ES2229477T3 - Procedimiento nuevo para el aislamiento de polisacaridos. - Google Patents
Procedimiento nuevo para el aislamiento de polisacaridos.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para aislar polisacáridos, en particular para separar endotoxinas de polisacáridos encapsulados en bacterias gamma-negativas. Los polisacáridos aislados mediante este procedimiento son empleados preferentemente en la producción de inoculantes de polisacárido. La invención se refiere además a los inoculantes que contienen polisacáridos aislados mediante el procedimiento descrito en esta invención.
Description
Procedimiento nuevo para el aislamiento de
polisacáridos.
La presente invención hace referencia a un
procedimiento para el aislamiento de polisacáridos, en especial
para la separación de endotoxinas de los polisacáridos en cápsula
de bacterias gram-negativas. La descripción de la
invención explica que los polisacáridos aislados según el método
conforme a la invención pueden emplearse preferiblemente para la
fabricación de vacunas de polisacáridos. La descripción de la
invención aclara además que vacunas contienen polisacáridos
aislados con el método conforme a la invención.
Para la fabricación de vacunas, en particular de
vacunas de polisacáridos a base de polisacáridos bacterianos, la
separación de las endotoxinas es un paso crítico y decisivo en el
proceso de limpieza de los polisacáridos. El método empleado más
frecuentemente en la actualidad para la separación de las
endotoxinas de los polisacáridos bacterianos se basa en una
extracción en fenol, que debe repetirse si fuera preciso varias
veces, hasta que el contenido en endotoxinas corresponda a los
requisitos establecidos por las autoridades sanitarias. Este método
es costoso y requiere tiempo. Además, es desagradable trabajar con
fenol y produce un residuo tóxico inesperado. El rendimiento en
polisacáridos que se obtiene con este método tan conocido en la
actualidad es frecuentemente poco satisfactorio. Otros
procedimientos de la tecnología actual para el aislamiento de
polisacáridos bacterianos se basan en el uso de columnas de
afinidad. Estas son frecuentemente peligrosas para la salud (por
ejemplo, el uso de material de la columna que contiene polimixina
B). Además, muchos materiales de la columna tienen solamente
capacidades limitadas; lo que para la obtención de rendimientos en
polisacáridos evaluables técnicamente requiere unas columnas
relativamente grandes y por tanto caras (compárese por ejemplo,
US-A 5.045.456, US-A 5.039.610 y
US-A 5.034.519).
Además, en la actualidad se conocen métodos para
el aislamiento de polisacáridos bacterianos, que engloban etapas
parciales complejas. La comunicación de la patente europea
EP-A-0407037 (Rienstra y cols.)
describe un procedimiento complejo, donde una fracción de
polisacáridos, que se obtiene mediante el cultivo correspondiente de
las bacterias gram-negativas y el posterior
tratamiento del cultivo, se somete inicialmente a una costosa
extracción en fenol. Las sustancias de elevado peso molecular
precipitan con alcohol y cloruro cálcico, a la solución se añade
más cloruro cálcico y se separa la endotoxina mediante el
fraccionamiento selectivo en alcohol y la posterior adición de un
material soporte, un detergente y un formador de un quelato del
polisacárido. El material soporte se separa de la solución, el
filtrado se libera del detergente del formador del quelato a través
de la membrana de fibra hueca, el residuo es sustituido por cloruro
cálcico y el polisacárido precipita definitivamente con alcohol de
la solución. La EP-A-0407037 expone
ciertamente la separación de los lipopolisacáridos mediante el
fraccionamiento selectivo en alcohol, en general solamente en
combinación con la extracción a través de un material soporte. La
EP-A-0407037 describe por tanto un
método, en el cual la fracción de polisacáridos bacteriana es
sometida a otras etapas del proceso esenciales, que facilitan la
limpieza de los polisacáridos. Además, el método de la
EP-A-0407037 únicamente puede
llevarse a cabo mediante el uso de unas etapas de extracción con
disolventes tóxicos.
La invención tenía por tanto el cometido de
preparar un método simple, significativo desde el punto de vista
económico y de escaso riesgo para la salud para el aislamiento de
polisacáridos. La solución de este cometido se consigue mediante
las formas de ejecución que se caracterizan en las
reivindicaciones.
La invención se refiere por tanto a un método
para el aislamiento de polisacáridos, donde se llevan a cabo los
pasos siguientes:
- (a)
- Mezcla de una fracción bacteriana de polisacáridos con una solución de detergente;
- (b)
- Adición de alcohol hasta una concentración final, que es inferior a la concentración a la que precipita el polisacárido;
- (c)
- Mezcla de la solución;
- (d)
- Filtrado de la solución;
- (e)
- Separación del polisacárido del detergente y del alcohol.
Las fracciones de polisacáridos bacterianas, que
pueden emplearse en el método conforme a la invención se fabrican
según el método que se conoce en la tecnología actual; compárese,
por ejemplo, Gotschlich y cols., J. Exp. Med. 129(1969),
1349-1365 así como Schneerson y cols., J. Exp. Med.
152 (1980) 361-376. La concentración en alcohol, a
la que precipita el polisacárido en presencia de la solución de
detergente puede ser determinada por el técnico de un modo
convencional. Por ejemplo, esta concentración puede averiguarse
mediante simples tiras de ensayo.
La reacción de la solución, es decir, la
precipitación de la endotoxina de la solución de polisacáridos se
realiza habitualmente durante 1 minuto hasta 1 hora, pero puede
durar varias horas. El método conforme a la invención es simple,
rápido, barato y deja un residuo tóxico muy inferior si se compara
con el método de la técnica actual. Además, los rendimientos en
polisacáridos son claramente superiores. El método conforme a la
invención se basa en una precipitación selectiva en alcohol en
presencia de cómo mínimo un detergente, que neutraliza o anula las
interacciones covalentes entre polisacáridos, lipopolisacáridos y
proteínas.
En una forma de ejecución preferida del método
conforme a la invención el alcohol que se añade es el etanol.
En otra forma preferida de ejecución, el método
conforme a la invención lleva a cabo la separación del polisacárido
del detergente y del alcohol, mediante la precipitación del
polisacárido al añadir más alcohol.
Esta forma de ejecución del método es
especialmente preferida ya que la precipitación del polisacárido y
por tanto la separación de los detergentes y del alcohol puede
realizarse mediante otra adición simple de alcohol. En otra forma de
ejecución puede conseguirse la precipitación del polisacárido
incluso mediante la adición de un alcohol, que se distinga del
empleado en la etapa (b).
Otra forma de ejecución preferida de la invención
corresponde a un método, donde los polisacáridos proceden de
bacterias gram-negativas. En otra forma de
ejecución especialmente preferida, las bacterias
gram-negativas son las bacterias de la especie
Haemophilus, Neisseria, Klebsiella o Escherichia y en
particular del tipo Haemophilus influenzae (tipo b),
Neisseria meningitidis, Klebsiella pneumoniae o
Escherichia coli. Los polisacáridos que aquí son objeto de
discusión son los polisacáridos en cápsula.
El aislamiento de polisacáridos de las bacterias
de estas especies o tipos es por tanto especialmente preferida ya
que estos polisacáridos son apropiados para la vacunación contra
las siguientes enfermedades: Meningitis, epiglotitis, otitis media,
neumonía, artritis, sepsis, infecciones nosocomiales, infecciones
de las vías urinarias y gastroenteritis.
En otra forma de ejecución preferida del método
conforme a la invención el detergente es un tensoactivo aniónico.
Se prefiere especialmente un método, donde el tensoactivo aniónico
sea un sulfato de alquilo, por ejemplo, el dodecilsulfato sódico
(SDS).
La ventaja del empleo del SDS en el método
conforme a la invención reside, entre otras cosas, en que el SDS
puede obtenerse de una multitud de fabricantes y además tiene un
precio de compra favorable.
En otra forma de ejecución especialmente
preferida del método conforme a la invención, la concentración de
tensoactivo en la solución añadida a la fracción de polisacárido en
la etapa (a) anteriormente mencionada es como máximo del 20% (peso
/peso). Como ya se ha mencionado, el tensoactivo es preferiblemente
un sulfato de alquilo y por ejemplo el SDS.
Se prefiere especialmente según la invención un
método, donde la concentración de tensoactivo en la solución de
polisacáridos, por ejemplo, la concentración de SDS, sea del 0,1%
hasta del 4% (concentración final, peso /peso).
En otra forma de ejecución preferida del método
conforme a la invención se añade alcohol a la solución en la etapa
(b) hasta una concentración final, que equivale a un 10% inferior a
la concentración a la que precipita el polisacárido.
Mediante una serie de pruebas empíricas se ha
constatado que la adición de alcohol en la etapa (b) a esta
concentración final es especialmente preferida, porque la pérdida
en polisacárido a esta concentración es escasa y sin embargo la
endotoxina precipita.
En otra forma de ejecución preferida del método
conforme a la invención, la concentración de salida de los
polisacáridos en la fracción de polisacárido es mayor a 10
mg/ml.
Mientras que el método conforme a la invención
puede llevarse a cabo incluso con concentraciones bajas de salida
en polisacáridos en la fracción del polisacárido, la concentración
anteriormente mencionada debería emplearse en el método conforme a
la invención como la concentración mínima, en particular desde un
punto de vista económico.
Otra forma de ejecución preferida de la invención
equivale a un método, donde la filtración se realiza a través de un
filtro de polímeros.
En otra forma de ejecución preferida del método
conforme a la invención se emplea para la filtración un filtro de
profundidad.
El término "filtro de profundidad" equivale,
en relación con la presente invención, a un filtro, que en
contraposición a un filtro de membrana (bidimensional) posee una
estructura (profundidad) tridimensional. Esta estructura tiene como
consecuencia que un filtro de profundidad posea una capacidad de
retención de partículas elevada y por consiguiente no se atasque
tan rápidamente.
Se ha garantizado pues el empleo de filtros
poliméricos o de profundidad. Se ha de tener en cuenta que un
filtro polimérico puede ser también un filtro de profundidad y a la
inversa un filtro de profundidad puede ser un filtro polimérico, no
obstante esta condición no es obligatoria.
El aislamiento de polisacáridos según el método
conforme a la invención resulta ser especialmente eficaz cuando se
emplean filtros de profundidad para la filtración.
En otra forma de ejecución especialmente
preferida del método conforme a la invención, el filtro polimérico
y /o el filtro de profundidad es un filtro de polipropileno.
La descripción de la invención informa además
sobre una vacuna de polisacárido que se caracteriza por que
contiene un polisacárido, que se aísla según el procedimiento
conforme a la invención. Esta vacuna de polisacárido contiene
también un soporte tolerable desde el punto de vista farmacéutico.
Ejemplos de este tipo de soportes son el toxoide tetánico, el
toxoide diftérico, las pseudomonas exotoxina A y coleratoxina.
La vacuna de polisacárido puede obtenerse tal
como se ha descrito y se fabrica de forma fácil y simple. Su
fabricación es inofensiva para el personal del laboratorio desde el
punto de vista sanitario. Un ejemplo de la vacuna es una vacuna
basada en polisacárido de meningococos. Estos ejemplos de vacunas
así como los mencionados a continuación se administran por vía
parenteral, donde la administración se realiza una hasta varias
veces y preferiblemente (si no se indica lo contrario) varias
veces. Generalmente, la administración tiene lugar por vía
intramuscular o subcutánea, donde por dosis pueden emplearse de 1 a
50 \mug de polisacárido.
La vacuna de polisacárido es especialmente
apropiada para la vacunación contra la meningitis, epiglotitis,
otitis media, neumonía, artritis, sepsis, infecciones nosocomiales,
infecciones de las vías urinarias o gastroenteritis. Además, la
vacuna de polisacárido puede emplearse para la vacunación contra
otras enfermedades, provocadas por bacterias
gram-negativas que llevan polisacáridos en
cápsula.
Además, la descripción de la invención informa
sobre un conjugado que consta de un polisacárido aislado según un
método conforme a la invención y una proteína unida al mismo,
tolerable desde el punto de vista farmacéutico. Ejemplos de este
tipo de proteínas son el toxoide tetánico, toxoide diftérico, las
pseudomonas exotoxina A y coleratoxina. Se registran dosis de
1-20 \mug por conjugado.
Además, la descripción de la invención informa
sobre una vacuna de conjugado, que contiene un polisacárido aislado
según un método conforme a la invención y una proteína tolerable
desde el punto de vista farmacéutico unida al mismo por reacción
química.
La vacuna de conjugado se emplea preferiblemente
para la inmunización o profilaxis contra las enfermedades
anteriormente mencionadas.
Se garantiza especialmente que la inmunización se
lleve a cabo en los niños pequeños.
Además, la descripción de la invención informa
sobre una vacuna de combinación, que contiene un polisacárido
aislado según el método conforme a la invención o bien un
conjugado, así como otro componente inmunógeno, donde el componente
inmunógeno adicional induce preferiblemente una respuesta
inmunológica contra un patógeno, que es otro patógeno distinto del
que procede el polisacárido. Ejemplo, para una vacuna de
combinación es una vacuna de Haemophilus influenzae, en la
cual el polisacárido correspondiente se conjuga con el toxoide
tetánico. Adicionalmente, pueden formularse en esta vacuna, por
ejemplo, componentes de pertussis, difteria, tétanos y hepatitis B.
Las dosis equivalen a 1-20 \mug de polisacárido en
una vacuna de combinación, en particular 1-10
\mug, por ejemplo, en la vacuna de combinación de Haemophilus
influenzae anteriormente descrita un polisacárido de
haemophilis influenzae. Las dosis para los componentes de la
difteria son en esta vacuna de 15-25 Lf (Límite de
floculación), para los componentes del tétanos de
5-10 Lf y para los componentes de pertussis
superiores a 4 IE (unidades internacionales). El especialista puede
determinar dosis/concentraciones de otros componentes en una vacuna
de combinación según un método estándar/prescripciones estándar. La
vacuna de combinación se administra únicamente una vez.
La descripción informa de que los demás
componentes inmunógenos son antígenos de difteria, tétanos,
pertussis, hepatitis B o poliomielitis.
Seguidamente la descripción de la invención
explica el empleo de un polisacárido, que se ha aislado según el
método conforme a la invención, como producto intermedio para la
fabricación de una vacuna de conjugado o de combinación. El
producto intermedio se une a una proteína, tolerable desde el punto
de vista farmacéutico, según una reacción química para dar el
conjugado. De acuerdo con ello, la descripción de la invención
informa de una aplicación en la que la vacuna del conjugado o de la
combinación contiene un conjugado como componente activo, que consta
de un polisacárido aislado según un método conforme a la invención
y una proteína tolerable farmacéuticamente unida al mismo por
reacción química.
Los ejemplos aclaran la invención.
Una fracción de polisacárido en cápsula tratada
según un procedimiento convencional (PRP, fosfato de
poliribosilribitol) de Haemophilus influenzae tipo b se
mezcla en una concentración > 10 mg/ml con una solución de SDS al
4%. Luego se añade etanol hasta una concentración final, que se
sitúa un 10% por debajo de la concentración a la que empieza a
precipitar el polisacárido. La solución se mezcla durante unos 20
minutos, donde los periodos de tiempo de 1 minuto hasta de varias
horas parecen adecuados, para ajustar una ligera turbulencia.
Seguidamente, se filtra a través de un filtro de profundidad de
polipropileno. Las endotoxinas se separan mediante esta etapa de
filtración y se quedan en el filtro. Probablemente son responsables
tanto de los efectos de filtración como de adsorción para la
separación de las endotoxinas. El polisacárido filtrado precipita
seguidamente al añadir de nuevo etanol, quedando el SDS en
solución. El polisacárido precipitado puede separarse de las
impurezas de SDS restantes mediante otras adiciones de etanol. Otro
tratamiento del polisacárido así como su confección como vacuna,
donde el polisacárido se unirá a una proteína soporte adecuada
preferiblemente mediante una reacción química, se lleva a cabo
mediante un procedimiento convencional conocido en la tecnología
actual. En la forma de ejecución preferida mencionada, el
polisacárido es también un producto intermedio para una vacuna de
conjugado.
Los polisacáridos de cápsula de la Neisseria
meningitidis tipo (A) y (C) se sometían a las mismas etapas del
proceso que las descritas en el ejemplo 1.
Los rendimientos en los polisacáridos obtenidos
con el método descrito en los ejemplos 1 y 2 se representan en las
tablas I y II. Se demuestra que el rendimiento en el polisacárido
de cápsula de la Haemophilus influenzae tipo (b), que se
obtiene con el método conforme a la invención, es básicamente
superior al del polisacárido que puede obtenerse con el método
conocido en la tecnología actual (extracción en fenol).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{150mm} ^{1} En los números de lote se
trata de números internos del solicitante,
CH-suero. Los lotes se han preparado conforme a un
método convencional
\end{minipage} \cr}
Claims (13)
1. Método para el aislamiento de polisacáridos,
donde se llevan a cabo los pasos siguientes:
a) Mezcla de una fracción bacteriana de
polisacárido con una solución de detergente;
b) Adición de alcohol hasta una concentración
final, que es inferior a la concentración a la que precipita el
polisacárido;
c) Mezcla de la solución;
d) Filtrado de la solución a través de un filtro
de profundidad;
e) Separación del polisacárido del detergente y
del alcohol.
2. Método conforme a la reivindicación 1, donde
el alcohol es el etanol.
3. Método conforme a la reivindicación 1 ó 2,
donde la separación del polisacárido se realiza mediante la
precipitación del polisacárido añadiendo de nuevo alcohol.
4. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 3, donde los polisacáridos proceden de bacterias
gram-negativas.
5. Método conforme a la reivindicación 4, donde
las bacterias gram-negativas son bacterias de la
especie Haemophilus, Neisseria, Klebsiella ó
Escherichia y en particular del tipo Haemophilus
influenzae (tipo b), Klebsiella pneumoniae, Neisseria
meningitidis o Escherichia coli.
6. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 5, donde el detergente es un tensoactivo aniónico.
7. Método conforme a la reivindicación 6, donde
el tensoactivo aniónico es un sulfato de alquilo, por ejemplo, el
dodecilsulfato sódico (SDS).
8. Método conforme a la reivindicación 6 ó 7,
donde la concentración de tensoactivo en solución que se añade a la
fracción de polisacárido en la etapa (a) es como máximo del 20%
(peso/peso).
9. Método conforme a la reivindicación 8, donde
la concentración de tensoactivo en la solución de polisacárido
oscila entre el 0,1% y el 4% (concentración final, peso/peso).
10. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 9, donde el alcohol se añade a la solución en la etapa (b)
hasta una concentración final, que es aproximadamente un 10%
inferior a la concentración a la que precipita el polisacárido.
11. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 10, donde la concentración de salida de los polisacáridos
en la fracción de polisacárido es mayor a 10 mg/ml.
12. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 11, donde la filtración se realiza a través de un filtro
polimérico.
13. Método conforme a una de las reivindicaciones
1 hasta 12, donde el filtro polimérico y/o el filtro de profundidad
es un filtro de polipropileno.
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