KR100863509B1 - 강글리오사이드를 과발현하는 종양의 치료용 면역치료 조합 - Google Patents

강글리오사이드를 과발현하는 종양의 치료용 면역치료 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역학 분야에 관한 것이며 구제적으로 종양의 성장 및/또는 세포증식의 조절에 사용되는 면역치료조합에 관한 것이다.
본 발명의 수단에 따라서, 주활성이 항-강글리오사이드 항체 (Ab1)인 유전자형 백신을 주활성이 항-강글리오사이드 항체에 대해서 수득된 항-유전자형 항체 (Ab2)인 유전자형 항체 또는 주활성이 하나 이상의 강글리오사이드인 백신과 조합함으로써 종양에 대한 치료효과가 관찰되었다. 종양에 대해서 치료작용의 시너지효과를 유발하는 이러한 백신의 조합이 개시되어 있다. 개시된 조합은 강글리오시도스를 발현하는 종양의 상이한 임상 조건에 있는 환자들에게 적용될 수 있다.
면역치료조합, 항-강글리오사이드 항체 (Ab1), 항-유전자형 항체 (Ab2)

Description

강글리오사이드를 과발현하는 종양의 치료용 면역치료 조합 {Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumors that over-express gangliosides}
본원 발명은 인간용 약물, 특히 강글리오사이드를 과발현하는 종양에 대한 면역반응을 유도하는 치료 백신에 대한 것이다.
강글리오사이드는 대부분의 포유동물 세포의 플라즈마막 (plasmatic membranes)의 성분이다. 이러한 당스핑고지질 (glycosphingolipid)가 보통의 조직에서 발현되는 경우에도, 세포의 악성 암형성 (malignant transformation) 과정의 발현 패턴으로 인해서 면역치료의 매력적인 목표가 된다 (Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985:2405-2414; Irie, R. F., et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C.A.K., and Larrick, J.W. (Eds.). M Stockton Press, 1990, pp. 75-94).
강글리오사이드의 당분 (saccharide)의 성질 및 자기항원이라 사실은 강글리오사이드를 매우 낮은 면역원성 분자로 만들었다. 이러한 항원의 면역원성을 증가시키기 위해 여러 방법들이 사용되었다. 이들은 강글리오사이드를 상이한 분자 환경에 제공하는 것에 기초한다. 이러한 방법들 중 하나는 당 항원 (saccharide antigen)이 운반체가 T 세포에 매우 면역원성인 운반체 단백질에 공유결합으로 연결된 콘주게이트 백신의 사용이다. 이는 강하고 지속적인 항체 면역 반응을 얻을 수 있게 한다. 비록 역가가 재면역화 후에는 흉선에 독립적인 항체에 대한 전통적인 면역반응에서 얻어 진 것과 비교하여 작지만 이러한 방법을 사용함으로써 그러한 강글리오사이드에 대한 IgG 항체를 증가시킬 수 있다 (Helling, F et al. Cancer Res. 54; 1994:197-203; Helling, F et al. Cancer Res. 55; 1995:2783-2788; Livingston PO et al. Cancer Immunol Immunother 45; 1997:10-19).
N-아세틸화 및 N-글리콜릴화 강글리오사이드에 대한 면역반응을 유도하기 위해 새로운 백신 조성물이 보고되어 왔다. 이러한 백신들은 네이세리아 메닌지티디스 (Neisseria meningitidis), 그람-네거티브 박테리아 (Gram-negative bacteria) 유래 외막 단백질 복합체 (OMPC)의 어소시에이션 (association)으로부터 수득한 강글리오사이드 및 매우 작은 사이즈의 프로테오리포좀 (VSSP)과 강글리오사이드 간의 소수성 콘주게이션 (강글리오사이드 / VSSP)에 기초한다 (Estevez F. Et al. Vaccine 18; 1999:190-197; Patents US 5,788,985 y US 6,149,921). GM3 강글리오사이드 / VSSP 또는 (NewGcGM3) 강글리오사이드 / VSSP로 이루어진 백신은 GM3 및 NeuGcGM3에 대해 특성적인 IgM 및 IgG 항체 역가를 증가시킨다.
반면, GM3 / VSSP로 된 백신은 멜라노마 B16을 지니는 쥐의 생존율을 높였 고, 또한 종양 부피를 감소시켰으며, 종양의 피하 이식에 대한 반발율을 증가시켰다 (Alonso et al. Int. J Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al. Melanoma Research, in press).
1974년 제른(Jerne, N.K. Ann. Immunol. 125C; 1974:373-389)에 의해 제안된 변이망 이론 (idiotype network theory)은 면역시스템을 항체 및 몇몇의 자연 항체 들간에 복잡한 상호작용패턴을 가지는 항체 네트워크로 지적하였으며, 그 상호작용은 다양한 부위 또는 유전자형 (idiotype, Id)을 통해서 발생하며, 유전자형-항유전자형을 조정함으로써 면역시스템은 조절된다고 하였다. 제른의 이론은 항유전자형 (anti-idiotype) 백신의 사용에 기초하여 암 활성 면역치료 (AI)를 위한 새로운 방법을 뒷받침하였다. 백신화는 항유전자형 항체 (Ab2)를 유발하는 종양 관련 항원을 인식하는 항체 (Ab1)에 의해서 수행된다. 이러한 항유전자형 항체는 통상의 항원처럼 활동하며 (mimic) 종양 관련 항원에 대한 항-항-유전자형 항체 (Ab3)를 생성시킨다 (Schmolling J, et al. Hybridoma 14; 1995:183-186). 반면, 종양 관련 항체에 대한 면역반응의 유발은 항유전자형 항체 (Ab2)에 의한 백신화 이후에 보고되었다 (Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986:1743-1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987:3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 139; 1987:1354-1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 141; 1988:1398-1403; Herlyn, D. et al. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989:347-357; Chen, Z-J. et al. Cell. Imm. Immunother. Cancer; 1990:351-359; Herlyn, D. et al. In Vivo 5; 1991:615-624; Furuya, A. et al. Anticancer Res. 12; 1992:27-32; Mittelman, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992:466-470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994:4837-4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res. 54; 1994:415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994:389-396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995:95-103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995:1525-1530; Foon, KA. et al. Clin. Cancer Res. 1; 1995:1285-1294; Herlyn, D. et al. Hybridoma 14; 1995:159-166; Sclebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995:167-174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996:65-76).
당 잔류물의 면역성을 증가시키기 위한 Ab2 항체의 사용에 대한 또 다른 선택은 그러한 당 항원결정부위가 항체 분자 상 단백질 항원결정부위에 의해서 표현될 수 있는 가능성과 관련되어 있다. 사실, 이러한 항유전자형 항체 중 많은 항체는 수득되었으며; 그들은 GM3, GD3 및 GD2와 같은 종양 세포에서 과발현된 강글리오사이드처럼 행동한다 (mimic) (Yamamoto, S et al. J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990:1757-1760; Chapman, P.B. et al. J. Clin. Invest 88; 1991:186-192; Cheung N-K V, et al. Int J Cancer 54; 1993:499-505; Saleh MN. Et al. J Immunol 151; 1993:3390-3398; Sen G. Et al. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83).
Ab2항체와 동시에 BCG 또는 QS21를 보조제로 사용함으써 암환자의 임상실험으로부터 좋은 결과가 얻어졌다 (McCaffery M. Et al. Clin Cancer Res 2; 1996: 679-686.; Foon KA. Et al. Clin Cancer Res. 4; 1998:1117-1124).
단일클론 항체 (기탁번호 ECACC 94113026)는 공지되어 있으며, N-글리콜릴 함유 모노시알로 및 디시알로강글리사이드 내의 시알산 (sialic acid)를 특정적으로 인식한다. 이 Mab Ab1은 인간 유방 및 흑생종 종양의 항원을 인식한다 (Patent US 5,788,985; Vazquez AM. Et al. Hybridoma 14; 1995:551-556; Moreno E. Et al. Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. Et al. Cancer Res 56; 1996:5165-5171; Carr, A. Et al. Hybridoma 19 (3); 2000:241-247).
Mab P3로 면역화하여 얻어진 항유전자형 항체 1E10 (Ab2 MAb 1E10) (기탁번호 ECACC 97112901)는 감마 타입 항체 (내부시상(internal image)가 아님)이다. Ab2 MAb 1E10는 가슴 및 흑색종 종양의 성장에 대해서 항종양의 효과를 보였다 (Patent US 6,063,379; Vazquez et al. Hybridoma 14; 1995:183-186; Vazquez et al. Oncology Reports 7; 2000:751-756).
강글리오사이드를 포함하는 백신 및 항-강글리오사이드 항체(Ab1) 또는 유전자형 백신이라고 명명된 항-유전자형 항체 (Ab2)를 포함하는 약학조성물의 조합의 사용에 대해서 뿐만 아니라 유전자형 백신 Ab1 및 유전자형 백신 Ab2를 조합하여 사용하는 것에 대해서도 종래에 보고된 바가 없다.
본원 발명은 개별적인 백신 각각 나타낼 수 있는 효과를 증대시키기 위해서 언급된 모든 가능한 백신 조합의 사용에 대한 것이다.
본원 발명은 다음의 성분 중에서 적어도 2개의 성분을 포함하는 암의 면역치료, 특히 강글리오사이드를 과발현하는 종양의 면역치료에 유용한 약학 조성물 또는 약학조성물의 조합에 관한 것이다:
(A) 마우스 항-강글리오사이드 단일클론항체 (Ab1)를 포함하는 유전자형 백신 (idotypic vaccine);
(B) 항-강글리오사이드 단일클론항체에 대한 특정 마우스 항-유전자형 단일클론항체 (Ab2);
(C) 강글리오사이드 백신.
본원발명의 약학조성물 또는 약학조성물의 조합은 A 플러스 B 또는 A 플러스 C 또는 B 플러스 C를 포함할 수 있다.
바람직하게는 본원발명의 약학조성물 또는 약학조성물의 조합에서, 백신 A는 마우스 항-강글리오사이드 MAb P3 (기탁번호 ECACC 94113026)을 포함하는 유전자형 백신일 수 있으며, 백신 B는 마우스 항-유전자형 항체 1E10 (기탁번호 ECACC 97112901)을 포함하는 유전자형 백신일 수 있으며, 백신 C는 N-글리콜릴 GM3 (NeuGcGM3) 또는 N-아세틸 GM3 (NeuAcGM3) 강글리오사이드를 포함하는 백신일 수 있다.
본원발명에 있어서 A 및 B 또는 A 및 C 또는 B 및 C가 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본원발명의 조성물은 암을 치료하는데, 특히 폐 종양, 유방 종양, 소화계 종양, 비뇨생식계 종양, 흑색소세포종(melanomas) 종양, 육종(sarcomas) 종양 및 신경외배엽 조직(neuroectodermic tissues) 종양 뿐만 아니라 강글리오사이드를 과발현하는 종양을 치료하는데 유용하다.
본원발명은 포유동물을 치료하기 위한 약학조성물 또는 약학조성물의 조합의 투여방법 (scheme for the administration) 또한 개시하고 있다.
본원발명에서는 앞서 설명한 폐 종양, 유방 종양, 소화계 종양, 비뇨생식계 종양, 흑색소세포종(melanomas) 종양, 육종(sarcomas) 종양 및 신경외배엽 조직(neuroectodermic tissues) 종양 치료에 유용한 본원발명의 약학조성물 또한 그 조합을 포유동물에 투여하는 방법도 개시되어 있다.
1. 강글리오사이드를 포함하는 백신의 제조
강글리오사이드를 포함하는 백신은 Estevez and col in Vaccine 18, 1999: 190-197 및 미국특허 5,788,985 및 6,149,921에 설명되어 있는 방법에 의해서 수득하였다. 그람-네거티브 세균주, 네이세리아 메닌지티디스, 유래 외막 단백질복합체 (OMPC)와 그곳에 포함된 합성 또는 천연 강글리오사이드 (VSSP-G)를 결합함으로써 매우 작은 크기의 프로테오리포좀 (VSSP)를 수득하였다. 강글리오사이드는 NeuGcGM3, GD3 또는 NeuAcGM3일 수 있다.
2. 유전자형 백신의 제조
미국특허 US 5,817,513 및 6,063,379에 따라서 약학조성물을 제조하였다. 백신은 마우스 항-강글리오사이드 단일클론 항체 예를 들어 MAb P3과 같은 항-강글리오시도스 또는 마우스 항-유전자 단일클론 항체 예를 들어 항-강글리오사이드 단일클론 항체를 인식하는 Mab 1E10를 포함한다.
3. 동물 모델에 있어서 면역 반응 및 강글리오사이드 백신 및 유전자형 백신의 항종양 효과를 증대시키는 면역치료조합
이 방법은 쥐 또는 기타의 포유동물에 사용될 수 있다. 조합의 성분은 강글리오사이드 백신 및 유전자형 백신이며, 상이한 방법으로 조합될 수 있다.
하나의 조합에서, 동물은 25 mg ~ 1 mg의 마우스 항-강글리오사이드 단일클론 항체로 3 ~ 10 회 면역화될 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다. 그 기간 동안 동물은 60 ~ 1000 mg 의 강글리오사이드 백신을 3 ~ 10 회 투여받을 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다.
다른 조합에서, 동물은 25 mg ~ 1 mg의 항-강글리오사이드 항체에 특성인 마우스 항-유전자형 항체로 3 ~ 10 회 면역화될 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다. 그 기간 동안 동물은 60 ~ 1000 mg 의 강글리오사이드 백신을 3 ~ 10 회 투여받을 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다.
두 타입의 백신의 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 동시에 투여되는 경우에 백신은 분리된 제품으로 또는 백신 조성물로 제형화될 수도 있다. 순차적으로 투여되는 경우에 그 간격은 3 ~ 7 일이 될 수 있다. 백신은 강화제 예를 들어 알루미늄 하이드록사이드 (62.5 mg -2.5 mg), 몬타나이드 ISA 51 (Montanide ISA 51) (0.1-1.2 ml/회), 또는 기타 적절한 강화제에 포함시켜 투여될 수도 있다. 각 회 총 부피는 10 ml - 2 ml일 수 있다. 강글리오사이드를 포함하는 백신은 피내(intradermic), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 복막내(intraperitoneal), 점막내(intramucosal) 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 항체를 포함하는 백신에 대해서도 동일한 투여경로가 사용될 수 있다.
면역치료 조합은 치료되는 동물에 있어 항체면역반응 뿐만 아니라 세포면역반응도 증가시킨다.
면역치료조합의 효율성을 평가하기 위해서 국소종양의 출현시간, 종양의 부피 및 치료대상의 생존율은 콘트롤 그룹과 동일한 매개변수로 비교되었다. 치료받은 그룹과 콘트롤 그룹간에 이러한 매개변수를 비교하였을 때, 본원발명의 치료면역조합으로 치료받은 그룹에 있어서 국소종양의 출현시간이 단축되고, 종양부피가 감소되었으며, 생존율이 증가되었다. 콘트롤 그룹은 강화제로 치료받은 동물 뿐만 아니라 그 조합 대신에 하나의 백신으로만 치료받은 그룹도 포함한다.
4. 인간 환자에 있어서 면역 반응 및 강글리오사이드 백신 및 유전자형 백신의 항종양 효과를 증대시키는 면역치료조합
앞서 설명한 과정은 상이한 임상단계에 있는 암환자에게도 적용될 수 있다. 특히 폐 종양, 유방 종양, 소화계 종양, 비뇨생식계 종양, 흑색소세포종(melanomas) 종양, 육종(sarcomas) 종양 및 신경외배엽 조직(neuroectodermic tissues) 종양 뿐만 아니라 강글리오사이드를 과발현하는 종양에 대해서 적용될 수 있다.
하나의 조합에서, 환자는 0.1 mg ~ 5 mg의 마우스 항-강글리오사이드 단일클론 항체로 3 ~ 10 회 면역화될 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다. 그 기간 동안 환자는 60 ~ 1000 mg 의 강글리오사이드 백신을 3 ~ 10 회 투여받을 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다.
다른 조합에서, 환자는 0.1 mg ~ 5 mg의 항-강글리오사이드 항체에 특성인 마우스 항-유전자형 항체로 3 ~ 10 회 면역화될 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다. 그 기간 동안 동물은 60 ~ 1000 mg 의 강글리오사이드 백신을 4 ~ 6 회 투여받을 수 있으며, 그 간격은 7 ~ 14 일 수 있다.
세번째 조합에서, 환자는 마우스 항-강글리오사이드 단일클론 항체로 면역화될 수 있으며, 횟수, 빈도 및 간격은 앞서 설명한 바와 같이 할 수 있다. 이 기간동안 환자는 0.1 ~ 2 mg의 항-강글리오사이드 항체에 특성인 마우스 항-유전자형 항체를 3 ~ 10 회 투여받을 수 있다.
두 타입의 백신의 투여는 동시 또는 순차적일 수 있다. 동시에 투여되는 경우에 백신은 분리된 제품으로 또는 백신 조성물로 제형화될 수도 있다. 순차적으로 투여되는 경우에 그 간격은 3 ~ 7 일이 될 수 있다. 백신은 강화제 예를 들어 알루미늄 하이드록사이드 (1 ~ 5 mg/회), 몬타나이드 ISA 51 (Montanide ISA 51) (0.6 ~ 1.2 ml/회), 또는 기타 적절한 강화제에 포함시켜 투여될 수도 있다. 각 회 총 부피는 10 ml - 2 ml일 수 있다.
강글리오사이드를 포함하는 백신은 피내(intradermic), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 복막내(intraperitoneal), 점막내(intramucosal) 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다. 항체를 포함하는 백신에 대해서도 동일한 투여경로가 사용될 수 있다.
이 백신화 동안, 몇몇의 생화학적 매개변수 및 항체 역가는 혈액 내 측정으 로 모니터링된다. 빈도는 1주 ~ 3개월이 될 수 있다. 세포 면역은 환자로부터 얻은 림프구를 이용하여 조사하였다. 그 추출은 1주 ~ 3개월에 프리퀀시 오실레이팅 (a frequency oscillating)을 이용하여 수행되었다.
마지막으로, 환자는 앞서 언급한 농도의 두 백신으로 재면역화되었으며, 그 간격은 1 ~ 6 개월이 될 수 있다. 1 ~ 2 년 동안 동시에 투여될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
본원의 백신화 방법은 환자에 있어서 항체 및 세포면역반응을 감소시키고, 따라서 종양을 감소시켰다.
도 1. 마우스 Balb/c 유티믹 (euthymic) 및 아티믹 (athymic) 마우스는 100 mg의 CFA 내의 마우스 MAb P3로 피하경로로 면역화되었으며, IFA 내에서 에멀젼화된 50 mg의 MAb로 재면역화되었다. 3일 이후, 림프절을 모아서 다른 농도의 MAbs P3, A3, 1E10 and C5를 이용하여 증식 분석을 수행하였다.
도 2. 마우스 Balb/c는 CFA 내의 100 mg의 키메릭 항체로 피하경로로 면역화되었으며, IFA내에서 에멀젼화된 50 mg의 항체로 재면역화되었다. 3일 후에, 림프절을 모아서 상이한 농도의 마우스 및 키메릭 항체를 콘트롤로 사용하여 증식 분석을 수행하였다.
도 3. 면역치료조합에 의해서, 특히 실시예 3에서 상세히 설명된 바와 같이 Ab2 MAb1E10를 포함하는 유전자형 백신 및 GM3-VSSP 강글리오사이드 백신에 의해서 면역화된 마우스 내의 마우스 B16의 성장 속도.
도 4. 흑색종 환자에 있어서 피부전이의 발달 (evolution). 치료 2 및 4 개월 후에 NeuGcGM3 / VSSP / ISA 51 백신으로 면역화하기 전에 사진을 찍었다. 몇몇의 병변 주변에 색이 없는 할로 (halos)가 관측되었으며, 안정화된 병변, 하나의 병변에서 감소된 크기가 관측되었으며 하나의 병변에서 증가가 관측되었다.
도 5. 흑색종 환자에 있어서 폐전이의 발달. 컴퓨터단층촬영에 의해 관측된 폐우두정 (lung right vertex), 병변 크기는 NeuGcGM3 / VSSP / ISA 51 백신으로 면역화하기 전 및 병변의 면역 안전화 4개월 후에 병변 크기는 18x20 mm이었다.
도 6. Ab2 MAb1E10 및 보강제로 알루미늄 하이드록사이드를 포함하는 유전자형 백신으로 면역화된 환자유래 혈청에 의한 동일한 유전자형의 Ab2 MAb1E10 및 다른 MAbs 유래 F(ab')2 조각의 측정 (recognition).
도 7. Ab2 MAb1E10 및 보강제로 알루미늄 하이드록사이드를 포함하는 유전자형 백신으로 면역화된 환자 유래 GM3(NeuGc) 및 GM3(NeuAc) 강글리오사이드 혈청의 측정.
다음의 실시예에 의해서 본원발명은 그 범위가 한정되어 해석되어서는 안되며, 단지 설명의 목적으로 기재되었다.
실시예 1: 마우스 MAB P3에 의한 면역화에 의해 유발된 동종 모델에 있어서 항-유전자형 T2 및 항-항-유전자형 T3 세포의 활성화
6~8주 된 동일한 유전배경을 가진 암컷 Balb/c 및 누드 마우스를 100 mg의 마우스 Mab P3 (항-N-글리콜릴화 강글리오사이드, 기탁번호 ECACC 94113026; Vazquez et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Moreno et al. Glycobiolgy 8; 1998: 695-705) 및 CFA (complete Freund's adjuvant)로 피하경로로 면역화되었다. 7일 후에 마우스는 50 mg의 IFA (incomplete Freund's adjuvant)로 재면역화되었다. 10일 후에 드레이닝 림프절을 모아서 시린지로 프레싱하여 림프구를 수득하였다. 세포 현탁액 (cellular suspension)은 세포증식 실험에 사용되었고, 이는 3H-티미딘 인코포레이션으로 측정되었다. 세포외 림프구 증식은 마우스 MAb P3 및 Ab2 Mab 1E10 (기탁번호 ECACC 97112901)가 증가된 농도로 (25 to 150 ㎍/mL) 존재하는 림프구 현탁액을 배양함으로써 측정되었다. 유전자형이 일치하는 (isotype-matched) 마우스 MAbs가 콘트롤로 사용되었다. 자극 인덱스 (stimulation indexes)가 3 이상인 것을 양성 (positive)로 취급하였다. P3 MAb으로 Balb/c 마우스 면역화한 후에 수득한 림프구는 특히 이 MAb의 존재하에서 증식하였으며, 이러한 증식은 세포가 마우스 콘트롤 MAb A3 (IgM) (Alfonso M. and col.: Hybridoma 14; 1995: 209-216) 존재하에서 배양되었을 때는 관찰되지 않았다. 이러한 증식은 T 세포의 존재에 의존하는데, 이는 P3-면역화 아티믹 nu/nu 마우스 (P3 immunized athymic nu/nu mice) 유래 림프절 세포로 수득되지 않았기 때문이다. 마우스 MAb P3에 의한 면역화는 이러한 Ab1 MAb (T2)의 유전자형에 대한 T 세포의 증식을 유발하였을 뿐만 아니라, 마우스 Ab2 MAb 1E10 (IgG1)에 특성이며 동일한 유전자형 (IgG1)의 Mab C5에 대해서는 특성이지 않은 항-항-유전자 T 세포 (T3)의 증식도 유발하였다 (도 1).
실시예 2. 키메릭 항체 P3에 의한 면역화로 유발된 항-유전자형 (T2) 및 항-항-유전자형 (T3)의 활성화
그 아미노산 서열 및 그 H 사슬 및 L 사슬의 가변부의 아미노산 서열을 각각 도 8 및 9에 표시한 키메릭 항체 P3는 6~8 주의 암컷 Balb/c 마우스를 면역화시키기 위해서 사용되었다. 첫번째 피하경로의 투여를 위해서 ACF에 에멀젼화된 100 mg의 항체를 사용하였다. 수일 후에 동물은 AIF에 에멀젼화된 50 mg의 항체로 재면역화되었다. 10일 후에, 드레인닝 림프절 (LN)를 모았고, 도 13 (H 사슬) 및 14 (L 사슬)에 가변부의 서열을 나타낸 항체 P3 및 Ab2 1E10의 마우스 및 키메릭 변형체의 존재하에서 배양시킴으로써 LN 세포 림프증식력을 분석하였다. C5 마우스 MAb 및 그 키메릭 변형체를 유전자형이 일치하는 콘트롤로 사용하였다 (WO 97/33916 A1). 키메릭 항체 P3로 면역화된 마우스 유래 림프구는 이러한 항체 또는 키메릭 1E10 MAb의 존재하에서 배양되었을 때, 및 이러한 항체들의 마우스 변형체의 존재하에서 배양되었을 때 특히 증식되었다. 증식의 특성은 유전자가 일치하는 콘트롤 MAbs를 이용하여 나타내었다. 따라서, 키메릭 P3 MAb는 항 유전자형 (T2) 및 항항유전자형 (T3) T 세포의 특성적 증식을 유발하는 마우스 변형체의 능력을 유지하고 있다 (도 2).
실시예 3. 알루미늄 하이드록사이드에 흡수된 마우스 MAb 1E10에 의해 제조된 백신과 결합함에 의해 증강된 GM3-VSSP/몬타나이드 (Montanide) ISA 51 백신의 항종양 효과
6~8주의 C57BL/6 암컷 마우스의 그룹은 0, 14, 28 및 42째 되는 날 알루미늄하이드록사이드에 흡수된 50 mg의 마우스 1E10 MAb로 피하경로를 통해 면역화되었다. 7, 21, 35 및 49째 되는 날, 마우스는 120 mg의 GM3-VSSP/Montanide ISA 51를 근육내에 투여받았다. 다른 그룹의 마우스는 비슷한 방법으로 면역화되었으나, GM3 강글리오사이드를 포함하는 백신제제를 이용하여 면역화를 시작하였다. 콘트롤 그룹은 동일한 시간 간격 및 각 백신의 동일한 투여회수로 별도로 면역화되었으며 또는 포스페이트 버퍼 살린 용액만을 이 실험에 사용하였다. 63째일에, 모든 그룹의 마우스에 마우스 종양 B16 10,000 세포를 피하경로를 통해 접종하였다. 종양 크기는 모든 그룹에 대해서 관찰하였다.
모든 그룹 및 PBS만을 받은 그룹 간의 종양크기를 비교하기 위해서 혼합선형패턴자료분석법 (Mixed Lineal Pattern statistical data analysis)을 사용하였다. 1E10 MAb만으로 백신화한 경우에는 10,000 흑색종 B16 세포로부터 마우스를 보호할 수 없었다. VSSP-GM3 백신은 종양의 성장을 억제하였다 (p < 0.05). GM3-VSSP 및 1E10 MAb 백신의 조합에 의해서 GM3-VSSP 백신 단독의 경우 (p <0.05)보다 보호효과가 향상되는 것이 관찰되었다 (도 3).
실시예 4. 암환자에 대하여 몬타나이드 ISA 51을 보강제로 사용한 NeuGc-GM3/VSSP 강글리오사이드 백신의 면역화 일정
보강제로 몬타나이드 ISA 51을 사용한 NeuGc-GM3 / VSSP 백신에 의한 면역화 (미국특허 5,788,985 및 6,149,921)의 안전성 및 면역원성을 보이기 위해서, 악성 흑색종이 발달하여 다른 암특성 치료를 받을 수 없게 된 환자 20명에게 백신으로 면역화시켜 임상실험을 수행하였다.
환자들은 200㎍의 GM3 강글리오사이드를 포함하는 백신 제제를 9회 투여받았다. 투여 일자는 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140, 및 168째 일이었다. 의사의 기준에 따라서 환자는 1년의 치료가 끝나기까지 6개월 후 매 28일마다 추가적인 투여를 받았다.
혈액표본은 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280, 및 332째 일에 통상적인 생화학적 분석 및 항-NeuGcGM3 강글리오사이드 항체의 혈청역가 평가를 위해서 수득하였다.
항체 역가는 ELISA에 의해서 측정되었다. 혈청희석액은 항-강글리오사이드 OD값이 0.1이상인 경우 (항-메탄올 OD라 칭함)에 양성으로 취급하였다.
백신 NeuGcGM3-VSSP/몬타나이드 ISA 51의 독성은 주사주입 부위의 홍반, 국소통증, 경결(induration) 및 열에 의해 확인하였으며, 이를 통해서 OMS 기준에 따라서 등급 I/II으로 독성을 분류하였다.
환자들은 NeuGcGM3에 대해서 특성적인 항체 역가를 발전시켰다 (1:80 ~ 1:2560). 확인된 항체 유전자형 IgG 및 IgM (모든 환자) 및 IgG (환자의 75%; 표 1).
발전된 악성 흑생종 (Evolutionary Metastatic Disease, EMD)으로 진단받은 환자 1에 있어서, 치료 2개월 후에 피부손상의 감퇴 및 안정화 및 그 손상 주변에 색이 없는 할로를 관찰하였으며, 염증침윤(inflammatory infiltrate) 및 괴저(necrosis)도 생체검사(biopsies)에서 해부병리학 검사(anatomopathologic studies)에 의해서 확인하였다 (도 4).
발전된 악성 흑생종으로 진단받은 환자 2에 있어서, 폐전이 손상의 안정화가 최소한 4개월 동안 우두정(right vertex) 18 - 20 mm에서 관찰되었다 (도 5).
표 I.
NeuGcGM3/ VSSP/ Montanide ISA 51 백신으로 면역화된 발전된 악성 흑색종 환자에 있어서 NeuGcGM3에 대한 항체 역가
환자 일 IgM IgG IgA
01 0 0 0 0
14 640 80 320
28 320 160 320
56 1280 160 320
02 0 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
03 0 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 0 0 0 0
14 160 80 160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560

실시예 5. 암환자에 대하여 1E10 Ab2 Mab 알루미늄하이드록사이드-침전을 포함하는 유전자형 백신의 면역화 일정
마우스 항-유전자형 MAb 1E10 (미국특허 5,817,513 및 6,063,379) 및 보강제로 알루미늄 하이드록사이드를 포함하는 유전자형 백신의 안전성 및 면역원성을 보이기 위해서, 악성 흑색종이 발달하여 다른 암특성 치료를 받을 수 없게 된 환자 20명에게 백신으로 면역화시켜 임상실험을 수행하였다.
환자들은 2 mg의 1E10 MAb를 포함하는 백신을 4회 투여받았다. 혈액표본은 치료전 및 각 면역화 14일 전에 통상적인 생화학적 분석 및 1E10 MAb 유전자형 및 NeuGcGM3 강글리오사이드에 대한 항체의 혈청역가 평가를 위해서 수득하였다. 항체 역가는 ELISA에 의해서 측정되었다. 혈청희석액은 항-강글리오사이드 OD값이 0.15 이상인 경우에 양성으로 취급하였다.
환자에의 백신 투여는 OMS에 따라서 등급 I 및 II로 분류되는 완화된 독성을 발생시켰다.
17명의 중요한 환자 중에 16명에서, 강한 IgG Ab3 항체반응이 발생하였고 백신 2 또는 3회 투여받은 후에 확인될 수 있었다. 다른 유전자형이 일치하는 콘트롤 MAbs과 비교하였을 때, 이러한 Ab3의 선택성 (specificity)의 분석은 환자의 1E10 MAb 혈청에 의해서 선택적인 인식이 있음을 보여주었으며, 이는 1E10 MAb에 대한 항체 반응에서 유전자형-특성 성분이 유발된다는 점을 암시하였다. 이는 메디안 역가 (median titer)가 1:15000을 가지며 이러한 MAb의F(ab')2 절편에 대해 강한 혈청 반응성이 있는 반면 콘트롤로 사용된 콘트롤 MAbs의 F(ab')2 절편에 있어서는 거의 또는 전혀 인식이 이루어 지지 않았다는 점에 의해서 뒷받침되었다 (도 6).
The antibodies generated against the NeuGcGM3에 대해서 발생된 항체는 대부분 역가가 각각 1:4000 및 1:800인 IgM 및 IgG이다 (도 7).
악성 흑색종 및 간 전이를 진단받은 환자도 임상실험에 포함되었으며, 치료후에 8개월 동안 질병이 안정화되고 환자가 15개월동안 생존하였음을 보여주었다.
실시예 6. Ab2 MAb1E10를 포함하는 항-유전자형 백신 및 NeuGcGM3-VSSP 강글리오사이드 백신의 결합된 면역화
매월 수술을 받았던, 전이가 있는 흑생종 환자는 진단 후에 Ab2 MAb1E10 및 알루미늄 하이드록사이드 겔을 포함하는 유전자형 백신을 6회 (매회 2 mg의 MAb) 0, 14, 28, 42, 및 56째 일에 투여받았다. 이 기간 동안 환자들은 200ug의 NeuGcGM3-VSSP 강글리오사이드 및 몬타나이드 ISA 51를 보강제로 포함하는 강글리오사이드 백신도 7, 21, 35, 49 및 63째 일에 투여받았다. 이러한 면역화일정을 거치고 나서 환자는 2개월 동안 매달 두 백신으로 동시에 재면역화되었다. 면역화기간동안 새로운 손상은 나타나지 않았으며 환자의 상태는 양호하였다
.
실시예 7. MAb 14F7에 의한 종양조직의 인식.
NeuGcGM3 강글리오사이드는 MAb 14F7에 의해서 인식된다 (WO 99/40119). 항체에 의한 종양조직의 인식을 나타내었다.
포르말린으로 고정시킨 조직을 파라핀에 포함시켰다. 조직구도 (histology)는 헤마토실린-에오신으로 표시한 부분에서 평가되었다.
이러한 부분은 비오틴-에스트렙타비딘-퍼록시다제 복합체(complex biotin-estreptavidin-peroxidase)에 의한 면역염색(immune staining)이었다 (Hsu, S. M. y Raine, L. 1981,J. Histochem Cytochem., 29:1349-1353 ). 요약하면, 파라핀은 제거되었고, 내생의 (endogenous) 퍼록시다제 활성을 억제하기 위해서 젖은 부분은 (메탄올 용액에 포함된) H2O2 3%으로 30분간 처리하였다. (순수) MAb 14F7로 실온에서 1시간동안 배양시키고 나서, 비오티닐화된 항-마우스 면역글로불린 및 스트렙타비딘-퍼록시다제 복합체(streptavidin-peroxidase complex, Dakopatts)를 실온에서 첨가하였고, 배양시간 사이에 그 부분은 트리스-HCl 버퍼용액으로 세척하였다. 반응은 (POD)은 5 mL의 Tris-HCl, H2O2을 30%까지 포함하는 0.005 mL의 버퍼용액 및 3 mg의 3-3 디아미노벤시딘으로 발달시켰다.
헤마톡실린-콘트라스티드 워터 (hematoxillin-contrasted water, Mayer)로 세척하고 나서, 그 부분은 밤(balm)으로 덮었다. 효소반응은 갈색을 나타내었다.
수술 1 시간 후에 병리 조직 유래 프레시 비옵스 (biopsies)를 수득하였다. 모든 조직은 살린용액으로 세척하였으며, 액체 질소에서 급냉시켰고, -800 C에서 보관하였다.
결빙한 절편 (frozen fragments)은 크리오스탯 레이카 (a cryostat Leica) 내 -25oC에서 절단되었다. 5 um의 연속절편(serial sections)을 수득하고 공기중에서 건조시켜 즉시 사용하거나 알루미늄 종이로 포장하여 -20oC에서 보관하였으며, 후에 절편은 4%의 파라-포름알데히드에서 20분동안 고정되었다.
표 2에 몇개의 인간 종양에 있어 MAb 14F7에 의한 면역염색을 나타내었다. 50% 이상의 종양세포에서 강한 막 및 세포질 염색이 관측되었다. 염료는 흑색종 전이 뿐만 아니라 결장 암종(colon carcinomas), 자궁, 난소, 육종(sarcoma), 유방암의 림프절 및 뇌전이에서 강화되었다.
표 II:
MAb 14F7에 의한 종양의 면역염색
종양 면역염색 (양성/총계)
결장 암종 9/9*
자궁 암종 2/2*
난소 암종 2/2*
육종 2/2*
유방 종양 및 림프절 전이 6/6*
흑생종 전이 2/2*
* 50% 이상의 세포가 막 및 세포질에서 강하게 면역염색이 일어남.
본원 발명은 인간용 약물, 특히 강글리오사이드를 과발현하는 종양에 대한 면역반응을 유도하는 치료 백신에 대한 것이다.

Claims (11)

  1. 강글리오사이드를 과발현하는 종양의 면역치료용 면역치료조합에 있어서,
    (B) 항-강글리오사이드 단일클론항체에 대한 특이 마우스 항-유전자형 단일클론항체 (Ab2)를 포함하는 유전자형 백신 (idotypic vaccine);
    (C) 강글리오사이드를 포함하는 백신
    중에서 적어도 2 성분을 포함하는 면역치료조합.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조합을 동시에 또는 교대로 투여하는 면역치료조합.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 백신 B는 마우스 항-유전자형 항체 1E10 (기탁번호 ECACC 97112901)를 포함하는 면역치료조합.
  5. 제1항에 있어서, 상기 백신 C는 NeuGcGM3(N-글리콜릴 GM3) 강글리오사이드를 포함하는 면역치료조합.
  6. 제1항에 있어서, 상기 백신 C는 NeuAcGM3(N-아세틸 GM3) 강글리오사이드를 포함하는 면역치료조합.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,강글리오사이드를 과발현하는 종양을 치료하기 위한 면역치료조합.
  9. 제1항에 있어서, 유방 종양, 전립선 종양, 폐 종양, 소화계 종양, 비뇨생식계 종양, 흑색소세포종(melanomas) 종양, 육종(sarcomas) 종양 및 신경외배엽 조직(neuroectodermic tissues) 종양을 치료하기 위한 면역치료조합.
  10. 강글리오사이드를 발현하는 종양의 성장 및 세포증식의 조절방법에 있어서, 상기 제1항, 제2항, 제4항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 따른 면역치료조합을 인체를 제외한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 종양의 성장 및 세포증식의 조절방법.
  11. 삭제
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