PL208109B1 - Kombinacja immunoterapeutyczna do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy i jej zastosowanie - Google Patents

Kombinacja immunoterapeutyczna do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy i jej zastosowanie

Info

Publication number
PL208109B1
PL208109B1 PL371937A PL37193702A PL208109B1 PL 208109 B1 PL208109 B1 PL 208109B1 PL 371937 A PL371937 A PL 371937A PL 37193702 A PL37193702 A PL 37193702A PL 208109 B1 PL208109 B1 PL 208109B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
vaccine
ganglioside
gangliosides
antibody
idiotype
Prior art date
Application number
PL371937A
Other languages
English (en)
Other versions
PL371937A1 (pl
Inventor
Molina Luis Enrique Fernández
López Ana Maria Vázquez
RODRíGUEZ ROLANDO PéREZ
González Alexis Pérez
Pérez Adriana Carr
Rodríguez Yildian Díaz
Fernández Mauro A. Alfonso
Del Calvo Adriana Maria Rojas
Original Assignee
Centro Inmunologia Molecular
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro Inmunologia Molecular filed Critical Centro Inmunologia Molecular
Publication of PL371937A1 publication Critical patent/PL371937A1/pl
Publication of PL208109B1 publication Critical patent/PL208109B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/739—Lipopolysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
    • A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3076—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
    • C07K16/3084—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/42—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
    • C07K16/4208—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
    • C07K16/4241—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
    • C07K16/4258—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
    • C07K16/4266—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
    • C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6854—Immunoglobulins
    • G01N33/686—Anti-idiotype
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/567—Framework region [FR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
    • G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
    • G01N2800/7028—Cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57515—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the breast

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest kombinacja immunoterapeutyczna do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy i jej zastosowanie.
Niniejszy wynalazek dotyczy kombinacji immunoterapeutycznej w postaci leku dla ssaków, a zwłaszcza dla ludzi, konkretnie w postaci leczniczych szczepionek, które indukują odpowiedź odpornościową na nowotwory nadwyrażające gangliozydy.
Gangliozydy są składnikami błon plazmatycznych większości komórek ssaczych. Nawet gdy te glikosfingolipidy są wyrażane w normalnych tkankach, są one bardzo atrakcyjnymi celami dla immunoterapii z powodu wzorów ekspresji podczas złośliwej transformacji komórek (Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981: 733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985: 2405-2414; Irie, R. F., i in. Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C.A.K., i Larrick, J.W. (Eds.). M Stockton Press, 1990, str.75-94).
Sacharydowa natura gangliozydów wraz z faktem, że one same są antygenami, czyni je bardzo niskoimmunogennymi cząsteczkami. Pewne terapie stosowano do zwiększenia immunogenności tych antygenów. Opierają się one na prezentacji gangliozydów układowi odpornościowemu w różnym środowisku molekularnym. Jedną z tych strategii było zastosowanie sprzężonych szczepionek, w których antygen sacharydowy jest kowalencyjnie połączony z białkiem nośnikowym, gdzie nośnik jest bardzo immunogenny dla limfocytów T. Umożliwia to uzyskanie silnej i długotrwałej odpowiedzi odpornościowej przeciwciał. Użycie tej procedury umożliwiło powstanie przeciwciał IgG przeciwko takim gangliozydom, chociaż miana po ponownych immunizacjach były mniejsze w porównaniu z mianami uzyskanymi w klasycznej odpowiedzi odpornościowej przeciwko antygenom niezależnym od grasicy (Helling, F i in.. Cancer Res. 54; 1994: 197-203; Helling, F. i in. Cancer Res. 55; 1995: 2783-2788; Livingston PO i in. Cancer Immunol Immunother 45; 1997: 10-19).
Przedstawiono nowe kompozycje szczepionek do indukowania odpowiedzi odpornościowej przeciwko gangliozydom N-acetylowanym i N-glikolizowanym. Szczepionki te oparte są na koniugacji hydrofobowej między gangliozydami i proteoliposomami o bardzo małej wielkości (VSSP) otrzymanymi z połączenia kompleksu białka błony zewnętrznej (OMPC) z Neisseria meningitidis, Gram-ujemnych bakterii, z gangliozydami (gangliozydy/VSSP) (Estevez F. i in. Vaccine 18; 1999: 190-197; opisy patentowe US 5,788,985 i US 6,149,921). Szczepionki utworzone przez gangliozyd GM3/VSSP lub gangliozyd (NeuGcGM3)/VSSP znacznie podniosły wysokie miana przeciwciał IgM i IgG specyficznych przeciwko GM3 i NeuGcGM3.
Poza tym szczepienie GM3/VSSP zwiększyło przeżywalność myszy mających czerniaka B16, zmniejszyło to także objętości guzów i zwiększyło szybkość odrzucania podskórnego przeszczepu nowotworu (Alonso i in. Int. J Oncology 15; 1999: 59-66; Car. A. i in. Melanoma Research, w druku).
Teoria sieci idiotypowej przedstawiona przez Jerne 1974 (Jerne, N.K. Ann. Immunol. 125C; 1974: 373-389), ukazała układ odpornościowy jako sieć przeciwciał ze złożonym wzorem interakcji pomiędzy nimi i kilkoma naturalnymi antygenami, które to interakcje zachodzą przez regiony zmienne lub idiotypy (Id), a przez sprzęganie idiotyp-antyidiotyp, regulowany jest układ odpornościowy. Teoria Jerne wspierała nowe strategie aktywnej immunoterapii raka (A1) opartej na stosowaniu szczepionek antyidiotypowych. Szczepienie przeprowadza się przeciwciałem (Ab1), które rozpoznaje antygen związany z nowotworem, który wzbudza przeciwciała anty-idiotypowe (Ab2). Te przeciwciała anty-idiotypowe naśladują nominalny antygen i wytwarzają z kolei przeciwciała anty-anty-idiotypowe (Ab3) przeciwko antygenowi związanemu z nowotworem (Schmolling J, i in. Hybridoma 14; 1995: 183-186). Z drugiej strony, donoszono o indukcji odpowiedzi odpornoś ciowej przeciwko antygenom zwią zanym z nowotworem po szczepieniu przeciwciał ami anty-Id (Ab2) (Raychauhuri, S. i in. J. Immunol. 137; 1986: 1743-1749; Raychauhuri, S. i in. J. Immunol. 139; 1987: 3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. i in. J. Immunol. 139; 1987: 1354-1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. i in. J. Immunol. 141; 1988: 1398-1403; Herlyn, D. i in. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989: 347-357; Chen, Z-J. i in. Cell. Imm. Immunother. Cancer; 1990: 351-359; Herlyn, D. i in. In Vivo 5; 1991: 615-624; Furuya, A. i in. Anticancer Res. 12; 1992: 27-32; Mittelman, A. i in. Proc. Natl. Acad. Sci USA 89; 1992: 466-470; Durrant, LG. i in. Cancer Res. 54; 1994: 4837-4840; Mittelman, A. i in. Cancer Res. 54; 1994: 415-421; Schmitt, H. i in. Hybridoma 13; 1994: 389-396; Chakrobarty, M. i in. J. Immunother. 18; 1995: 95-103; Chakrobarty, M. i in. Cancer Res. 55; 1995: 1525-1530; Foon, KA. i in. Clin. Cancer Res. 1; 1995: 1285-1294; Herlyn, D. i in. Hybridoma 14; 1995: 159-166; Sclebusch, H i in. Hybridoma 14; 1995; 167-174; Herlyn, D i in. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996: 65-76).
