UA76745C2 - Імунотерапевтичні комбінації для лікування пухлин, які надекспресують гангліозиди - Google Patents

Імунотерапевтичні комбінації для лікування пухлин, які надекспресують гангліозиди Download PDF

Info

Publication number
UA76745C2
UA76745C2 UA2003108988A UA2003108988A UA76745C2 UA 76745 C2 UA76745 C2 UA 76745C2 UA 2003108988 A UA2003108988 A UA 2003108988A UA 2003108988 A UA2003108988 A UA 2003108988A UA 76745 C2 UA76745 C2 UA 76745C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
vaccine
idiotypic
vaccines
tumors
ganglioside
Prior art date
Application number
UA2003108988A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Моліна Луіс Енріке Фернандес
Молина Луис Энрике Фернандес
Лопес Ана Марія Васкес
Родрігес Роландо Перес
Гонзалес Алексіс Перес
Перес Адріана Карр
Родрігес Йілдіан Діаз
Фернандес Мауро А. Альфонсо
Дель Кальво Адріана Марія Рохас
Original Assignee
Центро Де Іhмунологія Молекулар
Центро Де Инмунология Молекулар
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Центро Де Іhмунологія Молекулар, Центро Де Инмунология Молекулар filed Critical Центро Де Іhмунологія Молекулар
Publication of UA76745C2 publication Critical patent/UA76745C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G01N33/57515—

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Винахід належить до галузі імунології і, зокрема, до імунотерапевтичних комбінацій, що застосовуються для контролювання росту та/або проліферації пухлинних клітин. Завдяки цьому винаходу, протипухлинний терапевтичний ефект забезпечується імунотерапевтичною комбінацією, яка містить гангліозидну вакцину, а також ідіотипову вакцину, що містить мишаче антигангліозидне моноклональне антитіло (Ab1), або ідіотипову вакцину, що містить специфічне мишаче антиідіотипове антитіло (Ab2) проти антигангліозидного моноклонального антитіла. Наведено опис комбінацій таких вакцин, які забезпечують синергічний протипухлинний терапевтичний ефект. Згадані комбінації можуть застосовуватись до пацієнтів із різним клінічним станом пухлин, які експресують гангліозиди.

Description

привабливими мішенями для імунотерапії унаслі- який індукує утворення у організмі антиідіотипових док змін, що відбуваються у характері експресії під антитіл (Арг). Ці антиідіотипові антитіла імітують час злоякісного переродження клітин (Хакоморі С псевдоантиген і, у свою чергу, продукують антиан- (Накотогі 5.), Апп. Нем. Віоспет. 50; 1981:733- тиїдіотипові антитіла (АБЗ) проти пухлинного анти- 764; Хакоморі (НаКотогі), Сапсег Кев5. 45; гену (Шмоллінг Дж. (Зсптоїйп9д 9.) та інші, 1985:2405-2414; Ірі Р.Ф. (Ігіе К.Р.), У: Тпегарешіс Нургідота 14; 1995:183-186). З іншого боку, існує топосіопа! апііродіе5. Боррбек К.А.К. (Вогтераеск багато повідомлень із прикладами вакцин, що міс-
С.А.К.), Ларрік Дж.В. (Іаггіск У.М/.) (Редактори). М. тять антиіїдіотипові антитіла (анти-іЯ або (АБ2)),
Зіоскюп Ргезз, 1990, рр.75-94). здатними до індукування імунних реакцій проти
Гангліозиди є молекулами з дуже низькою іму- пухлинних антигенів (Рейчогурі С (Кауспайнигі 5.) ногенністю унаслідок сахаридної природи та за- та інші, 9. Іттипої. 137; 1986:1743-1749; Рейчогурі вдяки тому, що вони є автоантигенами. З метою С. (Кауспацпигі 5.) та інші, У. Іттипої. 139; підвищення імуногенності цих антигенів вдались 1987:3902-3910; Бхаттачарайа-Чаттерджі М. до певних стратегій. Основу цих стратегій стано- (Внайаспагуа-Спацегее М.) та інші, 9. Іттипої. вить презентація гангліозидів імунній системі у 139; 1987:1354-1360; Бхаттачарайа-Чаттерджі М. різному молекулярному середовищі. Одна із цих (Внайаспагуа-Спацегпее М.) та інші, 9. Іттипої. стратегій полягала у застосуванні кон'югованих 141; 1988:1398-1403; Герлін Д. (НепупО.) та інші, вакцин, де сахаридний антиген є ковалентно зв'я- Іпієтт. Аеєем. Іттипої. 4; 1989:347-357; Чен 3.-Дж. заним із білком-носієм, причому згаданий носій є (Спеп 2.-У.) та інші, СеїЇ. Ітт. Іттипоїпег. Сапсег; дуже імуногенним для Т-клітин. Це забезпечує 1990:351-359; Герлін Д. (Непуп 0.) та інші, п Мімо одержання сильної та тривалої гуморальної імун- 5; 1991:615-624; Фуруйа А. (ГРигоуа А.) та інші, ної відповіді. Завдяки цій процедурі можна одер- Апіісапсег Нев. 12; 1992:27-32; Міттелмен А. жати антитіла до проти таких гангліозидів, хоча (МінеІ!тап А.) та інші, Ргос. Май). Асай. зсі. ОБА 89; титри після ревакцинацій були меншими, порівня- 1992:466-470; Дюрран Л.Г. (Оиггапі Г.5.) та інші, но з титрами, що одержують у разі класичної імун- Сапсег Нез. 54; 1994:4837-4840; Міттелмен А. ної відповіді проти тимус-незалежних антигенів (МійеІтап А.) та інші, Сапсег Ке5. 54; 1994:415- (ХеллінгФф. (Неїйпд Е.), Сапсег Кев5. 54; 1994:197- 421; Шмітт Г. (Зсптій Н.) та інші, Нургідота 13; 203; Хеллінг Ф. (Неїїїпуд Р.), Сапсег Кев5. 55; 1994:389-396; Чакробарті М. (Спакгорапу М.) та 1995:2783-2788; Лівінгстон П.О. (Сіміпдвіоп Р.О.) інші, У. Іттипоїпег. 18; 1995:95-103; Чакробарті М.
Сапсег Іттипої! ІттипоїНег. 45; 1997:10-19). (Спакгорапу М.) та інші, Сапсег Кев5. 55;
Повідомлялось про те, що нові вакцинні ком- 1995:1525-1530; Фун КА. (Рооп К.А.) та інші, Сіїп. позиції індукують імунну відповідь проти М- Сапсег Нев. 1; 1995:1285-1294; ГерлінД. (Непуп 0.) ацетильованих та М-гліколільованих гангліозидів. та інші, Нубгідота 14; 1995: 159-166; Склебуш Г.
Основу цих вакцин становить гідрофобна кон'юга- (Зсіеризсі Н.) та інші, Нубгідота 14; 1995:167-174; ція між гангліозидами та протеоліпосомами дуже Берлін Д. (Негпуп 0.) та інші, Сапсег Іттипої. малого розміру (М55Р), які являють собою ком- ІтітипоїНег. 43; 1996:65-76)|. плекс зовнішніх білків мембрани (ОМРС) грамне- Інший варіант використання антитіл АБ2 та гативної бактерії Меїззегпа тепіподійаїв (гангліози- підвищення імуногенності сахаридних залишків ди/у/55Р) (Естевес Ф. (Евіеме7 РБ.), Массіпе 18; включає можливість того, що така сахаридна анти- 1999:190-197; патенти США Мое5,778,985 та генна детермінанта може бути представленою
Моб,149,921|. Вакцини, що включають гангліозид білковою антигенною детермінантою на молекулі
ОМЗ3/Л/55Р або гангліозид (МепссоМ3)/У55Р, антитіла. Фактично одержали багато таких анти-їа продукують високі титри специфічних антитіл (ДМ антитіл; вони імітують гангліозиди, які інтенсивно та (до проти ОМЗ3 та МенссоМ3. експресуються у пухлинних клітинах, наприклад,
Іншими словами, імунізація вакциною ОМ3, 603 та 502 |(Ямамото С. (Уататоїо 5.) та
ОМЗ3/Л/55Р значно збільшувала час виживаності інші, У. МаїЇ. Сапсег Іпеї. 82; 1990:1757-1760; Чеп- мишей із меланомою В16, а також зменшувала мен П.Б. (Спартап Р.В.) та інші, 9. Сііп. Іпмеві 88; об'єми пухлин та підсилювала інтенсивність реак- 1991:186-192; Чеюнг Н-К.В. (Спецпд М-К.М.) та ції "трансплантат проти хазяїна" у разі підшкірного інші, Іпї. У. Сапсег 54; 1993:499-505; Салех М.Н. трансплантування цієї пухлини (Алонсо (АІопзо) та (Заіеп М.М.) та інші, У. Іттипо!ї 151; 1993:3390- інші, Іпї. У. Опсоіоду 15; 1999:59-66; Кар А. (Саг А.) 3398; Сен Г. (беп 0.) та інші, 9. Іттипоїпегару 21; та інші, Меі(апота Кезеагсі, друкується). 1998: 75-83).
За теорією ідіотипової сітки, що була запропо- Перспективні результати були одержані у клі- нована Ерне у 1974 році (Ерне Н.К. (Чегпе М.К.), нічних випробуваннях, під час проведення яких
Апп. Іттипої. 125С; 1974:373-3891|, імунна система деякі із згаданих моноклональних антитіл (МАБб зображається як сітка антитіл із комплексним ха- Арг) використовували разом із БЦЖ або 2521 як рактером взаємодії між цими антитілами та бага- ад'ювантами для лікування хворих на рак ІМак- тьма природними антигенами. Ці взаємодії відбу- каффері М. (МсСапегу М.) та інші, Сіїп Сапсег Ке5 ваються за посередництвом варіабельних ділянок 2; 1996: 679-686; Фун К.А. (Рооп К.А.) та інші, Сііп. або набору ідіотипових детермінант (Ід), і імунна Сапсег Нез 4; 1998:1117-1124). система регулюється цією взаємодією ідіотипу- З попереднього рівня техніки є відомим моно- антиідіотипу. Теорія Ерне надала можливість роз- клональне антитіло (МАВ) РЗ (номер депонування робки нових стратегій для активної імунотерапії у Європейській колекції культивованих клітин тва- (АЇ) раку, побудованої на застосуванні антиідіо- рин (ЕСАСС) 94113026), яке специфічно розпізнає типових вакцин. Для вакцинації використовується сіалову кислоту у моносіало- та дисіалогангліози- антитіло (АБІ!), що розпізнає пухлинний антиген, дах, що включають М-гліколіл. Це МАБ (монокло-
нальне антитіло) АБІ розпізнає антигени на люд- ком та пухлин нейроектодермічного походження. ських пухлинах молочної залози та меланомах У цьому винаході надається також опис схеми (Патент США Мо5,788,985; Васкес А.М. (Магдаце введення фармацевтичної композиції або комбі-
А.М.) та інші, Нургідота 14; 1995: 551-556; Морено нації фармацевтичних композицій для лікування
Е. (Могепо Е.) та інші, Сіусоріоіоду 8; 1998: 695- ссавців. 705; Маркіна Г. (Магдиіпа б.) та інші, Сапсег Ке5 У цьому винаході надається також опис спосо- 56; 1996: 5165-5171; Кар А. (Саїт А.) та інші, бу, що включає введення ссавцям фармацевтич-
Нуріідота 19 (3); 2000:241-247). ної композиції або комбінації фармацевтичних
Антиідіотипове антитіло 1Е10 (Ар2 МАБр 1ТЕ10) композицій, опис яких було наведено раніше, для (номер депонування ЕСАСС 97112901), яке одер- запобігання або лікування пухлин молочної зало- жують шляхом імунізації МАБ РЗ, являє собою зи, легень, шлунково-кишкової системи, сечово- антитіло типу гамма ("внутрішнього образу" не- статевої системи, меланом, сарком та пухлин ней- має). Ар2 МАр 1Е10 продемонструвало протипух- роектодермічного походження. линний ефект проти мишачих пухлин молочної 1. Одержання вакцин, що включають гангліо- залози та меланом (патент США Моб,063,379; зиди:
Васкес (Магдпе?) та інші, Нубгідота 14; 1995: 183- Вакцини, що включають гангліозиди, одержу- 186; Васкес (Магаце?) та інші, Опсоіоду Керогів 7; ють за технічними умовами, які були опубліковані 2000: 751-756). ІЕстевес (Евіеме) та співробітниками у Массіпе 18,
Попередній рівень техніки не має свідчень про 1999: 190-197 та у патентах США Ме5,788,985 та застосування комбінації вакцин, що містять ганглі- Моб,149,9211, де природні або синтетичні гангліо- озиди, та фармацевтичних композицій, що містять зиди використовуються як складові протеоліпосом антигангліозидні антитіла (АБІ) або антиідіотипові дуже малого розміру (М55Р), що представляють антитіла (Арг), або рекомбінантні варіанти (химе- собою комплекс зовнішніх білків мембрани рні або гуманізовані антитіла) згаданих антитіл (які (ОМРС) штаму грамнегативних бактерій Меївзепа називають ідіотиповими вакцинами); немає також тепіподійнаїз із синтетичними або природними ганг- свідчень про застосування комбінацій ідіотипових ліозидами (У55Р-5). Згаданими гангліозидами вакцин АБІ з ідіотиповими вакцинами АбБ2. можуть бути (МеносоМ3), 503 або (МенАсОМ3).
Цей винахід має відношення до використання 2. Одержання ідіотипових вакцин усіх можливих комбінацій вакцин, опис яких наве- Фармацевтичні композиції одержують за техні- дено, з метою потенціювання ефекту, який вони чними умовами патентів США Ме5,817,513 та викликають у разі окремого застосування кожної з моб,063,379. Вакцини включають мишачі антиганг- них. ліозидні моноклональні антитіла, наприклад, МАБ
Цей винахід має відношення до фармацевтич- РЗ або мишачі антиідіотипові моноклональні анти- ної композиції або комбінації фармацевтичних тіла, наприклад, МАБ 1Е10, які розпізнають анти- композицій, придатних для імунотерапії раку, зок- гангліозидні моноклональні антитіла. рема, для імунотерапії пухлин, що надекспресують 3. Імунотерапевтичні комбінації, які потенцію- гангліозиди, яка містить щонайменш дві з наведе- ють імунну відповідь та протипухлинний ефект них далі складових: гангліозидних вакцин та ідіотипових вакцин на (А) Ідіотипову вакцину, що містить антиганглі- тваринних моделях: озидне антитіло (АБ); Згадані процедури можуть використовуватись (В) Ідіотипову вакцину, що містить антиїідіо- на мишах або будь-яких інших видах ссавців. типове антитіло (Ар2) проти антигангліозидного Складовими згаданої комбінації є гангліозидна антитіла; та вакцина та ідіотипова вакцина; вони можуть комбі- (С) Вакцину, що містить гангліозид. нуватись різними шляхами.
Фармацевтична композиція або комбінація За однією з комбінацій, тварини можуть імуні- фармацевтичних композицій може містити А плюс зуватись 3-10 дозами у межах від 25мкг до 1мг
В або А плюс С чи В плюс С. мишачого антигангліозидного моноклонального
За варіантом, якому віддається перевага, цей антитіла; проміжок часу між дозами може станови- винахід має відношення до фармацевтичної ком- ти 7 днів та 14 днів. Впродовж цього періоду часу позиції або комбінації фармацевтичних компози- тварини одержують 3-10 доз у межах від бОмкг до цій, де А може бути ідіотиповою вакциною, що мі- 100Омкг гангліозидної вакцини; проміжок часу між тить мишаче МАБ РЗ (номер депонування ЕСАСС дозами може становити 7-14 днів. 94113026), де В може бути ідіотиповою вакциною, За іншою комбінацією, тварини можуть імуні- що містить мишаче антиідіотипове антитіло 1Е10 зуватись 3-10 дозами у межах від 25мкг до 1мг (номер депонування ЕСАСС 97112901) та де С мишачого антиідіотипового антитіла, специфічного може бути вакциною, що містить гангліозиди М- проти антигангліозидного антитіла; проміжок часу гліколіл ЗМЗ3 (МепссоМ3) або М-ацетил СМЗ3 між дозами може становити 7-14 днів. Впродовж (МенАсОаМм 3). цього періоду часу тварини одержують 3-10 доз у
За цим винаходом, А плюс В або А плюс С чи межах від бомкг до 100Омкг гангліозидної вакцини;
В плюс С може вводитись одночасно або почер- проміжок часу між дозами може становити 7-14 гово. днів.
Композиції за цим винаходом можуть бути Введення вакцин обох типів може бути одно- придатними для лікування раку, зокрема, ракових часним або почерговим. Вакцини можуть одержу- пухлин, що надекспресують гангліозиди, а також вати у формі окремих продуктів або у вигляді вак- раку легень, молочної залози, шлунково-кишкової цинної композиції, коли вони вводяться одночасно. системи, сечово-статевої системи, меланом, сар- У разі, коли вакцини вводяться почергово, проміж-
ки часу між введенням вакцини кожного типу мо- вати у формі окремих продуктів або у вигляді вак- жуть становити 3-7 днів. Вакцини вводяться у ад'- цинної композиції, коли вони вводяться одночасно. юванті, яким може бути гідроксид алюмінію У разі, коли вакцини вводяться почергово, проміж- (62,5мкг-2,5мг), Монтанід ІЗА 51 (Мопіапіде ІЗА 51) ки часу між введенням вакцини кожного типу мо- (0,1-1,2мл на дозу) або будь-який інший відповід- жуть становити 3-7 днів. Вакцини вводяться у ад'- ний ад'ювант. Загальний об'єм кожної дози може юванті, яким може бути гідроксид алюмінію (1-5мг дорівнювати 1Омкл-2мл. Вакцини, що включають на дозу), Монтанід ІЗА 51 (0,6-1,2мл на дозу) або гангліозиди, можуть вводитись внутрішньошкірно, будь-який інший придатний ад'ювант. Загальний підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньоочере- об'єм кожної дози може дорівнювати 1Омкл-2мл. винно, внутрішньослизово або комбінованим шля- Вакцини, що включають гангліозиди, можуть хом. Ті саме шляхи введення можуть використову- вводитись внутрішньошкірно, підшкірно, внутріш- ватись для вакцин, що містять антитіла. ньом'язово, внутрішньоочеревинно, внутрішньос-
Імунотерапевтичні комбінації підвищують як лизово або комбінованим шляхом. Той саме шлях гуморальну, так і клітинну імунну відповідь у тва- введення можуть використовуватись для вакцин, рин, що були піддані обробці. що містять антитіла.
