EA006936B1 - Иммунотерапевтические комбинации для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды - Google Patents

Иммунотерапевтические комбинации для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды Download PDF

Info

Publication number
EA006936B1
EA006936B1 EA200301097A EA200301097A EA006936B1 EA 006936 B1 EA006936 B1 EA 006936B1 EA 200301097 A EA200301097 A EA 200301097A EA 200301097 A EA200301097 A EA 200301097A EA 006936 B1 EA006936 B1 EA 006936B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
vaccine
vaccines
antibody
gangliosides
idiotypic
Prior art date
Application number
EA200301097A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301097A1 (ru
Inventor
Луис Энрике Фернандес Молина
Ана Мария Васкес Лопес
Роландо Перес Родригес
Алексис Перес Гонсалес
Адриана Карр Перес
Йильдиан Диас Родригес
Мауро А. Альфонсо Фернандес
Original Assignee
Сентро Де Инмунология Молекулар
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сентро Де Инмунология Молекулар filed Critical Сентро Де Инмунология Молекулар
Publication of EA200301097A1 publication Critical patent/EA200301097A1/ru
Publication of EA006936B1 publication Critical patent/EA006936B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к области иммунологии и, более конкретно, к иммунотерапевтическим комбинациям, используемым для регуляции роста и/или пролиферации клеток опухолей. С использованием данного изобретения наблюдали терапевтическое действие против опухолей в результате комбинирования идиотипических вакцин, главным активным ингредиентом которых является антиганглиозидное антитело (Ab1), с идиотипическими вакцинами, главным активным ингредиентом которых является антиидиотипическое антитело (Ab2), полученное против антиганглиозидного антитела, или вакцин, главным активным ингредиентом которых является один или более ганглиозидов. Описаны комбинации этих вакцин, которые проявляют синергическое терапевтическое действие против опухолей, а также способ лечения злокачественных опухолей с использованием таких комбинаций. Описанные комбинации могут быть применены к пациентам с опухолями в различных клинических состояниях, экспрессирующими ганглиозиды.

Description

Данное изобретение относится к медицине человека и, в частности, к терапевтическим вакцинам, которые индуцируют иммунную реакцию на опухоли, сверхэкспрессирующие ганглиозиды.
Предпосылки изобретения
Ганглиозиды являются компонентами плазматических мембран большинства клеток млекопитающих. Даже при экспрессии этих гликосфинголипидов в нормальных тканях они являются очень привлекательными мишенями для иммунотерапии вследствие характера экспрессии во время злокачественной трансформации клеток (Накотоп, 8. Апп. Кеу. Вюсйет. 50; 1981:733-764; Накотоп, Сапсег Кек. 45; 1985:2405-2414; 1пе, К.Б., е! а1., 1п: Тйегареийс топос1опа1 ап11Ьоб1ек. ВотгеЬаеск, С.А.К., апб Ьатпск, Τ\ν. (Ебк.). М 8!оск!оп Ргекк, 1990, рр. 75-94).
Сахаридная природа ганглиозидов, вместе с фактом, что они являются аутоантигенами, делает их очень слабыми иммуногенными молекулами. Были использованы некоторые стратегии для увеличения иммуногенности этих антигенов. Они основаны на представлении ганглиозидов иммунной системе в отличающейся молекулярной среде. Одной из подобных стратегий представления было применение конъюгированных вакцин, в которых этот сахаридный антиген ковалентно связан с белком-носителем, где этот носитель является очень иммуногенным для Т-клеток. Это позволяет получить сильную и продолжительно сохраняющуюся иммунную реакцию в виде антител. С использованием этой процедуры удалось индуцировать 1дО-антитела против таких ганглиозидов, хотя титры после повторной иммунизации были более низкими в сравнении с титрами, получаемыми в классической иммунной реакции против тимус-независимых антигенов (НеШпд, Б. е! а1. Сапсег Кек. 54; 1994:197-203; НеШпд, Б. е! а1. Сапсег Кек. 55; 1995:2783-2788; Ыушдк!оп РО е! а1. Сапсег 1ттипо1 1ттипо1йег 45; 1997:10-19).
Сообщалось, что новые вакцинные композиции индуцируют иммунную реакцию против Ν-ацетилированных и Ν-гликолилированных ганглиозидов. Эти вакцины основаны на гидрофобной конъюгации между ганглиозидами и являются протеолипосомами очень малого размера (У88Р), полученными из связывания белкового комплекса наружной мембраны (ОМРС) из М1ккепа тешпдШФк, грамотрицательной бактерии, с ганглиозидами (ганглиозиды/У88Р) (Ек1еуех Б. е! а1. Уассше 18; 1999: 190-197; Ра!еп!к И8 5788985 и И8 6149921). Вакцины, состоящие из ганглиозида ОМ3/У88Р или ганглиозида (МиОсОМ3)/У88Р, индуцировали высокие титры антител 1дМ и 1дО, специфических против ОМ3 и МиОсОМ3.
В других отношениях, вакцинация ОМ3/У88Р увеличивала выживание мышей, несущих меланому В16, она уменьшала также объемы опухолей и увеличивала скорость отторжения подкожных трансплантатов этой опухоли (А1опко е! а1. 1п!. 1 Опсо1оду 15; 1999: 59-66; Саг, А. е! а1., Ме1апота Кекеатсй, в печати).
Теория идиотипической сети, предложенная 1етпе (1етпе, Ν.Κ. Апп. 1ттипо1. 125С; 1974:373-389), привлекла внимание к иммунной системе как сети антител со сложным распределением взаимодействий между ними и несколькими природными антигенами, причем эти взаимодействия происходят через вариабельные области, или идиотип (И), и иммунная система регулируется посредством области контакта идиотип-антиидиотип. Теория 1етпе поддержала новые стратегии для активной иммунотерапии рака (А1) на основе использования антиидиотипических вакцин. Вакцинацию проводят антителом (АЬ1), которое узнает опухолеспецифический антиген, что индуцирует антиидиотипические антитела (АЬ2). Эти антиидиотипические антитела имитируют номинальный антиген и, в свою очередь, они генерируют антиантиидиотипические антитела (АЬ3) против опухолеспецифического антитела (8сйтоШпд 1, е! а1. НуЬйбота 14; 1995:183-186). С другой стороны, сообщалась индукция иммунной реакции против опухолеспецифических антигенов после вакцинации анти-И-антителами (АЬ2) (Каусйаийшт, 8. е! а1. 1. 1ттипо1. 137; 1986:1743-1749; Каусйаийшг, 8. е! а1. 1. 1ттипо1. 139; 1987:3902-3910; Вйа!!асйагуа-Сйайег)ее, М. е! а1., 1. 1ттипо1. 139; 1987:1354-1360; Вйайасйагуа-Сйайедее, М. е! а1., 1. 1ттипо1. 141; 1988:1398-1403; Нег1уп, Ό. е! а1. 1п!егп. Кеу. 1ттипо1. 4; 1989:347-357; Сйеп, Ζ-1. е! а1. Се11. 1тт. 1ттипо1йег. Сапсег; 1990:351359; Нег1уп, Ό. е! а1. 1п У1уо 5; 1991:615-624; Бигиуа, А. е! а1. Апйсапсет Кек. 12; 1992:27-32; М1!!е1тап, А. е! а1. Ргос. Мб. Асаб. 8с1. И8А 89; 1992:466-470; Эитгап!, ЬО. е! а1. Сапсег Кек. 54; 1994:4837-4840; М1!!е1тап, А. е! а1. Сапсег Кек. 54; 1994:415-421; 8сйтй1, Н. е! а1. НуЬпбота 13; 1994:389-396; СйакгоЬайу, М. е! а1. 1. 1ттипо!йег. 18; 1995:95-103; СйакгоЬайу, М. е! а1. Сапсег Кек. 55; 1995:1525-1530; Бооп, КА. е! а1. С1ш. Сапсег Кек. 1; 1995:1285-1294; Нег1уп, Ό. е! а1. НуЬпбота 14; 1995:159-166; 8с1еЬикй, Н. е! а1. НуЬпбота 14; 1995:167-174; Нег1ш, Ό. е! а1. Сапсег 1ттипо1. 1ттипо!йег. 43; 1996:65-76).
Альтернативой, касающейся применения антител АЬ2 и увеличения иммуногенности сахаридных остатков, является возможность того, что такие сахаридные эпитопы могут быть представлены белковым эпитопом на молекуле антитела. В самом деле, были получены многие из этих анти-1б-антител; они имитируют ганглиозиды, в высокой степени экспрессирующиеся в опухолевых клетках, такие как ОМ3, ΟΌ3 и ΟΌ2 (Уаташо!о, 8 е! а1. 1. МИ. Сапсег 1пк!. 82; 1990:1757-1760; Сйартап, Р.В. е! а1. 1. С1ш. 1пуек! 88; 1991:186-192; Сйеипд Ν-Κ V, е! а1. 1п! 1 Сапсег 54; 1993:499-505; 8а1ей МК е! а1. 1 1ттипо1 151; 1993:3390-3398; 8еп О. е! а1. 1 Iшшипоίйе^ару 21; 1998: 75-83).
Многообещающие результаты были получены из клинических испытаний на пациентах со злокачественными опухолями использованием антител АЬ2, вводимых одновременно с ВСО или 0821 в ка
- 1 006936 честве адъюванта (МсСайету М. е! а1. С1ш Сапсег Кек 2; 1996: 679-686; Рооп КА. е! а1. С1т Сапсег Кек. 4; 1998:1117-1124).
Из предшествующего уровня знаний известно моноклональное антитело Р3 (депозитный номер ЕСАСС 94113026), которое специфически узнает сиаловую кислоту в Ν-гликолил-содержащих моносиало- и дисиалоганглиозидах. Это антитело МАЬ АЫ узнает антигены на опухолях молочной железы человека и меланомах (патент США И8 5788985; Уахдиех АМ. е! а1. НуЬпбота 14; 1995:551-556; Могепо Е. е! а1. С1усоЬю1оду 8; 1998: 695-705; Мащиша С. е! а1. Сапсег Кек 56; 1996:5166-5175; Сагг, А. Е! а1. НуЬпбота 19(3); 2000:241-247).
Антиидиотипическое антитело 1Е10 (АЬ2 МАЬ 1Е10) (депозитный номер ЕСАСС 97112901), полученное путем иммунизации МАЬ Р3, является антителом гамма-типа (не внутреннее изображение). АЬ2 МАЬ 1Е10 показало противоопухолевое действие на рост опухолей молочной железы и меланом (патент США И8 6063379; Уахдиех е! а1. НуЬпбота 14; 1995:183-186; Уахдиех е! а1. Опсо1оду Керойк 7; 2000:751756).
В предыдущем уровне знаний нет данных о применении комбинации между вакцинами, содержащими ганглиозиды, и фармацевтическими композициями, содержащими антитела против ганглиозидов (АЬ1) , или антиидиотипические антитела (АЬ2), называемыми идиотипическими вакцинами; нет данных также о применении комбинаций идиотипической вакцины АЬ1 с идиотипической вакциной АЬ2.
Данное изобретение относится к применению всех возможных описанных вакцинных комбинаций для потенцирования действия, которое каждая из них оказывает отдельно.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции или комбинации фармацевтических композиций, применимых для иммунотерапии злокачественной опухоли, в частности, для опухолей, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды, и она содержит по меньшей мере два из следующих соединений:
(A) Идиотипическую вакцину, содержащую антиганглиозидное антитело (АЬ1);
(B) Идиотипическую вакцину, содержащую антиидиотипическое антитело (АЬ2) против антиганглиозидного антитела; и (C) Вакцину, содержащую ганглиозид.
Эта фармацевтическая композиция или комбинация фармацевтических композиций может иметь А плюс В или А плюс С или В плюс С.
Предпочтительной является фармацевтическая композиция или комбинация фармацевтических композиций, где А может быть идиотипической вакциной, содержащей мышиное МАЬ Р3 с депозитным номером ЕСАСС 94113026; и где В может быть идиотипической вакциной, содержащей мышиное антиидиотипическое антитело 1Е10 с депозитным номером ЕСАСС 97112901, и где С может быть вакциной, содержащей Ν-гликолил- СМ3- (№иСсСМ3) или №ацетил-СМ3 (№иАсСМ3)-ганглиозиды.
В данном изобретении А плюс В или А плюс С или В плюс С могут вводиться одновременно или попеременно.
Композиции данного изобретения могут быть применимы в лечении злокачественной опухоли, в частности, такой, при которой характерна сверхэкспрессия ганглиозидов, а также злокачественной опухоли легкого, молочной железы, пищеварительной системы, мочеполовой системы, меланом, сарком, и таких ее форм, которые происходят из нейроэктодермальной ткани.
В данном изобретении описана также схема введения этих фармацевтических композиций или комбинации фармацевтических композиций для лечения млекопитающих.
В данном изобретении описан также способ, который предусматривает введение млекопитающим фармацевтической композиции или комбинации фармацевтических композиций, описанных ранее, для предупреждения или лечения рака молочной железы, легкого, пищеварительной системы, мочеполовой системы, меланом, сарком и рака нейроэктодермального происхождения.
1. Получение вакцины, содержащей ганглиозиды.
Вакцины, содержащие ганглиозиды, получают в соответствии с описанием Ейегех е! а1. Уассше 18, 1999; 190-197 и в патентах США 5788985 и И8 6149921. Они включают в себя протеолипосомы очень малого размера (У88Р), полученные из связывания белкового комплекса наружной мембраны (ОМРС) из грамотрицательного бактериального штамма, №1ккейа тешпдбтбщ, с синтетическими или природными ганглиозидами (У88Р-С). Ганглиозидами могут быть (№иСсСМ3), СЭ3 или (№иАсСМ3).
2. Получение идиотипических вакцин.
Эти фармацевтические композиции получают в соответствии с описаниями патентов США 5817513 и 6063379. Эта вакцина содержит мышиные антиганглиозидные моноклональные антитела, такие как МАЬ Р3, или мышиные антиидиотипические моноклональные антитела, такие как МАЬ 1Е10, которые узнают антиганглиозидные моноклональные антитела.
3. Иммунотерапевтические комбинации, которые потенцируют иммунную реакцию и противоопухолевое действие ганглиозидных вакцин и идиотипических вакцин в моделях животных.
Указанные процедуры могут быть использованы на мышах или любых других видах млекопитающих. Компонентами комбинации являются ганглиозидная вакцина и идиотипическая вакцина; они могут
- 2 006936 быть объединены различными способами.
В одной комбинации животные могут быть иммунизированы 3-10 дозами в диапазоне 25 мкг-1 мг мышиного антиганглиозидного моноклонального антитела; интервал между дозами может составлять 7 и 14 дней. Во время этого периода животные получают 3-10 доз в диапазоне 60-1000 мкг ганглиозидной вакцины, с интервалом между дозами 7-14 дней.
В другой комбинации животные могут быть иммунизированы 3-10 дозами в диапазоне 25 мкг-1 мг мышиного антиидиотипического антитела, специфического против антиганглиозидного антитела; интервал между дозами может быть 7-14 дней. Во время этого периода животные получают 3-10 доз в диапазоне 60-1000 мкг ганглиозидной вакцины, с интервалом между дозами 7-14 дней.
Оба типа вакцин можно вводить одновременно или попеременно. Эти вакцины могут быть приготовлены в виде отдельных продуктов или в виде вакцинной композиции при их одновременном введении. При попеременном введении вакцин интервалы между разными типами вакцин могут составлять 37 дней. Вакцины вводят в адъюванте, которым может быть гидроксид алюминия (62,5 мкг-2,5 мг), Моп1ашбе 18 А 51 (0,1-1,2 мл на дозу) или любой другой подходящий адъювант. Общий объем для каждой дозы может быть 10 мкл-2 мл.
Вакцины, содержащие ганглиозиды, могут быть введены интрадермально, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, через слизистую оболочку или комбинациями этих способов. Такие же способы введения могут быть использованы для введения вакцин, содержащих антитела.
Иммунотерапевтические комбинации увеличивают иммунную реакцию в виде антител, а также клеточную иммунную реакцию у обработанных животных.
Время появления локальных опухолей, объем опухоли и выживание обработанных субъектов сравнивают с теми же самыми параметрами в контрольной группе для оценки эффективности иммунотерапевтических комбинаций. При сравнении этих параметров между обработанной и контрольной группами можно наблюдать более короткое время появления локальных опухолей, уменьшение объема опухоли и увеличение выживания в группе, обработанной терапевтическими комбинациями согласно изобретению. Контрольными группами являются не только животные, обработанные адъювантом, но также группы, обработанные только одной вакциной вместо их комбинаций.
4. Иммунотерапевтические комбинации, которые потенцируют иммунную реакцию и противоопухолевое действие ганглиозидных вакцин и идиотипических вакцин у человека.
Описанная ранее процедура может быть применена к пациентам со злокачественными опухолями в различных клинических стадиях и, конкретно, с опухолями, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды, а также опухолями легкого, молочной железы, пищеварительной системы, мочеполовой системы, меланомам, саркомам и опухолями нейроэктодермального происхождения.
В одной комбинации пациенты могут быть иммунизированы 3-10 дозами в диапазоне 0,1-5 мг мышиного антиганглиозидного моноклонального антитела; интервал между дозами может составлять 7 и 14 дней. Во время этого периода пациенты получают 3-10 доз в диапазоне 60-1000 мкг ганглиозидной вакцины, интервал между дозами может составлять 7-14 дней.
Во второй комбинации пациенты могут быть иммунизированы 3-10 дозами в диапазоне 0,1-5 мг мышиного антиидиотипического антитела, специфичного в отношении антиганглиозидного антитела; интервал между дозами может составлять 7-14 дней. Во время этого периода пациенты получают 4-6 доз в диапазоне 60-1000 мкг ганглиозидной вакцины, интервал между дозами может быть 7-14 дней.
В третьей комбинации пациенты могут быть иммунизированы мышиным антиганглиозидным моноклональным антителом; дозы, частота и интервалы могут быть такими же, какие описаны ранее.
Во время этого периода пациенты получают 3-10 доз в диапазоне 0,1-2 мг мышиного антиидиотипического антитела, специфичного в отношении антиганглиозидного антитела.
Введение обоих типов вакцин может быть одновременным или попеременным. Эти вакцины могут быть приготовлены в виде отдельных продуктов или в виде вакцинной композиции при их одновременном введении. При попеременном введении вакцин интервалы между разными типами вакцин могут составлять 3-7 дней. Вакцины вводят в адъюванте, которым может быть гидроксид алюминия (1-5 мг на дозу), Моп1ап1бе 18А 51 (0,6-1,2 мл на дозу) или любой другой подходящий адъювант. Общий объем для каждой дозы может составлять 10 мкл-2 мл.
Вакцины, содержащие ганглиозиды, могут быть введены интрадермально, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно, через слизистую оболочку или путем комбинирования этих способов. Такие же способы введения могут быть использованы для введения вакцин, содержащих антитела.
Во время вакцинации некоторые биохимические параметры и титры антител подвергают мониторингу посредством измерений в крови. Частота может составлять 1 неделю - 3 месяца. Клеточный иммунитет исследуют с использованием лимфоцитов пациентов. Экстракции проводят с частотой, колеблющейся от одной недели до трех месяцев.
Наконец, пациенты могут быть повторно иммунизированы обеими вакцинами в указанных выше концентрациях; интервалы между дозами могут составлять 1-6 месяцев. Они могут вводиться одновременно или не одновременно и в течение 1-2 лет.
Приведенная схема вакцинации индуцирует у пациентов усиленную иммунную реакцию в виде ан
- 3 006936 тител и клеточную иммунную реакцию и, следовательно, уменьшает опухолевую нагрузку.
Примеры
Пример 1. Активация антиидиотипических Т2- и антиантиидиотипических ТЗ-клеток в сингенной модели, индуцированная иммунизацией мышиным МАЬ РЗ.
Самок мышей Ва1Ь/с и голых мышей с одной и той же генетической основой в возрасте 6-8 недель иммунизировали подкожно 100 мкг мышиного МАЬ РЗ (антитело против Ν-гликолилированного ганглиозида, депозитный номер ЕСАСС 94113026; Уахсщех е! а1., НуЬпбота 14; 1995: 551-558; Могепо е! а1. С1усоЬю1оду 8; 1998: 695-705) в полном адъюванте Фрейнда (СЕА). Спустя 7 дней мышей повторно иммунизировали 50 мкг этого антитела в неполном адъюванте Фрейнда (1ЕА). В день 10 лимфатические узлы дренажа собирали, и лимфоциты получали продавливанием через шприц. Суспензии клеток использовали в экспериментах по клеточной пролиферации, которую измеряли по включению ЗНтимидина. Пролиферацию лимфоцитов ίη уйго измеряли при культивировании суспензии лимфоцитов в присутствии увеличивающихся концентраций (25-150 мкг/мл) мышиного МАЬ РЗ и его АЬ2 МАЬ 1Е10 (депозитный номер ЕСАСС 97112901). Мышиные МАЬ того же изотипа использовали в качестве контролей. Индексы стимуляции, равные 3 или выше, считали положительными. Лимфоциты, полученные после иммунизации мышей Ва1Ь/с МАЬ РЗ, специфически пролиферировали в присутствии этих МАЬ, и эту пролиферацию не наблюдали при культивировании этих клеток в присутствии мышиного контрольного МАЬ АЗ (1дМ) (Айопко М. е! а1. НуЬпбота 14; 1995: 209-216). Эта пролиферация зависела от присутствия Т-клеток, поскольку ее не получали с клетками лимфатических узлов из иммунизированных РЗ бестимусных мышей пи/пи. Иммунизация мышиным МАЬ РЗ не только индуцировала пролиферацию Тклеток против идиотипа этого АЬ1 МАЬ (Т2), но также индуцировала пролиферацию антиантиидиотипических Т-клеток (ТЗ) , специфичных в отношении мышиного АЬ2 МАЬ 1Е10 (1дС1), но не МАЬ С5 того же самого идиотипа (1§С1) (фиг. 1).
Пример 2. Активация антиидиотипических (Т2) и антиантиидиотипических (ТЗ) Т-клеток, индуцированная иммунизацией химерным антителом РЗ.
Химерное антитело РЗ, аминокислотные последовательности вариабельных областей тяжелой (УН) и легкой (УЬ) цепей которого показаны, соответственно, на фиг. 8 и 9, использовали для иммунизации самок мышей Ва1Ь/с в возрасте 6-8 недель. Для первой подкожной дозы использовали 100 мкг антитела, эмульгированного в АСЕ. Спустя 7 дней животных повторно иммунизировали 50 мкг антитела, эмульгированного в А1Е. В день 10 дренированные лимфатические узлы (ЬЩ собирали, и лимфопролиферативную способность клеток ΕΝ анализировали, инкубируя их в присутствии мышиных и химерных вариантов антител РЗ и АЬ2 1Е10, последовательности вариабельных областей которых показаны на фиг. 1З (тяжелая цепь) и 14 (легкая цепь). Мышиное МАЬ С5 и его химерный вариант использовали в качестве контролей того же изотипа (Патентная заявка \¥О 97/ЗЗ916 А1). Лимфоциты мышей, иммунизированных химерным антителом РЗ, специфически пролиферировали при культивировании в присутствии этого антитела или химерного антитела МАЬ 1Е10, а также при культивировании в присутствии мышиных вариантов этих антител. Специфичность пролиферации демонстрировали с использованием контрольных МАЬ того же самого изотипа. Таким образом, химерное МАЬ РЗ сохраняет способность мышиного варианта индуцировать специфическую пролиферацию антиидиотипических (Т2) и антиантиидиотипических (ТЗ) Т-клеток (фиг. 2).
Пример З: Усиление противоопухолевого действия вакцины СМЗ-У88Р/Моп1ашйе 18А 51 ее комбинированием с вакциной, состоящей из мышиного МАЬ 1Е10, адсорбированного в гидроксиде алюминия.
Группу 6-8-недельных самок мышей С57ВЬ/6 иммунизировали подкожно в дни 0, 14, 28 и 42 50 мкг мышиного МАЬ 1Е10, адсорбированного в гидроксиде алюминия. В дни 7, 21, З5 и 49 мыши получали внутримышечные дозы 120 мкг СМЗ-У88Р/Моп1ашбе 18А 51. Другую группу мышей иммунизировали подобным образом, но иммунизации начинали с вакцинного препарата, содержащего ганглиозид СМЗ. Контрольные группы, отдельно иммунизированные при тех же самых временных интервалах и тем же самым числом доз каждой вакцины или только забуференным фосфатом солевым раствором, использовали в этих экспериментах. В день 6З мышей во всех группах подкожно инокулировали 10000 клеток мышиной опухоли В16. Рост опухолей оценивали во всех группах.
Статистический анализ данных М1хеб Ьшеа1 Райегп использовали для сравнения опухолевого роста между всеми группами и группой контроля, которая получала только ЗФР.
Вакцинация только МАЬ 1Е10 не защищала мышей против контрольного заражения 10000 клеток меланомы В16. Вакцина СМЗ-У88Р вызывала замедление роста опухоли (р<0,05). Комбинация вакцин СМЗ-У88Р и МАЬ 1Е10 приводила к увеличению защитного действия, наблюдаемого только с одной вакциной СМЗ-У88Р (р<0,05) (фиг. З).
Пример 4. Схема иммунизации раковых пациентов ганглиозидной вакциной №иСс-СМЗ/У88Р с использованием МогИашбе 18А 51 в качестве адъюванта.
С целью демонстрации безопасности и иммуногенности иммунизации вакциной №иСс-СМЗ/У88Р с использованием МоШашбе 18А 51 в качестве адъюванта (патент США 5788985 и патент США 6149921) проводили клиническое испытание, в котором 20 пациентов с запущенной злокачественной меланомой,
- 4 006936 которые не поддавались никакой другой опухолеспецифической обработке, иммунизировали этой вакциной.
Эти пациенты получали 9 доз вакцинного препарата, содержащего 200 мкг ганглиозида СМ3. Дозы вводили в дни 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 и 168. В соответствии с назначениями лечащего врача, пациенты получали дополнительные дозы каждые 28 дней после шестого месяца до достижения одного года лечения.
Брали пробы крови для рутинных биохимических определений и для оценки сывороточных титров анти-ЫеиСеМ3-ганглиозидных антител в дни 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 и 332.
Титры антител измеряли при помощи ЕЫ8А. Разведения сыворотки считали положительными, когда величины ΘΌ были равными или большими, чем 0,1 (относительно ΘΌ антиметанола).
Токсичность вакцины №иСсСМ3^88Р/Мои1аш6е Ι8Ά 51 выражалась в эритеме, локальной боли, уплотнении (индурации) в месте инъекции и лихорадке, и это позволило характеризовать токсичность как легкую, степени Ι/ΙΙ, согласно критериям ОМ8.
У пациентов развивались титры специфических антител против №иСеСМ3 (между 1:80 и 1:2560). Детектированный изотип антител включает в себя 1дС и 1дМ (все пациенты) и 1дС (75% пациентов; табл. Ι).
У пациента 01, который вступил в это испытание с диагнозом запущенной злокачественной меланомы (эволюционное метастатическое заболевание, ЕМЭ), наблюдали регресс и стабилизацию некоторых кожных повреждений после двух месяцев лечения с неокрашенными ореолами вокруг этих повреждений, в которых были показаны воспалительный инфильтрат и некроз посредством патологоанатомических исследований в биопсиях (фиг. 4) .
У пациента 02, имеющего диагноз запущенной злокачественной меланомы, наблюдали стабилизацию метастатического повреждения легкого в правой верхней части 18-20 мм, в течение по меньшей мере 4 месяцев (фиг. 5).
Таблица I. Титры антител против №иСеСМ3 у пациентов с запущенной злокачественной меланомой, иммунизированных вакциной №иСсСМ3/У88Р/Мои1ашДе Ι8Ά 51
Пациенты День 1дМ 1дС 1дА
01 0 0 0 0
14 640 80 320
28 320 160 320
56 1280 160 320
02 0 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
03 0 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 0 0 0 0
14 160 80 160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560
Пример 5. Схема иммунизации у раковых пациентов идиотипической вакциной, содержащей осажденное гидроксидом алюминия АЬ2 МАЬ 1Е10.
С целью демонстрации безопасности и иммуногенности идиотипической вакцины, содержащей мышиное антиидиотипическое антитело МАЬ 1Е10 (патент США 5817513 и патент США 6063379) и гидроксид алюминия в качестве адъюванта, проводили клиническое испытание с 20 пациентами с запущенной злокачественной меланомой, которые не поддавались никакой другой опухолеспецифической обработке.
Пациенты получали 4 дозы вакцины, состоящей из 2 мг МАЬ 1Е10. Пробы крови брали до обработки и спустя 14 дней после каждой иммунизации для рутинных биохимических определений и для оценки сывороточных титров антител против идиотипа МАЬ 1Е10 и ганглиозида №иСе-СМ3. Титры антител измеряли при помощи анализа ЕМ8А, причем положительными величинами считали величины, равные или большие 0,15.
Введение вакцины пациентам давало слабую токсичность, классифицируемую как степень Ι и ΙΙ, в соответствии с ОМ8.
- 5 006936
У 16 из 17 оцениваемых пациентов индуцировались сильные реакции в виде антитела 1дС АЬ3, детектируемые после получения 2 или 3 доз этой вакцины. Анализ специфичности этого АЬ3 показал преимущественное узнавание сыворотками пациентов антитела МАЬ 1Е10 в сравнении с контрольными МАЬ других изотипов, что предполагало индукцию идиотип-специфического компонента в реакции в виде антител на МАЬ 1Е10. Это подтверждалось сильной реактивностью сывороток против Е(аЬ')2фрагментов этих МАЬ, с медианой титра 1:15000 (титры от 1:10000 до более, чем 1:100000), с малым узнаванием Е(аЬ' )2-фрагментов контрольных МАЬ, используемых в качестве контролей (фиг. 6).
Антитела, генерированные против №иСсСМ3. были в большинстве случаев как 1дМ, так и 1§С. с титрами 1:4000 и 1:800, соответственно (фиг. 7).
Пациент с диагнозом злокачественной меланомы и метастазами в легких был включен в клиническое испытание; после обработки была показана стабилизация заболевания в течение 8 месяцев, и выживание этого пациента составило 15 месяцев.
Пример 6. Комбинированная иммунизация антиидиотипической вакциной, содержащей АЬ2 МАЬ 1Е10, и №и6с6М3-У88Р-ганглиозидной вакциной.
Пациент с меланомой, имеющий метастазы, которого подвергали хирургии один раз в месяц после диагноза, получал 6 доз идиотипической вакцины, содержащей АЬ2 МАЬ 1Е10 и гель гидроксида алюминия (2 мг МАЬ на дозу), в дни 0, 14, 28, 42, 56. Во время этого периода пациенту вводили также ганглиозидную вакцину, содержащую 200 мкг №и6с6М3-У88Р-ганглиозида и Мои1ашбе 18А 51 в качестве адъюванта, в дни 7, 21, 35, 49, 63. После получения пациентом этой схемы иммунизации его повторно иммунизировали один раз в месяц одновременно обеими вакцинами в течение двух месяцев. В течение этого периода вакцинации не появлялись новые повреждения, и состояние пациента было хорошим.
Пример 7. Узнавание опухолевых тканей МАЬ 14Е7.
Ганглиозид №и6сСМ3 узнается МАЬ 14Е7 (патентная заявка XVО 99/40119). Показано узнавание опухолевых тканей этим антителом.
Фиксированную формалином ткань заливали в парафин. Гистологию оценивали в окрашенных гематоксилином-эозином срезах.
Эти срезы окрашивали иммунологически комплексом биотин-стрептавидин-пероксидаза (Нки, 8.М. апб Раше, Ь. 1981, 1. НШосйет Су!осйет., 29:1349-1353). Вкратце, парафин удаляли и влажные срезы обрабатывали 3% Н2О2 (в метанольном растворе) в течение 30 мин для уменьшения эндогенной пероксидазной активности. После инкубации с МАЬ 14Е7 (чистым) в течение 1 ч при комнатной температуре добавляли биотинилированные антимышиные иммуноглобулины и комплекс стрептавидин-пероксидаза (ЭакораНх) при комнатной температуре; между временными точками инкубации срезы промывали раствором Трис-НС1-буфера. Реакцию (РОЭ) проявляли с использованием 5 мл Трис-НС1, 0,005 мл буферного раствора, содержащего Н2О2, до 30% и 3 мг 3-3-диаминобензидина. После промывания контрастированной гематоксилином водой (Мауег) срезы покрывали бальзамом и накрывали покровным стеклом. Ферментативная реакция придает коричневую окраску.
Свежие биопсии из патологических тканей получали через один час после хирургии. Все ткани промывали солевым раствором и сразу же замораживали в жидком азоте и сохраняли в замороженном виде при -80°С.
Срезы замороженных фрагментов получали в криостате Ьека при -25°С. Получали серийные срезы 5 мкм, сушили их на воздухе и использовали сразу же или сохраняли при -20°С завернутыми в алюминиевую фольгу; после этого срезы фиксировали 4% параформальдегидом в течение 20 мин.
В табл. II показано иммунное окрашивание (окрашивание с использованием иммунной метки) с использованием МАЬ 14Е7 в нескольких опухолях человека. Краситель был очень интенсивным в карциномах ободочной кишки, матки, яичника, саркомах, лимфатических узлах и метастазах рака молочной железы, а также в метастазах меланомы.
Таблица II. Иммунное окрашивание с использованием МАЬ 14Е7
Опухоль Иммунное окрашивание (положительные/общее)
Карциномы ободочной кишки 9/9*
Карциномы матки 2/2*
Карциномы яичника 2/2*
Саркомы 2/2*
Опухоли молочной железы и метастазы лимфатических узлов 6/6*
Метастазы меланомы 2/2*
*Более 50% клеток показали интенсивное иммунное окрашивание мембран и цитоплазмы
- 6 006936
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Мышей Ва1Ь/с (эутимических и бестимусных) иммунизировали подкожно 100 мкг мышиного МЛЬ Р3 в СЕЛ с последующей повторной иммунизацией 50 мкг МАЬ, эмульгированного в ΙΕΑ. Спустя три дня собирали клетки лимфатических узлов, и проводили анализ пролиферации с различными концентрациями МАЬ Р3, А3, 1Е10 и С5.
Фиг. 2. Мышей Ва1Ь/с иммунизировали подкожно 100 мкг химерного антитела Р3 в СЕА с последующей повторной иммунизацией 50 мкг МАЬ, эмульгированного в 1ЕА. Спустя три дня собирали клетки лимфатических узлов и проводили анализ пролиферации с различными концентрациями с использованием мышиных и химерных антител в качестве контроля.
Фиг. 3. Кинетики роста мышиной опухоли В16 у мышей, иммунизированных иммунотерапевтическими комбинациями, в частности, идиотипической вакциной, содержащей АЬ2 МАЬ 1Е10, и СМ3У88Р-ганглиозидной вакциной, как подробно описано в примере 3.
Фиг. 4. Развитие кожных метастазов у пациента с меланомой. Снимки были сделаны до иммунизации вакциной ИеиСсСМ3/У88Р/18А 51 и спустя 2 и 4 месяца после обработки. Наблюдаются неокрашенные ореолы вокруг некоторых повреждений, стабилизированные повреждения, в одном повреждении наблюдали уменьшенный размер и в одном повреждении обнаружили увеличение размера.
Фиг. 5. Развитие метастазов в легких у пациента с меланомой. Левая верхняя часть легкого наблюдалась при помощи аксиальной томографии с использованием компьютера, размер повреждения был 18x20 мм перед иммунизацией вакциной ИеиСсСМ3/У88Р/18А 51, и спустя 4 месяца после иммунизации наблюдали стабилизацию этого повреждения.
Фиг. 6. Узнавание Е (аЬ')2-фрагментов из АЬ2 МАЬ1Е10 и из других МАЬ одного и того же изотипа сывороткой пациентов, иммунизированных идиотипической вакциной, содержащей АЬ2 МАЬ1Е10 и гель гидроксида алюминия в качестве адъюванта.
Фиг. 7. Узнавание ганглиозидов СМ3(ИеиСс) и СМ3(ИеиАс) сывороткой пациентов, иммунизированных идиотипической вакциной, содержащей АЬ2 МАЬ1Е10 и гель гидроксида алюминия в качестве адъюванта.

Claims (11)

1. Иммунотерапевтическая комбинация, используемая для лечения злокачественных опухолей, которые экспрессируют ганглиозиды, содержащая два компонента, выбранные из группы, содержащей (A) вакцину, содержащую мышиное антиганглиозидное моноклональное антитело (АЬ1);
(B) вакцину, содержащую специфическое мышиное антиидиотипическое моноклональное антитело (АЬ2) против антиганглиозидного моноклонального антитела;
(C) ганглиозидную вакцину.
2. Иммунотерапевтическая комбинация по п.1, содержащая компоненты А и С или В и С.
3. Иммунотерапевтическая комбинация по любому из пп.1-2, мышиное антиганглиозидное антитело МАЬ ЕСАСС 94113026.
из где указанная вакцина содержит по по по любому любому любому из из пп.1-2, пп.1-4, пп.1-4, где где где указанная указанная указанная вакцина вакцина вакцина содержит содержит содержит
4. Иммунотерапевтическая комбинация
АЬ2 МАЬ1Е10 ЕСАСС 97112901.
5. Иммунотерапевтическая комбинация ганглиозид ИеиСсСМ3.
6. Иммунотерапевтическая комбинация ганглиозид ИеиАсСМ3.
7. Способ, используемый при лечении злокачественных опухолей, предусматривающий одновременное или попеременное введение компонентов А и С или В и С.
8. Применение иммунотерапевтической комбинации по любому из пп.1-7 для лечения опухолей, экспрессирующих ганглиозиды.
9. Применение по п.8 для лечения опухоли молочной железы, легкого, предстательной железы, пищеварительной системы, мочеполовой системы, меланом, сарком и опухолей из нейроэктодермальных тканей.
10. Способ контроля роста и/или пролиферации клеток опухолей, предусматривающий введение млекопитающему, имеющему одну из таких опухолей, иммунотерапевтической комбинации по любому из пп.1-7.
11. Способ по п.10, где указанным млекопитающим является человек.
EA200301097A 2001-04-06 2002-04-08 Иммунотерапевтические комбинации для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды EA006936B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos
PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) 2001-04-06 2002-04-08 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301097A1 EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
EA006936B1 true EA006936B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=40291118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301097A EA006936B1 (ru) 2001-04-06 2002-04-08 Иммунотерапевтические комбинации для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды
EA200301098A EA006310B1 (ru) 2001-04-06 2002-04-08 Ассоциированные с ганглиозидами рекомбинантные антитела и их применение в диагностике и лечении опухолей

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301098A EA006310B1 (ru) 2001-04-06 2002-04-08 Ассоциированные с ганглиозидами рекомбинантные антитела и их применение в диагностике и лечении опухолей

Country Status (37)

Country Link
US (3) US20050069535A1 (ru)
EP (3) EP1384726B1 (ru)
JP (2) JP4366080B2 (ru)
KR (3) KR100863509B1 (ru)
CN (3) CN101054417B (ru)
AR (2) AR033123A1 (ru)
AT (3) ATE477279T1 (ru)
AU (3) AU2002308348B2 (ru)
BG (2) BG66293B1 (ru)
BR (3) BR0208676B1 (ru)
CA (2) CA2443372C (ru)
CU (1) CU23007A1 (ru)
CZ (2) CZ296276B6 (ru)
DE (2) DE60223547T2 (ru)
DK (2) DK1384726T3 (ru)
EA (2) EA006936B1 (ru)
EC (2) ECSP034788A (ru)
ES (2) ES2296986T3 (ru)
HK (3) HK1066818A1 (ru)
HR (2) HRP20030806B1 (ru)
HU (2) HU228106B1 (ru)
IL (2) IL158246A0 (ru)
IS (2) IS6965A (ru)
MX (2) MXPA03008739A (ru)
MY (3) MY145703A (ru)
NO (2) NO20034437L (ru)
NZ (2) NZ528598A (ru)
PE (1) PE20020972A1 (ru)
PL (2) PL208109B1 (ru)
PT (2) PT1384726E (ru)
SG (1) SG161737A1 (ru)
SI (2) SI1411064T1 (ru)
SK (2) SK287783B6 (ru)
UA (3) UA75393C2 (ru)
UY (2) UY27242A1 (ru)
WO (2) WO2002081496A2 (ru)
ZA (2) ZA200307585B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
CN101111260B (zh) * 2005-02-04 2013-03-20 萨瓦克公司 存活蛋白肽疫苗
FI20055398A0 (fi) 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
EP2594591B1 (en) * 2005-08-11 2018-06-06 Arpi Matossian-Rogers Tcr-v-beta related peptides for treatment and diagnosis of autoimmune disease
JP5415071B2 (ja) * 2005-08-19 2014-02-12 ワイス・エルエルシー Ｇｄｆ−８に対するアンタゴニスト抗体ならびにａｌｓおよびその他のｇｄｆ−８関連障害の処置における使用
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
WO2009104649A1 (ja) * 2008-02-22 2009-08-27 片山化学工業株式会社 合成糖脂質含有リポソーム
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
NZ594985A (en) * 2009-03-10 2013-07-26 Biogen Idec Inc Anti-bcma (b-cell maturation antigen, cd269, tnfrsf17) antibodies
SG174992A1 (en) 2009-04-01 2011-11-28 Genentech Inc Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
CU23736A1 (es) * 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
WO2011026242A1 (en) * 2009-09-03 2011-03-10 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
WO2012096994A2 (en) * 2011-01-10 2012-07-19 Emory University Antibodies directed against influenza
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
MY177331A (en) 2012-06-15 2020-09-12 Pfizer Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
UA120753C2 (uk) 2013-12-17 2020-02-10 Дженентек, Інк. Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20
JP2017512759A (ja) * 2014-04-10 2017-05-25 オービーアイ ファーマ インコーポレイテッド 抗体、前記抗体を産生するハイブリドーマ、前記抗体を含む薬学的組成物及びその用途
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
CA2986928A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
CA3044664C (en) 2016-11-30 2022-11-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
EP0586002B1 (en) * 1992-08-18 2000-01-19 CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
EP0657471B1 (en) * 1993-12-09 2001-10-24 Centro de Inmunologia Molecular Anti ganglioside monoclonal antibodies and their use in the specific active immunotherapy of malignant tumours
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
CA2441845C (en) 2011-06-07
NO20034436L (no) 2003-12-02
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
UA76745C2 (ru) 2006-09-15
BR0208676A (pt) 2008-04-08
CU23007A1 (es) 2004-12-17
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
NO331533B1 (no) 2012-01-23
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
BG108227A (bg) 2005-04-30
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
UY27242A1 (es) 2002-07-31
NZ528598A (en) 2005-03-24
CN101054417A (zh) 2007-10-17
MY157372A (en) 2016-06-15
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
CN1535282A (zh) 2004-10-06
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
MY137078A (en) 2008-12-31
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
CN1319991C (zh) 2007-06-06
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
PL208109B1 (pl) 2011-03-31
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
HK1070080A1 (en) 2005-06-10
NZ528599A (en) 2005-03-24
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
SK287783B6 (sk) 2011-09-05
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
IL158246A (en) 2010-05-31
IS2701B (is) 2010-11-15
IL158246A0 (en) 2004-05-12
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
IS6964A (is) 2003-09-23
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
NO20034437L (no) 2003-12-02
CN101054417B (zh) 2012-07-11
AR033122A1 (es) 2003-12-03
ECSP034787A (es) 2004-01-28
PT1411064E (pt) 2008-02-12
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
AR033123A1 (es) 2003-12-03
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
IS6965A (is) 2003-09-23
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
UY27243A1 (es) 2002-09-30
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
CN100349920C (zh) 2007-11-21
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
HRP20030806B1 (en) 2011-11-30
BG108228A (bg) 2005-04-30
PL371770A1 (en) 2005-06-27
BG66293B1 (en) 2013-02-28
CA2443372C (en) 2013-05-28
MY145703A (en) 2012-03-30
CZ296276B6 (cs) 2006-02-15
US20100297008A1 (en) 2010-11-25
PT1384726E (pt) 2008-12-05
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
ZA200307585B (en) 2004-09-16
SG161737A1 (en) 2010-06-29
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
HK1066818A1 (ru) 2005-04-01
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
UA75393C2 (en) 2006-04-17
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
HU228106B1 (en) 2012-11-28
HRP20030805B1 (en) 2011-11-30
ZA200307679B (en) 2005-03-30
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
US8758753B2 (en) 2014-06-24
HU228105B1 (en) 2012-11-28
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
ATE378356T1 (de) 2007-11-15
BR0208675A (pt) 2004-08-03
PL371937A1 (en) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
UA86768C2 (ru) 2009-05-25
CN1507452A (zh) 2004-06-23
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
ECSP034788A (es) 2004-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006936B1 (ru) Иммунотерапевтические комбинации для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют ганглиозиды
US5208146A (en) Murine monoclonal anti-idiotype antibodies
Merimsky et al. Antigens and antibodies in malignant melanoma
ES2236375T3 (es) Uso de anticuerpos para la vacunacion contra el cancer.
Ritter et al. Analysis of the antibody response to immunization with purified O‐acetyl GD3 gangliosides in patients with malignant melanoma
WO1994005329A1 (en) Stimulation of an antitumor t-cell response using anti-idiotypic antibodies
EP1075184A1 (en) Compositions and methods for active vaccination
Becker et al. Phase I clinical trial on adjuvant active immunotherapy of human gliomas with GD2-conjugate
US20060246056A1 (en) Immunotherapy of rectal cancer
Bystryn Immunology and immunotherapy of human malignant melanoma
CN1233185A (zh) 以核小体为基础的抗肿瘤组合物
Penichet et al. A murine B cell lymphoma expressing human HER2/neu undergoes spontaneous tumor regression and elicits antitumor immunity
Jamasbi Generation of immunoprotection against squamous cell carcinomas by in vitro cultivation and a possible mechanism of action

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU