CN105237596A - 一种泰拉菌素的精制工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种泰拉菌素的精制工艺，该工艺是将粗的泰拉菌素，进行有机溶解和活性炭脱色后，利用超滤及纳滤等膜过滤手段纯化了目标产物，去除热原质，提高纯度，使产品质量达到注射级标准。

Description

一种泰拉菌素的精制工艺

技术领域

本发明属于泰拉菌素的制备方法技术领域，具体涉及一种泰拉菌素的精制工艺。

背景技术

泰拉菌素，英文名Tulathromycin，又名泰拉霉素，土拉菌素，拖拉菌素。其化学结构式如式1，分子式为C₄₁H₇₉N₃O₁₂。

式1

泰拉菌素主要用于胸膜肺炎放线杆菌，巴氏杆菌、副嗜血杆菌，博德特菌，支原体，支气管败血症引起的猪牛呼吸系统疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛传染性角膜结膜炎。

泰拉菌素从注射部位吸收后，随着其在肺巨噬细胞和中性粒细胞中的迅速集聚而缓慢释放，由于其对肺有特别的亲和力，所以肺的药物浓度最高而且持久。肌注及皮下注射给药后24h，猪和牛肺组织分别达到峰浓度3470ng/g和4100ng/g，肺组织药时曲线下面积AUC分别是血浆中的61.4倍和73.7倍。泰拉菌素在猪和牛体内的血浆消除半衰期较长，分别为75.6h和66h，在肺中的消除半衰期分别长达6天和8.75天。泰拉菌素有明显低的发病率，能更好地预防牛呼吸系统疾病。

美国辉瑞制药公司于2002年推出泰拉霉素以来，引起了世界各国的普遍重视。欧洲和美国的研究人员进行了大量体内和体外药理学、毒理学等相关试验。主要探讨泰拉霉素治疗作用效果、作用特点及其产生机制。同时也在欧洲和美国进行了广泛的临床试验，为泰拉霉素的研究和应用提供了大量可靠数据。

近年来，泰拉霉素的研究受到广泛关注。国内很多研究单位对泰拉霉素的研究表现出浓厚的兴趣，对泰拉霉素研究进展进行了追踪报道。许多专家认为：泰拉霉素给药后吸收迅速，生物利用度高、半衰期长，药效持久。泰拉霉素安全性较高，适宜畜牧业发展的需求。但现今市面上流通的泰拉菌素纯度大都较低在98%以下，而且含有合成过程中没有除尽的杂质，不适合注射用，所以本发明旨在提供一种高纯度的适合注射用的精制泰拉菌素。

发明内容

为了克服现有技术的不足而提供了一种泰拉菌素的精制工艺，该工艺获得的泰拉菌素收率高，纯度高。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种泰拉菌素的精制工艺，包括如下步骤：

a.搅拌下，向质量百分比含量为85~92wt%的粗品泰拉菌素中加入有机溶剂，于温度55~65℃下搅拌溶解，有机溶剂的加入量以粗品泰拉菌素完全溶解为止；

b.向步骤a得到的溶解液中加入活性炭脱色，活性炭的加入量为4~10g/L；然后依次进行粗滤、微滤、超滤，滤液再经过纳滤浓缩，之后进行喷雾干燥，即得泰拉菌素。

步骤a中有机溶剂为甲醇、乙醇、丁醇或丙酮；有机溶剂的加入量：以1kg粗品泰拉菌素计，有机溶剂的添加量为5~20L。

步骤b中活性炭脱色温度为55~85℃，脱色时间为30~90min。

步骤b中粗滤用的滤纸为中速定性滤纸，颗粒保留尺寸11μm。

所述步骤b中微滤采用的微滤膜孔径为0.22~0.65μm。

步骤b中超滤压力为0.1~0.3MPa，超滤采用的超滤膜的截留分子量为5000~20000。

步骤b中纳滤压力为1~1.5MPa，纳滤采用的纳滤膜的截留分子量为200~1000，浓缩倍数为1.5~3。

步骤b中喷雾干燥的压力为2~3MPa，塔内热气体温度为150~400℃。

与现有技术相比，本发明取得的有益效果：

采用本发明的精制工艺得到的泰拉菌素收率94%以上，纯度为99%以上，杂质少，使用安全性高，达到注射用标准。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步的描述，但并不限制本发明的内容。

实施例1：

1.取10kg的粗品泰拉菌素，加入5L甲醇，搅拌溶解；

2.在步骤（1）得到的溶液中加入50g活性炭，60℃加热，搅拌90min。

3.将步骤（2）得到的固液混合物进行抽滤，滤纸为中速定性滤纸（颗粒保留：11μm）；

4.取步骤（3）得到的滤液进行微滤，微滤膜孔径为0.65μm；

5.取步骤（4）得到的滤液进行超滤，超滤压力为0.1MPa，超滤膜的截留分子量为5K；

6.取步骤（5）得到的滤液进行纳滤浓缩，浓缩倍数为1.5，纳滤的压力为1.0MPa，纳滤膜的截留分子量为1000；

7.取步骤（6）浓缩液喷雾干燥，压力为1.5MPa，塔内热气体温度为300℃；

8.取步骤（7）干燥固体，称重，计算收率，并检测纯度；其收率与纯度见表1。

实施例2

1.取10kg的粗品泰拉菌素，加入10L甲醇，搅拌溶解；

2.在步骤（1）得到的溶液中加入80g活性炭，70℃加热，搅拌70min。

3.将步骤（2）得到的固液混合物进行抽滤，滤纸为中速定性滤纸（颗粒保留：11μm）；

4.取步骤（3）得到的滤液进行微滤，微滤膜孔径为0.45μm；

5.取步骤（4）得到的滤液进行超滤，超滤压力为0.15MPa，超滤膜的截留分子量为10K；

6.取步骤（5）得到的滤液进行纳滤浓缩，浓缩倍数为2，纳滤的压力为1.2MPa，纳滤膜的截留分子量为800；

7.取步骤（6）浓缩液喷雾干燥，压力为2.0MPa，塔内热气体温度为250℃；

8.取步骤（7）干燥固体，称重，计算收率，并检测纯度；其收率与纯度见表1。

实施例3

1.取10kg的粗品泰拉菌素，加入15L甲醇，搅拌溶解；

2.在步骤（1）得到的溶液中加入90g活性炭，75℃加热，搅拌50min。

3.将步骤（2）得到的固液混合物进行抽滤，滤纸为中速定性滤纸（颗粒保留：11μm）；

4.取步骤（3）得到的滤液进行微滤，微滤膜孔径为0.22μm；

5.取步骤（4）得到的滤液进行超滤，超滤压力为0.2MPa，超滤膜的截留分子量为15K；

6.取步骤（5）得到的滤液进行纳滤浓缩，浓缩倍数为2.5，纳滤的压力为1.4MPa，纳滤膜的截留分子量为600；

7.取步骤（6）浓缩液喷雾干燥，压力为2.5MPa，塔内热气体温度为200℃；

8.取步骤（7）干燥固体，称重，计算收率，并检测纯度；其收率与纯度见表1。

实施例4

1.取10kg的粗品泰拉菌素，加入20L甲醇，搅拌溶解；

2.在步骤（1）得到的溶液中加入80g活性炭，85℃加热，搅拌30min。

3.将步骤（2）得到的固液混合物进行抽滤，滤纸为中速定性滤纸（颗粒保留：11μm）；

4.取步骤（3）得到的滤液进行微滤，微滤膜孔径为0.10μm；

5.取步骤（4）得到的滤液进行超滤，超滤压力为0.3MPa，超滤膜的截留分子量为20K；

6.取步骤（5）得到的滤液进行纳滤浓缩，浓缩倍数为3，纳滤的压力为2MPa，纳滤膜的截留分子量为400；

7.取步骤（6）得到的浓缩液喷雾干燥，压力为3MPa，塔内热气体温度为150℃；

8.取步骤（7）干燥固体，称重，计算收率，并检测纯度；其收率与纯度见表1。

以下实例中所用的泰拉菌素纯度HPLC测量方法如下：

液相条件：色谱柱：YMCPackProC18（150mmx4.6mm，3μm）；流动相：V（甲醇）:V（乙腈）:V（50mmol/LpH=8磷酸缓冲溶液）（取磷酸氢二钾5.59g、磷酸二氢钾0.41g，加水溶解稀释成1000mL）为45:25:30；流速2.0mL/min；检测波长：210mm；柱温：35℃；进样量：20μL。

对照品溶液：精密称取泰拉菌素对照品适量，置于100mL容量瓶中，用流动相溶解并定容，制成每1mL中含有0.2mg的溶液，经0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液即为对照品溶液。

供试品溶液：精密称取泰拉菌素样品适量，置于100mL容量瓶中，用流动相溶解并定容，制成每1mL中含有0.2mg的溶液，经0.45μm的微孔滤膜过滤，弃去初滤液，续滤液即为供试品溶液。

测量方法：精密量取对照品溶液和样品溶液20μL，注入液相色谱仪，按外标法以峰面积计算样品质量分数，求出平均质量分数。以同样的方法测量3批样品，平行测定3次。

Claims (8)

1.一种泰拉菌素的精制工艺，其特征在于包括如下步骤：

a.搅拌下，向质量百分比含量为85~92wt%的粗品泰拉菌素中加入有机溶剂，于温度55~65℃下搅拌溶解，有机溶剂的加入量以粗品泰拉菌素完全溶解为止；

b.向步骤a得到的溶解液中加入活性炭脱色，活性炭的加入量为4~10g/L；然后依次进行粗滤、微滤、超滤，滤液再经过纳滤浓缩，之后进行喷雾干燥，即得泰拉菌素。

2.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：步骤a中有机溶剂为甲醇、乙醇、丁醇或丙酮。

3.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：步骤b中活性炭脱色温度为55~85℃，脱色时间为30~90min。

4.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：步骤b中粗滤用的滤纸为中速定性滤纸，颗粒保留尺寸11μm。

5.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：所述步骤b中微滤采用的微滤膜孔径为0.22~0.65μm。

6.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：所述步骤b中超滤压力为0.1~0.3MPa，超滤采用的超滤膜的截留分子量为5000~20000。

7.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：所述步骤b中纳滤压力为1~1.5MPa，纳滤采用的纳滤膜的截留分子量为200~1000，浓缩倍数为1.5~3。

8.根据权利要求1所述泰拉菌素的精制工艺，其特征在于：所述步骤b中喷雾干燥的压力为2~3MPa，热气体温度为150~400℃。