis of dna to detect sequence variances |
US7087414B2 (en) | 2000-06-06 | 2006-08-08 | Applera Corporation | Methods and devices for multiplexing amplification reactions |
US6605451B1 (en) | 2000-06-06 | 2003-08-12 | Xtrana, Inc. | Methods and devices for multiplexing amplification reactions |
AU2001255518A1 (en) | 2000-06-07 | 2001-12-17 | Baylor College Of Medicine | Compositions and methods for array-based nucleic acid hybridization |
US7058616B1 (en) | 2000-06-08 | 2006-06-06 | Virco Bvba | Method and system for predicting resistance of a disease to a therapeutic agent using a neural network |
GB0016742D0 (en) | 2000-07-10 | 2000-08-30 | Simeg Limited | Diagnostic method |
JP4287652B2 (ja) | 2000-10-24 | 2009-07-01 | ザ・ボード・オブ・トラスティーズ・オブ・ザ・レランド・スタンフォード・ジュニア・ユニバーシティ | ゲノムdnaの直接多重処理による性状分析 |
US20020107640A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-08-08 | Ideker Trey E. | Methods for determining the true signal of an analyte |
CA2428757A1 (en) | 2000-11-15 | 2002-07-18 | Roche Diagnostics Corporation | Methods and reagents for identifying rare fetal cells in the maternal circulation |
WO2002044411A1 (en) | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Rosetta Inpharmatics, Inc. | Use of profiling for detecting aneuploidy |
US7218764B2 (en) | 2000-12-04 | 2007-05-15 | Cytokinetics, Inc. | Ploidy classification method |
AR031640A1 (es) | 2000-12-08 | 2003-09-24 | Applied Research Systems | Amplificacion isotermica de acidos nucleicos en un soporte solido |
JP2002300894A (ja) | 2001-02-01 | 2002-10-15 | Inst Of Physical & Chemical Res | 一塩基多型タイピング方法 |
US20020182622A1 (en) | 2001-02-01 | 2002-12-05 | Yusuke Nakamura | Method for SNP (single nucleotide polymorphism) typing |
JP4808365B2 (ja) | 2001-03-02 | 2011-11-02 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | Pcr法 |
WO2002073504A1 (en) | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Gene Logic, Inc. | A system and method for retrieving and using gene expression data from multiple sources |
AU2002238994A1 (en) | 2001-03-23 | 2002-10-08 | Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. | Mononucleosome and process for producing the same, method of assaying antibody specific to nucleosome, method of diagnosing autoimmune disease, process for producing nucleosome dna, dna plate, process for producing dna plate and method of assaying anti-dna antibody |
US6489135B1 (en) | 2001-04-17 | 2002-12-03 | Atairgintechnologies, Inc. | Determination of biological characteristics of embryos fertilized in vitro by assaying for bioactive lipids in culture media |
FR2824144B1 (fr) | 2001-04-30 | 2004-09-17 | Metagenex S A R L | Methode de diagnostic prenatal sur cellule foetale isolee du sang maternel |
US7392199B2 (en) | 2001-05-01 | 2008-06-24 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Diagnosing inapparent diseases from common clinical tests using Bayesian analysis |
AU2002305436A1 (en) | 2001-05-09 | 2002-11-18 | Virginia Commonwealth University | Multiple sequencible and ligatible structures for genomic analysis |
US20040126760A1 (en) | 2001-05-17 | 2004-07-01 | Natalia Broude | Novel compositions and methods for carrying out multple pcr reactions on a single sample |
US7026121B1 (en) | 2001-06-08 | 2006-04-11 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
IL159482A0 (en) | 2001-06-22 | 2004-06-01 | Univ Geneve | Method for detecting diseases caused by chromosomal imbalances |
WO2003010537A1 (en) | 2001-07-24 | 2003-02-06 | Curagen Corporation | Family based tests of association using pooled dna and snp markers |
US7297778B2 (en) | 2001-07-25 | 2007-11-20 | Affymetrix, Inc. | Complexity management of genomic DNA |
DK1421215T3 (da) | 2001-07-25 | 2011-06-27 | Oncomedx Inc | Fremgangsmåder til evaluering af patologiske tilstande under anvendelse af ekstracellulært RNA |
US6958211B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-10-25 | Tibotech Bvba | Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy |
BR0212124A (pt) | 2001-08-23 | 2004-07-20 | Immunivest Corp | Composições, métodos e aparelhos para conservar espécimes biológicos e amostras de sangue suspeitas de conter células tumorais circulantes, e, composição celular estabilizada |
US6807491B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-10-19 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and apparatus for combining gene predictions using bayesian networks |
US6927028B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-08-09 | Chinese University Of Hong Kong | Non-invasive methods for detecting non-host DNA in a host using epigenetic differences between the host and non-host DNA |
AUPR749901A0 (en) | 2001-09-06 | 2001-09-27 | Monash University | Method of identifying chromosomal abnormalities and prenatal diagnosis |
US7153656B2 (en) | 2001-09-11 | 2006-12-26 | Los Alamos National Security, Llc | Nucleic acid sequence detection using multiplexed oligonucleotide PCR |
US8986944B2 (en) | 2001-10-11 | 2015-03-24 | Aviva Biosciences Corporation | Methods and compositions for separating rare cells from fluid samples |
WO2003031646A1 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | The University Of Queensland | Multiple genetic marker selection and amplification |
US20040014067A1 (en) | 2001-10-12 | 2004-01-22 | Third Wave Technologies, Inc. | Amplification methods and compositions |
US7297485B2 (en) | 2001-10-15 | 2007-11-20 | Qiagen Gmbh | Method for nucleic acid amplification that results in low amplification bias |
US6617137B2 (en) | 2001-10-15 | 2003-09-09 | Molecular Staging Inc. | Method of amplifying whole genomes without subjecting the genome to denaturing conditions |
US20030119004A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-26 | Wenz H. Michael | Methods for quantitating nucleic acids using coupled ligation and amplification |
AU2002357588B2 (en) | 2001-12-11 | 2008-11-20 | Netech Inc. | Blood cell separation system |
US7198897B2 (en) | 2001-12-19 | 2007-04-03 | Brandeis University | Late-PCR |
ATE340871T1 (de) | 2001-12-24 | 2006-10-15 | Wolfgang Prof Holzgreve | Verfahren zur nicht-invasiven diagnose von transplantationen und transfusionen |
US20040115629A1 (en) | 2002-01-09 | 2004-06-17 | Panzer Scott R | Molecules for diagnostics and therapeutics |
WO2003062441A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-31 | Genzyme Corporation | Methods for fetal dna detection and allele quantitation |
CA2474982A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Rosetta Inpharmatics Llc | Computer systems and methods for identifying genes and determining pathways associated with traits |
US7736892B2 (en) | 2002-02-25 | 2010-06-15 | Kansas State University Research Foundation | Cultures, products and methods using umbilical cord matrix cells |
US6977162B2 (en) | 2002-03-01 | 2005-12-20 | Ravgen, Inc. | Rapid analysis of variations in a genome |
JP2006523082A (ja) | 2002-03-01 | 2006-10-12 | ラブジェン, インコーポレイテッド | ゲノム内の変異の迅速分析 |
US20060229823A1 (en) | 2002-03-28 | 2006-10-12 | Affymetrix, Inc. | Methods and computer software products for analyzing genotyping data |
US7211191B2 (en) | 2004-09-30 | 2007-05-01 | Thermogenesis Corp. | Blood component separation method and apparatus |
US7241281B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-07-10 | Thermogenesis Corporation | Blood component separation method and apparatus |
US20040096874A1 (en) | 2002-04-11 | 2004-05-20 | Third Wave Technologies, Inc. | Characterization of CYP 2D6 genotypes |
US20030235848A1 (en) | 2002-04-11 | 2003-12-25 | Matt Neville | Characterization of CYP 2D6 alleles |
WO2003093426A2 (en) | 2002-05-02 | 2003-11-13 | University Of North Carolina At Chapel Hill | In vitro mutagenesis, phenotyping, and gene mapping |
US7727720B2 (en) | 2002-05-08 | 2010-06-01 | Ravgen, Inc. | Methods for detection of genetic disorders |
US7442506B2 (en) | 2002-05-08 | 2008-10-28 | Ravgen, Inc. | Methods for detection of genetic disorders |
US20070178478A1 (en) | 2002-05-08 | 2007-08-02 | Dhallan Ravinder S | Methods for detection of genetic disorders |
US20040009518A1 (en) | 2002-05-14 | 2004-01-15 | The Chinese University Of Hong Kong | Methods for evaluating a disease condition by nucleic acid detection and fractionation |
US20040229231A1 (en) | 2002-05-28 | 2004-11-18 | Frudakis Tony N. | Compositions and methods for inferring ancestry |
EP1532453B1 (en) | 2002-05-31 | 2013-08-21 | Genetic Technologies Limited | Maternal antibodies as fetal cell markers to identify and enrich fetal cells from maternal blood |
AU2003243475A1 (en) | 2002-06-13 | 2003-12-31 | New York University | Early noninvasive prenatal test for aneuploidies and heritable conditions |
US7108976B2 (en) | 2002-06-17 | 2006-09-19 | Affymetrix, Inc. | Complexity management of genomic DNA by locus specific amplification |
US7097976B2 (en) | 2002-06-17 | 2006-08-29 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of allelic imbalance |
US20050009069A1 (en) | 2002-06-25 | 2005-01-13 | Affymetrix, Inc. | Computer software products for analyzing genotyping |
EP1573037A4 (en) | 2002-06-28 | 2007-05-09 | Orchid Cellmark Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ANALYZING WEAKENED SAMPLES USING UNIQUE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS PANELS |
EP1388812A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-02-11 | Ronald E. Dr. Kates | Method for training a learning-capable system |
JP4116856B2 (ja) | 2002-10-02 | 2008-07-09 | 富士フイルム株式会社 | 1塩基多型の検出方法 |
US7459273B2 (en) | 2002-10-04 | 2008-12-02 | Affymetrix, Inc. | Methods for genotyping selected polymorphism |
WO2004033649A2 (en) | 2002-10-07 | 2004-04-22 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | High throughput multiplex dna sequence amplifications |
US7424368B2 (en) | 2002-11-11 | 2008-09-09 | Affymetix, Inc. | Methods for identifying DNA copy number changes |
US10229244B2 (en) | 2002-11-11 | 2019-03-12 | Affymetrix, Inc. | Methods for identifying DNA copy number changes using hidden markov model based estimations |
JP2006508662A (ja) | 2002-12-04 | 2006-03-16 | アプレラ コーポレイション | ポリヌクレオチドの多重増幅 |
ES2440218T3 (es) | 2003-01-02 | 2014-01-28 | Wobben Properties Gmbh | Pala de rotor de turbina eólica con emisión de ruido reducida |
ES2329364T3 (es) | 2003-01-17 | 2009-11-25 | The Trustees Of Boston University | Analisis de haplotipos. |
WO2004065628A1 (en) | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Guoliang Fu | Quantitative multiplex detection of nucleic acids |
US7575865B2 (en) | 2003-01-29 | 2009-08-18 | 454 Life Sciences Corporation | Methods of amplifying and sequencing nucleic acids |
EP2159285B1 (en) | 2003-01-29 | 2012-09-26 | 454 Life Sciences Corporation | Methods of amplifying and sequencing nucleic acids |
WO2004078999A1 (en) | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Genetic Technologies Limited | Identification of fetal dna and fetal cell markers in maternal plasma or serum |
US20040209299A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-10-21 | Rubicon Genomics, Inc. | In vitro DNA immortalization and whole genome amplification using libraries generated from randomly fragmented DNA |
US20040197832A1 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-07 | Mor Research Applications Ltd. | Non-invasive prenatal genetic diagnosis using transcervical cells |
WO2004099439A1 (en) | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Tsinghua University | Methods and compositions for optimizing multiplex pcr primers |
WO2005000006A2 (en) | 2003-05-28 | 2005-01-06 | Pioneer Hi-Bred International, Inc. | Plant breeding method |
US20040259100A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-23 | Illumina, Inc. | Methods and compositions for whole genome amplification and genotyping |
DE602004019941D1 (de) | 2003-07-31 | 2009-04-23 | Sequenom Inc | Verfahren für multiplex-polymerasekettenreaktionen auf hohem niveau und homogenen massenverlängerungsreaktionen zur genotypisierung von polymorphismen |
US8346482B2 (en) | 2003-08-22 | 2013-01-01 | Fernandez Dennis S | Integrated biosensor and simulation system for diagnosis and therapy |
AU2003263660A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-16 | Pantarhei Bioscience B.V. | Prenatal diagnosis of down syndrome by detection of fetal rna markers in maternal blood |
EP1664077B1 (en) | 2003-09-05 | 2016-04-13 | Trustees of Boston University | Method for non-invasive prenatal diagnosis |
US20050053950A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Enrique Zudaire Ubani | Protocol and software for multiplex real-time PCR quantification based on the different melting temperatures of amplicons |
CA2540141C (en) * | 2003-09-22 | 2012-09-04 | Trisogen Biotechnology Limited Partnership | Methods and kits useful for detecting an alteration in a locus copy number |
EP1669447A4 (en) | 2003-09-24 | 2007-03-14 | Kyushu Tlo Co Ltd | SNPS IN THE 5 'REGULATORY AREA OF THE MDR1 GENE |
WO2005030999A1 (en) | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc | Methods to detect lineage-specific cells |
EP1689884A4 (en) | 2003-10-08 | 2007-04-04 | Univ Boston | METHODS OF PRENATAL DIAGNOSIS OF CHROMOSOMIC ANOMALIES |
CA2482097C (en) | 2003-10-13 | 2012-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods for isolating nucleic acids |
ATE435301T1 (de) | 2003-10-16 | 2009-07-15 | Sequenom Inc | Nicht invasiver nachweis fötaler genetischer merkmale |
WO2005039389A2 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | 454 Corporation | Sequence-based karyotyping |
JP2007515947A (ja) | 2003-10-30 | 2007-06-21 | タフツ−ニュー イングランド メディカル センター | 羊水中の無細胞胎児dnaを使用する出生前診断 |
US20050164252A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-07-28 | Yeung Wah Hin A. | Methods using non-genic sequences for the detection, modification and treatment of any disease or improvement of functions of a cell |
WO2005071078A1 (en) | 2004-01-12 | 2005-08-04 | Nimblegen Systems Inc. | Method of performing pcr amplification on a microarray |
US20060046258A1 (en) | 2004-02-27 | 2006-03-02 | Lapidus Stanley N | Applications of single molecule sequencing |
US20100216153A1 (en) | 2004-02-27 | 2010-08-26 | Helicos Biosciences Corporation | Methods for detecting fetal nucleic acids and diagnosing fetal abnormalities |
US20100216151A1 (en) | 2004-02-27 | 2010-08-26 | Helicos Biosciences Corporation | Methods for detecting fetal nucleic acids and diagnosing fetal abnormalities |
US7035740B2 (en) | 2004-03-24 | 2006-04-25 | Illumina, Inc. | Artificial intelligence and global normalization methods for genotyping |
JP4437050B2 (ja) | 2004-03-26 | 2010-03-24 | 株式会社日立製作所 | 診断支援システム、診断支援方法および診断支援サービスの提供方法 |
WO2005094363A2 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | New York University | System, method and software arrangement for bi-allele haplotype phasing |
AU2005233254B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-11-24 | Kellbenx, Inc. | Monoclonal antibodies with specificity for fetal erythroid cells |
US7414118B1 (en) | 2004-04-14 | 2008-08-19 | Applied Biosystems Inc. | Modified oligonucleotides and applications thereof |
US7468249B2 (en) | 2004-05-05 | 2008-12-23 | Biocept, Inc. | Detection of chromosomal disorders |
WO2005121946A2 (en) | 2004-06-02 | 2005-12-22 | New England Biolabs, Inc. | Inferring function from shotgun sequencing data |
US7709194B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-05-04 | The Chinese University Of Hong Kong | Marker for prenatal diagnosis and monitoring |
US8026054B2 (en) | 2004-06-14 | 2011-09-27 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Antibodies against cells of fetal origin |
WO2006002491A1 (en) | 2004-07-06 | 2006-01-12 | Genera Biosystems Pty Ltd | Method of detecting aneuploidy |
BRPI0513382A (pt) | 2004-07-14 | 2008-05-06 | Wyeth Corp | composições e processos de purificação de glicoproteìna associada à mielina (mag) |
DE102004036285A1 (de) | 2004-07-27 | 2006-02-16 | Advalytix Ag | Verfahren zum Bestimmen der Häufigkeit von Sequenzen einer Probe |
EP1784508B1 (en) | 2004-08-09 | 2012-10-03 | Generation Biotech, LLC | Method for nucleic acid isolation and amplification |
WO2006023769A2 (en) | 2004-08-18 | 2006-03-02 | Abbott Molecular, Inc. | Determining data quality and/or segmental aneusomy using a computer system |
JP4810164B2 (ja) | 2004-09-03 | 2011-11-09 | 富士フイルム株式会社 | 核酸分離精製方法 |
US8024128B2 (en) | 2004-09-07 | 2011-09-20 | Gene Security Network, Inc. | System and method for improving clinical decisions by aggregating, validating and analysing genetic and phenotypic data |
US20060088574A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-04-27 | Manning Paul B | Nutritional supplements |
US20060088871A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Finkelstein Sydney D | Dynamic genomic deletion expansion and formulation of molecular marker panels for integrated molecular pathology diagnosis and characterization of tissue, cellular fluid, and pure fluid specimens |
US20060134662A1 (en) | 2004-10-25 | 2006-06-22 | Pratt Mark R | Method and system for genotyping samples in a normalized allelic space |
US9109256B2 (en) | 2004-10-27 | 2015-08-18 | Esoterix Genetic Laboratories, Llc | Method for monitoring disease progression or recurrence |
WO2006055761A1 (en) | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Mosaic Reproductive Health And Genetics, Llc | Methods of determining human egg competency |
CA2588296A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
US20070042384A1 (en) | 2004-12-01 | 2007-02-22 | Weiwei Li | Method for isolating and modifying DNA from blood and body fluids |
CA2594633C (en) * | 2005-02-11 | 2014-02-25 | Smartgene Gmbh | Computer-implemented method and computer-based system for validating dna sequencing data |
WO2006091979A2 (en) | 2005-02-25 | 2006-08-31 | The Regents Of The University Of California | Full karyotype single cell chromosome analysis |
US20060234264A1 (en) | 2005-03-14 | 2006-10-19 | Affymetrix, Inc. | Multiplex polynucleotide synthesis |
US7618777B2 (en) | 2005-03-16 | 2009-11-17 | Agilent Technologies, Inc. | Composition and method for array hybridization |
WO2006097049A1 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-21 | The Chinese University Of Hong Kong | A method for the detection of chromosomal aneuploidies |
EP2612927B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-02-03 | The Chinese University Of Hong Kong | Markers for prenatal diagnosis and monitoring |
JP2008537676A (ja) * | 2005-03-24 | 2008-09-25 | ゾラゲン・バイオテクノロジーズ・エルエルピー | 核酸の検出 |
US20060228721A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-12 | Leamon John H | Methods for determining sequence variants using ultra-deep sequencing |
CA2604095A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | 454 Life Sciences Corporation | Methods for determining sequence variants using ultra-deep sequencing |
AU2006251937A1 (en) | 2005-05-27 | 2006-11-30 | John Wayne Cancer Institute | Use of free circulating DNA for diagnosis, prognosis, and treatment of cancer |
US20070077570A1 (en) | 2005-05-31 | 2007-04-05 | Applera Corporation | Multiplexed amplification of short nucleic acids |
WO2007044091A2 (en) | 2005-06-02 | 2007-04-19 | Fluidigm Corporation | Analysis using microfluidic partitioning devices |
WO2007145612A1 (en) | 2005-06-06 | 2007-12-21 | 454 Life Sciences Corporation | Paired end sequencing |
EP3492602A1 (en) | 2005-06-15 | 2019-06-05 | Complete Genomics, Inc. | Single molecule arrays for genetic and chemical analysis |
ATE489473T1 (de) | 2005-07-15 | 2010-12-15 | Life Technologies Corp | Analyse von boten-rna und mikro-rna im gleichen reaktionsansatz |
US20070020640A1 (en) | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Mccloskey Megan L | Molecular encoding of nucleic acid templates for PCR and other forms of sequence analysis |
RU2290078C1 (ru) | 2005-07-25 | 2006-12-27 | Евгений Владимирович Новичков | Способ прогнозирования рецидива серозного рака яичников |
US9424392B2 (en) | 2005-11-26 | 2016-08-23 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data from target individuals using genetic data from genetically related individuals |
US11111544B2 (en) | 2005-07-29 | 2021-09-07 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US8515679B2 (en) | 2005-12-06 | 2013-08-20 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US20070178501A1 (en) | 2005-12-06 | 2007-08-02 | Matthew Rabinowitz | System and method for integrating and validating genotypic, phenotypic and medical information into a database according to a standardized ontology |
US11111543B2 (en) * | 2005-07-29 | 2021-09-07 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US10083273B2 (en) | 2005-07-29 | 2018-09-25 | Natera, Inc. | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US10081839B2 (en) | 2005-07-29 | 2018-09-25 | Natera, Inc | System and method for cleaning noisy genetic data and determining chromosome copy number |
US20070027636A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Matthew Rabinowitz | System and method for using genetic, phentoypic and clinical data to make predictions for clinical or lifestyle decisions |
US20070031857A1 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Rubicon Genomics, Inc. | Compositions and methods for processing and amplification of DNA, including using multiple enzymes in a single reaction |
EP1922310A2 (en) | 2005-09-07 | 2008-05-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Triazole derivatives useful as axl inhibitors |
GB0522310D0 (en) | 2005-11-01 | 2005-12-07 | Solexa Ltd | Methods of preparing libraries of template polynucleotides |
GB0523276D0 (en) | 2005-11-15 | 2005-12-21 | London Bridge Fertility | Chromosomal analysis by molecular karyotyping |
JP6121642B2 (ja) | 2005-11-26 | 2017-04-26 | ナテラ, インコーポレイテッド | 予測を行うための、遺伝子データを清浄化し、そして、そのデータを使用するためのシステムおよび方法 |
WO2007070280A2 (en) | 2005-12-02 | 2007-06-21 | The General Hospital Corporation | Use of deletion polymorphisms to predict, prevent, and manage histoincompatibility |
WO2007070482A2 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Xueliang Xia | Microarray-based preimplantation genetic diagnosis of chromosomal abnormalities |
EP1966394B1 (en) | 2005-12-22 | 2012-07-25 | Keygene N.V. | Improved strategies for transcript profiling using high throughput sequencing technologies |
ES2739483T3 (es) | 2006-02-02 | 2020-01-31 | Univ Leland Stanford Junior | Detección genética fetal no invasiva mediante análisis digital |
WO2007092538A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for making nucleotide probes for sequencing and synthesis |
EP1991675B1 (en) | 2006-02-08 | 2011-06-29 | Illumina Cambridge Limited | End modification to prevent over-representation of fragments |
WO2007100911A2 (en) | 2006-02-28 | 2007-09-07 | University Of Louisville Research Foundation | Detecting fetal chromosomal abnormalities using tandem single nucleotide polymorphisms |
US20100184043A1 (en) | 2006-02-28 | 2010-07-22 | University Of Louisville Research Foundation | Detecting Genetic Abnormalities |
US8609338B2 (en) | 2006-02-28 | 2013-12-17 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Detecting fetal chromosomal abnormalities using tandem single nucleotide polymorphisms |
BRPI0709397A2 (pt) | 2006-03-13 | 2011-07-05 | Veridex Llc | propagação de células primárias |
WO2007111937A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Applera Corporation | Directed enrichment of genomic dna for high-throughput sequencing |
US20080038733A1 (en) | 2006-03-28 | 2008-02-14 | Baylor College Of Medicine | Screening for down syndrome |
JP2009072062A (ja) | 2006-04-07 | 2009-04-09 | Institute Of Physical & Chemical Research | 核酸の5’末端を単離するための方法およびその適用 |
WO2007121276A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biocept, Inc. | Enrichment of circulating fetal dna |
US7901884B2 (en) | 2006-05-03 | 2011-03-08 | The Chinese University Of Hong Kong | Markers for prenatal diagnosis and monitoring |
US7702468B2 (en) | 2006-05-03 | 2010-04-20 | Population Diagnostics, Inc. | Evaluating genetic disorders |
WO2007140417A2 (en) | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for the extraction and amplification of nucleic acid from a sample |
US7981609B2 (en) | 2006-06-09 | 2011-07-19 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for identifying and using SNP panels |
WO2008111990A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-09-18 | Cellpoint Diagnostics, Inc. | Rare cell analysis using sample splitting and dna tags |
US20080050739A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-02-28 | Roland Stoughton | Diagnosis of fetal abnormalities using polymorphisms including short tandem repeats |
US8137912B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-03-20 | The General Hospital Corporation | Methods for the diagnosis of fetal abnormalities |
EP2061801A4 (en) | 2006-06-14 | 2009-11-11 | Living Microsystems Inc | DIAGNOSIS OF FETAL ANOMALIES BY COMPARATIVE GENOMIC HYBRIDIZATION ANALYSIS |
AU2007260676A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-21 | Artemis Health, Inc. | Rare cell analysis using sample splitting and DNA tags |
EP2029778B1 (en) | 2006-06-14 | 2018-05-02 | Verinata Health, Inc | Diagnosis of fetal abnormalities |
EP2366801B1 (en) | 2006-06-14 | 2016-10-19 | Verinata Health, Inc | Methods for the diagnosis of fetal abnormalities |
US8372584B2 (en) | 2006-06-14 | 2013-02-12 | The General Hospital Corporation | Rare cell analysis using sample splitting and DNA tags |
US20080070792A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-03-20 | Roland Stoughton | Use of highly parallel snp genotyping for fetal diagnosis |
WO2007149791A2 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-27 | Stratagene | System for isolating biomolecules from a sample |
CN101501251A (zh) | 2006-06-16 | 2009-08-05 | 塞昆纳姆股份有限公司 | 扩增、检测和定量样品中核酸的方法和组合物 |
US20080182244A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-07-31 | Ikonisys, Inc. | Pre-Implantation Genetic Diagnosis Test |
EP2054719B1 (en) * | 2006-08-22 | 2014-07-23 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Navy | Design and selection of genetic targets for sequence resolved organism detection and identification |
CA2661640A1 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | University Of Massachusetts Medical School | Mapping of genomic interactions |
WO2008143627A2 (en) | 2006-09-14 | 2008-11-27 | Ibis Biosciences, Inc. | Targeted whole genome amplification method for identification of pathogens |
US20080085836A1 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-10 | Kearns William G | Method for genetic testing of human embryos for chromosome abnormalities, segregating genetic disorders with or without a known mutation and mitochondrial disorders following in vitro fertilization (IVF), embryo culture and embryo biopsy |
EP2094838A1 (en) | 2006-10-16 | 2009-09-02 | Cellula, Inc. | Methods and compositions for differential expansion of fetal cells in maternal blood and their use |
WO2008051928A2 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | The Salk Institute For Biological Studies | Target-oriented whole genome amplification of nucliec acids |
KR100825367B1 (ko) | 2006-11-07 | 2008-04-28 | 전남대학교산학협력단 | 표지자로서 미토콘드리아 유전자 과변이부위를 이용하는조혈모세포이식 후 생착능 평가방법 및 키트 |
WO2008069906A2 (en) | 2006-11-14 | 2008-06-12 | The Regents Of The University Of California | Digital expression of gene analysis |
WO2008059578A1 (fr) | 2006-11-16 | 2008-05-22 | Olympus Corporation | Procédé d'amplification pcr multiplex |
JP2010509922A (ja) | 2006-11-16 | 2010-04-02 | ジェネンテック インコーポレイテッド | 腫瘍と関連している遺伝的変異 |
WO2008079374A2 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Wang Eric T | Methods and compositions for selecting and using single nucleotide polymorphisms |
WO2008081451A2 (en) | 2007-01-03 | 2008-07-10 | Monaliza Medical Ltd. | Methods and kits for analyzing genetic material of a fetus |
US20080164204A1 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-10 | Mehdi Hatamian | Valve for facilitating and maintaining separation of fluids and materials |
US8642295B2 (en) | 2007-01-11 | 2014-02-04 | Erasmus University Medical Center | Circular chromosome conformation capture (4C) |
EP2121983A2 (en) | 2007-02-02 | 2009-11-25 | Illumina Cambridge Limited | Methods for indexing samples and sequencing multiple nucleotide templates |
US20100129792A1 (en) | 2007-02-06 | 2010-05-27 | Gerassimos Makrigiorgos | Direct monitoring and pcr amplification of the dosage and dosage difference between target genetic regions |
EP2118298B1 (en) | 2007-02-08 | 2013-01-09 | Sequenom, Inc. | Nucleic acid-based tests for rhd typing |
CN101790731B (zh) | 2007-03-16 | 2013-11-06 | 纳特拉公司 | 用于清除遗传数据干扰并确定染色体拷贝数的系统和方法 |
WO2008115427A2 (en) | 2007-03-16 | 2008-09-25 | 454 Life Sciences Corporation | System and method for detection of hiv drug resistant variants |
CA2680588A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Sequenom, Inc. | Restriction endonuclease enhanced polymorphic sequence detection |
JP5262230B2 (ja) | 2007-03-28 | 2013-08-14 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規多型検出法 |
ITTO20070307A1 (it) | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Silicon Biosystems Spa | Metodo e dispositivo per la diagnosi prenatale non-invasiva |
US20080293589A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Affymetrix, Inc. | Multiplex locus specific amplification |
CN101849185A (zh) | 2007-05-31 | 2010-09-29 | 加利福尼亚大学董事会 | 基于空间位阻和酶相关信号放大的高特异性和高灵敏度检测 |
US8822153B2 (en) | 2007-06-01 | 2014-09-02 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Molecular diagnosis and typing of lung cancer variants |
WO2008157264A2 (en) | 2007-06-15 | 2008-12-24 | Sequenom, Inc. | Combined methods for the detection of chromosomal aneuploidy |
US20090023190A1 (en) | 2007-06-20 | 2009-01-22 | Kai Qin Lao | Sequence amplification with loopable primers |
EP2171099A1 (en) | 2007-06-20 | 2010-04-07 | Taag-Genetics SA | Nested multiplex amplification method for identification of multiple biological entities |
AU2008272421B2 (en) | 2007-07-03 | 2014-09-04 | Genaphora Ltd. | Chimeric primers for improved nucleic acid amplification reactions |
WO2009009769A2 (en) | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Artemis Health, Inc. | Diagnosis of fetal abnormalities using nucleated red blood cells |
PL2557520T3 (pl) | 2007-07-23 | 2021-10-11 | The Chinese University Of Hong Kong | Określanie zaburzenia równowagi sekwencji kwasu nukleinowego |
US20100112590A1 (en) | 2007-07-23 | 2010-05-06 | The Chinese University Of Hong Kong | Diagnosing Fetal Chromosomal Aneuploidy Using Genomic Sequencing With Enrichment |
PT2183379E (pt) | 2007-08-01 | 2015-09-25 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Enriquecimento de uma sequência alvo |
WO2009019215A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum | Method for prenatal diagnosis using exosomes and cd24 as a marker |
US20090053719A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-26 | The Chinese University Of Hong Kong | Analysis of nucleic acids by digital pcr |
WO2009032779A2 (en) | 2007-08-29 | 2009-03-12 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for the size-specific seperation of nucleic acid from a sample |
US9404150B2 (en) | 2007-08-29 | 2016-08-02 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for universal size-specific PCR |
US8748100B2 (en) | 2007-08-30 | 2014-06-10 | The Chinese University Of Hong Kong | Methods and kits for selectively amplifying, detecting or quantifying target DNA with specific end sequences |
EA018555B1 (ru) | 2007-09-07 | 2013-08-30 | Флуидигм Корпорейшн | Определение вариаций количества копий, способы и системы |
WO2009042457A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Streck, Inc. | Nucleic acid isolation in preserved whole blood |
EP2201143B2 (en) | 2007-09-21 | 2016-08-24 | Katholieke Universiteit Leuven | Tools and methods for genetic tests using next generation sequencing |
WO2009042198A1 (en) | 2007-09-27 | 2009-04-02 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Identifying a subject with an increased risk of invasive mold infection |
US20100086914A1 (en) | 2008-10-03 | 2010-04-08 | Roche Molecular Systems, Inc. | High resolution, high throughput hla genotyping by clonal sequencing |
CA2701411A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | High resolution, high throughput hla genotyping by clonal sequencing |
US8415099B2 (en) | 2007-11-05 | 2013-04-09 | Complete Genomics, Inc. | Efficient base determination in sequencing reactions |
WO2009064897A2 (en) | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Chronix Biomedical | Detection of nucleic acid sequence variations in circulating nucleic acid in bovine spongiform encephalopathy |
WO2009064789A2 (en) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods for detecting and monitoring circulating cancer stem cells |
AU2008329833B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-04-17 | Global Life Sciences Solutions Usa Llc | Method for isolation of genomic DNA, RNA and proteins from a single sample |
US20100216145A1 (en) | 2007-12-10 | 2010-08-26 | Mor Research Application Ltd. | Assay for Detecting Circulating Free Nucleic Acids |
FR2925480B1 (fr) | 2007-12-21 | 2011-07-01 | Gervais Danone Sa | Procede d'enrichissement d'une eau en oxygene par voie electrolytique, eau ou boisson enrichie en oxygene et utilisations |
EP2077337A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-08 | Eppendorf Array Technologies SA | Amplification and detection composition, method and kit |
WO2009092035A2 (en) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for the analysis of biological molecules |
EP3360972B1 (en) | 2008-01-17 | 2019-12-11 | Sequenom, Inc. | Single molecule nucleic acid sequence analysis processes |
CN102084000B (zh) | 2008-02-01 | 2016-03-16 | 总医院有限公司 | 微泡在医学疾病和病况的诊断、预后以及治疗中的用途 |
US20100029498A1 (en) | 2008-02-04 | 2010-02-04 | Andreas Gnirke | Selection of nucleic acids by solution hybridization to oligonucleotide baits |
WO2009105531A1 (en) | 2008-02-19 | 2009-08-27 | Gene Security Network, Inc. | Methods for cell genotyping |
US20090221620A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-09-03 | Celera Corporation | Gentic polymorphisms associated with stroke, methods of detection and uses thereof |
CA2717320A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Sequenom, Inc. | Nucleic acid-based tests for prenatal gender determination |
US20090307180A1 (en) | 2008-03-19 | 2009-12-10 | Brandon Colby | Genetic analysis |
WO2009120808A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Sequenom, Inc. | Restriction endonuclease enhanced polymorphic sequence detection |
WO2009145828A2 (en) | 2008-03-31 | 2009-12-03 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Two slow-step polymerase enzyme systems and methods |
WO2009124293A1 (en) | 2008-04-03 | 2009-10-08 | Hudson Alpha Institute For Biotechnology | Amplicon rescue multiplex polymerase chain reaction for amplificaton of multiple targets |
WO2009146335A1 (en) | 2008-05-27 | 2009-12-03 | Gene Security Network, Inc. | Methods for embryo characterization and comparison |
EP2128169A1 (de) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Qiagen GmbH | Verfahren zur Isolierung von kurzkettigen Nukleinsäuren |
US9333445B2 (en) | 2008-07-21 | 2016-05-10 | Becton, Dickinson And Company | Density phase separation device |
US20100041048A1 (en) | 2008-07-31 | 2010-02-18 | The Johns Hopkins University | Circulating Mutant DNA to Assess Tumor Dynamics |
CN102171565B (zh) | 2008-08-04 | 2015-04-29 | 纳特拉公司 | 等位基因调用和倍性调用的方法 |
CA2734868C (en) | 2008-08-26 | 2019-09-10 | Fluidigm Corporation | Assay methods for increased throughput of samples and/or targets |
DE102008045705A1 (de) | 2008-09-04 | 2010-04-22 | Macherey, Nagel Gmbh & Co. Kg Handelsgesellschaft | Verfahren zur Gewinnung von kurzer RNA sowie Kit hierfür |
US8586310B2 (en) | 2008-09-05 | 2013-11-19 | Washington University | Method for multiplexed nucleic acid patch polymerase chain reaction |
US8476013B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-07-02 | Sequenom, Inc. | Processes and compositions for methylation-based acid enrichment of fetal nucleic acid from a maternal sample useful for non-invasive prenatal diagnoses |
EP3103871B1 (en) | 2008-09-16 | 2020-07-29 | Sequenom, Inc. | Processes for methylation-based enrichment of fetal nucleic acid from a maternal sample useful for fetal nucleic acid quantification |
JP2012502632A (ja) | 2008-09-17 | 2012-02-02 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・コーポレイション | スモールrnaの単離法 |
PT2334812T (pt) | 2008-09-20 | 2017-03-29 | Univ Leland Stanford Junior | ¿diagnóstico não invasivo de aneuploidia fetal por sequenciação |
US9156010B2 (en) | 2008-09-23 | 2015-10-13 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Droplet-based assay system |
WO2010042831A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Swedish Health Services | Diagnosis, prognosis and treatment of glioblastoma multiforme |
WO2010045617A2 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | University Of Louisville Research Foundation | Detecting genetic abnormalities |
GB2477439B (en) | 2008-11-07 | 2012-02-15 | Sequenta Inc | Methods for correlating clonotypes with a disease in a patient |
US9506119B2 (en) | 2008-11-07 | 2016-11-29 | Adaptive Biotechnologies Corp. | Method of sequence determination using sequence tags |
US8748103B2 (en) | 2008-11-07 | 2014-06-10 | Sequenta, Inc. | Monitoring health and disease status using clonotype profiles |
KR101781147B1 (ko) | 2008-12-22 | 2017-10-10 | 셀루라 인코포레이티드 | 대립유전자, 게놈 및 전사체 검출을 위한 방법 및 유전자형 분석 패널 |
US11634747B2 (en) | 2009-01-21 | 2023-04-25 | Streck Llc | Preservation of fetal nucleic acids in maternal plasma |
WO2010087985A2 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Yale University | Novel markers for detection of complications resulting from in utero encounters |
WO2010088288A2 (en) | 2009-01-28 | 2010-08-05 | Fluidigm Corporation | Determination of copy number differences by amplification |
EP3290530B1 (en) | 2009-02-18 | 2020-09-02 | Streck Inc. | Preservation of cell-free nucleic acids |
JP5805064B2 (ja) | 2009-03-27 | 2015-11-04 | ライフ テクノロジーズ コーポレーション | 対立遺伝子変種を検出するための方法、組成物、およびキット |
WO2010115044A2 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Fluidigm Corporation | Selective tagging of short nucleic acid fragments and selective protection of target sequences from degradation |
AU2010232439C1 (en) | 2009-04-02 | 2017-07-13 | Fluidigm Corporation | Multi-primer amplification method for barcoding of target nucleic acids |
EP3514244B1 (en) | 2009-04-03 | 2021-07-07 | Sequenom, Inc. | Nucleic acid preparation methods |
US20120164638A1 (en) | 2009-04-06 | 2012-06-28 | Case Western Reserve University | Digital Quantification of DNA Methylation |
US20120115140A1 (en) | 2009-04-29 | 2012-05-10 | Js Genetics Inc. | Molecular Diagnosis of Fragile X Syndrome Associated with FMR1 Gene |
WO2010127186A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Prognosys Biosciences, Inc. | Nucleic acid constructs and methods of use |
US20120156728A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Life Technologies Corporation | Clonal amplification of nucleic acid on solid surface with template walking |
US8481699B2 (en) | 2009-07-14 | 2013-07-09 | Academia Sinica | Multiplex barcoded Paired-End ditag (mbPED) library construction for ultra high throughput sequencing |
US20130196862A1 (en) | 2009-07-17 | 2013-08-01 | Natera, Inc. | Informatics Enhanced Analysis of Fetal Samples Subject to Maternal Contamination |
US20120190663A1 (en) | 2009-08-06 | 2012-07-26 | Cedars-Sinai Medical Center | Use of free dna as an early predictor of severity in acute pancreatitis |
US8563242B2 (en) | 2009-08-11 | 2013-10-22 | The Chinese University Of Hong Kong | Method for detecting chromosomal aneuploidy |
CN101643904B (zh) | 2009-08-27 | 2011-04-27 | 北京北方微电子基地设备工艺研究中心有限责任公司 | 深硅刻蚀装置和深硅刻蚀设备的进气系统 |
WO2011032078A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Health Reseach Inc. | Detection of x4 strains of hiv-1 by heteroduplex tracking assay |
EP2480683B1 (en) | 2009-09-22 | 2017-11-29 | Roche Diagnostics GmbH | Determination of kir haplotypes by amplification of exons |
US9238809B2 (en) | 2009-09-24 | 2016-01-19 | Qiagen Gaithersburg, Inc. | Compositions, methods, and kits for isolating and analyzing nucleic acids using an anion exchange material |
EP2473638B1 (en) | 2009-09-30 | 2017-08-09 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
EP2494065B1 (en) | 2009-10-26 | 2015-12-23 | Lifecodexx AG | Means and methods for non-invasive diagnosis of chromosomal aneuploidy |
HUE061110T2 (hu) | 2009-11-05 | 2023-05-28 | Univ Hong Kong Chinese | Magzati genomelemzés anyai biológiai mintából |
EP2496720B1 (en) | 2009-11-06 | 2020-07-08 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Non-invasive diagnosis of graft rejection in organ transplant patients |
ES2571104T3 (es) | 2009-11-09 | 2016-05-24 | Streck Inc | Estabilización del ARN y extracción del ARN presente en células intactas dentro de una muestra de sangre |
JP2013511991A (ja) | 2009-11-25 | 2013-04-11 | クアンタライフ, インコーポレイテッド | 遺伝子材料を検出する方法および組成物 |
WO2011071353A2 (ko) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Jeon Min-Yong | 원심분리관 |
EP2509418A4 (en) | 2009-12-08 | 2013-03-20 | Hemaquest Pharmaceuticals Inc | METHODS AND REGIMES AT LOW DOSE FOR TREATING RED GLOBULAR DISORDERS |
US9315857B2 (en) | 2009-12-15 | 2016-04-19 | Cellular Research, Inc. | Digital counting of individual molecules by stochastic attachment of diverse label-tags |
US8835358B2 (en) | 2009-12-15 | 2014-09-16 | Cellular Research, Inc. | Digital counting of individual molecules by stochastic attachment of diverse labels |
US8574842B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-11-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Direct molecular diagnosis of fetal aneuploidy |
ES2577017T3 (es) | 2009-12-22 | 2016-07-12 | Sequenom, Inc. | Procedimientos y kits para identificar la aneuploidia |
US20130022973A1 (en) | 2010-01-15 | 2013-01-24 | Hansen Carl L G | Multiplex Amplification for the Detection of Nucleic Acid Variations |
WO2011090556A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Verinata Health, Inc. | Methods for determining fraction of fetal nucleic acid in maternal samples |
US20120270739A1 (en) | 2010-01-19 | 2012-10-25 | Verinata Health, Inc. | Method for sample analysis of aneuploidies in maternal samples |
US20110245085A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-10-06 | Rava Richard P | Methods for determining copy number variations |
US9323888B2 (en) | 2010-01-19 | 2016-04-26 | Verinata Health, Inc. | Detecting and classifying copy number variation |
US10388403B2 (en) | 2010-01-19 | 2019-08-20 | Verinata Health, Inc. | Analyzing copy number variation in the detection of cancer |
US20110312503A1 (en) | 2010-01-23 | 2011-12-22 | Artemis Health, Inc. | Methods of fetal abnormality detection |
US20130143219A1 (en) | 2010-01-28 | 2013-06-06 | Medical College of Wisconsin Inc. | Methods and compositions for high yield, specific amplification |
US8574832B2 (en) | 2010-02-03 | 2013-11-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for preparing sequencing libraries |
US8940487B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-01-27 | UmiTaq Bio | Methods and compositions for universal detection of nucleic acids |
DK2539472T3 (da) | 2010-02-26 | 2015-08-24 | Hennessy Lori | Hurtig pcr til str genotypebestemmelse |
JP5808349B2 (ja) | 2010-03-01 | 2015-11-10 | カリス ライフ サイエンシズ スウィッツァーランド ホールディングスゲーエムベーハー | セラノーシスのためのバイオマーカー |
EP2551356B1 (en) | 2010-03-24 | 2017-06-14 | Toppan Printing Co., Ltd. | Method for detecting target base sequence using competitive primer |
WO2011140510A2 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Bioo Scientific Corporation | Oligonucleotide ligation, barcoding and methods and compositions for improving data quality and throughput using massively parallel sequencing |
EP2566984B1 (en) | 2010-05-07 | 2019-04-03 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Measurement and comparison of immune diversity by high-throughput sequencing |
WO2011142836A2 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Fluidigm Corporation | Assays for the detection of genotype, mutations, and/or aneuploidy |
US20140227691A1 (en) | 2010-05-14 | 2014-08-14 | Fluidigm, Inc. | Nucleic acid isolation methods |
US11332793B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-17 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US11322224B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-03 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US10316362B2 (en) | 2010-05-18 | 2019-06-11 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US20190309358A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-10-10 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US9677118B2 (en) | 2014-04-21 | 2017-06-13 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US20190010543A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-01-10 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US11408031B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-08-09 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal paternity testing |
US11939634B2 (en) | 2010-05-18 | 2024-03-26 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US11339429B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-24 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US20190284623A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-09-19 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US20190323076A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-10-24 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US20140206552A1 (en) | 2010-05-18 | 2014-07-24 | Natera, Inc. | Methods for preimplantation genetic diagnosis by sequencing |
US11326208B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-10 | Natera, Inc. | Methods for nested PCR amplification of cell-free DNA |
CA2798758C (en) | 2010-05-18 | 2019-05-07 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
WO2013052557A2 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-11 | Natera, Inc. | Methods for preimplantation genetic diagnosis by sequencing |
US20130123120A1 (en) | 2010-05-18 | 2013-05-16 | Natera, Inc. | Highly Multiplex PCR Methods and Compositions |
US11332785B2 (en) | 2010-05-18 | 2022-05-17 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US20220356526A1 (en) | 2010-05-18 | 2022-11-10 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
US20110301854A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-08 | Curry Bo U | Method of Determining Allele-Specific Copy Number of a SNP |
US20120034603A1 (en) | 2010-08-06 | 2012-02-09 | Tandem Diagnostics, Inc. | Ligation-based detection of genetic variants |
US20130040375A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Tandem Diagnotics, Inc. | Assay systems for genetic analysis |
US8700338B2 (en) | 2011-01-25 | 2014-04-15 | Ariosa Diagnosis, Inc. | Risk calculation for evaluation of fetal aneuploidy |
US20120190557A1 (en) | 2011-01-25 | 2012-07-26 | Aria Diagnostics, Inc. | Risk calculation for evaluation of fetal aneuploidy |
EP2426217A1 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-07 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Analytical methods for cell free nucleic acids and applications |
WO2012042374A2 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Anssi Jussi Nikolai Taipale | Method of determining number or concentration of molecules |
JP2012085556A (ja) | 2010-10-18 | 2012-05-10 | Shinya Watanabe | 乳がんの診断方法 |
EP2633311A4 (en) | 2010-10-26 | 2014-05-07 | Univ Stanford | NON-INVASIVE F TAL GENE SCREENING BY SEQUENCING ANALYSIS |
AU2011319755B2 (en) | 2010-10-27 | 2017-02-23 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions of toehold primer duplexes and methods of use |
US9163329B2 (en) | 2010-11-12 | 2015-10-20 | Agilent Technologies, Inc. | RNA labeling method |
CA2817370C (en) | 2010-11-30 | 2022-02-01 | The Chinese University Of Hong Kong | Detection of genetic or molecular aberrations associated with cancer |
US8877442B2 (en) | 2010-12-07 | 2014-11-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Non-invasive determination of fetal inheritance of parental haplotypes at the genome-wide scale |
WO2012083250A2 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Celula, Inc. | Methods for screening and diagnosing genetic conditions |
JP6328934B2 (ja) | 2010-12-22 | 2018-05-23 | ナテラ, インコーポレイテッド | 非侵襲性出生前親子鑑定法 |
WO2012092426A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Foundation Medicine, Inc. | Optimization of multigene analysis of tumor samples |
US10131947B2 (en) | 2011-01-25 | 2018-11-20 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Noninvasive detection of fetal aneuploidy in egg donor pregnancies |
US20120190021A1 (en) | 2011-01-25 | 2012-07-26 | Aria Diagnostics, Inc. | Detection of genetic abnormalities |
AU2011358564B9 (en) | 2011-02-09 | 2017-07-13 | Natera, Inc | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
EP2902500B1 (en) | 2011-02-09 | 2017-01-11 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling |
US9290815B2 (en) | 2011-02-21 | 2016-03-22 | Qiagen Gmbh | Method for quantifying human DNA |
GB2488358A (en) | 2011-02-25 | 2012-08-29 | Univ Plymouth | Enrichment of foetal DNA in maternal plasma |
WO2012122374A2 (en) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Children's Medical Center Corporation | Non-invasive methods for diagnosing chronic organ transplant rejection |
WO2012129363A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | President And Fellows Of Harvard College | Single cell nucleic acid detection and analysis |
PL3456844T3 (pl) | 2011-04-12 | 2020-11-16 | Verinata Health, Inc. | Rozdzielanie frakcji genomowych z wykorzystaniem zliczeń polimorfizmów |
AU2012242525B2 (en) | 2011-04-14 | 2015-09-17 | Complete Genomics, Inc. | Processing and analysis of complex nucleic acid sequence data |
US9411937B2 (en) | 2011-04-15 | 2016-08-09 | Verinata Health, Inc. | Detecting and classifying copy number variation |
CN110016499B (zh) | 2011-04-15 | 2023-11-14 | 约翰·霍普金斯大学 | 安全测序系统 |
WO2012149438A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Life Technologies Corporation | Methods and compositions for multiplex pcr |
EP3378954B1 (en) | 2011-04-29 | 2021-02-17 | Sequenom, Inc. | Quantification of a minority nucleic acid species |
CN102876660A (zh) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | 三星电子株式会社 | 扩增靶核酸的方法和测定样品中的靶核酸的相对量的方法 |
US20130024127A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | John Stuelpnagel | Determination of source contributions using binomial probability calculations |
GB201115095D0 (en) | 2011-09-01 | 2011-10-19 | Singapore Volition Pte Ltd | Method for detecting nucleosomes containing nucleotides |
US8712697B2 (en) | 2011-09-07 | 2014-04-29 | Ariosa Diagnostics, Inc. | Determination of copy number variations using binomial probability calculations |
WO2013036929A1 (en) | 2011-09-09 | 2013-03-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior | Methods for obtaining a sequence |
JP5536729B2 (ja) | 2011-09-20 | 2014-07-02 | 株式会社ソニー・コンピュータエンタテインメント | 情報処理装置、アプリケーション提供システム、アプリケーション提供サーバ、アプリケーション提供方法、および情報処理方法 |
EP2761001B1 (en) | 2011-09-26 | 2018-08-01 | Qiagen GmbH | Rapid method for isolating extracellular nucleic acids |
US20140242588A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-08-28 | Sequenom, Inc | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US9984198B2 (en) | 2011-10-06 | 2018-05-29 | Sequenom, Inc. | Reducing sequence read count error in assessment of complex genetic variations |
US9367663B2 (en) | 2011-10-06 | 2016-06-14 | Sequenom, Inc. | Methods and processes for non-invasive assessment of genetic variations |
US20140234273A1 (en) | 2011-10-07 | 2014-08-21 | Muroch Children Research Institute | Diagnostic assay for tissue transplantation status |
WO2013078470A2 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | MOTIF, Active | Multiplex isolation of protein-associated nucleic acids |
US20140364439A1 (en) | 2011-12-07 | 2014-12-11 | The Broad Institute, Inc. | Markers associated with chronic lymphocytic leukemia prognosis and progression |
US10214775B2 (en) | 2011-12-07 | 2019-02-26 | Chronix Biomedical | Prostate cancer associated circulating nucleic acid biomarkers |
BR112014014664B1 (pt) | 2011-12-16 | 2023-02-28 | Basf Agrochemical Products, B.V | Método para analisar um gene ahasl de planta e kit para analisar um gene ahasl de planta |
US20130190653A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-07-25 | Angel Gabriel Alvarez Ramos | Device for blood collection from the placenta and the umbilical cord |
US9598728B2 (en) | 2012-02-14 | 2017-03-21 | Cornell University | Method for relative quantification of nucleic acid sequence, expression, or copy changes, using combined nuclease, ligation, and polymerase reactions |
WO2013128281A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Population Genetics Technologies Ltd | Method for attaching a counter sequence to a nucleic acid sample |
WO2013130848A1 (en) | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Natera, Inc. | Informatics enhanced analysis of fetal samples subject to maternal contamination |
US9892230B2 (en) | 2012-03-08 | 2018-02-13 | The Chinese University Of Hong Kong | Size-based analysis of fetal or tumor DNA fraction in plasma |
CA2867293C (en) | 2012-03-13 | 2020-09-01 | Abhijit Ajit PATEL | Measurement of nucleic acid variants using highly-multiplexed error-suppressed deep sequencing |
EP3741871A3 (en) | 2012-04-19 | 2021-02-17 | The Medical College of Wisconsin, Inc. | Highly sensitive surveillance using detection of cell free dna |
EP2653562A1 (en) | 2012-04-20 | 2013-10-23 | Institut Pasteur | Anellovirus genome quantification as a biomarker of immune suppression |
ES2905448T3 (es) | 2012-05-10 | 2022-04-08 | Massachusetts Gen Hospital | Métodos para determinar una secuencia nucleotídica |
US9920361B2 (en) | 2012-05-21 | 2018-03-20 | Sequenom, Inc. | Methods and compositions for analyzing nucleic acid |
ES2928691T3 (es) | 2012-05-21 | 2022-11-22 | Scripps Research Inst | Métodos de preparación de muestras |
US10077474B2 (en) | 2012-05-29 | 2018-09-18 | Abbott Molecular, Inc. | Method of designing primers, method of detecting single nucleotide polymorphisms (SNPs), method of distinguishing SNPs, and related primers, detectable oligonucleotides, and kits |
WO2013181651A1 (en) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Omega Bio-Tek, Inc. | Selective nucleic acid fragment recovery |
US11261494B2 (en) | 2012-06-21 | 2022-03-01 | The Chinese University Of Hong Kong | Method of measuring a fractional concentration of tumor DNA |
WO2014004726A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Caifu Chen | Methods, compositions and kits for the diagnosis, prognosis and monitoring of cancer |
US20150011396A1 (en) | 2012-07-09 | 2015-01-08 | Benjamin G. Schroeder | Methods for creating directional bisulfite-converted nucleic acid libraries for next generation sequencing |
AU2013204615A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-02-06 | Verinata Health, Inc. | Detecting and classifying copy number variation in a fetal genome |
CN104685064A (zh) | 2012-07-24 | 2015-06-03 | 纳特拉公司 | 高度复合pcr方法和组合物 |
WO2014020564A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | Ferring B.V. | Cell-free dna as a therapeutic target for female infertility and diagnostic marker |
US10993418B2 (en) | 2012-08-13 | 2021-05-04 | Life Genetics Lab, Llc | Method for measuring tumor burden in patient derived xenograft (PDX) mice |
US10988803B2 (en) | 2014-12-29 | 2021-04-27 | Life Genetics Lab, Llc | Multiplexed assay for quantitating and assessing integrity of cell-free DNA in biological fluids for cancer diagnosis, prognosis and surveillance |
US20140051585A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Natera, Inc. | Methods and compositions for reducing genetic library contamination |
CA2880331A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Universite De Montreal | Method for identifying novel minor histocompatibility antigens |
US20140100126A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-04-10 | Natera, Inc. | Method for Non-Invasive Prenatal Testing Using Parental Mosaicism Data |
EP3348990A1 (en) | 2012-08-28 | 2018-07-18 | Akonni Biosystems, Inc. | Method and kit for purifying nucleic acids |
US20140065621A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-06 | Natera, Inc. | Methods for increasing fetal fraction in maternal blood |
US10876152B2 (en) | 2012-09-04 | 2020-12-29 | Guardant Health, Inc. | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
US20140066317A1 (en) | 2012-09-04 | 2014-03-06 | Guardant Health, Inc. | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
EP4036247B1 (en) | 2012-09-04 | 2024-04-10 | Guardant Health, Inc. | Methods to detect rare mutations and copy number variation |
US9669405B2 (en) | 2012-10-22 | 2017-06-06 | The Regents Of The University Of California | Sterilizable photopolymer serum separator |
EP2728014B1 (en) | 2012-10-31 | 2015-10-07 | Genesupport SA | Non-invasive method for detecting a fetal chromosomal aneuploidy |
US20220307086A1 (en) | 2012-11-21 | 2022-09-29 | Natera, Inc. | Methods for simultaneous amplification of target loci |
EP2943590A4 (en) | 2013-01-13 | 2017-02-15 | Unitaq Bio | Methods and compositions for pcr using blocked and universal primers |
EP2954054B1 (en) | 2013-02-08 | 2018-12-05 | Qiagen GmbH | Method for separating dna by size |
US9982255B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-05-29 | Kailos Genetics, Inc. | Capture methodologies for circulating cell free DNA |
EP2971135A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-09 | Immucor Gti Diagnostics Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR ESTIMATING RENAL STATUS USING URINE ACELLULAR DNA |
CN113337604A (zh) | 2013-03-15 | 2021-09-03 | 莱兰斯坦福初级大学评议会 | 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途 |
GB2528205B (en) | 2013-03-15 | 2020-06-03 | Guardant Health Inc | Systems and methods to detect rare mutations and copy number variation |
WO2014143989A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Medical College Of Wisconsin, Inc. | Fetal well being surveillance using fetal specific cell free dna |
EP2971097B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-08-01 | Verinata Health, Inc | Generating cell-free dna libraries directly from blood |
GB201304810D0 (en) | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Isis Innovation | Assay |
US10385394B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-20 | The Translational Genomics Research Institute | Processes of identifying and characterizing X-linked disorders |
WO2014150300A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Abbott Molecular Inc. | Method for amplification and assay of rna fusion gene variants, method of distinguishing same and related primers, probes, and kits |
US10072298B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-09-11 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
WO2014194113A2 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Chronix Biomedical | Detection and quantification of donor cell-free dna in the circulation of organ transplant recipients |
IL285521B2 (en) | 2013-08-19 | 2023-03-01 | Singular Bio Inc | Methods for single molecule detection |
US20160376652A1 (en) | 2013-09-06 | 2016-12-29 | Immucor Gti Diagnostics, Inc. | Compositions and methods for diagnosis and prediction of solid organ graft rejection |
EP3049557B1 (en) | 2013-09-27 | 2021-05-05 | University of Washington | Methods and systems for large scale scaffolding of genome assemblies |
WO2015048535A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Natera, Inc. | Prenatal diagnostic resting standards |
US10577655B2 (en) | 2013-09-27 | 2020-03-03 | Natera, Inc. | Cell free DNA diagnostic testing standards |
WO2015069933A1 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Circulating cell-free dna for diagnosis of transplant rejection |
KR102649364B1 (ko) | 2013-11-07 | 2024-03-20 | 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 | 인간 마이크로바이옴 및 그의 성분의 분석을 위한 무세포 핵산 |
DK3077539T3 (en) | 2013-12-02 | 2018-11-19 | Personal Genome Diagnostics Inc | Procedure for evaluating minority variations in a sample |
ES2660989T3 (es) | 2013-12-28 | 2018-03-27 | Guardant Health, Inc. | Métodos y sistemas para detectar variantes genéticas |
CA2935122C (en) | 2013-12-30 | 2023-09-19 | Atreca, Inc. | Analysis of nucleic acids associated with single cells using nucleic acid barcodes |
AU2015209079B2 (en) | 2014-01-27 | 2021-07-15 | Archerdx, Llc | Methods of preparing nucleic acids for sequencing |
CA2938910A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Targeted sequencing and uid filtering |
US20170051343A1 (en) | 2014-02-14 | 2017-02-23 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Strand exchange hairpin primers that give high allelic discrimination |
US10208338B2 (en) | 2014-03-03 | 2019-02-19 | Swift Biosciences, Inc. | Enhanced adaptor ligation |
PL3117012T3 (pl) | 2014-03-14 | 2019-08-30 | Caredx, Inc. | Sposoby monitorowania terapii immunosupresyjnych u biorcy przeszczepu |
CA2943636C (en) | 2014-03-25 | 2020-06-09 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Detection of gene fusions by intragenic differential expression (ide) using average cycle thresholds |
CN106460070B (zh) | 2014-04-21 | 2021-10-08 | 纳特拉公司 | 检测染色体片段中的突变和倍性 |
WO2015164432A1 (en) | 2014-04-21 | 2015-10-29 | Natera, Inc. | Detecting mutations and ploidy in chromosomal segments |
RU2016147914A (ru) | 2014-05-09 | 2018-06-18 | Лайфкодекс Аг | Обнаружение днк, которая происходит из специфического клеточного типа, и относящиеся к нему способы |
US20180173846A1 (en) | 2014-06-05 | 2018-06-21 | Natera, Inc. | Systems and Methods for Detection of Aneuploidy |
WO2015197858A1 (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods employing circulating dna and mirna as biomarkers for female infertility |
DK3164489T3 (da) | 2014-07-03 | 2020-08-10 | Rhodx Inc | Mærkning og vurdering af en målsekvens |
EP3164503A1 (en) | 2014-07-03 | 2017-05-10 | Multiplicom NV | Methods for non-invasive detection of transplant health or rejection |
JP6689251B2 (ja) | 2014-07-17 | 2020-04-28 | キアゲン ゲーエムベーハー | Rnaを高収率で単離するための方法 |
GB201412834D0 (en) | 2014-07-18 | 2014-09-03 | Cancer Rec Tech Ltd | A method for detecting a genetic variant |
US10119167B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-11-06 | Illumina, Inc. | Non-invasive prenatal diagnosis of fetal genetic condition using cellular DNA and cell free DNA |
CN115029342A (zh) | 2014-08-22 | 2022-09-09 | 分析生物科学有限公司 | 用于无细胞dna的定量遗传分析的方法 |
PT3204520T (pt) | 2014-10-08 | 2020-04-16 | Univ Cornell | Método de identificação e quantificação da expressão de ácidos nucleicos, variantes de splicing, translocação, número de cópias ou alterações de metilação |
WO2016063122A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for screening a subject for a cancer |
US9783799B2 (en) | 2014-10-24 | 2017-10-10 | Abbott Molecular Inc. | Enrichment of small nucleic acids |
EP3218519B1 (en) | 2014-11-11 | 2020-12-02 | BGI Shenzhen | Multi-pass sequencing |
US10683552B2 (en) | 2014-11-25 | 2020-06-16 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Clonal haematopoiesis |
EP3227462B1 (en) | 2014-12-01 | 2020-04-22 | The Broad Institute, Inc. | Method for in situ determination of nucleic acid proximity |
GB201501907D0 (en) | 2015-02-05 | 2015-03-25 | Technion Res & Dev Foundation | System and method for single cell genetic analysis |
WO2016123698A1 (en) | 2015-02-06 | 2016-08-11 | Uti Limited Partnership | Diagnostic assay for post-transplant assessment of potential rejection of donor organs |
US11318163B2 (en) | 2015-02-18 | 2022-05-03 | Enlivex Therapeutics Ltd | Combination immune therapy and cytokine control therapy for cancer treatment |
WO2016138080A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Trustees Of Boston University | Protection of barcodes during dna amplification using molecular hairpins |
ES2906221T3 (es) | 2015-02-27 | 2022-04-13 | Becton Dickinson Co | Métodos para el marcado con códigos de barras de ácidos nucleicos para secuenciación |
ES2934982T3 (es) | 2015-03-30 | 2023-02-28 | Becton Dickinson Co | Métodos para la codificación con códigos de barras combinatorios |
KR101850437B1 (ko) | 2015-04-14 | 2018-04-20 | 이원다이애그노믹스(주) | 차세대 염기서열 분석기법을 이용한 장기 이식 거부 반응 예측 방법 |
WO2016172373A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Cellular Research, Inc. | Methods and compositions for whole transcriptome amplification |
US10844428B2 (en) | 2015-04-28 | 2020-11-24 | Illumina, Inc. | Error suppression in sequenced DNA fragments using redundant reads with unique molecular indices (UMIS) |
CN107849604A (zh) | 2015-04-30 | 2018-03-27 | 威斯康星州立大学医学院 | 用于评估无细胞dna的多重优化错配扩增(moma)实时pcr |
US11479812B2 (en) | 2015-05-11 | 2022-10-25 | Natera, Inc. | Methods and compositions for determining ploidy |
ES2961818T3 (es) | 2015-06-01 | 2024-03-14 | Gea Food Solutions Weert Bv | Método para recubrir una piruleta |
US20180291365A1 (en) | 2015-06-05 | 2018-10-11 | Qiagen Gmbh | Method for separating dna by size |
US20160371428A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-22 | Natera, Inc. | Systems and methods for determining aneuploidy risk using sample fetal fraction |
CN107922959A (zh) | 2015-07-02 | 2018-04-17 | 阿瑞玛基因组学公司 | 混合物样品的精确分子去卷积 |
CN108291330A (zh) | 2015-07-10 | 2018-07-17 | 西弗吉尼亚大学 | 卒中和卒中严重性的标志物 |
GB201516047D0 (en) | 2015-09-10 | 2015-10-28 | Cancer Rec Tech Ltd | Method |
CN106544407B (zh) | 2015-09-18 | 2019-11-08 | 广州华大基因医学检验所有限公司 | 确定受体cfDNA样本中供体来源cfDNA比例的方法 |
CN108138231A (zh) | 2015-09-29 | 2018-06-08 | 路德维格癌症研究有限公司 | 分型和组装不连续基因组元件 |
EP3365445B1 (en) | 2015-10-19 | 2023-05-31 | Dovetail Genomics, LLC | Methods for genome assembly, haplotype phasing, and target independent nucleic acid detection |
US11040061B2 (en) | 2015-10-22 | 2021-06-22 | Cytosorbents Corporation | Multi-functional hemocompatible porous polymer bead sorbent for removing protein based toxins and potassium from biological fluids |
KR20180097536A (ko) | 2015-11-04 | 2018-08-31 | 아트레카, 인크. | 단일 세포와 연관된 핵산의 분석을 위한 핵산 바코드의 조합 세트 |
CA3005101A1 (en) | 2015-11-16 | 2017-05-26 | Progenity, Inc. | Nucleic acids and methods for detecting methylation status |
US20170145475A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-25 | Streck, Inc. | Single spin process for blood plasma separation and plasma composition including preservative |
WO2017091865A1 (en) | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Alfred Health | Monitoring treatment or progression of myeloma |
CN105986030A (zh) | 2016-02-03 | 2016-10-05 | 广州市基准医疗有限责任公司 | 甲基化dna检测方法 |
EP3433373B1 (en) | 2016-03-22 | 2022-01-12 | Myriad Women's Health, Inc. | Combinatorial dna screening |
US10781439B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-09-22 | Covaris, Inc. | Extraction of cfDNA from biological samples |
WO2017165982A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Uti Limited Partnership | Plasma derived cell-free mitochondrial deoxyribonucleic acid |
US11542547B2 (en) | 2016-04-07 | 2023-01-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Multiplex nucleic acid assay methods capable of detecting closely related alleles, and reagents therefor |
EP3443066A4 (en) | 2016-04-14 | 2019-12-11 | Guardant Health, Inc. | EARLY DETECTION METHODS FOR CANCER |
RU2760913C2 (ru) | 2016-04-15 | 2021-12-01 | Натера, Инк. | Способы выявления рака легкого |
CN109715826A (zh) | 2016-04-29 | 2019-05-03 | 威斯康星州立大学医学院 | 用于评估癌症的多重优化错配扩增(moma)实时pcr |
MX2018013224A (es) | 2016-04-29 | 2019-04-22 | Medical College Wisconsin Inc | Número de objetivo por amplificación de discordancias optimizada multiplicada (moma). |
AU2017258800A1 (en) | 2016-04-29 | 2018-12-20 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Multiplexed optimized mismatch amplification (MOMA)-real time PCR for assessing fetal well being |
ES2870626T3 (es) | 2016-05-24 | 2021-10-27 | Translational Genomics Res Inst | Métodos de marcado molecular y bibliotecas de secuenciación |
US20170342477A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Sequenom, Inc. | Methods for Detecting Genetic Variations |
JP2019526230A (ja) | 2016-07-01 | 2019-09-19 | ナテラ, インコーポレイテッド | 核酸突然変異検出のための組成物及び方法 |
WO2018009723A1 (en) | 2016-07-06 | 2018-01-11 | Guardant Health, Inc. | Methods for fragmentome profiling of cell-free nucleic acids |
JP7109424B2 (ja) | 2016-08-17 | 2022-07-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 体液に基づくセルフリーDNA(cfDNA)アッセイを通して臓器損傷状態を査定するための新規のイムノプローブに基づく方法 |
WO2018067517A1 (en) | 2016-10-04 | 2018-04-12 | Natera, Inc. | Methods for characterizing copy number variation using proximity-litigation sequencing |
WO2018072705A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-26 | The Chinese University Of Hong Kong | Gestational age assessment by methylation and size profiling of maternal plasma dna |
WO2018085597A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for assessing risk using mismatch amplification and statistical methods |
EA201991105A1 (ru) | 2016-11-02 | 2020-01-27 | Дзе Медикал Колледж Оф Висконсин, Инк. | Методы оценки риска с использованием общей и специфической неклеточной днк |
GB201618485D0 (en) | 2016-11-02 | 2016-12-14 | Ucl Business Plc | Method of detecting tumour recurrence |
JP7228510B2 (ja) | 2016-11-08 | 2023-02-24 | ベクトン・ディキンソン・アンド・カンパニー | 細胞標識分類の方法 |
US10011870B2 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-03 | Natera, Inc. | Compositions and methods for identifying nucleic acid molecules |
WO2018119422A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Duke University | Polycationic microfibers and methods of using the same |
US10920273B2 (en) | 2017-01-17 | 2021-02-16 | Life Technologies Corporation | Compositions and methods for immune repertoire sequencing |
US10894976B2 (en) | 2017-02-21 | 2021-01-19 | Natera, Inc. | Compositions, methods, and kits for isolating nucleic acids |
EP3642356A4 (en) | 2017-06-20 | 2021-03-17 | The Medical College of Wisconsin, Inc. | MONITORING OF TRANSPLANT PATIENTS WITH CELL-FREE DNA |
CN110945136A (zh) | 2017-06-20 | 2020-03-31 | 威斯康星州立大学医学院 | 使用总无细胞dna评估移植并发症风险 |
CA3067634A1 (en) | 2017-06-20 | 2018-12-27 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Assessing conditions in transplant subjects using donor-specific cell-free dna |
WO2019006561A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-10 | Mcmaster University | RISK ASSESSMENT TOOL FOR PATIENTS WITH SEPSIS |
WO2019008408A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS FOR DETERMINING WHETHER A PATIENT SUFFERING FROM MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASM IS AT RISK OF THROMBOSIS |
CN107365769B (zh) | 2017-07-25 | 2021-05-04 | 深圳华大智造科技股份有限公司 | 一种鼓泡状引物及其组成的试剂盒和应用 |
MX2020001575A (es) | 2017-08-07 | 2020-11-18 | Univ Johns Hopkins | Materiales y métodos para evaluar y tratar el cáncer. |
JP2020531050A (ja) | 2017-08-17 | 2020-11-05 | ティーエーアイ ダイアグノスティックス インコーポレイテッドTai Diagnostics,Inc. | ドナー遺伝子型なしでドナー無細胞dnaを決定する方法 |
US11008609B2 (en) | 2017-09-01 | 2021-05-18 | Life Technologies Corporation | Compositions and methods for immune repertoire sequencing |
CA3084620C (en) | 2017-09-18 | 2024-06-18 | Santersus Sa | Method and device for purification of blood from circulating cell free dna |
US11091800B2 (en) | 2017-09-20 | 2021-08-17 | University Of Utah Research Foundation | Size-selection of cell-free DNA for increasing family size during next-generation sequencing |
MA51210A (fr) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Juno Therapeutics Inc | Procédés de dosage et de modulation de cellules génétiquement modifiées |
WO2019118926A1 (en) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | Tai Diagnostics, Inc. | Assessing graft suitability for transplantation |
EP3724350A4 (en) | 2017-12-15 | 2021-08-18 | Acrannolife Genomics Pvt. Ltd. | NON-INVASIVE METHOD OF MONITORING THE CONDITION OF ORGANS TRANSPLANTED IN ORGAN TRANSPLANT RECIPIENTS |
CN111699269A (zh) | 2018-01-12 | 2020-09-22 | 纳特拉公司 | 新引物及其用途 |
US20210009990A1 (en) | 2018-02-15 | 2021-01-14 | Natera, Inc. | Methods for isolating nucleic acids with size selection |
GB201819134D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Improvements in variant detection |
JP2021520816A (ja) | 2018-04-14 | 2021-08-26 | ナテラ, インコーポレイテッド | 循環腫瘍dnaの個別化された検出を用いる癌検出およびモニタリングの方法 |
WO2019217918A1 (en) | 2018-05-10 | 2019-11-14 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Multiplexed optimized mismatch amplification (moma)-cancer risk assessment with non-cancer associated targets |
WO2019241349A1 (en) | 2018-06-12 | 2019-12-19 | Natera, Inc. | Methods and systems for calling mutations |
US11525159B2 (en) | 2018-07-03 | 2022-12-13 | Natera, Inc. | Methods for detection of donor-derived cell-free DNA |
WO2020010255A1 (en) | 2018-07-03 | 2020-01-09 | Natera, Inc. | Methods for detection of donor-derived cell-free dna |
WO2020018522A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Natera, Inc. | Methods and systems for calling ploidy states using a neural network |
EP3827100A2 (en) | 2018-07-23 | 2021-06-02 | Guardant Health, Inc. | Methods and systems for adjusting tumor mutational burden by tumor fraction and coverage |
WO2020041449A1 (en) | 2018-08-21 | 2020-02-27 | Zymo Research Corporation | Methods and compositions for tracking sample quality |
WO2020076957A1 (en) | 2018-10-09 | 2020-04-16 | Tai Diagnostics, Inc. | Cell lysis assay for cell-free dna analysis |
EP3884087A4 (en) | 2018-11-21 | 2022-09-07 | Karius Inc. | DETECTION AND PREDICTION OF INFECTIOUS DISEASES |
CN113330121A (zh) | 2018-12-17 | 2021-08-31 | 纳特拉公司 | 用于循环细胞分析的方法 |
EP3899033A4 (en) | 2018-12-17 | 2022-10-19 | The Medical College of Wisconsin, Inc. | RISK ASSESSMENT WITH TOTAL ACELLULAR DNA |
JP2022526984A (ja) | 2019-04-03 | 2022-05-27 | ザ メディカル カレッジ オブ ウィスコンシン,インコーポレイテッド | 無細胞dnaでの移植患者の監視 |
WO2020206290A1 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for assessing risk using total cell-free dna |
WO2020206292A2 (en) | 2019-04-03 | 2020-10-08 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Assessing conditions in transplant subjects using donor-specific cell-free dna |
US11931674B2 (en) | 2019-04-04 | 2024-03-19 | Natera, Inc. | Materials and methods for processing blood samples |
EP3956466A1 (en) | 2019-04-15 | 2022-02-23 | Natera, Inc. | Improved liquid biopsy using size selection |
WO2020247263A1 (en) | 2019-06-06 | 2020-12-10 | Natera, Inc. | Methods for detecting immune cell dna and monitoring immune system |
US20220340963A1 (en) | 2019-09-20 | 2022-10-27 | Natera, Inc. | Methods for assessing graft suitability for transplantation |
CA3180334A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-02 | Natera, Inc. | Methods for detection of donor-derived cell-free dna |
US20230257816A1 (en) | 2020-07-13 | 2023-08-17 | Aoy Tomita Mitchell | Methods for making treatment management decisions in transplant subjects and assessing transplant risks with threshold values |
JP2024507536A (ja) | 2021-02-25 | 2024-02-20 | ナテラ, インコーポレイテッド | 複数の臓器の移植レシピエントにおけるドナー由来無細胞dnaの検出方法 |
EP4308722A1 (en) | 2021-03-18 | 2024-01-24 | Natera, Inc. | Methods for determination of transplant rejection |
JP2024516150A (ja) | 2021-04-22 | 2024-04-12 | ナテラ, インコーポレイテッド | 腫瘍成長の速度を決定するための方法 |
EP4381099A1 (en) | 2021-08-02 | 2024-06-12 | Natera, Inc. | Methods for detecting neoplasm in pregnant women |
WO2023034090A1 (en) | 2021-09-01 | 2023-03-09 | Natera, Inc. | Methods for non-invasive prenatal testing |
-
2011
- 2011-11-18 AU AU2011358564A patent/AU2011358564B9/en active Active
- 2011-11-18 JP JP2013553423A patent/JP6153874B2/ja active Active
- 2011-11-18 WO PCT/US2011/061506 patent/WO2012108920A1/en active Application Filing
- 2011-11-18 EP EP11858061.2A patent/EP2673729B1/en active Active
- 2011-11-18 RU RU2013141237A patent/RU2671980C2/ru active
- 2011-11-18 BR BR112013020220-3A patent/BR112013020220B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-18 CA CA2824387A patent/CA2824387C/en active Active
- 2011-11-18 US US13/300,235 patent/US10017812B2/en active Active
- 2011-11-18 CN CN201180069972.0A patent/CN103608818B/zh active Active
-
2013
- 2013-03-08 US US13/791,397 patent/US9163282B2/en active Active
- 2013-08-07 IL IL227842A patent/IL227842A0/en unknown
-
2017
- 2017-05-03 US US15/586,013 patent/US20170242960A1/en not_active Abandoned
- 2017-10-06 US US15/727,428 patent/US20180025109A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-09 US US15/917,383 patent/US10174369B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-28 US US16/289,528 patent/US20190249241A1/en not_active Abandoned
- 2019-02-28 US US16/289,049 patent/US20190211391A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-21 US US16/360,843 patent/US20190203290A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-22 US US16/361,611 patent/US20190211393A1/en not_active Abandoned
- 2019-03-22 US US16/361,511 patent/US12020778B2/en active Active
- 2019-04-30 US US16/399,794 patent/US20190256906A1/en not_active Abandoned
- 2019-04-30 US US16/399,991 patent/US20190256908A1/en active Granted
- 2019-05-02 US US16/401,535 patent/US20190256909A1/en not_active Abandoned
- 2019-05-28 US US16/424,290 patent/US20190360036A1/en active Pending
-
2020
- 2020-02-27 US US16/803,782 patent/US20200190573A1/en active Granted
-
2021
- 2021-07-16 US US17/377,802 patent/US20210355536A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070184467A1 (en) * | 2005-11-26 | 2007-08-09 | Matthew Rabinowitz | System and method for cleaning noisy genetic data from target individuals using genetic data from genetically related individuals |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PLOS ONE, 2010, VOL. 5, NO. 10, E13184, JPN6015053144, ISSN: 0003228060 * |
Cited By (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11512341B1 (en) | 2011-01-31 | 2022-11-29 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11939624B2 (en) | 2011-01-31 | 2024-03-26 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Method for labeling ligation products with cell-specific barcodes II |
US11932902B2 (en) | 2011-01-31 | 2024-03-19 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Barcoded beads and method for making the same by split-pool synthesis |
US11932903B2 (en) | 2011-01-31 | 2024-03-19 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Kit for split-pool barcoding target molecules that are in or on cells or cell organelles |
US11926864B1 (en) | 2011-01-31 | 2024-03-12 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Method for labeling ligation products with cell-specific barcodes I |
US11859240B2 (en) | 2011-01-31 | 2024-01-02 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11781171B1 (en) | 2011-01-31 | 2023-10-10 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11732290B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-08-22 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11708599B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-07-25 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11692214B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-07-04 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Barcoded beads and method for making the same by split-pool synthesis |
US11667956B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-06-06 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11634752B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-04-25 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Kit for split-pool barcoding target molecules that are in or on cells or cell organelles |
US11566278B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-01-31 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
US11560585B2 (en) | 2011-01-31 | 2023-01-24 | Roche Sequencing Solutions, Inc. | Methods of identifying multiple epitopes in cells |
JP2022028950A (ja) * | 2014-04-21 | 2022-02-16 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2022028949A (ja) * | 2014-04-21 | 2022-02-16 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP6994058B2 (ja) | 2014-04-21 | 2022-01-14 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP6994059B2 (ja) | 2014-04-21 | 2022-01-14 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2017519488A (ja) * | 2014-04-21 | 2017-07-20 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2020096601A (ja) * | 2014-04-21 | 2020-06-25 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2020072737A (ja) * | 2014-04-21 | 2020-05-14 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2020072738A (ja) * | 2014-04-21 | 2020-05-14 | ナテラ, インコーポレイテッド | 変異の検出および染色体分節の倍数性 |
JP2017526347A (ja) * | 2014-08-01 | 2017-09-14 | アリオサ ダイアグノスティックス インコーポレイテッドAriosa Diagnostics,Inc. | ハイブリッド形成を使用した標的核酸の検出 |
WO2016038929A1 (ja) * | 2014-09-11 | 2016-03-17 | 富士フイルム株式会社 | 胎児染色体の異数性の有無を検出する方法 |
JPWO2016038929A1 (ja) * | 2014-09-11 | 2017-04-27 | 富士フイルム株式会社 | 胎児染色体の異数性の有無を検出する方法 |
WO2016042830A1 (ja) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | 富士フイルム株式会社 | 胎児染色体の解析方法 |
JP2017535841A (ja) * | 2014-09-22 | 2017-11-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 非侵襲性出生前検査用デジタルpcrの設計 |
JP2016067268A (ja) * | 2014-09-29 | 2016-05-09 | 富士フイルム株式会社 | 胎児の染色体異数性の非侵襲的判別方法 |
JP2017537645A (ja) * | 2014-12-19 | 2017-12-21 | アプライズ バイオ, インコーポレイテッド | 細胞の選択された部分集団中の複数エピトープを識別するための方法 |
JP2021010388A (ja) * | 2014-12-19 | 2021-02-04 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 細胞の選択された部分集団中の複数エピトープを識別するための方法 |
JP7196143B2 (ja) | 2014-12-19 | 2022-12-26 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 細胞の選択された部分集団中の複数エピトープを識別するための方法 |
JPWO2018061674A1 (ja) * | 2016-09-30 | 2019-07-04 | 富士フイルム株式会社 | 脊椎動物由来の単一細胞の塩基配列情報を取得する方法 |
JP7446343B2 (ja) | 2019-06-21 | 2024-03-08 | クーパーサージカル・インコーポレイテッド | ゲノム倍数性を判定するためのシステム、コンピュータプログラム及び方法 |
JP2022537443A (ja) * | 2019-06-21 | 2022-08-25 | クーパーサージカル・インコーポレイテッド | ゲノム倍数性を判定するためのシステム、コンピュータプログラム製品及び方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7503043B2 (ja) | 高度多重pcr法および組成物 | |
US11482300B2 (en) | Methods for preparing a DNA fraction from a biological sample for analyzing genotypes of cell-free DNA | |
US12020778B2 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
US11339429B2 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
US11332785B2 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
US20190309358A1 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
US20190323076A1 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
US20190284623A1 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
EP2902500B1 (en) | Methods for non-invasive prenatal ploidy calling | |
US20170051355A1 (en) | Highly multiplex pcr methods and compositions | |
EP2847347B1 (en) | Highly multiplex pcr methods and compositions | |
JP7510913B2 (ja) | 高度多重pcr法および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141118 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20141118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160404 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160705 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20160705 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20160705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160705 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20160722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161220 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170113 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170509 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170531 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6153874 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |