HU228106B1 - Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides - Google Patents

Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides Download PDF

Info

Publication number
HU228106B1
HU228106B1 HU0401355A HUP0401355A HU228106B1 HU 228106 B1 HU228106 B1 HU 228106B1 HU 0401355 A HU0401355 A HU 0401355A HU P0401355 A HUP0401355 A HU P0401355A HU 228106 B1 HU228106 B1 HU 228106B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
antibodies
ganglioside
antibody
vaccine
murine
Prior art date
Application number
HU0401355A
Other languages
English (en)
Inventor
Molina Luis Enrique Fernandez
Lopez Ana Maria Vazquez
Rodriguez Rolando Perez
Gonzalez Alexis Perez
Perez Adriana Carr
Rodriguez Yildian Diaz
Fernandez Mauro A Alfonso
Original Assignee
Ct De Immunologia Molecular
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ct De Immunologia Molecular filed Critical Ct De Immunologia Molecular
Publication of HUP0401355A2 publication Critical patent/HUP0401355A2/hu
Publication of HUP0401355A3 publication Critical patent/HUP0401355A3/hu
Publication of HU228106B1 publication Critical patent/HU228106B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Kombinál! ímmunterápíás készítmények gangbozidokat télexpresszáks tumorok kezelésére
A találmány 3 tanán medicina tárgykörébe tartozik, közelebbről, a találmány tárgyát olyan terápiás vakcináé képezik, amelyek immunválaszt indukálnak gaagliozídokat íúfexpresszáió tumorokkal szemben.
A ganglíozidok az emlőssejtek többsége esetében a plazmamembrán összetevői. Annak magyarázata, hogy ezek a glikoszftngollpidek immuuterápiás megközelítési módok vonzó célpontjai annak ellenére, .hogy normái szövetekben is expresszálódnak, a sejtek nmiignus transzformációja során megfigyelhető sajátos expresszíós mintázatukban rejlik [Hakomori, S.: Áss. Rév. Bioehem, 50, '733 (1981); Hakomori, §.: Cancer Rés. 45. 2405 (1985); Irts, R. F. és mtsai.: “Therapentic raonodonal antifeodies” 75-94, szerk.·, Borrefeaeck, C, íö A, K. és Lamck, X W„ M Síockton Press (1990)]:.
A ganghözidokat szaccharíd természetük, továbbá saját-antigén ««voltuk nagyon gyengén immunogétt molekölákká teszi. Ezen antigének ínmmnoge&iíásának fokozására különböző stratégiákat dolgoztak ki, Ezen stratégiák egyike kosjugált vakcinák alkaknazásán. alapok amely során a szaceharídantigeot kovalens módon, Tsejtek számára erősen ímmunogén herdozóproteírthez kapcsolják, Ez lehetővé teszi erős és hosszantartó elien15 anyag-tenuészetú Immunválasz elérését. Ezen eljárás alkalmazásával lehetővé vált gangiiozkiok ellen ígGdíeaanyagok előállítása, bár az ájraímínunízálást követő Etetek alacsonyabbak voiíafc a iímssztól nem függő klasszikus immunválasz esetében megszokott litereknél (Heliing, F. és mtsai,: Cancer Rés. 54, 197 (1994); Heií'mg, F. és mtsai.:: Cáueer Rés. 55, 2783 (1995); Livingstone, P, Ö. és mtsaí.: Cancer immunok Immuríother. 45. 10(199?)].
Lj vakcioakészlPrtényekről ismertették, hogy immunválaszt indukálnak N-aceíiiezett és N-giikolilezett ganglíozidok ellen. Ezek a vakcinák ganglíozidok és nagyon kis méretű proteoliposzótoák Smetf S&e /VorcoEposOmev”, VSSP) hidrofób konjugálásán alapulnak, amelyet Weisserfa mesiRgttiáis Gram-negatív baktériumok kőisömembráo-prcuem komplexének COkíc?· áéernőrone ftwem QwpZex”, OMPC) és gangiiozidok: összekapcsolásával álliíotiak elő (gangliozid'VSSP) (Esíévez, F, és mtsaí,: Vaecine j8,. 190 (1999);
US 5 788 985 és US 6 149 921 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírások]. A GM3gangliozid/VSSP, vagy a NenöcOM3-g^igltesáfVSSP: komponensekből összeállított vakcinák G.M3- és NeuGcGMS-sanglíozádokra fajlagos, magas: ellenanyag-tiíereket váltottak ki.
Egyébként, GML'VSSP-hatőanynggal történő vaketózás megnövelte a Bló-tnelanómát hordozó egerek túlélési idejét, valamint csökkentette a tumorok töínegéi, és megnövelte a tumor szubkután íranszplantátumának kilökődési gyakoriságát [Alonso és mtsaí.: lat. I. Gncology 15, 59 (1999);: Cár. A. és mtsai.: Melanoma Research, megjelenés alattj.
A Jenje által 1974-ben javasok idlotípus-bálózatehnélet [Jerne, N. R. Aon, Immunok 125C..373 (1974)]: az immunrenszert elleitanyagök hálózataként lógja fel, amely számos természetes antigénnel áll bonyolult kölcsönhatásban, a kölcsönhatás· az ellenanyagok variábilis régióján, am idlotlpusán (ld) keresztül valósul meg, és az immunrendszer idiotipus-antí-idietipus érintkezések által szabályozott, Jerae elmélete lehetővé tette a tumorok elleni, anti-idíofipus-vakcinák alkalmazásán alapuló, aktív mummterápiás (A.i) megközelítési módok kidolgozáséi, A vakemázást olyan ellenanyaggal (Ahi) végzik, amely felismeri a tumorral asszociált antigént, és imtí-idiotípus ellenanyagok termelődését (Ab2) Indukálja. Az anti-idiotípus ellenanyagok az adott antigén szerepét utánozzák, majd amí-ídiotipös elleni ellenanyagok (Ab3) keletkezését váltják ki a tumorral asszociált antigén elten [Schmoliíng, .1. és misai.: Hybridoma .14, .183 (1995)]. Másrészt, tumorral asszociált antigének
9953Ő-1545Ö/SG
X *♦* « Κ elleni immun válasz indukálódásárél számoltak: be Iá elleni ellenanyagokkal (Ab2) történt vakeinázást kővetően (Raychauhuri, S. és mtsai.: 1 humánok 137, 1743 (1986): Raychauhuri, S. és mtsai.: 3. Immunoi. 139. 3902 (1987); Bhattaoharys-Chattesjee, M. és mtsai.: I Immunok 129, 1354 (1987); Bhaitachatya-Cbattérjee, M. és mtsai.: J. Immunoi. 141, 1398 (1988); Herlyn, D. és mtsai.: Intern. Rév, immunoi. 4, 34? (1989); Chen, Z-.k és mtsai.: Cell. Imm. Immunother. Cancer 351 (1990); Herlyn, D. és mtsai.: ín Vivő 5, 6.15 (1991); Fus-uya. A. és mtsai'.; Aaticancer Rés. .12, 2? (1992); Mlttetesn, A. és mtsai,: Froc, Natl. Acad. Sei. USA 89, 466 (1992); 'Durrant, L. G.. és mtsai,: Cancer Rés. 54, 483? (1994); Mlttetoan, A. és mtsai.: Cancer Rés, 54, 415 (1994); Schmitt, H. és mtsai..: Hybridoma 13, 389 (1994); Chakrobartj', M. és mtsak: J. Immunother. 18. 95 (1995); Chafcrobarty, M. -és mtsai.: Cancer Rés. 55, 1525 (1995); Foss, K. Á. és mtsai.: Cím. Cancer Rés. 1, 1285 lö (1995); Herlyn, D„ és mtsai.:: Hybridoma 14, 159 (1995); Selébusch, H. és mtsai.: Hybridoma 14, 167 (1995);
.Herlyn, D. és mtsai.: Cancer Immunoi. ímmunoiher. 43,65 (1996)].
