SK287783B6 - Imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, a jej použitie - Google Patents

Imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287783B6
SK287783B6 SK1216-2003A SK12162003A SK287783B6 SK 287783 B6 SK287783 B6 SK 287783B6 SK 12162003 A SK12162003 A SK 12162003A SK 287783 B6 SK287783 B6 SK 287783B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ganglioside
vaccine
antibody
mab
tumors
Prior art date
Application number
SK1216-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK12162003A3 (sk
Inventor
Molina Luis Enrique Fern�Ndez
L�Pez Ana Maria V�Zquez
Rodriguez Rolando P�Rez
Gonz�Lez Alexis P�Rez
P�Rez Adriana Carr
Rodr�Guez Yildian D�Az
Fern�Ndez Mauro A. Alfonso
Original Assignee
Centro De Inmunologia Molecular
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro De Inmunologia Molecular filed Critical Centro De Inmunologia Molecular
Publication of SK12162003A3 publication Critical patent/SK12162003A3/sk
Publication of SK287783B6 publication Critical patent/SK287783B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, ktorá zahŕňa prvú vakcínu a druhú vakcínu, kde prvá vakcína je gangliozidová vakcína obsahujúca gangliozid a druhou vakcínou je idiotypová vakcína, ktorá zahŕňa myšiu monoklonálnu protilátku a adjuvans a je schopná vyvolať imunitnú odpoveď proti tejto monoklonálnej protilátke. Spomínanou myšou monoklonálnou protilátkou je buď protilátka Ab1 proti spomínanému gangliozidu, alebo antiidiotypová protilátka Ab2 proti protilátke spomínaného gangliozidu.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka imunoterapeutickej kombinácie na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, a jej použitia na výrobu liečiv.
Doterajšiu stav techniky
Gangliozidy sú zložky plazmatických membrán väčšiny cicavčích buniek. Aj keď sú tieto glykosfmgolipidy exprimované v normálnych tkanivách, sú veľmi atraktívnymi cieľmi na imunoterapiu vďaka expresným profdom počas malígnej transformácie buniek (Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981; 733 - 764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985; 2405 - 2414; Irie, R. F., et al.; Terapeutic monoclonal antibodies, Borrebaeck, C. A. K., and Larrick, J. W. (Eds.) M. Stockton Press, 1990, pp. 75 - 94). Charakter sacharidov gangliozidov spoločne so skutočnosťou, že sú vlastné antigény, z nich vytvára veľmi málo imunogénne molekuly. Na zvýšenie imunogenity týchto antigénov bolo použitých niekoľko stratégií. Sú založené na prezentácii gangliozidov imunitnému systému v rôznom molekulovom prostredí. Jednou z týchto stratégií bolo použitie konjugovaných vakcín, v ktorých je sacharidový antigén kovalentne pripojený k proteínovému nosiču, kde nosič je veľmi imunogénny na T bunky. Toto umožňuje získať silnú a dlhotrvajúcu protilátkovú imunitnú odpoveď. Použitím tohto postupu je možné zvýšiť IgG protilátky proti takým gangliozidom, aj keď titre proti reimunizáciám boli menšie v porovnaní s tými, ktoré boli získané klasickou imunitnou odpoveďou proti antigénom nezávislým od týmu (Helling, F. et al. Cancer Res. 54; 1994; 197 - 203; Helling, F. et al. Cancer Res. 55; 1995; 2783 - 2788; Livingston P. O. et al. Cancer Immunol Immunoter. 45; 1997; 10 - 19).
Bolo publikované, že nové zloženie vakcín indukuje imunitnú odpoveď proti N-acetylovaným a N-glykolylovaným gangliozidom. Tieto vakcíny sú založené na hydrofóbnom spojení medzi gangliozidmi a proteolipozómami veľmi malej veľkosti (very small size proteoliposomes - VSSP) získanými zo zoskupenia proteínového komplexu vonkajšej membrány (Outer Membráne Proteín Complex - OMPC) z Neisseria meningitidis, Gramnegatívne baktérie s gangliozidmi (gangliozidy/VSSP) (Estévez F. et al. Vaccine 18; 1999; 190 až 197; US patenty 5 788 985 a US 6 149 921). Vakcíny zložené z GM3 gangliozidu/VSSP alebo (NeuGcGM3) gangliozidu/VSSP zvýšili vysoký titer IgM a IgG protilátok špecifických proti GM3 a NeuGcGM3.
Inak povedané, vakcinácia GM3/VSSP zvýšila prežívanie myší nesúcich melanóm B16, znížila taktiež objemy nádoru a zvýšila mieru neprijatia subkutánnej transplantácie nádoru (Alonso et al. Int. J. Oncology 15; 1999; 59 - 66; Car, A. et al. Melanoma Research, v tlači).
Teória idiotypovej siete navrhnutá Jemom 1974 (Jeme, N. K. Ann. Immunol. 125C; 1974; 373 - 389) ukázala imunitný systém ako sieť protilátok s komplexným interakčným vzorom medzi nimi a niekoľkými prirodzenými antigénmi, ktorých interakcie sa uskutočňujú cez variabilné oblasti alebo idiotypy (ld) a prepojením idiotyp-antiidiotyp, čím je regulovaný imunitný systém. Jemeho teória podporuje nové stratégie aktívnej imunoterapie rakoviny (Al - active immunoterapy), založené na použití antiidiotypových vakcín. Vakcinácia je uskutočnená protilátkou (Abl), ktorá rozpoznáva s nádorom spojený antigén, čo indukuje antiidiotypové protilátky (Ab2). Tieto antiidiotypové protilátky napodobňujú nominálny antigén a následne vytvárajú anti-antiidiotypové protilátky (Ab3) proti antigénu spojenému s nádorom (Schmolling J., et al. Hybridóma 14; 1995; 183 - 186). Na druhej strane, bola publikovaná indukcia imunitnej odpovede proti antigénom spojeným s nádorom po vakcinácii anti-Id protilátok (Ab2) (Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986; 1743 až 1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987; 3902 - 3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 139; 1987; 1354 - 1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 141; 1988; 1398 - 1403; Herlyn, D. et al. Intem. Rev. Immunol. 4; 1989; 347 - 357; Chen, Z-J. et al. Celí. Imm. Immunoter. Cancer; 1990; 351-359; Herlyn, D. et al. In vivo 5; 1991; 615-624; Furuya, A. et al. Anticancer Res. 12; 1992; 27 až 32; Mittelman, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992; 466 - 470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994; 4837 - 4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res. 54; 1994; 415 - 421; Schmitt, H. et al. Hybridóma 13; 1994; 389 - 396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunoter. 18; 1995; 95 - 103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995; 1525 - 1530; Foon, K. A. et al. Clin. Cancer Res. 1; 1995; 1285 - 1294; Herlyn, D. et al. Hybridóma 14; 1995; 159 - 166; Sclebusch, H. et al. Hybridóma 14; 1995; 167 - 174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunoter. 43; 1996; 65 - 76).
Ďalšia možnosť týkajúca sa použitia Ab2 protilátok a zvýšenia imunogenity sacharidových zvyškov zahŕňa možnosť, že také sacharidové epitópy môžu byť reprezentované proteínovými epitópmi na molekule protilátky. V skutočnosti bolo mnoho z týchto anti-Id protilátok získaných; napodobňujú gangliozidy vysoko exprimované v nádorových bunkách ako GM3, GD3 a GD2 (Yamamoto, S. et al. J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990; 1757 - 1760; Chapman, P. B. et al. J. Clin. Invest 88; 1991; 186 - 192; Cheung N. - K. V., et al. Int. J. Cancer 54; 1993; 499 - 505; Saleh M. N. et al. J. Immunol. 151; 1993; 3390 - 3398; San G. et al. J. Immunoterapy 21; 1998; 75 - 83).
Sľubné výsledky boli dosiahnuté z klinických pokusov u pacientov s rakovinou použitím Ab2 protilátok súčasne s BCG alebo QS21 ako adjuvans (McCaffery M. et al. Clin. Cancer Res. 2; 1996; 679 - 686.; Foon
K. A. et al. Clin. Cancer Res. 4; 1998; 1117-1124).
V odbore je známa monoklonálna protilátka P3 (depozitné číslo ECACC 94113026), ktorá špecificky rozpoznáva kyselinu sialovú v monosialo- a disialogangliozidoch obsahujúcich N-glykolyl. Táto Mab Abl rozpoznáva antigény na ľudských nádoroch a melanómoch prsníka (patent US 5 788 985; Vázquez A. M. et al. Hybridóma 14; 1995; 551 - 556; Moreno E. et al. Glycobiology 8; 1998; 695 - 705; Marquina G. et al. Cancer Res. 56; 1996; 5165 - 5171; Carr, A. et al. Hybridóma 19 (3); 2000; 241 - 247).
Antiidiotypová protilátka 1E10 (Ab2 MAb 1E10) (depozitné číslo ECACC 971 12901) získaná imunizáciou MAb P3 je protilátka typu gama (bez vnútorného obrazu). Ab2MAb 1E10 ukázala protinádorový účinok na rastúce nádory prsníka a melanómy (patent US 6 063 379; Vázquez et al. Hybridóma 14; 1995; 183 - 186; Vázquez et al. Oncology Reports 7; 2000; 751 - 756).
V odbore neexistujú dôkazy o použití kombinácie medzi vakcínami zahŕňajúcimi gangliozidy a farmaceutickými zmesami zahŕňajúcimi protilátky proti gangliozidom (Abl) alebo antiidiotypové protilátky (Ab2), menovite idiotypové vakcíny, ani o použití kombinácií idiotypovej vakcíny Abl s idiotypovou vakcínou Ab2.
Predkladaný vynález opisuje použitie všetkých možných opísaných kombinácií vakcín s cieľom zosilniť účinok, ktorý každá z nich oddelene vytvára.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, ktorá zahŕňa prvú vakcínu a druhú vakcínu, kde prvá vakcína je gangliozidová vakcína obsahujúca gangliozid a druhou vakcínou je idiotypová vakcína, ktorá zahŕňa myšiu monoklonálnu protilátku a adjuvans a je schopná vyvolať imunitnú odpoveď proti tejto monoklonálnej protilátke, pričom spomínanou myšou monoklonálnou protilátkou je buď protilátka Abl proti spomínanému gangliozidu, alebo antiidiotypová protilátka Ab2 proti protilátke proti spomínanému gangliozidu.
V prednostnom uskutočnení je spomínanou Abl protilátkou je anti-gangliozidová protilátka MAb P3 produkovaná hybridómom s depozitným číslom ECACC 94113026 a spomínanou Ab2 protilátkou je protilátka MAb 1E10 produkovaná hybridómom s depozitným číslom ECACC 97112901.
Prednostným gangliozidom je gangliozid NeuGcGM3 alebo gangliozid NeuAcGM3.
Predmetom vynálezu je aj imunoterapeutická kombinácia podľa vynálezu na použitie za súčasného alebo striedavého podávania spomínaných vakcín.
Predmetom vynálezu je konečne aj použitie imunoterapeutickej kombinácie podľa vynálezu na výrobu liečiva na liečenie nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy.
Nádory zvyčajne zahŕňajú nádory prsníka, pľúc, tráviaceho systému, urogenitálneho systému, melanómy, sarkómy a nádory z neuroektodermných tkanív.
1. Príprava vakcíny zahŕňajúcej gangliozidy
Vakcíny zahŕňajúce gangliozidy sú získané podľa presného opisu v Estevez a kol. vo Vaccine 18, 1999; 190 - 197 a v US patentoch 5 788 985 a US 6 149 921). Proteolipozómy s veľmi malou veľkosťou (VSSP) sú získané zo zoskupenia s proteínovým komplexom vonkajšej membrány (OMPC) z Gram-negatívnej baktérie kmeňa Neisseria meningitidis so syntetickými alebo prírodnými gangliozidmi v nich inkorporovanými (VSSP-G). Gangliozidy môžu byť (NeuGcGM3), GD3 alebo (NeuAcGM3).
