JP2004525953A - ガングリオシドを過剰発現する腫瘍を治療するための免疫併用療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は免疫学の分野に関するものであり、特に腫瘍の成長及び／または細胞増殖を調節するために使用する免疫治療併用に関するものである。本発明の方法によりその活性本体が抗−ガングリオシド抗体（Ab1）であるイディオタイプワクチン、と抗−ガングリオシド抗体に対して得られる抗−イディオタイプ抗体（Ab2）であるイディオタイプワクチン、またはその活性本体が一またはそれ以上のガングリオシドであるワクチンの併用により腫瘍に対する治療効果が認められる。これらのワクチンの併用は腫瘍に対して相乗的治療効果を生じることが記述されている。記述された組合せはガングリオシドを過剰発現する腫瘍の種々の臨床状態にある患者に適用することができる。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒト用医薬品、特にガングリオシドを過剰発現している腫瘍に免疫応答を誘導する治療用ワクチンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
ガングリオシドはほとんどの哺乳動物細胞の形質膜の成分である。これらのグリコスフィンゴリピッドは正常組織に発現した場合であっても、細胞の悪性形質転換の期間の発現パターンのためにそれらは免疫治療の非常に魅力ある標的である（Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981: 733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985: 2405-2414; Irie, R.F., et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C.A.K., and Larrick, J. W. (Eds.). M Stockton Press, 1990, pp. 75-94）。
【０００３】
ガングリオシドの糖類の性質はそれらが自己抗原であると言う事実と共に、それらを極めて弱い免疫原分子にしている。いくつかの方法がこれらの抗原の免疫原性を高めるために使用されてきた。それらは異なる分子環境における免疫系にガングリオシドを提示することに基いている。これらの方法の一つは糖類抗原がT細胞に対して非常に免疫原性がある担体タンパクに共有結合している接合ワクチンを使用してきた。それは強いそして持続的な抗体免疫応答を得ることを可能にする。再免疫後の力価の上昇は胸腺非依存性抗原に対する古典的免疫応答において得られる力価に比較して少なかったが、この方法を使用してそのガングリオシドに対するIgG抗体は進歩した（Helling, F et al. Cancer Res. 54; 1994: 197-203; Helling, F et al. Cancer Res. 55; 1995: 2783-2788; Livingston PO et al. Cancer Immunol Immunother 45; 1997: 10-19）。
【０００４】
新しいワクチン成分がN-アセチル化及びN-グリコリル化ガングリオシドに対する免疫応答を誘導することが報告された。これらのワクチンは、グラム陰性細菌であるNeisseria meningitidisの外膜タンパク複合体（OMPC）とガングリオシド（ガングリオシド／VSSP）との会合により得られるガングリオシドと非常に小さいサイズのプロテオリポソーム（VSSP）の間の疎水性結合に基いている（Estevez F. et al. Vaccine 18; 1999: 190-197; 米国特許5,788,985及び6,149,921）。GM3ガングリオシド／VSSPまたは（NeuGcGM3）ガングリオシド／VSSPで構成されたワクチンはGM3及びNeuGcGM3に対して特異的にIgM及びIgG抗体力価を上昇させた。
【０００５】
その他に、GM3/VSSPを含むワクチンはメラノーマB16を持つマウスの生存を延長させ、腫瘍容積を減少させ、そして腫瘍の皮下移植拒絶率を上昇させた（Alonso et al. Int. J Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al. Melanoma Research, 印刷中）。
【０００６】
1974年Jerneによって提唱されたイディオタイプネットワーク説（Jerne, N.K. Ann. Immunol. 125C; 1974: 373-389）は、免疫系が抗体といくつかの天然抗原との間の複雑な相互作用パターンを持つ抗体ネットワークであり、その相互作用は可変領域またはイディオタイプ（Id）により生じ、そしてイディオタイプ−抗イディオタイプ相互作用により免疫システムが調節されていることを指摘している。Jerne説は、抗イディオタイプワクチンを使用することに基く癌能動免疫療法（AI）の新しい方法を支持していた。ワクチン接種は腫瘍関連抗原を認識する抗体（Ab1）を用いて実施し、これは抗-イディオタイプ抗体（Ab2）を誘導する。これらの抗-イディオタイプ抗体は名目上の抗原と類似の作用をし、そしてこれが腫瘍関連抗原に対する抗−抗−イディオタイプ抗体（Ab3）を発生する（Schmolling J, et al. Hybridoma 14; 1995: 183-186）。他方、抗−Id抗体（Ab2）のワクチン接種後に腫瘍関連抗原に対する免疫応答の誘導が報告されている（Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986: 1743-1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987: 3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J.Immunol. 139; 1987: 1354-1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J.Immunol. 141; 1988: 1398-1403; Herlyn, D. et al. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989: 347-357; Chen, Z-J. et al. Cell. Imm. Immunother. Cancer; 1990: 351-359; Herlyn, D. et al. In Vivo 5; 1991: 615-624; Furuya, A. et al. Anticancer Res. 12; 1992: 27-32; Mittelman, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992: 466-470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994: 4837-4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res, 54; 1994: 415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994: 389-396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995: 95-103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995: 1525-1530; Foon, KA. et al. Clin. Cancer Res. 1; 1995: 1285-1294; Herlyn, D. et al. Hybridoma 14; 1995: 159-166; Sclebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995: 167-174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996: 65-76）。
【０００７】
Ab2抗体を使用して、糖類残基の免疫原性を増加させるその他の選択としては、その糖類抗原決定基が抗体分子上のタンパク抗原決定基によって示される可能性がある。事実、多数のこれら抗−Id抗体が得られている；これらはGM3，GD3及びGD2のような腫瘍細胞に高度に発現するガングリオシドに類似した作用をする（Yamamoto, S et al. J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990: 1757-1760; Chapman, P.B. et al, J. Cline. Invest 88; 1991: 186-192; Cheung N-K V, et al. Int J Cancer 54; 1993: 499-505; Saleh MN et al. J Immunol 151; 1993: 3390-3398; Sen G. et al. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83）。
【０００８】
保証された結果はAb2抗体とアジュバントとしてBCGまたはQS21を同時に使用して行なった癌患者における臨床試験により達成された（McCaffery M. et al. Clin Cancer Res. 2; 1996: 679-686; Foon KA et al. Clin. Cancer Res. 4; 1998: 1117-1124）。
【０００９】
モノクロナール抗体P3（寄託番号ECACC 94113026）は先行技術で既知であるが、これはN-グリコリル含有モノシアロ及びジシアロガングリオシド中のシアル酸を特異的に認識する。このMAb Ab1はヒト乳腺腫瘍及び黒色腫の抗原を認識する
【００１０】
MAb P3を使用して免疫することにより得られる抗−イディオタイプ抗体1E10（Ab2 MAb 1E10）（寄託番号ECACC97112901）はガンマ型の抗体（内部イメージではない）である（not internal image）。Ab2 MAb 1E10は乳腺腫瘍及び黒色腫の増殖する腫瘍に対して抗腫瘍効果を示した
【００１１】
先行技術には、ガングリオシド及び抗−ガングリオシド抗体（Ab1）または抗−イディオタイプ抗体（Ab2）を含む医薬組成物を併用することに関する証拠は存在しない；また、イディオタイプワクチンAb1をイディオタイプワクチンAb2と併用することに関する証拠もない。
【００１２】
本発明は、それぞれが別々に生じる効果を増強するために、記述した可能なワクチンの組合せをすべて使用することに関するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、癌免疫療法、特にガングリオシドを過剰に発現する腫瘍に対して有用な医薬組成物または医薬組成物の併用に関するものであり、そしてそれは以下の化合物の少なくとも二つを含んでいる：
（A）抗−ガングリオシド抗体（Ab1）を含むイディオタイプワクチン；
（B）抗−ガングリオシド抗体に対する抗−イディオタイプ抗体（Ab2）を含む
イディオタイプワクチン；及び
（C）ガングリオシドを含むワクチン。
【００１４】
医薬組成物または医薬組成物の併用は、AプラスB、またはAプラスC、またはBプラスCとなり得る。
【００１５】
Aは、寄託番号ECACC94113026のマウスMAb P3を含むイディオタイプワクチンであり得る；そしてBは寄託番号ECACC97112901のマウス抗−イディオタイプ抗体1E10を含むイディオタイプワクチンであり得、そしてCはN-グリコリルGM3（NeuGcGM3）またはN-アセチルGM3（NeuAcGM3）を含むワクチンであり得る場合に、その医薬組成物または医薬組成物の併用は望ましい。
【００１６】
本発明において、AプラスB、またはAプラスC、またはBプラスCは同時に、または交互に投与することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、癌特にガングリオシドを過剰に発現している癌並びに肺、乳腺、消化器、泌尿・生殖器、メラノーマ、肉腫及び神経外胚葉形成異常組織に由来するものに有用であり得る。
【００１８】
本発明は、哺乳動物を治療するためにこの医薬組成物または医薬組成物の組合せを投与する方式も記述している。
【００１９】
本発明中に、乳腺、肺、消化器系、泌尿・生殖器系、黒色腫、肉腫及び神経外胚葉形成異常由来のものの予防及び治療のために既に記述した医薬組成物または医薬組成物の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法も記述している。
【００２０】
1．ガングリオシドを含むワクチンの調製：
ガングリオシドを含むワクチンはEstevezおよび共同研究者の明細書に従って得られる（Vaccine 18; 1999: 190-197及び米国特許5,788,985及び6,149,921）。グラム陰性細菌株、Neisseria meningitidis、の外膜タンパク複合体（OMPC）及び合成または天然ガングリオシドの会合によって得られた極小サイズのプロテオリポソーム（VSSP）をその中に組込んだ（VSSP-G）。このガングリオシドは（NeuGcGM3）、GD3または（NeuAcGM3）であり得た。
【００２１】
2．イディオタイプワクチンの調製：
医薬組成物は米国特許5,817,513及び6,063,379の明細書にしたがって得た。ワクチンは、MAb P3のようなマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体または抗−ガングリオシドモノクロナール抗体を認識するMAb 1E10のようなマウス抗−イディオタイプモノクロナール抗体を含んでいる。
【００２２】
3．免疫応答および動物モデルにおけるガングリオシドワクチン及びイディオタイプワクチンの抗腫瘍効果を増強する免疫治療併用：
言及する方法はマウス及び哺乳動物のその他の種類にも使用することができる。併用する成分はガングリオシドワクチン及びイディオタイプワクチンである；これらは種々の方法で併用することができる。
【００２３】
一併用において、動物を3から10回、25μgから1 mgの範囲のマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に動物は3から10回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００２４】
その他の併用において、動物を3から10回、25μgから1mgの範囲の抗−ガングリオシド抗体に対して特異的なマウス抗−イディオタイプ抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に動物は3から10回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００２５】
両タイプのワクチンの投与は同時にまたは交互に行なうことができる。同時投与する場合には、ワクチンは別製剤またはワクチン組成物として製剤かすることができる。交互に投与する場合には、それぞれのタイプのワクチンの間隔は3-7日とすることができる。ワクチンは、水酸化アルミニウム（62.5μg-2.5 mg）、Montanide ISA 51（0.1-1.2 ml/回）、またはその他の適当な使用し得るアジュバントに入れて投与される。各投与の全容量は10μlから2 mlであり得る。ガングリオシドを含むワクチンは皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、粘膜内またはそれらの組合せに投与することができる。抗体を含むワクチンについて同じ投与経路を使用することができる。
【００２６】
免疫治療併用は抗体免疫応答並びに治療動物における細胞免疫応答を増強する。
【００２７】
局所腫瘍の発現時間、腫瘍容量及び治療対照の生存率は、免疫療法併用の効果を評価するために、対照群の同じパラメーターと比較される。これらのパラメーターを治療群と対照群の間で比較した時に、本発明の併用療法により治療した群において局所腫瘍の存在時間短縮、腫瘍容量の減少及び生存率の増加を観察することができる。この対照群はアジュバントのみで処置しているのではなく、併用の代わりに一つのワクチンのみで治療されている。
【００２８】
4．ヒト患者におけるガングリオシドワクチン及びイディオタイプワクチンの免疫応答及び抗腫瘍効果を増強する免疫治療併用：
前に言及した方法を種々の臨床段階にある癌患者に適用することができる。特にガングリオシドを過剰発現している腫瘍並びに肺、乳腺、消化器系、泌尿・生殖器系、黒色腫、肉腫及び神経外胚葉形成異常組織由来のもの。
【００２９】
一併用において、患者を3から10回、0.1から5 mgの範囲のマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に患者は3から10回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００３０】
第二の併用において、患者を3から10回、0.1から5 mgの範囲の抗−ガングリオシド抗体に対して特異的なマウス抗−イディオタイプ抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に患者は4から6回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００３１】
第三の併用において、患者をマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体で免疫することができる；投与回数、頻度及び間隔は前記と同じで良い。この期間に患者は3から10回、0.1から2 mgの抗−ガングリオシド抗体に対して特異的なマウス抗−イディオタイプ抗体を受ける。
【００３２】
両タイプのワクチンの投与は同時にまたは交互に行なうことができる。同時投与する場合には、ワクチンは別製剤またはワクチン組成物として製剤化することができる。交互に投与する場合には、それぞれのタイプのワクチンの間隔は3-7日とすることができる。ワクチンは、水酸化アルミニウム（1-5 mg）、Montanide ISA 51（0.6-1.2 ml/回）、またはその他の適当な使用可能なアジュバントに入れて投与される。各投与の全容量は10μlから2 mlであり得る。
【００３３】
ガングリオシドを含むワクチンは、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、粘膜内またはそれらの組合せに投与することができる。
【００３４】
ワクチン接種中に、いくつかの生化学的パラメーター及び抗体力価を血液中で測定して監視する。頻度は1週間から3ヶ月であり得る。細胞免疫について患者のリンパ球を使用して調べる。採血を1週間から3ヶ月の頻度で実施する。
【００３５】
最後に、患者を前記濃度の両ワクチンで再免疫する；投与間隔は1-6ヶ月であり得る。それらは同時に投与しても良くまたはそうでなくとも良く、1から2年間に投与することができる。
【００３６】
このワクチン接種方式は患者に抗体及び細胞免疫応答の増強を誘導し、腫瘍の心配を減らす。
【００３７】
例
例1：マウスMAB P3による免疫により誘導された、同系モデルにおける抗−イディオタイプT2及び抗−抗−イディオタイプT3細胞の活性化。
6-8週齢の同じ遺伝的背景の雌Balb/c及びヌードマウスを100μgのマウスMAb P3
及び完全フロイントアジュバント（CFA）で皮下に免疫した。7日後マウスを不完全フロイントアジュバント（IFA）中50μgの抗体で再度免疫した。10日目に吸引したリンパ節を採取し、シリンジで押してリンパ球を得た。細胞懸濁を、3H-チミジン取り込みにより測定する細胞増殖実験に使用した。インビトロリンパ球増殖はMAb P3及びそのAb2 MAb 1E10（寄託番号ECACC97112901）（25から150μg/mLの濃度範囲）の存在下にリンパ球懸濁を培養して測定した。アイソタイプマウスMAbを対照として使用した。刺激指数が3と同じかそれ以上の場合に陽性とした。P3 MAbでBalb/cマウスを免疫して得られたリンパ球はこのMAbの存在下に特異的に増殖したが、マウス対照MAb A3（IgM）（Alfonso M．and col.: Hybridoma 14; 1995: 209-216）の存在下に培養した場合にはこの増殖は観察されなかった。この増殖はT細胞の存在に依存していた；何故なら、P3免疫胸腺欠如nu/nuマウスのリンパ節細胞では認められなかったからである。マウスMAb P3による免疫はこのAb1 MAb（T2）のイディオタイプに対するT細胞の増殖を誘導するのみならず、マウスAb2 MAb 1E10（IgG1）に特異的な抗−抗−イディオタイプT細胞（T3）の増殖も誘導する、が同じアイソタイプ（IgG1）のMAb C5に対するT細胞の増殖は誘導しない（図1）。
【００３８】
例2：キメラ抗体P3による免疫により誘導される抗−イディオタイプ（T2）及び抗−抗−イディオタイプ（T3）の活性化。
その重鎖（VH）及び軽鎖（VL）可変領域のアミノ酸配列が図8及び9にそれぞれ示されているキメラ抗体P3を、6-8週齢のBalb/c雌マウスを免疫するために使用した。最初の皮下投与には100μgの抗体をACF中に乳化して使用した。7日後に動物をAIF中に乳化した50μgの抗体で再免疫した。10日目に吸引してリンパ節（LN）を採取し、LN細胞リンパ増殖能をP3及びAb2 1E10抗体のマウス及びキメラ変異体の存在下に培養して調べた、その抗体の可変領域の配列を図13（重鎖）及び14（軽鎖）に示す。C5マウスMAb及びそのキメラ変異体をアイソタイプ対照として使用した（特許出願WO97/33916 A1）。キメラ抗体P3で免疫したマウスのリンパ球は、この抗体またはキメラ1E10 MAbの存在下に培養した場合に、またこれらの抗体のマウス変異体の存在下に培養した場合に、特異的に増殖した。増殖の特異性はアイソタイプ対照MAbを使用することにより証明された。したがって、キメラP3 MAbは、特異的な抗−イディオタイプ（T2）及び抗−抗−イディオタイプ（T3）T細胞を誘導するマウス変異体の能力を維持している（図2）。
【００３９】
例3:水酸化アルミニウムに吸着したマウスMAb 1E10からなるワクチンの併用によるGM3-VSSP/Montaride ISA 51ワクチンの抗腫瘍効果の増強。
6-8週齢のC57BL/6雌マウスの群を0，14，28及び42日に50μgのマウス1E10 MAbを水酸化アルミニウムに吸着させて皮下投与して免疫した。7，21，35及び49日目にマウスに120μgのGM3-VSSP/Montanide ISA 51を筋肉内に投与した。別の群のマウスを同様に免疫したが、最初にGM3ガングリオシドを含むワクチン製剤で免疫した。別の対照群は各ワクチンの投与間隔と投与回数と同じに接種を行なったが、この群にはリン酸緩衝食塩液のみを投与した。63日目に、全群のマウスにマウス腫瘍B16の10000細胞を皮下に接種した。腫瘍の成長を全群で調べた。
【００４０】
投与群とPBSのみを投与した対照群間の腫瘍成長の比較にはMixed Lineal Pattern統計データ分析を使用した。1E10 MAbのみのワクチン接種はメラノーマB16の10000細胞の侵襲を防御することができなかった。VSSP-GM3ワクチンは腫瘍成長の遅延を生じた（p＜0.05）。GM3-VSSP及び1E10 MAbワクチンの併用はGM3-VSSPワクチン単独で観察された防御効果の増強を生じた（p＜0.05）（図3）。
【００４１】
例4：Montanide ISA 51をアジュバントとして使用するNeuGc-GM3/VSSPガングリオシドワクチンによる癌患者の免疫スケジュール。
Montanide ISA 51をアジュバントとして使用する（米国特許5,788,985及び6,149,921）NeuGc-GM3/VSSPワクチンによる免疫の安全性及び免疫原性を立証する目的で、この他の癌治療に適さない進行期悪性黒色腫の患者20例においてこのワクチンで免疫して臨床試験を実施した。
【００４２】
患者は200μgのGM3ガングリオシドを含むワクチン製剤を9回投与された。投与は0，14，28，42，56，84，112，140，及び168日に行なった。医師の基準に従い、患者は1年間の治療を終了するまで6ヶ月後から28日毎に投与を受けた。
【００４３】
通常の生化学検査及び血清の抗−NeuGcGM3ガングリオシド抗体力価を測定するために血液検体を0，14，28，56，112，168，224，280，及び332日目に採取した。
【００４４】
抗体力価はELISAにより測定した。血清希釈の判定は、抗−ガングリオシドOD値が0.1以上であれば（抗−メタノールODを参照して）、陽性とした。
【００４５】
ワクチンNeuGcGM3-VSSP/Montanide ISA 51の毒性は、注射部位の紅斑、局所痛、硬結、及び発熱であり、これらは弱い、OMS基準のグレードI/IIの毒性に分類されるものであった。
【００４６】
患者はNeuGcGM3に対する特異的抗体力価を発生した（1：80から1：2560の間）。検出された抗体アイソタイプはIgG及びIgM（全患者）及びIgG（患者の75%；表1）。
【００４７】
進行期悪性黒色腫（Evolutionary Metastatic Disease, EMD）の診断で試験に参入した患者01において、2ヶ月の治療後に一部の皮膚病変の縮小と安定化が観察され、この病変部周囲に脱色輪郭を伴い、生検の解剖病理的試験によりこの中には炎症性浸潤と壊死の存在が認められた（図4）。
【００４８】
進行期悪性黒色腫の診断を受けた患者02において、少なくとも4ヶ月の間に右頂上18-20 mmに肺転移病変の安定化を認めた（図5）。
表1：
NeuGcGM3/VSSP/Montanide ISA 51ワクチンで免疫された進行期悪性黒色腫の患者におけるNeuGcGM3に対する抗体力価。
【００４９】
例5：水酸化アルミニウム沈殿1E10 Ab2 Mabを含有するイディオタイプワクチンによる癌患者の免疫スケジュール。
マウス抗−イディオタイプMAb 1E10（米国特許5,817,513及び6,063,379）及びアジュバントとして水酸化アルミニウムを含有するイディオタイプワクチンの安全性及び免疫原性を立証する目的で、この他の癌特異的治療に適さない進行期悪性黒色腫の患者20例で臨床試験を実施した。
【００５０】
患者は、2 mgの1E10 MAbを含有するワクチンを4回受けた。通常の生化学検査及び1E10 MAbイディオタイプ及びNeuGc-GM3ガングリオシドに対する抗体の血清力価を測定するために治療前及び各免疫接種の14日後に血液検体を採取した。抗体力価をELISAにより測定し、0.15以上を陽性とした。
【００５１】
患者へのワクチン投与は弱い毒性、OMS基準の程度I及びIIを生じた。
【００５２】
評価し得る17例の患者のうち16例において、強いIgG Ab3抗体応答を生じ、ワクチンの2ないし3回投与後に認めることができた。このAb3の特異性を調べた結果、他のアイソタイプ対照MAbと比較した時に、1E10 MAbの患者血清によって優先的に認識されることを示し、これは1E10 MAbに応答する抗体中にイディオタイプ特異的成分が誘導されたことを示唆した。これはこのMAbのF(ab')2フラグメントに対する力価中央値1：15000（1:10000から1:100000以上の力価）の強い血清反応により確認された、が対照として使用した対照MAbのF(ab')2フラグメントではほとんど認識されなかった（図6）。
【００５３】
NeuGcGM3に対して生じた抗体はほとんどの場合に、力価それぞれ1：4000及び1：800のIgM及びIgGであった（図７）。
【００５４】
悪性黒色腫及び肝臓転移の患者が臨床試験に含まれていた；治療の後、8ヶ月間の病気の安定化が認められ、患者は15ヶ月間生存した。
【００５５】
例6：Ab2 MAb 1E10を含む抗−イディオタイプワクチン及びNeuGcGM3-VSSPガングリオシドワクチンによる併用免疫。
診断を受け、1ヶ月間外科に入院していた転移を伴う黒色腫の患者に、Ab2 MAb 1E10及び水酸化アルミニウムゲル（MAb投与毎に2 mg）を含むイデオタイプワクチンを6回、0，14，28，42，56日目に投与した。この期間中に、200μgのNeuGcGM3-VSSPガングリオシド及びアジュバントとしてMontanide ISA 51を含むガングリオシドワクチンを7，21，35，49，63日目に患者に投与した。この免疫スケジュールの後に、患者を1ヶ月毎に2ヶ月間両ワクチンで同時に再免疫した。このワクチン接種の期間中は新規の病変は認められず、患者の状態は良好であった。
【００５６】
例7：MAb 14F7による腫瘍組織の確認。
NeuGcGM3ガングリオシドはMAb 14F7（特許出願WO99/40119）によって認識される。
【００５７】
ホルマリン固定組織をパラフィンに包埋した。組織学的検査をヘマトキシリン−エオジン染色切片について行なった。
【００５８】
この切片をビオチン−ストレプトアビジン−パーオキシダーゼ複合体で免疫染色した（Hsu, S. M. y Raine, L. 1981, J. Histochem Cytochem., 29: 1349-1353）。要約すると、パラフィンを除去し、湿切片をH2O2 3%（メタノール溶液中）で30分間処理して、内在性パーオキシダーゼ活性を減少させた。室温1時間（精製）MAb 14F7とインキュベーション後、ビオチン化抗−マウス免疫グロブリン及びストレプトアビジン−パーオキシド複合体を室温で加えてた（Dakopatts）；インキュベーションの間に切片をTris-HCl緩衝液で洗浄した。0.005 mLの緩衝液が30%のH2O2を含む5 mL Tris-HCl及び3-3ジアミノベンチジン3 mgで反応（POD）を行なった。
【００５９】
ヘマトキシリン−コントラスト水（Mayer）で洗浄した後、切片をバルサムで被い、カバーグラスをかぶせた。酵素反応は褐色を呈する。
【００６０】
病理組織の新鮮生検検体を手術の1時間後に得た。組織を生理食塩液で洗い、直ちに液体窒素で凍結し、-80℃で凍結保存した。
【００６１】
凍結切片を-25℃でLeicaクリオスタットにより切り出した。5μmの数枚の切片を作成し、空気乾燥し、直ちに使用するかまたはアルミニウムフィルム上に展開して-20℃で保存した；その後切片を4%パラホルムアルデヒドで20分間固定した。
【００６２】
いくつかのヒト腫瘍におけるMAb 14F7による免疫染色を表IIに示した。50%以上の腫瘍細胞の膜と細胞質に強い染色が認められた。染色は、大腸癌、子宮、卵巣、肉腫、リンパ節及び乳癌の脳転移、並びに黒色腫転移において非常に強かった。
表II:
MAb 14F7による腫瘍免疫染色。
*50%以上の細胞は膜と細胞質に強く免疫染色された。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】正常胸腺及び胸腺欠如のBalb/cマウスをCFA中の100μgのマウスMAb P3で免疫し、続いてIFA中に乳化した50μgのMAbで再免疫した。3日後、リンパ節細胞を採取し、P3，A3，1E10及びC5のMAbの種々の濃度で増殖検定を行なった。
【図２】Balb/cマウスをCFA中の100μgのキメラ抗体P3で皮下に免疫し、次いでIFA中に乳化した50μgの抗体で再免疫した。3日後リンパ節細胞を採取し、対照としてマウス及びキメラ抗体を使用して種々の濃度で増殖検定を行なった。
【図３】例3に詳述されている、特にAb2 MAb1E10を含むイディオタイプワクチン及びGM3-VSSPガングリオシドワクチンの免疫治療併用により免疫したマウスにおけるマウスB16腫瘍の成長速度。
【図４】黒色腫患者における皮膚転移の発生。写真は、NeuGcGM3/VSSP/ISA51ワクチンによる免疫の前及び治療2及び4ヶ月後に撮影した。一部の病変部の周囲に脱色した輪郭が認められ、一病変において大きさの減少が認められ、そして一病変において増加が認められた。
【図５】黒色腫患者における肺転移の発生。CT画像により認められた右肺上部、NeuGcGM3/VSSP/ISA 51ワクチンによる免疫の前には、病変サイズは18×20 mmであったが免疫4ヶ月後には病変の安定が認められた。
【図６】Ab2 MAb1E10及びアジュバントして水酸化アルミニウムを含むイディオタイプワクチンで免疫した患者の血清による、Ab2 MAb1E10及び同じアイソタイプを持つその他のMAbのF(ab')2フラグメントの認識。
【図７】Ab2 MAb1E10及びアジュバントとして水酸化アルミニウムゲルを含むイディオタイプワクチンで免疫した患者のGM3(NeuGc)及びGM3(NeuAc)ガングリオシド血清の認識。
【０００１】
本発明はヒト用医薬品、特にガングリオシドを過剰発現している腫瘍に免疫応答を誘導する治療用ワクチンに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
先行技術
ガングリオシドはほとんどの哺乳動物細胞の形質膜の成分である。これらのグリコスフィンゴリピッドは正常組織に発現した場合であっても、細胞の悪性形質転換の期間の発現パターンのためにそれらは免疫治療の非常に魅力ある標的である（Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981: 733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985: 2405-2414; Irie, R.F., et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C.A.K., and Larrick, J. W. (Eds.). M Stockton Press, 1990, pp. 75-94）。
【０００３】
ガングリオシドの糖類の性質はそれらが自己抗原であると言う事実と共に、それらを極めて弱い免疫原分子にしている。いくつかの方法がこれらの抗原の免疫原性を高めるために使用されてきた。それらは異なる分子環境における免疫系にガングリオシドを提示することに基いている。これらの方法の一つは糖類抗原がT細胞に対して非常に免疫原性がある担体タンパクに共有結合している接合ワクチンを使用してきた。それは強いそして持続的な抗体免疫応答を得ることを可能にする。再免疫後の力価の上昇は胸腺非依存性抗原に対する古典的免疫応答において得られる力価に比較して少なかったが、この方法を使用してそのガングリオシドに対するIgG抗体は進歩した（Helling, F et al. Cancer Res. 54; 1994: 197-203; Helling, F et al. Cancer Res. 55; 1995: 2783-2788; Livingston PO et al. Cancer Immunol Immunother 45; 1997: 10-19）。
【０００４】
新しいワクチン成分がN-アセチル化及びN-グリコリル化ガングリオシドに対する免疫応答を誘導することが報告された。これらのワクチンは、グラム陰性細菌であるNeisseria meningitidisの外膜タンパク複合体（OMPC）とガングリオシド（ガングリオシド／VSSP）との会合により得られるガングリオシドと非常に小さいサイズのプロテオリポソーム（VSSP）の間の疎水性結合に基いている（Estevez F. et al. Vaccine 18; 1999: 190-197; 米国特許5,788,985及び6,149,921）。GM3ガングリオシド／VSSPまたは（NeuGcGM3）ガングリオシド／VSSPで構成されたワクチンはGM3及びNeuGcGM3に対して特異的にIgM及びIgG抗体力価を上昇させた。
【０００５】
その他に、GM3/VSSPを含むワクチンはメラノーマB16を持つマウスの生存を延長させ、腫瘍容積を減少させ、そして腫瘍の皮下移植拒絶率を上昇させた（Alonso et al. Int. J Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al. Melanoma Research, 印刷中）。
【０００６】
1974年Jerneによって提唱されたイディオタイプネットワーク説（Jerne, N.K. Ann. Immunol. 125C; 1974: 373-389）は、免疫系が抗体といくつかの天然抗原との間の複雑な相互作用パターンを持つ抗体ネットワークであり、その相互作用は可変領域またはイディオタイプ（Id）により生じ、そしてイディオタイプ−抗イディオタイプ相互作用により免疫システムが調節されていることを指摘している。Jerne説は、抗イディオタイプワクチンを使用することに基く癌能動免疫療法（AI）の新しい方法を支持していた。ワクチン接種は腫瘍関連抗原を認識する抗体（Ab1）を用いて実施し、これは抗-イディオタイプ抗体（Ab2）を誘導する。これらの抗-イディオタイプ抗体は名目上の抗原と類似の作用をし、そしてこれが腫瘍関連抗原に対する抗−抗−イディオタイプ抗体（Ab3）を発生する（Schmolling J, et al. Hybridoma 14; 1995: 183-186）。他方、抗−Id抗体（Ab2）のワクチン接種後に腫瘍関連抗原に対する免疫応答の誘導が報告されている（Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986: 1743-1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987: 3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J.Immunol. 139; 1987: 1354-1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J.Immunol. 141; 1988: 1398-1403; Herlyn, D. et al. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989: 347-357; Chen, Z-J. et al. Cell. Imm. Immunother. Cancer; 1990: 351-359; Herlyn, D. et al. In Vivo 5; 1991: 615-624; Furuya, A. et al. Anticancer Res. 12; 1992: 27-32; Mittelman, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992: 466-470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994: 4837-4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res, 54; 1994: 415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994: 389-396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995: 95-103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995: 1525-1530; Foon, KA. et al. Clin. Cancer Res. 1; 1995: 1285-1294; Herlyn, D. et al. Hybridoma 14; 1995: 159-166; Sclebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995: 167-174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996: 65-76）。
【０００７】
Ab2抗体を使用して、糖類残基の免疫原性を増加させるその他の選択としては、その糖類抗原決定基が抗体分子上のタンパク抗原決定基によって示される可能性がある。事実、多数のこれら抗−Id抗体が得られている；これらはGM3，GD3及びGD2のような腫瘍細胞に高度に発現するガングリオシドに類似した作用をする（Yamamoto, S et al. J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990: 1757-1760; Chapman, P.B. et al, J. Cline. Invest 88; 1991: 186-192; Cheung N-K V, et al. Int J Cancer 54; 1993: 499-505; Saleh MN et al. J Immunol 151; 1993: 3390-3398; Sen G. et al. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83）。
【０００８】
保証された結果はAb2抗体とアジュバントとしてBCGまたはQS21を同時に使用して行なった癌患者における臨床試験により達成された（McCaffery M. et al. Clin Cancer Res. 2; 1996: 679-686; Foon KA et al. Clin. Cancer Res. 4; 1998: 1117-1124）。
【０００９】
モノクロナール抗体P3（寄託番号ECACC 94113026）は先行技術で既知であるが、これはN-グリコリル含有モノシアロ及びジシアロガングリオシド中のシアル酸を特異的に認識する。このMAb Ab1はヒト乳腺腫瘍及び黒色腫の抗原を認識する
MAb P3を使用して免疫することにより得られる抗−イディオタイプ抗体1E10（Ab2 MAb 1E10）（寄託番号ECACC97112901）はガンマ型の抗体（内部イメージではない）である（not internal image）。Ab2 MAb 1E10は乳腺腫瘍及び黒色腫の増殖する腫瘍に対して抗腫瘍効果を示した
先行技術には、ガングリオシド及び抗−ガングリオシド抗体（Ab1）または抗−イディオタイプ抗体（Ab2）を含む医薬組成物を併用することに関する証拠は存在しない；また、イディオタイプワクチンAb1をイディオタイプワクチンAb2と併用することに関する証拠もない。
【００１２】
本発明は、それぞれが別々に生じる効果を増強するために、記述した可能なワクチンの組合せをすべて使用することに関するものである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、癌免疫療法、特にガングリオシドを過剰に発現する腫瘍に対して有用な医薬組成物または医薬組成物の併用に関するものであり、そしてそれは以下の化合物の少なくとも二つを含んでいる：
（A）抗−ガングリオシド抗体（Ab1）を含むイディオタイプワクチン；
（B）抗−ガングリオシド抗体に対する抗−イディオタイプ抗体（Ab2）を含む
イディオタイプワクチン；及び
（C）ガングリオシドを含むワクチン。
【００１４】
医薬組成物または医薬組成物の併用は、AプラスB、またはAプラスC、またはBプラスCとなり得る。
【００１５】
Aは、寄託番号ECACC94113026のマウスMAb P3を含むイディオタイプワクチンであり得る；そしてBは寄託番号ECACC97112901のマウス抗−イディオタイプ抗体1E10を含むイディオタイプワクチンであり得、そしてCはN-グリコリルGM3（NeuGcGM3）またはN-アセチルGM3（NeuAcGM3）を含むワクチンであり得る場合に、その医薬組成物または医薬組成物の併用は望ましい。
【００１６】
本発明において、AプラスB、またはAプラスC、またはBプラスCは同時に、または交互に投与することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、癌特にガングリオシドを過剰に発現している癌並びに肺、乳腺、消化器、泌尿・生殖器、メラノーマ、肉腫及び神経外胚葉形成異常組織に由来するものに有用であり得る。
【００１８】
本発明は、哺乳動物を治療するためにこの医薬組成物または医薬組成物の組合せを投与する方式も記述している。
【００１９】
本発明中に、乳腺、肺、消化器系、泌尿・生殖器系、黒色腫、肉腫及び神経外胚葉形成異常由来のものの予防及び治療のために既に記述した医薬組成物または医薬組成物の組合せを哺乳動物に投与することを含む方法も記述している。
【００２０】
1．ガングリオシドを含むワクチンの調製：
ガングリオシドを含むワクチンはEstevezおよび共同研究者の明細書に従って得られる（Vaccine 18; 1999: 190-197及び米国特許5,788,985及び6,149,921）。グラム陰性細菌株、Neisseria meningitidis、の外膜タンパク複合体（OMPC）及び合成または天然ガングリオシドの会合によって得られた極小サイズのプロテオリポソーム（VSSP）をその中に組込んだ（VSSP-G）。このガングリオシドは（NeuGcGM3）、GD3または（NeuAcGM3）であり得た。
【００２１】
2．イディオタイプワクチンの調製：
医薬組成物は米国特許5,817,513及び6,063,379の明細書にしたがって得た。ワクチンは、MAb P3のようなマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体または抗−ガングリオシドモノクロナール抗体を認識するMAb 1E10のようなマウス抗−イディオタイプモノクロナール抗体を含んでいる。
【００２２】
3．免疫応答および動物モデルにおけるガングリオシドワクチン及びイディオタイプワクチンの抗腫瘍効果を増強する免疫治療併用：
言及する方法はマウス及び哺乳動物のその他の種類にも使用することができる。併用する成分はガングリオシドワクチン及びイディオタイプワクチンである；これらは種々の方法で併用することができる。
【００２３】
一併用において、動物を3から10回、25μgから1 mgの範囲のマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に動物は3から10回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００２４】
その他の併用において、動物を3から10回、25μgから1mgの範囲の抗−ガングリオシド抗体に対して特異的なマウス抗−イディオタイプ抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に動物は3から10回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００２５】
両タイプのワクチンの投与は同時にまたは交互に行なうことができる。同時投与する場合には、ワクチンは別製剤またはワクチン組成物として製剤かすることができる。交互に投与する場合には、それぞれのタイプのワクチンの間隔は3-7日とすることができる。ワクチンは、水酸化アルミニウム（62.5μg-2.5 mg）、Montanide ISA 51（0.1-1.2 ml/回）、またはその他の適当な使用し得るアジュバントに入れて投与される。各投与の全容量は10μlから2 mlであり得る。ガングリオシドを含むワクチンは皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、粘膜内またはそれらの組合せに投与することができる。抗体を含むワクチンについて同じ投与経路を使用することができる。
【００２６】
免疫治療併用は抗体免疫応答並びに治療動物における細胞免疫応答を増強する。
【００２７】
局所腫瘍の発現時間、腫瘍容量及び治療対照の生存率は、免疫療法併用の効果を評価するために、対照群の同じパラメーターと比較される。これらのパラメーターを治療群と対照群の間で比較した時に、本発明の併用療法により治療した群において局所腫瘍の存在時間短縮、腫瘍容量の減少及び生存率の増加を観察することができる。この対照群はアジュバントのみで処置しているのではなく、併用の代わりに一つのワクチンのみで治療されている。
【００２８】
4．ヒト患者におけるガングリオシドワクチン及びイディオタイプワクチンの免疫応答及び抗腫瘍効果を増強する免疫治療併用：
前に言及した方法を種々の臨床段階にある癌患者に適用することができる。特にガングリオシドを過剰発現している腫瘍並びに肺、乳腺、消化器系、泌尿・生殖器系、黒色腫、肉腫及び神経外胚葉形成異常組織由来のもの。
【００２９】
一併用において、患者を3から10回、0.1から5 mgの範囲のマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に患者は3から10回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００３０】
第二の併用において、患者を3から10回、0.1から5 mgの範囲の抗−ガングリオシド抗体に対して特異的なマウス抗−イディオタイプ抗体で免疫することができる；投与間隔は7から14日とすることができる。この期間中に患者は4から6回、60から1000μgのガングリオシドワクチンを受け、投与間隔を7から14日とすることができる。
【００３１】
第三の併用において、患者をマウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体で免疫することができる；投与回数、頻度及び間隔は前記と同じで良い。この期間に患者は3から10回、0.1から2 mgの抗−ガングリオシド抗体に対して特異的なマウス抗−イディオタイプ抗体を受ける。
【００３２】
両タイプのワクチンの投与は同時にまたは交互に行なうことができる。同時投与する場合には、ワクチンは別製剤またはワクチン組成物として製剤化することができる。交互に投与する場合には、それぞれのタイプのワクチンの間隔は3-7日とすることができる。ワクチンは、水酸化アルミニウム（1-5 mg）、Montanide ISA 51（0.6-1.2 ml/回）、またはその他の適当な使用可能なアジュバントに入れて投与される。各投与の全容量は10μlから2 mlであり得る。
【００３３】
ガングリオシドを含むワクチンは、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、粘膜内またはそれらの組合せに投与することができる。
【００３４】
ワクチン接種中に、いくつかの生化学的パラメーター及び抗体力価を血液中で測定して監視する。頻度は1週間から3ヶ月であり得る。細胞免疫について患者のリンパ球を使用して調べる。採血を1週間から3ヶ月の頻度で実施する。
【００３５】
最後に、患者を前記濃度の両ワクチンで再免疫する；投与間隔は1-6ヶ月であり得る。それらは同時に投与しても良くまたはそうでなくとも良く、1から2年間に投与することができる。
【００３６】
このワクチン接種方式は患者に抗体及び細胞免疫応答の増強を誘導し、腫瘍の心配を減らす。
【００３７】
例
例1：マウスMAB P3による免疫により誘導された、同系モデルにおける抗−イディオタイプT2及び抗−抗−イディオタイプT3細胞の活性化。
6-8週齢の同じ遺伝的背景の雌Balb/c及びヌードマウスを100μgのマウスMAb P3
【００３８】
例2：キメラ抗体P3による免疫により誘導される抗−イディオタイプ（T2）及び抗−抗−イディオタイプ（T3）の活性化。
その重鎖（VH）及び軽鎖（VL）可変領域のアミノ酸配列が図8及び9にそれぞれ示されているキメラ抗体P3を、6-8週齢のBalb/c雌マウスを免疫するために使用した。最初の皮下投与には100μgの抗体をACF中に乳化して使用した。7日後に動物をAIF中に乳化した50μgの抗体で再免疫した。10日目に吸引してリンパ節（LN）を採取し、LN細胞リンパ増殖能をP3及びAb2 1E10抗体のマウス及びキメラ変異体の存在下に培養して調べた、その抗体の可変領域の配列を図13（重鎖）及び14（軽鎖）に示す。C5マウスMAb及びそのキメラ変異体をアイソタイプ対照として使用した（特許出願WO97/33916 A1）。キメラ抗体P3で免疫したマウスのリンパ球は、この抗体またはキメラ1E10 MAbの存在下に培養した場合に、またこれらの抗体のマウス変異体の存在下に培養した場合に、特異的に増殖した。増殖の特異性はアイソタイプ対照MAbを使用することにより証明された。したがって、キメラP3 MAbは、特異的な抗−イディオタイプ（T2）及び抗−抗−イディオタイプ（T3）T細胞を誘導するマウス変異体の能力を維持している（図2）。
【００３９】
例3:水酸化アルミニウムに吸着したマウスMAb 1E10からなるワクチンの併用によるGM3-VSSP/Montaride ISA 51ワクチンの抗腫瘍効果の増強。
6-8週齢のC57BL/6雌マウスの群を0，14，28及び42日に50μgのマウス1E10 MAbを水酸化アルミニウムに吸着させて皮下投与して免疫した。7，21，35及び49日目にマウスに120μgのGM3-VSSP/Montanide ISA 51を筋肉内に投与した。別の群のマウスを同様に免疫したが、最初にGM3ガングリオシドを含むワクチン製剤で免疫した。別の対照群は各ワクチンの投与間隔と投与回数と同じに接種を行なったが、この群にはリン酸緩衝食塩液のみを投与した。63日目に、全群のマウスにマウス腫瘍B16の10000細胞を皮下に接種した。腫瘍の成長を全群で調べた。
【００４０】
投与群とPBSのみを投与した対照群間の腫瘍成長の比較にはMixed Lineal Pattern統計データ分析を使用した。1E10 MAbのみのワクチン接種はメラノーマB16の10000細胞の侵襲を防御することができなかった。VSSP-GM3ワクチンは腫瘍成長の遅延を生じた（p＜0.05）。GM3-VSSP及び1E10 MAbワクチンの併用はGM3-VSSPワクチン単独で観察された防御効果の増強を生じた（p＜0.05）（図3）。
【００４１】
例4：Montanide ISA 51をアジュバントとして使用するNeuGc-GM3/VSSPガングリオシドワクチンによる癌患者の免疫スケジュール。
Montanide ISA 51をアジュバントとして使用する（米国特許5,788,985及び6,149,921）NeuGc-GM3/VSSPワクチンによる免疫の安全性及び免疫原性を立証する目的で、この他の癌治療に適さない進行期悪性黒色腫の患者20例においてこのワクチンで免疫して臨床試験を実施した。
【００４２】
患者は200μgのGM3ガングリオシドを含むワクチン製剤を9回投与された。投与は0，14，28，42，56，84，112，140，及び168日に行なった。医師の基準に従い、患者は1年間の治療を終了するまで6ヶ月後から28日毎に投与を受けた。
【００４３】
通常の生化学検査及び血清の抗−NeuGcGM3ガングリオシド抗体力価を測定するために血液検体を0，14，28，56，112，168，224，280，及び332日目に採取した。
【００４４】
抗体力価はELISAにより測定した。血清希釈の判定は、抗−ガングリオシドOD値が0.1以上であれば（抗−メタノールODを参照して）、陽性とした。
【００４５】
ワクチンNeuGcGM3-VSSP/Montanide ISA 51の毒性は、注射部位の紅斑、局所痛、硬結、及び発熱であり、これらは弱い、OMS基準のグレードI/IIの毒性に分類されるものであった。
【００４６】
患者はNeuGcGM3に対する特異的抗体力価を発生した（1：80から1：2560の間）。検出された抗体アイソタイプはIgG及びIgM（全患者）及びIgG（患者の75%；表1）。
【００４７】
進行期悪性黒色腫（Evolutionary Metastatic Disease, EMD）の診断で試験に参入した患者01において、2ヶ月の治療後に一部の皮膚病変の縮小と安定化が観察され、この病変部周囲に脱色輪郭を伴い、生検の解剖病理的試験によりこの中には炎症性浸潤と壊死の存在が認められた（図4）。
【００４８】
進行期悪性黒色腫の診断を受けた患者02において、少なくとも4ヶ月の間に右頂上18-20 mmに肺転移病変の安定化を認めた（図5）。
表1：
NeuGcGM3/VSSP/Montanide ISA 51ワクチンで免疫された進行期悪性黒色腫の患者におけるNeuGcGM3に対する抗体力価。
例5：水酸化アルミニウム沈殿1E10 Ab2 Mabを含有するイディオタイプワクチンによる癌患者の免疫スケジュール。
マウス抗−イディオタイプMAb 1E10（米国特許5,817,513及び6,063,379）及びアジュバントとして水酸化アルミニウムを含有するイディオタイプワクチンの安全性及び免疫原性を立証する目的で、この他の癌特異的治療に適さない進行期悪性黒色腫の患者20例で臨床試験を実施した。
【００５０】
患者は、2 mgの1E10 MAbを含有するワクチンを4回受けた。通常の生化学検査及び1E10 MAbイディオタイプ及びNeuGc-GM3ガングリオシドに対する抗体の血清力価を測定するために治療前及び各免疫接種の14日後に血液検体を採取した。抗体力価をELISAにより測定し、0.15以上を陽性とした。
【００５１】
患者へのワクチン投与は弱い毒性、OMS基準の程度I及びIIを生じた。
【００５２】
評価し得る17例の患者のうち16例において、強いIgG Ab3抗体応答を生じ、ワクチンの2ないし3回投与後に認めることができた。このAb3の特異性を調べた結果、他のアイソタイプ対照MAbと比較した時に、1E10 MAbの患者血清によって優先的に認識されることを示し、これは1E10 MAbに応答する抗体中にイディオタイプ特異的成分が誘導されたことを示唆した。これはこのMAbのF(ab')2フラグメントに対する力価中央値1：15000（1:10000から1:100000以上の力価）の強い血清反応により確認された、が対照として使用した対照MAbのF(ab')2フラグメントではほとんど認識されなかった（図6）。
【００５３】
NeuGcGM3に対して生じた抗体はほとんどの場合に、力価それぞれ1：4000及び1：800のIgM及びIgGであった（図７）。
【００５４】
悪性黒色腫及び肝臓転移の患者が臨床試験に含まれていた；治療の後、8ヶ月間の病気の安定化が認められ、患者は15ヶ月間生存した。
【００５５】
例6：Ab2 MAb 1E10を含む抗−イディオタイプワクチン及びNeuGcGM3-VSSPガングリオシドワクチンによる併用免疫。
診断を受け、1ヶ月間外科に入院していた転移を伴う黒色腫の患者に、Ab2 MAb 1E10及び水酸化アルミニウムゲル（MAb投与毎に2 mg）を含むイデオタイプワクチンを6回、0，14，28，42，56日目に投与した。この期間中に、200μgのNeuGcGM3-VSSPガングリオシド及びアジュバントとしてMontanide ISA 51を含むガングリオシドワクチンを7，21，35，49，63日目に患者に投与した。この免疫スケジュールの後に、患者を1ヶ月毎に2ヶ月間両ワクチンで同時に再免疫した。このワクチン接種の期間中は新規の病変は認められず、患者の状態は良好であった。
【００５６】
例7：MAb 14F7による腫瘍組織の確認。
NeuGcGM3ガングリオシドはMAb 14F7（特許出願WO99/40119）によって認識される。
【００５７】
ホルマリン固定組織をパラフィンに包埋した。組織学的検査をヘマトキシリン−エオジン染色切片について行なった。
【００５８】
この切片をビオチン−ストレプトアビジン−パーオキシダーゼ複合体で免疫染色した（Hsu, S. M. y Raine, L. 1981, J. Histochem Cytochem., 29: 1349-1353）。要約すると、パラフィンを除去し、湿切片をH2O2 3%（メタノール溶液中）で30分間処理して、内在性パーオキシダーゼ活性を減少させた。室温1時間（精製）MAb 14F7とインキュベーション後、ビオチン化抗−マウス免疫グロブリン及びストレプトアビジン−パーオキシド複合体を室温で加えてた（Dakopatts）；インキュベーションの間に切片をTris-HCl緩衝液で洗浄した。0.005 mLの緩衝液が30%のH2O2を含む5 mL Tris-HCl及び3-3ジアミノベンチジン3 mgで反応（POD）を行なった。
【００５９】
ヘマトキシリン−コントラスト水（Mayer）で洗浄した後、切片をバルサムで被い、カバーグラスをかぶせた。酵素反応は褐色を呈する。
【００６０】
病理組織の新鮮生検検体を手術の1時間後に得た。組織を生理食塩液で洗い、直ちに液体窒素で凍結し、-80℃で凍結保存した。
【００６１】
凍結切片を-25℃でLeicaクリオスタットにより切り出した。5μmの数枚の切片を作成し、空気乾燥し、直ちに使用するかまたはアルミニウムフィルム上に展開して-20℃で保存した；その後切片を4%パラホルムアルデヒドで20分間固定した。
【００６２】
いくつかのヒト腫瘍におけるMAb 14F7による免疫染色を表IIに示した。50%以上の腫瘍細胞の膜と細胞質に強い染色が認められた。染色は、大腸癌、子宮、卵巣、肉腫、リンパ節及び乳癌の脳転移、並びに黒色腫転移において非常に強かった。
表II:
MAb 14F7による腫瘍免疫染色。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】正常胸腺及び胸腺欠如のBalb/cマウスをCFA中の100μgのマウスMAb P3で免疫し、続いてIFA中に乳化した50μgのMAbで再免疫した。3日後、リンパ節細胞を採取し、P3，A3，1E10及びC5のMAbの種々の濃度で増殖検定を行なった。
【図２】Balb/cマウスをCFA中の100μgのキメラ抗体P3で皮下に免疫し、次いでIFA中に乳化した50μgの抗体で再免疫した。3日後リンパ節細胞を採取し、対照としてマウス及びキメラ抗体を使用して種々の濃度で増殖検定を行なった。
【図３】例3に詳述されている、特にAb2 MAb1E10を含むイディオタイプワクチン及びGM3-VSSPガングリオシドワクチンの免疫治療併用により免疫したマウスにおけるマウスB16腫瘍の成長速度。
【図４】黒色腫患者における皮膚転移の発生。写真は、NeuGcGM3/VSSP/ISA51ワクチンによる免疫の前及び治療2及び4ヶ月後に撮影した。一部の病変部の周囲に脱色した輪郭が認められ、一病変において大きさの減少が認められ、そして一病変において増加が認められた。
【図５】黒色腫患者における肺転移の発生。CT画像により認められた右肺上部、NeuGcGM3/VSSP/ISA 51ワクチンによる免疫の前には、病変サイズは18×20 mmであったが免疫4ヶ月後には病変の安定が認められた。
【図６】Ab2 MAb1E10及びアジュバントして水酸化アルミニウムを含むイディオタイプワクチンで免疫した患者の血清による、Ab2 MAb1E10及び同じアイソタイプを持つその他のMAbのF(ab')2フラグメントの認識。
【図７】Ab2 MAb1E10及びアジュバントとして水酸化アルミニウムゲルを含むイディオタイプワクチンで免疫した患者のGM3(NeuGc)及びGM3(NeuAc)ガングリオシド血清の認識。
Claims (11)
- 以下の成分：
（A）マウス抗−ガングリオシドモノクロナール抗体（Ab1）を含むイディオタイプワクチン;
（B）抗−ガングリオシドモノクロナール抗体に対する、特異的マウス抗−イディオタイプもノクロナール抗体（Ab2）を含むイディオタイプワクチン；
（C）ガングリオシドワクチン、
の少なくとも二つを含む、ガングリオシドを過剰発現している腫瘍の免疫治療用の免疫治療併用。 - 該組み合わせがAプラスBまたはAプラスCまたはBプラスCである請求項１に記載の免疫治療併用。
- 該ワクチンAがマウス抗−ガングリオシドMAb P3（寄託番号ECACC94113026）を含む請求項１及び２に記載の免疫治療併用。
- 該ワクチンBがマウス抗−イディオタイプ抗体1E10（寄託番号ECACC97112901）を含む請求項１から３に記載の免疫治療併用。
- 該ワクチンCがNeuGcGM3ガングリオシドを含む請求項1から４に記載の免疫治療併用。
- 該ワクチンCがNeuAcGM3ガングリオシドを含む請求項1から４に記載の免疫治療併用。
- A及びBまたはA及びCまたはB及びCが同時にまたは交互に投与される請求項1から６に記載の免疫治療併用。
- ガングリオシドを過剰に発現している腫瘍を治療するために請求項１から７に記載のいずれかの免疫治療併用の使用。
- 乳腺、肺、消化器系、泌尿・生殖器系、黒色腫、肉腫及び神経外胚葉形成異常組織のものの腫瘍の治療のために請求項８に記載の使用。
- 請求項１から７のいずれかに記載の免疫治療併用の哺乳動物への投与を含む、ガングリオシドを過剰に発現している腫瘍の成長及び／または細胞増殖を調節する方法。
- 該哺乳動物がヒトである請求項１０に記載の方法。
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