További lehetőség szerint, ami Ab2-ellenanyagok alkalmazását illeti, és szaccharíd-csoportok snmunogerdtásánnk fokozása érdekében, az ilyen szaeeharldephópöt képviselheti protelnepitóp az ellenanyagmolekulán. Valójában, ezen Id-dlenl ellenanyagok közül számosat izoláltak; és azok olyan gangliozidokat utá15 noznak, amelyek nagymértékben expresszáiodnak tumorsejieken, mint például a GM3-, GÖ3- és GD2gangliozidok {Yamamoto, S., és mtsai.: J. Fiaik. Cancer fest. 82. 1757 (I990); Chapínan, Ρ. B. és mtsai.: J. Gin. Invest. 88, 186 (1991); Cheung, N-R. V. és mtsai.:: int. 3. Cancer 54. 499 (1993); Sáléig Μ. N. és mtsai.: .J. Immunoi. 151, 3390 (1993); Sem 0. és mtsai.; J. Immunother. 21, 75 (1998)].
.Klinika! vizsgálatok során Ígéretes eredményeket érték. el rákos betegeken Ab2-ellenanyagok és BCG vagy QS21 adjuvánsként történő egyidejű alkalmazásával [McCakfery, M. és mtsai.: Ciin. Cancer Rés. 2, 679 (1996); Foon, K. A. és mtsai.: Cím, Canser Rés. 4, 1117 (1998)]:.
Szakember számára ismert a F3 jelű uionoklonálís ellenanyag (MAb) (nyilvántartási száma: ECACC 941,13026), amely fajlagosan szíáis&vai ismer fel N-glikoUl-csoportot tartalmazó mono· és disziaiogang.liozidokban. Ez az Ahl MAb antigénekéi Ismer fel hómat! emíotutnorökon. és melanósnákon (US 5 788 985 számú amerikai egyestöt államokbeli szabadalmi leirás; Vázcipez, A, M. és mtsai.: Hybridoma 14, 551 (1995); Mtsreno, F. és mtsai.;: ölyeobiolögy 8, 695 (1998); Marquina, G. és mtsai.: Cancer Rés. 56, 5165 (1996); Carr, A. és mtsak: Hybridoma .19(3), 241 (2000)].
Az 11310 jelű antl-idiotipus ellenanyag (Ab2 MAb 1E1Ö) (nyilvántartási száma: ECACC 97112901) egy gamma típusú ellenanyag (nem feelső képntás), amelyet P3 jelű MAb-bal történő immunizálással állítottunk elő.
3ö Az Ab2 MAb 1E1Ő növekedést gátló tumorelienes hatást mutatott emlő- és nrel;mó;rmto;morokö:5 [US 6 063 379 számú amerikai egyesült: 'államokbeli szabadalmi leírás; Vázquez és mtsai.: Hybridoma 14, 183 (1995); Vázsuez és mtsai,: Oncology Reparts 7,751 (2ÖÖÖ)j.
A szakirodalom nem Ismerteti ganghozldokót tartalmazó vakcinák, és ganghozid elleni (Ahl), vagy jdlotípus elleni ellenanyagokat (Ab2) - közös elnevezéssel idiotípus-vakcmákat - tartalmazó gyógyászati ké35 sriteények kombinálását, és nem Ismerteti AM és Ab2 típusú idlotipus-vakcinák kombinált alkalmazását sem.
A. találmány tárgyát képezi a fenti összes lehetséges vakclnakombínáciő alkalmazása annak érdekében, hogy az egyenként azoknak tulajdonítható előnyös hatásokat potenciáljuk,
A találmány tárgyát olyan gyógyászati készítmény, vagy gyógyászaid készítmények kombinációja képezi, amely előnyösen alkaimazlmtó tumorteráplára, elsősorban gangliozidokat tőlexpresszáló tmnorok ellen, és amelyek az alábbiak közül legalább Rét összetevőt tartalmaznak::
-3* * * *·** * (A) gangliozid elleni elleaastyagoí (Ah 1 i tartalmazó idíotlpus-vakcínát;
(B) antigangliozid eHenaayag elleni aati-idioíspus ellenanyagot (Ab2) tartalmazó idioíipus-vakcinát; és/vagy (C) gangliozidot tartalmazó vakomét.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény, vagy gyógyászati készítmények kombinációja, tartalmazhatja az (A) és (B), (A.) és (€) vagy (B) és {€) pontok szerinti komponenseket
Előnyösen, a találmány szerinti gyógyászati készítményben, vagy gyógyászati készítmények kombinációjában (A) jelentése az ECACC gyűitetuényében 94113026 nyilvántartási számon lététbe helyezett, P3 jelű, egéreredetü MAb-ot tartalmazó idiotlpus-vskcina; (B) jelentése az ECACC gyűjteményében 971129ÖÍ nyilvántartási számé® letétbe .helyezett 1 Előjelű, egéreredetü, snts-dlotipus MAb-ot tartalmazó idiotipus-vskcisa; és (C) jelentése bi-glikolil GM3 (NeuGcGM3) vagy N-aceíS GM3 (NeuÁeGM3) gangliozidokat tartalmazó vakcina.
A találmány szerint az (A) és (B), (A) és (C) vagy (B) és (C) pontok szerinti komponenseket beadhatjuk egyidejűleg, vagy alternálva (váltakozva).
A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk tumorok kezelésére, közelebbről, gangliozidokat túlexpresszáló sejteket tartalmazó tumorok kezelésére, továbbá a tüdő. emlő, emésztőrendszer, és/vagy az urogenitális rendszer és neureektodsraíiábs szövetek íotnorainak, valamint mdanómák és szarkömák kezelésére,
A találmány tárgyát képezik továbbá eljárások a fend gyógyászati .készítmények vagy gyógyászati készítmények kombinációinak terápiás alkalmazására emlősökben.
A találmány tárgyát képezi továbbá ellátás, amelyben a találmány szerinti gyógyászati készítményt, vagy gyógyászati készitmények kombinációját adjak be emlősöknek az emlő, tüdő, emésztő rendszer és urogenitális rendszer tomorainak, vagy mekinóusák és szarkómák, továbbá nemoektodermális' eredetű tumorok megelőzésére és/vagy kezelésére.
b <3^tgliözidükaőtartalm^ó.yakemák előáükása
Grmgliozidokat tartalmazó vakcinákat Estevez és mtsai, leírása -szerint állítottunk elő (Estevez és mtsai.: Vaceíne .18,190 (1999); US 5 788 98$ és US 6149 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások).
Nagyon kis méretű proieoliposzómákat (VSSP) Neísserús mumug/í/d/y Gram-negatív baktériumok küisömenrbrán proteirtkonrplexéböl (OMEC) állítottunk' eló ágy, hogy azokba szintetikus vagy természetes gangliozidokat mszertátank iVSSP-G). A gangfiozidok (NéaGcGM3), G'D3 vagy (NeuAcGMo) voltak.
2. ,EHötíei&vakdöák.«Íőáílitása
Ezeket a gyógyászati készítményeket az US 5 817 513 és US 6 Öó3 379 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetettek szerint állítottuk elő. A vakcina gaugliozidok elleni MAh-okat, például gangliozid elleni, P3 jelű MÁb-ot, vagy egéreredetü idiotípus elleni MAb-okat, például az lElö jelű
MAb-ot, amelyek gangliozídök elleni MAb-okat ismernek fel.
3Az ismertetett eljárásokat alkalmazhatjuk egereken, vagy bármely emlősfaj esetében. A kombinált: készítmény összetevői a ganglíozidvakéba és az idiotipus-vakcina, amelyeket különböző módon kombinálhatunk.
Az egyik kombinációs lehe-tőség szerint, az állatokat 25-1ÖOÖ gg tartományba eső mennyiségű, egéreredetü, gangliozid elleni MAb 3- lö egymást követő adagjával immunizáltok; az egyes adagok közötti intervallum
7-14 nap lehet. Ez idő alatt, az állatok éÖ-lö9Ö pg tartományba eső mennyiségű gangliozitivakeina 3-10 egy40
-4X»*»
X > » ·» 4 χ·χ· X* mást kővető adagját kapják, az adagok közötti Intervallum 7-14 nap lehet.
Más kombinációs lehetőség szerint, az·: állatokat 2S-1Ö0Ö ug tartományba eső mennyiségű, gaagliozid elleni ellenanyagra fejtagos, egéreredétfe asti-diotipus: ellenanyag 3-10 egymást követő adagjával immunizáljuk; az adagok közötti iníervalknu 7-14 nap lehet Ez idő alatt, az állatok 69-1009 pg tartományba eső mennyiségű gangliozídvakcína 3-10 egymást kővető adagját kapják, az adagok, közötti IstervaUum 7-14 nap lehet.
A két vakcisatípus beadása történhet egyidejűleg, vagy váltakozva, A vakcinákat kiszerelhetjük különálló termékek formájában, vagy - egyidejűt beadás esetén - kombinált vakcmakészttmény tormájában. Ha a vakcinákat váltakozva adjak he, az egyes vakeinatiposok közötti intervallum 3-7 nap lehet, A. vakcinákat adjuvánsban adjuk he, amely lehet alnmininm-hidroxid (62,5-2590 pg), Moutanide ISA 51 (ÖU-í ,2 mlfedag), vagy bármely más- megfelelő adjutáns. Az egyes adagokat 19-2999 pl össztérfögatban adhatjuk be.
Gangisozrdukat tartalmazó vakcinákat beadhatok istodermálísan, szubkután, taöámuszkulári-san» intraperltoneálísan, intramukozálisan, vagy ezen beadási utakat kombinálva. Ugyanezen beadási utakat alkalmazhatjuk ellenanyagokíst tartalmazó vakcinák esetébe».
Az Ímmunterápiás hatású kombinációk mind az eítesanyagválaszt, mind a celluláris típusú immunválaszt 15 fokozzák a kezelt állatokban.
A lokális tumorok megjelenésének időpontját, a tutnorok. térfogatát és a. kezeit egyebek túlélését a kontroll csoport azonos paramétereivel hasonlúotfnk össze abból a célból, hogy meghatározzuk sz ímmunterápiás hatású kombinációs készítmények imtékonyságáí. Kezelt és kontroll csoportok ezen paramétereit összehasonlítva megállapítottuk, hogy a találmány szerinti terápiás hatású: késsitményekk.e! kezelt csoportokban a lokális tumorok rövídebb isiéig voltak megfigyelhetőek, a tumorok tömege csökkerst, és a túlélési arány emelkedett. Kontroll csoportként nem csak a kizárólag adjuvánssal kezelt állatok szerepeltek, hanem olyan csoportok, amelyeket a kombináció helyett csak egy vakcinával kezeltünk.
A fent ismertetett eljárást afebuazhatjük különböző klinikai állapotú rákos betegeken. Elsősorban olyan tumorok esetében alkalmazhahuk, amelyek gsnghozidokat tálexpresszálnak, továbbá a tüdő, emlő, emésztőrendszer és urogsnitálrs rendszer daganatai esetében, valamint melanótnák, szarkómák és neuroektodermális eredetű szövetekből származó tumorok esetében.
Az egyik kombinációs lehetőség szerint, az egyéneket 9,. 1-S mg tartományba eső mennyiségű, egérerede39 tő, gatngliozid elleni MÁb 3-19 egymást kővető adagjával Immunizáljuk; az egyes adagok közötti intervallum ?14 nap lehet. Ez idő alatt az egyének 69-1990 pg tartományba eső mennyiségű gangbozld-vakcina 3-19 egymást követő adagját kapják, az adagok közötti intervallum 7-14 nap lehet.
Más kombinációs lehetőség szerint, sz egyéneket 9,1-5 mg tartományba, eső mennyiségű, songliozid elleni ellenanyagra fájiagos, egéreredető, idíotlpss elleni: ellenanyag 3-19 egymást követő adagjával smmunizál35 juk; az adagok közötti intervallum 7-14 nap lehet. Ez idő alatt az egyének 60-1090 pg tartományba eső mennyiségű gangliozid-vakcisa 4-6 egymást kővető adagját kapjak, az adagok közötti: bsíervailum 7-14 nap lehet.
További kombinációs lehetőség szerint, az: egyéneket immunizálhatjuk egéreredetü, gangliozid elleni ruonokkmális ellenanyaggal; az adagok, g headásek száma és a beadások közötti intervallumok a fentiek szerint alakulnak. Ez idő alatt, az egyének 0,1-2 mg tartományba eső mennyiségű, gangliozid elleni ellenanyagra fejfedő gös, egéreredető, astt-idiottptts ellenanyag 3-19 egymást követő adagját kapják.
**** ·; ...
*». *» ’*
A két vafcctaöpus beadása történhet egyidejűleg, vagy váltakozva. A vakcinákat kiszerelhetjük különálló termékek formájában, vagy - egyidejű beadás esetén - kombinált vakcmakeszltmény formájában. Ha a vakcinákat váltakozva adjak be, az egyes vakciaatipüsok közötti intervallum 3-7 nap lehet, A vakcinákat adjuvánsban adjak be, amely lehet alaarimum-lúdrorid (adagonként 1-5 mg), Montamde ISA 5 S (1),6-1,2 ml/adag), vagy bármely más megfelelő adjuváns. Az egyes adagok összíérfbgata 10-2000 pl lehet,
Gangllozidokat tartalmazó vakcinákat beadhatunk, möadennálisaa, ssabkatáa, mtranmszfculártsart, iníraperiíoneűlisan, iníramukozálisan, vagy ezen beadási utakat kombinálva. Ugyanezen beadási utakat alkalmazhatjuk eMesanyagokat tartalmazó vakcinák esetében.
A vakeinázás menete alatt néhány biokémiai paramétert és dfcnanyag-titert .követünk vérmintákból törlő- téaő mérésekkel. Ezek történhetnek 1-12 hetenkénti gyakorisággal, A celluláris immunitást az egyének imribclíástí vizsgálhatjuk, A limfoe dák le vétele történhet 1-12 hetenkénti gyakorisággal.
Végül, az egyéneket ujralmmumzáljuk mindkét vakcina fent ismertetett adagjaival; az adagok közötti intervallum l-δ hónap lehet. A vakcinák beadhatók egyidejűleg vagy váltakozva, 1-2 éve-ο át.
Az ismertetett vakcinázási rend az egyesekben .tokozott ellenanyag-választ és celluláris immunválaszt i 5 indukál, és ennek következtében csökkenti a tumorterhdést,
/.prióto
EsámredertLEIMAbdsaLlűrténOl^^ sejtgkakrtyálás3^zü^énegérmodellhen 'Hat-nyolc hetes nőstény BALB/C-egereket, valamint azonos genetikai hátterű, ihnoszlűányos, szőríeien 20 egereket immunizáltunk szubkatá®, 108 ug egéreredetü P3 MAb [N-glikoJilezett gangliozidra fajlagos, nyilvántartási száma ECACC' 9411302Ó; Vszqnez és mtsai.: Hybridoma 14, 551 (1995); Möreno és mtsai.: Gdycoblology 8, 695 (199§)j és komplett Freuttd-adjuváns (CFA) elegyével. Hét nap elteltével, az állatokat üjralrmmmizáltuk SÖ pg ellenanyag és inkompleh Freund-adiuváns (IFA) elegyével. A 10. napon kivertük a gyújtő-nyirokesotnókat, ás azokból fecskendőn történő kinyomással limindía-szuszpenzlőt nyertünk. A sejtszuszpeuzión ssjtprol&rációs vizsgálatokat végeztünk, amelyet 3H-tijsidm beépüléssel mértünk. Az ú? vdro Ilmfocita-paroUförácm mértékét úgy mértük, hogy a limtocits-szuszpenziöt az egéreredetü F3 MAb és annak
Afez-párja, az lEKI MAb tnyilyántartási száma ECACC 97112981) emelkedő koncentrációi (25-158 pg/ml) jelenlétében tenyésztettük. Ivontroilként azonos izoíipusű, egéreredetü monoklonális ellenanyagokat alkalmaztunk. A hárommal egyenlő, vagy annál magasabb értékű sthnulácios indexeket pozitívnak tekintettük. BALB/Cegerek P3 MAb-bat történő immunizálását kővetően azok bmtbeitái fajlagosan prolíferáltak ezen: MAb jelenlétében, és ez a prohlerádó nem volt megfigyelhető, amikor a sejteket az A3 jelű MAb (IgM) [Álfonso,. M. és mlsat: Hybridoma 14, 209 (1995)1: kontroll ellenanyag jelenlétében tenyésztettük, Ez a prolíferáeió T-s«jtek jelenlététől függött, mivel az nem volt megfigyelhető P3-ellenanyaggal immunizált, tímuszlűányos .mu/nu4 egerek nyirokcsomósejtjel esetében. Áz egéreredetü. P3 MAb-ellenanyaggal történő aamuaizálás nem csak ezen. Abl szerepét betöltő MAb idiotipasa ellen indukálta 'Γ-sejtek prollféráeiöját (T2), hanem az egéreredetű, Ab2 szerepét betöltő 1.EIÖ MAb (IgGI): ellenanyagra specifikus antl-idiotipus elleni T-sejtekét (Ύ3) is. Ugyanakkor, a €$ jelű, azonos izotípusü (IgGl). kontroll MAb ellen nem indukálódtak T-sejtek (I. ábra).
as élie:ni.T2rx..Sk.^ti-idiprti>us_eiklB
T3-sejtek,aktiyáiódása
F3 kiméra ellenanyagot, amely nehéz- és kőímyüiáoca variábilis régióinak minosav-szskvencl^át a S. és a 9. ábra mutatja, alkalmaztunk 6-8 hetes, nőstény BAI,B/C~egerek iumm-tizálására, Az első szubkuián adagként CFÁ-ban emoigeáh, lö© gg ellénasyagot alkalmaztusk. Hét nap múlva, az állatokat 50 pg, IFA-han emidgeáit ellenanyaggal újra hummdzáltnk. A 1Ö. napon ki vettük a gyűjtő syirokesonrőkat (“m-oPwúg (ympb oodra”, Ϊ' ‘ ‘ *
L'N), és vizsgáltuk az LN-sejíek Innfopfoliferatív válaszát úgy, hogy azokat egérercdciű F3, és az Ab2 szerepét »♦♦ \ * betöltő 1.E1Ő MAb-ok kiméra variánsaival inknbáituk, amelyek variábilis régiójának amúmsav-szekvenciáját a j J . 13. {nehézlánc) és 14. (köni?yűiártc) ábrákon HKítatjuk be. Izotipuskontrollként az egéreredetü, CS jelű MAb-t és , ♦
Rúnára variánsát aikaltnazíuk (WÖ 97/33916 Ai számú nemzetközi közzétételi irat), A kiméra P3-ellsn- ,♦ « * anyaggal immunizált egerekből származó Itmfeeuák fajlagosan proltferáh&k, amikor azokat ezen ellenanyag, vagy kiméra IElÖ MÁb jelenlétében tenyésztettük, és akkor is, amikor azokat ezen ellenanyagok egéreredetü variánsai jelenlétében tenyésztettük. A proliferáeió fajlagosságát azonos tzofípusű, kontroll MÁb-okkal igazoltak, Ennek megfelelően megállapítható, hogy a kiméra P3 M.A.b megtartotta az egéreredetű variáns azon. tulajdonságát, hogy ídiotipus elleni T2- és asti-ldiotipus elleni T3- sejtek fajlagos proliferációját Indukálja (2. ábra).