PL 208 109 B1
Inny wybór, dotyczący użycia przeciwciał Ab2 w celu zwiększenia immunogenności reszt sacharydowych, obejmuje możliwość, że taki epitop sacharydowy może być reprezentowany przez epitop białka na cząsteczce przeciwciała. W rzeczywistości, uzyskano wiele z tych przeciwciał anty-Id; udają one gangliozydy wysokowyrażane w komórkach nowotworowych, takie jak GM3, GD3 i GD2 (Yamamoto, S i in., J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990: 1757-1760; Chapman, P.B. i in. J. Clin. Invest 88; 1991: 186-192; Cheung N-K V, i in. Int J Cancer 54; 1993: 499-505; Saleh MN. i in. J Immunol 151; 1993: 3390-3398; Sen G. Et i in. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83).
Obiecujące wyniki uzyskano w próbach klinicznych u pacjentów z rakiem przez użycie przeciwciał Ab2 jednocześnie z BCG lub QS21 jako adiuwantem (McCaffrey M. i in. Clin Cancer Res 2; 1996: 679-686.; Foon KA. i in. Clin Cancer Res. 4; 1998: 1117-1124).
Ze stanu techniki znane jest przeciwciało monoklonalne P3 (numer depozytu ECACC 94113026), które swoiście rozpoznaje kwas sialowy w monosialo- i disialogangliozydach zawierających resztę N-glikolilową. Te Mab Ab1 rozpoznają antygeny w ludzkich nowotworach sutka i czerniakach, (opis patentowy USA nr 5,788,985; Vάzquez AM. i in. Hybridoma 14; 1995: 551-556; Moreno E. i in. Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. i in.. Cancer Res 56; 1996; 5156-5171; Carr, A. i in. Hybridoma 19 (3); 2000: 241-247).
Przeciwciało antidiotypowe 1E10 (Ab2 Mab 1E10) (numer depozytu ECACC 97112901) uzyskane przez immunizację za pomocą Mab P3 jest przeciwciałem typu gamma (nie ma obrazu struktury wewnętrznej). Ab2 Mab 1E10 wykazywało działanie antynowotworowe na wzrost nowotworów sutka i czerniaków (opis patentowy USA nr 6,063,379; Vάzquez et al. Hybridoma 14; 1995: 183-186; Vάzquez i in. Oncology Reports 7; 2000: 751-756).
Nie istnieją dowody w stanie techniki dotyczące użycia kombinacji szczepionek zawierających gangliozydy i kompozycji farmaceutycznych zawierających przeciwciała przeciw gangliozydom (Ab1) lub przeciwciała anty-idiotypowe (Ab2), nazywanych szczepionkami idiotypowymi, ani co do użycia kombinacji szczepionki idiotypowej Ab1 ze szczepionką idiotypową Ab2.
Niniejszy wynalazek dotyczy kombinacji immunoterapeutycznej do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy, która obejmuje następujące składniki:
(A) szczepionka idiotypowa do wywołania odpowiedzi odpornościowej przeciw swoistemu mysiemu antyidiotypowemu przeciwciału monoklonalnemu 1E10 zawierająca mysie monoklonalne przeciwciało 1E10 (numer depozytu ECACC 97112901) i adiuwant, i
(B) szczepionka gangliozydowa zawierająca gangliozyd wybrany z grupy składającej się z gangliozydów NeuAcGM3, NeuGcGMS i GM3.
Korzystnie szczepionka B zawiera gangliozyd NeuGcGM3 lub gangliozyd NeuAcGM3.
W zakres wynalazku wchodzi też kombinacja immunoterapeutyczna według wynalazku do zastosowania w leczeniu nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy.
Korzystnie kombinację stosuje się, gdy nowotwory nadwyrażające gangliozydy obejmują nowotwory sutka, płuc, układu trawiennego, układu płciowo-moczowego, czerniaki, mięsaki i nowotwory z tkanek neuroektodermicznych.
Wynalazek dotyczy również zastosowania kombinacji immunoterapeutycznej według wynalazku do wytwarzania leku do kontroli wzrostu i/lub proliferacji komórek nowotworowych, które nadwyrażają gangliozydy, u ssaków.
Korzystnie tymi ssakami są ludzie.
1. Wytwarzanie szczepionki obejmującej gangliozydy:
Szczepionki obejmujące gangliozydy uzyskuje się według opisu Esteveza i in. w Vaccine 18, 1999: 190-197 oraz w opisach patentowych USA nr 5,788,985 i 6,149,921).
Proteoliposomy o bardzo małych rozmiarach (VSSP) uzyskano z połączenia Kompleksu Białek Błony Zewnętrznej (OMPC) ze szczepu bakterii Gram-ujemnych, Neisseria meningitidis, z syntetycznymi lub naturalnymi gangliozydami tam wbudowanymi (VSSP-G). Jako gangliozydy można stosować (NeuGcGM3), GD3 lub (NeuAcGM3).
2. Wytwarzanie szczepionek idiotypowych:
Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się zgodnie z opisami patentowymi USA nr 5,817,513 i 6,063,379. Szczepionka zawiera mysie monoklonalne przeciwciała przeciw gangliozydom, takie jak Mab P3 przeciw gangliozydom lub mysie monoklonalne przeciwciała anty-idiotypowe, takie jak Mab 1E10, które rozpoznają monoklonalne przeciwciała przeciw gangliozydom.
PL 208 109 B1
3. Immunoterapeutyczne kombinacje, które zwiększają odpowiedź odpornościową i działanie przeciwnowotworowe szczepionek gangliozydowych oraz szczepionek idiotypowych w modelach zwierzęcych:
Odnośne procedury mogą być zastosowane u myszy lub jakichkolwiek innych gatunków ssaków. Składnikami kombinacji są szczepionka gangliozydowa i szczepionka idiotypowa, które mogą być łączone na różne sposoby.
