JP2009505639A - 乳癌の診断、予後及び治療のためのマイクロrnaに基づいた方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、全部もしくは一部、National Cancer InstituteからのProgram Project Grant P01CA76259、P01CA81534及びP30CA56036により援助された。政府は本発明に特定の権利を有する。
乳癌は、米国及び世界中の女性にとって重大な健康問題である。本疾患の検出及び治療は進歩してきたが、乳癌は女性における2番目の癌関連死のままであり、毎年、米国において180,000人以上が罹患している。北アメリカの女性について、乳癌になる生涯確率は現在8人に1人である。
本発明は、一部、正常対照細胞と比較して、乳癌細胞中で異なって発現されるmiRNAの乳癌特異的シグニチャーの同定に基づいている。
本発明は、一部、その発現が正常対照細胞と比較して乳癌細胞中で変化を受けた特定のmiRNAの同定、及びその発現が、特定の予後特徴に関連する乳癌細胞において、こうした特徴を欠く乳癌細胞と比較して変化を受けたマイクロRNAに基づいている。
本発明は、一つ又はそれ以上の予後マーカーに関連する乳癌を診断する方法も提供し、対象からの乳癌試験サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを測定すること、及び該乳癌試験サンプル中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較することを含んでなる。対照サンプルと比較して、該試験サンプル中の少なくとも一つのmiRNAのシグナルにおける変化(例えば、増加、減少)は、該対象が一つ又はそれ以上の予後マーカーに関連する乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあることを示す。
特定の態様において、本発明の医薬組成物は、ヌクレアーゼによる分解に耐性である少なくとも一つのmiR遺伝子産物又はmiR遺伝子発現阻害化合物(又は、それらをコードする配列を含んでなる少なくとも一つの核酸)を含んでなる。当業者は、例えば、2’位が修飾されている一つ又はそれ以上のリボヌクレオチドをmiR遺伝子産物内に取り込ませることにより、ヌクレアーゼ耐性である核酸を容易に合成し得る。適した2’修飾リボヌクレオチドには、フルオロ、アミノ、アルキル、アルコキシ及びO−アリルで2’位が修飾されているものが含まれる。
材料及び方法
乳癌サンプル及び細胞株 原発性腫瘍からのRNAは、University of Ferrara (Italy), Istituto Nazionale dei Tumori, Milano (Italy) 及びThomas Jefferson University (Philadelphia, PA) で集められた76のサンプルから得られた。臨床−病理学的情報は58の腫瘍サンプルについて利用可能であった。正常サンプルからのRNAは各5つの正常胸部組織からのRNAの6つのプール、ならびに4つの追加の単一胸部組織からのRNAから成っていた。乳癌RNAは以下の細胞株から得られた:Hs578−T、MCF7、T47D、BT20、SK−BR−3、HBL100、HCC2218、MDA−MB−175、MDA−MB−231、MDA−MB−361、MDA−MB−435、MDA−MB−436、MDA−MB−453及びMDAMB−468。
生データはGeneSpring(登録商標)ソフトウエア、バージョン7.2 (SiliconGenetics, Redwood City, CA) を使用して規格化し及び解析した。発現データは中央値に集められた。統計的比較は、偽陽性減少のためのBenjamini及びHochberg補正を使用し、ANOVA(分散分析)により実施した。腫瘍又は正常クラス予測についての予後miRNAは、PAMソフトウエア(http://www.stat.stanford.edu/~tibs/PAM/index.htmlから入手可能なマイクロアレイ予測分析) (Tibshirani, R., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:6567-6572 (2002)) 及びサポートベクターマシン(Spport Vector Machine) (Furey, T.S., et al. Bioinformatics 16: 906-914 (2000)) ソフトウエアの両方を使用して決定した。両方のアルゴリズムをクロス確認及びテストセット予測に使用した。全てのデータはMIAMExpress を使用してArray Express データベースへ提出された(受けるべき受入番号は修正後に)。
10の正常及び76の腫瘍性胸部組織について、マイクロRNA発現プロファイルを発生させるためにマイクロRNAマイクロアレイ(Liu, C-G., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 101:9740-9744 (2004)) を使用した。各腫瘍サンプルは単一の検体に由来し、一方、10の正常サンプルの内の6は、5つの異なった正常胸部組織から作製されたRNAのプールから成っていた。それ故、本研究においては34の正常胸部サンプルが実際には試験されていた。
現在、真実の(bona fide)miRNA遺伝子標的についての知識の欠如は、どの生物学的機能が、異常miRNA発現により特徴づけられた癌において調節解除されているのかの完全な理解を妨げている。我々の研究で最も著しく調節解除されているmiRNA:miR−10b、miR125b、miR−145、miR−21及びmiR−155(実施例1を参照されたい)の推定標的を同定するため、複数のコンピューターによるアプローチを利用した。特に、該分析は、ヒトmiKNA遺伝子標的を予測するために普通に使用されている3つのアルゴリズム、miRanda、TargetScan及びPicTarを使用した(Enright, A.J., et al. Genome Biol. J:R1(2003); Lewis, B.P. et al, Cell 115:787-798 (2003); Krek, A., et al,, Nat. Genet. 37:495-500 (2005)) 。3つのアルゴリズムの各々を使用して得られた結果をお互いに相互参照して推定標的を確認し、そして3つのアルゴリズムの内の少なくとも2つで同定された標的のみを考慮した。この分析の結果は表4に示されている。
材料及び方法
乳癌サンプルの免疫組織学的分析
染色手順は記載されているように(Querzoli, P., et al, Anal. Quant. Cytol. Histol. 27:151-160 (1999)) 実施した。ホルモンレセプターは、エストロゲンレセプターα(ER)については6Fl1抗体、及びプロゲステロンレセプター(PR)についてはPGR−1A6抗体で評価した(Ventana, Tucson, AZ, U.S.A.) 。増殖指数はMIB1抗体 (DAKO, Copenhagen) で評価した。ERBB2は、CB11抗体 (Ventana, Tucson, AZ, U.S.A.) で検出し、及びp53タンパク質発現は、DO7抗体 (Ventana, Tucson, AZ, U.S.A.) で試験した。ER、PR、Mib1及びp53について明瞭な核免疫染色を有する腫瘍細胞のみ陽性と記録した。腫瘍細胞は、ERBB2が明瞭な膜免疫反応性を示した場合、ERBB2について陽性と考えた。
乳癌に関連する多様な生物病理学的特徴と特定のmiRNAの発現間に相関が存在するかどうかを評価するため、特定の乳癌特徴の存在又は非存在に関連する多様な癌サンプルについて、miRNA発現プロファイルを発生させ及び比較した。特に、乳癌と小葉又は管組織タイプ、乳癌とエストロゲンレセプターアルファ(ER)か又はプロゲステロンレセプター、及び乳癌とリンパ節転移、血管浸潤、増殖指数及びERBB2及びp53の発現における差異、を分析した。
Claims (36)
- 対象が乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあるかどうかを診断する方法であって、該対象からの試験サンプル中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含んでなり、対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較して、該試験サンプル中の該miR遺伝子産物のレベルの変化が、該患者が乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあることを示す、該方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がmiR−125b−l又はmiR125b−2である、請求項1に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がmiR−145である、請求項1に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がmiR−21である、請求項1に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がmiR−155である、請求項1に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がmiR−10bである、請求項1に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物がmiR−125b、miR−145、miR−21、miR−155、miR−10b、miR−009−1(miR131−l)、miR−34(miR−170)、miR−102(miR−29b)、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−125b−l、miR−125b−2、miR−194、miR−204、miR−213、let−7a−2、let−7a−3、let−7d(let−7d−vl)、let−7f−2、let−7i(let−7d−v2)、miR−101−1、miR−122a、miR−128b、miR−136、miR−143、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−203、miR−206、miR−210及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルがノーザンブロット分析を使用して測定される、請求項1に記載の方法。
- 該試験サンプル中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルが該対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルより低い、請求項1に記載の方法。
- 該試験サンプル中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルが該対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルより高い、請求項1に記載の方法。
- 対象中の一つ又はそれより多くの予後マーカーに関連する乳癌を診断する方法であって、対照サンプル中の対応するmiR遺伝子産物のレベルと比較した、該試験サンプル中の該miR遺伝子産物のレベルにおける変化は、該対象が一つ又はそれより多くの予後マーカーに関連する乳癌を有していることを示す、該方法。
- 該一つ又はそれより多くの予後マーカーが、エストロゲンレセプター発現、プロゲステロンレセプター発現、陽性リンパ結節転移、高増殖指数、検出可能p53発現、進行した腫瘍段階及び高血管浸潤から成る群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 一つ又はそれより多くの予後マーカーに関連する乳癌及び、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が:
(i) 該乳癌がエストロゲンレセプター発現に関連する乳癌であり、及び該miR遺伝子産物が、miR−26a、miR−26b、miR−102(miR−29b)、miR−30a−5p、miR−30b、miR−30c、miR−30d、miR−185、miR−191、miR−206、miR−212及びそれらの組み合わせから選択され;
(ii) 該乳癌がプロゲステロンレセプター発現に関連する乳癌であり、及び該miR遺伝子産物が、let−7c、miR−26a、miR−29b、miR−30a−5p、miR−30b、miR−30c、miR−30d及びそれらの組み合わせから成る群より選択され;
(iii) 該乳癌が陽性リンパ結節転移に関連する乳癌であり、及び該miR遺伝子産物が、let−7f−1、let−7a−3、let−7a−2、miR−9−3及びそれらの組み合わせから成る群より選択され;
(iv) 該乳癌が高増殖指数に関連する乳癌であり、及び該miR遺伝子産物が、let−7c、let−7d、miR−26a、miR−26b、miR−30a−5p、miR−102、miR−145及びそれらの組み合わせから成る群より選択され;
(v) 該乳癌が検出可能p53発現に関連する乳癌であり、及び該miR遺伝子産物がmiR−16a、miR−128b及びそれら組み合わせから成る群より選択され;
(vi) 該乳癌が高血管浸潤に関連する乳癌であり、及び該miR遺伝子産物がmiR−9−3、miR−10b、miR−27a、miR−29a、miR−123、miR−205及びそれらの組み合わせから成る群より選択され;及び
(vii) 該乳癌が進行した腫瘍段階に関連する乳癌であり、該miR遺伝子産物がmiR−9−2、miR−15−a、miR−21、miR−30a−s、miR−133a−l、miR−137、miR−153−2、miR−154、miR−181a、miR−203、miR−213及びそれらの組み合わせから成る群より選択される;から成る群より選択される、請求項11に記載の方法。 - 対象が乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあるかどうかを診断する方法であって:
(1) 該対象から得られた試験サンプルからRNAを逆転写して、標的オリゴデオキシヌクレオチドのセットを提供すること;
(2) 該標的オリゴデオキシヌクレオチドをmiRNA−特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなるマイクロアレイにハイブリダイズして、該試験サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供すること;及び
(3) 該試験サンプルハイブリダイゼーションプロファイルを対照サンプルから発生されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較すること;
を含んでなり、少なくとも一つのmiRNAのシグナルの変化が、該対象が乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあることを示す、該方法。 - 該少なくとも一つのmiRNAシグナルが該対照サンプルから発生されたシグナルと比較して下方調節されている、請求項14に記載の方法。
- 該少なくとも一つのmiRNAシグナルが該対照サンプルから発生されたシグナルと比較して上方調節されている、請求項14に記載の方法。
- 該マイクロアレイが、miR−145、miR−21、miR−155、miR−10b、miR−009−1(miR131−l)、miR−34(miR−170)、miR−102 (miR−29b)、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−125b−l、miR−125b−2、miR−194、miR−204、miR−213、let−7a−2、let−7a−3、let−7d (let−7d−v1)、let−7f−2、let−7i(let−7d−v2)、miR−101−1、miR−122a、miR−128b、miR−136、miR−143、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−203、miR−206、miR−210及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、一つ又はそれより多くのmiRNAに対するmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項14に記載の方法。
- 対象が対象中の一つ又はそれより多くの有害な予後マーカーに関連する乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあるかどうかを診断する方法であって:
(1) 該対象から得られた試験サンプルからRNAを逆転写して、標的オリゴデオキシヌクレオチドのセットを提供すること;
(2) 該標的オリゴデオキシヌクレオチドを、miRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなるマイクロアレイにハイブリダイズし、該試験サンプルについてのハイブリダイゼーションプロファイルを提供すること;及び
(3) 該試験サンプルハイブリダイゼーションプロファイルを対照サンプルから発生されたハイブリダイゼーションプロファイルと比較すること;
を含んでなり、該シグナルの変化が、該対象が乳癌を有しているか、又は発生するリスクがあることを示す、該方法。 - 該一つ又はそれより多くの有害な予後マーカーが、エストロゲンレセプター発現、プロゲステロンレセプター発現、陽性リンパ結節転移、高増殖指数、検出可能p53発現、進行した腫瘍段階及び高血管浸潤から成る群より選択される、請求項18に記載の方法。
- 該マイクロアレイが、miR−26a、miR−26b、miR−102(miR−29b)、miR−30a−5p、miR−30b、miR−30c、miR−30d、miR−185、miR−191、miR−206、miR−212、let−7c、miR−9−2、miR−15−a、miR−21、miR−30a−s、miR−133a−l、miR−137、miR−153−2、miR−154、miR−181a、miR−203、miR−213、let−7f−l、let−7a−3、let−7a−2、miR−9−3、miR−10b、miR−27a、miR−29a、miR−123、miR−205、let−7d、miR−145、miR−16a、miR−128b及びそれらの組み合わせから成る群より選択されるmiRNAに対する少なくとも一つのmiRNA特異的プローブオリゴヌクレオチドを含んでなる、請求項18に記載の方法。
- 対象において乳癌を治療する方法であって、該患者は対照細胞と比較して該患者の癌細胞中で少なくとも一つのmiR遺伝子産物が下方調節又は上方調節されている乳癌を有しており:
(1) 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が該癌細胞中で下方調節されている場合、該対象中の癌細胞の増殖が抑制されるように、少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物の有効量を該対象に投与すること、但し該miR遺伝子産物はmiR−15a又はmiR−16−1ではない:又は
(2) 該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が該癌細胞中で上方調節されている場合、該対象中の癌細胞の増殖が抑制されるように、該少なくとも一つのmiR遺伝子産物の発現を阻害するために少なくとも一つの化合物の有効量を該対象に投与すること:
を含んでなる、該方法。 - 工程(1)中の該少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物が、miR−145、miR−10b、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−125b−l、miR−125b−2、miR−194、miR−204、let−7a−2、let−7a−3、let−7d(let−7d−v1)、let−7f−2、miR−101−1、miR−143及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 工程(2)中の該少なくとも一つのmiR遺伝子産物が:miR−21、miR−155、miR−009−1(miR131−l)、miR−34(miR−170)、miR−102(miR−29b)、miR−213、let−7i(let−7d−v2)、miR−122a、miR−128b、miR−136、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−203、miR−206、miR−210、miR−213及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項21に記載の方法。
- 対象において乳癌を治療する方法であって:
(1) 対照細胞と比較して、乳癌細胞中の少なくとも一つのmiR遺伝子産物の量を決定すること;及び
(2) 該対象中の癌細胞の増殖が阻害されるように、
(i) もし、癌細胞中で発現された該miR遺伝子産物の量が、対照細胞中で発現された該miR遺伝子産物の量より少ないならば、少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物、但し該miR遺伝子産物はmiR−15a又はmiR−16−1ではない、の有効量を対象に投与すること;又は
(ii) もし、癌細胞中で発現された該miR遺伝子産物の量が、対照細胞中で発現された該miR遺伝子産物の量より多いならば、少なくとも一つのmiR遺伝子産物の発現を阻害するための少なくとも一つの化合物の有効量を対象に投与すること;
により乳癌細胞中で発現されたmiR遺伝子産物の量を変化させることを含んでなる、該方法。 - 工程(i)中の該少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物が、miR−145、miR−10b、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−125b−1、miR−125b−2、miR−194、miR−204、let−7a−2、let−7a−3、let−7d(let−7d−v1)、let−7f−2、miR−101−1、miR−143及びそれらの組み合わせから成る群より選択される請求項24に記載の方法。
- 工程(ii)中の該少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物が、miR−21、miR−155、miR−009−1(miR131−l)、miR−34(miR−170)、miR−102(miR−29b)、miR−213、let−7i(let−7d−v2)、miR−122a、miR−128b、miR−136、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−203、miR−206、miR−210、miR−213及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項24に記載の方法。
- 乳癌を治療するための医薬組成物であって、少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物及び薬学的に許容できる坦体を含む、該医薬組成物。
- 該少なくとも一つの単離されたmiR遺伝子産物が、適した対照細胞と比較して乳癌細胞中で下方調節されているmiR遺伝子産物に一致する、請求項27に記載の医薬組成物。
- 該単離されたmiR遺伝子産物が、miR−145、miR−10b、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−125b−l、miR−125b−2、miR−194、miR−204、let−7a−2、let−7a−3、let−7d(let−7d−v1)、let−7f−2、miR−101−1、miR−143及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- 乳癌を治療するための医薬組成物であって、少なくとも一つのmiR発現阻害化合物及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる、該医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR発現阻害化合物が、適した対照細胞と比較し、乳癌細胞中で上方調節されているmiR遺伝子産物に特異的である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 該少なくとも一つのmiR発現阻害化合物が、miR−21、miR−155、miR−009−1(miR131−1)、miR−34(miR−170)、miR−102(miR−29b)、miR−213、let−7i(let−7d−v2)、miR−122a、imiR−128b、miR−136、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−203、miR−206、miR−210、miR−213及びそれらの組み合わせから成る群より選択されるmiR遺伝子産物に特異的である、請求項30に記載の医薬組成物。
- 抗乳癌剤を同定する方法であって、細胞に試験剤を提供すること及び乳癌細胞中の減少した発現レベルに関連する少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含んでなり、適した対照細胞と比較して、該細胞中の該miR遺伝子産物のレベルの増加が、該試験剤が抗乳癌剤であることを示す、該方法。
- 該miR遺伝子産物が、miR−145、miR−10b、miR−123(miR−126)、miR−140−as、miR−125a、miR−125b−1、miR−125b−2、miR−194、miR−204、let−7a−2、let−7a−3、let−7d(let−7d−v1)、let−7f−2、miR−101−1、miR−143及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項33に記載の方法。
- 抗乳癌剤を同定する方法であって、細胞に試験剤を提供すること及び乳癌細胞中の増加した発現レベルに関連する少なくとも一つのmiR遺伝子産物のレベルを測定することを含んでなり、適した対照細胞と比較して、該細胞中の該miR遺伝子産物のレベルの減少が、該試験剤が抗乳癌剤であることを示す、該方法。
- 該miR遺伝子産物が、miR−21、miR−155、miR−009−1(miR131−l)、miR−34(miR−170)、miR−102(miR−29b)、miR−213、let−7i(let−7d−v2)、miR−122a、miR−128b、miR−136、miR−149、miR−191、miR−196−1、miR−196−2、miR−202、miR−203、miR−206、miR−210、miR−213及びそれらの組み合わせから成る群より選択される、請求項35に記載の方法。
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