A péú/íz
A.....GM3-ySSElMoulanidp 1SA51-mrtaknó ...ynkmnaJurtrarelienes. Jutásának „„felerősítése......alumísimm
Nőstény, 6-8 beles korú C57Bí,/6-eg«rek csoportját Immunizáltuk sznbkután a Ö,, 14., 28. ás 42. napokon 50 gg, aiummium-bidroxidhoz adszorbeáltatott, egéreredetü 1E1Ö MAb-bal, A 7,, 21., 35. és 49. napokon az állatok lEOpg GM3-V$$AMőnttmid ISA 51-elegyet kaptak mtramoszkulárisan. Egy másik egércsoportot hasonló módon immunizáltunk, azonban, az Immunizálást a GM3-ganglioziáo? tartalmazó vakeinakészitmémnyel kezdtük. Kontroll csoportokként az egyes vakcinákkal külön-kölőn, azok azonos számú adagjával, azonos időközönként beoltott, vagy csak foszfát pufferes fiziológiás sóoldatot kapott állatok szerepeltek. A 63. napon minden csoportba tartozó állatot az egéreredetü Eüő-tumor lö ööö sejtjével Irtokulúlíunk sznbkután úton. Áz. egyes csoportokban követtük a tantorok növekedését.
A .kezelt csoportokban és a csak PBS-t kapott csoportban észlelt tmnomövekeuést “Aíired Lmeat
Pafíern” statisztikai vizsgálat alkalmazásával hasonlítottuk Össze, A csak 1.E10 MAb-bal történt vakehtázás önmagában nem védte meg az egereket lö ÖOÖ Blő-raeianómasejííel történő beoltás hatásától. A GM3-VSSPvakeioa késleltette a íamoraövekedést (p<ö,ö5). A GM3-V5SF- és 1 Elő MÁb-vakcinák kombinálása fokozta a GM3-VSSP-vakema önmagában történt alkalmazását kővetően megfigyelhető védő- hatást (p<0,Ö5) (3. ábra).
3Ö 4. pédüi
Rákbgseggk immunizálási randié,.Montanlde ISA. .5.1 radjuyánssal elegyített. NeuGc-GMd/yS^Prtjarhü;; mazó ganzbozidvakcinával
Hogy igazoljuk a Montanlde ISA 51 -adluvánssai elegyített NeuGe-GM3/VSSP-vakcinával (US 5 7S8 985 és US 6 149 921 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások) történő immunizálás ártalmatlanságát és immunogeniíásáí, klinikai vizsgálatot indítottunk, amelyben 2Ö, előrehaladott malignus melanómában szenvedő egyént immunizáltunk a vakcinával, akiknél más oskospecífikos kezelésére ne® veit lehetőség. Az egyének 2Ö0 pg GM3-ganglíozsdot tartalmazó vnkemakászítmémy 9 adagját kapták. Az adagokat a kezelés G., 14., 28... 42., 5ö,, 84., 112,., Hő. és löS. napján kapták,. A kezelőorvos hozzájárulásával, a hatodik hónaptól kezdve az egyének 2.8 naponként ójabb további adagot kaptak, amíg az egy éven át tartó .kezelésért át:
4ö nem estek.
Az egyénektől vérmintákat védünk szokásos biekémiai vizsgalatok céljára, valamint NenGcGMsg&ngliozid ellent ellenanyaguk szérumtiíerénsk meghatározására a 0., 14.» 28,. 56., Ϊ12., 168,, 22.4., 280, és332.. napokon.
Az ellenanyag-titereket ELISA-vizsgálaííaf határoztak meg. Adod szérumhigitást az esetben tekintettünk S pozitívnak, ha a gaagliozid esetében mért OD-érték (fényelnyelés) egyenlő, vagy magasabb volt 0,3 -né! í metanol alkalmazása esetén mért OD-éríékhez viszonyítva).
A NenGcGMS-VSSP/'Montanide ISA 51-vakelna. íoxicitása bőrpirben, helyi fájdalomban, a beadás helyén kialakuló keménvedésben és lázban nyilvánult meg. amely lehetővé tette a toxicitás besorolását az enyhe, az OMS-kritériumok szerinti I/ll-íbkozatha.
Az egyének fajlagos ellenanyag-titereket ( 1:80 és 1:2560 közötti) mutattak a NeuGcGMS ellen. A kimutatott ellenanyagok ÍgG és ígM (minden egyénben): és ÍgG (az egyének 75%-ában) Izotípusba tartoztak <1. táblázat).
A Öl. számú egyén esetében, aki a vizsgálatba előrehaladott maiignns melanóma (i:£bobi.í?o«i»y Meteía«'c ZfekensiA, EMD) diagnózisával került be, két hóuapos kezelést kővetően egyes bőrlézlék regressziója és terjedésük leállása volt megfigyelhető,. és azok körül színtelen udvar jelent meg, amelyekben bíopsziás kór15 szövettani vizsgálattal gyulladásos heszötbdés és elhalás volt észlelhető (4. ábra).
A 02 számú egyén esetében, akit előrehaladott maísgaus melanóma diagnózissal kezeltünk, a jobb tüdőcsúcsban található, 18x20 mm átmérőjű áttétek stabilizálódása volt megfigyelhető legalább négy hónapon át (5. ábra).
I. táblázat egyének elienanyag-bierei NenGcGMS ellen
Egyén Nap IgM IgG igA
0! 0 0 0 ö
........................................... 14 ...................28 640 86 ___ 320 ..................
56 12.80 160 320
02 o 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
03 ü 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 o 0 0 0
14 160 80 .160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560
-g5. pé&fe
Rákbeteggk.íntmunizálási rendje alumtn)ant-hldroGddtd.pj:gÉÉÉIl.lE10.MÁb-.(AA2-)^tenyagot.ia;y
Hogy igazoljuk az ί E.1Ö MAb juhi egéreredeíű, antí-idiotípu» ellenanyagot, és adj-nvtesként ahm-feiom5 Wdroxidot tartalmazó Idiotipus-vakcisávsl (US 5 81? 513 és US 6 063 379 számú amerikai. egyesfiit államokbeli szabadalmi leírások) történő Immartódás ártalmatlanságát és fesmnnogenitösát, kimifcai vizsgálatot indítottnak, amelyben 20, előrehaladott mabgnm melanómában szenvedő -egyént temtmizákunk a vakcinával, akiknél más onkospeciftkos kezelés nem jött számításba.
Az egyének 4 adag vakcioáí kaptak, amelyek 2-2 mg 1E1Ö MAb-eJlenanyagot tartalmazlak. A kezelés 10 előtt, és minden egyes immunizálás után 14 nappal vérmintát vettünk szokásos biokémiai vizsgálatok céljára, valamint az lEl&MAb idiotípns elleni és NeuGcGM3 ganglíozid elleni ellenanyag-öletek hogy meghatározására. Az ellenanyag-szinteket ELlSA-eijárással határoztuk meg; a ö,15 értékkel egyenlő, vagy annál nagyobb értékeket pozitívnak tekintetek.
Az. egyéneknek beadott vakcina enyhe, OMS-osztályozás szerinti í-H-fokú toxicitást msaatott.
A 17 értékelhető egyén közül lő esetében erős IgG Ab3-elíenanyagválasz alakult ki, amely a vakcina 2 vagy 3 adagja után volt kimutatható. Az Ab3 specifitásának vizsgálata szerint, az egyének szértsna az 1EÍÖ MAb felismerését előnyben részesíti más, azonos izotípusú, kontroll MAb-k felismeréséhez képest, ami arra utal, hogy az 1E1Ő MAb elleni ellenarsyagváíasz során Idiotipusra specifikus komponens indukálódik. Ezt megerősítette, hogy erős, 1:15 ŐÖO átlagos titerű (1:1-0 ÜÖÖ-íől több, mint 1:1 Öü OOö-ig) szérumreakciót észlel20 tünk ezen MAb- F(ab')2-tragmeoto!nai ellen, ugyanakkor gyenge felismerést vagy a felismerés hiányát észleltük a koitfeoilkéní alkalmazott kontroll MAb-ok F(ab')2-(ragBieat«mar ellet! (6. ábra).
A NeuGcGMo-gangbozid ellen termelődöd ellenanyagok ellen a legtöbb esetben mind ígM-, mind IgGtípusú ellenanyagok keletkeztek, igM esetében 1:4 ÖOÖ, IgG esetében l ;8Ő0 titerekkel (7. ábra).
Egy egyen maiignus meianóma és májúdét diagnózisával került a klinikai vizsgálatba; a kezelést követő25 en állapotának stabilizálódása volt megfigyelhető 8 hónapon át, 15 hónapos túléléssel.
ő, pé/de
KofnbháltJmmtniŰ)?^^^
NettGcGM3-VSSP^gangliozjÉE.Ih?3sÉR|?2»yakcmáy3l
Áttétet képező melanómaban szenvedő egyént, akut a diagnózis megállapítását követően havonta sebé30 szed beavatkozást hajtottak végre, 6 adag lE'líl MAb- (Ab2-) ellenanyagot és ahmurdmn-ifidroxid gélt tartalmazó idíötlpus-vakcinával (adagonként 2 mg MÁb) kezelitek. a Ü., 14., 28., 42, és 5ő, napokon. Ez idő alatt, az egyén 2Ö0 pg HeuGeöM3-VSSfi-gasgiiozldot és. adjnvánsként Momanide ISA: 51.-t tartalmazó gaaglksztdvakclnát ís kapott a 21., 35., 49. és 63. napokon. Mintán az egyén a fenti vakcmasorozatot megkapta, két hónapon át, havonta újra smmmizáltuk őt tárnákét vakcinával. A vakcinázás ideje alatt 'ój léziók nem jelentek meg, és az egyén állapota kielégítő volt.
A 14F7 MAb felismeri a hieuGeGMŐ-gsítghozidot (WO 99/40119 számú nemzetközi közzétételi írat). .Az alábbiakban íuraorszövetek felismerését szemléltetjük az ellenanyag által.
Formaiinnal fixáit szöveteket paraffinba ágyaztunk. A szövettani vizsgálatokat hematoxllm-eozín reá-9« φ* genssel fested metszeteken végeztük. A szövetek immunfestését biotin-streptavidm-peroxidáz. komplexszel végeztük (Hsu, S. M, és Káiné, I,.: I Histochem. Cytochem. 29, 1349 (1981)]. Röviden, a paraifirrt eltávolítottak, és a nedves metszeteket 3Ö percig 3% R2Qt*vel (metanolos oldatban) kezeltük, hogy csökkentsük az endogén peroxídázaktivitást. A metszeteket tisztított í órás át, szobahőmérsékletet· 14F? MAh-al mkubáituk, majd
S szókra bíotinezett, egéreredetü immarsgiobuiinok elleni ellenanyagot, ezt kővetően pedig streptavídih-peroxidáz komplexet (Dakopatks) vittünk fel, szobalrőmcrséklefen; az egyes inkuhslssok között a metszeteket Trls-HCÍptifferoídaiml mostuk. A reakciót (?5ÖD) 5 ml Tris-ptriferben elegyített 0,Öő5 ml H/Ch (30%), és 3 mg 3-3diummobonzidm reagensekkel hívtuk elő, Vizes hetnatoxiíin reagenssel (Mayetj történő mosás után, a metszeteket k&nadabalzsatmrtaí és fedőletnezzel fedtük. Az ertzúnreakciő barna szánt eredményez,
Vizsgálatainkhoz, a kóros szövetekből származó, friss bíopsziás mintákat egy órával a sebészeti beavatkozás után kaptuk, A szöveteket fiziológiás konyhasóoldatban mostok, azonnal folyékony nitrogénbe mártottuk, majd ~8ífC-on tároltok.
A fagyasztott mintákat Leiea íipnsu krioszíátban metszettük, -25l'C-on. Öt (S) pm vastag sorozsímetszeíekeí állítottunk elő, ezeket: levegőn szárítottuk, és: vagy azonnal feldolgoztuk, vagy -2Ö“C-on tároltuk aiummiumfóliába csomagolva; ezt kővetően a metszeteket 4% paraformaldehtddei fixáltok 2ő percen át.
A 2. táblázat humán tumorok ánssunfestéséí mutatja 14F7 MAb-eifeaanyaggat, A membrán és a ciíoplazma erős festödése észlelhető a fumorsejtsk több, mint 50%-ában. A festödés nagyon Intenzív volt vastagbél, méh- és peieiészek-karcmömában, sxarkomákban, az emlőrák nyirokcsomó- és agy-étíéíeibest valamint meianóma-áttétekben.
2Aábiázaí
Tumorok Immnnfesfése 14F7 MAb-elienastyaggai
Tumor Immnnfestés (pozitivAizsgált)
O/O*
Méhkarcíítóísa 2/2*
Feíeiészek-karcmó.ma 2/2*
Szarként;; ’V*?* x.·/. í.
Emlőtumorók és nyitokcsomó-áfrétek á/Ó*
Melsnőmaáttetek 2/2*
*A sejtek több, mint 50%-a .matat erős membrán- és citoplazma-iínmnnfeAödést, ábrákat
3, ábra. Normál és tímuszkiányos BALB/C-egereket immunizáltunk szubkután úton, CFA-ban emuigeált, egéreredetü P3 MAb löő pg-iávai, majd az állatokat ujraimmunizáituk az IFA-ban emuígeáh: MAb Sö p.gjával. Három nap múlva nyirokcsomókat vettünk ki, és a P3, A3, IBI 0 és €5 MAb-ok különböző koncentrációjával prolife.tácíós vizsgálatot végezitek.
2, ábra, BALBA)-egereket inuotmizálítmk szubkután úton, CFA-ban emuigeált, egéreredetü, kiméra
P3 MAb löő pg-jávaf, majd tsz állatokat újraunítmnizáítuk az IFA-ban enmlgcált MAb SÖ pg-jávaí. .Három nap múlva nyirokcsomókat vettünk ki, és különbőzé koncentrációkkal prohferácíős vizsgálatot végezitek, kontrolikém különböző egórereáetf és kiméra ellenanyagokat alkalmazva.
3., ábrán egéreredetü Slö-tanor növekedési: kinetikája látható, hmmmtorápiás kombinációkkal, nevezete«»>·
-10sen ΙΕ 10 MA'mot (Ah2) és GM3-VSSE-gangl;ozidot tartalmazó vakcinával történő vakcinázást követően, amint azt a 3, példában ismertetjük.
4. ábrán böráftétek fejlődése látható melanénrás egyénben, A felvételek a NeuGcGMS/V'SSP/iSA 51vakcinával történt immunizálás elölt, majd 2 hónappal a kezelés után, illetve 4 hónappal a kezelés után készül5 tek. Néhány iéziő körül színtelen udvar figyelhető meg. stabilizált Iéziök láthatók, egy iéziő mérete csökkent,, és egy léxióban inkrententum észlelhető,
5. ábrán tüdőáttétek fejlődése látható melanömás egyénben, A jobb íüdöesúcsban komputed:omőgráPával megfigyelt lózió mérete a NeuGcGMa/YSSP/ISA 51-vakcinával történt immumzálás előtt 18x29 mm volt, 4 hónappal az immunizAlás után a felé stabilizálódását figyeltük meg,
A ó. ábra az ΓΕ10 MAb (Áb2) és azonos Izotlpasd MAb~ok F(ab’j2-fragjnenínmainak felismerését rmttaija 1E1Ö MAb- (AÖ2-) ellenanyagot, és adjnvánsként 3iomin.iimt-hfdto.xid gélt tartalmazó idlotipos-vakcmával immunizált egyének széruma által.
A 7. ábra GM3(NeuGe)- és GM3(NeuAc)- gangliozidokfelismerését szemlélteti 11310 MAb- (Ab2-) ellenanyagok és adjuvánskéni ainminiom-hidmxtd gélt tartalmazó idiotlpus-vakcinával immunizált egyének szé15 ma által,

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    20 1. .Inmranterápiás kxnnhhtácid gangliozidtskaí mlexpresszáló tantorok imnmnterápiájára, amely tartalmaz egy első vakcinát és egy második vakcinát, ahol sz első vakcina gangliozidoi tartalmazó gangliezidvakeioa, és a második vakcina egéreredetű, monoklonális eösnanyagot és adjuvánst tartalmazó idíetipas-vakcma és képes a monoklonális elletwyag «iie.nl immun válasz kiváltására, ahol az egérersdstü, monoklonális ellenanyag a gangiiozid elleni Abl ellenanyag vagy a gangiiozid elie25 ni ellenanyag elleni Ab2 astl-ldiotipus ellenanyag.
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti immuulerápiás kombináció, amelyben az Abl ellenanyag az ECACC gyűjteményében 94.1 13Ö26 számon letétbe helyezett bihridóma által termeit P3 MAb jelö, aníi-gangllozid ellenanyag,
  3. 3. Az 1. igénypont szerimi imtnmtterápiás kombináció, amelyben az ellenanyag az ECACC gyűjteményében 97112901 számon letétbe helyezett hibrldóma által termelt 1E1Ö MAb jelű ellenanyag.
    30
  4. 4, Az 1-3, Igénypontok bármelyike szerinti imnmníeráplás kombináció, amely gangiiozidként
    NeuGcGM3-gangliozidot tartalmaz.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti hmmmterápiás kombináció, amely gangiiozidként Ne«ÁcGM3~gangliözidöf tartalmaz.
    ó.
  6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti immunterápiás kombináció, ahol a vakcinákat egyidejűleg .35 vagy váltakozva adják be,
  7. 7, Az l-ó, igénypontok bármelyike szerinti immnnteráplás kombináció alkalmazása ganglioziónk&t túlexpresszáló tumor kezelésére szolgáló szer előállításában.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás melsnömák, sz&rkómák, az emlő, tüdő, emésztőrendszer, urogenitális rendszer és/vagy neureektodermális szövetek tumorainak kezelésére.
HU0401355A 2001-04-06 2002-04-08 Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides HU228106B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) 2001-04-06 2002-04-08 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0401355A2 HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
HUP0401355A3 HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
HU228106B1 true HU228106B1 (en) 2012-11-28

Family

ID=40291118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401695A HU228105B1 (en) 2001-04-06 2002-04-08 Ganglioside-associated recombinant antibodies and the use thereof in the diagnosis and treatment of tumours
HU0401355A HU228106B1 (en) 2001-04-06 2002-04-08 Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401695A HU228105B1 (en) 2001-04-06 2002-04-08 Ganglioside-associated recombinant antibodies and the use thereof in the diagnosis and treatment of tumours

Country Status (37)

Country Link
US (3) US20050069535A1 (hu)
EP (3) EP1798243B1 (hu)
JP (2) JP4366080B2 (hu)
KR (3) KR100946168B1 (hu)
CN (3) CN100349920C (hu)
AR (2) AR033123A1 (hu)
AT (3) ATE477279T1 (hu)
AU (3) AU2002308347B2 (hu)
BG (2) BG66293B1 (hu)
BR (3) BR0208676B1 (hu)
CA (2) CA2443372C (hu)
CU (1) CU23007A1 (hu)
CZ (2) CZ304424B6 (hu)
DE (2) DE60228561D1 (hu)
DK (2) DK1411064T3 (hu)
EA (2) EA006936B1 (hu)
EC (2) ECSP034787A (hu)
ES (2) ES2296986T3 (hu)
HK (3) HK1066818A1 (hu)
HR (2) HRP20030806B1 (hu)
HU (2) HU228105B1 (hu)
IL (2) IL158246A0 (hu)
IS (2) IS6965A (hu)
MX (2) MXPA03008738A (hu)
MY (3) MY145703A (hu)
NO (2) NO331533B1 (hu)
NZ (2) NZ528598A (hu)
PE (1) PE20020972A1 (hu)
PL (2) PL208109B1 (hu)
PT (2) PT1384726E (hu)
SG (1) SG161737A1 (hu)
SI (2) SI1384726T1 (hu)
SK (2) SK287783B6 (hu)
UA (3) UA76745C2 (hu)
UY (2) UY27243A1 (hu)
WO (2) WO2002081661A2 (hu)
ZA (2) ZA200307585B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
JP2008528643A (ja) * 2005-02-04 2008-07-31 スルバック アーぺーエス サバイビンペプチドワクチン
FI20055398A0 (fi) 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
CN105017423B (zh) 2005-08-11 2019-06-04 阿皮·马托西安-罗杰斯 用于自身免疫性疾病治疗和诊断的TCR-V-β相关肽
JP5415071B2 (ja) 2005-08-19 2014-02-12 ワイス・エルエルシー Ｇｄｆ−８に対するアンタゴニスト抗体ならびにａｌｓおよびその他のｇｄｆ−８関連障害の処置における使用
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
JP5465542B2 (ja) * 2008-02-22 2014-04-09 片山化学工業株式会社 合成糖脂質含有リポソーム
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
LT2406284T (lt) * 2009-03-10 2016-10-10 Biogen Ma Inc. Antikūnai prieš b ląstelių subrendimo antigenus
AU2010236787A1 (en) 2009-04-01 2011-11-10 Genentech, Inc. Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CU23736A1 (es) * 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
EP2473530B1 (en) * 2009-09-03 2015-04-22 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
WO2012096994A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Emory University Antibodies directed against influenza
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
EP2861617A1 (en) 2012-06-15 2015-04-22 Pfizer Inc. Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
WO2015095392A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Anti-cd3 antibodies and methods of use
BR112016020009A2 (pt) * 2014-04-10 2017-10-17 Obi Pharma Inc anticorpo, composição farmacêutica, método para inibir a proliferação de células cancerígenas, hibridoma
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
AU2016280102B2 (en) 2015-06-16 2022-06-16 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
CN110662552A (zh) 2016-11-30 2020-01-07 昂科梅德制药有限公司 包含tigit结合剂的癌症治疗方法
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
ES2144440T3 (es) * 1992-08-18 2000-06-16 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales que reconocen el receptor del factor de crecimiento epidermico, celulas y metodos para su produccion y compuestos que los contienen.
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
CA2137638C (en) * 1993-12-09 1999-07-20 Ana M. V. Lopez Anti gangliosides monoclonal antibodies and their use in the specific active immunotherapy of malignant tumors
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22
HK1066818A1 (hu) 2005-04-01
IL158246A (en) 2010-05-31
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
UA76745C2 (uk) 2006-09-15
PL371770A1 (en) 2005-06-27
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
CN1319991C (zh) 2007-06-06
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
NZ528599A (en) 2005-03-24
CN100349920C (zh) 2007-11-21
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
CN101054417A (zh) 2007-10-17
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
CZ296276B6 (cs) 2006-02-15
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
AR033123A1 (es) 2003-12-03
NO20034437L (no) 2003-12-02
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
ATE378356T1 (de) 2007-11-15
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
BG66293B1 (en) 2013-02-28
MY145703A (en) 2012-03-30
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
ZA200307585B (en) 2004-09-16
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
HU228105B1 (en) 2012-11-28
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
IS6964A (is) 2003-09-23
UA86768C2 (ru) 2009-05-25
ECSP034787A (es) 2004-01-28
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
HK1070080A1 (en) 2005-06-10
HRP20030805B1 (en) 2011-11-30
BR0208676A (pt) 2008-04-08
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
NO331533B1 (no) 2012-01-23
UA75393C2 (en) 2006-04-17
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
PT1411064E (pt) 2008-02-12
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
PL208109B1 (pl) 2011-03-31
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
MY137078A (en) 2008-12-31
CA2443372C (en) 2013-05-28
CA2441845C (en) 2011-06-07
UY27242A1 (es) 2002-07-31
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
NO20034436L (no) 2003-12-02
BR0208675A (pt) 2004-08-03
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
US8758753B2 (en) 2014-06-24
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
UY27243A1 (es) 2002-09-30
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
IS6965A (is) 2003-09-23
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
CN1535282A (zh) 2004-10-06
CN101054417B (zh) 2012-07-11
BG108228A (bg) 2005-04-30
EA006936B1 (ru) 2006-06-30
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
MY157372A (en) 2016-06-15
AR033122A1 (es) 2003-12-03
HRP20030806B1 (en) 2011-11-30
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
SK287783B6 (sk) 2011-09-05
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
CU23007A1 (es) 2004-12-17
IS2701B (is) 2010-11-15
CN1507452A (zh) 2004-06-23
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
PT1384726E (pt) 2008-12-05
NZ528598A (en) 2005-03-24
PL371937A1 (en) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
SG161737A1 (en) 2010-06-29
IL158246A0 (en) 2004-05-12
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
ZA200307679B (en) 2005-03-30
ECSP034788A (es) 2004-01-28
BG108227A (bg) 2005-04-30
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
US20100297008A1 (en) 2010-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228106B1 (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides
KR101806370B1 (ko) 보다 높은 탄수화물 항원 밀도 및 신규한 사포닌 애쥬번트를 갖는 백신
US8444974B2 (en) Use of antibodies for the vaccination against cancer
JP3565351B2 (ja) 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物
SK6542002A3 (en) The use of antibodies for the production of pharmaceutical composition useful as vaccines
US20080241177A1 (en) Idiotypic vaccine
WO2018112669A1 (en) Ganglioside carbohydrate structures and uses thereof
Pavkova et al. Protective potential of outer membrane vesicles derived from a virulent strain of Francisella tularensis
US20180153990A1 (en) Pca1 protein and methods of treating pneumocystis pneumonia infection
KR100372958B1 (ko) 면역반응을개시시키기위해다중에피토프항원의입체형태를변화시키기위한방법및조성물
US20040265318A1 (en) Use of antibodies for the vaccination against cancer
JP2004002481A (ja) 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物
JP2001055341A (ja) 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees