JP2009114211A - 莢膜性多糖類の可溶化および組合せワクチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】沈殿した細菌莢膜多糖は、溶媒としてアルコールを用いて効率的に再溶解され得る。本発明は、細菌莢膜多糖を精製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、(a)この多糖を沈殿させる工程、次いで、(b)エタノールを用いて沈殿した多糖を可溶化する工程を包含する。CTABは、工程(a)に用いられ得る。好ましくは、加水分解およびサイジングの後に、得られた物質は、キャリアタンパク質に結合体化され得、そしてワクチンとして処方され得る。また、セログループAおよびセログループCに由来の糖を含むワクチンにおいて、本発明は、MenA糖:MenC糖の比率(w/w)が、>1であるワクチンを提供する。
【選択図】図1
Description
本発明は、ワクチン、特に、髄膜炎菌性感染および髄膜炎菌性疾患に対するワクチンの分野にある。
本発明は、細菌性莢膜性多糖類を精製するためのプロセスを提供し、この方法は、(a)この多糖類の沈殿の工程、引き続く(b)エタノールを使用する沈殿した多糖類の可溶化の工程を包含する。この多糖類は、ワクチン、例えば、結合体ワクチン、特に、N.MeningitidisセログループA、セログループW135、およびセログループYに対する結合体を調製するために使用され得る。
(項目1)
細菌莢膜多糖を精製するためのプロセスであって、該プロセスは、(a)該多糖の沈殿工程、次いで、(b)アルコールを用いて該沈殿した多糖の可溶化工程、を包含する、プロセス。
(項目2)
前記工程(a)が、臭化セチルトリメチルアンモニウムを使用する、項目1に記載のプロセス。
(項目3)
工程(b)に用いられるアルコールが、エタノールを含む、項目1または2に記載のプロセス。
(項目4)
前記エタノールが、50%と95%との間の最終濃度を有する、項目3に記載のプロセス。
(項目5)
前記細菌莢膜多糖が、N.meningitidis由来である、項目1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目6)
前記N.meningitidisが、セログループA、セログループW135、またはセログループY由来である、項目5に記載のプロセス。
(項目7)
前記細菌莢膜多糖が、Haemophilus influenzaeまたはStreptococcus pneumoniae由来である、項目1〜4のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目8)
(c)工程(b)において得られた多糖を処理して、夾雑物を取除く工程、をさらに包含する、項目1〜7のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目9)
前記工程(c)が、濾過を包含する、項目8に記載のプロセス。
(項目10)
前記工程(c)が、深層濾過、活性炭を通す濾過、サイズ濾過、および/または限外濾過を包含する、項目9に記載のプロセス。
(項目11)
工程(b)または工程(c)において得られた多糖が、沈殿される、項目1〜10のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目12)
オリゴ糖を形成するための加水分解の工程をさらに包含する、項目1〜11のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目13)
短い長さのオリゴ糖を取除くための、サイジングの工程をさらに包含する、項目12に記載のプロセス。
(項目14)
キャリアタンパク質に対する結合体化の工程をさらに包含する、項目1〜13のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目15)
前記キャリアタンパク質が、CRM 197 ジフテリアトキソイドである、項目14に記載のプロセス。
(項目16)
他の生物学的分子と混合する工程をさらに包含する、項目1〜15のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目17)
項目16に記載のプロセスであって、ここで、前記さらなる生物学的分子が、N.meningitidisのセログループCに由来の糖抗原、およびN.meningitidisのセログループBに由来のタンパク質抗原からなる群より選択される、プロセス。
(項目18)
N.meningitidisのA株、C株、W135株および/またはY株由来の糖抗原が混合される、項目16に記載のプロセス。
(項目19)
ワクチン処方の工程をさらに包含する、項目1〜18のいずれか1項に記載のプロセス。
(項目20)
前記ワクチン処方の工程が、前記糖抗原とアジュバントを混合する工程を包含する、項目19に記載のプロセス。
(項目21)
前記アジュバントが、リン酸アルミニウムおよび/または水酸化アルミニウムである、項目20に記載のプロセス。
(項目22)
項目19、20、または21に記載のプロセスにより得られ得る、ワクチン。
(項目23)
患者において免疫応答を惹起させる方法であって、項目22に記載のワクチンを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目24)
エタノールが溶媒として用いられる、沈殿した細菌莢膜多糖を可溶化するためのプロセス。
(項目25)
前記エタノールが、95:5のエタノール:水混合物の形態である、項目24に記載のプロセス。
(項目26)
前記細菌莢膜多糖が、N.meningitidis由来である、項目24または25に記載のプロセス。
(項目27)
前記N.meningitidisが、セログループA、セログループW135、またはセログループY由来である、項目26に記載のプロセス。
(項目28)
少なくともセログループAおよびセログループCのN.meningitidis由来の莢膜多糖を含むワクチンであって、ここで、MenA糖:MenC糖の比(w/w)が、1より高い、ワクチン。
(項目29)
前記比が、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1以上である、項目28に記載のワクチン。
(項目30)
(a)セログループW135のN.meningitidis由来の莢膜糖と(b)1つ以上のさらなるセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖との混合物を含むワクチンであって、ここで、成分(a)の免疫原性は、成分(b)の非存在下で投与される場合よりも、成分(b)の存在下で投与される場合のほうがより高い、ワクチン。
(項目31)
セログループW135のN.meningitidis由来の莢膜糖と1つ以上のさらなるセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖との相乗作用性の組合わせを含む、ワクチン。
(項目32)
前記1つ以上のさらなるセログループが、セログループA、セログループCおよびセログループYからなる群より選択される、項目30または31に記載のワクチン。
(項目33)
2つ以上のセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖抗原の混合物を含むワクチンであって、これらの内の1つは、セログループW135であり、ここで、セログループW135に由来の糖抗原の免疫原性は、個々の莢膜糖と比較した場合、該混合物において増大される、ワクチン。
(項目34)
前記莢膜糖が、キャリアタンパク質と結合体化される、項目28〜33のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目35)
前記莢膜糖がオリゴ糖である、項目28〜34のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目36)
前記キャリアタンパク質が、CRM 197 ジフテリアトキソイドである、項目34または35に記載のワクチン。
(項目37)
セログループW135のN.meningitidis由来の莢膜糖の免疫原性を増大させる方法であって、ここで、該莢膜多糖は、1つ以上のさらなるセログループのN.meningitidis由来の莢膜糖と混合される、方法。
(項目38)
前記さらなるセログループが、セログループA、セログループC、およびセログループYからなる群より選択される、項目37に記載の方法。
(項目39)
前記莢膜糖は、キャリアタンパク質に結合体化される、項目37または38に記載の方法。
(項目40)
前記莢膜糖がオリゴ糖である、項目39に記載の方法。
(項目41)
前記キャリアタンパク質が、CRM 197 ジフテリアトキソイドである、項目39または40に記載の方法。
(項目42)
セログループA、セログループC、セログループW135およびセログループYのN.meningitidisの少なくとも2つに由来の莢膜糖を含むワクチンであって、ここで、該莢膜糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、ワクチン。
(項目43)
前記キャリアタンパク質が、CRM 197 ジフテリアトキソイドである、項目42に記載のワクチン。
(項目44)
前記莢膜糖がオリゴ糖である、項目42または43に記載のワクチン。
(項目45)
セログループA、セログループC、セログループW135およびセログループYのN.meningitidisの少なくとも2つに由来の莢膜糖を含むワクチンであって、ここで、該莢膜糖がオリゴ糖である、ワクチン。
(項目46)
前記オリゴ糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、項目45に記載のワクチン。
(項目47)
前記キャリアタンパク質が、CRM 197 ジフテリアトキソイドである、項目45に記載のワクチン。
(項目48)
セログループCおよびセログループYに由来の糖を含む、項目42から47のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目49)
セログループC、セログループW135、およびセログループYに由来の糖を含む、項目42〜48のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目50)
前記1つ以上の糖が、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、項目42〜49のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目51)
前記ワクチンが、リン酸アルミニウムアジュバントを含む、項目42〜50のいずれか1項に記載のワクチン。
(項目52)
(a)凍結乾燥した形態の、N.meningitidisのセログループAに由来の莢膜糖;および(b)液体形態のセログループC、セログループW135、およびセログループYのN.meningitidisの1つ以上に由来の莢膜糖を含む、キット。
(項目53)
前記1つ以上の糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、項目52に記載のキット。
(項目54)
前記1つ以上の糖が、オリゴ糖である、項目52または53に記載のキット。
(項目55)
前記1つ以上の糖が、水酸化アルミニウムに吸着される、項目52、53、または54に記載のキット。
(項目56)
前記成分(b)が、リン酸アルミニウムアジュバントを含む、項目52〜55のいずれか1項に記載のキット。
(項目57)
凍結乾燥した形態のN.meningitidisのセログループAに由来の結合体化莢膜オリゴ糖、および(b)液体形態の1つ以上のさらなる抗原を含む、キット。
(項目58)
項目42〜50のいずれか1項に記載のワクチンを調製するための方法であって、該方法は、N.meningitidisのセログループAに由来の凍結乾燥した莢膜糖と、セログループC、セログループW135、およびセログループYの1つ以上に由来の莢膜糖とを混合する工程を包含し、ここで、該1以上の糖が、液体形態である、方法。
(項目59)
前記1つ以上の糖が、キャリアタンパク質に結合体化される、項目58に記載の方法。
(項目60)
前記1つ以上の糖が、オリゴ糖である、項目58または59に記載の方法。
(項目61)
前記1つ以上の糖が、水酸化アルミニウムアジュバントに吸着される、項目58、59、または60に記載の方法。
(項目62)
前記ワクチンが、リン酸アルミニウムアジュバントを含む、項目58〜61のいずれか1項に記載の方法。
(項目63)
セログループAのオリゴ糖結合体およびセログループCのオリゴ糖結合体を含み、かつ、(i)リン酸アルミニウムアジュバントおよびリン酸緩衝液、または(ii)水酸化アルミニウムアジュバントおよびヒスチジン緩衝液をさらに含む、免疫原性組成物。
可溶性多糖類を沈殿させるための多くの技術が当該分野において公知である。好ましい方法は、1種以上のカチオン性界面活性剤を使用する。界面活性剤は、好ましくは、以下の一般式を有する:
R4は、アルキルまたはアリールを示し、そして
X−は、アニオンを示す。
再可溶化の後に、多糖類は、混入物を除くためにさらに処理され得る。これは、微量な混入物でさえ受容可能でない場合(例えば、ヒトワクチン作製のため)に、特に重要である。これは、代表的に、1つ以上の濾過工程を含む。
本発明のオリゴ糖、多糖および結合体は、他の生物学的分子と混合され得る。N.meningitidisの1つより多くのセログループに由来する糖の混合物は、例えば、セログループA+セログループC、セログループA+セログループW135、セログループA+セログループY、セログループC+セログループW135、セログループC+セログループY、セログループW135+セログループY、セログループA+セログループC+セログループW135、セログループA+セログループC+セログループY、セログループC+セログループW135+セログループY、セログループA+セログループC+セログループW135+セログループYなど由来の糖を含む組成物が好ましい。個々の糖抗原の保護的効力は、それらの結合によって除去されるが、実際の免疫原性(例えば、ELISA力価)は減少され得ることが好ましい。
−Helicobacter pylori(例えば、CagA(70〜73)、VacA(74、75)、NAP(76、77、78)、HopX(例えば、79)、HopY(例えば、79)および/またはウレアーゼ由来の抗原。
−Streptococcus pneumoniae(例えば、80、81、82)由来の糖抗原。
−A型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、不活性化ウイルス)(例えば、83、84)。−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原)(例えば、84、85)、これは、好ましくはリン酸アルミニウム上に吸着されている表面抗原である(86)。
−Haemophilus influenzae B由来の糖抗原(例えば、87)、好ましくは、リン酸アルミニウムに吸着されていないか、または吸着されている(88)。
−C型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、89)。
−N.gonorrhoeae由来の抗原(例えば、59〜62)。
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原(例えば、参考文献90〜96)。
−Chlamydia trachomatis由来の抗原(例えば、97)。
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原(例えば、98)。
−IPVのようなポリオ抗原(例えば、99、100)。
−凍結乾燥した不活性化ウイルス(例えば、102、RabAvertTM)のような狂犬病抗原(例えば、101)。
−麻疹、流行性耳下腺炎および/または風疹抗原(例えば、参考文献103の9、10および11章)。
−血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面タンパク質のようなインフルエンザ抗原(例えば、参考文献103の19章)。
−Moraxella catarrhalis由来の抗原(例えば、104)。
−Streptococcus agalactiae(連鎖球菌B群)由来の抗原(例えば、105、106)。
−Streptococcus pyogenes(連鎖球菌A群)由来の抗原(例えば、106、107、108)。
−Staphylococcus aureus由来の抗原(例えば、109)。
−RSウイルス(RSV(110、111))および/またはパラインフルエンザウイルス(PIV3(112))のようなパラミクソウイルス。
−Bacillus anthracis由来の抗原(例えば、113、114、115)。
−フラビウイルスファミリー(フラビウイルス属)のウイルス(例えば、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、デング熱ウイルスの4つのセログループ、ダニ媒介脳炎ウイルス、西ナイルウイルス)由来の抗原。
−ペストウイルス抗原(例えば、伝統的なブタエンテロウイルス、ウシのウイルス性下痢ウイルスおよび/またはボーダー病ウイルス)。
−パルボウイルス抗原(例えば、パルボウイルスB19に由来)。
−破傷風トキソイド(例えば、参考文献116)。
−百日咳血液毒(PT)ならびにB.pertussis由来の線維状血球凝集素(FHA)、必要に応じて、パータクチン(pertactin)ならびに/または凝集原2および凝集原3との併用(例えば、参考文献117および118)。
−細胞内百日咳抗原。
本発明はまた、N.meningitidisのセログループA、C、W135およびYのうち、少なくとも2つ(すなわち、2つ、3つまたは4つ)由来の莢膜糖を含むワクチンおよび免疫原性組成物を提供し、ここで、この莢膜糖は、キャリアタンパク質に結合体化されているか、そして/またはオリゴ糖である。このワクチンが、セログループA、C、W135およびY由来のたった2つの結合体化オリゴ糖または多糖を有する場合、これらは、好ましくは、セログループAおよびC由来ではない(参考文献6、119および120を参照のこと)。好ましい組成物は、セログループCおよびY由来の糖を含む。他の好ましい組成物は、セログループC、W135およびY由来の糖を含む。
本発明の多糖、オリゴ糖および結合体は、免疫原性組成物およびワクチン中に含めることに特に適する。従って、本発明のプロセスは、免疫原性組成物またはワクチンとして、多糖、オリゴ糖または結合体を処方する工程を包含し得る。本発明は、この方法で入手可能な組成物またはワクチンを提供する。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」ならびに「含む(consisting)」を意味し、例えば、Xを「含む」組成物は、排他的にXから構成され得るか、または何らかの付加物(例えば、X+Y)を含み得る。
(A.髄膜炎菌性多糖の産生および精製)
セログループA、W135およびYの髄膜炎菌を、150mlのFranz Aを培地として含む500mlのフラスコ中で、12時間にわたって35±1℃で増殖させた。攪拌を、35mmのスロー(throw)Shakerを使用して150rpmに設定した。次いで、85mlの培養物を、培地としてWatsonを含む20Lの発酵槽に接種した。
a)加水分解
セログループA髄膜炎菌多糖を、73℃にて約3時間、50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.7中で加水分解した。加水分解を、平均重合度(DP)約10(総有機リンとリン酸モノエステルとの間の(w/w)比により決定される場合)のオリゴ糖を得るよう制御した。
この工程は、加水分解プロセスの間に生成される短鎖オリゴ糖を除去する。上記で得られた加水分解産物を、30kDaカットオフメンブレン(12ダイアフィルトレーション量の5mM酢酸緩衝液、pH6.5)を通じて限外濾過した。高いMw種を含む保持物((retentate)を廃棄し;透過物(permeate)を、5mM酢酸緩衝液、pH6.5中で平衡化したQ―Sepharose Fast Flowカラムに充填した。次いで、このカラムを、5カラム量(CV)の平衡緩衝液で洗浄し、次いで、10CVの5mM酢酸緩衝液/125mM NaCl、pH6.5で洗浄して、DP≦6のオリゴ糖を除去した。次いで、サイズ分けされたオリゴ糖を、5CVの5mM酢酸緩衝液/0.5M NaCl、pH6.5で溶出した。
アンモニウム塩(酢酸塩または塩酸塩)を、終濃度49〜300g/Lの範囲で、サイズ分けしたオリゴ糖溶液に添加し、次いで、ナトリウム−シアノ−臭化水素を、終濃度12〜73g/Lの範囲で添加した。pHを6〜7.3の間に調整した後、この混合物を、37℃で5日間インキュベートした。
乾燥したアミノ−オリゴ糖を、40mMアミノ基濃度で蒸留水に溶解し、次いで、9容量のDMSOを添加し、次いで、トリエチルアミンを終濃度200mMで添加した。得られた溶液に、アジピン酸N−ヒドロキシスクシンイミドジエステルを、終濃度480mMで添加した。
乾燥した活性化オリゴ糖を、CRM197の45mg/ml溶液を含有する0.01Mリン酸緩衝液、pH7.2に、12:1の活性エステル/タンパク質(mole/mole)比で添加した。この反応を、室温にて一晩、攪拌下で維持した。この期間の後、結合体を、疎水性クロマトグラフィーまたはタンジェンシャルフロー限外濾過により精製した。精製MenA−CRM197結合体を滅菌濾過し、そしてワクチン処方まで−20℃または−60℃で保存した。
a)加水分解
群W髄膜炎菌多糖を、80℃にて約3時間、50mM酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.7中で加水分解した。これにより、約15〜20の平均DP(シアル酸(SA)と還元末端SAとの間の比により決定される場合)を有するオリゴ糖が得られた。
この加水分解産物を、30kDaカットオフメンブレン(12〜20ダイアフィルトレーション量の5mM酢酸緩衝液/15〜30mM NaCl、pH6.5)を通じて限外濾過した。高いMW種を含む保持物を廃棄し、透過物を、5mM酢酸緩衝液/15mM NaCl、pH6.5中で平衡化したQ―Sepharose Fast Flowカラムに充填した。次いで、このカラムを、10CVの平衡緩衝液で洗浄して、DP≦3〜4のオリゴ糖を除去し、そして3CVの5mM酢酸緩衝液/500mM NaCl、pH6.5で溶出した。
塩化アンモニウムまたは酢酸アンモニウムを、終濃度300g/Lで、サイズ分けしたオリゴ糖溶液に添加し、次いで、ナトリウム−シアノ−臭化水素を、49または73g/Lの終濃度で添加した。この混合物を、50℃で3日間インキュベートした。
乾燥したアミノ−オリゴ糖を、セログループAについて上記されるようにして誘導体化した。
結合を、セログループAについて上記されるように実施した(しかし、結合体を精製するために、30kDaメンブレンによるダイアフィルトレーションを使用した(50ダイアフィルトレーション量の10mMリン酸緩衝液、pH7.2))。精製した結合体を滅菌濾過し、そしてワクチン処方まで−20℃または−60℃で保存した。
a)加水分解
群Y髄膜炎菌多糖を、セログループW135について上記されるように加水分解した。これにより、約15〜20の平均DP(SAと還元末端SA(上記C(a)で記載されるように間接的に好都合に測定される)との間の比により決定される場合)を有するオリゴ糖を得た。
これらの工程を、セログループW135について上記されるように実施した。精製した結合体を滅菌濾過し、そしてワクチン処方まで−20℃または−60℃で保存した。
凍結したバルク結合体を解凍した。それぞれを、20μg糖/ml、5mMホスフェート、9mg/ml NaCl、リン酸アルミニウム(0.6mg/mlのAl3+濃度を得るまで)、pH7.2の終濃度になるまで攪拌しながら希釈した。次いで、この混合物を、攪拌せずに、2〜8℃で一晩維持し、そして、マウス免疫のために4μg糖/mlになるまで生理食塩水でさらに希釈した。
CRM−MenC濃縮バルク(Chiron Vaccines、Italy製)を、CRM−MenA濃縮バルク(上記のようにして得た)と混合し、攪拌により希釈および混合した。3つの異なる調製物を作製した。各々は、20μg糖/mlのMenAを含むが、異なる量のMenC結合体を含んだ:(i)20μg糖/ml(ii)10μg糖/ml;(iii)5μg糖/ml。従って、MenA:MenCの比(w/w)は、(i)1:1;(ii)2:1;(iii)4:1であった。
これらの調製物を、生理食塩水で1:2に希釈し、そしてこれを用いてモルモットを免疫した。各免疫群につき5匹のモルモット(Hartelley系統、雌、450〜500グラム)に、0.5mlのワクチンを、第0日および第28日で2度、注射した。採血を、最初の免疫前、次いで第42日に行った。血清を、ELISAおよび血清殺菌アッセイ(MenA株MK83/94またはMenC株C11に対する)による分析まで−70℃で保存した。結果を図19に示す。
セログループC、W135、およびY由来の多糖の結合体を、上記のように混合して、各結合体につき終濃度20μg糖/mlとした。このワクチンは、5mMリン酸ナトリウムおよび9mg/ml NaCl、pH7.2の終濃度を含んだ。一晩保存した後、この混合物を、免疫のために、各結合体につき4μg糖/mlを含むよう希釈した。
セログループA、C、W135、およびY由来の多糖の結合体を、上記のように混合して、セログループA、W135、およびY結合体について20μg糖/ml、そしてセログループC結合体について5μg糖/mlの終濃度とした。このワクチンは、5mMリン酸ナトリウムおよび9mg/ml NaCl、リン酸アルミニウム(0.6mg/mlのAl3+濃度を与えるまで)、pH7.2の終濃度を含んだ。次いで、この混合物を、攪拌せずに、2〜8℃で一晩維持し、そしてさらに、A、W135、およびY結合体については4μg糖/ml、ならびにC結合体については1μg糖/mlとなるよう生理食塩水で希釈した。この希釈混合物を免疫のために使用した。
セログループA N.meningitidisの莢膜多糖(capsular polysaccharide)は特に、加水分解に対して感受性である。従って、MenA莢膜オリゴ糖の結合体を、投与時の再構成の容易な凍結乾燥状態で調製した。再構成後に以下の成分を単一用量で与える成分を有する凍結乾燥形態を、調製した。
注入のために水で再構成した場合、糖成分の安定性は以下の通りであった。
水酸化アルミニウムアジュバント(2mg/ml)に吸着させたかまたはリン酸アルミニウムアジュバント(10mMリン酸緩衝液の存在下で、非晶質ヒドロキシホスフェート、0.84と0.92との間のPO4/Alモル比、0.6mg/mlのAl3+)と混合されたかのいずれかのMenC、W135、およびY成分の三価混合物を調製した。2つの三価混合物の組成は以下の通りであった:
水酸化物混合物については、糖成分の安定性は以下の通りであった:
マウスを上記のように免疫した(しかし、ワクチン組成物は、異なる比の種々のオリゴ糖結合体を含んだ)。用量は、0.5、1、2、または4μg/用量と様々であった。凍結乾燥MenA−オリゴ結合体を、全ての実験で使用した。
以下の表は、本発明の組み合わせ組成物を作製するのに適したMenA、MenW135、およびMenY結合体に関するデータを示す。
Claims (31)
- 細菌莢膜多糖をキャリアタンパク質に対して結合体化するための方法であって、該方法は、
(a)(i)1種以上のカチオン性界面活性剤を用いて該多糖を沈殿させる工程に続いて、(ii)アルコールを用いて該沈殿した多糖を可溶化する工程、を包含する、該多糖を精製する工程;および
(b)該多糖をキャリアタンパク質に対して結合体化する工程
を包含し、該細菌莢膜多糖は、Neisseria meningitidisのセログループA、Neisseria meningitidisのセログループW135、Neisseria meningitidisのセログループY、Haemophilus influenzaeまたはStreptococcus pneumoniae由来である、方法。 - 前記カチオン性界面活性剤が、以下の一般式:
を有し、該式において:
R 1 、R 2 およびR 3 は、同じであるかまたは異なり、そしてそれぞれは、アルキルまたはアリールを示し;あるいは、R 1 およびR 2 は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、5員または6員の飽和複素環式環を形成し、そしてR 3 は、アルキルまたはアリールを示し;あるいは、R 1 、R 2 およびR 3 は、これらが結合する窒素原子と一緒になって、この窒素原子において不飽和な5員または6員の複素環式環を形成し、
R 4 は、アルキルまたはアリールを示し、そして
X − は、アニオンを示す、
請求項1に記載の方法。 - 前記1つ以上のカチオン性界面活性剤が、セチルトリメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩、ミリスチルトリメチルアンモニウム塩またはヘキサジメトリンブロミドを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(b)に用いられるアルコールが、エタノールを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記エタノールが、50%と95%との間の最終濃度を有する、請求項4に記載の方法。
- 前記精製がさらに、(c)工程(b)において得られた多糖を処理して、夾雑物を取除く工程、を包含する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)が、濾過を包含する、請求項6に記載の方法。
- 工程(c)が、深層濾過、活性炭を通す濾過、サイズ濾過、および限外濾過のうち1つ以上を包含する、請求項7に記載の方法。
- 工程(b)または工程(c)において得られた多糖が、その後沈殿される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記沈殿が、カルシウム塩またはナトリウム塩の添加によってなされる、請求項9に記載の方法。
- オリゴ糖を形成するための加水分解の工程をさらに包含する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 短い長さのオリゴ糖を取除くための、サイジングの工程をさらに包含する、請求項11に記載の方法。
- 前記糖が、結合体化の前に活性化される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記活性化が、シアニル化試薬を含む、請求項13に記載の方法。
- 前記結合体化がリンカーを用いて行われる、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キャリアタンパク質が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよびCRM 197 ジフテリアトキソイドからなる群より選択される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 結合体化の後に、遊離および結合した糖が分離される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記結合体化がリンカーを用いて行われる、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記結合体を他の生物学的分子と混合する工程をさらに包含する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記さらなる生物学的分子が、Neisseria meningitidisのセログループCに由来の糖抗原、および、Neisseria meningitidisのセログループBに由来のタンパク質抗原からなる群より選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記他の生物学的分子が、セログループA、セログループC、セログループW135もしくはセログループYに由来の1つ以上のNeisseria meningitidis糖抗原、または、これらの混合物である、請求項19に記載の方法。
- 前記混合が、セログループAおよびセログループCの両方に由来する莢膜糖を含み、MenA糖:MenC糖の比(w/w)が2:1である組成物を提供する、請求項21に記載の方法。
- 前記混合が、セログループYに由来の莢膜糖と、セログループCおよびセログループW135のうち一方もしくは両方に由来の莢膜糖とを含む組成物を提供し、ここで、MenY糖:MenW135糖の比(w/w)が1より大きく、そして/または、MenY糖:MenC糖の比(w/w)が1未満である、請求項21に記載の方法。
- 前記混合が、セログループA、セログループC、セログループW135およびセログループYに由来の莢膜糖を含む組成物を提供し、ここで、セログループA:セログループC:セログループW135:セログループYが、1:1:1:1、1:1:1:2、2:1:1:1、4:2:1:1、8:4:2:1、4:2:1:2、8:4:1:2、4:2:2:1、2:2:1:1、4:4:2:1、2:2:1:2、4:4:1:2または2:2:2:1の比を有する、請求項21に記載の方法。
- 前記結合体化糖が0.5:1と5:1との間の糖:タンパク質比(w/w)を有する、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- ワクチン処方の工程をさらに包含する、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ワクチン処方の工程が、前記糖抗原とアジュバントを混合する工程を包含する、請求項26に記載の方法。
- 前記アジュバントが、リン酸アルミニウムアジュバント、水酸化アルミニウムアジュバントまたはこれらの組合せである、請求項27に記載の方法。
- 1つ以上のカチオン性界面活性剤を用いて沈殿され、その後、溶媒としてエタノールを用いて可溶化された細菌莢膜多糖をキャリアタンパク質に対して結合体化するための方法であって、ここで、
該莢膜多糖は、Neisseria meningitidisのセログループA、Neisseria meningitidisのセログループW135、Neisseria meningitidisのセログループY、Haemophilus influenzaeまたはStreptococcus pneumoniae由来である、方法。 - 前記キャリアタンパク質が、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイドおよびCRM 197 ジフテリアトキソイドからなる群より選択される、請求項29に記載の方法。
- 前記エタノールが、95:5のエタノール:水の混合物の形態である、請求項29または請求項30に記載の方法。
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