ES2586308T3 - Procedimiento de purificación de un hidrato de carbono de Streptococcus del grupo A - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende las etapas de mezclar un hidrato de carbono de Streptococcus del grupo A (GAS) con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el hidrato de carbono GAS se purifica en un procedimiento que comprende una etapa de cromatografía de intercambio aniónico.
Description
14 5
10
15
20
25
30
35
40
Almacenamiento
La preparación del hidrato de carbono GAS se almacenó a -20 °C.
Comparación de la eficiencia de los diferentes procedimientos cromatográficos
Se comparó la eficiencia de los diferentes tipos de cromatografía en cuanto a la reducción de la contaminación de las preparaciones de hidrato de carbono GAS. Los tipos de procedimientos cromatográficos fueron filtración en gel (utilizando un gel de Sephadex™ G50); intercambio aniónico (usando una resina Q Sepharose™ XL); intercambio catiónico (utilizando una resina SP Sepharose™ XL) y de interacción hidrófoba (utilizando una resina de flujo rápido Phenyl Sepharose™ 6 Fast Flow). Todas las resinas y geles se obtuvieron de GE Healthcare. Se midió el rendimiento final del hidrato de carbono GAS (CHO) y la contaminación con proteína de la preparación del hidrato de carbono GAS obtenida de cada tipo de cromatografía (Tabla II).
Tabla II
- Cromatografía/Tipo de resina
- Rendimiento de CHO, % Contaminación con proteína final, % p/p
- Filtración en gel/Sephadex G50
- 70 3,1
- Intercambio aniónico/Q Sepharose XL
- 77 2,3
- Intercambio catiónico/SP Sepharose XL
- nd* 3,7
- Interacción hidrófoba/Phenyl Sepharose 6 Fast Flow
- 63 nd
- * Nd -no determinado (interferencia)
Estos datos muestran que la cromatografía de intercambio aniónico da como resultado un rendimiento más alto de hidrato de carbono GAS, en particular en comparación con la filtración en gel usada en la ref. 6. La cromatografía de intercambio aniónico también tiene como resultado una menor cantidad de contaminación con proteína de todos los procedimientos ensayados.
La contaminación con ácido hialurónico de las preparaciones de hidrato de carbono GAS obtenidas con los procedimientos cromatográficos de intercambio aniónico, intercambio catiónico e interacción hidrófoba se comparó con la contaminación observada después de la ultrafiltración con una membrana de solo 3 kDa 3 de corte (Figura 5). Estos datos muestran que la cromatografía de intercambio aniónico da como resultado la menor cantidad de contaminación con ácido hialurónico de todos los procedimientos probados.
Procedimientos analíticos
Medición de la concentración del hidrato de carbono GAS
La cromatografía de intercambio aniónico de alta resolución con detección amperométrica pulsada se realizó usando el sistema DIONEX™. La preparación del hidrato de carbono GAS se hidrolizó en ácido trifluoroacético 4 M. Se usó una columna analítica CarboPac™ PA1 con NaOH 50 mM como tampón de la fase móvil. Se usó NaOH 500 mM para regenerar la columna. El tiempo de retención de la N-acetil-glucosamina y de la ramnosa fue 5,3 min y 7,2 min, respectivamente. Los picos de la ramnosa y la N-acetil-glucosamina se integraron y la cantidad de hidrato de carbono GAS se calculó en función de las curvas de calibración estándar.
Concentración de proteína
La contaminación con proteína se midió usando un ensayo MicroBCA (Pierce).
Concentración de ácido nucleico
La concentración de ácido nucleico se midió por absorbancia (A) a 260 nm. La concentración se cuantificó utilizando la ley de Lambert-Beer de A = εbc, donde c es la concentración de la muestra; b es la longitud de la muestra (1 cm) y ε es 0,020 (µg/ml)-1cm-1 (el valor de la literatura para la doble hélice de ADN). Una solución de polisacárido a 1 mg/ml en agua o tampón se leyó en un espectrofotómetro (espectrofotómetro Lambda 25 de Perkin Elmer) en una cubeta de cuarzo, ajustando el instrumento con la correspondiente agua o tampón. La concentración del ácido nucleico se calculó como c = A/εb. A partir de este valor, se calculó el % de contaminación con ácido nucleico dividiendo la concentración de ácido nucleico por la concentración de polisacárido y multiplicando el resultado por
100.
Análisis de RMN.
Las muestras (~ 1 mg de polisacárido) se prepararon mediante secado por congelación para eliminar el disolvente H2O protonado. Después, el producto se disolvió en óxido de deuterio (D2O, átomo de D 99,9 %, de Aldrich) para
15
(continuación)
- Pre-equilibración
- tampón NaPi 100 mM pH 7,2 hasta alcanzar pH 7,2 en el eluato
- Equilibrio
- tampón NaPi 10 mM pH 7,2 hasta alcanzar 1,8-2,0 mS/cm de conductividad del eluato
- Recogida de producto
- fracciones de 10 ml combinadas de acuerdo con el pico de flujo continuo
Filtración de flujo tangencial 10 kDa o 5 kDa
La etapa de filtración de flujo tangencial tiene como resultado la concentración de la solución de hidrato de carbono 5 GAS. Esto permite optimizar la concentración del hidrato de carbono GAS que se ha de optimizar para la conjugación posterior.
Cuando el procedimiento se lleva a cabo con una fermentación de 5 l, la etapa de filtración de flujo tangencial se lleva a cabo usando un sistema Tandem mod. 1082™ con una membrana Hydrosart™ de 10 kDa de corte con un área de membrana de 200 cm2 (ambos de Sartorius). Las condiciones de presión eran Pin = 0,5bar y Pout = 0,0 bar,
10 con el flujo fijado en 4-5 ml/min. La filtración se continuó hasta que se alcanzó la concentración deseada de hidrato de carbono GAS. La diafiltración después de esta etapa de concentración se omitió ya que esto puede conducir a la pérdida de hidrato de carbono GAS en el permeado.
Como alternativa, la etapa de filtración de flujo tangencial se lleva a cabo utilizando una membrana Hydrosart™ de 5 kDa de corte con un área de membrana de 200 cm2 (Sartorius). Las condiciones de presión fueron Pin = 0,7 bar y
15 Pout = 0,0 bar, con el flujo fijado en 2 ml/min.
Se encontró que la recuperación final del hidrato de carbono GAS purificado después de la etapa de concentración era de aproximadamente 300 mg de la fermentación inicial de 5 l.
En la Tabla VII se muestra el % de recuperación de polisacárido y el contenido proteína, poli-ramnosa, ácido hialurónico y ácido nucleico de muestras de ejemplo en esta etapa del procedimiento. En la Figura 8 se muestran los
20 perfiles de HPLC-SE del hidrato de carbono GAS purificado.
Tabla VII
- Muestra
- FFT Recuperación de polisacárido (rendimientode la etapa%) Contenido de proteína(%) Contenido de poliramnosa (%) Contenido de ácido hialurónico (%) Ácido nucleico
- 14
- 10 kDa 68 % 2,1 % 18 % <1 % <1 %
- (<0,005 %)
- (0,3 %)
- 17A
- 10 kDa 95 % 2,1 % 16 % <1 % <1 %
- (<0,005 %)
- (0,4 %)
- 19
- 5 kDa 90 % 2,8 % 4 % <1 % <1 %
- (<0,005 %)
- (0,2 %)
- 20
- 5 kDa 80 % 2,2 % 4,5 % <1 % <1 %
- (<0,005 %)
- (0,3 %)
Sin desear estar limitado por la teoría, se cree que el contenido de proteína (tal como se mide por el ensayo MicroBCA (Pearce)) puede ser artificialmente alta debido a la interferencia causada por la presencia de especies de
25 ramnosa en la muestra de hidrato de carbono GAS. Cuando se mide por gel de SDS-PAGE (NuPAGE™ 7% Tris-Acetate Gel, Invitrogen) en condiciones reductoras y no reductoras con un exceso de muestra de hidrato de carbono GAS (630 μg, lo que implica aproximadamente 12,6 μg si el nivel de contaminación con proteína es 2 %), no se detecta este alto nivel de proteína.
Procedimientos analíticos
30 Estimación del contenido residual de poli-ramnosa residual.
En base a la asignación del pico de RMN (Figura 9), se estimó el contenido residual de poli-ramnosa mediante la relación integral:
18
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-
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