2. Príprava idiotypových vakcín
Farmaceutické zmesi sú získané podľa špecifikácií US patentov 5 817 513 a 6 063 379. Vakcína zahŕňa myšie monoklonálne protilátky proti gangliozidom, ako MAb P3 alebo myšie antiidiotypové monoklonálne protilátky, ako Mab 1E10, ktoré rozpoznávajú monoklonálne protilátky proti gangliozidom.
3. Imunoterapeutické kombinácie, ktoré zosilňujú imunitnú odpoveď a protinádorový účinok gangliozidových vakcín a idiotypových vakcín v zvieracích modeloch.
Spomínané postupy môžu byť použité u myší alebo u akýchkoľvek iných druhoch cicavcov. Zložkami kombinácie sú gangliozidová vakcína a idiotypová vakcína; tieto môžu byť kombinované rôznymi spôsobmi.
V jednej kombinácii môžu byť zvieratá imunizované 3 až 10 dávkami v rozmedzí od 25 gg do 1 mg myšej monoklonálnej protilátky proti gangliozidom; interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní. Počas tejto periódy dostanú zvieratá medzi 3 až 10 dávkami v rozmedzí medzi 60 až 1 000 μg gangliozidovej vakcíny, interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní.
V inej kombinácii môžu byť zvieratá imunizované 3 až 10 dávkami v rozmedzí od 25 pg do 1 mg myšej antiidiotypovej protilátky špecifickej proti protilátke proti gangliozidom; interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní. Počas tejto periódy dostanú zvieratá medzi 3 až 10 dávkami v rozmedzí medzi 60 až 1 000 pg gangliozidovej vakcíny, interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní.
Obidva typy vakcín sa môžu podávať súčasne alebo striedavo. Vakcíny môžu byť vytvorené ako oddelené produkty alebo ako vakcínová zmes, kedy sú podávané súčasne. Ak sú vakcíny podávané striedavo, intervaly medzi každým typom vakcíny môžu byť 3-7 dní. Vakcíny sú podávané v adjuvans, ktoré môže byť hydroxid hlinitý (62,5 pg - 2,5 mg), Montanide ISA 51 (0,1 - 1,2 ml/dávky) alebo akékoľvek iné vhodné adjuvans. Celkový objem každej dávky môže byť 10 pl - 2 ml.
Vakcíny zahŕňajúce gangliozidy môžu byť podávané intradermálne, subkutánne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intramukózne alebo ich kombináciami. Rovnaké podávacie spôsoby môžu byť použité na vakcíny zahŕňajúce protilátky.
Imunoterapeutické kombinácie zvyšujú protilátkovú imunitnú odpoveď rovnako ako bunkovú imunitnú odpoveď liečených zvierat.
Čas objavenia sa lokálnych nádorov, zmenšenia objemu nádoru a prežívania liečených subjektov je porovnávaný s rovnakými parametrami pre kontrolnú skupinu s cieľom vyhodnotiť účinnosť imunoterapeutických kombinácií. Porovnaním týchto parametrov medzi liečenými a kontrolnými skupinami je možné pozorovať kratší čas objavenia sa lokálnych nádorov, zmenšenia objemu nádoru a zvýšenia prežívania v skupine, ktorá je liečená terapeutickými kombináciami predkladaného vynálezu. Kontrolné skupiny nie sú len tie zvieratá, ktoré boli liečené adjuvans, ale taktiež tie skupiny, ktoré boli liečené len jednou vakcínou, namiesto ich kombináciami.
4. Imunoterapeutické kombinácie, ktoré zosilňujú imunitnú odpoveď a protinádorový účinok gangliozidových vakcín a idiotypových vakcín u ľudských pacientov
Už spomenutý postup môže byť taktiež aplikovaný pacientom s rakovinou v rôznych klinických štádiách. Predovšetkým tých nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, rovnako ako nádory pľúc, prsníka, tráviaceho systému, urogenitálneho systému, melanómov, sarkómov a tých, ktoré sú odvodené z neuroektodermného tkaniva.
V jednej kombinácii môžu byť pacienti imunizovaní 3 až 10 dávkami v rozmedzí od 0,1 mg do 5 mg myšej monoklonálnej protilátky proti gangliozidu; interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní. Počas tejto periódy dostanú pacienti medzi 3 až 10 dávkami v rozmedzí medzi 60 až 1 000 pg gangliozidovej vakcíny, interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní.
V druhej kombinácii môžu byť pacienti imunizovaní 3 až 10 dávkami v rozmedzí od 0,1 mg do 5 mg myšej antiidiotypovej protilátky špecifickej proti protilátke proti gangliozidom; interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní. Počas tejto periódy dostanú pacienti medzi 4 až 6 dávkami v rozmedzí medzi 60 až 1 000 pg gangliozidovej vakcíny, interval medzi dávkami môže byť 7 až 14 dní.
V tretej kombinácii môžu byť pacienti imunizovaní myšou monoklonálnou protilátkou proti gangliozidu; dávky, frekvencie a intervaly môžu byť ako tie, ktoré už boli opísané. Počas tejto periódy dostanú pacienti medzi 3 až 10 dávkami v rozmedzí medzi 0,1 až 2 mg myšej anti-idiotypovej protilátky špecifickej proti protilátke proti gangliozidom.
Obidva typy vakcín sa môžu podávať súčasne alebo striedavo. Vakcíny môžu byť vytvorené ako oddelené produkty alebo ako vakcínová zmes, kedy sú podávané súčasne. Ak sú vakcíny podávané striedavo, intervaly medzi každým typom vakcíny môžu byť 3-7 dní. Vakcíny sú podávané v adjuvans, ktoré môže byť hydroxid hlinitý (1-5 mg/dávky), Montanide ISA 51 (0,6 - 1,2 ml/dávky) alebo akékoľvek iné vhodné adjuvans. Celkový objem každej dávky môže byť 10 pl - 2 ml.
Vakcíny zahŕňajúce gangliozidy môžu byť podávané intradermálne, subkutánne, intramuskulárne, intraperitoneálne, intramukózne alebo ich kombináciami. Rovnaké podávacie spôsoby môžu byť použité pre vakcíny zahŕňajúce protilátky.
Počas vakcinácie sú monitorované niektoré biochemické parametre a titer protilátok meraním v krvi. Frekvencia môže byť 1 týždeň až 3 mesiace. Bunková imunita je študovaná použitím lymfocytov z pacientov. Extrakcie sú uskutočňované s frekvenciou, ktorá sa pohybuje od jedného týždňa do troch mesiacov.
Nakoniec sú pacienti reimunizovaní obidvomi vakcínami s už spomenutými koncentráciami; intervaly medzi dávkami môžu byť 1-6 mesiacov. Môžu byť podávané súčasne alebo nie a počas 1 až 2 rokov.
Predkladaná vakcinačná schéma indukuje v pacientoch zvýšenú protilátkovú a bunkovú imunitnú odpoveď, a preto znižuje nádorovú záťaž.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Aktivácie antiidiotypových T2 a anti-antiidiotypových T3 buniek v syngénnom modeli indukované imunizáciou myšou MAB P3
Samičie Balb/c nahé myši rovnakého genetického základu 6-8 týždňov staré boli subkutánne imunizované
100 ^g myšou MAb P3 (anti-N-glykolylovaný gangliozid, depozitné číslo ECACC 94113026; Vázquez et al., Hybridóma 14; 1995; 551 - 558; Moreno et al. Glycobiology 8; 1998; 695 - 705) a kompletným Freundovým adjuvans (CFA). Za sedem dní boli myši reimunizované 50 gg protilátky v nekompletnom Freundovom adjuvans (IFA). Desiaty deň boh odobrané drénujúce lymfatické uzliny a pretlačením cez injekčnú striekačku boli získané lymfocyty. Bunková suspenzia bola použitá v experimentoch bunkovej proliferácie, ktorá bola meraná inkorporáciou 3H-tymidínu. Proliferácia lymfocytov in vitro bola meraná kultiváciou suspenzie lymfocytov v prítomnosti zvyšujúcich sa koncentrácií (25 až 150 gg/ml) myšej MAb P3 a jej Ab2 MAb 1E10 (depozitné číslo ECACC 97112901). Ako kontrola boli použité izotypovo zhodné myšie MAb. Stimulačné indexy rovnajúce sa alebo vyššie ako 3 boli pokladané za pozitívne. Lymfocyty získané po imunizácii Balb/c myšou P3 MAb špecificky proliferovali v prítomnosti MAb a proliferácia nebola pozorovaná, ak boli bunky kultivované v prítomnosti myšej kontrolnej MAb A3 (IgM) (Alfonso M. a kol.: Hybridóma 14; 1995; 209 až 216). Táto proliferácia bola závislá od prítomnosti T buniek; pretože nebola získaná z buniek lymfatických uzlín z P3 imunizovaných atymických nu/nu myší. Imunizácia myšou MAb P3 nielen indukovala proliferáciu T buniek proti idiotypu tejto Abl MAb (T2), ale taktiež indukovala proliferáciu anti-antiidiotypových T buniek (T3) špecifických pre myšiu Ab2 MAb 1E10 (IgGl), a nie proti Mab C5 rovnakého izotypu (IgGl) (obrázok 1).
Príklad 2
Aktivácie anti-idiotypovej (T2) a anti-antiidiotypovej (T3) indukované imunizáciou chimémou protilátkou P3
Chimérna protilátka P3, ktorej aminokyselinová sekvencia jej variabilných oblastí ťažkého reťazca (VH) je ukázaná na obrázku 8 a aminokyselinová sekvencia jej variabilných oblastí ľahkého reťazca (VL) je ukázaná na obrázku 9, bola použitá na imunizáciu samičích Balb/c myší, 6-8 týždňov starých. Na prvú subkutánnu dávku bolo použitých 100 gg protilátky emulgovanej v ACF. O sedem dní neskôr boli zvieratá reimunizované 50 /xg protilátky emulgovanej v AIF. Na desiaty deň boli odobrané drénujúce lymfatické uzliny (LN) a schopnosť lymfoproliferácie pri LN bunkách bola analyzovaná inkubáciou v prítomnosti myších a chimémych variantov protilátok P3 a Ab2 1E10, ktorých sekvencie variabilných oblastí sú ukázané na obrázkoch 13 (ťažký reťazec) a 14 (ľahký reťazec), C5 myšia MAb a jej chimémy variant boli použité ako izotypovo zhodné kontroly (patentová prihláška WO 97/33916 Al). Lymfocyty z myší imunizovaných chimérnou protilátkou P3 sa špecificky proliferovali, keď boli kultivované v prítomnosti tejto protilátky alebo tejto chiméry 1E10 MAb, a taktiež, keď boli kultivované v prítomnosti myších variantov týchto protilátok. Špecifickosť proliferácie bola demonštrovaná použitím izotypovo zhodných kontrolných MAbs. Chimérna P3 MAb teda udržuje schopnosť myšieho variantu indukovať špecifickú proliferáciu antiidiotypových a anti-antiidiotypových T buniek (obrázok 2).
Príklad 3
Zosilnenie protinádorového účinku GM3-VSSP/Montanid ISA 51 vakcíny pomocou jej kombinácie s vakcínou tvorenou myšou MAb 1E10 adsorbovanou v hydroxide hlinitom
Skupina 6 - 8 týždňov starých C57BL/6 samičích myší bola subkutánne imunizovaná v dňoch 0, 14, 28 a 42 50 gg myšou 1E10 MAb adsorbovanou v hydroxide hlinitom. V dňoch 7, 21, 35 a 49 dostali myši intramuskuláme dávky 120 gg GM3-VSSP/Montanid ISA 51. Ďalšia skupina myší bola imunizovaná podobným spôsobom, ale imunizácie začínali vakcínovým preparátom obsahujúcim GM3 gangliozid. Kontrolné skupiny boli oddelene imunizované v rovnakých časových intervaloch a s rovnakým počtom dávok každej vakcíny alebo bol v týchto experimentoch použitý len fyziologický roztok pufrovaný fosfátom. 63. deň boli myši vo všetkých skupinách subkutánne naočkované 10 000 bunkami myšieho nádoru B16. Rast nádoru bol vyhodnotený vo všetkých skupinách.
Na porovnanie rastu nádoru bola použitá štatistická analýza údajov „Zmiešaná priamková vzorka (Mixed Lineal Pattem) medzi všetkými skupinami a tou kontrolnou skupinou, ktorá dostala len PBS. Vakcinácia samotnou 1E10 MAb neochránila myši pred vyvolaním odpovede na 10 000 melanómových B16 buniek. Vakcína VSSP-GM3 spôsobila spomalenie nádorového rastu (p < 0,05). Kombinácia vakcín GM3-VSSP a 1E10 MAb viedla k zvýšeniu chrániaceho účinku, ktorý bol pozorovaný pri samotnej vakcíne GM3-VSSP (p < 0,05) (obrázok 3).
Príklad 4
Imunizačný rozpis pacientov s rakovinou pre gangliozidovú vakcínu NeuGc-GM3/VSSP použitím Montanid ISA 51 ako adjuvans
S cieľom dokázať bezpečnosť a imunogenitu imunizácie vakcínou NeuGc-GM3/VSSP použitím Montanide ISA 51 ako adjuvans (OS patent 5 788 985 a US 6 149 921), bola uskutočnená klinická skúška, v ktorej bolo touto vakcínou imunizovaných 20 pacientov s pokročilými zhubnými melanómami, ktoré neboli vhodné na žiadnu inú onkologickú špecifickú liečbu.
Pacienti obdržali 9 dávok vakcínového preparátu obsahujúceho 200 ?g GM3 gangliozidu. Dávky boli podávané v dňoch 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 a 168. Podľa kritéria ošetrujúceho lekára dostávali pacienti ďalšie dávky každý 28. deň šesť mesiacov, až kým nebol dokončený jeden rok liečby.
Boli získané vzorky krvi na bežné biochemické testy a na vyhodnotenie titrov anti-NeuGcGM3 gangliozidových protilátok v dňoch 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 a 332.
Titre protilátok boli merané pomocou ELISA. Riedenia séra boli pokladané za pozitívne, keď OD hodnoty antigangliozidov boli rovnajúce sa alebo vyššie ako 0,1 (vzťahujúce sa na anti-metanol OD).
Toxicita vakcíny NeuGcGM3-VSSP/Montanid ISA 51 bola zostavená z erytému, lokálnej bolesti, indurácie v mieste vpichu a horúčky a toto dovoľovalo klasifikáciu toxicity ako slabú, stupňa I/II, podľa kritérií OMS.
U pacientov došlo k vyvolaniu titrov špecifických protilátok proti NeuGcGMS (medzi 1 : 80 a 1 : 2 560).
Detekovaný protilátkový izotyp zahŕňal IgG a IgM (u všetkých pacientov) a IgG (75 % pacientov; tabuľka I).
U pacienta 01, ktorý vstúpil do testu s diagnózou pokročilého zhubného melanómu (Evolutionary Metastatic Disaasa, EMD), bola po dvoch mesiacoch liečby pozorovaná regresia a stabilizácia niektorých kožných lézií s bezfarebnými kruhovými okrajmi (halo) okolo týchto lézií, v ktorých bola dokázaná prítomnosť zápalového infiltrátu a nekrózy pomocou anatomopatologických štúdií v biopsiách (obrázok 4).
U pacienta 02 s diagnózou pokročilého zhubného melanómu bola pozorovaná stabilizácia pľúcnej metastázovej lézie na pravom temeni hlavy 18-20 mm počas aspoň 4 mesiacov (obrázok 5).
Tabuľka 1
Titre protilátok proti NeuGcGMS u pacientov s pokročilým zhubným melanómom imunizovaných NeuGcGM3/VSSP/Montanid ISA 51 vakcínou
Pacienti Deň IgM IgG IgA
01 0 0 0 0
14 640 80 320
28 320 160 320
56 1280 160 320
02 0 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
03 0 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 0 0 0 0
14 160 80 160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560
Príklad 5
Imunizačná schéma u pacientov s rakovinou idiotypovou vakcínou obsahujúcou 1E10 Ab2 Mab precipitát v hydroxide hlinitom
S cieľom dokázať bezpečnosť idiotypovej vakcíny obsahujúcej myšiu antiidiotypú MAb 1E10 (US patent 5 817 513 a US 6 063 379) a hydroxid hlinitý ako adjuvans, bola uskutočnená klinická skúška s 20 pacientmi s pokročilými zhubnými melanómami, ktoré neboli vhodné na žiadnu inú onkologickú špecifickú liečbu.
Pacienti dostali 4 dávky vakcíny, pozostávajúcej z 2 mg IE 10 MAb. Boli získané vzorky krvi pred liečbou a 14 dní po každej imunizácii na bežné biochemické testy a na vyhodnotenie titrov protilátok proti 1E10 MAb idiotypu a NeuGc-GM3 gangliozidu. Titre protilátok boli merané pomocou ELISA testu vyhodnocujúceho ako pozitívne hodnoty tie, ktoré sú rovnajúce sa alebo vyššie ako 0,15.
Podávanie vakcíny pacientom vyvolalo slabú toxicitu klasifikovanú podľa OMS ako stupeň I a II.
U 16 zo 17 vyhodnocovaných pacientov boli vyvolané silné IgG Ab3 protilátkové odpovede detekovateľné po obdržaní 2 alebo 3 dávok vakcíny. Analýza špecifickosti tejto Ab3 ukázala prednostné rozpoznanie 1E10 MAb pacientovým sérom v porovnaní s inými izotypovo zhodnými kontrolnými MAb, čo naznačovalo indukciu idiotypovo špecifickej zložky v protilátkovej odpovedi k 1E10 MAb. Toto bolo potvrdené silnou reaktivitou séra proti F(ab')2 fragmentom MAb s priemerným titrom 1:15 000 (titre od 1 : 10 000 až viac ako 1 : 100 000) s malým alebo žiadnym rozpoznaním F(ab')2 fragmentov kontrolných MAb použitých ako kontroly (obrázok 6).
Protilátky vytvorené proti NeuGcGMS boli vo väčšine prípadov, tak IgM, ako IgG, s titrami 1 : 4 000 pre IgM a 1 : 800 pre IgG (obrázok 7).
V klinickom teste bol zahrnutý pacient s diagnózou zhubného melanómu a pečeňových metastáz; po liečbe bola ukázaná stabilizácia ochorenia po 8 mesiacoch a pacient prežíval 15 mesiacov.
Príklad 6
Kombinovaná imunizácia antiidiotypovou vakcínou zahŕňajúca Ab2 MAblElO a NeuGcGM3-VSSP gangliozidovú vakcínu
Pacient s melanómom a metastázami, ktorý bol raz mesačne podrobovaný operácii, dostal po diagnóze 6 dávok idiotypovej vakcíny obsahujúcej Ab2 MAblElO a gél hydroxidu hlinitého (2 mg MAb na dávku), dni 0, 14, 28, 42, 56. Počas tejto periódy bola pacientovi taktiež podávaná gangliozidová vakcína obsahujúca 200 ug NeuGcGM3-VSSP gangliozid a Montanid ISA 51 ako adjuvans, dni 7, 21, 35, 49, 63. Potom, čo pacient dostal túto imunizačnú schému, bol znovu imunizovaný raz za mesiac obidvomi vakcínami súčasne dva mesiace. Počas periódy vakcinácie sa neobjavili nové lézie a pacientov stav bol dobrý.
Príklad 7
Rozpoznanie nádorových tkanív MAb 14F7
NeuGcGM3 gangliozid je rozpoznávaný MAb 14F7 (patentová prihláška WO 99/40119). Je ukázané rozpoznanie nádorových tkanív protilátkou.
Formalínom fixované tkanivá boli umiestené do parafínu. Histológia bola vyhodnotená v rezoch farbených hematoxillín-eozínom. Tieto rezy boli farbené pomocou imunochemických techník použitím komplexu biotín-estreptavidín-peroxidáza (Hsu, S. M. y Raine, L. 1981, J. Histochem. Cytochem., 29; 1349 - 1353 ). Stručne, parafín bol odstránený a na vlhké rezy bolo pôsobené 3 % H2O2 (v roztoku metanolu) počas 30 minút kvôli zníženiu endogénnej peroxidázovej aktivity. Po inkubácii s MAb 14F7 (čistou) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote boli pridané biotinylované proti myšie imunoglobulíny a streptavidín-peroxidázový komplex (Dakopatts) pri laboratórnej teplote; medzi inkubačnými časmi boli rezy premyté roztokom pufrovaným Tris-HCl. Reakcia (POD) bola vyvolaná 5 ml Tris-HCl, 0,005 ml roztoku pufra obsahujúceho až 30 % H2O2 a 3 mg 3-3 diaminobencidínu.
Po premytí hematoxylín-kontrastnou vodou (Mayer) boli rezy pokryté balzamom a zakryté. Enzýmová reakcia poskytla hnedú farbu.
Čerstvé biopsie z patologických tkanív boli získané jednu hodinu pred operáciou. Všetky tkanivá boli premyté fyziologickým roztokom a ihneď zamrazené v kvapalnom dusíku a boli konzervované mrazom pri -80 °C.
Zmrznuté fragmenty boli narezané v kryostáte Leica pri -25 °C. Bolo získané množstvo nasledujúcich 5 um rezov, ktoré boli vysušené vzduchom a ihneď použité alebo boli konzervované pri -20 °C zabalené v hliníkovom papieri; potom boli rezy fixované 4 % para-formaldehydom počas 20 minút.
V tabuľke II je ukázané imunofarbenie MAb 14F7 v niekoľkých ľudských nádoroch. Silné sfarbenie membrány a cytoplazmy je uspokojivé pri viacerých ako 50 % nádorových buniek. Farba bola veľmi intenzívna pri rakovinách hrubého čreva, maternice, vaječníkov, sarkómov, lymfatických uzlín a mozgových metastáz rakoviny prsníka, rovnako ako melanómových metastáz.
Tabuľka II
Nádor imunofarbený MAb 14F7
Nádor Imunofarbenie (pozitívne/celkom)
rakoviny hrubého čreva 9/9*
rakoviny maternice 2/2*
rakoviny vaječníkov 2/2*
sarkómy 2/2*
nádory prsníka a metastázy lymfatických uzlín 6/6*
melanómové metastázy 2/2*
* viac ako 50 % buniek malo intenzívne imunofarbenú membránu a cytoplazmu
Stručný opis obrázkov
Obrázok 1
Myši Balb/c eutymické a atymické myši boli subkutánne imunizované 100 gg myšou MAb P3 v CFA s následnou reimunizáciou 50 gg MAb emulgovanej v IFA. Po troch dňoch boli odobrané bunky lymfatických žliaz a bol uskutočnený test proliferácie s rôznymi koncentráciami MAb P3, A3, 1E10 a C5.
Obrázok 2
Myši Balb/c boli subkutánne imunizované 100 /xg chimémej protilátky P3 v CFA s následnou reimunizáciou 50 /xg protilátky emulgovanej v IFA. Po troch dňoch boli odobrané bunky lymfatických žliaz a bol uskutočnený test proliferácie s rôznymi koncentráciami použitím myších a chimémych protilátok ako kontroly.
Obrázok 3
Kinetika rastu myšieho B16 nádoru pri myšiach imunizovaných imunoterapeutickými kombináciami, predovšetkým idiotypovou vakcínou zahŕňajúcou Ab2 MAblElO a GM3-VSSP gangliozidovú vakcínu, ako je to detailne opísané v príklade 3.
Obrázok 4
Vývoj kožných metastáz u pacienta s melanómom. Obrázky boli vyhotovené pred imunizáciou vakcínou NeuGcGMS/VSSP/ISA 51, 2 a 4 mesiace po liečbe. Sú pozorované bezfarebné zóny okolo niektorých lézií, stabilizácia lézií, pri jednej lézii bolo pozorované zmenšenie veľkosti a pri jednej lézii bolo detekované zväčšenie.
Obrázok 5
Vývoj pľúcnych metastáz u pacienta s melanómom. Pľúcny pravý vertex pozorovaný počítačom riadenou axiálnou tomografiou, veľkosť lézie bola 18 x 20 mm pred imunizáciou vakcínou NeuGcGMS/VSSP/ISA 51 a 4 mesiace po imunizácii bola pozorovaná stabilizácia lézie.
Obrázok 6
Rozpoznanie F(ab')2 fragmentov z Ab2 MAblElO a ďalších MAb s rovnakým izotypom sérom z pacientov imunizovaných idiotypovou vakcínou obsahujúcou Ab2 MAblElO a gél hydroxidu hlinitého ako adjuvans.
Obrázok 7
Rozpoznanie GM3(NeuGc) a GMS(NeuAc) gangliozidov sérom z pacientov imunizovaných idiotypovou vakcínou obsahujúcou Ab2 MAblElO a gél hydroxidu hlinitého ako adjuvans.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa prvú vakcínu a druhú vakcínu, kde prvá vakcína je gangliozidová vakcína obsahujúca gangliozid a druhou vakcínou je idiotypová vakcína, ktorá zahŕňa myšiu monoklonálnu protilátku a adjuvans a je schopná vyvolať imunitnú odpoveď proti tejto monoklonálnej protilátke, pričom spomínanou myšou monoklonálnou protilátkou je buď protilátka Abl proti spomínanému gangliozidu, alebo anti-idiotypová protilátka Ab2 proti protilátke proti spomínanému gangliozidu.
2. Imunoterapeutická kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že spomínanou Abl protilátkou je anti-gangliozidová protilátka MAb P3 produkovaná hybridómom s depozitným číslom ECACC 94113026.
3. Imunoterapeutická kombinácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že spomínanou Ab2 protilátkou je protilátka MAb 1E10 produkovaná hybridómom s depozitným číslom ECACC 97112901.
4. Imunoterapeutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúca sa tým, že gangliozidomje gangliozid NeuGcGM3.
5. Imunoterapeutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúca sa tým, že gangliozidomje gangliozid NeuAcGM3.
6. Imunoterapeutická kombinácia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie za súčasného alebo striedavého podávania spomínaných vakcín.
7. Použitie imunoterapeutickej kombinácie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu liečiva na liečenie nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy.
5 8. Použitie podľa nároku 7, kde nádory zahŕňajú nádory prsníka, pľúc, tráviaceho systému, urogenitálneho systému, melanómy, sarkómy a nádory z neuroektodermných tkanív.
5 výkresov
SK1216-2003A 2001-04-06 2002-04-08 Imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, a jej použitie SK287783B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) 2001-04-06 2002-04-08 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12162003A3 SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
SK287783B6 true SK287783B6 (sk) 2011-09-05

Family

ID=40291118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1216-2003A SK287783B6 (sk) 2001-04-06 2002-04-08 Imunoterapeutická kombinácia na imunoterapiu nádorov, ktoré nadmerne exprimujú gangliozidy, a jej použitie
SK1226-2003A SK287914B6 (sk) 2001-04-06 2002-04-08 Chimeric monoclonal antibody and its use in the preparation of medicament for the treatment of malignant tumors, cell line and pharmaceutical composition

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1226-2003A SK287914B6 (sk) 2001-04-06 2002-04-08 Chimeric monoclonal antibody and its use in the preparation of medicament for the treatment of malignant tumors, cell line and pharmaceutical composition

Country Status (37)

Country Link
US (3) US20050069535A1 (sk)
EP (3) EP1798243B1 (sk)
JP (2) JP2004528033A (sk)
KR (3) KR100946168B1 (sk)
CN (3) CN101054417B (sk)
AR (2) AR033123A1 (sk)
AT (3) ATE378356T1 (sk)
AU (3) AU2002308347B2 (sk)
BG (2) BG66304B1 (sk)
BR (3) BR0208676B1 (sk)
CA (2) CA2443372C (sk)
CU (1) CU23007A1 (sk)
CZ (2) CZ296276B6 (sk)
DE (2) DE60228561D1 (sk)
DK (2) DK1384726T3 (sk)
EA (2) EA006936B1 (sk)
EC (2) ECSP034787A (sk)
ES (2) ES2312610T3 (sk)
HK (3) HK1066818A1 (sk)
HR (2) HRP20030806B1 (sk)
HU (2) HU228105B1 (sk)
IL (2) IL158246A0 (sk)
IS (2) IS6965A (sk)
MX (2) MXPA03008739A (sk)
MY (3) MY137078A (sk)
NO (2) NO331533B1 (sk)
NZ (2) NZ528599A (sk)
PE (1) PE20020972A1 (sk)
PL (2) PL208109B1 (sk)
PT (2) PT1411064E (sk)
SG (1) SG161737A1 (sk)
SI (2) SI1411064T1 (sk)
SK (2) SK287783B6 (sk)
UA (3) UA75393C2 (sk)
UY (2) UY27243A1 (sk)
WO (2) WO2002081496A2 (sk)
ZA (2) ZA200307585B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
KR20070108536A (ko) * 2005-02-04 2007-11-12 수르벡 에이피에스 서바이빈 펩티드 백신
FI20055398A0 (fi) 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
DK2594591T3 (en) * 2005-08-11 2018-07-30 Matossian Rogers Arpi TCR-V-BETA RELATED PEPTIDES FOR TREATMENT AND DIAGNOSIS OF AUTOIMMUNE DISEASE
ES2659114T3 (es) * 2005-08-19 2018-03-13 Wyeth Llc Anticuerpos antagonistas contra GDF-8 y usos en el tratamiento de ALS y otros trastornos asociados con GDF-8
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) * 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
WO2009104649A1 (ja) * 2008-02-22 2009-08-27 片山化学工業株式会社 合成糖脂質含有リポソーム
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI445716B (zh) 2008-09-12 2014-07-21 Rinat Neuroscience Corp Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
SI2406284T1 (sl) 2009-03-10 2017-01-31 Biogen Ma Inc. Anti-bcma protitelesa
TW201038286A (en) 2009-04-01 2010-11-01 Genentech Inc Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CU23736A1 (es) * 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
US8163283B2 (en) * 2009-09-03 2012-04-24 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
EP2663334A4 (en) * 2011-01-10 2016-01-13 Univ Emory ANTIBODIES AGAINST INFLUENZA
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
JP6433889B2 (ja) 2012-06-15 2018-12-05 ファイザー・インク Ｇｄｆ−８に対する改善された拮抗抗体およびその使用
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
KR102357961B1 (ko) 2013-12-17 2022-02-08 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
TWI697503B (zh) * 2014-04-10 2020-07-01 台灣浩鼎生技股份有限公司 抗體、產生該抗體之融合瘤、包含該抗體之藥學組成物及其用途
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
PL3310814T3 (pl) 2015-06-16 2023-12-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Humanizowane i wykazujące dojrzałe powinowactwo przeciwciała przeciwko FcRH5 i sposoby stosowania
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
EP3548071A4 (en) 2016-11-30 2020-07-15 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR TREATING CANCER WITH TIGIT-BINDING ACTIVE SUBSTANCES
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
DK0586002T3 (da) * 1992-08-18 2000-06-19 Centro Inmunologia Molecular Monoklonale antistoffer, som genkender epidermisvækstfaktor-receptoren, celler og fremgangsmåder heraf og præparater indeho
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
ES2166770T3 (es) * 1993-12-09 2002-05-01 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales contra gangliosidos y sus utilizaciones en la inmunoterapia activa especifica de tumores malignos.
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
SG161737A1 (en) 2010-06-29
UY27243A1 (es) 2002-09-30
CN100349920C (zh) 2007-11-21
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
CN1507452A (zh) 2004-06-23
ECSP034788A (es) 2004-01-28
ZA200307679B (en) 2005-03-30
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
HU228106B1 (en) 2012-11-28
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
NZ528598A (en) 2005-03-24
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
BR0208676A (pt) 2008-04-08
UY27242A1 (es) 2002-07-31
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
BG108227A (bg) 2005-04-30
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
EA006936B1 (ru) 2006-06-30
IS6964A (is) 2003-09-23
ATE378356T1 (de) 2007-11-15
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
PL371770A1 (en) 2005-06-27
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
UA76745C2 (uk) 2006-09-15
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
ZA200307585B (en) 2004-09-16
CN1535282A (zh) 2004-10-06
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
CA2443372C (en) 2013-05-28
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
BG108228A (bg) 2005-04-30
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
NZ528599A (en) 2005-03-24
HK1070080A1 (en) 2005-06-10
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
IL158246A (en) 2010-05-31
CN1319991C (zh) 2007-06-06
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
PL208109B1 (pl) 2011-03-31
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
UA75393C2 (en) 2006-04-17
AR033123A1 (es) 2003-12-03
CU23007A1 (es) 2004-12-17
IS6965A (is) 2003-09-23
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
MY137078A (en) 2008-12-31
AR033122A1 (es) 2003-12-03
HU228105B1 (en) 2012-11-28
NO20034437L (no) 2003-12-02
NO20034436L (no) 2003-12-02
HK1066818A1 (sk) 2005-04-01
US20100297008A1 (en) 2010-11-25
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
MY157372A (en) 2016-06-15
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
CA2441845C (en) 2011-06-07
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
PT1384726E (pt) 2008-12-05
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
IS2701B (is) 2010-11-15
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
PL371937A1 (en) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
US8758753B2 (en) 2014-06-24
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
ECSP034787A (es) 2004-01-28
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
HRP20030806B1 (en) 2011-11-30
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
PT1411064E (pt) 2008-02-12
IL158246A0 (en) 2004-05-12
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
BG66293B1 (en) 2013-02-28
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
NO331533B1 (no) 2012-01-23
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
CN101054417B (zh) 2012-07-11
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
CZ296276B6 (cs) 2006-02-15
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
CN101054417A (zh) 2007-10-17
HRP20030805B1 (en) 2011-11-30
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
UA86768C2 (ru) 2009-05-25
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
BR0208675A (pt) 2004-08-03
MY145703A (en) 2012-03-30
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002308347B2 (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides
Díaz et al. Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides
JP3565351B2 (ja) 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物
Fernández et al. Ganglioside-based vaccines and anti-idiotype antibodies for active immunotherapy against cancer
Diaz et al. Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma
SK6542002A3 (en) The use of antibodies for the production of pharmaceutical composition useful as vaccines
Lage Mining at the intersection between cancer research and autoimmunity research
JP2001055341A (ja) 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物
JP2004002481A (ja) 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130408