JP2013165714A - A群連鎖球菌およびb群連鎖球菌由来の核酸およびタンパク質 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、B群連鎖球菌(Streptococcus agalactiae)およびA群連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)由来のタンパク質(アミノ酸配列および対応するヌクレオチド配列を含む)を提供する。このタンパク質がワクチン、免疫原性組成物および/または診断薬のための有用な抗原であることを示すデータを与える。このタンパク質はまた、抗体に対する標的である。本発明の組成物は、連鎖球菌細菌、特に、S.agalactiaeおよびS.pyogenesによって引き起こされる感染または疾患の処置または予防のために使用される。
【選択図】なし
Description
本発明は、細菌Streptococcus agalactiae(GBS)およびStreptococcus pyogenes(GAS)由来の核酸およびタンパク質に関する。
かつてはウシのみに感染すると考えられていたグラム陽性細菌Streptococcus agalactiae(または「B群streptococcus」、「GBS」と省略される)は、現在、免疫無防備の個体および新生児において重篤な疾患(菌血症および髄膜炎)を引き起こすことが知られている。2つの型の新生児感染が存在する。第1の感染(初期の発症、通常生後5日以内)は、菌血症および肺炎によって明らかになる。これは、赤ん坊が産道を通過するときに、感染する。GBSは、若い女性の約25%の膣でコロニーを形成し、コロニーを形成した母親の膣出産を介して産まれる幼児の約1%が、感染するようになる。致死率は、50〜70%の間である。第2の感染は、生後10〜60日で生じる髄膜炎である。妊娠した女性は、幼児が受動的に免疫されるようにIII型カプセルでワクチン接種される場合、後期発症髄膜炎の発病率は低下するが、完全に排除されるわけではない。
Helicobacter pylori由来のタンパク質抗原;
N.meningitidis血清型B由来のタンパク質抗原;
N.meningitidis血清型B由来の外膜小胞(OMV)調製物;
N.meningitidis血清型A、C、W135および/またはY由来のサッカリド抗原;
Streptococcus pneumoniae由来のサッカリド抗原;
A型肝炎ウイルス由来の抗原;
B型肝炎ウイルス由来の抗原;
C型肝炎ウイルス由来の抗原;
Bordetella pertussis由来の抗原;
ジフテリア抗原;
破傷風抗原;
Haemophilus influenzae B.由来のサッカリド抗原;
N.gonorrhoeae由来の抗原;
Chlamydia pneumoniae由来の抗原;
Chlamydia trachomatis由来の抗原;
Porphyromonas gingivalis由来の抗原;
ポリオ抗原;
狂犬病抗原;
麻疹、おたふくかぜおよび/または風疹抗原;
インフルエンザ抗原;
Moraxella catarrhalis由来の抗原;ならびに/あるいは
Staphylococcus aureus由来の抗原、
のうちの1つ以上を含む。
本発明は、実施例に開示されるS.agalactiaeアミノ酸配列を含むタンパク質、および実施例に開示されるS.pyogenesアミノ酸配列を含むタンパク質を提供する。これらのアミノ酸配列は、配列番号1と10960との間の偶数である。
−Helicobacter pylori由来のタンパク質抗原(例えば、VacA、CagA、NAP、HopX、HopY[例えば、WO98/04702]および/またはウレアーゼ)。
−N.meningitidis血清群B由来のタンパク質抗原(例えば、WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280、WO00/22430、Tettelinら(2000)Science 287:1809−1815、Pizzaら(2000)Science 287:1816−1820およびWO96/29412中のタンパク質抗原であって、タンパク質‘287’および誘導体が特に好ましい)。−N.meningitidis血清群B由来の外膜小胞(OMV)調製物(例えば、WO01/52885;Bjuneら(1991)Lancet 338(8775):1093−1096;Fukasawaら(1999)Vaccine 17:2951−2958;Rosenqvistら(1998)Dev.Biol.Stand.92:323−333などに開示される調製物)。−N.meningitidis血清群A、C、W135および/またはY由来のサッカリド抗原(例えば、血清群C由来の、Costantinoら(1992)Vaccine 10:691−698に開示されるオリゴ糖(Costantinoら(1999)Vaccine 17:1251−1263もまた参照のこと)。
−Streptococcus pneumoniae由来のサッカリド抗原(例えば、Watson(2000)Pediatr Infect Dis J 19:331−332;Rubin(2000)Pediatr Clin North Am 47:269−285,v;Jedrzejas(2001)Microbiol Mol Biol Rev 65:187−207)。−A型肝炎ウイルス(例えば、不活性化ウイルス)由来の抗原(例えば、Bell(2000)Pediatr Infect Dis J 19:1187−1188;Iwarson(1995)APMIS 103:321−326)。
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)(例えば、Gerlichら(1990)Vaccine 8 補遺:S63−68および79−80)。
−C型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、Hsuら(1999)Clin Liver Dis 3:901−915)。
−Bordetella pertussis由来の抗原、例えば、必要に応じてペルタクチン(pertactin)ならびに/または凝集原2および凝集原3とも組み合わせる、B.pertussis由来の百日咳ホロトキシン(PT)および糸状赤血球凝集素(FHA)(例えば、Gustafssonら(1996)N.Engl.J.Med.334:349−355;Rappuoliら(1991)TIBTECH 9:232−238)。
−ジフテリア抗原、例えば、ジフテリア毒素(例えば、Vaccines(1988)編、Plotkin & Mortimer.ISBN 0−7216−1946−0の第3章)、例えば、CRM197変異体(例えば、Del Guidiceら(1998)Molecular Aspects of Medicine 19:1−70)。
−破傷風抗原、例えば、破傷風トキソイド(例えば、Plotkin & Mortimerの第4章)。
−Haemophilus influenzae B由来のサッカリド抗原。−N.gonorrhoeae由来の抗原[例えば、WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280)。
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原(例えば、PCT/IB01/01445;Kalmanら(1999)Nature Genetics 21:385−389;Readら(2000)Nucleic Acids Res 28:1397−406;Shiraiら(2000)J.Infect.Dis.181(補遺3):S524−S527;WO99/27105;WO00/27994;WO00/37494)。
−Chlamydia trachomatis由来の抗原(例えば、WO99/28475)。
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原(例えば、Rossら(2001)Vaccine 19:4135−4142)。
−ポリオ抗原、例えば、IPVまたはOPV(例えば、Sutterら(2000)Pediatr Clin North Am 47:287−308;Zimmerman
& Spann(1999)Am Fam Physician 59:113−118、125−126)。
−狂犬病抗原(例えば、Dreesen(1997)Vaccine 15 補遺:S2−6)、例えば、凍結乾燥不活性化ウイルス(例えば、MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998 Jan 16;47(1):12,19;RabAvertTM)。
−麻疹、おたふくかぜおよび/または風疹抗原(例えば、Plotkin & Mortimerの第9章、第10章、および第11章)。
−インフルエンザ抗原(例えば、Plotkin & Mortimerの第19章)、例えば、赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質。
−Moraxella catarrhalis由来の抗原(例えば、McMichael(2000)Vaccine 19 補遺1:S101−107)。−Staphylococcus aureus由来の抗原(例えば、Kurodaら(2001)Lancet 357(9264):1225−1240;1218−1219頁もまた参照のこと)。
本発明の実施には、他に示されない限り、当該分野の範囲内の、分子生物学、微生物学、組換えDNA、および免疫学の従来の技術を使用する。このような技術は、例えば、以下の文献に十分に説明される:Sambrook Molecular Cloning;A Laboratory Manual,第2版(1989);DNA Cloning,Volumes I and II(D.N Glover編、1985);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編、1984);Nucleic Acid Hybridization(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編、1984);Transcription and Translation(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編、1984);Animal Cell Culture(R.I.Freshney編、1986);Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press,1986);B.Perbal,A Practical Guide to Molecular Cloning (1984);Methods in Enzymologyシリーズ(Academic Press,Inc.)、特に第154巻および第155巻;Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.H.MillerおよびM.P.Calos編、1987,Cold Spring Harbor Laboratory);MayerおよびWalker編(1987)Immunochemical Methods in Cell and
Molecular Biology(Academic Press,London);Scopes(1987)Protein Purification:Principles and Practice,第2版(Springer−Verlag,N.Y.)、ならびにHandbook of Experimental Immunology,第I巻−第IV巻(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編、1986)。
Xを含む組成物は、組成物中の全X+Yの少なくとも85重量%がXであるとき、Yを「実質的に含まない」。好ましくは、Xは、組成物中の全X+Yの少なくとも90重量%を、さらに好ましくは少なくとも約95重量%または99重量%さえを含む。
ストレプトコッカスヌクレオチド配列は、種々の異なる発現系;例えば、哺乳動物細胞、バキュロウイルス、植物、細菌、および酵母と共に使用される発現系において発現され得る。
哺乳動物発現系は当該分野において公知である。哺乳動物プロモーターは、哺乳動物RNAポリメラーゼを結合し、mRNAへのコード配列(例えば、構造遺伝子)の下流(3’)転写を開始し得る任意のDNA配列である。プロモーターは、転写開始領域(これはコード配列の5’末端の近位に通常位置する)およびTATAボックス(転写開始部位の25〜30塩基対(bp)上流に通常位置する)を有する。TATAボックスは、その正しい部位においてRNAポリメラーゼIIにRNA合成を開始させるよう指示すると考えられている。哺乳動物プロモーターはまた、TATAボックスの100〜200bp上流以内に通常位置する上流プロモーターエレメントを含む。上流プロモーターエレメントは、転写が開始され、そしていずれかの方向において作用し得る速度を決定する(Sambrookら(1989)「Expression of Cloned Genes in Mammalian Cells」 Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第2版)。
Type Culture Collection(ATCC)から入手可能な多くの不死化細胞株が挙げられる。
タンパク質をコードしているポリヌクレオチドはまた、適切な昆虫の発現ベクター内に挿入され得、そしてそのベクター内で、制御エレメントに作動可能に連結される。ベクターの構築には、当該分野で公知の技術を使用する。一般に、その発現系の構成要素として、以下のものが挙げられる:バキュロウイルスゲノムのフラグメント、および発現させる異種遺伝子の挿入用の簡便な制限部位の両方を有する転移ベクター(通常は細菌プラスミド);転移ベクター内のバキュロウイルスに特異的なフラグメントに相同性のある配列を有する野生型バキュロウイルス(これは、バキュロウイルスゲノム内への異種遺伝子の相同組換えを可能にする);ならびに適切な昆虫宿主細胞および増殖培地。
of Baculoviruses(Walter Doerfler編);EPO公開番号127 839および155 476;ならびにp10タンパク質をコードする遺伝子(Vlakら,(1988),J.Gen.Virol.69:765)由来の配列が挙げられる。
mori、Drosophila melanogaster、Spodoptera
frugiperda、およびTrichoplusia ni(WO89/046699;Carbonellら,(1985)J.Virol.56:153;Wright(1986)Nature 321:718;Smithら,(1983)Mol.Cell.Biol.3:2156;およびFraserら,(1989)In Vitro Cell.Dev.Biol.25:225を一般に参照のこと)。
当該分野で公知の多くの植物細胞培養および植物全体での遺伝子発現系が存在する。例示的な植物細胞遺伝子発現系としては、米国特許第5,693,506号;米国特許第5,659,122号;および米国特許第5,608,143号のような特許に記載されるものが挙げられる。植物細胞培養における遺伝子発現のさらなる例は、Zenk,Phytochemistry 30:3861−3863(1991)に記載された。植物タンパク質のシグナルペプチドの記載は、上記の参考文献に加え、以下に示すものの中においても見出され得る;Vaulcombeら,Mol.Gen.Genet.209:33−40(1987);Chandlerら,Plant Molecular Biology 3:407−418(1984);Rogers,J.Biol.Chem.260:3731−3738(1985);Rothsteinら,Gene 55:353−356(1987);Whittierら,Nucleic Acids Research 15:2515−2535(1987);Wirselら,Molecular Microbiology 3:3−14(1989);Yuら,Gene 122:247−253(1992)。植物ホルモン(ジベレリン酸およびジベレリン酸により誘導される分泌酵素)による植物遺伝子発現の調節の記載は、R.L.JonesおよびJ.MacMillin,Gibberellins:Advanced Plant
Physiology,Malcolm B.Wilkins編、1984 Pitman Publishing Limited,London,21−52頁の中に見出され得る。他の代謝調節性遺伝子が記載される参考文献は、以下である:Sheen,Plant Cell,2:1027−1038(1990);Maasら,EMBO J.9:3447−3452(1990);BenkelおよびHickey、Proc.Natl.Acad.Sci.84:1337−1339(1987)。
細菌の発現技術は、当該分野で公知である。細菌のプロモーターは、細菌のRNAポリメラーゼに結合し得、そしてmRNAへのコード配列(例えば、構造遺伝子)の下流方向(3’方向)の転写を開始し得る任意のDNA配列である。プロモーターは、通常、コード配列の5’末端に近接して配置される転写開始領域を有する。この転写開始領域は、通常、RNAポリメラーゼ結合部位および転写開始部位を含む。細菌のプロモーターはまた、オペレーターと呼ばれる第二のドメインを有し得、このドメインは、RNA合成が始まる近接したRNAポリメラーゼ結合部位と重複し得る。オペレーターは、遺伝子リプレッサータンパク質が、オペレーターに結合し、それによって特定の遺伝子の転写を阻害し得るような、負の調節された(誘導性の)転写を可能にする。構成的発現は、オペレーターのような負の調節エレメントの非存在下で起こり得る。さらに、正の調節は、遺伝子アクチベータータンパク質結合配列により達成され得、その配列が存在する場合は通常、RNAポリメラーゼ結合配列に(5’側で)近接している。遺伝子アクチベータータンパク質の例は、カタボライトアクチベータータンパク質(CAP)であり、それはEscherichia coli(E.coli)におけるlacオペロンの転写の開始を助ける(Raibaudら(1984)Annu.Rev.Genet.18:173)。調節される発現は、それゆえ正または負のいずれかであり得、従って転写を増強するかまたは低下させるかのいずれかである。
3(I.Gresser編))、バクテリオファージλPL(Shimatakeら(1981)Nature 292:128)およびT5(米国特許第4,689,406号)プロモーター系もまた、有用なプロモーター配列を提供する。
号)。シグナル配列フラグメントは、通常、細胞からのタンパク質の分泌を指向する、疎水性アミノ酸から構成されるシグナルペプチドをコードする。このタンパク質は、増殖培地(グラム陽性細菌)、または細胞の内膜と外膜との間に位置する細胞周辺腔(グラム陰性細菌)のいずれかへ分泌される。好ましくは、インビボまたはインビトロのいずれかで切断され得る、このシグナルペプチドフラグメントと外来遺伝子との間にコードされる、プロセシング部位が存在する。
J.3:2437)およびE.coliアルカリホスファターゼシグナル配列(phoA)(Okaら(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.82:7212)のような、分泌性細菌タンパク質に関する遺伝子由来であり得る。さらなる例として、種々のBacillus株由来のα−アミラーゼ遺伝子のシグナル配列は、B.subtilis由来の異種タンパク質を分泌するために使用され得る(Palvaら(1982)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 79:5582;EP−A−0244042)。
036 776、EP−A−0 136 829およびEP−A−0 136 907)、Streptococcus cremoris(Powellら(1988)Appl.Environ.Microbiol.54:655);Streptococcus lividans(Powellら(1988)Appl.Environ.Microbiol.54:655)、Streptomyces lividans(米国特許第4,745,056号)。
063 953;WO 84/04541、Bacillus)、(Millerら(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:856;Wangら(1990)J.Bacteriol.172:949、Campylobacter)、(Cohenら(1973)Proc.Natl.Acad.Sci.69:2110;Dowerら(1988)Nucleic Acids Res.16:6127;Kushner(1978)「ColE1由来のプラスミドによるEscherichia coliの形質転換のための改良された方法」Genetic Engineering:Proceedings of the International Symposium
on Genetic Engineering(H.W.BoyerおよびS.Nicosia編);Mandelら(1970)J.Mol.Biol.53:159;Taketo(1988)Biochim.Biophys.Acta 949:318;Escherichia)、(Chassyら(1987)FEMS Microbiol.Lett.44:173 Lactobacillus);(Fiedlerら(1988)Anal.Biochem 170:38、Pseudomonas);(Augustinら(1990)FEMS Microbiol.Lett.66:203、Staphylococcus)、(Baranyら(1980)J.Bacteriol.144:698;Harlander(1987)「エレクトロポレーションによるStreptococcus lactisの形質転換」Streptococcal Genetics(J.FerrettiおよびR.Curtiss III編);Perryら(1981)Infect.Immun.32:1295;Powellら(1988)Appl.Environ.Microbiol.54:655;Somkutiら(1987)Proc.4th Evr.Cong.Biotechnology 1:412、Streptococcus)。
酵母発現系もまた、当業者に公知である。酵母プロモーターは、酵母RNAポリメラーゼに結合可能であり、そしてコード配列(例えば、構造遺伝子)からmRNAへの下流の(3’側の)転写を開始し得る、任意のDNA配列である。プロモーターは、通常、コード配列の5’末端の近接して位置する転写開始領域を有する。この転写開始領域は、通常、RNAポリメラーゼ結合部位(「TATAボックス」)および転写開始部位を含む。酵母プロモーターはまた、上流アクチベーター配列(UAS)と呼ばれる第2のドメインを有し得、これは、もし存在するならば、通常、構造遺伝子に対して遠位である。このUASは、調節される(誘導性の)発現を可能にする。構成的発現は、UASの非存在下で生じる。調節される発現は、正または負のいずれかであり得、それによって転写を増加させるかまたは減少させるかのいずれかである。
Yeast Saccharomyces cerevisiae」、Plasmids of Medical,Environmental and Commercial Importance(K.N.TimmisおよびA.Puhler編);Mercerau−Puigalonら(1980)Gene 11:163;Panthierら(1980)Curr.Genet.2:109;)。
および短縮されたα因子リーダー(通常約25〜約50アミノ酸残基)を含む(米国特許第4,546,083号および同第4,870,008号;EP−A−0 324 274)。分泌を提供するα因子リーダーフラグメントを使用するさらなるリーダーとしては、第1の酵母のプレ配列を有するが、第2の酵母α因子からのプロ領域を有しないで作製される、ハイブリッドα因子リーダーが挙げられる(例えば、WO89/02463を参照のこと)。
あるいは、上記の成分のうちのいくつかは、組み立てられて形質転換ベクターになり得る。形質転換ベクターは、通常、上記のように、レプリコンのままで保持されるか、または組み込みベクターに開発されるかのいずれかである、選択マーカーを含む。
300:706)、およびYarrowia lipolytica(Davidowら(1985)Curr.Genet.10:380471;Gaillardinら(1985)Curr.Genet.10:49)。
本明細書中で使用される場合、用語「抗体」とは、少なくとも1つの抗体結合部位から構成されるポリペプチドまたはポリペプチド群をいう。「抗体結合部位」は、内部表面形状および抗原のエピトープの特徴に相補的な電荷分布を有する、3次元結合空間であり、これが、抗体と抗原の結合を可能にする。「抗体」としては、例えば、脊椎動物抗体、ハイブリッド抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、改変された抗体、単価抗体、Fabタンパク質、および単一ドメイン抗体が挙げられる。
薬学的組成物は、本発明のポリペプチド、抗体または核酸のいずれかを含み得る。この薬学的組成物は、治療上有効な量の、本願発明のポリペプチド、抗体、またはポリヌクレオチドのいずれかを含む。
一旦処方されると、本発明の組成物は、被験体へ直接投与され得る。処置される被験体は、動物であり得;特に、ヒト被験体が処置され得る。
本発明に従うワクチンは、予防的(すなわち、感染を予防するため)または治療(すなわち、感染後の疾患を処置するため)のいずれかであり得る。
Curr opin Mol Ther 2001 3:15−24;Romanら,Nat.Med.,1997,3,849−854;Weinerら,PNAS USA,1997,94,10833−10837;Davisら,J.Immunol.,1998,160,870−876;Chuら,J.Exp.Med.,1997,186,1623−1631;Lipfordら,Eur.J.Immunol.,1997,27,2340−2344;Moldoveanuら,Vaccine,1988,16,1216−1224,Kriegら,Nature,1995,374,546−549;Klinmanら,PNAS USA,1996,93,2879−2883;Ballasら,J.Immunol.,1996,157,1840−1845;Cowderyら,J.Immunol.,1996,156,4570−4575;Halpernら,Cell.Immunol.,1996,167,72−78;Yamamotoら,Jpn.J.Cancer Res.,1988,79,866−873;Staceyら,J.Immunol.,1996,157,2116−2122;Messinaら,J.Immunol.,1991,147,1759−1764;Yiら,J.Immunol.,1996,157,4918−4925;Yiら,J.Immunol.,1996,157,5394−5402;Yiら,J.Immunol.,1998,160,4755−4761;およびYiら,J.Immunol.,1998,160,5898−5906;国際特許出願WO96/02555,WO98/16247,WO98/18810,WO98/40100,WO98/55495,WO98/37919およびWO98/52581];(8)ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル、例えば、WO99/52549;(9)オクトキシノールと組み合わせた、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(例えば、WO01/21207)または少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(例えばオクトキシノール)と組み合わせた、ポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはポリオキシエチレンアルキルエステルの界面活性剤(例えば、WO01/21152);(10)免疫刺激オリゴヌクレオチド(例えば、CpGオリゴヌクレオチド)およびサポニン、例えば、WO00/62800;(11)免疫刺激剤および金属塩の粒子、例えば、WO00/23105;(12)サポニンおよび水中油エマルジョン、例えば、WO99/11241;(13)サポニン(例えば、QS21)+3dMPL+IL−12(必要に応じて+ステロール))、例えば、WO98/57659;(14)アルミニウム塩(好ましくは、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムであるが、任意の他の適切な塩もまた使用され得る(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オキシヒドロキシド、オルトリン酸塩、硫酸塩など[例えば、Powell&Newmanの第8章および9章を参照のこと])。異なるアルミニウム塩の混合物もまた使用され得る。この塩は、任意の適切な形態を取り得る(例えば、ゲル、結晶、非晶質など);(15)免疫刺激剤として作用して、組成物の効力を増強するように作用する他の物質。アルミニウム塩および/またはMF59TMが好ましい。
本発明の治療剤のコード配列を含む、哺乳動物における発現のためにその哺乳動物へ送達される構築物の送達のための遺伝子治療ビヒクルは、局所的または全身的のいずれかで投与され得る。これらの構築物は、ウイルスベクターアプローチまたは非ウイルスベクターアプローチを、インビボまたはエキソビボの様式で利用し得る。このようなコード配列の発現は、内因性哺乳動物プロモーターまたは異種プロモーターを用いて誘導され得る。このコード配列のインビボでの発現は、構成的かまたは調節されるかのいずれかであり得る。
Neurosci Res 33:493−503;Baba(1993)J Neurosurg 79:729−735;Mann(1983)Cell 33:153;Cane(1984)Proc Natl Acad Sci 81;6349;およびMiller(1990)Human Gene Therapy 1もまた参照のこと。
Therapy 7:463−470に開示される。さらなるAAV遺伝子治療ベクターは、米国特許第5,354,678号、同第5,173,414号、同第5,139,941号、および同第5,252,479号に開示される。
Institute)に開示されるHFEM/ICP6−lacZ、Geller(1988)Science 241:1667−1669ならびにWO90/09441およびWO92/07945に記載されるpHSVlac、Fink(1992)Human Gene Therapy 3:11−19に記載されるHSV Us3::pgC−lacZ、ならびにEP0453242(Breakefield)に記載されるHSV 7134、2RH 105およびGAL4、ならびにATCCに受託番号ATCC VR−977およびATCC VR−260として寄託されたものを含む。
一旦処方されると、本発明のポリヌクレオチド組成物は、(1)被験体に直接;(2)エキソビボで被験体由来の細胞に送達されて;または(3)組換えタンパク質の発現のためにインビトロで、投与され得る。処置される被験体は、哺乳動物または鳥類であり得る。ヒト被験体もまた処置され得る。
上記に記載の薬学的に受容可能なキャリアおよび塩に加えて、以下のさらなる薬剤がポリヌクレオチド組成物および/またはポリペプチド組成物とともに使用され得る。
1つの例は、限定することなく以下を包含するポリペプチドである:アシアロオロソムコイド(ASOR);トランスフェリン;アシアロ糖タンパク質;抗体;抗体フラグメント;フェリチン;インターロイキン;インターフェロン;顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、幹細胞因子およびエリスロポエチン。ウイルス抗原(例えば、エンベロープタンパク質)もまた、使用され得る。また、他の侵襲性生物由来のタンパク質(例えば、RIIとして知られるplasmodium falciparumの環境スポロゾイト(circumsporozoite)タンパク質由来の17アミノ酸ペプチド)。
包含され得る他の群は、例えば、ホルモン、ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、甲状腺ホルモン、またはビタミン、葉酸である。
また、ポリアルキレングリコールが、所望のポリヌクレオチド/ポリペプチドとともに含有され得る。好ましい実施態様において、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールである。さらに、モノサッカリド、ジサッカリド、またはポリサッカリドが含有され得る。この局面の好ましい実施態様において、このポリサッカリドは、デキストランまたはDEAEデキストランである。また、キトサンおよびポリ(乳酸−コ−グリコリド)。
所望のポリヌクレオチド/ポリペプチドはまた、被験体またはそれに由来する細胞への送達の前に、脂質中にカプセル化され得るか、またはリポソーム中にパッケージングされ得る。
さらに、リポタンパク質が、送達されるポリヌクレオチド/ポリペプチドとともに含まれ得る。利用されるリポタンパク質の例としては、キロミクロン、HDL、IDL、LDL、およびVLDLが挙げられる。これらのタンパク質の変異体、フラグメント、または融合物もまた、使用され得る。また、天然に存在するリポタンパク質の改変体(例えば、アセチル化LDL)が使用され得る。これらのリポタンパク質は、リポタンパク質レセプターを発現する細胞へ、ポリヌクレオチドの送達を標的化し得る。好ましくは、リポタンパク質が、送達されるポリヌクレオチドとともに含まれる場合、他の標的化リガンドはその組成物中には含まれない。
Techniologies,Inc.,Stoughton,MA,USAのような商業的な供給者から購入され得る。さらなるリポタンパク質の記載は、Zuckermannら、WO98/06437に見い出され得る。
ポリカチオン性薬剤は、送達される所望のポリヌクレオチド/ポリペプチドを有する組成物中に、リポタンパク質を伴って、またはリポタンパク質を伴わずに含まれ得る。
本発明のストレプトコッカス抗原は、抗体レベルを検出するためのイムノアッセイにおいて使用され得る(または、逆に抗ストレプトコッカス抗体は、抗原レベルを検出するために使用され得る)。充分に規定された組換え抗原に基づくイムノアッセイが、侵襲性の診断方法を置換するために開発され得る。生物学的サンプル(例えば、血液サンプルまたは血清サンプルを含む)内のストレプトコッカスタンパク質に対する抗体が検出され得る。このイムノアッセイの設計は、多くのバリエーションの対象であり、そして種々のこれらは当該分野で公知である。イムノアッセイのプロトコルは、例えば、競合アッセイ、または直接反応アッセイ、またはサンドイッチ型アッセイに基づき得る。プロトコルはまた、例えば、固体支持体を使用し得、または免疫沈降によってなされ得る。ほとんどのアッセイは、標識された抗体またはポリペプチドの使用を含み、その標識は、例えば、蛍光分子、化学発光分子、放射性分子、または色素分子であり得る。プローブからのシグナルを増幅するアッセイは公知である;これらの例は、ビオチンおよびアビジンを利用するアッセイ、ならびに酵素標識および酵素媒介イムノアッセイ(例えば、ELASAアッセイ)である。
「ハイブリダイゼーション」とは、水素結合による2つの核酸配列の互いの会合をいう。代表的には、1つの配列は、固体支持体に固定され、そして他方は溶液中で遊離している。次いで、2つの配列は水素結合に好ましい条件下で互いに接触される。この結合に影響を与える因子としては、以下が挙げられる:溶媒のタイプおよび容量;反応温度;ハイブリダイゼーションの時間;撹拌;液体相の配列の固体支持体への非特異的な付着をブロックする薬剤(Denhardt’s試薬またはBLOTTO);配列の濃度;配列の会合の速度を増大させる化合物(硫酸デキストランまたはポリエチレングリコール)の使用;およびハイブリダイゼーション後の洗浄条件のストリンジェンシー。Sambrookら(前出)第2巻、第9章、9.47〜9.57頁を参照のこと。
Tm=81+16.6(log10Ci)+0.4[%(G+C)]−0.6(%ホルムアミド)−600/n−1.5(%ミスマッチ)。
ここでCiは塩濃度(一価イオン)であり、およびnは塩基対内のハイブリッドの長さである(MeinkothおよびWahl(1984)Anal.Biochem.138:267−284からわずかに改変した)。
本発明に従う核酸プローブを利用する、PCR、分枝DNAプローブアッセイ、またはブロッティング技術のような方法は、cDNAまたはmRNAの存在を決定し得る。プローブは、検出されるに十分に安定な、二重鎖または二本鎖複合体を形成し得る場合に、本発明の配列に「ハイブリダイズする」といわれる。
また、mRNAまたはcDNAは、Sambrookら(前出)に記載される、従来的なブロッティング技術によって検出され得る。mRNA、またはmRNAからポリメラーゼ酵素を使用して生成されたcDNAは、ゲル電気泳動を使用して精製および分離され得る。次いで、ゲル上のこの核酸は、ニトロセルロースのような固体支持体にブロットされる。この固体支持体は、標識されたプローブに曝露され、次いですべてのハイブリダイズしていないプローブを洗浄して除去する。次に、標識プローブを含む二重鎖を検出する。代表的には、そのプローブは、放射活性部分で標識される。
以下の実施例は、Streptococcusにおいて同定された核酸配列を、それらの推定翻訳産物と共に記載する。これらの実施例は、一般に、以下の形式:
・Streptococcusにおいて同定されたヌクレオチド配列
・この配列の推定翻訳産物
・抗原性を示す、翻訳産物のコンピューター分析(例えば、PSORT出力)、
である。
−GBSタンパク質発現についての全組換えE.coli細胞抽出物のSDS−PAGE分析
−タンパク質精製後のSDS−PAGE分析
−組換えタンパク質に対して惹起された抗血清を使用する、全GBS細胞抽出物のウエスタンブロット分析
−組換えタンパク質に対して惹起された抗血清を使用する、GBSに対するFACSおよびELISA分析
−インビボ受動保護アッセイの結果。
ヌクレオチド配列内のオープンリーディングフレーム(ORF)を、GLIMMERプログラム[Salzbergら(1998)Nucleic Acids Res 26:544−8]を使用して推定した。必要な場合、開始コドンを、上流のDNA配列におけるリボソーム結合部位およびプロモーター領域の存在に基づいて、手動で修正および補正した。
Molecular Biology(ISMB 6),AAAI Press,Menlo Park,California,122−130頁;Nielsenら(1999)Protein Engineering 12:3−9;Nielsenら(1997)Int.J.Neural Sys.8:581−599];および(iii)ORF配列の目視検査。シグナル配列を「予想部位(possible site)」値で示す場合、その値は、シグナルペプチドのC末端残基を表す(例えば、26の「予想部位」は、そのシグナル配列がアミノ酸1〜26からなることを意味する)。
GBS遺伝子を、以下の2つの異なる型の融合タンパク質としてE.coliにおける発現を容易にするようにクローニングした:
a)アミノ末端にヘキサヒスチジンタグを有するタンパク質(His−gbs)
b)アミノ末端にGST融合パートナーを有するタンパク質(Gst−gbs)。
1−GBS染色体DNAを増幅して、attB組換え部位に隣接する単一のORFをコードするPCR産物を得る工程
2−このPCR産物をpDONRベクター(attP部位を含む)にBP反応(attB×attP部位)を介して挿入する工程。この反応は、いわゆる、「pEntry」ベクターを与え、これは、ここで、そのインサートに隣接するattL部位を含む。
染色体DNA調製のために、GBS株2603 V/R(Istituto Superiore Sanita、Rome)を、2リットルのTH Broth(Difco)中37℃で、対数期まで増殖させ、遠心分離によって回収し、そして40mlのTES(50mM Tris(pH8)、5mM EDTA(pH8)、20%スクロース)中に溶解した。2.5mlのリゾチーム溶液(TES中25mg/ml)および0.5mlのムタノリシン(Sigma M−9901、H2O中25000U/ml)の添加後、懸濁液を、37℃で1時間インキュベートした。1mlのRNase(20mg/ml)および0.1mlのプロテイナーゼK(20mg/ml)を添加し、そしてインキュベーションを、37℃で30分間続けた。
N−ラウリルサルコシン)を添加して、そして37℃で1時間、頻繁に反転させながらインキュベートすることによって得た。フェノール、フェノール−クロロホルムおよびクロロホルムでの連続抽出後、DNAを、0.3M 酢酸ナトリウム(pH5.2)および2容量の無水エタノールで沈殿させた。DNAペレットを70%エタノールでリンスし、そしてTE緩衝液(10mM Tris−HCl、1mM EDTA(pH8))に溶解した。DNA濃度を、OD260によって評価した。
合成オリゴヌクレオチドプライマーを、各ORFのコード配列に基づいて設計した。この目的は、そのタンパク質の細胞外領域を発現させることであった。従って、推定シグナルペプチドを除去し(推定リーダー配列から直ぐ下流の5’末端増幅プライマー配列を推定することによって)、そしてC末端細胞壁結合領域を除去した(例えば、LPXTGモチーフおよび下流のアミノ酸)。さらなるヌクレオチドを欠失させた場合、これを、接尾語「d」によって示す(例えば、「GBS352d」−表Vを参照のこと)。逆に、接尾語「L」は、これらの欠失を伴わない発現をいう。C末端残基およびN末端残基の欠失もまた、時折作製し、接尾語「C」または「N」で示す。
順方向プライマー:5’−GGGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTCT−ORFインフレーム−3’(このORFの最初のコードトリプレットがTで始まる場合、このORFに先行するTCT配列を除去した)。
標準的なPCRプロトコルは、以下であった:50ngのゲノムDNAを、最終容量100μl中、0.5μMの各プライマー、200μMの各dNTP、1.5mM MgCl2、1×緩衝液(Mg++なし)(Gibco−BRL)および2ユニットのTaq DNAポリメラーゼ(Platinum Taq、Gibco−BRL)の存在下で、テンプレートとして使用した。各サンプルに対して、以下の二重工程の増幅を行った:ハイブリダイズ温度として、50℃を使用して行う5サイクル、その後の、68℃での25サイクル。
変性:94℃、2分
5サイクル: 変性:94℃、30秒
ハイブリダイゼーション:50℃、50秒
伸長:72℃、1分または2分40秒
25サイクル: 変性:94℃、30秒
ハイブリダイゼーション:68℃、50秒
伸長:72℃、1分または2分40秒。
クローニングを、GatewayTM技術の「1チューブプロトコル」に従って行った。この技術は、PCR産物を発現ベクターに直接挿入するための2工程反応(BPおよびLR)からなる。
LR反応の形質転換から誘導された単一コロニーを、3ml LBON(100μg/ml アンピシリン)中の小スケールの培養物として播種し、25℃で一晩増殖させた。50〜200μlの培養物を、3ml LBON/Amp中に0.1の開始OD600にまで播種した。培養物を、0.4〜0.6のOD600まで37℃で増殖させ、そして組換えタンパク質発現を、最終濃度0.3MのNaClの添加によって誘導した。2時間のインキュベーション後、最終ODをチェックして、培養物を氷上で冷却した。0.5のOD600の細胞を、遠心分離によって回収した。細胞ペレットを、50μlのタンパク質ローディングサンプル緩衝液(50mM TRIS−HCl(pH6.8)、0.5% w/v SDS、2.5% v/v グリセリン、0.05% w/v ブロモフェノールブルー、100mM DTT)中に懸濁し、そして100℃で5分間インキュベートした。10μlのサンプルを、SDS−PAGEおよびクーマシーブルー染色によって分析し、誘導されたタンパク質のバンドの存在を確認した。
単一コロニーを、25ml LBON(100μg/mlアンピシリン)中に播種し、そして25℃で一晩増殖させた。この一晩培養物を、500ml LBON/amp中に播種し、そして0.4〜0.6のOD600値まで25℃で振盪しながら増殖させた。次いで、タンパク質発現を、最終濃度0.3MのNaClの添加によって誘導した。25℃での3時間でのインキュベーション後、最終OD600をチェックして、培養物を氷上で冷却した。6000rpm(JA10ローター、Beckman)での20分間の遠心分離後、細胞ペレットを、精製のために処理したか、または−20℃で凍結させた。
1.−20℃から氷浴にペレットを移し、そして各ペレットを10ml B−PERTM溶液(Bacterial−Protein Extraction Reagent、Pierce cat.78266)、10μlの100mM
MgCl2溶液、50μlのDNAseI(Sigma D−4263、PBS中100Kユニット)および100μlのPBS中100mg/mlのリゾチーム(Sigma
L−7651、最終濃度1mg/ml)で再構成する。
2.再懸濁したペレットを50ml遠心管に移し、そして3〜4回ボルテックスしながら、30〜40分間室温で放置する。
3.約30〜40000×gで15〜20分間遠心分離する。
4.1mlのFast Flow Ni−activated Chelating Sepharose(Pharmacia)を含むPoly−Prep(Bio−Rad)カラムを調製する。50mM リン酸緩衝液、300mM NaCl(pH8.0)で平衡化する。
5.ペレットを−20℃で保存し、そしてカラムに上清をロードする。
6.フロースルーを廃棄する。
7.10mlの20mM イミダゾール緩衝液、50mM ホスフェート、300mM NaCl(pH8.0)で洗浄する。
8.4.5ml(1.5ml+1.5ml+1.5ml)の250mM イミダゾール緩衝液、50mM ホスフェート、300mM NaCl(pH8.0)で、カラムに結合したタンパク質を溶出し、そして各々約1.5mlの3つの画分を収集する。各チューブに15μlの200mM DTT(最終濃度2mM)を添加する。
9.Bradoford法で収集画分のタンパク質濃度を測定し、SDS−PAGEによってタンパク質を分析する。
10.SDS−PAGE分析の結果を待つ間、+4℃で収集画分を保存する。
11.免疫のために、40%グリセロール中0.5mlの各20〜100μgの4〜5個のアリコートを調製する。希釈緩衝液は、上記の溶出緩衝液+2mM DTTである。免疫までにアリコートを−20℃で保存する。
1.細菌を、遠心分離によって500ml培養物から収集する。必要な場合、細菌ペレットを−20℃で保存する。−20℃から室温にペレットを移し、そして各ペレットを10ml B−PERTM溶液、10μlの100mM MgCl2溶液(最終1mM)、50μlのDNAseI(PBS中100Kユニットに等価)および100μlのPBS中100mg/mlのリゾチーム(Sigma
L−7651)溶液(10mgに等価、最終濃度1mg/ml)で再構成する。
2.再懸濁したペレットを50ml遠心管に移し、そして3〜4回ボルテックスしながら、30〜40分間室温で放置する。
3.約30〜4000×gで15間遠心分離し、ペレットを収集する。
4.50mM TRIS−HCl、1mM TCEP{トリス(2−カルボキシエチル)−ホスフィン塩酸塩、Pierce}、6M グアニジン塩酸塩(pH8.5)でペレットを溶解、磁気棒を用いて10分間攪拌する。
5.上記のように遠心分離し、上清を収集する。
6.1mlのFast Flow Ni−activated Chelating Sepharose(Pharmacia)を含むPoly−Prep(Bio−Rad)カラムを調製する。5mlのH2Oでカラムを2回洗浄し、そして50mM TRIS−HCl、1mM TCEP、6M グアニジン塩酸塩(pH8.5)で平衡化する。
7.工程5由来の上清をカラムにロードし、5mlの50mM TRIS−HCl緩衝液、1mM TCEP、6M 尿素(pH8.5)で洗浄する。
8.10mlの20mM イミダゾール、50mM TRIS−HCl、6M 尿素、1mM TCEP(pH8.5)でカラムを洗浄する。可能性のあるさらなるコントロールのために最初の5mlを収集して取っておく。
9.250mM イミダゾール、50mM TRIS−HCl、6M 尿素、1mM TCEP(pH8.5)を含む4.5mlの緩衝液で、カラムに結合したタンパク質を溶出させる。溶出緩衝液を、3回の1.5mlアリコートで添加し、そして対応する3つの画分を収集する。15μl DTT(最終濃度2mM)を各画分に添加する。
10.Bradoford法でこれらの画分のタンパク質濃度を測定し、SDS−PAGEによってタンパク質を分析する。
11.選択した画分を、10% グリセロール、0.5M アルギニン、5mM
還元型グルタチオン、0.5mM 酸化型グルタチオン、2M 尿素を含む、50mM
リン酸Na緩衝液(pH8.8)に対して一晩透析する。
12.10% グリセロール、0.5M アルギニン、5mM 還元型グルタチオン、0.5mM 酸化型グルタチオンを含む、50mM リン酸Na緩衝液(pH8.8)に対して透析する。
13.透析したタンパク質調製物を遠心分離によって清澄化し、そして不溶性物質を廃棄し、そしてBradford法でタンパク質濃度を測定する。
14.免疫する予定の各タンパク質について、グリセロール含量を40%にまで調製した後、0.5mlの各20〜100μgの4〜5個のアリコートを調製する。免疫までにアリコートを−20℃で保存する。
1.細菌を、遠心分離によって500ml培養物から収集する。必要な場合、細菌ペレットを−20℃で保存する。ペレットを−20℃から室温に移し、そして各ペレットを10ml B−PERTM溶液、10μlの100mM MgCl2溶液(最終1mM)、50μlのDNAseI(PBS中100Kユニットに等価)および100μlのPBS中100mg/mlのリゾチーム(Sigma
L−7651)(10mgに等価、最終濃度1mg/ml)で再構成する。
2.再懸濁したペレットを50ml遠心管に移し、そして3〜4回ボルテックスしながら、30〜40分間室温で放置する。
3.約30〜40000×gで15〜20分間遠心分離する。
4.遠心分離ペレットを廃棄し、そして以下のように、上清をクロマトグラフィーカラムにロードする。
5.0.5mlのGlutathione−Sepharose 4B樹脂を含むPoly−Prep(Bio−Rad)カラムを調製する。カラムを1mlのH2Oで2回洗浄し、そして10mlのPBS(pH7.4)で平衡化する。
6.カラムに上清をロードし、そしてフロースルーを廃棄する。
7.カラムを10mlのPBS(pH7.4)で洗浄する。
8.カラムに結合したタンパク質を4.5mlの50mM TRIS緩衝液、10mM 還元型グルタチオン(pH8.0)で溶出する(1.5ml+1.5ml+1.5mlで添加し、各々約1.5mlの各3画分を収集する)。
9.Bradoford法でこれらの画分のタンパク質濃度を測定し、SDS−PAGEによってタンパク質を分析する。
10.SDS−PAGE分析の結果を待つ間、+4℃で収集画分を保存する。
11.免疫する予定の各タンパク質について、0.5mlの40%グリセロール中の各20〜100μgの4〜5個のアリコートを調製する。希釈緩衝液は、50mM TRIS−HCl、2mM DTT(pH8.0)である。免疫までにアリコートを−20℃で保存する。
図167〜170、図238、および図239のレーン2〜6に示される実験について、GBSタンパク質を、N末端でチオレドキシンに融合し、そしてC末端でポリHisテールに融合した。クローニングのために使用したプラスミドは、pBAD−DEST49(Invitrogen GatewayTM技術)であり、発現は、L(+)−アラビノース依存性プロモーターの制御下にある。これらのGBS抗原の産生のために、細菌を、100μg/mlのアンピシリンを含有するRM培地(6g/l Na2HPO4、3g/l KH2PO4、0.5g/l NaCl、1g/l NH4Cl(pH7.4)、2% カザミノ酸、0.2% グルコース、1mM MgCl2)上で増殖させた。細胞がOD600=0.5に到達するまで37℃でインキュベートした後、タンパク質発現を、0.2%(v/v)L(+)アラビノースを添加して、3時間誘導する。
精製したタンパク質を使用して、4匹のCD−1マウスの群に腹腔内免疫した。各20μgの精製タンパク質を、1日目、21日目および35日目にフロイントアジュバント中で注射した。免疫応答を、0日目および49日目に採取したサンプルを使用することによってモニターした。血清を、マウスの各群由来の血清のプールとして分析した。
GBS血清型V2603 V/R株を、TSA血液寒天プレートにプレートし、37℃で一晩インキュベートした。細菌コロニーを、滅菌ドラコン(dracon)スワブを使用してプレートから収集し、そして100mlのTodd Hewitt Brothへ播種した。細菌増殖を、OD600を追跡することによって、30分毎にモニターした。OD600=0.7〜0.8になるまで、細菌を増殖させた。培養物を、5000rpmで20分間遠心分離した。上清を廃棄し、そして細菌を、PBSで1回洗浄し、0.05%パラホルムアルデヒドを含有する1/2培養物容量のPBS中に再懸濁し、そして37℃で1時間インキュベートし、次いで、4℃で一晩インキュベートした。
2.63;FL−2 PMT:728。Compensation値:0。
GBS血清型IIICOH1株および血清型V2603 V/R株の細胞を、Todd
Hewitt Broth中で一晩増殖させた。1mlの培養物を、100mlのTodd Hewitt Brothに播種した。細菌増殖を、OD600を追跡することによって、30分毎にモニターした。ODが0.7〜0.8になるまで、細菌を増殖させた。培養物を、5000rpmで20分間遠心分離した。上清を廃棄し、そして細菌を、PBSで1回洗浄し、400ユニットのムタノリシン(Sigma−Aldrich)を添加した2mlの50mM Tris−HCl(pH6.8)中に再懸濁し、そして37℃で3時間インキュベートした。3サイクルの凍結/融解後、細胞細片を、14000gで15分間の遠心分離によって除去し、上清のタンパク質濃度を、BSAを標準として使用して、Bio−Rad Proteinアッセイによって測定した。
GBS血清型IIICOH1株および血清型V2603V/R株由来の精製タンパク質(50ng)および全細胞抽出物(25μg)を、12%または15%のSDS−PAGEにロードし、そしてニトロセルロース膜に転写した。転写は、転写緩衝液(25mM Tris塩基、192mM グリシン、20% メタノール)中、4℃、100Vで、1時間行った。膜を、飽和緩衝液(PBS中5% スキムミルク、0.1% Tween 20)中4℃での一晩のインキュベーションによって飽和させた。膜を、飽和緩衝液中に1:1000希釈したマウス血清と共に、室温で1時間インキュベートした。膜を、洗浄緩衝液(PBS中3% スキムミルク、0.1% Tween 20)で2回洗浄し、1:5000希釈の西洋ワサビペルオキシダーゼ標識化抗マウスIg(Bio−Rad)と共に1時間インキュベートした。膜を、PBS中0.1% Tween 20で2回洗浄し、そしてOpti−4CN Substrate Kit(Bio−Rad)で発色させた。反応を、水を添加することによって停止させた。
CD1免疫マウスから収集した免疫血清を、マウス新生児敗血症モデルにおいて試験し、GBS血清型IIIでチャレンジしたマウス中のそれらの保護効率を確認した。新生児Balb/C同腹仔を、出生から24時間以内に2つの群にランダムに分け、そして免疫したCD1成体マウス由来の25μlの希釈血清(1:15)を皮下注射した。1つの群に、免疫前血清を与え、他方の群に、免疫血清を与えた。4時間後、全ての仔マウスを、75%致死用量のGBS血清型III COH1株でチャレンジした。対数中期培養物を希釈して得られたチャレンジ用量を、25μlの生理食塩水中で皮下投与した。GBS感染を生存する仔マウスの数を、4日間、12時間毎に評価した。結果を、表IIIに示す。
DNA配列(GBSx1402)を、アミノ酸配列<配列番号2>をコードする、S.agalactiae<配列番号1>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
30kDa)、図63(レーン3;MW 30kDa)および図178(レーン3;MW 30kDa)に示す。
DNA配列(GBSx1100)を、アミノ酸配列<配列番号4>をコードする、S.agalactiae<配列番号3>において同定した。このタンパク質は、凝集促進タンパク質であることが予期される。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0035)を、アミノ酸配列<配列番号116>をコードする、S.agalactiae<配列番号115>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
30kDa)に示す。これをまた、GST融合産物としてE.coli中で発現させた。総細胞抽出物のSDS−PAGE分析を、図41(レーン7;MW 55.4kDa)に示す。
DNA配列(GBSx0065)を、アミノ酸配列<配列番号208>をコードする、S.agalactiae<配列番号207>において同定した。このタンパク質は、D−グルタミン酸付加(adding)酵素MurD(murD)であることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0067)を、アミノ酸配列<配列番号216>をコードする、S.agalactiae<配列番号215>において同定した。このタンパク質は、細胞分裂タンパク質DivIBであることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下:
45.2kDa)に示す。
DNA配列(GBSx0081)を、アミノ酸配列<配列番号272>をコードする、S.agalactiae<配列番号271>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
34.2kDa)に示す。これはまた、GST融合産物としてE.coli中で発現させた。総細胞抽出物のSDS−PAGE分析を、図171(レーン7;MW 59kDa)に示す。
DNA配列(GBSx0121)を、アミノ酸配列<配列番号390>をコードする、S.agalactiae<配列番号389>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0123)を、アミノ酸配列<配列番号398>をコードする、S.agalactiae<配列番号397>において同定した。このタンパク質は、ComYDまたはComGDであることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0273)を、アミノ酸配列<配列番号820>をコードする、S.agalactiae<配列番号819>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0304)を、アミノ酸配列<配列番号892>をコードする、S.agalactiae<配列番号891>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
37kDa)に示す。これはまた、GST融合産物としてE.coli中で発現させた。総細胞抽出物のSDS−PAGE分析を、図46(レーン7;MW 62kDa)に示す。
DNA配列(GBSx0355)を、アミノ酸配列<配列番号1054>をコードする、S.agalactiae<配列番号1053>において同定した。このタンパク質は、エンドリシン(endolysin)であると予想される。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0371)を、アミノ酸配列<配列番号1102>をコードする、S.agalactiae<配列番号1101>において同定した。このタンパク質は、この遺伝子に由来するcDNA EST yk542c12.5であることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下:
DNA配列(GBSx0429)を、アミノ酸配列<配列番号1286>をコードする、S.agalactiae<配列番号1285>において同定した。このタンパク質配列の分析は、以下:
アミノ酸配列(配列番号1384)をコードするDNA配列(GBSx0466)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号1383)。このタンパク質配列の分析は、以下を示す:
アミノ酸配列(配列番号1452)をコードするDNA配列(GBSx0488)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号1451)。このタンパク質は、構造的タンパク質であることが予想される。このタンパク質配列の分析は、以下を示す:
アミノ酸配列(配列番号2092)をコードするDNA配列(GBSx0721)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号2091)。このタンパク質は、SatDであることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列(配列番号2244)をコードするDNA配列(GBSx0775)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号2234)。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列(配列番号2514)をコードするDNA配列(GBSx0884)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号2513)。このタンパク質は、N−アセチルムラモイル−L−アラニンアミダーゼであることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
RGD motif 81−83
このタンパク質は、データベースにおける以下の配列に対して相同性を有する:
55kDa)。
アミノ酸配列(配列番号2532)をコードするDNA配列(GBSx0890)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号2531)。このタンパク質は、ATP結合カセットトランスポーター様タンパク質であることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列(配列番号2918)をコードするDNA配列(GBSx1015)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号2917)。このタンパク質は、不特定のタンパク質産物であることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
31kDa)、図63(レーン2;MW 31.1kDa)、図66(レーン2および3;MW 31kDa)、図178(レーン2;MW 31kDa)、図179(レーン3および4;MW 31kDa)および図180(レーン3;MW 31kDa)に示す。これをまた、E.coliにおいて、GST融合産物として発現させ、SDS−PAGEを、図66(レーン4および5;MW 56kDa)および図180(レーン4および5;MW 55kDa)に示す。
アミノ酸配列(配列番号2978)をコードするDNA配列(GBSx1032)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号2977)。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列(配列番号3184)をコードするDNA配列(GBSx1103)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号3183)。このタンパク質は、L−セリンデヒドラーゼ1(sdaA−2)であることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列(配列番号3348)をコードするDNA配列(GBSx1160)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号3347)。このタンパク質は、能力損傷誘導性タンパク質(cinA)(competence−damage inducible protein)であることが予測される。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列(配列番号3442)をコードするDNA配列(GBSx1188)を、S.agalactiaeにおいて同定した(配列番号3441)。このタンパク質配列の分析は、以下のことを示す:
アミノ酸配列<配列番号3532>をコードするDNA配列(GBSx1213)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3531>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3550>をコードするDNA配列(GBSx1219)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3549>。このタンパク質は、輸送タンパク質であると推定される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3692>をコードするDNA配列(GBSx1262)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3691>。このタンパク質は、フェリクロームABCトランスポーターであると推定される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3736>をコードするDNA配列(GBSx1275)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3735>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3746>をコードするDNA配列(GBSx1279)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3745>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3816>をコードするDNA配列(GBSx1305)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3815>。
アミノ酸配列<配列番号3850>をコードするDNA配列(GBSx1322)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3849>。このタンパク質は、CylI(fabF)であると推定される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3922>をコードするDNA配列(GBSx1351)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3921>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3952>をコードするDNA配列(GBSx1362)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3951>。このタンパク質は、シキミ酸キナーゼ(aroK)であることが推定される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号3976>をコードするDNA配列(GBSx1371)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号3975>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号4046>をコードするDNA配列(GBSx1403)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号4045>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号4082>をコードするDNA配列(GBSx1415)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号4081>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
21kDa)。GBS7−His融合産物を精製し(図189、レーン6)、これを用いてマウスを免疫した。得られた抗血清をFACSに使用し(図262)、これにより、このタンパク質がGBS細菌に対して免疫的に利用しやすいことが確認された。
アミノ酸配列<配列番号4086>をコードするDNA配列(GBSx1416)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号4085>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号4298>をコードするDNA配列(GBSx1485)を、S.agalactiaeにおいて同定した<配列番号4297>。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号4424>をコードするDNA配列(GBSx1528)<配列番号4423>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
protection assay)(表III)において使用した。これらの試験により、このタンパク質が、GBS細菌上で免疫受容性(immunoaccessible)であり、そして効果的な保護免疫原であることを確認する。
アミノ酸配列<配列番号4444>をコードするDNA配列(GBSx1534)<配列番号4443>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号4550>をコードするDNA配列(GBSx1566)<配列番号4549>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質は、表面に位置する膜タンパク質1(lmp1)であると予測される。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号4722>をコードするDNA配列(GBSx1625)<配列番号4721>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号4812>をコードするDNA配列(GBSx1650)<配列番号4811>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質は、udp−n−アセチルムラメート−アラニンリガーゼ(murC/ddlA)であると予測される。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号4916>をコードするDNA配列(GBSx1684)<配列番号4915>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質は、糖タンパク質エンドペプチダーゼであると予測される。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号4956>をコードするDNA配列(GBSx1698)<配列番号4955>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号5146>をコードするDNA配列(GBSx1755)<配列番号5145>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質は、DivICホモログであると予測された。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号5374>をコードするDNA配列(GBSx1834)<配列番号5373>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号5406>をコードするDNA配列(GBSx1848)<配列番号5405>を、S.agalacctiaeおいて同定した。このタンパク質は、6kDaタンパク質であると予測される。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号5486>をコードするDNA配列(GBSx1872)<配列番号5485>を、S.agalactiaeおいて同定した。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号5504>をコードするDNA配列(GBSx1877)<配列番号5503>を、S.agalacctiaeおいて同定した。このタンパク質は、カルボキシメチレンブテノリダーゼ関連タンパク質であると予測される。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
DNA配列(GBSx1989)を、メチラーゼ遺伝子ホモログである、アミノ酸配列<配列番号5856>をコードするS.agalacctiae<配列番号5855>おいて同定した。このタンパク質配列の分析は、以下を明らかにする:
アミノ酸配列<配列番号6016>をコードするDNA配列(GBSx2049)<配列番号6015>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質は、5’−ヌクレオチダーゼファミリータンパク質であると予測される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6220>をコードするDNA配列(GBSx2122)<配列番号6219>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質は、溶血素(patB)であると予測される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6266>をコードするDNA配列(GBSx2135)<配列番号6265>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質は、M様タンパク質であると予測される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6320>をコードするDNA配列(GBSx2157)<配列番号6319>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質は、アデニレートキナーゼ(adk)であると予測される。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6632>をコードするDNA配列(GBSx2262)<配列番号6631>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6678>をコードするDNA配列(GBSx2277)<配列番号6677>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6720>をコードするDNA配列(GBSx2292)<配列番号6719>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号6772>をコードするDNA配列(GBSx2309)<配列番号6771>を、S.agalactiaeにおいて同定した。
アミノ酸配列<配列番号6832>をコードするDNA配列(GBSx2332)<配列番号6831>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
アミノ酸配列<配列番号7048>をコードするDNA配列(GBSx2419)<配列番号7047>を、S.agalactiaeにおいて同定した。このタンパク質配列の分析により、以下が明らかになる:
(表I−GBSタンパク質の理論上の分子量)
準方向プライマーは、
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