W jednej z kombinacji zwierzęta mogą być immunizowane 3 do 10 dawkami w zakresie od 25 μg do 1 mg mysiego monoklonalnego przeciwciała anty-gangliozydowego, a przerwa między dawkami może wynosić 7 i 14 dni. Podczas tego okresu zwierzęta otrzymują od 3 do 10 dawek w zakresie między 60 a 1000 μg szczepionki gangliozydowej, a przerwa między dawkami może wynosić od 7 do 14 dni.
W innej kombinacji zwierzęta mogą być immunizowane 3 do 10 dawkami w zakresie od 25 μg do 1 mg mysiego przeciwciała anty-idiotypowego specyficznego wobec przeciwciała przeciw gangliozydom, a przerwa między dawkami może wynosić 7 do 14 dni. Podczas tego okresu zwierzęta otrzymują między 3 a 10 dawek w zakresie między 60 a 1000 μg szczepionki gangliozydowej, a przerwa między dawkami może wynosić od 7 do 14 dni.
Oba typy szczepionek mogą być podawane jednocześnie lub naprzemiennie. Szczepionki mogą być wytwarzane jako oddzielne produkty lub jako kompozycja szczepionek, gdy są podawane jednocześnie. Jeżeli szczepionki są podawane w sposób naprzemienny, przerwy między każdym typem szczepionki mogą wynosić 3-7 dni. Szczepionki są podawane z adiuwantem, którym może być wodorotlenek glinu (62,5 μg - 2,5 mg), Montanide ISA 51 (0,1-1,2 ml/dawkę), lub jakikolwiek inny odpowiedni adiuwant. Całkowita objętość każdej z dawek może wynosić 10 μl - 2 ml. Szczepionki zawierające gangliozydy mogą być podawane śródskórnie, podskórnie, domięśniowo, dootrzewnowo, dośluzówkowo lub w kombinacjach. Te same drogi podawania mogą być stosowane dla szczepionek zawierających przeciwciała.
Kombinacje immunoterapeutyczne zwiększają u leczonych zwierząt odpowiedź odpornościową przeciwciała jak również komórkową odpowiedź odpornościową.
Czas pojawienia się miejscowych nowotworów, rozmiar guza i przeżywalność leczonych osobników porównuje się z tymi samymi parametrami dla grupy kontrolnej w celu oceny skuteczności kombinacji immunoterapeutycznych. Gdy porównuje się te parametry u grup badanych i kontrolnych, można zaobserwować krótszy czas pojawiania się miejscowych guzów, zmniejszenie rozmiaru guza i zwiększenie przeżywalności w grupie, której podawano kombinacje terapeutyczne według niniejszego wynalazku. Do grup kontrolnych należą nie tylko zwierzęta, którym podaje się adiuwant, ale także grupy, którym podaje się tylko jedną szczepionkę zamiast kombinacji szczepionek.
4. Kombinacje immunoterapeutyczne, które zwiększają odpowiedź odpornościową i działanie anty-nowotworowe szczepionek gangliozydowych oraz szczepionek idiotypowych u ludzi:
Procedura wcześniej opisana może być także zastosowana u pacjentów w różnych stadiach klinicznych nowotworu, a konkretnie tych nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy, jak również nowotworów sutka, płuc, układu trawiennego, układu moczowo-płciowego, czerniaków, mięsaków i nowotworów, które pochodzą z tkanki neuroektodermalnej.
W jednej z kombinacji pacjenci mogą być immunizowani 3 do 10 dawkami w zakresie od 0,1 do 5 mg mysiego monoklonalnego przeciwciała przeciw gangliozydom; przerwa między dawkami może wynosić 7 i 14 dni. Podczas tego okresu pacjenci otrzymują od 3 do 10 dawek w zakresie od 60 do 1000 μg szczepionki gangliozydowej, a przerwa między dawkami może wynosić od 7 do 14 dni.
W drugiej kombinacji pacjenci mogą być immunizowani 3 do 10 dawkami w zakresie od 0,1 do 5 mg mysiego monoklonalnego przeciwciała anty-idiotypowego swoistego wobec przeciwciała przeciw gangliozydom; przerwa między dawkami może wynosić 7 do 14 dni. Podczas tego okresu pacjenci otrzymują od 4 do 6 dawek w zakresie między 60 a 1000 μg szczepionki gangliozydowej, a przerwa między dawkami może wynosić od 7 do 14 dni.
W trzeciej kombinacji pacjenci mogą być immunizowani mysim monoklonalnym przeciwciałem przeciw gangliozydom; dawki, częstotliwość i przerwy mogą być, jak opisane poprzednio. Podczas tego okresu pacjenci otrzymują od 3 do 10 dawek w zakresie między 0,1 a 2 mg mysiego przeciwciała anty-idiotypowego swoistego wobec przeciwciała przeciw gangliozydom.
Oba typy szczepionek mogą być podawane jednocześnie lub na zmianę. Szczepionki mogą być wytwarzane jako osobne produkty lub jako kompozycja szczepionek, gdy są podawane jednocześnie. Gdy szczepionki są podawane naprzemiennie, przerwy między każdym typem szczepionki mogą wynosić 3-7 dni. Szczepionki są podawane z adiuwantem, którym może być wodorotlenek glinu
PL 208 109 B1 (1-5 mg/dawkę), Montanide ISA 51 (0,6-1,2 ml/dawkę), lub jakikolwiek inny odpowiedni adiuwant.
Całkowita objętość każdej z dawek może wynosić 10 μΐ - 2 ml.
Szczepionki zawierające gangliozydy mogą być podawane śródskórnie, podskórnie, domięśniowo, dootrzewnowo, dośluzówkowo lub w kombinacji. Ta sama droga podawania może być stosowana dla szczepionek zawierających przeciwciała.
Podczas szczepienia we krwi monitoruje się pewne parametry biochemiczne i miana przeciwciał za pomocą badania. Częstotliwość może wynosić 1 tydzień do 3 miesięcy. Odporność komórkowa jest badana przy użyciu limfocytów pacjenta. Ekstrakcje przeprowadza się z częstotliwością od jednego tygodnia do trzech miesięcy.
W końcu, pacjenci są ponownie immunizowani obiema szczepionkami we wcześniej wspomnianym stężeniu; przerwy między dawkami mogą wynosić 1-6 miesięcy. Mogą być one podawane jednocześnie lub nie i w ciągu 1-2 lat.
Szczepienie według niniejszego schematu indukuje u pacjentów wzrost odpowiedzi odpornościowej przeciwciał i komórkowej, tym samym zmniejsza obciążenie nowotworem.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1: Aktywacja limfocytów anty-idiotypowych T2 oraz anty-anty-idiotypowych
T3 w modelu syngenicznym, indukowanych przez immunizację mysimi MAB P3
6-8 tygodniowe samice myszy Balb/c oraz nagie myszy o tym samym podłożu genetycznym immunizowane podskórnie 100 μg mysiego Mab P3 (anty-N-glikozylowane gangliozydy, numer depozytu ECACC 94113026; Vάzquez i in., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Moreno i in. Glycobiology 8; 1998: 695-705) oraz kompletnym adiuwantem Freunda (CFA). Siedem dni później myszy ponownie immunizowano 50 μg przeciwciała w niekompletnym adiuwancie Freunda (IFA). 10 dnia zebrano naciekające węzły chłonne i przez nakłuwanie igłą uzyskano limfocyty. Zawiesinę komórkową zastosowano w eksperymentach proliferacji komórek, którą zmierzono przez inkorporację 3H-tymidyny. Proliferację limfocytów in vitro mierzono przez hodowanie zawiesiny limfocytów w obecności zwiększonych stężeń (25 do 150 μg/mL) mysiego Mab P3 i jego Ab2 Mab 1E10 (numer depozytu ECACC 97112901). Dopasowane izotypowo mysie Mab stosowano jako kontrolę. Za pozytywne uznano wskaźniki stymulacji równe lub większe niż 3. Limfocyty uzyskane po immunizacji myszy Balb/c za pomocą P3 Mab specyficznie proliferowały w obecności tego Mab i nie obserwowano tej proliferacji, gdy komórki hodowano w obecności mysiego kontrolnego Mab A3 (IgM) (Alfonso M. i col.: Hybridoma 14; 1995: 209-216). Ta proliferacja zależała od obecności limfocytów T, ponieważ nie uzyskano jej w komórkach węzłów chłonnych od immunizowanych P3 bezgrasiczych myszy nu/nu. Immunizacja mysim Mab P3 nie tylko indukowała proliferację limfocytów T przeciwko idiotypowi tego Ab1 Mab (T2), ale także indukowała proliferację anty-anty-idiotypowych limfocytów T (T3) specyficznych dla mysiego Ab2 Mab 1E10 (IgG1), a nie przeciwko Mab C5 tego samego izotypu (IgG1) (Figura 1).
P r z y k ł a d 2: Aktywacja anty-idiotypu (T2) oraz anty-anty-idiotypu (T3) indukowana przez immunizację chimerycznym przeciwciałem P3
Chimeryczne przeciwciało P3, którego sekwencje aminokwasowe regionów zmiennych łańcuchów ciężkich (VH) i lekkich (VL) są przedstawione odpowiednio na Figurach 8 i 9, zostało użyte do immunizacji 6-8 tygodniowych samic myszy Balb/c. Do pierwszej podskórnej dawki użyto 100 μg przeciwciała emulgowanego w ACF. Siedem dni później zwierzęta immunizowano ponownie 50 μg przeciwciała emulgowanego w AIF. W 10 dniu, zebrano naciekające węzły limfatyczne (LN) i przeanalizowano zdolność limfoproliferacyjną komórek LN inkubując w obecności mysich i chimerycznych wariantów przeciwciał P3 i Ab2 1E10, których sekwencje regionów zmiennych są przedstawione na Figurach 13 (łańcuch ciężki) i 14 (łańcuch lekki). Mysi Mab C5 i jego chimeryczny wariant zastosowano jako dopasowane izotypowo kontrole (zgłoszenie patentowe WO 97/33916 A1). Limfocyty od myszy immunizowanych chimerycznym przeciwciałem P3 myszy specyficznie proliferowały, gdy hodowano je w obecności tego przeciwciała lub chimerycznego 1E10 Mab, a także gdy hodowano je w obecności mysich wariantów tych przeciwciał. Specyficzność proliferacji demonstrowano przez użycie dopasowanych izotypowo kontroli Mab. Zatem, chimeryczne P3 Mab utrzymuje zdolność mysich wariantów do indukowania specyficznej proliferacji anty-idiotypowych (T2) oraz anty-anty-idiotypowych (T3) limfocytów T (Figura 2).
P r z y k ł a d 3: Wzmacnianie działania przeciwnowotworowego szczepionki GM3-VSSP/Montanide ISA 51 przez jej kombinację ze szczepionką składającą się z mysiego MAb 1E10 adsorbowanego w wodorotlenku glinu
Grupę 6-8 tygodniowych samic myszy C57BL/6 immunizowano podskórnie w dniach 0, 14, 28 i 42 50 μg mysiego 1E10 Mab zaadsorbowanego w wodorotlenku glinu. W dniach 7, 21,35 i 49 myszy
PL 208 109 B1 otrzymywały domięśniowe dawki 120 μg GM3-VSSP/Montanide ISA 51. Inną grupę myszy immunizowano w podobny sposób, ale zaczynając immunizację preparatem szczepionki zawierającym gangliozyd GM3. W eksperymencie tym użyto grup kontrolnych immunizowanych oddzielnie w takich samych odstępach czasu i taką samą liczbą dawek każdej ze szczepionek lub tylko roztworem soli fizjologicznej buforowanej fosforanem. W 63 dniu myszy ze wszystkich grup zaszczepiono podskórnie 10000 komórek nowotworu mysiego B16. Oceniono wzrost guza we wszystkich grupach.
Statystyczną analizę danych za pomocą Modelu Odwzorowań Linearnych zastosowano dla porównania wzrostu guza między wszystkimi grupami oraz grupą kontrolną, która otrzymała tylko PBS. Szczepienie samym 1E10 MAb nie zabezpieczyło myszy przed prowokacją 10000 komórek czerniaka B16. Szczepionka VSSP-GM3 spowodowała zahamowanie wzrostu guza (p<0,05). Kombinacje szczepionek GM3-VSSP i 1E10 MAb prowadziły do wzrostu działania ochronnego obserwowanego z samą szczepionką GM3-VSSP (p<0,05) (Figura 3).
P r z y k ł a d 4: Schemat immunizacji pacjentów z rakiem za pomocą szczepionki gangliozydowej NeuGc-GM3/VSSP z zastosowaniem Montanide ISA 51 jako adiuwantu
Mając na celu zademonstrowanie bezpieczeństwa oraz immunogenności immunizacji szczepionką NeuGc-GM3/VSSP z zastosowaniem Montanide ISA 51 jako adiuwanta (Patenty US 5,788,985 oraz US 6,149,921), przeprowadzono próbę kliniczną, w której 20 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, którzy nie nadawali się do innego typowo onkologicznego leczenia, immunizowano szczepionką.
Pacjenci otrzymali 9 dawek preparatu szczepionki zawierającego 200 μg gangliozydu GM3. Dawki podawano w dniach 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 oraz 168. Zgodnie z kryteriami lekarskimi pacjenci otrzymywali dodatkowe dawki co 28 dni po szóstym miesiącu, aż do zakończenia rocznego leczenia.
W dniach 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 i 332 uzyskano próbki krwi do rutynowych oznaczeń biochemicznych oraz do oceny mian przeciwciał surowiczych przeciw gangliozydowi NeuGcGM3.
Miana przeciwciał zmierzono testem ELISA. Rozcieńczenia surowicy uznano za dodatnie, gdy wartości OD przeciw gangliozydom były równe lub większe niż 0,1 (w odniesieniu do OD anty-metanolowego).
Toksyczność szczepionki NeuGcGM3-VSSP/Montanide ISA 51 polegała na wywołaniu rumienią, bólu miejscowego, stwardnienia w miejscu wstrzykiwania oraz gorączki, co pozwalało na klasyfikację toksyczności jako umiarkowanej, stopień I/II według kryteriów OMS.
Pacjenci wytworzyli specyficzne miana przeciwciał przeciwko NeuGcGM3 (między 1:80 a 1:2560). Wykryty idiotyp przeciwciała obejmował IgG i IgM (u wszystkich pacjentów) oraz IgG (75% pacjentów; Tabela I).
U pacjenta 01, który wszedł do badań ze zdiagnozowanym zaawansowanym, złośliwym czerniakiem (Ewolucyjna Choroba Przerzutowa, EMD), po dwóch miesiącach leczenia zaobserwowano regresję i stabilizację niektórych skórnych zmian patologicznych, z bezbarwnymi aureolami dookoła tych zmian patologicznych, w których obecność nacieku zapalnego i martwicy zademonstrowano przez anatomopatologiczne badania biopsyjne (Figura 4).
U pacjenta 02 ze zdiagnozowanym zaawansowanym, złośliwym czerniakiem stabilizację zmiany przerzutowej płuca obserwowano w prawym szczycie 18-20 mm podczas co najmniej 4 miesięcy (Figura 5).
T a b e l a I:
Pacjenci Dzień IgM IgG IgA
1 2 3 4 5
01 0 0 0 0
14 640 80 320
28 320 160 320
56 1280 160 320
02 0 160 160 160
14 160 160 320
28 160 160 320
56 1280 320 320
PL 208 109 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4 5
03 0 80 320 0
14 320 320 0
28 640 320 0
56 640 640 0
04 0 0 0 0
14 160 80 160
28 1280 80 160
56 2560 640 2560
P r z y k ł a d 5: Schemat immunizacji pacjentów z rakiem szczepionką idiotypową zawierającą 1E10 Mab i strącony wodorotlenek glinu
Mając na celu zademonstrowanie bezpieczeństwa oraz immunogenności szczepionki idiotypowej zawierającej mysie anty-idiotypowe MAb 1E10 (Patenty USA nr 5,817,513 i 6,063,379) i wodorotlenek glinu jako adiuwant, przeprowadzono próbę kliniczną z 20 pacjentami z zaawansowanym czerniakiem złośliwym, którzy nie nadawali się do innego typowo onkologicznego leczenia.
Pacjenci otrzymali 4 dawki szczepionki, składającej się z 2 mg 1E10 MAb. Do rutynowych oznaczeń biochemicznych oraz do oceny mian surowicy przeciwciał przeciwko idiotypowi 1E10 MAb i gangliozydowi NeuGc-GM3 otrzymano próbki krwi przed leczeniem i 14 dni po każ dej immunizacji. W surowicy miana przeciwciał badano oznaczaniem ELISA, przyjmując za dodatnie wartości równe lub większe niż 0,15.
Podawanie szczepionki pacjentom wywołało umiarkowaną toksyczność, klasyfikowaną jako stopień I i II według OMS. U 16 z 17 pacjentów poddanych ocenie uzyskano silne odpowiedzi przeciwciał IgG Ab3, wykrywalne po otrzymaniu 2 lub 3 dawek szczepionki. Analiza swoistości tego Ab3 wykazała preferencyjne rozpoznanie 1E10 MAb przez surowice pacjenta, w porównaniu z innymi dopasowanymi izotypowo kontrolnymi MAb, co sugerowało indukcję składnika idiotypowo specyficznego w odpowiedzi przeciwciał a na MAb 1E10. Zostało to potwierdzone przez silną reaktywność surowicy przeciwko fragmentom F(ab')2 tego MAb, ze średnim mianem 1:15000 (miana od 1:10000 do więcej niż 1:100000), z niewielkim lub brakiem rozpoznania fragmentów F(ab')2 kontrolnych MAb użytych jako kontrole (Figura 6).
Przeciwciałami wytwarzanymi przeciwko NeuGcGM3 były, w większości przypadków, zarówno IgM jak i IgG, z mianami odpowiednio 1:4000 oraz 1:800 (Figura 7).
W próbie klinicznej brał udział pacjent ze zdiagnozowanym złośliwym czerniakiem i przerzutami do wątroby; po leczeniu wykazano stabilizację choroby na 8 miesięcy, a pacjent przeżył 15 miesięcy.
P r z y k ł a d 6: Łączona immunizacja szczepionką anty-idiotypową obejmującą Ab2 MAb1E10 oraz szczepionką gangliozydowa NeuGcGM3-VSSP
Pacjent cierpiący na czerniaka z przerzutami, który został poddany comiesięcznemu zabiegowi chirurgicznemu, po diagnozie, otrzymał 6 dawek szczepionki idiotypowej zawierającej Ab2 MAb1E10 i wodorotlenek glinu w postaci żelu (2 mg MAb na dawkę), w dniach 0, 14, 28, 42, 56. Podczas tego okresu w dniach 7, 21, 35, 49, 63 podawano pacjentowi także szczepionkę gangliozydową zawierającą 200 μg gangliozydu NeuGcGM3-VSSP oraz Montanide ISA 51 jako adiuwant. Po otrzymaniu tego schematu immunizacji w ciągu dwóch miesięcy pacjent był ponownie immunizowany co miesiąc obiema szczepionkami jednocześnie. W okresie szczepień nie pojawiły się nowe zmiany patologiczne, a stan pacjenta był dobry.
P r z y k ł a d 7: Rozpoznawanie tkanek nowotworowych przez MAb 14F7
Gangliozyd NeuGcGM3 jest rozpoznawany przez MAb 14F7 (zgłoszenie patentowe WO 99/40119). Przedstawiono rozpoznawanie tkanek nowotworowych przez przeciwciało.
Tkankę utrwaloną w formalinie zatopiono w parafinie. Histologię oceniono na skrawkach wybarwionych hematoksyliną-eozyną.
Skrawki te barwiono immunologicznie kompleksem biotyna-streptawidyna-peroksydaza (Hsu, S. M. y Raine, L. 1981, J. Histochem Cytochem., 29: 1349-1353). Pokrótce, parafinę usunięto, a mokre skrawki poddano działaniu 3% H2O2 (w roztworze metanolu) na 30 minut w celu zmniejszenia endo8
PL 208 109 B1 gennej aktywności peroksydazy. Po inkubacji z MAb 14F7 (czysty) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, biotynylowane przeciwmysie immunoglobuliny oraz kompleks streptawidyna-peroksydaza (Dakopatts) dodano w temperaturze pokojowej, a między okresami inkubacji, skrawki przemyto roztworem buforowym Tris-HCl. Reakcję (POD) wywołano 5 ml Tris-HCl, 0,005 ml roztworu buforowego zawierającego H2O2 do 30% oraz 3 mg 3-3 diaminobenzydyny. Po przemyciu wodą skontrastowaną hematoksyliną (Mayer), skrawki pokryto balsamem i przykryto. Reakcja enzymatyczna wywołuje brązowy kolor. Świeże biopsje z tkanek patologicznych otrzymano w jedną godzinę po operacji. Wszystkie tkanki przemyto roztworem soli i natychmiast zamrożono w ciekłym azocie oraz zakonserwowano w stanie zmroż enia w temperaturze -80°C. Zamroż one fragmenty pocię to w kriostacie Leica przy
-25°C. Uzyskane seryjne skrawki 5 μm, wysuszono na powietrzu i użyto natychmiast bądź zakonserwowano przy -20°C owinięte folią aluminiową; potem skrawki utrwalano 4% paraformaldehydem przez 20 minut.
Tabela II przedstawia barwienie immunologiczne za pomocą MAb 14F7 w kilku nowotworach ludzkich. Silne barwienie błony i cytoplazmy jest zauważalne w więcej niż 50% komórek nowotworowych. Barwienie było bardzo intensywne w rakach okrężnicy, macicy, jajnika, mięsakach, węzłach chłonnych i przerzutach do mózgu raka sutka jak również w przerzutach czerniaka.
T a b e l a II
Barwienie immunologiczne nowotworu za pomocą MAb 14F7
Nowotwór Barwienie immunologiczne (dodatnie/całkowite)
Raki okrężnicy 9/9*
Raki macicy 2/2*
Raki jajnika 2/2*
Mięsaki 2/2*
Nowotwory sutka i przerzuty do węzłów chłonnych 6/6*
Przerzuty czerniaka 2/2*
*Ponad 50% komórek wykazało intensywne immunobarwienie błony i cytoplazmy
Krótki opis figur:
Figura 1. Myszy Balb/c z grasicą i bez grasicy immunizowano podskórnie 100 μg mysiego MAb P3 w CFA, a następnie ponownie immunizowano 50 μg przeciwciała zemulgowanego w IFA. Po trzech dniach zebrano komórki węzłów chłonnych i przeprowadzono oznaczanie proliferacji za pomocą różnych stężeń MAb P3, 1E10 i C5.
Figura 2. Myszy Balb/c immunizowano podskórnie 100 μg chimerycznego przeciwciała P3 w CFA, a następnie ponownie immunizowano 50 μg przeciwciała zemulgowanego w IFA. Po trzech dniach zebrano komórki węzłów chłonnych i przeprowadzono oznaczanie proliferacji z różnymi stężeniami stosując mysie i chimeryczne przeciwciała jako kontrolę.
Figura 3. Kinetyka wzrostu dla mysiego nowotworu B16 u myszy immunizowanych kombinacjami immunoterapeutycznymi, szczególnie szczepionką idiotypową zawierającą Ab2 MAb1E10 i szczepionką gangliozydową GM3-VSSP, jak wyszczególniono w Przykładzie 3.
Figura 4: Rozwój przerzutów skórnych u pacjenta z czerniakiem. Zdjęcia zrobiono przed immunizacją szczepionką NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, 2 i 4 miesiące po leczeniu. Można zaobserwować niezabarwione aureole wokół niektórych zmian patologicznych, ustabilizowane zmiany patologiczne, w jednej ze zmian patologicznych zaobserwowano zmniejszenie rozmiaru, a w jednej zmianie patologicznej wykryto wzrost.
Figura 5: Rozwój przerzutów w płucach u pacjenta z czerniakiem. Prawy szczyt płuc obserwowano przez wspomaganą komputerowo tomografię osiową, rozmiar zmiany patologicznej wynosił 18x20 mm przed immunizacją szczepionką NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, a 4 miesiące po immunizacji zaobserwowano stabilizację zmiany patologicznej.
Figura 6: Rozpoznawanie fragmentów F(ab')2 z Ab2 MAb1E10 i z innych MAb o tym samym izotypie za pomocą surowicy od pacjentów immunizowanych szczepionką idiotypową zawierającą Ab2 MAb1E10 i jako adiuwant wodorotlenek glinu w postaci żelu.
PL 208 109 B1
Figura 7: Rozpoznawanie surowic gangliozydowych GM3 (NeuGc) i GM3 (NeuAc) od pacjentów immunizowanych szczepionką idiotypową zawierającą Ab2 MAb1E10 i jako adiuwant wodorotlenek glinu w postaci żelu.

Claims (7)

1. Kombinacja immunoterapeutyczna do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy, znamienna tym, że obejmuje następujące składniki:
(A) szczepionka idiotypowa do wywołania odpowiedzi odpornościowej przeciw swoistemu mysiemu antyidiotypowemu przeciwciału monoklonalnemu 1E10 zawierająca mysie monoklonalne przeciwciało 1E10 (numer depozytu ECACC 97112901) i adiuwant, i
(B) szczepionka gangliozydowa zawierająca gangliozyd wybrany z grupy składającej się z gangliozydów NeuAcGM3, NeuGcGM3 i GM3.
2. Kombinacja immunoterapeutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że szczepionka B zawiera gangliozyd NeuGcGM3.
3. Kombinacja immunoterapeutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że szczepionka B zawiera gangliozyd NeuAcGM3.
4. Kombinacja immunoterapeutyczna określona w zastrz. 1-3 do zastosowania w leczeniu nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy.
5. Kombinacja według zastrz. 4, znamienna tym, że nowotwory, które nadwyrażają gangliozydy obejmują nowotwory sutka, płuc, układu trawiennego, układu płciowo-moczowego, czerniaki, mięsaki i nowotwory z tkanek neuroektodermicznych.
6. Zastosowanie kombinacji immunoterapeutycznej określonej w zastrz. 1-3 do wytwarzania leku do kontroli wzrostu i/lub proliferacji komórek nowotworowych, które nadwyrażają gangliozydy, u ssaków.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że ssakami są ludzie.
PL371937A 2001-04-06 2002-04-08 Kombinacja immunoterapeutyczna do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy i jej zastosowanie PL208109B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) 2001-04-06 2001-04-06 Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL371937A1 PL371937A1 (pl) 2005-07-11
PL208109B1 true PL208109B1 (pl) 2011-03-31

Family

ID=40291118

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02371770A PL371770A1 (pl) 2001-04-06 2002-04-08 Zrekombinowane przeciwciała związane z gangliozydami i ich zastosowanie w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów
PL371937A PL208109B1 (pl) 2001-04-06 2002-04-08 Kombinacja immunoterapeutyczna do immunoterapii nowotworów, które nadwyrażają gangliozydy i jej zastosowanie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL02371770A PL371770A1 (pl) 2001-04-06 2002-04-08 Zrekombinowane przeciwciała związane z gangliozydami i ich zastosowanie w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów

Country Status (36)

Country Link
US (3) US20050069535A1 (pl)
EP (3) EP1798243B1 (pl)
JP (2) JP2004528033A (pl)
KR (3) KR100863509B1 (pl)
CN (3) CN1319991C (pl)
AR (2) AR033123A1 (pl)
AT (3) ATE406386T1 (pl)
AU (3) AU2002308347B2 (pl)
BG (2) BG66304B1 (pl)
BR (3) BRPI0208675B1 (pl)
CA (2) CA2443372C (pl)
CU (1) CU23007A1 (pl)
CZ (2) CZ304424B6 (pl)
DE (2) DE60228561D1 (pl)
DK (2) DK1384726T3 (pl)
EA (2) EA006310B1 (pl)
EC (2) ECSP034787A (pl)
ES (2) ES2312610T3 (pl)
HR (2) HRP20030805B1 (pl)
HU (2) HU228105B1 (pl)
IL (2) IL158246A0 (pl)
IS (2) IS6965A (pl)
MX (2) MXPA03008739A (pl)
MY (3) MY157372A (pl)
NO (2) NO20034437L (pl)
NZ (2) NZ528598A (pl)
PE (1) PE20020972A1 (pl)
PL (2) PL371770A1 (pl)
PT (2) PT1384726E (pl)
SG (1) SG161737A1 (pl)
SI (2) SI1411064T1 (pl)
SK (2) SK287783B6 (pl)
UA (3) UA76745C2 (pl)
UY (2) UY27242A1 (pl)
WO (2) WO2002081661A2 (pl)
ZA (2) ZA200307585B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7297336B2 (en) * 2003-09-12 2007-11-20 Baxter International Inc. Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity
CA2593714C (en) * 2005-02-04 2013-09-10 Survac Aps Survivin peptide vaccine
FI20055398A0 (fi) * 2005-07-08 2005-07-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi
CA2618796C (en) * 2005-08-11 2018-01-02 Arpi Matossian-Rogers Peptides for treatment and diagnosis of autoimmune disease
EP1915397B1 (en) * 2005-08-19 2015-01-14 Wyeth LLC Antagonist antibodies against gdf-8 and uses in treatment of als and other gdf-8-associated disorders
ITFI20060163A1 (it) * 2006-06-29 2006-09-28 Menarini Internat Operations Luxembourg Sa Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio
TWI434855B (zh) * 2006-11-21 2014-04-21 Hoffmann La Roche 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途
JP5465542B2 (ja) * 2008-02-22 2014-04-09 片山化学工業株式会社 合成糖脂質含有リポソーム
EP2166085A1 (en) 2008-07-16 2010-03-24 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Divalent modified cells
TWI516501B (zh) 2008-09-12 2016-01-11 禮納特神經系統科學公司 Ｐｃｓｋ９拮抗劑類
AU2010224160A1 (en) * 2009-03-10 2011-09-22 Biogen Idec Ma Inc. Anti-BCMA antibodies
KR20120057565A (ko) 2009-04-01 2012-06-05 제넨테크, 인크. 항-ＦｃＲＨ５ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
CU23736A1 (es) * 2009-05-04 2011-11-15 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso
US8163283B2 (en) * 2009-09-03 2012-04-24 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
US9469685B2 (en) * 2011-01-10 2016-10-18 Emory University Antibodies directed against influenza
CU24070B1 (es) * 2011-12-27 2015-01-29 Ct De Inmunología Molecular Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3)
EP2641916A1 (en) * 2012-03-23 2013-09-25 Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof
CN104487453B (zh) 2012-06-15 2018-09-28 辉瑞公司 经改良的抗gdf-8的拮抗剂抗体及其用途
TWI725931B (zh) 2013-06-24 2021-05-01 美商建南德克公司 抗ｆｃｒｈ５抗體
KR102225489B1 (ko) 2013-12-17 2021-03-10 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
EP3662928A1 (en) * 2014-04-10 2020-06-10 OBI Pharma Inc. Antibodies binding to tumour associated carbohydrate antigens, pharmaceutical compositions and uses thereof
TWI715587B (zh) 2015-05-28 2021-01-11 美商安可美德藥物股份有限公司 Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途
ES2957567T3 (es) 2015-06-16 2024-01-22 Hoffmann La Roche Anticuerpos humanizados y de afinidad madurada contra FcRH5 y procedimientos de uso
WO2018017864A2 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Pvrig-binding agents and uses thereof
CA3044664C (en) 2016-11-30 2022-11-22 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents
CU20170173A7 (es) * 2017-12-27 2019-11-04 Ct Inmunologia Molecular Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras
AU2021307452A1 (en) 2020-07-15 2023-02-09 Biogen Ma Inc. Implantable cranial medical device

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2754206B2 (ja) * 1987-11-17 1998-05-20 メクト株式会社 α２→３結合を認識するモノクローナル抗体
US6051225A (en) * 1988-10-19 2000-04-18 The Dow Chemical Company Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment
ATE188874T1 (de) * 1992-08-18 2000-02-15 Centro Inmunologia Molecular Monoklonale antikörper gegen den epidermalen wachstumsfaktorrezeptor, zellen und verfahren zur ihrer herstellung und sie erhaltende zusammensetzungen
JPH07101999A (ja) * 1993-10-06 1995-04-18 Hagiwara Yoshihide 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列
ES2166770T3 (es) * 1993-12-09 2002-05-01 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales contra gangliosidos y sus utilizaciones en la inmunoterapia activa especifica de tumores malignos.
CU22702A1 (es) * 1997-10-21 2001-07-31 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen
US6063379A (en) * 1993-12-09 2000-05-16 Centro De Inmunologia Molecular Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies
CU22420A1 (es) * 1993-12-29 1996-01-31 Centro Inmunologia Molecular Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer
US6149921A (en) * 1993-12-29 2000-11-21 Centro De Inmunologia Molecular Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment
CU22615A1 (es) * 1994-06-30 2000-02-10 Centro Inmunologia Molecular Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos
CU22731A1 (es) * 1998-02-05 2002-02-28 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen
US7442776B2 (en) * 1999-10-08 2008-10-28 Young David S F Cancerous disease modifying antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034437L (no) 2003-12-02
NO20034436D0 (no) 2003-10-03
ZA200307585B (en) 2004-09-16
CN1535282A (zh) 2004-10-06
ECSP034788A (es) 2004-01-28
BG108228A (bg) 2005-04-30
US20050069535A1 (en) 2005-03-31
IL158246A0 (en) 2004-05-12
IL158246A (en) 2010-05-31
SI1411064T1 (sl) 2008-04-30
ES2296986T3 (es) 2008-05-01
DE60228561D1 (de) 2008-10-09
HK1070080A1 (zh) 2005-06-10
HU228105B1 (en) 2012-11-28
CZ296276B6 (cs) 2006-02-15
EP1411064B1 (en) 2007-11-14
IS6965A (is) 2003-09-23
CA2441845C (en) 2011-06-07
HUP0401355A3 (en) 2012-05-29
EP1384726A2 (en) 2004-01-28
CU23007A1 (es) 2004-12-17
CZ304424B6 (cs) 2014-04-30
KR100946168B1 (ko) 2010-03-11
BR0208675A (pt) 2004-08-03
BG108227A (bg) 2005-04-30
NO20034437D0 (no) 2003-10-03
HUP0401695A2 (en) 2006-08-28
ATE477279T1 (de) 2010-08-15
AR033122A1 (es) 2003-12-03
SI1384726T1 (sl) 2009-04-30
KR20080080680A (ko) 2008-09-04
UY27243A1 (es) 2002-09-30
UY27242A1 (es) 2002-07-31
HRP20030806B1 (hr) 2011-11-30
HU228106B1 (en) 2012-11-28
CN1507452A (zh) 2004-06-23
CA2443372C (en) 2013-05-28
SK12262003A3 (sk) 2004-08-03
UA76745C2 (uk) 2006-09-15
MXPA03008738A (es) 2003-12-11
SG161737A1 (en) 2010-06-29
BRPI0208675B1 (pt) 2018-03-13
KR20030087053A (ko) 2003-11-12
WO2002081661A2 (es) 2002-10-17
SK287783B6 (sk) 2011-09-05
US8758753B2 (en) 2014-06-24
IS6964A (is) 2003-09-23
HRP20030806A2 (en) 2005-08-31
ATE406386T1 (de) 2008-09-15
HUP0401355A2 (hu) 2004-10-28
HRP20030805B1 (hr) 2011-11-30
AU2007231687A1 (en) 2007-11-22
MY137078A (en) 2008-12-31
EA006310B1 (ru) 2005-10-27
NO20034436L (no) 2003-12-02
EA200301098A1 (ru) 2004-04-29
UA75393C2 (en) 2006-04-17
CN100349920C (zh) 2007-11-21
AU2007231687B2 (en) 2010-09-30
JP2004525953A (ja) 2004-08-26
HK1066818A1 (en) 2005-04-01
PT1384726E (pt) 2008-12-05
BR0208676A (pt) 2008-04-08
CN1319991C (zh) 2007-06-06
HRP20030805A2 (en) 2005-08-31
AU2002308348B2 (en) 2007-11-22
HK1109160A1 (en) 2008-05-30
SK12162003A3 (sk) 2004-05-04
DE60223547T2 (de) 2008-09-18
PT1411064E (pt) 2008-02-12
EA006936B1 (ru) 2006-06-30
WO2002081496A3 (es) 2004-02-19
US20040253233A1 (en) 2004-12-16
BR0208676B1 (pt) 2017-11-14
BG66293B1 (en) 2013-02-28
US20100297008A1 (en) 2010-11-25
EP1798243A2 (en) 2007-06-20
EP1384726B1 (en) 2008-08-27
NO331533B1 (no) 2012-01-23
MXPA03008739A (es) 2003-12-11
EP1798243B1 (en) 2010-08-11
WO2002081496A2 (es) 2002-10-17
WO2002081661A3 (es) 2003-01-03
EA200301097A1 (ru) 2004-02-26
ZA200307679B (en) 2005-03-30
KR100919617B1 (ko) 2009-09-29
KR20030092048A (ko) 2003-12-03
ES2312610T3 (es) 2009-03-01
CN101054417A (zh) 2007-10-17
IS2701B (is) 2010-11-15
BG66304B1 (bg) 2013-03-29
UA86768C2 (ru) 2009-05-25
MY145703A (en) 2012-03-30
AR033123A1 (es) 2003-12-03
AU2002308347B2 (en) 2006-09-14
PE20020972A1 (es) 2003-01-02
CZ20032668A3 (cs) 2004-07-14
CN101054417B (zh) 2012-07-11
CZ20032641A3 (cs) 2004-07-14
PL371770A1 (pl) 2005-06-27
JP4366080B2 (ja) 2009-11-18
CA2443372A1 (en) 2002-10-17
EP1411064A2 (en) 2004-04-21
EP1798243A3 (en) 2007-10-17
DK1411064T3 (da) 2008-03-25
HUP0401695A3 (en) 2012-05-29
NZ528598A (en) 2005-03-24
NZ528599A (en) 2005-03-24
JP2004528033A (ja) 2004-09-16
CA2441845A1 (en) 2002-10-17
ECSP034787A (es) 2004-01-28
PL371937A1 (pl) 2005-07-11
SK287914B6 (sk) 2012-03-02
DK1384726T3 (da) 2008-12-15
KR100863509B1 (ko) 2008-10-15
DE60223547D1 (de) 2007-12-27
MY157372A (en) 2016-06-15
ATE378356T1 (de) 2007-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2443372C (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumors that over-express gangliosides
Díaz et al. Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides
Alfonso et al. An anti-idiotype vaccine elicits a specific response to N-glycolyl sialic acid residues of glycoconjugates in melanoma patients
Fernández et al. Ganglioside-based vaccines and anti-idiotype antibodies for active immunotherapy against cancer
US20240042000A1 (en) Carbohydrate structures and uses thereof
Diaz et al. Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma
SK6542002A3 (en) The use of antibodies for the production of pharmaceutical composition useful as vaccines
DK1529060T3 (en) PROCEDURE FOR PREPARING AN IMMUNSTIMULATORY MUCIN (MUC1)
Becker et al. Phase I clinical trial on adjuvant active immunotherapy of human gliomas with GD2-conjugate
HK1066818B (en) Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides
Tsao GD2 ganglioside-specific immunotherapy of cancer
Sabel et al. Melanoma Vaccines: The Potential for Clinical Efficacy with Minimal Toxicity in the Adjuvant Setting
Lage Mining at the intersection between cancer research and autoimmunity research

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification