JP2004536859A - 莢膜性多糖類の可溶化および組合せワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本明細書中に引用される全ての文書は、その全体が参考として援用される。
【0002】
(技術分野)
本発明は、ワクチン、特に、髄膜炎菌性感染および髄膜炎菌性疾患に対するワクチンの分野にある。
【背景技術】
【0003】
Neisseria meningitidisは、グラム陰性ヒト病原体である。これは、咽頭にコロニー形成をし、髄膜炎、および、時折、髄膜炎のない敗血症を引き起こす。これは、N.gonorrhoeaeと密接に関係しているが、髄膜炎菌を明らかに区別する1つの特徴は、全ての病原性髄膜炎菌に存在する多糖性莢膜の存在である。
【0004】
生物の莢膜多糖類に基づいて、N.meningitidisの12のセログループ(serogroup)が同定されている(A、B、C、H、I、L、29E、W135、X、YおよびZ)。A群は、サハラ以南のアフリカでの伝染病において最も頻繁に関与している病原体である。セログループBおよびセログループCは、米国および大部分の先進国における症例の大部分の原因である。セログループW135およびセログループYは、米国および先進国における残りの症例の原因である。
【0005】
N.meningitidis由来の莢膜性多糖類は、多糖類沈殿(例えば、カチオン性界面活性剤を使用する)、エタノール分別、冷フェノール抽出(タンパク質を除くため)および超遠心分離(LPSを除くため)の工程を包含するプロセスによって代表的に調製される[例えば、参考文献1]。
【0006】
セログループA、セログループC、セログループYおよびセログループW135由来の莢膜性多糖類の4価のワクチンは、長年公知であり[2、3]、ヒト使用について許可されている。青年および成人において効果的であるが、このワクチンは、乏しい免疫応答および保護の短い期間を誘導し、そして乳児において使用され得ない[例えば、4]。これは、多糖類が、ブーストされ得ない弱い免疫応答を誘導するT細胞非依存性抗原であるからである。このワクチンの多糖類は、結合体化されず、1:1:1:1の比で存在する[5]。MENCEVAX ACWYTMは、一旦、その凍結乾燥された形態から再構成すると、50μgの各々の精製された多糖類を含む。
【0007】
結合体化されたセログループCオリゴ糖はまた、ヒト使用について許可されている[例えば、MenjugateTM;参考文献6]。しかし、セログループA、セログループW135、およびセログループYに対する結合体ワクチンおよびそれらの製造における改善に対する必要性が残る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0008】
(発明の開示)
本発明は、細菌性莢膜性多糖類を精製するためのプロセスを提供し、この方法は、(a)この多糖類の沈殿の工程、引き続く(b)エタノールを使用する沈殿した多糖類の可溶化の工程を包含する。この多糖類は、ワクチン、例えば、結合体ワクチン、特に、N.MeningitidisセログループA、セログループW135、およびセログループYに対する結合体を調製するために使用され得る。
【0009】
(沈殿およびエタノール可溶化)
可溶性多糖類を沈殿させるための多くの技術が当該分野において公知である。好ましい方法は、1種以上のカチオン性界面活性剤を使用する。界面活性剤は、好ましくは、以下の一般式を有する:
【0010】
【化1】
ここで:R1、R2およびR3は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、アルキルまたはアリールを示し;あるいは、R1およびR2は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、5員または6員の飽和複素環式環を形成し、そしてR3は、アルキルまたはアリールを示し;あるいは、R1、R2およびR3は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、この窒素原子において不飽和な5員または6員の複素環式環を形成し、
R4は、アルキルまたはアリールを示し、そして
X−は、アニオンを示す。
【0011】
この方法における使用のための特に好ましい界面活性剤は、テトラブチルアンモニウム塩およびセチルトリメチルアンモニウム塩(例えば、臭化物塩)である。セチルトリメチルアンモニウムブロミド(「CTAB」)は、特に好ましい[8]。CTABはまた、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セトリモニウムブロミド、CetavlonおよびCentimideとしても公知である。他の界面活性剤としては、ヘキサジメトリンブロミド塩およびミリスチリルトリメチルアンモニウム塩が挙げられる。
【0012】
莢膜性多糖類は、培養の間、培地に放出される。従って、沈殿のための開始物質は、代表的に、遠心分離された細菌培養物由来の上清であるか、または濃縮された培養物である。
【0013】
沈殿工程は、多糖類に対して選択的であり得るが、代表的には、他の成分(例えば、タンパク質、核酸など)もまた共沈する。
【0014】
沈殿した多糖類は、可溶化の前に遠心分離によって収集され得る。
【0015】
沈殿の後、多糖類(代表的には、カチオン性界面活性剤との複合体の形態)を、再可溶化する。混入物(例えば、タンパク質、核酸など)を最小化するために、多糖類に対して比較的選択的である溶媒を使用することが好ましい。エタノールは、これに関して有利であることが見出され、そしてCTAB多糖類複合体に対して高度に選択的である。他のより低級のアルコールが、使用され得る(例えば、メタノール、プロパン−1−オール、プロパン−2−オール、ブタン−1−オール、ブタン−2−オール、2−メチル−プロパン−1−オール、2−メチル−プロパン−2−オール、ジオールなど)。
【0016】
エタノールは、好ましくは、沈殿した多糖類に添加されて、50%と90%との間(例えば、約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%または約90%)、好ましくは、75%と95%の間の最終エタノール濃度(エタノールおよび水の合計含有量に基づく)を与える。最適な最終エタノール濃度は、多糖類が得られる細菌のセログループに依存し得る。
【0017】
エタノールは、純粋な形態で沈殿した多糖類に添加され得るか、または混和性溶媒(例えば、水)で希釈された形態で添加され得る。好ましい溶媒混合物は、エタノール:水混合物であり、約70:30と約95:5の間(例えば、75:25、80:20、85:15、90:10)の好ましい比である。
【0018】
莢膜性多糖類を調製するための従来のプロセスと比較して、沈殿、引き続くエタノール抽出の2工程プロセスは、より迅速であり、より単純である。
【0019】
参考文献9に記載されるプロセスと対照的に、このプロセスは、アニオン性界面活性剤よりもむしろカチオン性界面活性剤を使用する。参考文献10のプロセスとは異なり、多糖類は、カルシウム塩またはマグネシウム塩を使用するカチオン交換によるよりもむしろ、エタノールを使用して再可溶化される。参考文献11のプロセスとは異なり、沈殿は、不活性な多孔性支持体を必要としない。さらに、先行技術のプロセスとは異なり、アルコールは、多糖類を沈殿させるよりもむしろ再可溶化するために使用される。
【0020】
細菌莢膜性多糖類は、通常、Neisseria由来である。好ましくは、これは、N.meningitidis由来(セログループA、セログループB、セログループC、セログループW135、およびセログループYを含む)である。好ましいセログループは、セログループA、セログループW135およびセログループYである。
【0021】
このプロセスはまた、Haemophilus influenzae(特に、B型、または「Hib」)由来の莢膜性多糖類およびStreptococcus pneumoniae(肺炎球菌)由来の莢膜性多糖類を調製するために適切である。
【0022】
(可溶化多糖類のさらなる処理)
再可溶化の後に、多糖類は、混入物を除くためにさらに処理され得る。これは、微量な混入物でさえ受容可能でない場合(例えば、ヒトワクチン作製のため)に、特に重要である。これは、代表的に、1つ以上の濾過工程を含む。
【0023】
深層濾過が使用され得る。これは、清澄化のために特に有用である。
【0024】
活性炭を通す濾過が使用され得る。これは、色素および微量の有機化合物を除去するために有用である。これは、例えば、OD275nm<0.2まで、繰り返され得る。
【0025】
サイズ濾過または限外濾過が使用され得る。
【0026】
一旦、濾過されて混入物が除去されると、多糖類は、さらなる処理および/またはプロセシングのために沈殿させられ得る。これは、カチオンを交換することによって(例えば、カルシウム塩またはナトリウム塩の添加によって)好都合に達成され得る。
【0027】
多糖類は、化学的に改変され得る。例えば、この多糖類は、1つ以上のヒドロキシル基をブロッキング基で置換するために改変され得る。これは、MenAについて特に有用である[12]。セログループB由来の多糖類は、N−プロピオニル化され得る[13]。
【0028】
(必要に応じて改変された)多糖は、代表的に加水分解されてオリゴ糖を形成する。好ましくは、これは、30個よりも少ない(例えば、セログループAについて10個と20個の間、好ましくは10個前後;セログループW135およびセログループYについて15個と25個の間、好ましくは15〜20個前後;など)オリゴ糖における重合化(DP)の最終の平均的な程度を得るために実行される。オリゴ糖は、ワクチンにおける使用のために多糖であることが好ましい。DPは、イオン交換クロマトグラフィーによってか、または比色アッセイによって簡便に測定され得る(14)。
【0029】
加水分解が実行される場合、加水分解は、一般的に短い長さのオリゴ糖を取り除くためのサイズにされる。これは、種々の方法(例えば、限外濾過、引き続くイオン交換クロマトグラフィー)によって達成され得る。約6以下の重合化の程度である多糖は、好ましくはセログループAから除去され、そして約4未満の重合化の程度である多糖は、好ましくはセログループW135およびセログループYから除去される。
【0030】
免疫原性を増強するために、本発明の多糖またはオリゴ糖は、好ましくは、キャリアに結合体化される(図18)。キャリアタンパク質への結合体化は、小児用ワクチンにとって特に有用であり(例えば、参考文献15)、そして周知の技術(例えば、参考文献16〜24などに総説される)である。
【0031】
好ましいキャリアタンパク質は、細菌毒素または細菌トキソイド(例えば、ジフテリアまたは破傷風)である。CRM197ジフテリアトキソイド(25、26、27)が、特に好ましい。他の好ましいキャリアタンパク質としては、N.meningitidis外膜タンパク質(28)、合成ペプチド(29、30)、熱ショックタンパク質(31、32)、百日咳タンパク質(33、34)、サイトカイン(35)、リンフォカイン(35)、ホルモン(35)、増殖因子(35)、種々の病原由来抗原に由来する複数のヒトCD4+T細胞エピトープを含む人工タンパク質(36)、H.influeitzae由来のプロテインD(37)、C.difficile由来の毒素Aまたは毒素B(38)などが挙げられる。キャリアタンパク質の混合物を使用することは可能である。
【0032】
0.5:1(すなわち、過剰なタンパク質)と5:1(すなわち、過剰な糖)との間の、糖:タンパク質比(w/w)を有する結合体が好ましく、そして1:1.25と1:2.5との間の、糖:タンパク質比(w/w)を有する結合体がより好ましい。
【0033】
単一キャリアタンパク質は、複数の異なる糖を保有し得る(39)。結合体は、遊離のキャリアタンパク質との結合において使用され得る(40)。
【0034】
必要な場合、任意の適切な結合反応は、任意の適切なリンカーとともに使用され得る。
【0035】
糖は、代表的に、結合の前に活性化されるか、または官能基化される。活性化は、例えば、CDAP(例えば、1−シアノ−4−ジメチルアミノピリジニウムテトラフルオロボレート(41、42など))のようなシアニル化試薬を含み得る。他の適切な技術は、カルボジイミド、ヒドラジド、活性化エステル、ノルボロン(norborane)、p−ニトロ安息香酸(p−nitrobenzoic acid)、N−ヒドロキシスクシンイミド、S−NHS、EDC、TSTUを使用する;参考文献22についての序論もまた参照のこと)。
【0036】
リンカー基を介する結合は、任意の公知の手段(例えば、参考文献43および44に記載される手順)を用いてなされ得る。結合の1つの型は、多糖の還元的なアミノ化、生じたアミノ基とアジピン酸リンカー基の一方の末端との結合、およびタンパク質とアジピン酸リンカー基の他方の末端との結合を含む(20、45、46)。他のリンカーとしては、B−プロピオンアミド(47)、ニトロフェニル−エチルアミン(48)、ハロアシルハライド(49)、グリコシド結合(50)、6−アミノカプロン酸(51)、ADH(52)、C4〜C12部分(53)などが挙げられる。リンカーを用いることの代替としては、直接的な結合が使用され得る。タンパク質との直接的な結合は、例えば、参考文献54および55に記載されるように、多糖の酸化、その後のタンパク質との還元的アミノ化を含み得る。
【0037】
アミノ基の糖への導入(例えば、末端の=Oと−NH2基とを置換することによる)、続くアジピンジエステル(例えば、アジピン酸N−ヒドロキシスクシンイミドジエステル)を用いる誘導化、およびキャリアタンパク質との反応を包含するプロセスが好ましい。
【0038】
結合後、遊離および結合した糖は分離され得る。多くの適切な方法としては、疎水性クロマトグラフィー、タンジェンシャル限外濾過、ダイアフィルトレーションなどが挙げられる(参考文献56および57などもまた参照のこと)。
【0039】
(糖を含む混合物および組成物)
本発明のオリゴ糖、多糖および結合体は、他の生物学的分子と混合され得る。N.meningitidisの1つより多くのセログループに由来する糖の混合物は、例えば、セログループA+セログループC、セログループA+セログループW135、セログループA+セログループY、セログループC+セログループW135、セログループC+セログループY、セログループW135+セログループY、セログループA+セログループC+セログループW135、セログループA+セログループC+セログループY、セログループC+セログループW135+セログループY、セログループA+セログループC+セログループW135+セログループYなど由来の糖を含む組成物が好ましい。個々の糖抗原の保護的効力は、それらの結合によって除去されるが、実際の免疫原性(例えば、ELISA力価)は減少され得ることが好ましい。
【0040】
セログループC由来の糖が使用される場合、好ましくは、これは約12〜約22の繰り返し単位を有する。
【0041】
N.meningitidisの異なるセログループ由来の糖は、同一か、または異なるキャリアタンパク質に結合体化され得る。
【0042】
混合物がセログループAおよびセログループCの両方由来の莢膜糖を含む場合、MenA糖:MenC糖の比(w/w)は、1より高い(例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1またはそれより高い)ことが好ましい。驚くべきことに、MenA成分がMenC成分に対して過剰(質量/用量)に存在する場合、MenA成分の改善された免疫原性が観察された。
【0043】
混合物がセログループW135ならびにセログループA、セログループCおよびセログループYの少なくとも1つ由来の莢膜糖(例えば、オリゴ糖)を含む場合、MenW135糖の免疫原性は、驚いたことに、単独(同じ投薬量などで)で投与される場合よりも、他のセログループ由来の糖との併用で投与される場合において高くなることが発見された(参考文献58を参照のこと)。従って、MenW135抗原の免疫応答を誘発する能力は、他のセログループ由来の抗原と併せずに送達される場合の同一の抗原の等しい量によって誘導される免疫応答よりも高い。このような増強された免疫原性は、コントロール動物にMenW135抗原を、そして試験動物にこの混合物を投与し、そして標準的なアッセイ(例えば、細菌力価、放射イムノアッセイおよびELISAなど)を用いて、この2つについての抗体力価を比較することによって決定され得る。セログループW135由来の糖と他のセログループ由来の糖との、相乗作用性の組合わせを含むワクチンは、免疫学的に有利である。これらは、抗W135応答を増進させ、そして/またはより低いW135用量を可能にする。
【0044】
混合物が、セログループY、ならびにセログループCおよびセログループW135のうちの1つまたは両方由来の莢膜糖を含む場合、MenY糖:MenW135糖の比(w/w)は1よりも高く(例えば、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1またはそれより高く)そして/あるいはMenY糖:MenC糖の比(w/w)は1よりも低い(例えば、1:2、1:3、1:4、1:5またはそれよりも低い)。
【0045】
セログループA:セログループC:セログループW135:セログループY由来の糖についての好ましい比(w/w)は、以下である:1:1:1:1;1:1:1:2;2:1:1:1;4:2:1:1;8:4:2:1;4:2:1:2;8:4:1:2;4:2:2:1;2:2:1:1;4:4:2:1;2:2:1:2;4:4:1:2;および2:2:2:1。
【0046】
混合物はまた、タンパク質を含み得る。N.meningitidis(例えば、参考文献59〜64)もしくはOMV調製物(例えば、参考文献65〜68など)のセログループB由来のタンパク質を含むことが好ましい。
【0047】
非髄膜炎菌性抗原および非ナイセリア性抗原(好ましくは、髄膜炎菌性成分に対する免疫応答を減少しない抗原)がまた、含まれ得る。例えば、参考文献69は、Hib糖とともに、N.meningitidisのセログループBおよびセログループC由来のオリゴ糖の組み合わせを開示する。肺炎球菌、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、B.pertussis、ジフテリア、破傷風、Helicobacter pylori、ポリオおよび/またはH.influenzae由来の抗原が好ましい。特に好ましい非ナイセリア抗原としては、以下が挙げられる:
−Helicobacter pylori(例えば、CagA(70〜73)、VacA(74、75)、NAP(76、77、78)、HopX(例えば、79)、HopY(例えば、79)および/またはウレアーゼ由来の抗原。
−Streptococcus pneumoniae(例えば、80、81、82)由来の糖抗原。
−A型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、不活性化ウイルス)(例えば、83、84)。
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)(例えば、84、85)、これは、好ましくはリン酸アルミニウム上に吸着されている表面抗原である(86)。
−Haemophilus influenzae B由来の糖抗原(例えば、87)、好ましくは、リン酸アルミニウムに吸着されていないか、または吸着されている(88)。
−C型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、89)。
−N.gonorrhoeae由来の抗原(例えば、59〜62)。
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原(例えば、参考文献90〜96)。
−Chlamydia trachomatis由来の抗原(例えば、97)。
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原(例えば、98)。
−IPVのようなポリオ抗原(例えば、99、100)。
−凍結乾燥した不活性化ウイルス(例えば、102、RabAvertTM)のような狂犬病抗原(例えば、101)。
−麻疹、流行性耳下腺炎および/または風疹抗原(例えば、参考文献103の9、10および11章)。
−血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質のようなインフルエンザ抗原(例えば、参考文献103の19章)。
−Moraxella catarrhalis由来の抗原(例えば、104)。
−Streptococcus agalactiae(連鎖球菌B群)由来の抗原(例えば、105、106)。
−Streptococcus pyogenes(連鎖球菌A群)由来の抗原(例えば、106、107、108)。
−Staphylococcus aureus由来の抗原(例えば、109)。
−RSウイルス(RSV(110、111))および/またはパラインフルエンザウイルス(PIV3(112))のようなパラミクソウイルス。
−Bacillus anthracis由来の抗原(例えば、113、114、115)。
−フラビウイルスファミリー(フラビウイルス属)のウイルス(例えば、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルスの4つのセログループ、ダニ媒介脳炎ウイルス、西ナイルウイルス)由来の抗原。
−ペストウイルス抗原(例えば、伝統的なブタエンテロウイルス、ウシのウイルス性下痢ウイルスおよび/またはボーダー病ウイルス)。
−パルボウイルス抗原(例えば、パルボウイルスB19に由来)。
−破傷風トキソイド(例えば、参考文献116)。
−百日咳血液毒(PT)ならびにB.pertussis由来の線維状血球凝集素(FHA)、必要に応じて、パータクチン(pertactin)ならびに/または凝集原2および凝集原3との併用(例えば、参考文献117および118)。
−細胞内百日咳抗原。
【0048】
混合物は、これらのさらなる1つ以上の抗原を含み得、これは、必要な場合、解毒され得る(例えば、化学的手段および/または遺伝的手段による百日咳毒素の解毒)。
【0049】
ジフテリア抗原がこの混合物に含まれる場合、破傷風抗原および百日咳抗原が含まれることもまた好ましい。同様に、百日咳抗原が含まれる場合、ジフテリア抗原および破傷風抗原が含まれることもまた好ましい。
【0050】
混合物中の抗原は、代表的に、各々少なくとも1μg/mlの濃度で存在する。概して、任意の所定の抗原濃度は、抗原に対して免疫応答を誘発するのに十分である。
【0051】
混合物においてタンパク質抗原を使用することの代替として、抗原をコードする核酸が使用され得る。従って、混合物のタンパク質成分は、そのタンパク質をコードする核酸(好ましくは、DNA(例えば、プラスミドの形状である))によって置換され得る。
【0052】
(多価糖ワクチン)
本発明はまた、N.meningitidisのセログループA、C、W135およびYのうち、少なくとも2つ(すなわち、2つ、3つまたは4つ)由来の莢膜糖を含むワクチンおよび免疫原性組成物を提供し、ここで、この莢膜糖は、キャリアタンパク質に結合体化されているか、そして/またはオリゴ糖である。このワクチンが、セログループA、C、W135およびY由来のたった2つの結合体化オリゴ糖または多糖を有する場合、これらは、好ましくは、セログループAおよびC由来ではない(参考文献6、119および120を参照のこと)。好ましい組成物は、セログループCおよびY由来の糖を含む。他の好ましい組成物は、セログループC、W135およびY由来の糖を含む。
【0053】
本発明は、セログループAのオリゴ糖結合体およびセログループCのオリゴ糖結合体を含み、(i)リン酸アルミニウムアジュバントまたは水酸化アルミニウムアジュバント、および(ii)緩衝液をさらに含む、免疫原性組成物を提供する。この組成物が、リン酸アルミニウムアジュバントを含む場合、緩衝液は、好ましくはリン酸塩緩衝液であり;この組成物が水酸化アルミニウムアジュバントを含む場合、緩衝液は、好ましくはヒスチジン緩衝液である。
【0054】
ワクチンが、セログループA由来の莢膜糖を含む場合、セログループAの糖は、その加水分解を最小化するために、使用直前に他の糖と合わせられることが好ましい(Hib糖を参照のこと)。このことは、凍結乾燥形態のセログループA成分および液体形態の他のセログループ成分を、使用準備の際に凍結乾燥成分を再構成するために使用される液体成分と共に有することによって、簡便に達成され得る。この液体成分は、好ましくは、アルミニウム塩アジュバントを含むが、一方で、凍結乾燥されたセログループA成分は、アルミニウム塩アジュバントを含んでも含まなくてもよい。
【0055】
従って、本発明は、以下を含むキットを提供する:(a)凍結乾燥形態の、N.meningitidisセログループA由来の莢膜糖;および(b)液体形態の、N.meningitidisセログループC、W135およびYのうち1つ以上(例えば、1、2、3)由来の莢膜糖。これらの糖は、好ましくは、キャリアタンパク質に結合体化されているか、そして/またはオリゴ糖である。このキットは、2つのバイアルの形態を取り得る。
【0056】
本発明はまた、本発明のワクチン組成物を調製するための方法を提供し、この方法は、N.meningitidisのセログループA由来の凍結乾燥莢膜糖を、N.meningitidisのセログループC、W135およびYのうち1以上(例えば、1、2、3)由来の莢膜糖と混合する工程を包含し、ここで、この1以上の糖は、液体形態である。
【0057】
本発明はまた、以下を含むキットを提供する:(a)凍結乾燥形態の、N.meningitidisのセログループA由来の結合体化莢膜オリゴ糖;および(b)液体形態の1以上のさらなる抗原。このさらなる抗原は、N.meningitidisのセログループC由来の莢膜オリゴ糖に結合体化されてもされなくてもよい。
【0058】
(免疫原性組成物およびワクチン)
本発明の多糖、オリゴ糖および結合体は、免疫原性組成物およびワクチン中に含めることに特に適する。従って、本発明のプロセスは、免疫原性組成物またはワクチンとして、多糖、オリゴ糖または結合体を処方する工程を包含し得る。本発明は、この方法で入手可能な組成物またはワクチンを提供する。
【0059】
本発明の免疫原性組成物およびワクチンは、髄膜炎菌性糖に加えて、代表的に、薬学的に受容可能なキャリアを含み、このキャリアとしては、この組成物を受容する個体にとって有害な抗体の産生をそれ自体誘導しない任意のキャリアが挙げられる。適切なキャリアは、代表的には、大きい、ゆっくりと代謝される高分子(例えば、タンパク質、多糖、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、トレハロース[121]、脂質凝集物(例えば、油滴またはリポソーム)、および不活性ウイルス粒子)である。このようなキャリアは、当業者に周知である。ワクチンはまた、希釈剤(例えば、水、生理食塩水、グリセロールなど)を含み得る。さらに、補助的物質(例えば、湿潤剤、または乳化剤、pH緩衝化物質など)が存在し得る。薬学的に受容可能な賦形剤の完全な考察は、参考文献122において利用可能である。
【0060】
ワクチンとして使用される免疫原性組成物は、免疫学的に有効な量の糖抗原、ならびに必要に応じて、任意の他の上記成分を含む。「免疫学的に有効な量」によって、単一用量または一連の用量の一部としてかのいずれかの、処置または予防のために個体に対して有効な量の投与を意味する。この量は、処置される個体の健康状態および身体条件、年齢、処置される個体の分類学的群(例えば、非ヒト霊長類、霊長類など)、合成抗体に対する個体の免疫系の能力、所望の保護の程度、ワクチンの処方、処置を行う医師の、医学的状況の評価、および他の関連因子に依存して変化する。この量は、慣用的な手順によって決定され得る比較的広い範囲に入ることが予測される。投薬処置は、単一用量スケジュールまたは複数の用量スケジュール(例えば、ブースター用量を含む)であり得る。このワクチンは、他の免疫調節剤と共に投与され得る。
【0061】
このワクチンは、他の免疫調節剤と共に投与され得る。
【0062】
このワクチンは、アジュバントを含み得る。組成物の有効性を増強するために好ましいアジュバントとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:(1)アルミニウム塩(ミョウバン)(例えば、水酸化アルミニウム(オキシヒドロキシドを含む)、リン酸アルミニウム(ヒドロキシホスフェートを含む)、硫酸アルミニウムなど[参考文献123の第8章および第9章];(2)水中油エマルジョン処方物(他の特異的な免疫刺激剤(例えば、ムラミルペプチド[ムラミルペプチドとしては、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミン(nor−MDP)、N−アセチル−ムラミル−L−アラニル−D−イソグルタミニル−L−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミン MTP−PE)など]または細菌細胞壁成分を含むかまたは含まない)(例えば、(a)ミクロフリューダイザを使用して、ミクロン未満の粒子へと処方されたMF59TM[参考文献123の第10章;124、125](5% Squalene、0.5% Tween 80および0.5% Span 85を含む(必要に応じて、MTP−PEを含む)、(b)ミクロン未満のエマルジョンへと微小流動化されたか、またはより大きい粒子サイズのエマルジョンを生成するためにボルテックスされたかのいずれかである、SAF(10% Squalane、0.4% Tween 80、5% プルロニックブロックポリマーL121およびthr−MDPを含む)、ならびに(c)RibiTMアジュバント系(RAS)(Ribi Immunochem、Hamilton、MT)(2% Squalene、0.2% Tween 80、ならびにモノホスホリルリピドA(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)および細胞壁骨格(CWS)、好ましくはMPL+CWS(DetoxTM)からなる群由来の1以上の細菌細胞壁成分を含む);(3)単純な形態またはこれらから生成される粒子の形態のいずれかの、サポニンアジュバント[参考文献123の第22章](例えば、QS21またはStimulonTM(Cambridge Bioscience、Worcester、MA)(例えば、ISCOM(免疫刺激複合体);参考文献123の第23章)、このISCOMSは、さらなる界面活性剤を欠き得る(例えば、参考文献126);(4)フロイント完全アジュバント(CFA)およびフロイント不完全アジュバント(IFA);(5)サイトカイン(例えば、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12[127]など)、インターフェロン(例えば、γ−インターフェロン)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、腫瘍壊死因子(TNF)など);(6)モノホスホリルリピドA(MPL)または3−O−脱アシル化MPL(3dMPL)(例えば、参考文献128および129)(肺炎球菌の糖(例えば、参考文献130)と共に使用する場合、必要に応じて、実質的にミョウバンの非存在下で);(7)例えば、QS21および/または水中油エマルジョンとの3dMPLの組み合わせ(例えば、参考文献131、132および133);(8)CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(Romanら、Nat.Med.、1997、3、849−854;Weinerら、PNAS USA、1997、94、10833−10837;Davisら、J.Immunol.、1998、160、870−876;Chuら、J.Exp.Med.、1997、186、1623−1631;Lipfordら、Eur.J.Immunol.、1997、27、2340−2344;Moldoveanuら、Vaccine、1988、16、1216−1224、Kriegら、Nature、1995、374、546−549;Klinmanら、PNAS USA、1996、93、2879−2883;Ballasら、J.Immunol.、1996、157、1840−1845;Cowderyら、J.Immunol.、1996、156、4570−4575;Halpernら、Cell.Immunol.、1996、167、72−78;Yamamotoら、Jpn.J.Cancer Res.、1988、79、866−873;Staceyら、J.Immunol.、1996、157、2116−2122;Messinaら、J.Immunol.、1991、147、1759−1764;Yiら、J.Immunol.、1996、157、4918−4925;Yiら、J.Immunol.、1996、157、5394−5402;Yiら、J.Immunol.、1998、160、4755−4761;およびYiら、J.Immunol.、1998、160、5898−5906;国際特許出願WO96/02555、WO98/16247、WO98/18810、WO98/40100、WO98/55495、WO98/37919およびWO98/52581)(すなわち、少なくとも1つのCGジヌクレオチドを含み、必要に応じて、5−メチルシトシンがシトシンの代わりに使用されている);(8)ポリオキシエチレンエーテルまたはポリオキシエチレンエステル(例えば、参考文献134);(9)オクトキシノールと組み合わせたポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤[135]または少なくとも1つのさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール)と組み合わせたポリオキシエチレンアルキルエーテル界面活性剤もしくはポリオキシエチレンアルキルエステル界面活性剤[136];(10)サポニンおよび免疫刺激オリゴヌクレオチド(例えば、CpGオリゴヌクレオチド)[137];(11)免疫刺激剤および金属塩の粒子(例えば、参考文献138);(12)サポニンおよび水中油エマルジョン(例えば、参考文献139);(13)サポニン(例えば、QS21)+3dMPL+IL−12(必要に応じて、+ステロール)(例えば、参考文献140);(14)E.coli熱不安定性エンテロトキシン(「LT」)、またはその解毒変異体(例えば、K63変異体またはR72変異体)[例えば、参考文献141の第5章];(15)コレラ毒素(「CT」)またはその解毒変異体[例えば、参考文献141の第5章];(16)リポソーム[参考文献123の第13章および第14章];(17)キトサン[例えば、参考文献142];(18)二重鎖RNA;(19)必要に応じて、負に荷電した界面を有するように(例えば、SDSで)、または正に荷電した表面を有するように(例えば、カチオン性界面活性剤(例えば、CTAB)で)処理された、生体適合性かつ非毒性の物質(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)(例えば、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)から形成された、微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μmの粒子、より好ましくは直径約200nm〜約30μmの粒子、そして最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子);あるいは(20)組成物の効力を増強するための免疫刺激剤として作用する他の物質[例えば、参考文献123の第7章]。
【0063】
アルミニウム塩(特に、リン酸アルミニウムおよび/または水酸化アルミニウム)およびMF59は、本発明の糖抗原との使用のために好ましい。リン酸アルミニウムが使用される場合、このアルミニウム塩に1以上の糖を吸着させることが可能であるが、これらの糖を塩に吸着しないことが好ましく、そしてこのことは、溶液中に遊離のリン酸イオンを含むことによって(例えば、リン酸塩緩衝液の使用によって)促進される。水酸化アルミニウムが使用される場合、糖を塩に吸着させることが好ましい。アジュバントとしての水酸化アルミニウムの使用は、特に、セログループA由来の糖について有利である。
【0064】
本発明の組成物において、いくつかの抗原を水酸化アルミニウムに吸着させるが、他の抗原はリン酸アルミニウムと共に有することが可能である。4価のN.meningitidisセログループの組み合わせについて、例えば、以下の順列が利用可能である:
【0065】
【表1】
3価のN.meningitidisセログループの組み合わせについて、以下の順列が利用可能である:
【0066】
【表2】
一旦処方されると、本発明の組成物は、被験体に直接投与され得る。処置されるべき被験体は、動物であり得;特にヒト被験体が処置され得る。これらのワクチンは、子供および十代をワクチン接種するために特に有用である。これらは、全身的経路および/または粘膜経路によって送達され得る。
【0067】
代表的に、免疫原性組成物は、液体溶液または懸濁物のいずれかとして注射可能物として調製され;注射の前の液体ビヒクル中の溶液または懸濁物に適切な固体形態もまた、調製され得る。この調製物はまた、アジュバント効果を増強するために、乳濁化され得るかまたはリポソーム中にカプセル化され得る。組成物の直接送達は、一般に、非経口的である(例えば、皮下注射、腹腔内注射、静脈内注射もしくは筋内注射のいずれかによるか、または組織の間隙空間に送達される)。これらの組成物はまた、病変部に投与され得る。他の投与の様式としては、経口投与および肺投与、座剤、ならびに経皮適用(transdermalまたはtranscutaneous application)(例えば、参考文献143を参照のこと)、針および皮下噴射器が挙げられる。投薬処置は、単一用量スケジュールまたは複数用量スケジュール(例えば、ブースター用量を含む)であり得る。
【0068】
本発明のワクチンは、好ましくは滅菌されている。これらは、好ましくは発熱物質を含まない。これらは、好ましくは、例えば、pH6とpH8との間、一般には約pH7で緩衝化されている。ワクチンが水酸化アルミニウム塩を含む場合、ヒスチジン緩衝液を使用することが好ましい[144]。
【0069】
本発明のワクチンは、界面活性剤(例えば、Tween(例えば、Tween 80))を低レベル(例えば、<0.01%)で含み得る。本発明のワクチンは、特にこれらのワクチンが凍結乾燥される場合に、糖アルコール(例えば、マンニトール)またはトレハロース(例えば、約15mg/ml)を含み得る。
【0070】
個々の抗原の最適用量は、実験的に評価され得る。しかし、一般に、本発明の糖抗原は、1用量当たり0.1μgとl00μgとの間の各糖の用量で、0.5mlの代表的な投薬容量で投与される。この用量は、代表的には、1用量の糖当たり5μgと20μgとの間である。これらの値は、糖として測定される。
【0071】
本発明に従うワクチンは、予防的(すなわち、感染を予防するため)または治療的(すなわち、感染後に疾患を処置するため)のいずれかであり得るが、代表的には予防的である。
【0072】
本発明は、患者において免疫応答を惹起するための方法を提供し、この方法は、本発明に従うワクチンを患者に投与する工程を包含する。免疫応答は、好ましくは、髄膜炎菌性の疾患に対して保護的であり、そして体液性免疫応答および/または細胞性免疫応答を含み得る。この患者は、好ましくは子供である。
【0073】
この方法は、N.meningitidisに対してすでにプライムされた患者において、ブースター応答を惹起し得る。
【0074】
本発明はまた、動物において免疫応答を惹起するための医薬の製造における、本発明の多糖、オリゴ糖または結合体の使用を提供する。この医薬は、好ましくは、免疫原性組成物(例えば、ワクチン)である。この医薬は、好ましくは、Neisseria(例えば、meningitis、septicaemia、gonorrhoeaなど)、H.influenzae(例えば、otitis media、bronchitis、pneumonia、cellulitis、pericarditis、meningitisなど)または肺炎球菌(例えば、meningitis、sepsis、pneumoniaなど)によって引き起こされる疾患の予防および/または処置のためのものである。従って、細菌性髄膜炎の予防および/または処置が好ましい。
【0075】
ワクチンは、標準的な動物モデルにおいて試験され得る(例えば、参考文献145を参照のこと)。
【0076】
本発明はまた、沈殿した細菌莢膜多糖を可溶化するためのプロセスを提供し、ここで、エタノールが溶媒として使用される。
【0077】
(定義)
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」ならびに「含む(consisting)」を意味し、例えば、Xを「含む」組成物は、排他的にXから構成され得るか、または何らかの付加物(例えば、X+Y)を含み得る。
【0078】
数的値xに関して、用語「約」とは、例えば、x+10%を意味する。
【0079】
(発明を実施するための様式)
(A.髄膜炎菌性多糖の産生および精製)
セログループA、W135およびYの髄膜炎菌を、150mlのFranz Aを培地として含む500mlのフラスコ中で、12時間にわたって35±1℃で増殖させた。攪拌を、35mmのスロー(throw)Shakerを使用して150rpmに設定した。次いで、85mlの培養物を、培地としてWatsonを含む20Lの発酵槽に接種した。
【0080】
18.5時間後(W135およびY)または16.5時間後(A)、OD=10が達成された場合、この発酵を、300mlのホルマリンを添加することによって妨害し、次いで、インキュベーションの2時間後、発酵槽を10℃まで冷却した。上清を、遠心分離、その後の濾過(0.22μm)および30kDaの膜を用いる限外濾過によって回収した。
【0081】
次いで、粗製濃縮多糖を、100mg/mlの水溶液としてCTABの添加によって沈殿させた。添加した容量を、以下の表に示す。室温で12時間後、CTAB複合体を、遠心分離によって回収した。このCTAB複合体を、激しく攪拌しながら、16〜20時間にわたって室温にて95%エタノール溶液を添加することによって抽出した。添加したエタノールの容量を、以下の表に示す:
【0082】
【表3】
得られた懸濁物を、CUNO 10 SP深層フィルタを介して濾過した。濾液を、CUNO zetacarbonTMカートリッジを介して、OD275nm<0.2まで再循環させた。次いで、このZ carbon濾液を、0.22μmフィルタを介して収集および濾過した。多糖を、最終的に、CaCl2 2M水溶液(EtOH最終溶液の10〜12ml/l)の添加によって、エタノール相から沈殿させた。次いで、精製した多糖を、遠心分離によって収集し、95%エタノールで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。
【0083】
他の実験において、抽出に使用したエタノールの最終濃度は、異なった(図1)。セログループAの多糖について、80%と95%との間のエタノール範囲が最も有効であり、抽出効率は、より低い%では、減少した。セログループW135について、良好な抽出は、75%と90%との間のエタノールで達成され、95%ではあまり有効でなかった。セログループYについて、最良の結果は、75%と85%との間のエタノールで達成され、より高い%(例えば、90%、95%)は、あまり有効でなかった。一般に、本明細書中で報告されるエタノールの%を下回る%は、混入物(例えば、タンパク質)の同時抽出を増加させる傾向があったことに留意のこと。この段落において与えられたエタノールの%は、最終濃度(エタノール+水の総容量の%としてのエタノール)として表示されており、そして約50%(すなわち、500gのH2O/kg湿性ペースト)の、遠心分離によって回収されるCTAB−多糖ペースト中の水含量に基づく。この値は、小さいスケールアップ実験において実験的に決定された。
【0084】
(B.セログループA多糖の結合)
a)加水分解
セログループA髄膜炎菌多糖を、73℃にて約3時間、50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.7中で加水分解した。加水分解を、平均重合度(DP)約10(総有機リンとリン酸モノエステルとの間の(w/w)比により決定される場合)のオリゴ糖を得るよう制御した。
【0085】
(総有機リン)対(リンモノエステル(phosphorus monoester))のDP比は、図12に示されるように、旋光能(α)に逆比例する。この関係は、直接的なリン測定よりも好都合に加水分解の程度をモニターするのに使用され得る。
【0086】
b)サイズ分け(Sizing)
この工程は、加水分解プロセスの間に生成される短鎖オリゴ糖を除去する。上記で得られた加水分解産物を、30kDaカットオフメンブレン(12ダイアフィルトレーション量の5mM酢酸緩衝液、pH6.5)を通じて限外濾過した。高いMw種を含む保持物((retentate)を廃棄し;透過物(permeate)を、5mM酢酸緩衝液、pH6.5中で平衡化したQ―Sepharose Fast Flowカラムに充填した。次いで、このカラムを、5カラム量(CV)の平衡緩衝液で洗浄し、次いで、10CVの5mM酢酸緩衝液/125mM NaCl、pH6.5で洗浄して、DP≦6のオリゴ糖を除去した。次いで、サイズ分けされたオリゴ糖を、5CVの5mM酢酸緩衝液/0.5M NaCl、pH6.5で溶出した。
【0087】
溶出したオリゴ糖集団は、約15の平均DPを有する。
【0088】
c)還元末端での一級アミン基の導入
アンモニウム塩(酢酸塩または塩酸塩)を、終濃度49〜300g/Lの範囲で、サイズ分けしたオリゴ糖溶液に添加し、次いで、ナトリウム−シアノ−臭化水素を、終濃度12〜73g/Lの範囲で添加した。pHを6〜7.3の間に調整した後、この混合物を、37℃で5日間インキュベートした。
【0089】
次いで、アミノ−オリゴ糖を、13ダイアフィルトレーション量の0.5M NaCl、次いで、7ダイアフィルトレーション量の20mM NaClを用い、1kDaまたは3kDaカットオフメンブレンを用いてタンジェンシャルフロー限外濾過により精製した。精製したアミノ−オリゴ糖溶液を、参考文献146の手順によりリン含有量(この抗原の1つの化学活性)について分析し、そして参考文献147の手順により導入したアミノ基の量について分析した。
【0090】
次いで、精製したオリゴ糖を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥し、水を除去した。
【0091】
d)活性エステルへの誘導体化
乾燥したアミノ−オリゴ糖を、40mMアミノ基濃度で蒸留水に溶解し、次いで、9容量のDMSOを添加し、次いで、トリエチルアミンを終濃度200mMで添加した。得られた溶液に、アジピン酸N−ヒドロキシスクシンイミドジエステルを、終濃度480mMで添加した。
【0092】
この反応を、室温にて2時間、攪拌下で維持し、次いで、活性化オリゴ糖を、アセトン(80%v/v終濃度)を用いて沈殿させた。この沈殿を遠心分離により収集し、そしてアセトンを用いて数回洗浄して未反応アジピン酸N−ヒドロキシスクシンイミドジエステルおよび副産物を除去した。最後に、活性化オリゴ糖を減圧下で乾燥させた。
【0093】
オリゴ糖構造に導入した活性エステル基の量を、参考文献148に記載されるように、比色法により決定した。
【0094】
e)CRM197への結合
乾燥した活性化オリゴ糖を、CRM197の45mg/ml溶液を含有する0.01Mリン酸緩衝液、pH7.2に、12:1の活性エステル/タンパク質(mole/mole)比で添加した。この反応を、室温にて一晩、攪拌下で維持した。この期間の後、結合体を、疎水性クロマトグラフィーまたはタンジェンシャルフロー限外濾過により精製した。精製MenA−CRM197結合体を滅菌濾過し、そしてワクチン処方まで−20℃または−60℃で保存した。
【0095】
この結合体を、タンパク質含有量(microBCA Protein Assay)、MenA糖含有量(リンの比色分析)、遊離糖含有量、HPLCプロフィール(TSKgel G4000SW 7.5mm IDx30cmにおいて)、およびSDS−PAGEについて分析した。代表的な調製物の特徴を、以下の表に示す。
【0096】
【表4】
(C.セログループW135多糖の結合)
a)加水分解
群W髄膜炎菌多糖を、80℃にて約3時間、50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.7中で加水分解した。これにより、約15〜20の平均DP(シアル酸(SA)と還元末端SAとの間の比により決定される場合)を有するオリゴ糖が得られた。
【0097】
(総SA)対(還元末端SA)のDP比は、図13に示されるように、HPLC−SECにより決定される場合、KDに関連する。この関係は、直接的なSA測定よりも好都合に加水分解の程度をモニターするのに使用され得る。
【0098】
b)サイズ分け
この加水分解産物を、30kDaカットオフメンブレン(12〜20ダイアフィルトレーション量の5mM酢酸緩衝液/15〜30mM NaCl、pH6.5)を通じて限外濾過した。高いMW種を含む保持物を廃棄し、透過物を、5mM酢酸緩衝液/15mM NaCl、pH6.5中で平衡化したQ―Sepharose Fast Flowカラムに充填した。次いで、このカラムを、10CVの平衡緩衝液で洗浄して、DP≦3〜4のオリゴ糖を除去し、そして3CVの5mM酢酸緩衝液/500mM NaCl、pH6.5で溶出した。
【0099】
c)還元末端での一級アミノ基の導入
塩化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムを、終濃度300g/Lで、サイズ分けしたオリゴ糖溶液に添加し、次いで、ナトリウム−シアノ−臭化水素を、49または73g/Lの終濃度で添加した。この混合物を、50℃で3日間インキュベートした。
【0100】
次いで、アミノ−オリゴ糖を、セログループAについて記載されるようにタンジェンシャルフロー限外濾過により精製した。精製した物質を、シアル酸(参考文献149に従う比色方法)および/またはガラクトース(HPLC)(MenW135抗原の化学活性)の含有量について分析した。次いで、精製したオリゴ糖を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥し、水を除去した。
【0101】
d)活性エステルへの誘導体化
乾燥したアミノ−オリゴ糖を、セログループAについて上記されるようにして誘導体化した。
【0102】
e)CRM197への結合
結合を、セログループAについて上記されるように実施した(しかし、結合体を精製するために、30kDaメンブレンによるダイアフィルトレーションを使用した(50ダイアフィルトレーション量の10mMリン酸緩衝液、pH7.2))。精製した結合体を滅菌濾過し、そしてワクチン処方まで−20℃または−60℃で保存した。
【0103】
この結合体を、セログループAについて上記したのと同一のパラメータについて分析した。MenW糖含有量を、比色シアル酸決定により分析した。
【0104】
【表5】
(D.セログループY多糖の結合)
a)加水分解
群Y髄膜炎菌多糖を、セログループW135について上記されるように加水分解した。これにより、約15〜20の平均DP(SAと還元末端SA(上記C(a)で記載されるように間接的に好都合に測定される)との間の比により決定される場合)を有するオリゴ糖を得た。
【0105】
b)サイズ分け、c)アミノ基の導入、d)活性エステルへの誘導体化、およびe)結合
これらの工程を、セログループW135について上記されるように実施した。精製した結合体を滅菌濾過し、そしてワクチン処方まで−20℃または−60℃で保存した。
【0106】
この結合体を、セログループW135について上記されるのと同一様式で分析した。
【0107】
【表6】
(E.個々の結合体の免疫原性)
凍結したバルク結合体を解凍した。それぞれを、20μg糖/ml、5mMホスフェート、9mg/ml NaCl、リン酸アルミニウム(0.6mg/mlのAl3+濃度を得るまで)、pH7.2の終濃度になるまで攪拌しながら希釈した。次いで、この混合物を、攪拌せずに、2〜8℃で一晩維持し、そして、マウス免疫のために4μg糖/mlになるまで生理食塩水でさらに希釈した。
【0108】
第2セットのワクチンを、同一様式で各セログループについて調製した(しかし、リン酸アルミニウムを添加する代わりに、同量の水を添加した)。
【0109】
各免疫群につき10匹のBalb/cマウスに、0.5mlのワクチンを第0週および第4週で2度、s.c.注射した。免疫前、2度目の投薬の前日、および2度目の投薬の2週間後に、採血を行った。(a)ミョウバンを含む結合体ワクチンまたは含まない結合体ワクチン、(b)生理食塩水コントロール、および(c)非結合体多糖コントロールを用いて免疫を行った。
【0110】
特異的な抗多糖IgG抗体を、本質的に参考文献150に記載されるように、免疫動物の血清中で決定した。個々のマウス血清を、滴定曲線により二連で分析し、そしてGMTを、各免疫群について算出した。力価を、「Titerun」ソフトウェア(FDA)を用いて、Mouse Elisa Units(MEU)で算出した。抗多糖力価の特異性を、競合因子として関連する多糖を用いた競合ELISAにより決定した。
【0111】
図2に示されるように、MenA結合体は、動物中で高い抗体力価を誘導した。予想通り、非結合体多糖は、免疫原性ではなかった。アジュバントとしてのリン酸アルミニウムとの結合体処方物は、結合体単独により得られた力価と比較して、より高いレベルの抗体を誘導した。同様の結果を、MenY(図3)およびMenW135(図4)について観察した。
【0112】
post−II免疫応答のIgGサブクラスを、種々の群について測定した。特異的なサブクラスを、上記E節において総IgG力価の決定に使用したのと同一のELISA法を用いて決定した(しかし、二次抗体として、アルカリホスファターゼ−抗マウスIgG1、IgG2a、IgG2b、またはIgG3(Zymed)を用いた)。力価を、1:3200に希釈した血清を用いて、基質の発色の30分後に得られたOD405nmとして表し、これを図14(MenA)、15(MenW135)、および16(MenY)に示す。応答は、主に、サブクラスIgG1においてであり、これは、T依存性抗原によりマウス中で優先的に誘導されるサブクラスである。多糖は、本来、免疫学的メモリーを誘導し得ないT非依存性抗原であるので、これらのデータは、結合体が所望の効果を有していたことを示す。
【0113】
post−II血清をまた、細菌の補体媒介溶解を測定するインビトロアッセイを用いて、殺菌活性について試験した。post−II血清を、アッセイで使用する前に、56℃で30分間不活性化し、そして25%子ウサギ補体を、補体の供給源として使用した。殺菌力価を、以下の菌株に対して50%の細菌死滅を生じる相互血清希釈物として表した:MenA G8238、A1、F6124;MenW135 5554(OAc+)および242317(OAc−);MenY 242975(OAc−)および240539(OAc+)。
【0114】
MenAについての結果は、以下の通りである。
【0115】
【表7−1】
【0116】
【表7−2】
MenW135についての結果は、以下の通りである。
【0117】
【表8】
MenYについての結果は、以下の通りである。
【0118】
【表9】
(F.MenC結合体と組み合わせたMenA結合体の免疫原性)
CRM−MenC濃縮バルク(Chiron Vaccines、Italy製)を、CRM−MenA濃縮バルク(上記のようにして得た)と混合し、攪拌により希釈および混合した。3つの異なる調製物を作製した。各々は、20μg糖/mlのMenAを含むが、異なる量のMenC結合体を含んだ:(i)20μg糖/ml(ii)10μg糖/ml;(iii)5μg糖/ml。従って、MenA:MenCの比(w/w)は、(i)1:1;(ii)2:1;(iii)4:1であった。
【0119】
各調製物はまた、5mMリン酸ナトリウム、9mg/ml NaCl、リン酸アルミニウム(0.6mg/mlのAl3+濃度を与えるまで)、pH7.2を含んだ。次いで、各混合物を、攪拌せずに、28℃で一晩維持し、そしてさらにマウス免疫前に生理食塩水で1:5に希釈した。
【0120】
第2セットのワクチンを、同一の様式で調製した(しかし、リン酸アルミニウムを添加する代わりに、同量の水を添加した)。
【0121】
6つのワクチン各々について、10匹のBalb/cマウスを、上記のように免疫した。コントロール群は、生理食塩水またはMenA結合体のみを受けた。
【0122】
MenAおよびMenCについての抗多糖抗体を、上記のように決定した。
【0123】
MenA+MenC結合体の混合物を用いて得られた結果は、A成分とC成分との間の比(w/w)が、MenAの免疫原性に対して重要な役割を果たすことを、はっきりと示している。
【0124】
MenA結合体コントロールを用いて得られた特異的な抗MenApS力価は、同一投薬量で、MenA+MenCの組み合わせよりも高かった(ミョウバンアジュバントを含む場合も含まない場合も)(図5a)。より少量のMenC結合体を、この組み合わせにおいて使用した場合、より良好な抗MenApS力価が、MenA結合体成分により誘導された。同時に、抗MenC力価は、受容可能な程度を維持した(図5b)。
【0125】
モルモットモデルを用いた実験もまた行った。以前のように同一のリン酸アルミニウムアジュバント(非晶質ヒドロキシリン酸、0.84と0.92との間のPO4/Alモル比、0.6mgAl3+/ml)を用いて、3つの異なる調製物を作成した。
【0126】
【表10】
*糖として表す
これらの調製物を、生理食塩水で1:2に希釈し、そしてこれを用いてモルモットを免疫した。各免疫群につき5匹のモルモット(Hartelley系統、雌、450〜500グラム)に、0.5mlのワクチンを、第0日および第28日で2度、注射した。採血を、最初の免疫前、次いで第42日に行った。血清を、ELISAおよび血清殺菌アッセイ(MenA株MK83/94またはMenC株C11に対する)による分析まで−70℃で保存した。結果を図19に示す。
【0127】
(G.セログループC、W135、およびYの組み合わせワクチン)
セログループC、W135、およびY由来の多糖の結合体を、上記のように混合して、各結合体につき終濃度20μg糖/mlとした。このワクチンは、5mMリン酸ナトリウムおよび9mg/ml NaCl、pH7.2の終濃度を含んだ。一晩保存した後、この混合物を、免疫のために、各結合体につき4μg糖/mlを含むよう希釈した。
【0128】
免疫および分析を、以前のように実施した。
【0129】
この結果は、MenW135結合体の免疫原性が、MenW135結合体単独で得られる免疫原性と比較した場合、MenCおよびMenY結合体と組み合わせて投与された場合に増強されることを示す(図6)。MenYの免疫原性は、この組み合わせにおいて、個々の結合体で得られた免疫原性に匹敵し(図7)、そしてMenC結合体の免疫原性にも匹敵した(図8)。
【0130】
(H.セログループA、C、W135、およびYの組み合わせワクチン)
セログループA、C、W135、およびY由来の多糖の結合体を、上記のように混合して、セログループA、W135、およびY結合体について20μg糖/ml、そしてセログループC結合体について5μg糖/mlの終濃度とした。このワクチンは、5mMリン酸ナトリウムおよび9mg/ml NaCl、リン酸アルミニウム(0.6mg/mlのAl3+濃度を与えるまで)、pH7.2の終濃度を含んだ。次いで、この混合物を、攪拌せずに、2〜8℃で一晩維持し、そしてさらに、A、W135、およびY結合体については4μg糖/ml、ならびにC結合体については1μg糖/mlとなるよう生理食塩水で希釈した。この希釈混合物を免疫のために使用した。
【0131】
免疫および分析を以前のように実施した(コントロールは、セログループCを除く個々の結合体を含んだ)。
【0132】
図9は、以前のように、MenW135結合体の免疫原性が、MenA、MenC、およびMenY結合体と組み合わせて投与される場合に増強されたことを示す。図10は、MenY結合体の免疫原性が、MenA、MenC、およびMenW135結合体と組み合わせて送達される場合、有意に異ならないことを示す。図11は、MenA結合体の免疫原性が、MenC結合体を低用量(1/4)で投与した場合でさえも、組み合わせにおいて顕著に減少することを示す。この抗原性の競合は、非結合四価(ACWY)多糖ワクチンにおいて見られない[5]。
【0133】
(I.凍結乾燥したセログループA抗原)
セログループA N.meningitidisの莢膜多糖(capsular polysaccharide)は特に、加水分解に対して感受性である。従って、MenA莢膜オリゴ糖の結合体を、投与時の再構成の容易な凍結乾燥状態で調製した。再構成後に以下の成分を単一用量で与える成分を有する凍結乾燥形態を、調製した。
【0134】
【表11】
この組成物は、アジュバントを含まない。2つのアジュバントを、その再構成のために調製した。
【0135】
【表12】
*非晶質ヒドロキシホスフェート、0.84と0.92との間のPO4/Alモル比
注入のために水で再構成した場合、糖成分の安定性は以下の通りであった。
【0136】
【表13】
同じ4週の期間にわたって、pHは、2〜8℃と36〜38℃との両方においてpH7.2で安定であり、タンパク質含有量は、約24.5μg/mlで安定であり、そして水分含有量は、2.5%より下であった。
【0137】
2〜8℃でリン酸アルミニウムアジュバント溶液により再構成し、そしてその温度で保存した場合、安定性は以下の通りであった。
【0138】
【表14】
(J.セログループA、C、W135、およびY(凍結乾燥したセログループA結合体)の組み合わせワクチン)
水酸化アルミニウムアジュバント(2mg/ml)に吸着させたかまたはリン酸アルミニウムアジュバント(10mMリン酸緩衝液の存在下で、非晶質ヒドロキシホスフェート、0.84と0.92との間のPO4/Alモル比、0.6mg/mlのAl3+)と混合されたかのいずれかのMenC、W135、およびY成分の三価混合物を調製した。2つの三価混合物の組成は以下の通りであった:
【0139】
【表15】
*非晶質ヒドロキシホスフェート、0.84と0.92との間のPO4/Alモル比
水酸化物混合物については、糖成分の安定性は以下の通りであった:
【0140】
【表16−1】
【0141】
【表16−2】
同じ4週の期間にわたり、pHは、2〜8℃と36〜38℃との両方で、7.15±0.05で安定であった。
【0142】
リン酸塩混合物については、糖成分の安定性は、以下の通りであった。
【0143】
【表17】
同じ4週の期間にわたり、pHは、2〜8℃と36〜38℃との両方で、7.05±0.05で安定であった。
【0144】
三価液体組成物を希釈し、そして0.5mlを用いて凍結乾燥したMenA結合体を再構成した。得られた三価混合物を、1群あたり10匹のBalb/cマウス(雌6〜8週齢)に、第0日と第28日で皮下投与した。この混合物は、1用量あたり2μgの各糖結合体を含んだ。これは、単一ヒト用量(SHD)の1/5を表す。コントロールは、生理食塩水または非結合相同多糖であった。採血を、免疫前、次いで第42日に実施し、血清を−70℃で保存した。IgGを、上記のように決定した。
【0145】
使用される全ての結合体は、動物中で安全でありかつ免疫原性であった。GMTpost−II ELISA力価(95%信頼区間)は以下の通りであった。
【0146】
【表18】
図17は、(17A)MenA;(17B)MenC;(17C)MenW135;および(17D)MenYについてのIgGサブクラス分析の結果を示す。IgG1は、明らかに、最も突出したサブクラスである。
【0147】
血清殺菌力価は、以下の通りであった。
【0148】
【表19】
(K.セログループA、C、W135、およびYの組み合わせワクチン(異なる用量))
マウスを上記のように免疫した(しかし、ワクチン組成物は、異なる比の種々のオリゴ糖結合体を含んだ)。用量は、0.5、1、2、または4μg/用量と様々であった。凍結乾燥MenA−オリゴ結合体を、全ての実験で使用した。
【0149】
ELISA力価は、以下の通りであった。
【0150】
【表20−1】
【0151】
【表20−2】
血清殺菌力価は、以下の通りであった。
【0152】
【表21】
第2セットの実験を、MenAおよびMenCについては2μg/mlの糖の用量、MenYについてはその半分の用量、そしてMenW135についてはその1/4の用量を用いて実施した。ELISA力価は、以下の通りであった。
【0153】
【表22】
血清殺菌力価は、以下の通りであった。
【0154】
【表23】
(L.MenA、W135、およびYオリゴ糖結合体)
以下の表は、本発明の組み合わせ組成物を作製するのに適したMenA、MenW135、およびMenY結合体に関するデータを示す。
【0155】
【表24】
本発明は、例示のみの目的で記載されており、そして本発明の範囲および意図を維持しつつ改変がなされ得ることが理解される。
【0156】
(参考文献:これらの内容は、本明細書中でその全体が援用される)
【0157】
【表25】
【0158】
【表26】
【0159】
【表27】
【0160】
【表28】
【図面の簡単な説明】
【0161】
【図1】図1は、多糖の可溶化に対する、種々のエタノール:水比の影響を示す。
【図2】図2は、オリゴ糖抗原に対する、マウスにおいて獲得されたIgG力価を示す。図2は、セログループAのオリゴ糖を用いた結果を示す。
【図3】図3は、オリゴ糖抗原に対する、マウスにおいて獲得されたIgG力価を示す。図3は、セログループYについての結果を示す。
【図4】図4は、オリゴ糖抗原に対する、マウスにおいて獲得されたIgG力価を示す。図4は、セログループW135についての結果を示す。
【図5a】図5aは、セログループAおよびCについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたpost−II IgG力価を示す。図5aは、抗セログループA応答を示す。
【図5b】図5bは、セログループAおよびCについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたpost−II IgG力価を示す。図5bは、抗セログループC応答を示す。
【図6】図6は、セログループC、W135およびYについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたIgG力価を示す。図6は、抗セログループW135応答を示す。
【図7】図7は、セログループC、W135およびYについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたIgG力価を示す。図7は、抗セログループY応答を示す。
【図8】図8は、セログループC、W135およびYについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたIgG力価を示す。図8は、抗セログループC応答を示す。
【図9】図9は、セログループA、C、W135およびYについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたpost−II IgG力価を示す。図9は、抗セログループW135応答を示す。
【図10】図10は、セログループA、C、W135およびYについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたpost−II IgG力価を示す。図10は、抗セログループY応答を示す。
【図11】図11は、セログループA、C、W135およびYについてのオリゴ糖結合体の混合物を用いてマウスにおいて得られたpost−II IgG力価を示す。図11は、抗セログループA応答を示す。
【図12】図12は、異なる加水分解時間における、試験MenA多糖サンプルを使用して得られた較正曲線である。この曲線は、重合の程度の逆数と旋光能との間の線形関係を示す。
【図13】図13は、異なる加水分解時間における、試験MenY多糖サンプルを使用して得られた較正曲線である。この曲線は、重合の程度のlogとKD(分配係数)との間の線形関係を示す。
【図14】図14は、IgGサブクラスによって分割された、セログループ(14)A;(15)C;(16)W135および(17)Yについてのオリゴ糖結合体での免疫後にマウスにおいて得られた、post−II IgG力価を示す。
【図15】図15は、IgGサブクラスによって分割された、セログループ(14)A;(15)C;(16)W135および(17)Yについてのオリゴ糖結合体での免疫後にマウスにおいて得られた、post−II IgG力価を示す。
【図16】図16は、IgGサブクラスによって分割された、セログループ(14)A;(15)C;(16)W135および(17)Yについてのオリゴ糖結合体での免疫後にマウスにおいて得られた、post−II IgG力価を示す。
【図17】図17は、IgGサブクラスによって分割された、オリゴ糖結合体の4価混合物での免疫後にマウスにおいて得られた、post−II IgG力価を示す。
【図18】図18は、オリゴ糖結合体の調製を例示する。
【図19】図19は、モルモットモデルにおいて得られた、(A)抗MenA GMTおよび(B)抗MenC GMT(±95%の信頼区画)を示す。棒上の値は、血清殺菌性アッセイ(SBA)力価(すなわち、50%の殺傷を生じる血清希釈の逆数)である。
Claims (63)
- 細菌莢膜多糖を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、(a)該多糖の沈殿工程、次いで、(b)アルコールを用いて該沈殿した多糖の可溶化工程、を包含する、プロセス。
- 前記工程(a)が、臭化セチルトリメチルアンモニウムを使用する、請求項1に記載のプロセス。
- 工程(b)に用いられるアルコールが、エタノールを含む、請求項1または2に記載のプロセス。
- 前記エタノールが、50%と95%との間の最終濃度を有する、請求項3に記載のプロセス。
- 前記細菌莢膜多糖が、N.meningitidis由来である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記N.meningitidisが、セログループA、セログループW135、またはセログループY由来である、請求項5に記載のプロセス。
- 前記細菌莢膜多糖が、Haemophilus influenzaeまたはStreptococcus pneumoniae由来である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
- (c)工程(b)において得られた多糖を処理して、夾雑物を取除く工程、をさらに包含する、請求項1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記工程(c)が、濾過を包含する、請求項8に記載のプロセス。
- 前記工程(c)が、深層濾過、活性炭を通す濾過、サイズ濾過、および/または限外濾過を包含する、請求項9に記載のプロセス。
- 工程(b)または工程(c)において得られた多糖が、沈殿される、請求項1〜10のいずれか1項に記載のプロセス。
- オリゴ糖を形成するための加水分解の工程をさらに包含する、請求項1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
- 短い長さのオリゴ糖を取除くための、サイジングの工程をさらに包含する、請求項12に記載のプロセス。
- キャリアタンパク質に対する結合体化の工程をさらに包含する、請求項1〜13のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197ジフテリアトキソイドである、請求項14に記載のプロセス。
- 他の生物学的分子と混合する工程をさらに包含する、請求項1〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
- 請求項16に記載のプロセスであって、ここで、前記さらなる生物学的分子が、N.meningitidisのセログループCに由来の糖抗原、およびN.meningitidisのセログループBに由来のタンパク質抗原からなる群より選択される、プロセス。
- N.meningitidisのA株、C株、W135株および/またはY株由来の糖抗原が混合される、請求項16に記載のプロセス。
- ワクチン処方の工程をさらに包含する、請求項1〜18のいずれか1項に記載のプロセス。
- 前記ワクチン処方の工程が、前記糖抗原とアジュバントを混合する工程を包含する、請求項19に記載のプロセス。
- 前記アジュバントが、リン酸アルミニウムおよび/または水酸化アルミニウムである、請求項20に記載のプロセス。
- 請求項19、20、または21に記載のプロセスにより得られ得る、ワクチン。
- 患者において免疫応答を惹起させる方法であって、請求項22に記載のワクチンを該患者に投与する工程を包含する、方法。
- エタノールが溶媒として用いられる、沈殿した細菌莢膜多糖を可溶化するためのプロセス。
- 前記エタノールが、95:5のエタノール:水混合物の形態である、請求項24に記載のプロセス。
- 前記細菌莢膜多糖が、N.meningitidis由来である、請求項24または25に記載のプロセス。
- 前記N.meningitidisが、セログループA、セログループW135、またはセログループY由来である、請求項26に記載のプロセス。
- 少なくともセログループAおよびセログループCのN.meningitidis由来の莢膜多糖を含むワクチンであって、ここで、MenA糖:MenC糖の比(w/w)が、1より高い、ワクチン。
- 前記比が、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1以上である、請求項28に記載のワクチン。
- (a)セログループW135のN.meningitidis由来の莢膜糖と(b)1つ以上のさらなるセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖との混合物を含むワクチンであって、ここで、成分(a)の免疫原性は、成分(b)の非存在下で投与される場合よりも、成分(b)の存在下で投与される場合のほうがより高い、ワクチン。
- セログループW135のN.meningitidis由来の莢膜糖と1つ以上のさらなるセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖との相乗作用性の組合わせを含む、ワクチン。
- 前記1つ以上のさらなるセログループが、セログループA、セログループCおよびセログループYからなる群より選択される、請求項30または31に記載のワクチン。
- 2つ以上のセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖抗原の混合物を含むワクチンであって、これらの内の1つは、セログループW135であり、ここで、セログループW135に由来の糖抗原の免疫原性は、個々の莢膜糖と比較した場合、該混合物において増大される、ワクチン。
- 前記莢膜糖が、キャリアタンパク質と結合体化される、請求項28〜33のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記莢膜糖がオリゴ糖である、請求項28〜34のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197ジフテリアトキソイドである、請求項34または35に記載のワクチン。
- セログループW135のN.meningitidis由来の莢膜糖の免疫原性を増大させる方法であって、ここで、該莢膜多糖は、1つ以上のさらなるセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖と混合される、方法。
- 前記さらなるセログループが、セログループA、セログループC、およびセログループYからなる群より選択される、請求項37に記載の方法。
- 前記莢膜糖は、キャリアタンパク質に結合体化される、請求項37または38に記載の方法。
- 前記莢膜糖がオリゴ糖である、請求項39に記載の方法。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197ジフテリアトキソイドである、請求項39または40に記載の方法。
- セログループA、セログループC、セログループW135およびセログループYのN.meningitidisの少なくとも2つに由来の莢膜糖を含むワクチンであって、ここで、該莢膜糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、ワクチン。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197ジフテリアトキソイドである、請求項42に記載のワクチン。
- 前記莢膜糖がオリゴ糖である、請求項42または43に記載のワクチン。
- セログループA、セログループC、セログループW135およびセログループYのN.meningitidisの少なくとも2つに由来の莢膜糖を含むワクチンであって、ここで、該莢膜糖がオリゴ糖である、ワクチン。
- 前記オリゴ糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、請求項45に記載のワクチン。
- 前記キャリアタンパク質が、CRM197ジフテリアトキソイドである、請求項45に記載のワクチン。
- セログループCおよびセログループYに由来の糖を含む、請求項42から47のいずれか1項に記載のワクチン。
- セログループC、セログループW135、およびセログループYに由来の糖を含む、請求項42〜48のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記1つ以上の糖が、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、請求項42〜49のいずれか1項に記載のワクチン。
- 前記ワクチンが、リン酸アルミニウムアジュバントを含む、請求項42〜50のいずれか1項に記載のワクチン。
- (a)凍結乾燥した形態の、N.meningitidisのセログループAに由来の莢膜糖;および(b)液体形態のセログループC、セログループW135、およびセログループYのN.meningitidisの1つ以上に由来の莢膜糖を含む、キット。
- 前記1つ以上の糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、請求項52に記載のキット。
- 前記1つ以上の糖が、オリゴ糖である、請求項52または53に記載のキット。
- 前記1つ以上の糖が、水酸化アルミニウムに吸着される、請求項52、53、または54に記載のキット。
- 前記成分(b)が、リン酸アルミニウムアジュバントを含む、請求項52〜55のいずれか1項に記載のキット。
- 凍結乾燥した形態のN.meningitidisのセログループAに由来の結合体化莢膜オリゴ糖、および(b)液体形態の1つ以上のさらなる抗原を含む、キット。
- 請求項42〜50のいずれか1項に記載のワクチンを調製するための方法であって、該方法は、N.meningitidisのセログループAに由来の凍結乾燥した莢膜糖と、セログループC、セログループW135、およびセログループYの1つ以上に由来の莢膜糖とを混合する工程を包含し、ここで、該1以上の糖が、液体形態である、方法。
- 前記1つ以上の糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、請求項58に記載の方法。
- 前記1つ以上の糖が、オリゴ糖である、請求項58または59に記載の方法。
- 前記1つ以上の糖が、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、請求項58、59、または60に記載の方法。
- 前記ワクチンが、リン酸アルミニウムアジュバントを含む、請求項58〜61のいずれか1項に記載の方法。
- セログループAのオリゴ糖結合体およびセログループCのオリゴ糖結合体を含み、かつ、(i)リン酸アルミニウムアジュバントおよびリン酸緩衝液、または(ii)水酸化アルミニウムアジュバントおよびヒスチジン緩衝液をさらに含む、免疫原性組成物。
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