TR201808055T4 - Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları. - Google Patents

Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları. Download PDF

Info

Publication number
TR201808055T4
TR201808055T4 TR2018/08055T TR201808055T TR201808055T4 TR 201808055 T4 TR201808055 T4 TR 201808055T4 TR 2018/08055 T TR2018/08055 T TR 2018/08055T TR 201808055 T TR201808055 T TR 201808055T TR 201808055 T4 TR201808055 T4 TR 201808055T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
polysaccharide
process according
saccharide
saccharides
serogroups
Prior art date
Application number
TR2018/08055T
Other languages
English (en)
Inventor
Costantino Paolo
Original Assignee
Glaxosmithkline Biologicals Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9917070&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201808055(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxosmithkline Biologicals Sa filed Critical Glaxosmithkline Biologicals Sa
Publication of TR201808055T4 publication Critical patent/TR201808055T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/095—Neisseria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J1/00—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites
    • A23J1/04—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites from fish or other sea animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23J—PROTEIN COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS; WORKING-UP PROTEINS FOR FOODSTUFFS; PHOSPHATIDE COMPOSITIONS FOR FOODSTUFFS
    • A23J1/00—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites
    • A23J1/20—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites from milk, e.g. casein; from whey
    • A23J1/205—Obtaining protein compositions for foodstuffs; Bulk opening of eggs and separation of yolks from whites from milk, e.g. casein; from whey from whey, e.g. lactalbumine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
    • A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/22—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Neisseriaceae (F)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/285—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Pasteurellaceae (F), e.g. Haemophilus influenza
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09F—NATURAL RESINS; FRENCH POLISH; DRYING-OILS; DRIERS (SICCATIVES); TURPENTINE
    • C09F1/00—Obtaining purification, or chemical modification of natural resins, e.g. oleo-resins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09G—POLISHING COMPOSITIONS; SKI WAXES
    • C09G1/00—Polishing compositions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/831—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving capsular polysaccharide of bacterium, e.g. polyribosyl ribitol phosphate

Abstract

Bir bakteriyel kapsüler polisakkariti saflaştırmak ve bir taşıyıcı proteine konjuge etmek için bir proses olup, aşağıdaki adımları içerir: polisakkaritin saflaştırılması, (a) bir ya da daha fazla katyonik deterjan kullanılarak polisakaritin çökeltilmesi, ardından (b) çökeltilen polisakaritin bir alkol kullanılarak çözünürleştirilmesi, polisakkaridin bir taşıyıcı proteine konjugasyonu adımlarını içerir, burada taşıyıcı protein bir bakteriyel toksindir ya da toksoittir ve burada konjugasyon bir bağlayıcı ile gerçekleştirilir, burada bakteriyel kapsüler polisakkarit Neisseria meningitidis serogrup A, W135 ya da Y?den ya da Haemophiius influenzae'den ya da Streptococcus pneumoniae'den gelir.

Description

TARIFNAMEKAPSULER POLISAKARITLERIN COZUNURLESTIRILMESI VE KOMBINASYON ASILARITEKNIK SAHA Bu bulus, özellikle meningokok enfeksiyonuna ve hastaligina karsiolmak üzere, asilar sahasina yöneliktir.GEÇMIS TEKNOLOJINeisseria meningitidis, bir Gram negatif insan patojenidir. Farenkste koloiiize olarak inenenjite ve zaman zaman meneiijit olmadiginda septisemiye neden olur. N.g0n0rrh0eae ile yakindan iliskili olmakla birlikte meningokoku net bir sekilde ayirt eden 'Özellik, tüm patojenik meningokoklarda bulunan bir polisakarit kapsülüdür.Organizmanin kapsüler polisakaritine dayanarak on iki N.meningitidis serogrubu tanimlanmistir (A, B, C, H, I, K, L, 29E, W135, X, Y ve Z).
A Grubu, alt Sahra Afrika°sinda epideinik hastalikta en sik sekilde gösterilen patojendir. B ve C serogruplari, ABDade ve çogu gelismis ülkede vakalarin büyük kismindan sorumludur. W135 ve Y serogruplari, ABD'de ve gelismis ülkelerde geri kalan vakalardan sorumludur.N.meningitidis”ten kapsüler polisakaritler tipik olarak polisakarit çökeltme (örn., bir katyonik deterjan kullanilarak), etanol ileparçalama, soguk fenol ile özümleme (proteini çikartmak için) veultra-santrifujleine (LPS”yi çikartmak için) adimlarini içeren bir proses ile hazirlanir [Örn., ref. l].A, C, Y ve Wl35 serogruplarindan kapsüler polisakaritlerin bir tetravalent asisi birçok yildir bilinmektedir [2, 3] ve insan kullaniini için lisans almistir. Ergenlerde ve yetiskinlerde etkili olinakla birlikte bebeklerde zayif bir immün tepkisi ve kisa süreli koruma saglar ve kullanilamaz [örn., 4] . Bunun nedeni, polisakaritlerin boost edilemeyen zayif bir immün tepkisi indükleyen, T hücresinden bagimsiz antijenler olmasidir. Bu asidaki polisakaritler konjüge edilmez ve l:'l:l:l oraninda bulunur [5]. MENCEVAX ACWYTM, liyofilize edilmis formundan yeniden olusturuldugunda saflastirilmis her polisakaritten 50ug ihtiva eder.Konj'ûge edilmis C serogrubu oligosakaritler de insan kullanimi için onaylaninistir ['orn., MenjugateTM; ref. 6]. Bununla birlikte A, Wl35 ve Y serogruplarina karsi kon jügat asilarinda ve bunlarin üretiminde gelistirme yapilmasina ihtiyaç vardir.EP 0 072 513 El, saflastirilmis bakteriyel kapsüler antijenik polisakaritlerin hazirlanmasina yönelik bir proses, elde edilen ürünler ve bunlariii kullaniinlarini tarif eder. Lei QP et al (2000) (Developinents in Biologicals 103, 259-264) ineningokokkal polisakkarit-difteri toksoit konjugat asilarinda serbest polisakkaridin kantifikasyonunu tarif eder.WO 02/058737 A2 bir multivalent ineningokokkal polisakkarit- proteini konjugat asisini tarif eder. EP 0 208 375 A2 trivalent immünojenik aktiviteye sahip olan glikoproteinik konjugatlari tarifeder.BULUSUN AÇIKLAMASI Bulus, bir bakteriyel kapsüler polisakaritin saflastirilmasina ve birtasiyici proteine kon jugatlanmasina yönelik bir proses saglar:polisakkaridin saflastirilmasi, (a) bir ya da daha fazla katyonik deterjan kullanilarak polisakaritin çökeltilmesi, ardindan (b) çökeltilen polisakaritin bir alkol kullanilarak çözünürlestirilmesi, (0) (b) adiminda elde edilen polisakaritin, kirleticilerin çikarilmasi ainaciyla bir veya daha fazla filtreleme adimi kullanilarak isleme tabi tutulmasi, sonra (d) (0) adiininda elde edilen polisakaritin, katyonlarindegistirilmesi suretiyle çökeltilmesi, vepolisakkaridin bir tasiyici proteine konjugasyonu adimlarini içerir, burada tasiyici protein bir bakteriyel toksindir ya da toksoittir veburada kon jugasyon bir baglayici ile gerçeklestirilir,burada bakteriyel kapsüler polisakkarit Neisseria meningitidis serogrup A°dan gelir ve burada katyonik deterjan(lar) bir setiltrimetilamonyum tuzunu, bir tetrabütilamonyum tuzunu, bir miristiltrimetilamonyum tuzunu ve/Veya hekzadimetrin bromi'ir'ûiçerir.Çökeltme ve etanol ile çöz'ûn'ûrIestinneÇözülebilen polisakaritlerin çökeltilmesine yönelik birçok teknik bu konuda bilinmektedir. Tercih edilen yöiitemlerde bir veya daha fazla katyonik deterjan kullanilir. Deterjanlar tercihen asagidaki genelformüle sahiptir:RiR` burada: R1, R2 ve R3, ayni veya farklidir ve her biri, alkili veya arili belirtir; veya R1 ve R2, bunlarin eklendigi nitro jen atomu ile birlikte, 5 veya 6 elemanli, doymus bir heterosiklik halka olusturur ve R3, alkili veya arili belirtir; veya R1, R2 ve R3, bunlarin eklendigi nitro jen atomu ile birlikte, nitrojen atomunda doymamis, 5 veya 6 elemanli bir heterosiklik halka olusturur,R4, alkili veya arili belirtir veX', bir anyonu gösterir.Yöntemde kullanilmak üzere özellikle tercih edilen deterjanlar, tetrabutilainonyum ve setiltrimetilamonyuin tuzlaridir (örn., broinid tuzlari). Setiltrimetilamonyum bromid ('CTAB') özellikle tercih edilir [8]. CTAB ayrica heksadesiltrimetilamonyum bromid, setrimonyum bromid, CetaVlon ve Centimid olarak bilinir. Diger deterjanlar arasinda heksadimetrin bromid ve miristiltrimetilamonyum tuzlari bulunur.Kapsüler polisakaritler, kültür sirasinda ortam içine salinir. Buna göre çökeltme için baslangiç materyali tipik olarak santrifüjlenmis bir bakteri kültüründen gelen süpematan olacaktir veya konsantre edilmis bir kültür olacaktir.Çökeltme adimi, polisakaritler için seçici olabilir, ancak tipik olarak diger bilesenleri (om, proteinler, nükleik asit vb.) de birlikte çökeltecektir.Çökelen polisakarit, çözünürlestirme öncesinde santrifüj yoluylatoplanabilir.Çökeltmeden sonra polisakarit (tipik olarak katyonik deterjan ile bir kompleks halinde) yeniden çözünürlestirilir. Kirleticileri (örn., proteinler, nükleik asit Vb.) en aza indirmek için polisakarit içir nispeten seçici olan bir solventin kullanilmasi tercih edilir. Bu baglamda etanolun avantajli oldugu kesfedilmistir ve bu, CTAB- polisakarit kompleksi için yüksek oranda seçicidir. Baska alt alkoller (Örn., metanol, propan-l-ol, propan-2-ol, butan-l-ol, butan-2-ol, 2- metil-prOpan-l-ol, 2-metil-pr0pan-2-ol, dioller Vb.) kullanilabilir.
Etanol tercihen çökelen polisakarite, %50 ile %95 arasinda (örn., yaklasik %55, %60, %65, %70, %75, %80, %85 veya yaklasik %90) ve tercihen %75 ile %95 arasinda nihai etanol konsantrasyonu (toplam etanol ve su içerigi bazinda) verecek sekilde ilave edilir. Optimum nihai etanol konsantrasyonu, polisakaritin elde edildigi bakterinin serogrubuna bagli olabilir.Etanol, çökelen polisakarite saf formda ilave edilebilir veya karisabilen bir solvent (örn., su) ile seyreltilmis bir formda ilave edilebilir. Tercih edilen solvent karisimlari, etanolzsu karisimlari olup tercih edilen oran yaklasik 70:30 ile yaklasik 95:5 arasindadir (öm., 75:25, 80:20, 85:15, 90:10).Kapsüler polisakaritlerin hazirlanmasina yönelik geleneksel prosesler ile karsilastirildiginda iki adiinli çökeltme ve ardindan etanol ile özümleme prosesi, daha hizli ve basittir.9. referansta tarif edilen prosesin aksine bu proseste, anyonik deterjan yerine katyonik deterjan kullanilir. 10. referansin prosesinin aksine polisakarit, kalsiyum veya magnezyum tuzlari kullanilarak katyon alisverisinden çok etanol kullanilarak yeniden çözünürlestirilir. 11. referansin prosesinin aksine çökeltme, eylemsiz, gözenekli bir destekgerektirmez. Ek olarak önceki teknige ait proseslerin aksine alkol,polisakariti çökeltinek için degil bunu yeniden çözünürlestirmek için kullanilir.Bakteriyel kapsüler polisakarit genellikle Neisseria'dan gelecektir.
Tercihen bu, A, B, C, W135 ve Y serogruplari dahil N.meningitidis”ten gelir. Tercih edilen serogruplar, A, W135 ve Y°dir.
Proses ayrica Haemophilus influenzae”den (özellikle tip B veya 'Hib') ve Streptococcus pneumoniae7den (pnömokok) kapsüler polisakarithazirlaninasi için uygundur.Çözünürlestirilmis polisakaritin ileri islemiYeniden çözünürlestirme sonrasinda polisakarit ayrica kirleticileri çikartmak üzere isleme tabi tutulabilir. Bu, çok küçük kirlenmenin bile kabul edilebilir olmadigi (om, insan asisi üretimine yönelik) duruinlarda özellikle Önemlidir. Bu tipik olarak bir veya daha fazla filtreleme adimi içerecektir.Derinlik filtreleinesi kullanilabilir. Bu, berraklastirina için Özellikle faydalidir.Aktiflestirilinis karbon içinden filtreleme kullanilabilir. Bu, pigmentlerin ve eser organik bilesiklerin çikarilinasi için faydalidir.
Bu ömegin, OD275nm<0.2 olana kadar tekrar edilebilir.Ebatli filtreleme veya ultrafiltreleme kullanilabilir.Kirleticileri çikartmak için filtre edildikten sonra polisakarit, ileri isleme ve/Veya proses için çökeltilebilir. Bu elverisli sekilde katyon alisverisi yoluyla (6111., kalsiyum veya sodyum tuzlari ilave edilerek) saglanabilir.Polisakarit, kimyasal olarak modifiye edilebilir. Örnegin bir veya dahafazla hidroksil grubunu bloklama gruplari ile degistirmek üzeremodifiye edilebilir. Bu özellikle MenA için faydalidir [12]. B serogrubundan gelen polisakaritler, N-propiyonile edilebilir [13].
(Istege bagli olarak modifiye edilmis) polisakarit tipik olarak oligosakaritler olusturmak üzere hidrolize edilecektir. Bu tercihen oligosakaritte 30°un altinda (öm. 10 ile 20 arasinda, tercihen A serogrubu için 10 civarinda; W135 ve Y serogruplari için 15 ile 25 arasinda, tercihen 15-20 civarinda; Vb.) nihai ortalama poliinerizasyon derecesi (DP) vermek için yapilir. Oligosakaritler, asilarda kullanilmak üzere polisakaritlere tercih edilir. DP, iyon alisverisli kromatografi veya kolorimetrik deneyler ile elverisli sekilde ölçülebilir [14].Hidroliz yapilirsa hidrolizat genel olarak kisa oligosakaritlerin çikarilmasi amaciyla ebatlanacaktir. Bu, ultrafiltreleme, ardindan iyon alisverisli kroinatografi gibi çesitli yollarla yapilabilir. Polimerizasyon derecesi yaklasik 6°dan az veya buna esit olan oligosakaritler tercihen A serogrubu için çikarilir ve yaklasik 4”ün altinda olanlar tercihen W135 ve Y serogruplari için çikarilir.Immünojenikligi güçlendirmek için bulusa ait polisakaritler veya oligosakaritler bir tasiyiciya konjüge edilir (Sekil 18). Tasiyici proteinlere konjügasyon, pediatrik asilar için 'Özellikle faydalidir [om, ref. 15] ve iyi bilinen bir tekniktir [örn., ref. 16 ila 24, Vb.de ele alinmistir.]Tercih edilen tasiyici proteinleri, bakteriyel toksinler veya toksoidler, örnegin difteri veya tetanos toksoidleridir. CRM197 difteri toksoidi [25,26,27] özellikle tercih edilir. Diger uygun tasiyici proteinler arasinda N.meningitidis dis membran protein kompleksi [28], sentetik peptitler [29, 30], isi soku proteinleri [31, 32], pertussis proteinleri [33, 34], sitokinler [35], lenfokinler [35], hormonlar [35], büyümefaktörleri [35], patojenden türetilmis çesitli anti jenlerden gelen çoklu insan CD4+ T hücresi epitoplari içeren suni proteinler [36], H.influenzae'den protein D [37], C.difficile'den toksin A veya B [38] Vb. bulunur. Tasiyici proteinlerin karisimlari da kullanilabilir.
Sakarit:protein orani (W/W) 0.5:1 (yani fazla protein) ile 5:l (yani fazla sakarit) arasinda olan konjügatlar tercih edilir ve oranlari 1:1.25 ile 1 :2.5 arasinda olanlar daha fazla tercih edilir.Tek bir tasiyici protein, birçok farkli sakariti tasiyabilir [39].
Konj'ugatlar, serbest tasiyici protein ile birlikte kullanilabilir [40].
Uygun bir konjügasyon reaksiyonu, gerekli oldugunda uygun bir baglayici ile kullanilabilir.Sakarit tipik olarak konjügasyondan önce aktiflestirilecek veya fonksiyonellestirilecektir. Aktivasyon 'Örnegin CDAP (örn., l-siyano- 4-dimetilamino piridinyum tetrafloroborat) [41, 42, Vb.]) gibi siyanile edici reaktif maddeler içerebilir. Diger uygun tekniklerde karbodiimidler, hidrazidler, aktif esterler, norboran, p-nitrobenzoik asit, N-hidroksisukinimid, S-NHS, EDC, TSTU kullanilir (ayrica 22. referansin girisine bakiniz).Bir baglayici grubu araciligiyla baglainalar, bilinen bir prosedür, örnegin 43 ve 44. referanslarda tarif edilen prosedürler kullaiiilarak yapilabilir. Bir tip baglama, polisakaritin indirgeyici aminasyonunu, elde edilen ainino grubu ile bir adipik asit baglayici grubun bir ucunun birlestirilmesini ve sonra bir proteinin, adipik asit baglayici grubun diger ucuna birlestirilmesini içerir [20, 45, 46]. Diger baglayicilar arasinda B-propiyonamido [47], nitrofenil-etilamin [48], haloasil halidler [49], glikosidik baglar [50], 6-aminokaproik asit [51], ADH
[52], C4 ila Ciz yariinlari [53] vb. bulunur. Bir baglayicikullanilmasina alternatif olarak direkt baglama kullanilabilir. Proteinedirekt baglamalar, polisakaritin oksidasyonunu, ardindaii örnegin 54 ve 55. referanslarda tarif edildigi gibi protein ile indirgeyici aminasyonu içerebilir.Amino gruplarinin sakarit içine (öm., terminal :o gruplarinin -NH2 ile degistirilmesi suretiyle) sokulmasini, ardindan bir adipik diester (öm., adipik asit N-hidroksisukinimido diester) ile türevlendirmeyi ve tasiyici protein ile reaksiyonu içeren bir proses tercih edilir.
Konj'ûgasyondan sonra serbest ve konj'üge edilmis sakaritler ayrilabilir. Uygun birçok yöntem vardir, `Örnegin hidrofobik kroinatografi, tanjant ultra-filtreleme, diya-filtreleme, Vb. [bakinizayrica 56 ve 57. referanslar, Vb.].Sakaritleri içeren karisimlar ve kompozisyonlarBulusa ait konj'i'igatlar, baska biyolojik moleküller ile karistirilabilir.
Birden fazla N.meningitidis serogrubundan gelen sakaritlerin karisimlari, örn. A+C, A+W135, A+Y, C+Wl35, C+Y, W135+Y, A+C+Wl 3 5, A+C+Y, C+Wl 3 5+Y, A+C+W 1 3 5+Y, Vb. serogruplarindan gelen sakaritler içeren kompozisyonlar tercih edilir.
Tek tek sakarit anti jenlerinin koruyucu etkinliginin bunlarin birlestirilmesi suretiyle ortadan kaldirilmamasi tercih edilir, bununla birlikte gerçek immünojeniklik (örn., ELISA titerleri) azalabilir.C serogrubundan gelen bir sakarit kullanildiginda bu tercihen ~12 ila ~22 tekrar ünitesine sahiptir.Farkli N.meningitidis serogruplarindan gelen sakaritler, ayiii veya farkli tasiyici proteinlere konji'ige edilebilir.Bir karisimin, A ve C serogruplarinin her ikisinden gelen kapsüler sakaritler içerdigi durumda MenA sakarit:MenC sakarit oraninin(W/W) 1,den fazla (örn., 2:l, 3zl, 421, 521, 10:11 veya daha yüksek)10olmasi tercih edilir. Sürpriz sekilde MenA bileseni, MenC bilesenine göre fazla (kütle/doz) bulundugunda bunun immünojenikliginin gelistigi gözlendi.Bir karisim, W 135 serogrubundan ve A, C ve Y serogruplarinin en az biriiiden kapsüler sakaritler (Örn., oligosakaritler) içerdiginde sürpriz sekilde MenWl 3 5 sakaritinin immünojenikliginin, diger serogrup(lar)dan sakarit(ler) ile kombinasyon halinde uygulandiginda, bunun tek basina (ayni dozajda, Vb.) uygulanmasina göre daha yüksek oldugu kesfedildi [bakiniz ref. 58]. Böylelikle MenWl35 antijeninin bir immün tepkisi uyandirma kapasitesi, diger serogruplardan gelen anti jenler ile birlestirilmeden verildiginde ayni anti jenin denk miktari ile uyandirilan iinmün tepkisinden daha yüksektir. Bu güçlendirilmis immünojeniklik, MenWl35 anti jeninin kontrol hayvanlarina ve karisiinin test hayvanlarina uygulanmasi ve bu ikisine karsi olan antikor titerleriiiin bakterisidal titerler, radyo-immünodeney ve ELISAslar Vb. gibi standart deneyler kullanilarak karsilastirilmasi suretiyle belirlenebilir. W135 serogrubundan gelen sakaritlerin diger serogruplar ile sinerjistik kombinasyonlarini içeren asilar immünolojik açidan avantajlidir. Bunlar, güçlendirilmis anti-W135 tepkileri ve/Veya daha düsük W135 dozlari saglar.Bir karisimin, Y serogrubundan ve C ve W135 serogruplarindan birinden veya her ikisinden kapsüler sakaritler içermesi durumunda MenY sakarit:MenWl35 sakarit oraninin (W/W) 1”den yüksek (örn., 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1 veya daha yüksek) olmasi ve/Veya MenY sakaritzMenC sakarit oraninin (W/W) l”den az (öm., 112, 1:3, 1:4, l:5veya daha düsük) olmasi tercih edilir.11A:C:Wl35:Y serogruplarindan gelen sakaritler için tercih edilen oranlar (W/W) söyledir: l:l:1:l; 1:1:1:2; 2:1:l:l; 4:2:1:1; 8:4:2:l; 4:2:1:2;8:4:l:2;4:2:2:l;2:2:l:l;4:4:2:l;2:2:1:2;4:4:l:2;ve 2:2:2:1.
Karisimlar ayrica proteinler içerebilir. N.meningitidis B serogrubundan [örn., referanslar 59 ila 64] veya OMV preparasyonlarindan [örn., 65 ila 68. referanslar, Vb.] gelen proteinlerin dahil edilmesi tercih edilir.Meningokok olinayan ve neisserial olmayan anti jenler, tercihenmeningokok bilesenlere karsi immün tepkisini azaltmayanlar da dahiledilebilir. Örnegin 69. Referans, N.meningitidis B ve Cserogruplarindan gelen oligosakaritlerin Hib sakariti ilekombinasyonlarini açiklar. Pnömokok, hepatit A Virüsü, hepatit BVirüsü, B.pertussis, difteri, tetanos, Helicobacter pylori, polio ve/VeyaH.influenzae”dan alinan anti jenler tercih edilir. Ozellikle tercih edileniieisserial olmayan anti jenler arasinda sunlar bulunur:-Helicobacter pylori”den anti jenler örnegin CagA [70 ila 73], VacA [74, 75], NAP [76, 77, 78], HOpX [örn., 79], HOpY [örn., 79] ve/veya üreaz.-Streptococcus pneumoniae”den bir sakarit anti jeni [örn., 80, 81, 82].-hepatit A Virüsünden, örnegin eylemsizlestirilmis virüsten bir anti jen [örn., 83, 84].-hepatit B Virüsünden bir antijen, örnegin yüzey ve/Veya göbek anti jenleri [örn., 84, 85], yüzey anti jeni tercihen bir alüminyum fosfat üzerine adsorbe edilir [86].-Haemophilus influenzae B”den bir sakarit anti jeni [örn., 87], tercihen adsorbe edilmemistir veya bir alüminyum fosfat üzerine adsorbe edilmistir [88].-hepatit C Virüsünden bir anti jen [örn., 89].12-N.g0norrhoeae°den bir anti jen [öm., 59 ila 62].-Chlamydia pneumoniaesden bir anti jen [örn, 90 ila 96. referanslar]-Chlamydia trachoinatis°ten bir anti jen [örn., 97].-Porphyroinonas gingivalis”ten bir anti jen [örn, 98]-p01i0 antijen(ler)i [öm, 99, 100] örnegin IPV.-kuduz antijen(1er)i [öm., 101] ömegin liyofilize edilmis, eylemsizlestirilmis Virüs [örn, 102, RabAvertTM]-kizamik, kabakulak ve/Veya kizamikçik anti jenleri [örn., 103. referansin 9, 10 ve 11. bölümleri]-influenza antijen(1er)i [örn., 103. referansin 19. bölümü] örnegin hemaglutinin ve/ veya nöraminidaz yüzey proteinleri.-Moraxella catarrhalis”ten bir anti jen [öm, 104].-Streptococcus agalactiae7den (B grubu streptokok) bir anti jen [örn., 105, 106].-Streptococcus pyogenes°ten (A grubu streptokok) bir antijen [öm., 106, 107, 108]-Staphilococcus aureus°tan bir anti jen [örn, 109].-bir paramiksovir'ûsten, 'Örnegin respiratuar sinsitiyal virüsten (RSV [110, 1 l 1]) ve/veya parainfluenza Virüsünden (P1V3 [1 12]) anti jen(ler).-Bacillus anthracis”ten bir antijen [örn, 113, 114, 115]-flaViViridae familyasindaki (genus flaViVirus) bir virüsten, örnegin sari humma Virüsü, Japon ansefalit Virüsü, Dengue virüslerinin dört serotipi, kene ile tasinan ansefalit Virüsü, Bati Nil virüsünden bir anti jen.-bir pestivir'us antijeni, `Örnegin klasik domuz atesi Virüsü, sigir Viral diyare Virüsü ve/Veya border hastaligi Virüsünden.-bir parvovirüs anti jeni, örn., parvovir'üs B 1 9”dan.13-bir tetanos toksoidi [om, ref. I 16].- B.pertussis”den pertussis holotoksin (PT) ve filament'oz hemaglutinin (FHA), istege bagli olarak ayrica pertaktin ve/Veya aglutinojenler 2 ve 3 ile kombinasyon halinde [öm., 117 ve 118. referanslar] .-hücresel pertussis anti jeni.Karisim, gerekli durumlarda detoksifiye edilebilen bu diger anti jenlerden bir veya daha fazlasini içerebilir (öm., pertussis toksinin detoksifikasyonu kimyasal ve/Veya genetik vasitalarla yapilir).
Karisim içine bir difteri anti jeninin dahil edildigi durumlarda ayrica tetanos antijeni ve pertussis antijenlerinin de dahil edilmesi tercih edilir. Benzer sekilde bir tetanos anti jeninin dahil edildigi durumlarda ayrica difteri ve pertussis anti jenlerinin de dahil edilmesi tercih edilir.
Benzer sekilde bir pertussis antijeninin dahil edildigi durumlarda ayrica difteri ve tetanos anti jenlerinin de dahil edilmesi tercih edilir.
Karisim içindeki anti jenler tipik olarak her biri en az lpg/ml konsantrasyonda bulunacaktir. Genel olarak belirli bir antijenin konsantrasyonu, bu anti jene karsi bir immün tepkisi uyandirmak için yeterli olacaktir.Karisim içinde protein anti jenlerinin kullanilmasina alternatif olarak anti jeni sifreleyen nükleik asit kullanilabilir. Karisimin protein bilesenleri bu sekilde proteini sifreleyen nükleik asit (tercihen örn. birplazinid formunda DNA) ile degistirilebilir.Multivalent sakarit asilari Bulus ayrica N.meningitidis A, C, W135 ve Y serogruplarindan en az ikisinden (yani 2, 3 veya 4'ünden) gelen kapsüler sakaritler içerenasilar ve immünojenik koinpozisyonlar sunar, burada adi geçen14kapsüler sakaritler, tasiyici protein(ler)e kon jüge edilir ve oligosakaritlerdir. Asinin A, C, W135 ve Y serogruplarindan gelen, konjüge edilmis sadece iki oligosakarite veya polisakarite sahip olmasi durumunda bunlar tercihen A ve C serogruplarindan degildir (bakiniz 6, 119 ve 120. referanslar). Tercih edilen kompozisyonlar, C ve Y serogruplarindan sakaritler içerir. Tercih edilen diger kompozisyonlar, C, W 135 ve Y serogruplarindan sakaritler içerir.
Burada bir A serogrubu oligosakarit konjügati ve bir C serogrubu oligosakarit konjügati içeren ve ayrica (i) bir alürriinyum fosfat veya bir alüminyum hidroksid adjuvan ve (ii) bir tampon içeren bir immünojenik kompozisyon açiklanir. Kompozisyon, bir alüminyum fosfat adjuvan içerdiginde tampon tercihen bir fosfat tamponudur ve bir alüminyum hidroksid adjuvan içerdiginde tampon tercihen bir histidin tamponudur.Asi, A serogrubundan kapsüler sakarit içerdiginde A serogrubu sakaritin, hidrolizi en aza indirmek ainaciyla kullanimdan kisa bir süre önce baska sakarit(ler) ile birlestirilmesi tercih edilir (bakiniz Hib sakaritleri). Bu, A serogrubu bilesenin liyofilize edilmis formda ve diger serogrup bilesen(ler)inin sivi formda olmasi ile elverisli sekilde saglanabilir, buradaki sivi bilesen, kullanima hazir oldugunda liyofilize edilmis bileseni yeniden olusturmak için kullanilir. Sivi bilesen tercihen bir alüminyum tuzu adjuvan içerir, bu durumda liyofilize edilmis A serogrubu bileseni, bir alüminyum tuzu adjuvani içerebilir veya içermeyebilir.Bu yüzden burada sunlari içeren bir kit açiklanir: (a) liyofilize edilmis formda, N.meningitidis A serogrubundan kapsüler sakarit; ve (b) sivi formda bir veya daha fazla (örn., l, 2, 3) N.meningitidis C, W135 veY serogrubundan kapsüler sakarit(ler). Sakaritler tercihen tasiyici15protein(ler)e konjüge edilir ve/Veya oligosakaritlerdir. Kit, iki sise formunda olabilir.Ayrica burada açiklanan bir asi koinpozisyonunun hazirlanmasina yönelik, liyofilize edilmis, N.meningitidis A serogrubundan bir kapsüler sakaridin bir veya daha fazla (örn, 1, 2, 3) N.meningitidis C, W135 ve Y serogrubundan kapsüler sakarit(1er) ile karistirilmasini içeren, burada adi geçen bir veya daha fazla sakaritin sivi formda oldugu bir yöntem açiklanir.Ayrica sunlari içeren bir kit açiklanir: (a) liyofilize edilmis formda, N.meningitidis A serogrubundan konjüge edilmis kapsüler oligosakarit; ve (b) sivi formda bir veya daha fazla baska antijen.
Baska antijen, N.meningitidis C serogrubundan konjüge edilmiskapsüler oligosakarit olabilir veya olmayabilir.Immünojenik kompozisyonlar ve asilarBulusa ait konj'ûgatlar, immünojenik kompozisyonlara ve asilara dahil edilmeye özellikle uygundur. Bu nedenle bulusa ait bir proses, konjügatin bir immünojenik kompozisyon veya asi halinde formüle edilmesi adimini içerebilir. Bulus, bu sekilde elde edilebilen bir kompozisyon veya asi sunar.Bulusa ait immünojenik kompozisyonlar ve asilar, meningokok sakaritlerine ilaveten tipik olarak 'farmasötik açidan kabul edilebilir tasiyicilar” içerecektir, bunlar arasinda kompozisyonu alan kisi için zararli antikorlarin üretilmesini kendi basina indüklemeyen tasiyicilar bulunur. Uygun tasiyicilar tipik olarak büyük, yavas metabolize edilen makromolek'uller 'Örnegin proteinler, polisakaritler, polilaktik asitler, poliglikolik asitler, polimerik ainino asitler, ainino asit kopolimerleri,trehaloz [121], lipit agregatlaridir (örnegin yag damlalari veya16lipozomlar) ve eylemsiz virüs partikülleridir. Bu gibi tasiyicilar, bu konuda siradan bilgiye sahip kisilerce iyi bilinir. Asilar ayrica seyrelticiler, örnegin su, tuz, gliserol, vb. ihtiva edebilir. Ek olarak nemlendirici veya emülsife edici ajanlar, pH tainponlama maddeleri ve benzeri gibi yardiinci inaddeler de bulunabilir. Farmasötik açidan kabul edilebilir eksipiyanlarin kapsamli bir tartisinasi 122. referaiista mevcuttur.Asi olarak kullanilan immünojenik kompozisyonlar, immünolojik açidan etkili miktarda bir sakarit anti jeninin yani sira gerektiginde yukarida bahsedilen diger bilesenleri içerir. 'Immünolojik açidan etkili miktarlar' ile bir kisiye tek bir dozda veya bir serinin parçasi halinde bu miktarin uygulanmasinin, tedavi veya önleme için etkili olmasi kast edilir. Bu miktar, tedavi edilecek kisinin sagligina ve fiziksel durumuna, tedavi edilecek kisinin (örn., insan olmayan primat, primat, vb.) yasina, taksonomik grubuna, kisinin immün sisteminin antikorlari sentezleme kapasitesine, arzu edilen koruma derecesine, asinin fonnülasyonuna, tedavi eden doktorun tibbi duruma dair degerlendirmesine ve diger alakali faktörlere bagli olarak degisir.
Miktarin, rutin denemeler ile belirlenebilecek nispeten genis bir aralik içine girmesi beklenir. Doza j tedavisi, tek dozlu bir prograin veya çok dozlu bir program (örn., booster dozlari içeren) olabilir. Asi, baska immüno-regülatör ajanlar ile birlikte uygulanabilir.Asi, baska immüno-regülatör ajanlar ile birlikte uygulanabilir.Asi bir adjuvan içerebilir. Kompozisyonun etkinligini güçlendirmek için tercih edilen adjuvanlar arasinda bunlarla sinirli olinamakla birlikte asagidakiler bulunur: (1) alüminyum tuzlari (alum), örnegin alüminyum hidroksidler (oksihidroksidler dahil), alüminyum fosfatlar (hidroksifosfatlar dahil), alüminyum sülfat, vb. [123. referansta 8 ve 9.17Bölümler]; (2) su içinde yag emülsiyonu formülasyonlari (baska spesifik immüno-uyarici ajanlar Örnegin muramil peptitler [Muramil peptitler arasinda N-asetil-muramil-L-treonil-D-izoglutamin (thr- MDP), N-asetil-norrnuramil-L-alanil-D-izoglutamin (nor-MDF), N- asetilmuramil-L-alanil-D-izoglutaminil-L-alanin-2-( 1 '-2'-dipalmitoil-sn-gliser0-3-hidroksifosforiloksi)-etilamin MTP-PE), vb. bulunur] veya bakteriyel hücre çeperi bilesenleri ile veya olmadan), örnegin (a) MFS9TM [123. referansta 10. Bölüm; 124, 125], %5 Skualen, %0.5 Tween 80 ve %05 Spam 85 ihtiva eder (istege bagli olarak MTP-PE ihtiva eder), bir mikro-akiskanlastirici kullanilarak mikron alti partiküller halinde formüle edilir, (b) SAF; %10 Skualan, %04 Tween 80, %5 pluronik bloke edilmis polimer Ll2l ve thr-MDP ihtiva eder; bir mikron alti emülsiyon halinde mikro-akiskanlastirilmis veya daha büyük partikül ebatli bir emülsiyon üretmek üzere vortekslenmistir ve (c) RibTM adjuvan sistemi (RAS), (Ribi Immunochem, Hamilton, MT); %2 Skualen, %02 Tween 80 ve monofosforilipit A (MPL), trehaloz diinikolat (TDM) ve hücre çeperi iskeletinden (CWS) olusan gruptan seçilen bir veya daha fazla bakteriyel hücre çeperi bileseni, tercihen MPL + CWS (Detox'lM) ihtiva eder; (3) saponin adjuvanlar [123. referansin 22. bölümü], örnegin QS21 veya StimulonTM (Cambridge Bioscience, Worcester, MA), ya basit formda ya da bunlardan üretilmis partiküller formunda, örnegin ISCOMsler (immüno-uyarici kompleksler; 123. referansin 23. bölümü), bu ISCOMS, ilave deterjan içermeyebilir, örn., ref. 126; (4) Komple Freund Adjuvani (CFA) ve Eksik Freund Adjuvani (IFA); (5) sitokinler ömegin interlökinler (örn., IL-l, lL-2, IL-4, IL-S, IL-6, IL- 7, lL-12 [127], Vb.), interferonlar (örn., gamma interferon), makrofajkoloni uyarma faktörü (M-CSF), tüinör nekroz faktörü (TNF), Vb.; (6)18monofosforil lipit A (MPL) veya 3-O-deasile edilmis MPL (3dMPL) örn., 128 ve 129. referanslar, istege bagli olarak pnömokok sakaritleri ile kullanildiginda 'Önemli ölçüde alum içermez, örn., ref. 130; (7) 3dMPL'nin örnegin QSZl ve/veya su içinde yag emülsiyonlari ile kombinasyonlari, örn. 131, 132 ve 133. referanslar; (8) CpG motifleri içeren oligonükleotitler (Roinan ve arkadaslari, Nat. Med., 1997, 3, 849-854; Weiner ve arkadaslari, PNAS USA, 1997, 94, 10833-10837; Davis ve arkadaslari, J. linmuiiol., 1998, 160, 870-876; Chu ve arkadaslari, J. Exp. Med., 1997, 186, 1623-1631; Lipford ve arkadaslari, Eur. J. lmmunol, 1997, 27, 2340-2344; Moldoveanu ve arkadaslari, Vaccine, 1988, 16, 1216-1224, Krieg ve arkadaslari, Nature, 1995, 374, 546-549; Klinman ve arkadaslari, PNAS USA, 1996, 93, 2879-2883; Ballas ve arkadaslari, J. lmmunol., 1996, 157, 1840-1845; COWdery ve arkadaslari, J. Iinmunol., 1996, 156, 4570- 4575; Halpeni ve arkadaslari, Cell.Immunol, 1996, 167, 72-78; Yainamoto ve arkadaslari, Jpn. J. Cancer Res., 1988, 79, 866-873; Stacey ve arkadaslari, J. lmmunol., 1996, 157, 2116-2122; Messina ve arkadaslari, J. lmmunol., 1991, 147, 1759-1764; Yi ve arkadaslari, J. lmmunol., 1996, 157, 4918-4925; Yi ve arkadaslari, .1. lmmunol., 1996, 157, 5394-5402; Yi ve arkadaslari, J. lmmunoL., 1998, 160, 4755-4761; ve Yi ve arkadaslari, 1. lmmunol., 1998, 160, 5898-5906; Uluslararasi patent basvurulari WO96/02555, WO98/ 16247, WO98/18810, WO98/40100, WO98/55495, WO98/37919 ve WO98/52581) yani en az bir CG dinükleotiti ihtiva eder ve istege bagli olarak sitosin yerine 5-metilsitosin kullanilir; (8) bir polioksietilen eter veya bir polioksietilen ester örn., ref. 134; (9) bir oktoksinol [135] veya bir polioksietilen alkil eter ile kombinasyonhalinde bir polioksietilen sorbitan ester surfektan veya en az bir ilave19iyonik olmayan surfektan örnegin bir oktoksinol ile kombinasyon halinde ester surfektan [136]; (10) bir saponin ve bir immüno-uyarici oligonükleotit (öm., bir CpG oligonükleotiti) [137]; (1 1) bir iminüno- uyarici ve bir metal tuzu partikülü, örn., ref. 138; (12) bir saponin ve bir su içinde yag emülsiyonu, 'Örn, ref. 139; (13) bir saponin (örn., QSZl) + 3dMPL + IL-12 (istege bagli olarak + bir sterol) örn., ref. 140; (14) E. coli isiya yatkin enterotoksin ("LT") veya bunun detoksifiye mutantlari 'emegin K63 veya R72 mutantlari [Kim, 141. referansin 5. Bölümü]; (15) kolera toksin ("CT") veya bunun detoksifiye mutantlari [örn., 141. referansin 5. Bölümü]; (16) lipozoinlar [123. referansin 13 ve 14. bölümleri]; (17) çitosan [Örn, ref. 142]; (18) iki iplikçikli RNA; (19) mikropartiküller (yani ~100nm ila ~150um çapinda, daha fazla tercihen ~200nm ila ~30um çapinda Ve en fazla tercihen ~500nm ila ~10um çapinda partiküller), biyo- degrade olabilen ve toksik olmayan materyallerden olusturulmus Com., bir poli(0L-hidroksi asit) 'Örnegin poli(laktid-ko-glikolid), bir polihidroksibutirik asit, bir poliortoester, bir polianhidrid, bir polikaprolakton Vb.), istege bagli olarak (örn., SDS ile) negatif yüklü bir yüzeye veya (örn., bir katyonik deterjan, örnegin CTAB ile) pozitif yüklü. bir yüzeye sahip olacak sekilde isleme tabi tutulmustur; veya (20) kompozisyonun etkinligini güçlendirmek için immüno-uyarici ajanlar olarak görev yapan diger maddeler [örn, 123. referansin 7. bölümü]Alüminyum tuzlari (özellikle alüminyum fosfatlar ve/veya hidroksidler) ve MF59, mevcut bulusa ait sakarit anti jenleri ile birlikte kullanilmak üzere tercih edilir. Bir alüminyum fosfat kullanildiginda bir veya daha fazla sakaritin alüminyum tuzu üzerine adsorbe edilmesimümkündür, ancak sakaritlerin tuza adsorbe edilmesi tercih edilmez 20ve, çözelti içinde serbest fosfat iyonlarinm dahil edilmesi (öm., bir fosfat tamponu kullanilarak) yoluyla saglanir. Bir alüminyum hidroksid kullanildiginda sakaritlerin tuza adsorbe edilmesi tercih edilir. Adjuvan olarak alüminyum hidroksid kullanilmasi, A serogrubundan sakarit için 'Özellikle avantajlidir.Bulusa ait kompozisyonlarda bazi antijenlerin bir alüminyum hidrokside adsorbe edilmesi, ancak diger anti jenlerin bir alüminyum fosfat ile birlikte buluninasi mümkündür. Tetravalent N.meningitidis serogrubu kombinasyonlari için örnegin asagidaki permütasyonlarmümkündür: Serogrup Alüminyum tuzu (H = bir hidroksid; P = bir fosfat)A P H P H H H P P P H H H P P P H C P H H P H H P H H P P H P H P P Wl35 P H H H P H H P H H P P P P H P Y P H H H H P H H P P H P H P P P Trivalent N.meningitidis serogrubu kombinasyonlari için asagidakipermütasyonlar mümkündür: Serogrup Alüminyum tuzu (H = bir hidroksid; P = bir fosfat) C P H H H P P P H W135 P H H P H P H P Y P H P H H H P P Formüle edildikten sonra bulusa ait kompozisyonlar süjeye direkt olarak uygulanabilir. Tedavi edilecek süjeler, hayvanlar olabilir;'Özellikle insan sü jeler tedavi edilebilir. Asilar çocuklarin ve ergenlerin21asilanmasi için özellikle faydalidir. Bunlar sistemik ve/veya mukozal yollarla verilebilir.Tipik olarak immünojenik kompozisyonlar, sivi çözeltiler veya süspansiyonlar seklinde enjeksiyonluk ürünler olarak hazirlanir; enjeksiyon öncesinde sivi araçlar içerisinde çözeltiye veya süspansiyona uygun kati formlar da hazirlanabilir. Preparasyon ayrica emülsife edilebilir veya ad juvan etkisini güçlendirmek için lipozoinlar içinde kapsül haline getirilebilir. Koinpozisyonlarin dogrudan verilmesi genellikle parenteral (örn., subkütan, intraperitonel, intravenöz veya intrainüsküler yoldan enjeksiyon yoluyla veya bir dokunun interstitiyal bosluguna verilme suretiyle) yoldan olacaktir.
Kompozisyonlar ayrica bir lezyon içine uygulanabilir. Diger uygulama yollari arasinda oral ve pulmoner uygulama, fitiller ve transderinal veya transkütan uygulamalar (örn., bakiniz ref. 143), igneler ve hipospreyler bulunur. Dozaj tedavisi, tek dozlu bir program veya çok dozlu bir program (örn., booster dozlari içeren) olabilir.
Bulusa ait asilar tercihen sterildir. Bunlar tercihen pirojensizdir.
Bunlar tercihen örn., pH 6 ile pH 8 arasinda, genellikle pH 7'de tamponlanir. Bir asi bir alüminyum hidroksid tuzu içerdiginde bir histidin tamponunun kullanilmasi tercih edilir [144].Bulusa ait asilar, düsük düzeylerde (örn.,

Claims (1)

ISTEMLER
1. Bir bakteriyel kapsüler polisakkariti saflastirmak ve bir tasiyici proteine konjuge etmek için bir proses olup, asagidaki adimlari polisakkaritin saflastirilmasi, (a) bir ya da daha fazla katyonik deterjan kullanilarak polisakaritin çökeltilmesi, ardiiidan (b) çökeltilen polisakaritin bir alkol kullanilarak çözünürlestirilmesi, (0) (b) adiminda elde edilen polisakaritin, kirleticileriii çikarilmasi amaciyla bir veya daha fazla filtreleme adimi kullanilarak isleme tabi tutulmasi, sonra ((1) (c) adiminda elde edilen polisakaritin, katyonlarin degistirilmesi suretiyle çökeltilmesi, ve polisakkaridin bir tasiyici proteine konjugasyonu adimlarini içerir, burada tasiyici protein bir bakteriyel toksindir ya da toksoittir ve burada konjugasyon bir baglayici ile gerçeklestirilir, burada bakteriyel kapsüler polisakkarit Neisseria meningitidis serogrup A°dan gelir ve burada katyoiiik deterjan(lar) bir setiltrimetilamonyum tuzunu, bir tetrab'i'itilamonyum tuzunu, bir miristiltriinetilamonyum tuzunu ve/Veya hekzadimetrin bromürü içerir. . Istem l°e göre proses olup, burada adini (b)°de kullanilan alkol etanolü içerir ve burada etanol %50 ve %95 arasindaki bir nihai konsantrasyona sahiptir. . Istem 1°e göre proses olup, burada adiin (c) derinlik filtrasyonunu, aktive edilmis karbon yoluyla filtrasyonu, ebat filtrasyonunu ve/veya ultrafiltrasyonu içerir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, burada adim (d)°deki çökelme kalsiyum ya da sodyum tuzlarinin eklenmesiyle gerçeklestirilmistir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, burada sakkarit konjugasyonu öncesinde aktive edilir. . Istem 5”e göre proses olup, burada aktivasyon bir siyanilatlama reaktifini içerir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, burada konjugatli sakkarit 0.521 ve 5:] arasinda bir sakkaritzprotein oranina (W/W) sahiptir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, burada tasiyici protein difteri toksoit ya da tetanoz toksoittir. . Onceki istemlerden herhangi birine göre proses olup, burada konjugasyonu sonrasinda serbest ve konjugatli sakkaritler 10.Istem 9”a göre proses olup, burada ayrisma hidrofobik kromatografiyi, tegetsel ultrafiltrasyonu ya da diyafiltrasyonu kullanilir. 11.N.Meningitidis”in birden fazla serogrubundan sakkaritlerin bir karisimini yapma prosesi olup, 'Önceki istemlerden herhangi birinin prosesini içerir ve ayrica konjugatin karisimi saglamak için baska biyolojik moleküllerle karistirilmasi adimini içerir. 12.Istem '1 l ”e göre proses olup, burada N.Meningitidis suslari A, C, W135 ve/Veya Yiden alinan sakkarit anti jenleri karistirilir. 13.Istem 12”ye göre proses olup, burada karistirma islemi A ve C olmak üzere her iki serogruptan gelen kapsüler sakkaritleri içerir ve MenA sakkaritzMenC sakkarit orani (W/W) 2: 1 ”dir. 14.Istem 12°ye göre proses olup, burada karistirma islemi, Y serogrubundan ve serogrup C ve W135,in birinden ya da her ikisinden gelen kapsüler sakkaritleri içeren bir bilesim saglar ve burada MenY sakkaridizMenWl35 sakkaridi orani (W/W) laden daha fazladir ve/Veya MenY sakkaridizMenC sakkaridi oraiii (w/W) l'den daha düsüktür. 15.Istem 12”ye göre proses olup, burada karistirma isleini serogrup A, C, W135 ve Y”den elde edilen kapsüler sakkaritleri içeren bir bilesimi verir ve burada A:C:Wl35:Y serogruplari 1:1:l:1; sahiptir. 16.Bir asiyi formüle etmek için bir proses olup, önceki istenilerden herhangi birinin prosesini içerir ve ayrica bir alüminyum fosfat ve/Veya bir alüminyum hidroksit olan bir adjuvanla sakkarit antijen(ler)inin karistirilmasmi ihtiva eden asi formülasyonu adim(lar)1n1 içerir.
TR2018/08055T 2001-06-20 2002-06-20 Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları. TR201808055T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0115176.0A GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-06-20 Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201808055T4 true TR201808055T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=9917070

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08055T TR201808055T4 (tr) 2001-06-20 2002-06-20 Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları.
TR2018/08026T TR201808026T4 (tr) 2001-06-20 2002-06-20 Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/08026T TR201808026T4 (tr) 2001-06-20 2002-06-20 Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları.

Country Status (23)

Country Link
US (9) US8753651B2 (tr)
EP (10) EP2229954B1 (tr)
JP (4) JP5075317B2 (tr)
CN (4) CN101524533A (tr)
AT (3) ATE556718T1 (tr)
AU (3) AU2002321716B2 (tr)
BE (4) BE2010C033I2 (tr)
BR (2) BRPI0210590B8 (tr)
CA (3) CA2450203C (tr)
CY (6) CY1110820T1 (tr)
DE (6) DE122010000042I1 (tr)
DK (6) DK2189165T3 (tr)
ES (9) ES2670219T3 (tr)
FR (4) FR10C0042I1 (tr)
GB (1) GB0115176D0 (tr)
LU (4) LU91732I2 (tr)
MX (1) MXPA03011462A (tr)
NL (3) NL300458I2 (tr)
NZ (2) NZ529881A (tr)
PT (6) PT2277536T (tr)
RU (2) RU2381814C2 (tr)
TR (2) TR201808055T4 (tr)
WO (1) WO2003007985A2 (tr)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9928196D0 (en) 1999-11-29 2000-01-26 Chiron Spa Combinations of B, C and other antigens
PT2332581E (pt) 2001-01-23 2015-10-16 Sanofi Pasteur Inc Vacina meningocócica tri- ou tetravalente de conjugados de polissacárido e crm-197
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0118249D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Chiron Spa Histidine vaccines
MX339524B (es) 2001-10-11 2016-05-30 Wyeth Corp Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica.
DE60325565D1 (de) * 2002-03-26 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Modifizierte saccharide mit verbesserter stabilität in wasser
MXPA04011249A (es) 2002-05-14 2005-06-06 Chiron Srl Vacunas mucosales con adyuvante de quitosano y antigenos meningococicos.
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
CA2493124C (en) * 2002-08-02 2014-04-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine
GB0220194D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Improved vesicles
ATE492288T1 (de) 2002-10-11 2011-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Polypeptidimpstoffe zum breiten schutz gegen hypervirulente meningokokken-linien
PT2279746E (pt) 2002-11-15 2013-12-09 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteínas de superfície de neisseria meningitidis
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
JP4827726B2 (ja) * 2003-01-30 2011-11-30 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 複数の髄膜炎菌血清群に対する注射可能ワクチン
GB0308198D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Chiron Srl ADP-ribosylating bacterial toxin
JP4918356B2 (ja) * 2003-06-23 2012-04-18 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド Ｙ群髄膜炎菌ワクチン及びそれらの髄膜炎菌組合せワクチン
GB0323103D0 (en) * 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
CN103357002A (zh) * 2003-10-02 2013-10-23 诺华疫苗和诊断有限公司 多种脑膜炎球菌血清群的液体疫苗
GB0406013D0 (en) * 2004-03-17 2004-04-21 Chiron Srl Analysis of saccharide vaccines without interference
GB0408977D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Immunising against meningococcal serogroup Y using proteins
GB0408978D0 (en) 2004-04-22 2004-05-26 Chiron Srl Meningococcal fermentation for preparing conjugate vaccines
RU2379052C2 (ru) 2004-04-30 2010-01-20 Чирон С.Р.Л. Вакцинация менингококковыми конъюгатами
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
GB0410866D0 (en) 2004-05-14 2004-06-16 Chiron Srl Haemophilius influenzae
GB0411387D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Chiron Srl Analysis of saccharide length
GB0413868D0 (en) * 2004-06-21 2004-07-21 Chiron Srl Dimensional anlaysis of saccharide conjugates
BRPI0515125A (pt) * 2004-08-30 2008-07-08 Sanofi Pasteur Inc conjugados de polissacarìdeo derivatizado-proteìna multivalentes, meningocócicos e vacina
AU2005286798A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Sanofi Pasteur, Inc. Multivalent meningococcal derivatized polysaccharide-protein conjugates and vaccine
GB0424092D0 (en) 2004-10-29 2004-12-01 Chiron Srl Immunogenic bacterial vesicles with outer membrane proteins
GB0502095D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides
GB0502096D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Chiron Srl Purification of streptococcal capsular polysaccharide
SG164344A1 (en) 2005-02-18 2010-09-29 Novartis Vaccines & Diagnostics Srl Immunogens from uropathogenic escherichia coli
EP1858920B1 (en) 2005-02-18 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
GB0505518D0 (en) 2005-03-17 2005-04-27 Chiron Srl Combination vaccines with whole cell pertussis antigen
KR101730748B1 (ko) 2005-04-08 2017-04-26 와이어쓰 엘엘씨 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
WO2006113528A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Expressing hepatitis b virus surface antigen for vaccine preparation
GB0513071D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
GB0513069D0 (en) * 2005-06-27 2005-08-03 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
US8431136B2 (en) 2005-06-27 2013-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Immunogenic composition
RU2457858C2 (ru) 2005-09-01 2012-08-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс Гмбх Унд Ко Кг Множественная вакцинация, включающая менингококки серогруппы с
CA2621578C (en) * 2005-09-05 2014-07-22 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Serum bactericidal assay for n. meningitidis specific antisera
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
CA2644724C (en) 2006-03-17 2016-05-24 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods for preparing complex multivalent immunogenic conjugates
ES2670231T3 (es) 2006-03-22 2018-05-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Regímenes para inmunización con conjugados meningocócicos
US10828361B2 (en) * 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
GB0605757D0 (en) 2006-03-22 2006-05-03 Chiron Srl Separation of conjugated and unconjugated components
TW200806315A (en) * 2006-04-26 2008-02-01 Wyeth Corp Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions
CN101081296B (zh) * 2006-05-29 2010-08-04 北京民海生物科技有限公司 一种b型流感嗜血杆菌荚膜多糖制备方法及其联合疫苗
US7491517B2 (en) 2006-07-19 2009-02-17 Jeeri R Reddy Method of producing meningococcal meningitis vaccine for Neisseria meningitidis serotypes A,C,Y, and W-135
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
AU2007307800C1 (en) * 2006-10-10 2014-03-13 Wyeth Llc Purification of Streptococcus pneumoniae type 3 polysaccharides
GB0700136D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Glaxosmithkline Biolog Sa Process for manufacturing vaccines
GB0700562D0 (en) * 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
DK2129693T3 (en) * 2007-03-23 2017-02-13 Wyeth Llc BRIEF PURIFICATION PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE-Capsule POLYACCHARIDES
US8398985B2 (en) * 2007-04-23 2013-03-19 Serum Institute Of India Ltd. Antigenic polysaccharides and process for their preparation
EP2152302B1 (en) 2007-06-04 2015-10-07 GlaxoSmithKline Biologicals SA Formulation of meningitis vaccines
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
CA2698157C (en) * 2007-09-11 2016-10-11 University Of Guelph Novel polysaccharide immunogens from clostridium difficile
ES2383231T3 (es) 2007-10-19 2012-06-19 Novartis Ag Formulaciones para vacunas meningocócicas
ES2532946T3 (es) 2008-02-21 2015-04-06 Novartis Ag Polipéptidos PUfH meningocócicos
CN101724085B (zh) * 2008-10-22 2011-09-21 上海生物制品研究所 一种荚膜多糖纯化方法
AU2009309416B2 (en) 2008-10-27 2015-05-28 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Purification method
GB0822633D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB0822634D0 (en) 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Meningitis vaccines
US20100189737A1 (en) 2008-12-17 2010-07-29 Arico Beatrice Meningococcal vaccines including hemoglobin receptor
CN102596240B (zh) 2009-08-27 2015-02-04 诺华股份有限公司 包括脑膜炎球菌fHBP序列的杂交多肽
CA2779798C (en) 2009-09-30 2019-03-19 Novartis Ag Conjugation of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular polysaccharides
MX2012004850A (es) 2009-10-27 2012-05-22 Novartis Ag Polipeptidos fhbp meningococicos modificados.
EP3199177A1 (en) 2009-10-30 2017-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Purification of staphylococcus aureus type 5 and type 8 capsular saccharides
EP2547357A1 (en) 2010-03-18 2013-01-23 Novartis AG Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus
WO2012025873A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Wyeth Llc STABLE FORMULATIONS OF NEISSERIA MENINGITIDIS rLP2086 ANTIGENS
EP2612148B1 (en) 2010-09-04 2019-06-12 GlaxoSmithKline Biologicals SA Bactericidal antibody assays to assess immunogenicity and potency of meningococcal capsular saccharide vaccines
PE20140173A1 (es) 2010-09-10 2014-02-20 Wyeth Llc Variantes no lipidadas de antigenos orf2086 de neisseria meningitidis
GB201101665D0 (en) 2011-01-31 2011-03-16 Novartis Ag Immunogenic compositions
WO2012085668A2 (en) 2010-12-24 2012-06-28 Novartis Ag Compounds
RU2013144207A (ru) 2011-03-02 2015-04-10 Новартис Аг Комбинированные вакцины с пониженными дозами антигена и/или адъюванта
US9149541B2 (en) 2011-07-08 2015-10-06 Novartis Ag Tyrosine ligation process
CU20110202A7 (es) 2011-11-02 2013-12-27 Inst Finlay Ct De Investigación Producción De Sueros Y Vacunas Composición inmunogénica de polisacáridos planos adyuvados y las formulaciones resultantes
CN104080479B (zh) 2011-11-07 2019-11-05 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 包括spr0096和spr2021抗原的运载体分子
CA2863178C (en) * 2012-01-30 2021-04-06 Serum Institute Of India Ltd. Immunogenic composition
EP2822584A1 (en) 2012-03-08 2015-01-14 Novartis AG Combination vaccines with tlr4 agonists
SG10201602558UA (en) 2012-03-09 2016-05-30 Pfizer Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
SA115360586B1 (ar) 2012-03-09 2017-04-12 فايزر انك تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها
MX2014014067A (es) 2012-05-22 2015-02-04 Novartis Ag Conjugado de serogrupo x de meningococo.
CN104487086B (zh) * 2012-07-07 2019-08-30 巴拉特生物技术国际有限公司 无动物源的不含酒精的疫苗组合物及其制备方法
CN103623404B (zh) * 2012-08-28 2016-08-03 天士力制药集团股份有限公司 一种b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗的制备方法
CA2882619A1 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Novartis Ag Combination vaccines with serogroup b meningococcus and d/t/p
CA2892035C (en) * 2012-11-21 2019-11-05 Serum Institute Of India Ltd. Production of neisseria meningitidis x capsular polysaccharide
CN105007935A (zh) 2012-12-18 2015-10-28 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 用于保护免于白喉和/或破伤风的缀合物
EP2964665B1 (en) 2013-03-08 2018-08-01 Pfizer Inc Immunogenic fusion polypeptides
EP3613755A1 (en) 2013-07-11 2020-02-26 Novartis AG Lysine-specific chemoenzymatic protein modifications using microbial transglutaminase
US9910041B2 (en) 2013-07-12 2018-03-06 Emd Millipore Corporation Method of determining virus removal from a sample containing a target protein using activated carbon
CA2923129C (en) 2013-09-08 2020-06-09 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
RS61246B1 (sr) 2014-02-28 2021-01-29 Glaxosmithkline Biologicals Sa Modifikovani meningokokni fhbp polipeptidi
EP3148577B1 (en) 2014-05-24 2021-01-20 Biological E Limited Novel semi-synthetic meningococcal conjugate vaccine
CN104548090B (zh) * 2015-01-27 2016-11-30 中国科学院过程工程研究所 一种β-葡聚糖修饰的脑膜炎多糖结合疫苗及其制备方法
BR112017017460A2 (pt) 2015-02-19 2018-04-10 Pfizer Inc. composições de neisseria meningitidis e métodos das mesmas
CN105037579A (zh) * 2015-08-31 2015-11-11 成都欧林生物科技股份有限公司 A群脑膜炎球菌细菌荚膜粗多糖的制备工艺
BE1024634B1 (fr) 2016-04-05 2018-05-14 Gsk Vaccines S.R.L. Compositions immunogenes
SG11201901394XA (en) 2016-09-02 2019-03-28 Sanofi Pasteur Inc Neisseria meningitidis vaccine
CA3035320A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccines for neisseria gonorrhoeae
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
AU2018215585B2 (en) 2017-01-31 2022-03-17 Pfizer Inc. Neisseria meningitidis compositions and methods thereof
CA3052621A1 (en) 2017-02-03 2018-08-09 Schadeck, Eva Barbara Haemophilus influenzae saccharide-carrier conjugate compositions and uses thereof
US20200061542A1 (en) * 2017-02-24 2020-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for improving filterability of polysaccharide-protein conjugate reactions
US11400162B2 (en) 2017-02-24 2022-08-02 Merck Sharp & Dohme Llc Processes for the formulation of pneumococcal polysaccharides for conjugation to a carrier protein
AU2018262438B2 (en) * 2017-05-05 2022-07-14 Serum Institute Of India Private Limited Method for removal of impurities from bacterial capsular polysaccharide based preparations
KR20200010321A (ko) * 2017-05-17 2020-01-30 엠에스디 웰컴 트러스트 힐레맨 랩스 피브이티. 리미티드 세균성 다당류의 정제
EP3678694A4 (en) * 2017-09-07 2021-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. METHOD FOR FORMULATING PNEUMOCOCCAL POLYSACCHARIDES FOR CONJUGATION TO A CARRIER PROTEIN
WO2019175900A1 (en) * 2018-03-16 2019-09-19 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. Purification of neisseria meningitidis polysaccharides
CN113966234A (zh) 2019-05-10 2022-01-21 葛兰素史克生物有限公司 缀合物的产生
CA3161857A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Glaxosmithkline Biologicals Sa Dosage and administration of a bacterial saccharide glycoconjugate vaccine
GB202013262D0 (en) 2020-08-25 2020-10-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vaccine Composition
CN115721709A (zh) * 2021-08-27 2023-03-03 康希诺生物股份公司 一种肺炎球菌结合疫苗制备方法
GB202115151D0 (en) 2021-10-21 2021-12-08 Glaxosmithkline Biologicals Sa Methods
GB202208089D0 (en) 2022-06-01 2022-07-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic composition
GB202208093D0 (en) 2022-06-01 2022-07-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic composition

Family Cites Families (146)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB207117A (en) 1923-04-05 1923-11-22 Fernand Prosper Constant Lebru Improvements in otter boards
US4057685A (en) 1972-02-02 1977-11-08 Abbott Laboratories Chemically modified endotoxin immunizing agent
US4123520A (en) * 1977-08-01 1978-10-31 Merck & Co., Inc. Method for preparing high molecular weight meningococcal Group C vaccine
US4134214A (en) 1977-08-05 1979-01-16 Merck & Co., Inc. Freeze-drying process for the preparation of meningococcus vaccine without degradation of potency
DE2748132A1 (de) * 1977-10-27 1979-05-03 Behringwerke Ag Stabilisator fuer polysaccharid
US4220717A (en) 1977-12-22 1980-09-02 American Cyanamid Company Isolation and purification of polyribosyl ribitol phosphate from Haemophilus influenzae type b.
US4242501A (en) * 1979-08-08 1980-12-30 American Cyanamid Company Purification of pneumococcal capsular polysaccharides
US4351762A (en) 1981-03-10 1982-09-28 Bioresearch, Inc. Rapid, quantitative peptide synthesis using mixed anhydrides
US4356170A (en) 1981-05-27 1982-10-26 Canadian Patents & Development Ltd. Immunogenic polysaccharide-protein conjugates
BE889979A (fr) † 1981-08-14 1982-02-15 Smith Kline Rit Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4451446A (en) * 1982-03-04 1984-05-29 Smithkline-Rit Process for the preparation of polysaccharide-protein complexes from bacterial capsules, obtained products and immunogenic compositions containing them
US4496538A (en) 1982-07-06 1985-01-29 Connaught Laboratories, Inc. Haemophilus influenzae b polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine
EP0109688A3 (en) 1982-11-23 1986-12-03 The Wellcome Foundation Limited Improved complexes, processes for obtaining them and formulations containing such complexes
JPS59176214A (ja) * 1982-11-23 1984-10-05 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド 抗原性組成物
US4459286A (en) 1983-01-31 1984-07-10 Merck & Co., Inc. Coupled H. influenzae type B vaccine
US4663160A (en) 1983-03-14 1987-05-05 Miles Laboratories, Inc. Vaccines for gram-negative bacteria
US4761283A (en) 1983-07-05 1988-08-02 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4762713A (en) 1983-07-05 1988-08-09 The University Of Rochester Boosting of immunogenic conjugate vaccinations by unconjugated bacterial capsular polymers
EP0145359B1 (en) * 1983-11-21 1991-01-16 The Wellcome Foundation Limited Improved complexes, processes for obtaining them and formulations containing such complexes
US4695624A (en) 1984-05-10 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Covalently-modified polyanionic bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers, and methods of preparing such polysaccharides and conjugates and of confirming covalency
US4882317A (en) 1984-05-10 1989-11-21 Merck & Co., Inc. Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency
US4808700A (en) 1984-07-09 1989-02-28 Praxis Biologics, Inc. Immunogenic conjugates of non-toxic E. coli LT-B enterotoxin subunit and capsular polymers
IT1187753B (it) 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
US4814276A (en) 1986-04-25 1989-03-21 Becton, Dickinson And Company Selective medium for growth of neisseria
US4877613A (en) 1987-08-05 1989-10-31 Biotech Connections, Inc. Process for preparing veterinary acellular vaccines against gram-negative nonenteric pathogenic bacilli
US4761713A (en) * 1987-11-06 1988-08-02 North American Philips Corp. Glycol based mid-volt capacitor
GB8815795D0 (en) 1988-07-02 1988-08-10 Bkl Extrusions Ltd Glazing bead
NL8802046A (nl) 1988-08-18 1990-03-16 Gen Electric Polymeermengsel met polyester en alkaansulfonaat, daaruit gevormde voorwerpen.
DE3841091A1 (de) 1988-12-07 1990-06-13 Behringwerke Ag Synthetische antigene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JP3436756B2 (ja) 1988-12-19 2003-08-18 アメリカン・サイアナミド・カンパニー 髄膜炎菌のクラスｉの外膜タンパク質のワクチン
EP0378881B1 (en) 1989-01-17 1993-06-09 ENIRICERCHE S.p.A. Synthetic peptides and their use as universal carriers for the preparation of immunogenic conjugates suitable for the development of synthetic vaccines
US4963534A (en) 1989-05-19 1990-10-16 Merck & Co., Inc. Process for solubilizing polyanoinic bacterial polysaccharides in aprotic solvents
JPH0832638B2 (ja) 1989-05-25 1996-03-29 カイロン コーポレイション サブミクロン油滴乳剤を含んで成るアジュバント製剤
CA2063271A1 (en) 1989-07-14 1991-01-15 Subramonia Pillai Cytokine and hormone carriers for conjugate vaccines
IT1237764B (it) 1989-11-10 1993-06-17 Eniricerche Spa Peptidi sintetici utili come carriers universali per la preparazione di coniugati immunogenici e loro impiego per lo sviluppo di vaccini sintetici.
ES2071288T3 (es) * 1989-12-14 1995-06-16 Ca Nat Research Council Vacuna mejorada de conjugado de polisacarido de meningococos.
ATE128628T1 (de) 1990-08-13 1995-10-15 American Cyanamid Co Faser-hemagglutinin von bordetella pertussis als träger für konjugierten impfstoff.
US5256294A (en) * 1990-09-17 1993-10-26 Genentech, Inc. Tangential flow filtration process and apparatus
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
CA2059692C (en) * 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
DE69231663T2 (de) 1991-03-12 2001-08-23 Nasa Polysaccharid-protein-konjugate
SK18594A3 (en) * 1991-08-16 1994-08-10 Merck & Co Inc Method of production of capsular polysacharide without lipid and endotoxine
US5314811A (en) 1992-07-13 1994-05-24 Merck & Co., Inc. Process for converting lipid-containing bacterial capsular polysaccharide into lipid-free polysaccharide
FR2682388B1 (fr) 1991-10-10 1995-06-09 Pasteur Merieux Serums Vacc Procede de preparation d'un oligoside par depolymerisation d'un polyoside issu d'un agent pathogene, oligoside ainsi obtenu et son utilisation notamment comme agent vaccinal.
EP0967279B1 (en) 1992-03-02 2008-01-02 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Helicobacter pylori cytotoxin useful for vaccines and diagnostics
IT1262896B (it) 1992-03-06 1996-07-22 Composti coniugati formati da proteine heat shock (hsp) e oligo-poli- saccaridi, loro uso per la produzione di vaccini.
NZ253065A (en) 1992-05-23 1996-10-28 Smithkline Beecham Biolog Combination vaccines comprising hepatitis b surface antigens and other antigens wherein aluminium phosphate adjuvant is used to adsorb the hepatitis antigen
HU219808B (hu) 1992-06-25 2001-08-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Adjuvánst tartalmazó vakcinakompozíció és eljárás annak előállítására
IL102687A (en) 1992-07-30 1997-06-10 Yeda Res & Dev Conjugates of poorly immunogenic antigens and synthetic pepide carriers and vaccines comprising them
DE69405551T3 (de) 1993-03-23 2005-10-20 Smithkline Beecham Biologicals S.A. 3-0-deazylierte monophosphoryl lipid a enthaltende impfstoff-zusammensetzungen
AU678613B2 (en) * 1993-09-22 1997-06-05 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Method of activating soluble carbohydrate using novel cyanylating reagents for the production of immunogenic constructs
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
ATE229978T1 (de) 1994-07-01 2003-01-15 Chiron Corp Helicobacter proteine und impstoffe
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2194761C (en) 1994-07-15 2006-12-19 Arthur M. Krieg Immunomodulatory oligonucleotides
GB9422096D0 (en) * 1994-11-02 1994-12-21 Biocine Spa Combined meningitis vaccine
US6696065B1 (en) * 1995-05-04 2004-02-24 Aventis Pastuer Limited Acellular pertussis vaccines and methods of preparation thereof
US20030157129A1 (en) 1995-06-23 2003-08-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine comprising a polysaccharide antigen - carrier protein conjugate and free carrier protein
US5811102A (en) 1995-06-07 1998-09-22 National Research Council Of Canada Modified meningococcal polysaccharide conjugate vaccines
ES2308962T3 (es) 1995-06-07 2008-12-16 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vacunas que comprenden un conjugado de antigeno polisacarido-proteina transportadora y una proteina transportadora libre.
SI1082965T1 (sl) 1995-06-23 2009-08-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Sestavek cepiva, ki vsebuje antigen konjugata polisaharida, adsorbiranega na aluminijevem fosfatu
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
GB9513261D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
AU1463097A (en) 1996-01-04 1997-08-01 Rican Limited Helicobacter pylori bacterioferritin
KR19990082265A (ko) 1996-02-01 1999-11-25 다니엘 제이. 압둔-나비 효모중에서 b군 나이세리아 멘인기티디스 외막(mb３)단백질을 발현시키는 방법 및 백신
DK0897427T3 (da) † 1996-02-14 2005-02-14 Merck & Co Inc Fremgangsmåde til fældning af polysaccharid
DE19630390A1 (de) 1996-07-26 1998-01-29 Chiron Behring Gmbh & Co Proteine, insbesondere Membranproteine von Helicobacter pylori, ihre Herstellung und Verwendung
JP4162267B2 (ja) 1996-08-27 2008-10-08 カイロン コーポレイション Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ血清型Ｂ複合糖質およびその使用法
ATE292980T1 (de) 1996-10-11 2005-04-15 Univ California Immunostimulierende oligonucleotidekonjugate
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
US6248334B1 (en) 1997-01-08 2001-06-19 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Process for preparing conjugate vaccines including free protein and the conjugate vaccines, immunogens, and immunogenic reagents produced by this process
AU722315B2 (en) * 1997-01-21 2000-07-27 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Polysaccharide-peptide conjugates
EP0975790B1 (de) * 1997-01-24 2004-09-29 Schweiz. Serum-&amp;Impfinstitut Bern Neues verfahren zur isolierung von polysacchariden
WO1998037919A1 (en) 1997-02-28 1998-09-03 University Of Iowa Research Foundation USE OF NUCLEIC ACIDS CONTAINING UNMETHYLATED CpG DINUCLEOTIDE IN THE TREATMENT OF LPS-ASSOCIATED DISORDERS
ATE441432T1 (de) 1997-03-10 2009-09-15 Ottawa Hospital Res Inst Verwendung von nicht-methyliertem cpg dinukleotid in kombination mit aluminium als adjuvantien
US6299881B1 (en) 1997-03-24 2001-10-09 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Uronium salts for activating hydroxyls, carboxyls, and polysaccharides, and conjugate vaccines, immunogens, and other useful immunological reagents produced using uronium salts
US6403306B1 (en) 1997-04-09 2002-06-11 Emory University Serogroup-specific nucleotide sequences in the molecular typing of bacterial isolates and the preparation of vaccines thereto
ES2230687T3 (es) 1997-04-24 2005-05-01 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine Copulacion de proteinas nomodificadas con polisacaridos derivados de haloacilo o de dihaloacilo para la preparacion de vacunas que incluyen proteinas-polisacaridos.
EP1003531B1 (en) 1997-05-20 2007-08-22 Ottawa Health Research Institute Processes for preparing nucleic acid constructs
EP1849860B1 (en) 1997-05-28 2010-11-17 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Process for preparing an immunogenic factor of Corynebacterium diphtheriae using a culture medium with yeast extract as aminoacid source and no protein complexes of animal origin
CA2291483C (en) 1997-06-06 2012-09-18 Dynavax Technologies Corporation Immunostimulatory oligonucleotides, compositions thereof and methods of use thereof
GB9712347D0 (en) 1997-06-14 1997-08-13 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
GB9713156D0 (en) 1997-06-20 1997-08-27 Microbiological Res Authority Vaccines
JP2002506448A (ja) 1997-06-24 2002-02-26 カイロン コーポレイション 抗髄膜炎菌ワクチン組成物を使用して成体を免疫する方法
DK1007546T3 (da) * 1997-08-27 2009-03-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Molekylære mimetika af meningokok-B-epitoper
EP1009382B1 (en) 1997-09-05 2003-06-18 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Oil in water emulsions containing saponins
US5965714A (en) 1997-10-02 1999-10-12 Connaught Laboratories, Inc. Method for the covalent attachment of polysaccharides to protein molecules
BR9813930A (pt) 1997-11-06 2006-12-19 Chiron Spa antìgeno neisserial
CA2307846A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Genset S.A. Chlamydia pneumoniae genomic sequence and polypeptides, fragments thereof and uses thereof, in particular for the diagnosis, prevention and treatment of infection
GB9725084D0 (en) 1997-11-28 1998-01-28 Medeva Europ Ltd Vaccine compositions
BR9814912A (pt) 1997-11-28 2000-10-03 Genset Sa Sequência genÈmica e polipeptìdeos de chlamydia trachomatis, fragmentos dos mesmos e usos dos mesmos, em particular para o diagnóstico, a prevenção e o tratamento de infecção
CA2316975C (en) 1997-12-23 2009-03-24 North American Vaccine, Inc. Procedures for the extraction and isolation of bacterial capsular polysaccharides for use as vaccines or linked to proteins as conjugate vaccines
EP1047784B2 (en) 1998-01-14 2015-03-18 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Neissera meningitidis antigens
US7018637B2 (en) 1998-02-23 2006-03-28 Aventis Pasteur, Inc Multi-oligosaccharide glycoconjugate bacterial meningitis vaccines
US6303114B1 (en) 1998-03-05 2001-10-16 The Medical College Of Ohio IL-12 enhancement of immune responses to T-independent antigens
GB9806456D0 (en) * 1998-03-25 1998-05-27 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
WO1999052549A1 (en) 1998-04-09 1999-10-21 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Adjuvant compositions
NZ532665A (en) 1998-05-01 2005-11-25 Inst Genomic Research Neisseria meningitidis antigens and compositions
JP5074644B2 (ja) 1998-05-29 2012-11-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 組合わせの髄膜炎菌ｂ／ｃワクチン
GB9817052D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CA2340692A1 (en) 1998-08-19 2000-03-02 North American Vaccine, Inc. Immunogenic .beta.-propionamido-linked polysaccharide protein conjugate useful as a vaccine produced using an n-acryloylated polysaccharide
US6128656A (en) * 1998-09-10 2000-10-03 Cisco Technology, Inc. System for updating selected part of configuration information stored in a memory of a network element depending on status of received state variable
MXPA01003557A (es) 1998-10-09 2004-04-05 Chiron Corp Secuencias genomicas de neisseria y metodos para su uso.
DE122007000087I1 (de) 1998-10-16 2008-03-27 Glaxosmithkline Biolog Sa Adjuvanzsysteme und impfstoffe
AU1722300A (en) 1998-11-12 2000-05-29 Regents Of The University Of California, The Chlamydia pneumoniae genome sequence
GB9828000D0 (en) 1998-12-18 1999-02-10 Chiron Spa Antigens
US6146902A (en) 1998-12-29 2000-11-14 Aventis Pasteur, Inc. Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions
BR0009163A (pt) 1999-03-19 2001-12-26 Smithkline Beecham Biolog Vacina
FR2791895B1 (fr) 1999-03-23 2001-06-15 Pasteur Merieux Serums Vacc Utilisation de trehalose pour stabiliser un vaccin liquide
JP2002541808A (ja) 1999-04-09 2002-12-10 テクラブ， インコーポレイテッド ポリサッカリド結合体ワクチンのための組換えトキシンａタンパク質キャリア
BRPI0010612B8 (pt) 1999-04-19 2021-05-25 Smithkline Beecham Biologicals S A vacinas
CA2373236C (en) 1999-05-19 2014-08-26 Chiron S.P.A. Combination neisserial compositions
GB9918319D0 (en) * 1999-08-03 1999-10-06 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
US6531131B1 (en) 1999-08-10 2003-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for Neisseria meningitidis
CZ20021045A3 (cs) 1999-09-24 2002-08-14 Smithkline Beecham Biologicals S. A. Pomocný prostředek
KR20020038770A (ko) 1999-09-24 2002-05-23 장 스테판느 애쥬번트로서의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와옥톡시놀의 조합물의 용도 및 백신과 관련된 이의 용도
GB9925559D0 (en) 1999-10-28 1999-12-29 Smithkline Beecham Biolog Novel method
ES2307553T3 (es) * 1999-12-02 2008-12-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Composiciones y procedimientos para estabilizar moleculas biologicas tras liofilizacion.
EP2275129A3 (en) 2000-01-17 2013-11-06 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Outer membrane vesicle (OMV) vaccine comprising N. meningitidis serogroup B outer membrane proteins
WO2001064920A2 (en) 2000-02-28 2001-09-07 Chiron Spa Hybrid expression of neisserial proteins
US6800455B2 (en) 2000-03-31 2004-10-05 Scios Inc. Secreted factors
GB0108364D0 (en) * 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
AU8189501A (en) 2000-06-29 2002-01-08 Smithkline Beecham Biolog Vaccine composition
DE60139690D1 (de) 2000-07-03 2009-10-08 Novartis Vaccines & Diagnostic Immunisierung gegen chlamydia pneumoniae
GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
CN101428006A (zh) * 2000-09-28 2009-05-13 诺华疫苗和诊断公司 微粒体组合物及其生产方法
SG165981A1 (en) 2000-10-27 2010-11-29 Chiron Srl Nucleic acids and proteins from streptococcus groups a & b
PT2332581E (pt) * 2001-01-23 2015-10-16 Sanofi Pasteur Inc Vacina meningocócica tri- ou tetravalente de conjugados de polissacárido e crm-197
WO2002080648A2 (en) * 2001-04-05 2002-10-17 Chiron Corporation Mucosal boosting following parenteral priming
GB0115176D0 (en) * 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
GB0121591D0 (en) 2001-09-06 2001-10-24 Chiron Spa Hybrid and tandem expression of neisserial proteins
AU2002334844B2 (en) 2001-10-03 2007-08-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Adjuvanted meningococcus compositions
DE60325565D1 (de) 2002-03-26 2009-02-12 Novartis Vaccines & Diagnostic Modifizierte saccharide mit verbesserter stabilität in wasser
GB0302218D0 (en) 2003-01-30 2003-03-05 Chiron Sri Vaccine formulation & Mucosal delivery
CA2485999C (en) 2002-05-14 2015-02-17 Chiron Srl Mucosal combination vaccines for bacterial meningitis
GB0220198D0 (en) 2002-08-30 2002-10-09 Chiron Spa Modified saccharides,conjugates thereof and their manufacture
ATE492288T1 (de) 2002-10-11 2011-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Polypeptidimpstoffe zum breiten schutz gegen hypervirulente meningokokken-linien
JP4827726B2 (ja) 2003-01-30 2011-11-30 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 複数の髄膜炎菌血清群に対する注射可能ワクチン
GB0409745D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
ES2670231T3 (es) 2006-03-22 2018-05-29 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Regímenes para inmunización con conjugados meningocócicos
US10828361B2 (en) 2006-03-22 2020-11-10 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regimens for immunisation with meningococcal conjugates
GB0822633D0 (en) * 2008-12-11 2009-01-21 Novartis Ag Formulation
GB2495341B (en) * 2011-11-11 2013-09-18 Novartis Ag Fermentation methods and their products

Also Published As

Publication number Publication date
US9782467B2 (en) 2017-10-10
EP1741442A3 (en) 2007-01-17
LU91732I2 (fr) 2011-03-14
AU2010246331B2 (en) 2012-11-08
EP2263688B2 (en) 2019-12-25
EP1741442B1 (en) 2010-07-21
EP2277539A2 (en) 2011-01-26
AU2010246331A1 (en) 2010-12-09
EP2184071B1 (en) 2016-08-31
EP2277539A3 (en) 2011-03-02
LU91733I2 (fr) 2011-03-14
RU2528066C2 (ru) 2014-09-10
DE60210456D1 (de) 2006-05-18
US20090182129A1 (en) 2009-07-16
EP1401489B1 (en) 2006-04-05
DK2184071T3 (en) 2016-11-07
ES2573259T3 (es) 2016-06-06
EP2229954A1 (en) 2010-09-22
CA2641585C (en) 2011-02-08
PT2263688E (pt) 2012-08-02
LU91734I2 (fr) 2011-03-14
CN100482273C (zh) 2009-04-29
CN101524535B (zh) 2015-12-16
NL300459I2 (tr) 2016-12-20
BE2011C001I2 (tr) 2021-07-19
BE2010C031I2 (tr) 2021-07-19
ES2387592T5 (es) 2020-07-30
LU91734I9 (tr) 2019-01-07
NL300458I2 (tr) 2016-12-20
EP2229954B1 (en) 2018-03-21
MXPA03011462A (es) 2005-04-19
TR201808026T4 (tr) 2018-06-21
CN101524535A (zh) 2009-09-09
ES2670196T3 (es) 2018-05-29
DE122010000041I1 (de) 2010-12-16
ES2347458T3 (es) 2010-10-29
EP2277537A2 (en) 2011-01-26
JP5075317B2 (ja) 2012-11-21
CY1118130T1 (el) 2017-06-28
EP1401489B2 (en) 2013-04-10
US10716841B2 (en) 2020-07-21
DE60237123D1 (de) 2010-09-02
CY1110820T1 (el) 2012-01-25
CY1117528T1 (el) 2017-04-26
JP5220658B2 (ja) 2013-06-26
PT1741442E (pt) 2010-10-28
CY1120499T1 (el) 2019-07-10
EP2189165A1 (en) 2010-05-26
ES2603275T3 (es) 2017-02-24
JP2009114210A (ja) 2009-05-28
ATE322287T1 (de) 2006-04-15
NL300460I2 (tr) 2016-12-20
CY1113020T1 (el) 2016-04-13
EP2216044A1 (en) 2010-08-11
JP2009114211A (ja) 2009-05-28
BRPI0210590B8 (pt) 2021-05-25
DE60210456T3 (de) 2013-09-05
PT2184071T (pt) 2016-11-14
BR122019009186B8 (pt) 2021-07-27
US9358278B2 (en) 2016-06-07
CA2730856C (en) 2015-07-28
US20170043004A1 (en) 2017-02-16
CN1518456A (zh) 2004-08-04
LU91732I9 (tr) 2019-01-07
BE2010C032I2 (tr) 2021-07-19
CA2730856A1 (en) 2003-01-30
CN101524534A (zh) 2009-09-09
DE122010000040I1 (de) 2010-12-16
CA2450203C (en) 2011-04-19
US8852606B2 (en) 2014-10-07
US20090117148A1 (en) 2009-05-07
ES2261705T5 (es) 2013-07-22
PT1401489E (pt) 2006-08-31
US20090181049A1 (en) 2009-07-16
LU91733I9 (tr) 2019-01-07
ES2539134T3 (es) 2015-06-26
US8889152B2 (en) 2014-11-18
LU91778I2 (fr) 2011-03-14
EP2263688B1 (en) 2012-05-09
CA2450203A1 (en) 2003-01-30
FR10C0044I1 (fr) 2010-10-29
DK2189165T3 (en) 2016-06-13
PT2277536T (pt) 2018-03-21
GB0115176D0 (en) 2001-08-15
BRPI0210590B1 (pt) 2019-10-01
EP2277536A2 (en) 2011-01-26
EP2189165B1 (en) 2016-03-09
EP1741442A2 (en) 2007-01-10
JP5380111B2 (ja) 2014-01-08
CA2641585A1 (en) 2003-01-30
DK2277536T3 (en) 2018-02-26
FR10C0042I1 (fr) 2010-10-29
US20050106181A1 (en) 2005-05-19
US20090181053A1 (en) 2009-07-16
BR122019009186B1 (pt) 2020-05-26
DK2263688T4 (da) 2020-03-02
ATE474594T1 (de) 2010-08-15
AU2002321716B2 (en) 2007-04-26
BE2010C033I2 (tr) 2021-07-19
BR0210590A (pt) 2004-11-09
CY2011001I2 (el) 2012-01-25
US9452207B2 (en) 2016-09-27
US20090130140A1 (en) 2009-05-21
RU2009108660A (ru) 2010-09-20
DE60210456T2 (de) 2006-11-16
JP2004536859A (ja) 2004-12-09
ES2261705T3 (es) 2006-11-16
DE122011000003I1 (de) 2011-05-05
EP2277537B1 (en) 2015-03-25
US8753651B2 (en) 2014-06-17
ATE556718T1 (de) 2012-05-15
EP2263688A1 (en) 2010-12-22
RU2381814C2 (ru) 2010-02-20
US20090182128A1 (en) 2009-07-16
LU91778I9 (tr) 2019-01-07
US9782466B2 (en) 2017-10-10
CY2011001I1 (el) 2012-01-25
ES2662015T3 (es) 2018-04-05
WO2003007985A2 (en) 2003-01-30
EP2277536A3 (en) 2011-02-23
EP2184071A1 (en) 2010-05-12
US20090130147A1 (en) 2009-05-21
FR11C0001I1 (tr) 2011-02-25
AU2007203442A1 (en) 2007-08-16
NZ544332A (en) 2006-10-27
JP2013007057A (ja) 2013-01-10
WO2003007985A3 (en) 2003-12-24
RU2004101284A (ru) 2005-06-27
EP2277537A3 (en) 2011-03-02
EP2216044B1 (en) 2018-03-21
DK2263688T3 (da) 2012-07-30
AU2007203442B2 (en) 2010-08-26
FR11C0001I2 (fr) 2017-05-19
DE122010000042I1 (de) 2010-12-16
DK1401489T3 (da) 2006-07-03
CN101524533A (zh) 2009-09-09
DK1741442T3 (da) 2010-08-30
NZ529881A (en) 2006-03-31
PT2277537E (pt) 2015-06-30
ES2670219T3 (es) 2018-05-29
EP1401489A2 (en) 2004-03-31
CN101524534B (zh) 2014-05-28
ES2387592T3 (es) 2012-09-26
DK1401489T4 (da) 2013-07-01
FR10C0043I1 (fr) 2010-10-29
EP2277536B1 (en) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201808055T4 (tr) Kapsüler polisakaritlerin çözünürleştirilmesi ve kombinasyon aşıları.
US10568953B2 (en) Adjuvanting meningococcal factor H binding protein
JP4696260B2 (ja) キトサンアジュンバントおよび髄膜炎菌抗原を用いる粘膜ワクチン
JP2010209122A (ja) キトサンアジュンバントおよび髄膜炎菌抗原を用いる粘膜ワクチン
JP2005526697A (ja) アジュバント化されたＭｅｎｉｎｇｏｃｏｃｃｕｓ組成物
AU2013202290A1 (en) Adjuvanting meningococcal factor H binding protein