ES2261705T3 - Solubilizacion de polisacaridos capsulares. - Google Patents
Solubilizacion de polisacaridos capsulares.Info
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Abstract
Un procedimiento para la purificación de polisacáridos capsulares bacterianos, que comprende las etapas de (a) precipitación del polisacárido utilizando uno o más detergentes catiónicos, seguido por (b) solubilización del polisacárido precipitado utilizando un alcohol.
Description
Solubilización de polisacáridos capsulares.
Esta invención está dentro del campo de las
vacunas, en particular frente a la infección y enfermedad por
meningococos.
Neisseria meningitidis es un patógeno
humano Gram negativo. Coloniza la faringe, provocando meningitis y,
ocasionalmente, septicemia en ausencia de meningitis. Está
estrechamente relacionado con N. gonorrhoeae, aunque una
característica que diferencia meningococos claramente es la
presencia de una cápsula de polisacáridos que está presente en todos
los meningococos patógenos.
Se han identificado doce grupos serológicos de
N. meningitidis (A, B, C, H, I, K, L, 29E, W135, X y Z) de
acuerdo con el polisacárido capsular del organismo. El grupo A es el
patógeno implicado más frecuentemente en enfermedades epidémicas en
el África sub-Sahariana. Los grupos serológicos B y
C son responsables de la gran mayoría de casos en EE. UU. Y en la
mayoría de países desarrollados. Los grupos serológicos W135 e Y son
responsables de los casos restantes en EE.UU. y países
desarrollados.
Los polisacáridos capsulares de N.
meningitidis se preparan generalmente mediante un procedimiento
que comprende las etapas de precipitación del polisacárido (p.ej.
utilizando un detergente catiónico), fraccionamiento en etanol,
extracción fría de fenol (para eliminar proteínas) y
ultracentrifugación (para eliminar LPS) [p.ej. referencia 1].
Una vacuna tetravalente de los polisacáridos de
los grupos serológicos A, C, Y, y W135 se conoce hace años [2, 3] y
se ha autorizado para uso humano. Aunque efectiva en adolescentes y
adultos, induce una respuesta inmune pobre y corta duración de la
protección y no se puede utilizar en niños [p.ej. 4]. Ésto es por
que los polisacáridos son antígenos independientes de la célula T
que inducen una respuesta inmune débil que no se puede estimular.
Los polisacáridos en esta vacuna no están conjugados y están
presentes a una relación 1:1:1:1. MENCEVAX ACWY™ contiene 50 mg de
cada polisacárido purificado una vez reconstituido de su forma
liofilizada.
Se han aprobado también los oligosacáridos del
grupo serológico C conjugados para su utilización en humanos [p.ej.
Menjugate™; referencia 6]. Sin embargo, se mantiene la necesidad de
realizar mejoras en las vacunas conjugadas contra los grupos
serológicos A, W135 e Y, y en su manufactura.
La invención proporciona un procedimiento para
la purificación de un polisacárido capsular bacteriano, que
comprende las etapas de (a) precipitación de dicho polisacárido
utilizando uno o más detergentes catiónicos, seguida de (b)
disolución del polisacárido precipitado utilizando un alcohol, tal
como etanol. El polisacárido se puede utilizar para preparar
vacunas, tales como vacunas conjugadas, en particular contra los
grupo serológicos A, W135 e Y de N. meningitidis.
Se conocen en el campo muchas técnicas para la
precipitación de polisacáridos solubles. Los métodos de la presente
invención utilizan uno o más detergentes catiónicos. Los detergentes
tienen preferiblemente la siguiente fórmula general:
R_{4} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}^{+} --- R_{2} \hskip1cm X^{-}
en la
que:
R_{1}, R_{2} y R_{3} son el mismo o
diferente y cada uno significa alquilo o arilo; o R_{1} y R_{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 5- ó 6- miembros, y R_{3} significa
alquilo o arilo; o R_{1}, R_{2} y R_{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5- ó
6- miembros insaturado en el átomo de nitrógeno,
R_{4} significa alquilo o arilo, y
X^{-} significa un anión.
Los detergentes preferidos particularmente para
la utilización en el método son sales de tetrabutilamonio y
cetiltrimetilamono (p. ej. las sales de bromuro). Se prefiere
particularmente el bromuro de cetiltrimetilamonio ("CTAB") [8].
CTAB se conoce también como bromuro de hexadeciltrimetilamonio,
bromuro de cetrimonio, Cetavlon y Centimida. Otros detergentes
incluyen bromuro de hexadimetrina y sales de
miristiltrimetrilamonio.
Los polisacáridos capsulares se liberan al medio
durante el cultivo. Por consiguiente, el material de partida para la
precipitación será generalmente el sobrenadante de un cultivo
bacteriano centrifugado o será un cultivo concentrado.
La etapa de precipitación puede ser selectiva
para polisacáridos, pero se coprecipitarán generalmente otros
componentes (p. ej. proteínas, ácidos nucleicos, etc.).
El polisacárido precipitado se puede recoger por
centrifugación antes de su disolución.
Tras su precipitación, el polisacárido (formando
un complejo con el detergente catiónico generalmente) se disuelve.
Se prefiere la utilización de un disolvente que sea relativamente
selectivo para los polisacáridos con el fin de minimizar los
contaminantes (p. ej. proteínas, ácidos nucleicos, etc.). Se ha
encontrado que el etanol es ventajoso a este respecto, y es
altamente selectivo para el complejo
CTAB-polisacárido. Se pueden utilizar otros
alcoholes inferiores (p. ej. metanol,
propan-1-ol,
propan-2-ol,
butan-1-ol,
butan-2-ol,
2-metil-propan-1-ol,
2-metil-propan-2-ol,
dioles, etc.).
Preferiblemente se añade etanol al polisacárido
precipitado para obtener una concentración final de etanol (en base
al contenido total de etanol y agua) de entre el 50% y 95% (p. ej.
alrededor del 55%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, o alrededor del 90%), y
preferiblemente entre 75% y 95%. La concentración final óptima de
etanol puede depender del grupo serológico de la bacteria de la que
se obtiene el polisacárido.
El etanol se puede añadir al polisacárido
precipitado en forma pura o se puede añadir en una forma diluida con
un disolvente miscible (p. ej. agua). Las mezclas de disolventes
preferidas son mezclas de etanol: agua, en una relación preferida de
entre alrededor de 70:30 y alrededor de 95:5 (p. ej. 75:25, 80:20,
85:15, 90:10).
Comparado con el procedimiento convencional para
preparar polisacáridos capsulares, el procedimiento de precipitación
en dos etapas seguido por extracción con etanol es más rápido y más
simple.
Contrastando con el procedimiento descrito en la
referencia 9, el procedimiento utiliza detergentes catiónicos en
lugar de detergentes aniónicos. A diferencia del procedimiento de la
referencia 10, el polisacárido se redisuelve utilizando etanol, en
lugar de por intercambio de cationes utilizando sales de calcio o
magnesio. A diferencia del procedimiento de la ref. 11, la
precipitación no requiere un soporte inerte poroso. Además, a
diferencia de los procedimientos anteriores del campo, se utiliza
alcohol para redisolver el polisacárido en lugar de
precipitarlo.
El polisacárido capsular bacteriano será
generalmente de Neisseria. Preferiblemente de N.
meningitidis, que incluye los grupo serológicos A, B, C, W135 e
Y. Los grupo serológicos preferidos son A, W135 e Y.
El procedimiento es válido también para preparar
polisacáridos capsulares de Haemophilus influenzae
(particularmente tipo B, o 'Hib') o Streptococcus pneumoniae
(neumococo).
El polisacárido se puede tratar adicionalmente
para eliminar contaminantes tras su disolución. Esto es
particularmente importante en situaciones en las que incluso una
contaminación menor no es aceptable (p. ej. para la producción de
vacunas humanas). Esto requerirá generalmente uno o más etapas de
filtración.
Se puede utilizar filtración de profundidad.
Ésta es particularmente útil para la clarificación.
Se puede utilizar filtración a través de carbón
activado. Ésta es útil para eliminar pigmentos y trazas de
compuestos orgánicos. Se puede repetir hasta, por ejemplo,
OD_{275nm}< 0,2.
Se puede utilizar filtración por tamaño o
utrafiltración.
Una vez filtrado para eliminar contaminantes, el
polisacárido se puede precipitar para su tratamiento adicional y/o
procesamiento. Ésto se puede llevar a cabo convenientemente por
intercambio de cationes (p. ej. por la adición de calcio o sales de
sodio).
El polisacárido se puede modificar químicamente.
Por ejemplo, se puede modificar para reemplazar uno o más grupos
hidroxilo con grupos bloqueantes. Esto es particularmente útil para
MenA [12]. Los polisacáridos del grupo serológico B se pueden
N-propionilar [13].
El polisacárido (modificado opcionalmente) se
hidrolizará generalmente para formar oligosacáridos. Esto se realiza
preferiblemente para dar un grado medio final de polimerización (GP)
en el oligosacárido menor 30 (p. ej. entre 10 y 20, preferiblemente
alrededor de 10 para el grupo serológico A; entre 15 y 25 para los
grupos serológicos W135 e Y, preferiblemente alrededor de
15-20; etc). Se prefieren los oligosacáridos a los
polisacáridos para su utilización en vacu-
nas. GP se puede medir convenientemente por cromatografía de intercambio iónico o por ensayos colorimétricos [14].
nas. GP se puede medir convenientemente por cromatografía de intercambio iónico o por ensayos colorimétricos [14].
Si se realiza hidrólisis, el hidrolizado será
generalmente separado por tamaño para eliminar oligosacáridos de
corta longitud. Esto se puede llevar a cabo de varias formas, tales
como ultrafiltración seguida por cromatografía de intercambio
iónico. Se eliminan preferiblemente los oligosacáridos con un grado
de polimerización menor o igual de aproximadamente 6 para el grupo
serológico A, y aquellos menores de aproximadamente 4 se eliminan
preferiblemente para los grupos serológicos W135 e Y.
Para aumentar la inmunogenicidad, los
polisacáridos u oligosacáridos de la invención se conjugan
preferiblemente a un portador (Figura 4). La conjugación a proteínas
portadoras es particularmente útil para las vacunas pediátricas [p.
ej. referencia 15] y es una técnica bien conocida [p. ej. revisada
en las referencias 16 a 24, etc.].
Las proteínas portadoras preferidas son toxinas
bacterianas o toxoides, tales como toxoides diftérico o tetánico. El
toxoide diftérico CRM_{197} [25, 26, 27] se prefiere
particularmente. Otras proteínas portadoras adecuadas incluyen la
proteína de la membrana exterior de N. meningitidis [28],
péptidos sintéticos [29, 30], proteínas de choque térmico [31, 32],
proteínas de pertusis [33, 34], citocinas [35], linfocinas [35],
hormonas [35], factores de crecimiento [35], proteínas artificiales
que incluyen múltiples epítopos de varios antígenos derivados de
patógenos reconocidos por células T CD4^{+} humanas [36], proteína
D de H. influenzae [37], tóxina A o B de C. difficile
[38], etc. Es posible utilizar mezclas de proteínas portadoras.
Se prefieren conjugados con una relación
sacárido: proteína (p/p) de entre 0,5:1 (esto es, exceso de
proteína) y 5:1 (esto es, exceso de sacárido), y se prefieren más
aquellas con un relación entre 1:1,25 y 1:2,5.
Una única proteína portadora puede llevar
múltiples sacáridos diferentes [39]. Los conjugados se pueden
utilizar junto con una proteína portadora libre [40].
Se puede utilizar cualquier reacción de
conjugación adecuada, con cualquier conector adecuado cuando sea
necesario.
El sacárido será activado o hecho funcional
generalmente antes de la conjugación. La activación puede incluir,
por ejemplo, reactivos de cianilación tales como CDAP (p. ej.
1-ciano-4-dimetilamino
piridinio tetrafluoroborato [41, 42]. Otras técnicas adecuadas
utilizan carbodiimidas, hidracinas, ésteres activos, norborneno,
ácido p-nitrobenzoico,
N-hidroxisuccinimida, S-NHS, EDC,
TSTU; ver también la introducción a la referencia 22).
Las uniones vía un grupo conector se pueden
llevar a cabo utilizando cualquier procedimiento conocido, por
ejemplo, los procedimientos descritos en las referencias 43 y 44. Un
tipo de ligamiento incluye aminación reductiva del polisacárido,
acoplando el grupo amino resultante con un extremo del grupo
conector de ácido adípico, y acoplando entonces una proteína al otro
extremo del grupo conector de ácido adípico [20, 45, 46]. Otros
conectores incluyen B-propionamida [47],
nitrofenil-etilamina [48], haluros de haloacilo
[49], uniones glucosídicas [50], ácido
6-aminocaproico [51], ADH [52], grupos C_{4} a
C_{12} [53], etc. Se puede utilizar unión directa como una
alternativa a la utilización de un conector. Las uniones directas a
la proteína pueden incluir oxidación del polisacárido seguida por
aminación reductiva con la proteína, como se describe en, por
ejemplo, las referencias 54 y 55.
Se prefiere un procedimiento que incluya la
introducción de grupos amino en el sacárido (p. ej. reemplazando
grupos =O terminales con -NH_{2}) seguido por derivación con un
diéster adípico (p. ej. N-hidroxisuccinimido diéster
del ácido adípico) y reacción con la proteína portadora.
Tras la conjugación, se pueden separar los
sacáridos libres y conjugados. Existen muchos métodos adecuados
entre los que se incluyen cromatografía hidrofóbica, ultrafiltración
tangencial, diafiltración, etc. [ver también las referencias 56 y
57].
Los polisacáridos, oligosacáridos y conjugados
de la invención son particularmente adecuados para su inclusión en
composiciones inmunogénicas y vacunas. Un procedimiento de la
invención puede por tanto incluir la etapa de formulación del
polisacárido, oligosacárido o conjugado como una composición
inmunogénica o vacuna.
Las composiciones inmunogénicas y vacunas de la
invención, además de sacáridos meningocócicos, incluirán
generalmente "vehículos farmacéuticamente aceptables", que
incluyen cualquier vehículo que no induzca por sí mismo la
producción de anticuerpos perjudiciales para el individuo que reciba
la composición. Los vehículos adecuados son generalmente
macromoléculas grandes que se metabolizan lentamente tales como
proteínas, polisacáridos, ácidos polilácticos, ácidos
poliglicólicos, aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos,
trehalosa [121], agregados lipídicos (tales como gotas de aceite o
liposomas), partículas virales inactivas. Tales vehículos son bien
conocidos por aquellos que trabajan habitualmente en el campo. Las
vacunas pueden contener también diluyentes, tales como agua,
solución salina, glicerol, etc. Adicionalmente, pueden estar
presentes sustancias auxiliares, tales como agentes humectantes o
emulsionantes, sustancias tamponadoras de pH, y similares. Una
discusión detallada de excipientes aceptables farmacéuticamente está
disponible en la referencia 122.
Las composiciones inmunogénicas utilizadas como
vacunas incluyen una cantidad efectiva del sacárido antigénico, así
como cualquier otro de los componentes mencionados anteriormente,
según necesidad. Por "cantidad inmunológicamente efectiva" se
entiende que la administración de esa cantidad a un individuo, bien
en una dosis o como parte de una serie, es efectiva para el
tratamiento o prevención. Esta cantidad varía dependiendo de la
salud y condición física del individuo que va a ser tratado, edad,
grupo taxonómico del individuo que va a ser tratado (p. ej. primate
no humano, primate, etc.), de la capacidad del sistema inmune del
individuo para sintetizar anticuerpos, del grado de protección
deseada, la formulación de la vacuna, la valoración de la situación
médica por doctor que atiende, y de otros factores relevantes. Es
esperable que la cantidad caiga dentro de un rango relativamente
amplio que puede determinarse mediante ensayos rutinarios. La
dosificación del tratamiento se puede realizar en una pauta de una
única dosis o en una pauta de múltiples dosis (p. ej. Incluyendo
dosis de recuerdo).
La vacuna se puede administrar conjuntamente con
otros agentes inmunoreguladores.
La vacuna puede incluir un adyuvante. Los
adyuvantes preferidos para potenciar la efectividad de la
composición incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de aluminio
(alum), tales como hidróxidos de aluminio (incluyendo
oxihidróxidos), fosfatos de aluminio (incluyendo hidroxifosfatos),
sulfato de aluminio, etc. [Capítulos 8 y 9 en la referencia 123];
(2) formulaciones de emulsión de aceite en agua (con o sin otros
agentes inmunoestimuladores específicos, tales como muramilpéptidos
[Muramilpéptidos incluyen
N-acetyl-muramil-L-treonil-D-isoglutamina
(thr-MDP),
N-acetil-normuramil-L-alanil-D-isoglutamina
(nor-MDP),
N-acetil-muramil-L-alanil-D-isoglutamunil-L-alanina-2-(1'-2'-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxifosforiloxi)-etilamina
(MTP-PE), etc.] o componentes de paredes
bacterianas), como por ejemplo (a) MF59^{TM} [Capítulo 10 en la
referencia 123; 124, 125], que contiene 5% de Escualeno, 0,5% de
Tween 80, y 0,5% de Span 85 (opcionalmente conteniendo
MTP-PE) formulado en partículas submicrométricas
usando un microfluidificador, (b) SAF, que contiene 10% de
Escualeno, 0,4% de Tween 80, 5% de polímero L121 bloqueado con
pluronic, y thr-MDP bien en una emulsión
submicrométrica por la acción de micofluidificador o en una emulsión
de partículas de mayor tamaño por la acción de un agitador
"vortex", y (c) sistemas de adyuvante Ribi^{TM} (RAS), (Ribi
Immunochem, Hamilton, MT) que contiene 2% de Escualeno, 0,2% de
Tween 80, y uno o más componentes de paredes bacterianas del grupo
que consiste en monofosforil lípido A (MPL), dimicolato de trehalosa
(TDM), y esqueleto de pared bacteriana (CWS), preferiblemente MPL +
CWS (Detox^{TM}); (3) adyuvantes de saponina [capítulo 22 de la
referencia 123], tales como QS21 o Stimulon^{TM} (Cambridge
Bioscience, Worcester, MA), bien en forma sencilla o en forma de
partículas generadas de ellos tales como ISCOMs (complejos
inmunoestimuladores; capítulo 23 de la referencia 123), cuyos ISCOMs
podrían estar desprovistos de detergente adicional p. ej. referencia
126; (4) Adyuvante Completo de Freund (CFA) y Adyuvante Incompleto
de Freund (IFA); (5) citocinas, tales como interleucinas (p. ej.
IL-1, IL-2, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7,
IL-12 [127], etc.), interferones (p. ej. interferón
gama), factor estimulador de colonias de macrófagos
(M-CSF), factor de necrosis tumoral (TNF), etc.; (6)
monofosforil lípido A (MPL) o MPL
3-O-deacilado (3dMPL) p. ej.
referencias 128 y 129, opcionalmente en la ausencia sustancial de
sales de aluminio cuando se usa con sacáridos de pneumococo p. ej.
referencia 130; (7) combinaciones de 3dMPL con, por ejemplo, QS21
y/o emulsiones de aceite en agua p. ej. referencias 131, 132 y 133;
(8) oligonucleótidos que incluyen motivos CpG (Roman et al.,
Nat. Med., 1997, 3: 849-854; Weiner et
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870-876; Chu et al., J. Exp. Med.
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546-549; Klinman et al., PNAS USA,
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1759-1764; Yi et al., J. Immunol.,
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Immunol., 1996, 157: 5394-5402; Yi et
al., J. Immunol., 1998, 160: 4755-4761;
Yi et al., J. Immunol., 1998, 160:
5898-5906; Solicitudes de patentes internacionales
WO96/02555, WO98/16247, WO98/18810, WO98/40100, WO98/55495,
WO98/37919 y WO98/52581) esto es, que contienen al menos un
dinucleótido CG, con 5-metilcitosina opcionalmente
en lugar de citosina; (8) un éter de polioxietileno o un éster de
polioxietileno p. ej. referencia 134; (9) un surfactante éster
sorbitan polioxietileno en combinación con octoxinol [135] o un éter
alquil polioxietileno o éster surfactante en combinación con al
menos un surfactante adicional no iónico tal como un octoxinol
[136]; (10) una saponina y un oligonucleótido inmunoestimulatorio
(p. ej. un oligonucleótido CpG) [137]; (11) un inmunoestimulante y
una partícula de sal metálica p. ej. ref. 138; (12) una saponina y
una emulsión de aceite en agua p. ej. ref. 139; (13) una saponina
(p. ej. QS21) + 3dMPL + IL-12 (opcionalmente + un
esterol) p. ej. ref. 140; (14) enterotoxina lábil al calor de E.
coli ("LT"), o mutantes no tóxicos de la misma, tales como
los mutantes K63 o R72 [p. ej. Capítulo 5 de ref. 141]; (15) tóxina
colérica ("CT"), o mutantes no tóxicos de la misma [p. ej.
Capítulo 5 de ref. 141]; (16) liposomas [Capítulos 13 y 14 de ref.
123]; (17) quitosan [p. ej. 142]; (18) RNA de doble hélice; (19)
micropartículas (p. ej. una partícula de \sim100 nm a \sim150
\mum de diámetro, más preferiblemente de \sim200 nm a \sim30
\mum, y más preferiblemente de \sim500 nm a \sim10 \mum de
diámetro) formada por materiales que son biodegradables y no tóxicos
(p. ej. un poli(ácido \alpha-hidroxi) tal como un
poli(lactido-co-glicolido),
un ácido polihidroxibutírico, un poliortoéster, un polianhidrido,
una policaprolactona, etc.) opcionalmente tratados para tener una
superficie negativamente cargada (p. ej con SDS) o una superficie
positivamente cargada (p. ej. un detergente catiónico, tal como
CTAB); o (20) otras sustancias que actúan como agentes
inmunoestimulantes para aumentar la efectividad de la composición
[p. ej. Capítulo 7 de ref. 123].
Se prefieren las sales de aluminio
(especialmente fosfatos y/o hidróxidos de aluminio) y MF59 para su
uso con los antígenos sacáridos de la presente invención. Cuando se
usa un fosfato de aluminio, es posible adsorber uno o más de los
sacáridos a la sal de aluminio, pero es preferible no adsorber los
sacáridos a la sal, y esto se favorece incluyendo iones fosfato
libres en solución (p. ej. mediante la utilización de un tampón
fosfato). Cuando se utiliza un hidróxido de aluminio, es preferible
adsorber los sacáridos a la sal. La utilización de hidróxido de
aluminio como adyuvante es particularmente ventajosa para los
sacáridos del grupo serológico A.
En composiciones de la invención es posible
adsorber algunos antígenos a un hidróxido de aluminio y tener otros
antígenos en asociación con un fosfato de aluminio. En el caso de
combinaciones tetravalentes de los grupos serológicos de N.
meningitidis, por ejemplo, están disponibles las siguientes
permutaciones:
Grupo | Sal de aluminio (H = un hidróxido; P = un fosfato) | |||||||||||||||
serológico | ||||||||||||||||
A | P | H | P | H | H | H | P | P | P | H | H | H | P | P | P | H |
C | P | H | H | P | H | H | P | H | H | P | P | H | P | H | P | P |
W135 | P | H | H | H | P | H | H | P | H | H | P | P | P | P | H | P |
Y | P | H | H | H | H | P | H | H | P | P | H | P | H | P | P | P |
\vskip1.000000\baselineskip
Para combinaciones trivalentes de los grupos
serológicos de N. meningitidis, están disponibles las
siguientes permutaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo | Sal de aluminio (H = un hidróxido; P = un fosfato) | |||||||
serológico | ||||||||
C | P | H | H | H | P | P | P | H |
W135 | P | H | H | P | H | P | H | P |
Y | P | H | P | H | H | H | P | P |
Una vez formuladas, las composiciones de la
invención se pueden administrar directamente al individuo. Los
individuos a tratar pueden ser animales; en particular, se pueden
tratar individuos humanos. Las vacunas son particularmente útiles
para vacunar a niños y adolescentes. Se pueden administrar por vías
sistémicas o de mucosas.
Típicamente, las composiciones inmunogénicas se
preparan como inyectables, bien como soluciones líquidas o como
suspensiones; también se pueden preparar formas sólidas adecuadas
para obtener soluciones o suspensiones en vehículos líquidos antes
de la inyección. La preparación también se puede emulsionar o
encapsular en liposomas para favorecer el efecto adyuvante. La
administración directa de las composiciones será en general por vía
parenteral (p. ej. por inyección, bien subcutánea, intraperitoneal,
intravenosa o intramuscular o administrada en el espacio
intersticial de un tejido). Las composiciones también se pueden
administrar en una lesión. Otros modos de administración incluyen
administración oral y pulmonar, supositorios, y aplicaciones
transdermales o transcutáneas (p. ej. véase la referencia 143),
agujas e "hyposprays". La dosificación del tratamiento puede
ser en una pauta de una única dosis o en una pauta de múltiples
dosis (p.ej. incluyendo dosis de recuerdo).
Las vacunas de la invención son preferiblemente
estériles. Están preferiblemente libres de pirógenos. Están
preferiblemente tamponadas p. ej. entre pH 6 y pH 8, preferiblemente
pH 7. Cuando la vacuna incluya una sal de hidróxido de aluminio, se
prefiere la utilización de un tampón histidina [144].
Las vacunas de la invención pueden incluir bajos
niveles (p. ej. < 0,01%) de un detergente (p. ej. un Tween, tal
como Tween 80). Las vacunas de la invención pueden incluir un
polialcohol (p. ej. manitol) o trehalosa p. ej. a aproximadamente 15
mg/ml, particularmente si tienen que estar liofilizadas.
Las dosis óptimas de antígenos individuales se
puede determinar empíricamente. En general, sin embargo, los
antígenos sacáridos de la invención se administrarán a una dosis de
entre 0,1 y 100 \mug de cada sacárido por dosis, con un volumen
de dosis típico de 0,5 ml. Generalmente la dosis es entre 5 y 20
\mug por dosis de sacárido. Estos valores se miden como
sacárido.
De acuerdo a la invención las vacunas pueden ser
profilácticas (esto es, para prevenir la infección) o terapéuticas
(esto es, para tratar la enfermedad después de la infección), pero
generalmente son profilácticas.
Las vacunas se pueden probar en modelos animales
estándar (p. ej. ver ref. 145).
La invención proporciona también un
procedimiento para la solubilización de un polisacárido capsular
bacteriano, precipitado con uno o más detergentes catiónicos, en el
que se utiliza como disolvente el etanol.
Los términos "que comprende" significan
"que incluye" así como que "que consiste" p. ej. una
composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en
X o puede incluir algo adicional p. ej. X +Y.
El término "aproximadamente" en relación a
un valor numérico x significa, por ejemplo, x \pm 10%.
La figura 1 muestra el efecto de las variaciones
de la relación etanol: agua en la solubilización de los
polisacáridos.
La figura 2 es una curva de calibrado obtenida
mediante el análisis de muestras de polisacárido MenA a diferentes
tiempos de hidrólisis. La curva muestra la relación lineal entre el
recíproco del grado de polimerización y la capacidad de rotación
óptica.
La figura 3 es una curva de calibración obtenida
utilizando el ensayo de muestras de polisacárido MenY a diferentes
tiempos de hidrólisis. La curva muestra la relación lineal entre el
logaritmo del grado de polimerización y KD (coeficiente de
distribución).
La figura 4 ilustra la preparación de un
conjugado oligosacárido.
Los meningococos de los grupo serológicos A,
W135 e Y se crecieron en frascos de 500 ml que contenían 150 ml de
medio Franz A, durante 12h a 35 \pm 1ºC. Se estableció agitación a
150 rpm utilizando un agitador orbital de 35 mm. Después se
inocularon 85 ml en un fermentador de 20 l que contenía medio
Watson.
Después de 18,5 horas (W135 e Y) o 16,5 horas
(A), cuando se alcanzó una OD = 10, se interrumpió la fermentación
por la adición de 300 ml de formalina y entonces, tras 2 horas de
incubación, el fermentador se enfrió a 10ºC. Se recogió el
sobrenadante por centrifugación seguido de filtración (0,22 \mum)
y ultrafiltración con una membrana de 30 kDa.
El polisacárido concentrado crudo se precipitó
por adición de una solución de 100 mg/ml de CTAB en agua. Los
volúmenes añadidos se muestran en la tabla siguiente. Tras 12 horas
a temperatura ambiente, los complejos CTAB se recuperaron por
centrifugación. El complejo CTAB se extrajo por adición de una
solución de 95% de etanol a temperatura ambiente durante
16-20 horas bajo agitación vigorosa. El volumen de
etanol añadido se muestra en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Grupo serológico | Volumen de CTAB (ml) | Volumen de 95% de etanol |
(litros por Kg de pasta seca) | ||
A | 475 | 3,5 a 6 |
W135 | 200 | 4 a 6 |
Y | 650 | 3,4 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las suspensiones resultantes se filtraron a
través de un filtro CUNO de 10 SP de profundidad. El filtrado se
recirculó a través de un cartucho CUNO zetacarbon™ hasta una
OD_{275nm}< 0,2. El filtrado de Z carbono se recogió entonces y
se filtró a través de un filtro de 0,22 \mum. El polisacárido se
precipitó finalmente de la fase de etanol por adición de una
solución de CaCl_{2} 2M en agua (de 10-12 ml/l de
EtOH solución final). El polisacárido purificado se obtuvo por
centrifugación, se lavó con 95% de etanol y se secó bajo vacío.
En otros experimentos, se modificó la
concentración final de etanol utilizada para la extracción (Figura
1). Para el polisacárido del grupo serológico A, el rango de etanol
más efectivo fue entre 80 y 95%, con una eficiencia de extracción
decreciente a porcentajes menores. Para el grupo serológico W135, se
alcanzó una buena extracción con entre el 75% y el 95% de etanol,
siendo 95% menos efectivo. Para el grupo serológico Y, los mejores
resultados se obtuvieron con etanol entre el 75% y el 85%, siendo
altos porcentajes (p. ej. 90%, 95%) menos efectivos. En general, se
observó que los porcentajes de etanol por debajo de los expuestos
aquí tendían a incrementar la co-extracción de
contaminantes tales como proteínas. Los porcentajes de etanol dados
en este párrafo se expresaron como concentración final (etanol como
porcentaje del volumen total de etanol + agua) y se basan en un
contenido de agua en las pastas de CTAB-polisacárido
recuperadas por centrifugación de aproximadamente el 50% (esto es,
500 g de H_{2}O por Kg de pasta seca). Este valor se determinó
empíricamente en experimentos a pequeña escala.
El polisacárido del grupo serológico A
meningocócico se hidrolizó en 50 mM de tampón acetato sódico, pH 4,7
durante aproximadamente 3 horas a 37ºC. La hidrólisis se controló
con el fin de obtener oligosacáridos con un grado medio de
polimerización (GP) de aproximadamente 10, como se determinó por la
relación (p/p) entre el fósforo orgánico total y el fosfato
monoéster.
La relación DP (de fósforo orgánico total) a
(fósforo monoéster) es inversamente proporcional a la capacidad de
rotación óptica (\alpha), como se muestra en la Figura 2. Esta
relación se puede utilizar para medir la extensión de la hidrólisis
más convenientemente que las medidas directas de fósforo.
Esta etapa elimina los oligosacáridos de corta
longitud generados durante el procedimiento de hidrólisis. El
hidrolizado obtenido anteriormente se ultrafiltró a través de una
membrana con un límite de exclusión de 30 kDa (12 volúmenes de
diafiltración de tampón acetato 5 mM, pH 6,5). El retenido, que
contiene los productos de alto peso molecular (PM), se descartó. El
permeado se cargó en una columna Q-Sepharose Fast
Flow equilibrada en tampón acetato 5 mM, pH 6,5. La columna se lavó
con 5 volúmenes de columna (VC) de tampón de equilibrado, después
con 10 VC de tampón acetato 5 mM/NaCl 125 mM, pH 6,5 con el fin de
eliminar oligosacáridos con GP \leq 6. El oligosacárido
seleccionado por tamaño se eluyó entonces con 5 VC de tampón acetato
5 mM/NaCl 0,5 M, pH 6,5.
La población de oligosacáridos eluidos tenía un
GP medio de aproximadamente 15.
Se añadió una sal de amonio (acetato o cloruro)
a la disolución del oligosacárido seleccionado por tamaño a una
concentración final en un intervalo de 49-300 g/l,
posteriormente se añadió ciano borohidruro de sodio a una
concentración final en un intervalo de 12-73 g/l-
Después de ajustar el pH entre 6-7.3, la mezcla se
incubó a 37ºC durante 5 días.
Los amino-oligosacáridos se
purificaron entonces por ultrafiltración de flujo tangencial o con
una membrana con un límite de exclusión de un 1kDa ó 3kDa utilizando
13 volúmenes de diafiltración de NaCl 0,5 M seguido por 7 volúmenes
de diafiltración de NaCl 20 mM. El contenido de fósforo (una
actividad química del antígeno) de la solución de
amino-oligosacárido purificada se analizó por el
procedimiento de la ref. 146 y la cantidad de grupos amino
introducidos por el procedimiento de la ref. 147.
Los oligosacáridos purificados se secaron
entones en un evaporador rotatorio para eliminar el agua.
Los amino-oligosacáridos secados
se solubilizaron en agua destilada a una concentración de grupos
amino 40 mM, entonces se añadieron 9 volúmenes de DMSO seguidos por
trietilamina a una concentración final de 200 mM. A la solución
resultante se le añadió N-hidroxisuccinimido diéster
del ácido adípico a una concentración de 480 mM
La reacción se mantuvo bajo agitación a
temperatura ambiente durante 2 horas, entonces el oligosacárido
activado se precipitó con acetona (concentración final de 80% v/v).
El precipitado se recuperó por centrifugación y se lavó varias veces
con acetona para eliminar el N-hidroxisuccinimido
diéster del ácido adípico y productos secundarios. Finalmente, el
oligosacárido activado se secó bajo vacío.
La cantidad de grupos éster activos introducidos
en la estructura del oligosacárido se determinó por un método
calorimétrico como se describió en la ref. 148.
El oligosacárido activado seco se añadió a una
solución de 45 mg/ml de CRM_{197} en tampón fosfato 0,01M, pH 7,2
para una relación de éster/proteína (mol/mol) de 12:1. La reacción
se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente toda la noche.
Después de este periodo, el conjugado se purificó por cromatografía
hidrofóbica o ultrafiltración de flujo tangencial. El conjugado
MenA-CRM_{197} se esterilizó por filtración y se
almacenó a -20ºC ó -60ºC hasta la formulación de la vacuna.
El conjugado se analizó para: contenido proteico
(ensayo de proteínas micro BCA), contenido de sacárido MenA
(análisis colorimétrico de fósforo), contenido de sacárido libre,
perfil en HPLC (en TSKgel G4000SW 7,5 mm ID x 30 cm), y
SDS-PAGE. Las características de las preparaciones
típicas se muestran en la tabla siguiente:
Código del lote | Sacárido mg/ml | Proteína (mg/ml) | Glucosilación | KD |
210201/A | 0,257 | 0,864 | 0,3 | 0,489 |
210201/BS | 0,308 | 1,354 | 0,23 | 0,503 |
210201/BL | 0,28 | 1,482 | 0,19 | 0,501 |
35I230595 | 0,138 | 0,3 | 0,46 | |
010900 | 0,092 | 0,337 | 0,27 | |
DP29 | 0,105 | 0,245 | 0,43 | |
A1 (no seleccionado por tamaño) | 0,08 | 0,291 | 0,27 | |
A2 (seleccionado por tamaño) | 0,446 | 2,421 | 0,18 |
El polisacárido de grupo meningocócico W se
hidrolizó en tampón acetato sódico 50 mM, pH 4,7 durante
aproximadamente 3 horas a 80ºC. Esto resulto en oligosacáridos con
un GP medio de aproximadamente 15 a 20 según se determinó por la
relación entre ácido siálico (AS) y AS reducido terminal.
La relación de GP (AS total) a (AS reducido
terminal) está relacionada con la KD determinada por
HPLC-SEC, como se muestra en la Figura 3. Esta
relación se puede utilizar para monitorizar la extensión de la
hidrólisis de forma más conveniente que las medidas directas de
AS.
El hidrolizado se ultrafiltró a través de una
membrana con un límite de exclusión de 30 kDa (12 a 20 volúmenes de
diafiltración de tampón acetato 5 mM/NaCl 15-30 mM,
pH 6,5). La fracción retenida, que contiene los productos de alto
PM, se descartó mientras que la fracción permeable se cargo en un
columna Q-Sepharose Fast Flow equilibrada con tampón
acetato 5 mM/ NaCl 15 mM, pH 6,5. La columna se lavó entonces con 10
VC de tampón equilibrado, con el fin de eliminar oligosacáridos con
GP \leq 3-4 y se eluyó con 3 VC de tampón acetato
5 mM/NaCl 500 mM, pH 6,5.
Se añadió cloruro amónico o acetato amónico a la
solución de oligosacáridos seleccionados por tamaño hasta una
concentración final de 300 g/l, entonces se añadió ciano borohidruro
de sodio a una concentración final de 49 g/l ó 73 g/l. La mezcla se
incubó a 50ºC durante 3 días.
Los amino-oligosacáridos se
purificaron entonces por ultrafiltración de flujo tangencial como se
describió para el serogupo A. Se analizó el contenido de ácido
siálico del material purificado (método colorimétrico de acuerdo a
la re. 149 y/o galactosa (HPLC) (actividades químicas del antígeno
MenW135). Los oligosacáridos purificados se secaron con un
evaporador rotatorio para eliminar el agua.
Los amino-oligosacáridos secos
se derivaron como se describió anteriormente para el grupo
serológico A.
La conjugación se realizó como se describió
anteriormente para el grupo serológico A pero, se utilizó
diafiltración con una membrana de 30 kDa para purificar el conjugado
(50 volúmenes de diafiltración de tampón fosfato 10 mM, pH 7,2). El
conjugado purificado se esterilizó por filtración y se almacenó a
-20ºC ó -60ºC hasta la formulación de la vacuna.
\newpage
El conjugado se analizó para los mismos
parámetros descritos anteriormente para el grupo serológico A. El
contenido de sacárido MenW se analizó por determinación
colorimétrica de ácido siálico:
Código del lote | Sacárido mg/ml | Proteína (mg/ml) | Glucosilación | KD |
Lote 1 | 5,73 | 3,52 | 1,63 | 0,296 |
Lote 2/4,5 | 3,51 | 2,88 | 1,22 | 0,308 |
Lote 3S | 2,49 | 2,25 | 1,11 | 0,380 |
Lote 3Sd | 2,03 | 2,24 | 0,91 | 0,394 |
Lote 3L | 2,32 | 2,3 | 1,01 | 0,391 |
Lote 3Ld | 1,94 | 2,29 | 0,85 | 0,383 |
Lote 3S/pr. Glic6 | 0,363 | 0,82 | 0,44 | 0,498 |
Lote 3S/pr. Glic9 | 0,424 | 0,739 | 0,57 | 0,447 |
Lote 3S/pr. Glic12 | 0,479 | 0,714 | 0,671 | 0,414 |
El polisacárido meningocócico del grupo Y se
hidrolizó como se describió anteriormente para el sorogrupo W135.
Esto generó oligosacáridos con un GP medio de aproximadamente 15 a
20 como se determinó por la relación entre AS y AS reducido terminal
(medido indirectamente convenientemente como se describió bajo
C(a) anteriormente).
Estas etapas se realizaron como se describió
anteriormente para el grupo serológico W135. El conjugado purificado
se esterilizó por filtración y se almacenó a -20ºC ó -60ºC hasta la
formulación de la vacuna.
El conjugado se analizó de la misma forma que se
describió anteriormente para el grupo serológico W135:
Código del lote | Sacárido mg/ml | Proteína (mg/ml) | Glucosilación | KD |
Lote 1A | 1,16 | 0,92 | 1,26 | 0,303 |
Lote 1B | 4,57 | 3,55 | 1,29 | 0,339 |
Lote 2/4,5 | 2,32 | 6,1 | 0,38 | 0,467 |
Lote 2/6 | 1,75 | 5,73 | 0,3 | 0,498 |
La tabla siguiente muestra datos relativos a
conjugados MenA, MenW135 y MenY apropiados para realizar combinación
de composiciones de la invención:
A | W135 | Y | |
GP tras selección por tamaño | 16,6 | 21,9 | 21,1 |
Relación sacárido/proteína | 0,5 | 1,1 | 0,7 |
KD | 0,44 | 0,36 | 0,41 |
Sacárido libre | 5% | 10% | 5% |
Proteína libre | < 2% | < 2% | < 2% |
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Claims (27)
1. Un procedimiento para la purificación de
polisacáridos capsulares bacterianos, que comprende las etapas de
(a) precipitación del polisacárido utilizando uno o más detergentes
catiónicos, seguido por (b) solubilización del polisacárido
precipitado utilizando un alcohol.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el detergente (s) catiónico tienen la siguiente fórmula
general:
R_{4} ---
\melm{\delm{\para}{R _{3} }}{N}{\uelm{\para}{R _{1} }}^{+} --- R_{2} \hskip1cm X^{-}
en la
que:
R_{1}, R_{2} y R_{3} son el mismo o
diferente y cada uno significa alquilo o arilo; R_{1} o R_{2}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo
heterocíclico saturado de 5- ó 6- miembros, y R_{3} significa
alquilo o arilo; o R_{1}, R_{2} y R_{3} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5- ó
6- miembros, insaturado en el átomo de nitrógeno,
R_{4} significa alquilo o arilo, y
X^{-} significa un anión.
3. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en el que el detergente (s) catiónico comprende una sal
de cetiltrimetilamonio, una sal de tetrabutilamonio, una sal de
miristiltrimetrilamonio y/o bromuro de hexadimetrina.
4. El procedimiento de la reivindicación 3, en
el que el detergente catiónico es bromuro de
cetiltrimetilamonio.
5. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en el que el alcohol utilizado en la etapa (b) comprende
etanol.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en
el que el etanol tiene una concentración de entre 50% y 95%.
7. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en el que el polisacárido capsular es de N.
meningitidis.
8. El procedimiento de la reivindicación 7, en
el que N. meningitidis es del grupo serológico A, W135 o
Y.
9. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el polisacárido capsular
bacteriano es de Haemophilus influenzae o Streptococcus
pneumoniae.
10. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además la etapa (c) de tratamiento del
polisacárido obtenido en la etapa (b) para eliminar
contaminantes.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la etapa (c) comprende filtración.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que la etapa (c) comprende filtración de profundidad, filtración
a través de carbono activado, filtración por tamaño y/o
ultrafiltración.
13. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, en el que el polisacárido obtenido en las etapas (b) o
(c) es posteriormente precipitado.
14. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además la etapa de hidrólisis para formar
oligosacáridos.
15. El procedimiento de la reivindicación 14,
que comprende además la etapa de selección por tamaño con el fin de
eliminar los oligosacáridos de corta longitud.
16. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además la etapa de conjugación a una
proteína portadora.
17. El procedimiento de la reivindicación 16, en
la que la proteína portadora es un toxoide diftérico, un toxoide
tetánico, un toxoide diftérico CRM_{197} o una proteína D de
Haemophilus influenzae.
18. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además la etapa de mezclado con otras
moléculas biológicas.
19. El procedimiento de la reivindicación 18, en
el que las moléculas biológicas adicionales se seleccionan entre el
grupo constituido por: antígenos sacarídicos del grupo serológico C
de N. meningitidis, y antígenos proteicos del grupo
serológico B de N. meningitidis.
20. El procedimiento de la reivindicación 18, en
el que los antígenos sacarídicos de las cepas A, C, W135 y/o Y de
N. meningitidis están mezclados.
21. El procedimiento de cualquier reivindicación
precedente, que comprende además la etapa (s) de formulación de
vacuna.
22. El procedimiento de la reivindicación 21, en
la que la etapa (s) de formulación de vacuna comprende la mezcla de
sacárido (s) antigénico (s) con un adyuvante.
23. El procedimiento de la reivindicación 22, en
el que el adyuvante comprende fosfato de aluminio y/o hidróxido de
aluminio.
24. Un procedimiento de solubilización de
polisacáridos capsulares bacterianos precipitados utilizando uno o
más detergentes catiónicos, en los que se utiliza etanol como
disolvente.
25. El procedimiento de la reivindicación 24, en
el que el etanol está en forma de una mezcla de etanol:agua
95:5.
26. El procedimiento de las reivindicaciones 24
ó 25, en el que el polisacárido capsular bacteriano procede de N.
meningitidis.
27. El procedimiento de la reivindicación 26, en
el que N. meningitidis es del grupo serológico A, W135 o Y.
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