Час появи локальних пухлин, об'єм пухлин та Під час вакцинації деякі біохімічні параметри виживаність суб'єктів, які були піддані обробці, та титри антитіл контролюються шляхом визна- порівнюють з такими саме параметрами контроль- чення за пробами крові. Частота може становити ної групи з метою визначення ефективності імуно- від 1 тижня до З місяців. Клітинний імунітет дослі- терапевтичних комбінацій. Після обробки згадани- джують шляхом відбирання проб лімфоцитів від ми імунотерапевтичними комбінаціями у тварин пацієнтів. Проби відбирають із частотою, що коли- спостерігається зменшення частоти виникнення вається у межах від одного тижня до трьох місяців. пухлин, зменшення об'єму пухлин та збільшення І, нарешті, пацієнтів ревакцинують обома вак- виживаності не тільки порівняно із групою, що під- цинами у концентраціях, які згадувались вище; давалась обробці лише ад'ювантами, але і порів- проміжки часу між дозами можуть становити 1- няно із групами, яким вводили лише одну вакцину, бміс. Вони можуть вводитись одночасно або іншим а не їхні комбінації. чином впродовж 1-2 років. 4. Імунотерапевтичні комбінації, що виклика- Схема вакцинації за цим винаходом індукує у ють потенціювання імунної відповіді та протипух- пацієнтів підвищення титру антитіл та посилення линного ефекту гангліозидних та ідіотипових вак- клітинної імунної відповіді і, таким чином, зменшує цин у пацієнтів-людей: тяжкість пухлини.
Попередньо згадана процедура може застосо- Приклади вуватись до пацієнтів, що мають ракове захво- Приклад 1: Активація антиіїдіотипових Т2 та рення, на різних клінічних стадіях із пухлинами, які антиантиідіотипових ТЗ клітин у сингенній моделі, надекспресують гангліозиди. До їхнього числа на- індукована імунізацією мишачим МАБ РЗ лежать пухлини легень, молочної залози, шлунко- Миші-самиці лінії Варі/с та "голі" миші того са- во-кишкового системи, сечово-статевої системи, ме генетичного фону віком 6-8 тижнів імунізува- меланоми, саркоми та пухлини нейроектодерміч- лись підшкірно 100мкг мишачого МАБ РЗ Г(анти-М- ного походження. гліколільований гангліозид, номер депонування
За однією з комбінацій, пацієнти можуть вак- ЕСАСС 94113026; Васкес (Мадце) та інші, цинуватись 3-10 дозами у межах від 0,їмг до 5мг Нубгідота 14; 1995: 551-558; Морено (Могепо) та мишачого антигангліозидного моноклонального інші, Сіусоріоіоду 8; 1998: 695-705) та повним ад'- антитіла; проміжок часу між дозами може станови- ювантом Фрейнда (СЕРА). Через сім днів мишей ти 7 днів та 14 днів. Впродовж цього періоду часу реімунізували 50мкг згаданого антитіла у непов- пацієнти одержують 3-10 доз у межах від бОмкг до ному ад'юванті Фрейнда (ІБА). На 10 день були 100Омкг гангліозидної вакцини; проміжок часу між зібрані зразки з лімфовузлів і лімфоцити одержу- дозами може становити 7-14 днів. вали шляхом протискання через шприц. Клітинну
За іншою комбінацією, пацієнти можуть вакци- суспензію використовували у експериментах із нуватись 3-10 дозами у межах від 0,1мг до 5мг клітинною проліферацією, рівень якої визначали мишачого антиідіотипового антитіла, специфічного шляхом включення ЗН-тимідину. Проліферацію проти антигангліозидного антитіла; проміжок часу лімфоцитів іп міо визначали шляхом культиву- між дозами може становити 7-14 днів. Впродовж вання суспензії лімфоцитів у присутності підвище- цього періоду часу пацієнти одержують 4-6 доз у них концентрацій (від 25мкг/мл до 150мкг/мл) ми- межах від бОмкг до 1000 мкг гангліозидної вакци- шачих МАр РЗ та Ар2 МАр 1Е10 (номер ни; проміжок часу між дозами може становити 7-14 депонування ЕСАСС 97112901). Мишачі монокло- днів. нальні антитіла того саме ізотипу були використані
За третьою комбінацією, пацієнти можуть іму- як контроль. До позитивних відносили індекси сти- нізуватись мишачим антигангліозидним монокло- мулювання, що дорівнювали або були більшими нальним антитілом; дози, частота та проміжки ча- за 3. Проліферація лімфоцитів, які одержали після су можуть відповідати опису, який було наведено імунізації мишей лінії ВаІр/с РЗ МАБ, спостеріга- вище. Впродовж цього періоду часу пацієнти оде- лась, зокрема, у присутності цього моноклональ- ржують 3-10 доз у межах від 0,1мг до 2мг мишачо- ного антитіла, і така проліферація не спостеріга- го антиіїдіотипового антитіла, специфічного проти лась у разі культивування клітин у присутності антигангліозидного антитіла. контрольного мишачого моноклонального антитіла
Введення вакцин обох типів може бути одно- АЗ (І9М) (Альфонсо М. (Аопзо М.) та співробітни- часним або почерговим. Вакцини можуть одержу- ки: Нургідота 14; 1995: 209-216. Ця проліферація залежала від присутності Т-клітин, які не одержу- безпечувала захисту мишей проти експеримента- вали із клітинами лімфовузлів від імунізованих РЗ льного введення 10000 клітин меланоми В16. Вак- безтимусних мишей лінії пи/пи. Імунізація миша- цина М55Р-ЗМЗ3 уповільнювала ріст пухлини чим МАБр РЗ не лише індукувала проліферацію Т- (р«0,05). Результатом застосування комбінацій клітин проти ідіотипу цього АБ1 МАБ (12), але інду- вакцин 5М3-М55Р та 1Е10 МАБ було посилення кувала також проліферацію антиантиідіотипових Т- захисного ефекту, що спостерігався у самої вакци- клітин (13), специфічних для мишачого АБ2 МАБр ни ЗМ3-М55Р (ре«0,05) (Фіг.3). 1Єт1Т0 (1901), а не проти МАБ С5 того саме ізотипу Приклад 4: Схема імунізації пацієнтів, що ма- (941) (Фіг.1). ють ракове захворення, гангліозидною вакциною
Приклад 2: Активація антиідіотшіових (12) та МецйсСіс-СМ3//55Р із використанням Мопіапіде ІЗА антиантиідіотипових (Т3) клітин, індукована імуні- 51 як ад'юванту зацією химерним антитілом РЗ З метою демонстрації безпечності та імуно-
Химерне антитіло РЗ, амінокислотні послідов- генності вакцинації вакциною Мецсс-ЗМ3/УЗ5Р із ності варіабельних ділянок важкого (МН) та легкого використанням Мопіапій ІЗА 51 як ад'юванту Іпа- (МУ) ланцюгів якого показані на Фіг.8 та Фіг.9, від- тенти США Мо5,788,985 та Моб,149,921), провели повідно, використовували для імунізації мишей- клінічне випробування, під час якого згаданою ва- самиць лінії Ва!р/с віком 6-8 тижнів. Для першої кциною були вакциновані 20 пацієнтів із генералі- підшкірної дози використали 10О0мкг антитіла, ему- зованою злоякісною меланомою, для яких не існу- льгованого у повному ад'юванті Фрейнда. Через вало жодного іншого прийнятного сім днів тварин реімунізували 5Омкг антитіла, ему- онкоспецифічного лікування. Згадані пацієнти льгованого у неповному ад'юванті Фрейнда. На 10 одержали 9 доз вакцинного препарату, що містив день збирали зразки з лімфовузлів (ІМ), і лімфоп- 200мкг гангліозиду ЗМ3. Дози вводили на дні 0, роліферативну здатність клітин лімфовузлів аналі- 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 та 168. За критеріями зували шляхом їх інкубування у присутності миша- лікаря, пацієнти одержували додаткові дози через чого та химерного варіантів антитіл РЗ3 та АБ2 кожні 28 днів після шостого місяця до завершення 1Е10, послідовності варіабельних ділянок яких однорічного періоду лікування. показані на Фіг.13 (важкий ланцюг) та Фіг.14 (лег- Проби крові для звичайних біохімічних аналізів кий ланцюг). Мишаче моноклональне тіло С5 та та для визначення сироваткових титрів анти- його химерний варіант були використані як конт- МенссоМЗ гангліозидних антитіл відбирали на дні ролі того саме ізотипу (міжнародна заявка УМО 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 та 332. 97/33916 АТ1|. Лімфоцити мишей, імунізованих хи- Титри антитіл визначали шляхом твердофаз- мерним антитілом РЗ, проліферували, зокрема, ного імуноферментного аналізу. Розведення сиро- при культивуванні у присутності цього антитіла або ваток розглядались як позитивні у разі, коли анти- химерного 1Е10 МАБ, а також у разі культивування гангліозидні значення оптичної густини у присутності мишачих варіантів цих антитіл. Спе- дорівнювали або були більшими за 0,1 (віднесені цифічність проліферації було продемонстровано до антиметанолової оптичної густини). шляхом застосування контрольних моноклональ- Токсичність вакцини МепссомМ3- них антитіл того саме ізотипу. Таким чином, химе- У5ЗР/Моптапіде ІЗА51 полягала у тому, що вона рне РЗ МАБ підтримує здатність мишачого варіан- викликала еритему, місцевий біль, індурацію на ту до індукування специфічної проліферації місці ін'єкції та гарячку; це дозволило класифікува- антиідіотипових (12) та антиантиідіотипових (73) ти токсичність як легку, ІЛІ ступеня за критеріями
Т-клітин (Фіг.2). Всесвітньої організації охорони здоров'я.
Приклад 3: Посилення протипухлинного ефек- Пацієнти мали титри специфічних антитіл про- ту вакцини ЗМ3-УЗЗР/Мопіапіде ІЗА 51 шляхом її ти МенссоМ3З у межах від 1:80 до 1:2560. Виявле- комбінування з вакциною, що містить мишаче МАБб ний ізотип антитіл включав дос та ІДМ (усі пацієн- 1Е10, адсорбоване гідроксидом алюмінію ти) і до (7595 пацієнтів; Таблиця Ї).
Групу мишей-самиць лінії С57ВІ/6 віком 6-8 У пацієнта 01, якого було включено до випро- тижнів імунізували на дні 0, 14, 28 та 42 підшкірно бування з діагнозом генералізованої злоякісної 50мкг мишачого моноклонального антитіла 1ТЕ10, меланоми (еволюційна метастазуюча пухлина, адсорбованого гідроксидом алюмінію. На дні 7, 21, ЕМО), регресія та стабілізація деяких шкірних ура- та 49 мишам внутрішньом'язово ввели вакцину жень спостерігалась через два місяці лікування з 2М3-У55Р/Мопіапіде ІА 51 у дозі 120мкг. Іншу депігментуванням довкола цих уражень, у яких, за групу мишей імунізували подібним чином, однак даними патологоанатомічних досліджень біопсій, імунізацію розпочали з вакцинного препарату, що був присутнім запальний інфільтрат та відбува- містив гангліозид ЗМ3. У цих експериментах вико- лось некротизування (Фіг.4). ристовували контрольні групи, які окремо імунізу- У пацієнта 02, з діагнозом генералізованої вали у такі саме періоди часу такими саме дозами злоякісної меланоми, стабілізація легеневих мета- кожної вакцини або лише забуференим фосфатом статичних уражень (18-20мм, права верхня части- фізіологічним розчином. На 63 день мишам усіх на) спостерігалась впродовж щонайменш 4 місяців груп підшкірно вводили 10000 клітин мишачої пух- (Фіг.5). лини В16. В усіх групах визначали ріст пухлини.
Для порівняння росту пухлин в усіх групах та у контрольній групі, яка одержувала лише забуфе- рений фосфатом фізіологічний розчин, вдавались до аналізу статистичних даних за змішаною ліній- ною моделлю. Імунізація лише 1210 МАБ не за-
жах від 1:10000 до більше за 1:100000) із відсутні-
Таблиця | стю розпізнавання або з незначним розпізнаван- ням фрагментів Е(ар)2 контрольних моноклональ-
Титри антитіл проти МенссоМ3З у пацієнтів із ге- них антитіл, що використовувались як контроль нералізованою злоякісною меланомою, вакцино- (Фіг.б). ваних вакциною МепосоМ3/уЗЗР/Мопіапіде ІЗА Антитілами, утвореними проти МеИпсосомМ3, 51 були, у більшості випадків, як ІМ, так і дос, із тит- рами 1:4000 та 1:800, відповідно (Фіг.7). (Пацієнти! День | ОМ | дб | 9А | До клінічного випробування включили пацієнта 01101010 10 з діагнозом злоякісної меланоми та метастазами 0134 0 | 640 | 80 | 320 | до печінки; після лікування була продемонстрова- 1028 | 320 | 160 1ЙЮД320 | на стабілізація захворювання впродовж 8 місяців і 056 | 12801 1600 | 320 | строк виживаності па дієнта склав 15 місяців. 02 160 1 1601 160 Приклад 6: Комбінована вакцинація антшдіо- типовою вакциною, що містить Ар2 МАБ 1Е10 та
ИШЗ- 1 5798131560131607132977 гангліозидною вакциною Менбсем3-УЗ5Р
А- - - 56717 128071773297717732077 Пацієнт, у якого була діагностована меланома з метастазами, і який після встановлення діагнозу 03 | 0 | 80 | 320 | о | щомісячно піддавався оперативному втручанню, 71111711 14 | зго | зго | о | одержав б доз ідіотипової вакцини, що містила 28 | 640 | з20 | о | Ар2 МАБр 1Е10 та гель гідроксиду алюмінію (2мг 56 | 640 | 640 | о | Маб на дозу), на дні 0, 14, 28, 42, 56. Впродовж 04 | 0 101010 | цього періоду цей пацієнт одержав також гангліо- 7 | 14 | 160 | 80 | тво | зидну вакцину, що містила 200мкг гангліозиду 0128 | 1280. 80 | 160 | МепсСісаМ3-МУ55Р та Мопіапіде ІБА 51 як ад'ювант, 015 | 2560. 640 | 1560 | на дні 7, 21, 35, 49, 63. Після завершення цієї схе- ми проведення вакцинації, пацієнта щомісячно
Приклад 5: Схема вакцинації пацієнтів, що впродовж двох місяців ревакцинували обома вак- мають ракове захворення, ідіотиповою вакциною, цинами одночасно. Впродовж періоду вакцинації що містить ТЕ10 АЙ? МАЙ, адсорбоване гідрокси- нові ураження не з'явились і стан пацієнта був дом алюмінію добрим. ,
З метою демонстрації безпечності та імуно- Приклад 7: Розпізнавання пухлинних тканин генності ідіотипової вакцини, що містить мишаче МАБр 147 І антиїдіотипове МАБ 1Е10О (патенти СІЛА Мо Гангліозид МеийссоМ3 розпізнається МА 5,817,513 та Мо 6,063,379) та гідроксид алюмінію 147 Ізаявка на патент УМО 99/40119). У цьому як ад'ювант, провели клінічне випробування на 20 прикладі наведено результати розпізнавання пух- пацієнтах із генералізованою злоякісною мелано- линних тканин цим антитілом. мою, для яких не існувало жодного іншого прийня- Формалінізовану тканину заливали парафіном. тного онкоспецифічного лікування. Для проведення гістологічних досліджень викорис-
Згадані пацієнти одержали 4 дози вакцини, що товували зрізи з гематоксилін-еозиновим забарв- містили 2мг 1Е10 Маб. Проби крові відбирали пе- ленням. ред лікування та через 14 днів після кожної вакци- Ці зрізи піддавали імунному фарбуванню ком- нації для звичайних біохімічних аналізів та для плексом біотин-стрептавідин-пероксидаза (ЇХсу визначення сироваткових титрів антитіл проти СМ. (Н5и 5.М.) та Рейн Л. (Каїпе І), 1981, 4). 1Е10 Маб ідіотипу та гангліозиду Меибс-СМ3. Ти- Нівюспет Суюоспет., 29:1349-1353). Стисло, па- три антитіл визначали шляхом твердофазного рафін видаляли, регідратовані зрізи обробляли 395 імуноферментного аналізу. До позитивних відно- розчином НгОг5 у метанолі впродовж Зохв для лік- сили значення, які дорівнювали або були більши- відування активності ендогенної пероксидази. Піс- ми за 0,15. ля інкубування з МАБ 14Е7 (нерозбавленим) впро-
Введення вакцини викликало у пацієнтів озна- довж год при кімнатній температурі, додавали ки слабкої токсичності, яка, за критеріями Всесвіт- біотинільовані антимишачі імуноглобуліни та коМм- ньої організації охорони здоров'я, відносилась до | плекс стрептавідину-пероксидази (фірма та І! ступеня. Бакорайв) при кімнатній температурі; між періода-
У 16 з 17 пацієнтів, які були залучені до ви- ми інкубування зрізи промивали буферним розчи- пробування, з'являлась сильна гуморальна імунна ном трис-НСІ. Пероксидазну реакцію (РОБ) прояв- відповідь (ДО АБЗ), яка виявлялась після введен- ляли змл розчину трис-НСІ, 0,005мл буферного ня 2 доз або З доз вакцини. Аналіз специфічності розчину, що містив до 3095 Н2О» та Змл розчину 3- цього АБЗ показав переважне розпізнавання сиро- З-діамінобензидину. ватками пацієнтів ЛЕ1О Маб, порівняно з іншими // Після промивання контрастованою гематокси- контрольними моноклональними антитілами того ліном водою (фірма Мауєег), зрізи заливали гісто- саме ізотипу, що дозволяє припустити можливість погічним середовищем, що містило бальзам, і на- індукування ідіотип-специфічної складової у гумо- кривали покрівним склом. Ферментативна реакція ральній імунній відповіді на 1Е1О Мар. Це було дає брунатне забарвлення. підтверджено сильною реактивністю сироваток Свіжі біопсійні зразки патологічних тканин проти фрагментів Е(ар)2 цього моноклонального одержували через год після оперативного втру- антитіла із середнім титром 1:15000 (титри у ме- чання. Усі тканини промивали фізіологічним роз-
чином, негайно заморожували у рідкому азоті і шачого МАР РЗ у повному ад'юванті Фрейнда з зберігали замороженими при температурі -80260. подальшою реїімунізацією 5Омкг МАБ, емульгова-
Заморожені фрагменти нарізали на кріостаті ного у неповному ад'юванті Фрейнда. Через три
Г еіса при температурі -25"С. Одержували послідо- дні збирали клітини лімфовузлів і піддавали їх ви- вні 5мкм зрізи, сушили їх на повітрі і негайно вико- пробуванню на проліферацію з різними концент- ристовували або зберігали при температурі -207С раціями МАБ РЗ, АЗ, 1Е10 тасз». загорненими у алюмінієву фольгу; у подальшому Фіг.2: Мишей лінії ВаІр/с імунізували підшкірно зрізи фіксували 495 розчином параформальдегіду 100мкг химерного антитіла РЗ у повному ад'юванті впродовж 20хв. Фрейнда з подальшою реїімунізацією 5Омкг антиті-
У Таблиці ІІ представлені результати імунного ла, емульгованого у неповному ад'юванті Фрейн- фарбування МАБ 14Е7 декількох людських пухлин. да. Через три дні збирали клітини лімфовузлів і
У більш ніж 5095 клітин пухлинних тканин спостері- піддавали їх випробуванню на проліферацію з галось інтенсивне забарвлювання мембрани та різними концентраціями із застосуванням мишачих цитоплазми. Забарвлювання було дуже інтенсив- та химерних антитіл як контролю. ним у разі карцином товстої кишки, матки, яєчника, Фіг.3: Кінетика росту мишачої пухлини В16 у сарком, метастаз до лімфовузлів та головного мишей, імунізованих імунотерапевтичними комбі- мозку раку молочної залози, а також метастаз ме- націями, зокрема, ідіотиповою вакциною, що міс- ланоми. тить АБ2 МАБ 1Е10 та гангліозидною вакциною (2М3-У55Р, що докладно розкрито у Прикладі 3.
Таблиця ЇЇ Фіг.А4А: Еволюція шкірних метастазів у пацієнта з меланомою. Фотографії були зроблені до вакци-
Імунне забарвлювання пухлин МАБ14Е7 нації вакциною МенссОМЗ3//5ЗР/ІЗА 51 та через 2 місяці і 4 місяці після лікування. Спостерігаються
Імунне забарвлювання депігментовані ділянки довкола деяких уражень, п (кількість позитивних стабілізовані ураження; спостерігалось зменшення ухпина зразків/загальна кіль- розміру одного ураження і збільшення розміру кість зразків) одного ураження.
Фіг.5: Еволюція легеневих метастаз у пацієнта з меланомою. Аксіальна комп'ютерна томограма правої верхньої частини легень: розмір ураження ї8х2омм перед вакцинацією вакциною
Пухлини молочної залози МенбсомМЗлЛ/ЗЗР/ИЗА 51; через 4 місяці після вак- та метастази до лімфову- в/в" цинації спостерігається стабілізація ураження. злів Фіг.6: Розпізнавання фрагментів Р(ар)2 АБ2
МАБр 1Е10 та інших моноклональних антитіл того саме ізотипу сироваткою пацієнтів, вакцинованих «Інтенсивне імунне забарвлювання мембрани ідіотиповою вакциною, що містить Ар2 МАЮ ЕТО та цитоплазми спостерігалось більше ніж у та Гель пдроксиду алюмінію як ад ювант. 5095 клітин. Фіг.7: Розпізнавання гангліозидів омМЗ3(Меисс) та ОМЗ(МецйАс) сироваткою пацієнтів, вакцинова-
Фіг1: Еутимічних мишей лінії ВаІр/с та безти- них ідіотиповою вакциною, що містить Ар2 МАР мусних мишей імунізували підшкірно 100мкг ми- 1ЕТ10 та гель гідроксиду алюмінію як ад'ювант.
ФІГ. 1 ФІГ. 2 4 шо 00 . вуз вАЗ МА іо - га і 80 --і ШЕ кА годо Г-
РА зе я за 45 во 8 пов й й
Індекс стимуляції МАБ
ФІГ. 3
ФІТ. 4
Бе Й ще й
Я Е ї 2 ротом
Ше / ж ВМ Ме Ася НІШ їй -е-коміс1о
В е ра ях щем ва а Е й - й певеня Ку ВИВАюТА ча З т . яння вв І ; « і і ї
В. Ши ра ; !
Ім : 2 9 яз» Шан : це я се їй В а ролей стіни Й . я бо же бе і З
ФІГ. 5
К Й -к Й ті з ; 4
З от : ТЕ їх Пацієнт 5 ЗА Пацієнкє
Е їх т з ; 5 ден - уко о с ї я Зенннтн як т ск ; "і Лацієнт 9. в не вка 724 Пацієнт 14 х
Я : А 5 і - -- ь ее ія : фтх т ек ся
Ортична з Націєнт 6 5
ТУСТИНА сх ши -3 Націєнт І? 405 вм ох - те пні
В й ш
Ки ШИ - -, ні с «е. и т х
В дк і Шен В ак ВС, ТК дні
ФІГ. 7
ЩІ Пен й ! ТІ Моцікнт 8 г: жені ре одн наш - ШИ пі І нь з / кій | щі зр чсти іп я типи дж 23 Пежент 9 Я КЗ хоїсне 14 й у, п х
У я й ї Ей вн
Кін ай
Оптична СЗТ ху ду йти прути кутя падлина хв а яка мн и ШИН Ді певні рин
НЯ Я щі х - іст яна й ення ож мо Зо бути даю
Нв племені ж хуєююсі мит петля ою Дю
Комп'ютерна верстка 0. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим.
Міністерство освіти і науки України
Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна
ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UA2003108988A 2001-04-06 2002-08-04 Імунотерапевтичні комбінації для лікування пухлин, які надекспресують гангліозиди UA76745C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) 2001-04-06 2002-04-08 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76745C2 true UA76745C2 (uk) 2006-09-15

Family

ID=40291118

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003108989A UA75393C2 (en) 2001-04-06 2002-08-04 Chimeric monoclonal antibody, identifying gangliosides containing n-glycolyl sialic acid, cells line producing it and pharmaceutical compositions containing it
UA2003108988A UA76745C2 (uk) 2001-04-06 2002-08-04 Імунотерапевтичні комбінації для лікування пухлин, які надекспресують гангліозиди
UAA200512270A UA86768C2 (uk) 2001-04-06 2005-12-20 ХИМЕРНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ОДЕРЖАНЕ ІЗ МИШАЧОГО АНТИІДІОТИПІЧНОГО МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТІЛА 1Е10, ЩО РОЗПІЗНАЄ МИШАЧЕ MAbP3

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2003108989A UA75393C2 (en) 2001-04-06 2002-08-04 Chimeric monoclonal antibody, identifying gangliosides containing n-glycolyl sialic acid, cells line producing it and pharmaceutical compositions containing it

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200512270A UA86768C2 (uk) 2001-04-06 2005-12-20 ХИМЕРНЕ МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО, ОДЕРЖАНЕ ІЗ МИШАЧОГО АНТИІДІОТИПІЧНОГО МОНОКЛОНАЛЬНОГО АНТИТІЛА 1Е10, ЩО РОЗПІЗНАЄ МИШАЧЕ MAbP3

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20040253233A1 (uk)
EP (3) EP1798243B1 (uk)
JP (2) JP4366080B2 (uk)
KR (3) KR100946168B1 (uk)
CN (3) CN100349920C (uk)
AR (2) AR033123A1 (uk)
AT (3) ATE378356T1 (uk)
AU (3) AU2002308348B2 (uk)
BG (2) BG66293B1 (uk)
BR (3) BR0208675A (uk)
CA (2) CA2441845C (uk)
CU (1) CU23007A1 (uk)
CZ (2) CZ304424B6 (uk)
DE (2) DE60223547T2 (uk)
DK (2) DK1384726T3 (uk)
EA (2) EA006936B1 (uk)
EC (2) ECSP034787A (uk)
ES (2) ES2296986T3 (uk)
HR (2) HRP20030805B1 (uk)
HU (2) HU228106B1 (uk)
IL (2) IL158246A0 (uk)
IS (2) IS6965A (uk)
MX (2) MXPA03008738A (uk)
MY (3) MY145703A (uk)
NO (2) NO20034437L (uk)
NZ (2) NZ528598A (uk)
PE (1) PE20020972A1 (uk)
PL (2) PL371770A1 (uk)
PT (2) PT1384726E (uk)
SG (1) SG161737A1 (uk)
SI (2) SI1384726T1 (uk)
SK (2) SK287914B6 (uk)
UA (3) UA75393C2 (uk)
UY (2) UY27243A1 (uk)
WO (2) WO2002081496A2 (uk)
ZA (2) ZA200307585B (uk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
CN103143004A (zh) * 2005-02-04 2013-06-12 萨瓦克公司 存活蛋白肽疫苗
FI20055398A0 (fi) * 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
CN105017423B (zh) * 2005-08-11 2019-06-04 阿皮·马托西安-罗杰斯 用于自身免疫性疾病治疗和诊断的TCR-V-β相关肽
WO2007024535A2 (en) * 2005-08-19 2007-03-01 Wyeth Antagonist antibodies against gdf-8 and uses in treatment of als and other gdf-8-associated disorders
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) * 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
EP2255787A4 (en) * 2008-02-22 2014-08-27 Katayama Chemical Ind Co Ltd SYNTHETIC GLYCOLIPIDE-BASED LIPOSOMES
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI445716B (zh) 2008-09-12 2014-07-21 Rinat Neuroscience Corp Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
CN102421801B (zh) * 2009-03-10 2016-03-16 比奥根Ma公司 抗-bcma抗体
SG174992A1 (en) 2009-04-01 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CU23736A1 (es) * 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
WO2011026242A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
CA2824389A1 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Emory University Antibodies directed against influenza
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
JP6433889B2 (ja) 2012-06-15 2018-12-05 ファイザー・インク Ｇｄｆ−８に対する改善された拮抗抗体およびその使用
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
HRP20240939T1 (hr) 2013-12-17 2024-10-25 Genentech, Inc. Anti-cd3 protutijela i metode uporabe
SG11201607258SA (en) * 2014-04-10 2016-10-28 Obi Pharma Inc Antibodies, pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
JP6871874B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
EP3548071A4 (en) 2016-11-30 2020-07-15 OncoMed Pharmaceuticals, Inc. CANCER TREATMENT METHODS INCLUDING TIGIT BINDING AGENTS
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
ES2144440T3 (es) * 1992-08-18 2000-06-16 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales que reconocen el receptor del factor de crecimiento epidermico, celulas y metodos para su produccion y compuestos que los contienen.
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
ES2166770T3 (es) * 1993-12-09 2002-05-01 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales contra gangliosidos y sus utilizaciones en la inmunoterapia activa especifica de tumores malignos.
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
CA2441845C (en) 2011-06-07
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
HK1066818A1 (en) 2005-04-01
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
ZA200307585B (en) 2004-09-16
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
NZ528598A (en) 2005-03-24
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
CN1535282A (zh) 2004-10-06
HU228105B1 (en) 2012-11-28
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
MY157372A (en) 2016-06-15
NO331533B1 (no) 2012-01-23
UA75393C2 (en) 2006-04-17
CN1507452A (zh) 2004-06-23
CN101054417B (zh) 2012-07-11
CU23007A1 (es) 2004-12-17
IL158246A (en) 2010-05-31
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
AR033123A1 (es) 2003-12-03
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
CZ296276B6 (cs) 2006-02-15
MY137078A (en) 2008-12-31
HK1070080A1 (zh) 2005-06-10
HU228106B1 (en) 2012-11-28
IS6965A (is) 2003-09-23
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
PL371770A1 (en) 2005-06-27
HRP20030806B1 (hr) 2011-11-30
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
AR033122A1 (es) 2003-12-03
IS2701B (is) 2010-11-15
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
EA006936B1 (ru) 2006-06-30
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
NO20034436L (no) 2003-12-02
ECSP034788A (es) 2004-01-28
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
NO20034437L (no) 2003-12-02
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
UA86768C2 (uk) 2009-05-25
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
ECSP034787A (es) 2004-01-28
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
SG161737A1 (en) 2010-06-29
PT1384726E (pt) 2008-12-05
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
BR0208676A (pt) 2008-04-08
CN101054417A (zh) 2007-10-17
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
SK287783B6 (sk) 2011-09-05
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
UY27242A1 (es) 2002-07-31
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
IL158246A0 (en) 2004-05-12
CN1319991C (zh) 2007-06-06
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
HRP20030805B1 (hr) 2011-11-30
US8758753B2 (en) 2014-06-24
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
NZ528599A (en) 2005-03-24
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
BG66293B1 (en) 2013-02-28
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
US20100297008A1 (en) 2010-11-25
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
ZA200307679B (en) 2005-03-30
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
PL371937A1 (en) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18
UY27243A1 (es) 2002-09-30
CN100349920C (zh) 2007-11-21
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
BR0208675A (pt) 2004-08-03
MY145703A (en) 2012-03-30
PT1411064E (pt) 2008-02-12
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
ATE378356T1 (de) 2007-11-15
BG108227A (bg) 2005-04-30
BG108228A (bg) 2005-04-30
IS6964A (is) 2003-09-23
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
CA2443372C (en) 2013-05-28
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
PL208109B1 (pl) 2011-03-31
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76745C2 (uk) Імунотерапевтичні комбінації для лікування пухлин, які надекспресують гангліозиди
AU2007259667B2 (en) SPARC-derived tumor rejection antigenic peptides and medicaments comprising the same
ES2373055T3 (es) Péptido antígeno de rechazo de cáncer derivado de glipican-3 (gpc3) para uso en pacientes positivos a la hla-a2 y producto farmacéutico que comprende el antígeno.
EA032364B1 (ru) Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая коровый белок вируса гепатита в, и вакцина, содержащая указанную молекулу
CN102746381B (zh) 一种幽门螺杆菌抗原hla限制性免疫显性表位肽及其制备方法和应用
CN112513635A (zh) 预测人体免疫反应的方法
AU2012203085B2 (en) Antibody produced using ostrich and method for production thereof
Ferrone Melanoma, immune surveillance, and immunotherapy.
CN1616109A (zh) MG7－Ag模拟表位构建胃癌特异性多表位基因疫苗的方法
HK1066818B (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides
HK40042743A (en) Method for predicting human immune response
BRPI0614590B1 (pt) Peptídeos antigênicos de rejeição tumoral derivado de glipicano-3 (gpc3) úteis para pacientes hla-a2 positivos, e produto farmacêutico contendo os mesmos