NO331533B1 - Immunoterapeutiske kombinasjoner for behandling av tumorer som overuttrykker gangliosider - Google Patents
Immunoterapeutiske kombinasjoner for behandling av tumorer som overuttrykker gangliosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO331533B1 NO331533B1 NO20034436A NO20034436A NO331533B1 NO 331533 B1 NO331533 B1 NO 331533B1 NO 20034436 A NO20034436 A NO 20034436A NO 20034436 A NO20034436 A NO 20034436A NO 331533 B1 NO331533 B1 NO 331533B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vaccine
- antibody
- gangliosides
- tumors
- idiotypic
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 83
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 30
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 15
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 9
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 3
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- -1 GM3 ganglioside Chemical class 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940029202 anti-idiotypic vaccine Drugs 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000012303 cytoplasmic staining Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940060155 neuac Drugs 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
- C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
- C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
- C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/686—Anti-idiotype
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
- C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
Abstract
Foreliggende oppfinnelse angår immunologi og mer spesifikt immunterapeutiske kombinasjoner anvendt for å kontrollere vekst og/eller celleproliferasj on av tumorer. Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse er en terapeutisk effekt mot tumorer observert ved kombinasjon av idiotypiske vaksiner hvis aktive bestanddel er et antigangliosidantistoff (Abl), med idiotypiske vaksiner hvis aktive bestanddel er antiidiotypisk antistoff (Ab2) oppnådd mot et antigangliosidantistoff, eller vaksiner hvis aktive bestanddel er ett eller flere gangliosider. Kombinasjoner av disse vaksinene som forårsaker en synergistisk terapeutisk effekt mot tumorer er beskrevet. De omtalte kombinasjonene kan anvendes for pasienter i forskjellige kliniske tilstander av tumorer som uttrykker gangliosider.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår human medisin og angår spesielt en immunterapeutisk kombinasjon for immunterapi av tumorer som overuttrykker gangliosider.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av denne kombinasjon.
Gangliosider er komponenter av plasmamembranene til mesteparten av pattedyrcellene. Selv når disse glykosfingolipidene er uttrykt i normalt vev, er de svært attraktive mål for immunterapi på grunn av ekspresjonsmønstrene i løpet av malign transformasjon av cellene (Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985:2405-2414; Irie, R. F., et al. I: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C.A.K, og Larrick, J.W. (red.). M Stockton Press, 1990, s. 75-94).
Sakkaridnaturen av gangliosidene, sammen med det faktum at immunforsvaret oppfatter dem som en del av egen kropp, gjør at de er veldig svakt immunogene molekyler. Noen strategier har blitt anvendt for å øke immunogeniteten til disse antigenene. De er basert på presentasjon av gangliosider for immunsystemet i et annet molekylært miljø. Én av disse strategiene er anvendelse av konjugerte vaksiner hvor sakkaridantigenet er kovalent bundet til et bærerprotein hvor bæreren er veldig immunogen for T-celler. Det gjør det mulig å oppnå en sterk og langvarig antistoffimmunrespons. Ved anvendelse av denne prosedyren er det mulig å oppnå IgG-antistoffer mot slike gangliosider, selv om titerne etter reimmuniseringene var lavere sammenlignet med de oppnådd i en klassisk immunrespons mot tymusuavhengige antigener (Helling, F et al. Cancer Res. 54; 1994:197-203; Helling, F et al. Cancer Res. 55; 1995:2783-2788; Livingston PO et al. Cancer Immunol Immunother 45; 1997:10-19).
Nye vaksinepreparater er rapportert å fremkalle en immunrespons mot N-acetylerte og N-glykolylerte gangliosider. Disse vaksinene er basert på hydrofob konjugering mellom gangliosider og veldig små proteoliposomer (VSSP) oppnådd fra assosieringen av det ytre membranproteinkomplekset (OMPC) fra Neisseria meningitidis, gramnegative bakterier, med gangliosider (gangliosiderA/SSP)
(Estévez F. et al. Vaccine 18; 1999:190-197; patentene US 5.788.985 og US 6.149.921). Vaksinene sammensatt av GM3-gangliosid/VSSP eller (NeuGcGM3)-gangliosid/VSSP har tilveiebrakt høye IgM- og IgG-antistofftitere spesifikke mot GM3 og NeuGcGM3.
Ellers økte vaksinasjon med GM3/VSSP overlevelse av mus som bærer melanom B16, den reduserte også tumorvolumer og den økte rejeksjonsrate med hensyn til det subkutane transplantatet av tumoren (Alonso et al. Int. J Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al. Melanoma Research, undertrykking).
Idiotyp nettverksteorien foreslått av Jerne 1974 (Jerne, N.K. Ann. Immunol. 125C; 1974:373-389) pekte ut immunsystemet som et antistoffnettverk med et kompleks interaksjonsmønster mellom dem og mange naturlige antigener, at immunsystemet blir regulert ved interaksjoner som skjer via de variable regionene eller idiotype (Id) og ved interaksjon idiotype-antiidiotype. Jernes teori støttet nye strategier for kreftaktiv immunterapi (Al) basert på anvendelse av antiidiotypiske vaksiner. Vaksinasjonen blir utført med et antistoff (Ab1) som gjenkjenner det tumorassosierte antigenet som induserer antiidiotypiske antistoffer (Ab2). Disse antiidiotypiske antistoffene etterligner det nominale antigenet og i sin tur genererer de anti-antiidiotypiske antistoffer (Ab3) mot det tumorassosierte antigenet (Schmolling J, et al. Hybridoma 14; 1995:183-186). På den annen side er induksjon av immunrespons mot tumorassosierte antigener rapportert etter vaksinasjon med anti-ld antistoffer (Ab2) (Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986:1743-1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987:3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 139; 1987:1354-1360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 141; 1988:1398-1403; Herlyn, D. et al. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989:347-357; Chen, Z-J. et al. Cell. Imm. Immunother. Cancer; 1990:351-359; Herlyn, D. et al. In Vivo 5; 1991:615-624; Furuya, A. et al. Anticancer Res. 12; 1992:27-32; Mittelman, A. et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 89; 1992:466-470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994:4837-4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res. 54; 1994:415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994:389-396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995:95-103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995:1525-1530; Foon, KA. et al. Clin. Cancer Res. 1; 1995:1285-1294; Herlyn, D. et al. Hybridoma 14; 1995:159- 166; Sclebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995:167-174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996:65-76).
Et annet valg angående anvendelse av Ab2-antistoffer og for å øke immunogeniteten av sakkaridrester involverer muligheten av at slik sakkaridepitop kan representeres ved en proteinepitop på antistoffmolekylet. Faktisk er mange av disse anti-ld antistoffene oppnådd; de etterligner gangliosider sterkt uttrykt i tumorceller slik som GM3, GD3 og GD2 (Yamamoto, S et al. J. Nati. Cancer Inst. 82; 1990:1757-1760; Chapman, P.B. et al. J. Clin. Invest 88; 1991:186-192; Cheung N-K V, et al. Int J Cancer 54; 1993:499-505; Saleh MN. et al. J Immunol 151; 1993:3390-3398; Sen G. et al. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83).
Lovende resultater er oppnådd fra kliniske studier med kreftpasienter ved anvendelse av Ab2-antistoffer samtidig med BCG eller QS21 som adjuvans (McCaffery M. et al. Clin Cancer Res 2; 1996: 679-686; Foon KA. et al. Clin Cancer Res. 4; 1998:1117-1124).
Det monoklonale antistoffet P3 (deponeringsnummer ECACC 94113026) er kjent fra tidligere, som spesifikt gjenkjenner sialinsyren i N-glykolyl-inneholdende monosialo- og disialogangliosider. Dette MAb'et Ab1 gjenkjenner antigener på humane brysttumorer og melanomer (US patent 5.788.985; Våzquez AM. et al. Hybridoma 14; 1995:551-556; Moreno E. et al. Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. et al. Cancer Res 56; 1996:5165-5171; Carr, A. et al. Hybridoma 19 (3); 2000:241-247).
Det antiidiotypiske antistoff 1E10 (Ab2 MAb 1E10) (deponeringsnummer ECACC 97112901) oppnådd ved immunisering med MAb P3 er et gammatype antistoff (ikke indre bilde). Ab2 MAb 1E10 viste antitumoreffekt på vekst av brysttumorer og melanomer (US patent 6.063.379; Våzquez et al. Hybridoma 14; 1995:183-186; Våzquez et al. Oncology Reports 7; 2000:751-756).
Det eksisterer ikke bevis i tidligere publiserte artikler om anvendelse av kombinasjonen mellom vaksiner omfattende gangliosider og farmasøytiske preparater omfattende antigangliosidantistoffer (Ab1) eller antiidiotypiske antistoffer (Ab2), betegnet idiotypiske vaksiner; heller ikke anvendelse av kombinasjoner av idiotypisk vaksine Ab1 med idiotypisk vaksine Ab2.
Foreliggende oppfinnelse angår en vaksinekombinasjon og dens anvendelse som beskrevet, for å forsterke effekten som hver av dem produserer separat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en immunterapeutisk kombinasjon for immunterapi av tumorer som overuttrykker gangliosider, som er kjennetegnet ved at den omfatter de følgende komponentene: (B) en idiotypisk vaksine omfattende et spesifikt murint antiidiotypisk monoklonalt antistoff (Ab2) mot et monoklonalt antigangliosidantistoff; og
(C) en gangliosidvaksine.
Oppfinnelsen vedrører også anvendelse av den immunterapeutiske kombinasjon
for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer som overuttrykker gangliosider.
I kombinasjonen kan B være en idiotypisk vaksine omfattende det murine antiidiotypiske antistoffet 1E10 med deponeringsnummer ECACC 97112901 og C kan være en vaksine omfattende N-glykolyl GM3 (NeuGcGM3) eller N-acetyl GM3 (NeuAcGM3) gangliosider.
I foreliggende oppfinnelse kan B pluss C administreres samtidig eller alternerende.
Kombinasjonen ifølge foreliggende oppfinnelse kan være anvendelig ved behandling av kreft, spesielt de som overuttrykker gangliosider, så vel som lunge, bryst, fordøyelsessystem, urogenitalsystem, melanomer, sarkomer og de utgått fra nevroektodermalt vev.
Skjemaet for administrering av de farmasøytiske preparatene eller kombinasjon av farmasøytiske preparater for å behandle pattedyr er også beskrevet.
En fremgangsmåte som omfatter administrering til pattedyr av det farmasøytiske preparatet eller kombinasjon av farmasøytiske preparater beskrevet tidligere for forebygging eller behandling av tumorer i bryst, lunge, fordøyelsessystem, urogenitalsystem, melanomer, sarkomer og av nevroektodermal opprinnelse er også beskrevet.
1. Fremstilling av vaksine omfattende gangliosider:
Vaksinene omfattende gangliosider blir oppnådd i henhold til spesifikasjonen ved Estevez et al. i Vaccine 18, 1999: 190-197 og i patentene US 5.788.985 og US 6.149.921. Veldig små proteoliposomer (VSSP) blir oppnådd fra assosieringen av det ytre membranproteinkomplekset (OMPC) fra den gramnegative bakteriestammen, Neisseria meningitidis, med syntetiske eller naturlige gangliosider inkorporert deri (VSSP-G). Gangliosidene kan være (NeuGcGM3), GD3 eller (NeuAcGM3).
2. Fremstilling av idiotypiske vaksiner:
De farmasøytiske preparatene blir oppnådd i henhold til spesifikasjonene i patentene US 5.817.513 og US 6.063.379. Vaksinen omfatter murine monoklonale antigangliosidantistoffer slik som MAb P3 eller murine antiidiotypiske monoklonale antistoffer slik som MAb 1E10 som gjenkjenner monoklonale antigangliosidantistoffer. 3. Immunterapeutiske kombinasjoner som forsterker immunresponsen og antitumoreffekten av gangliosidvaksiner og idiotypiske vaksiner i dyremodeller: De omtalte prosedyrene kan anvendes i mus eller hvilken som helst annen pattedyrart. Komponentene i kombinasjonen er gangliosidvaksinen og den idiotypiske vaksinen; de kan kombineres på forskjellige måter.
I én kombinasjon kan dyrene immuniseres med 3 til 10 doser i et område fra 25 fag til 1 mg av det murine monoklonale antigangliosidantistoffet; intervallet mellom doser kan være 7 og 14 dager. I løpet av denne perioden mottar dyrene mellom 3 til 10 doser i et område mellom 60 til 1000 fag av gangliosidvaksinen, intervallet mellom doser kan være 7 til 14 dager.
I en annen kombinasjon kan dyrene immuniseres med 3 til 10 doser i et område fra 25 ug til 1 mg av det murine antiidiotypiske antistoffet spesifikt mot et antigangliosidantistoff; intervallet mellom doser kan være 7 til 14 dager. I løpet av denne perioden mottar dyrene mellom 3 til 10 doser i et område mellom 60 til 1000 ug av gangliosidvaksinen, intervallet mellom doser kan være 7 til 14 dager.
Administreringen av begge vaksinetypene kan være samtidig eller alternerende. Vaksinene kan formuleres som separate produkter eller som et vaksinepreparat når de blir administrert samtidig. Når vaksiner blir administrert på en alternerende måte, kan intervallene mellom hver vaksinetype være 3-7 dager. Vaksinene blir administrert i et adjuvans som kan være aluminiumhydroksyd (62,5 ug - 2,5 mg), Montanid ISA 51 (0,1-1,2 ml/dose) eller hvilket som helst annet passende adjuvans. Totalvolumet for hver dose kan være 10 uJ - 2 ml.
Vaksiner omfattende gangliosider kan administreres intradermalt, subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intramukosalt eller kombinasjoner derav. Samme administreringsmetoder kan anvendes for vaksiner omfattende antistoffer.
De immunterapeutiske kombinasjonene øker antistoffimmunresponsen, så vel som den cellulære immunresponsen i behandlede dyr.
Varighet for tilstedeværelse av lokale tumorer, tumorvolumet og overlevelse av behandlede individer blir sammenlignet med samme parametre for kontrollgruppen, for å vurdere effektiviteten av immunterapeutiske kombinasjoner. Ved sammenligning av disse parametrene blant behandlede og kontrollgrupper kan det observeres en kortere tilstedeværelse av lokale tumorer, en reduksjon av tumorvolumet og en økning i overlevelse for gruppen behandlet med terapeutiske kombinasjoner ifølge foreliggende oppfinnelse. Kontrollgruppene er ikke bare de dyrene som er behandlet med adjuvanset, men også de gruppene bare behandlet med én vaksine istedenfor med kombinasjoner derav.
4. Immunterapeutiske kombinasjoner som forsterker immunresponsen og antitumoreffekten av gangliosidvaksiner og idiotypiske vaksiner i humane pasienter: Fremgangsmåten henvist til tidligere kan også anvendes på kreftpasienter i forskjellige kliniske stadier. Spesielt de tumorene som overuttrykker gangliosider, så vel som lunge, bryst, fordøyelsessystem, urogenitalsystem, melanomer, sarkomer og de utgått fra nevroektodermalt vev.
I én kombinasjon kan pasientene immuniseres med 3 til 10 doser i et område fra 0,1 til 5 mg av det murine monoklonale antigangliosidantistoffet; intervallet mellom doser kan være 7 og 14 dager. I løpet av denne perioden mottar pasientene blant 3 til 10 doser i et område mellom 60 til 1000 ug av gangliosidvaksinen, intervallet mellom doser kan være 7 til 14 dager.
I en andre kombinasjon kan pasientene immuniseres med 3 til 10 doser i et område fra 0,1 til 5 mg av det murine antiidiotypiske antistoffet spesifikt mot et antigangliosidantistoff; intervallet mellom doser kan være 7 til 14 dager. I løpet av denne perioden mottar pasientene blant 4 til 6 doser i et område mellom 60 til 1000 ug av gangliosidvaksinen, intervallet mellom doser kan være 7 til 14 dager.
I en tredje kombinasjon kan pasientene immuniseres med det murine monoklonale antigangliosidantistoffet; doser, hyppighet og intervaller kan være som beskrevet tidligere. I løpet av denne perioden mottar pasientene blant 3 til 10 doser i et område mellom 0,1 til 2 mg av det murine antiidiotypiske antistoffet spesifikt mot et antigangliosidantistoff.
Administreringen av begge vaksinetyper kan skje samtidig eller alternerende. Vaksinene kan formuleres som separate produkter eller som et vaksinepreparat når de blir administrert samtidig. Når vaksiner blir administrert på en alternerende måte, kan intervallene mellom hver vaksinetype være 3-7 dager. Vaksinene blir administrert i et adjuvans som kan være aluminiumhydroksyd (1-5 mg/dose), Montanid ISA 51 (0,6-1,2 ml/dose) eller hvilket som helst annet passende adjuvans. Totalvolumet for hver dose kan være 10 uJ - 2 ml.
Vaksiner omfattende gangliosider kan administreres intradermalt, subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intramukosalt eller kombinasjoner derav. Samme administreringsvei kan anvendes for vaksiner omfattende antistoffer.
Under vaksinasjon blir noen biokjemiske parametre og antistofftitere kontrollert ved målinger i blod. Hyppigheten kan være 1 uke til 3 måneder. Cellulær immunitet blir studert ved anvendelse av lymfocytter fra pasientene. Ekstraksjonene blir utført med en frekvens som svinger fra én uke til tre måneder.
Til slutt blir pasientene reimmunisert med begge vaksiner ved de før nevnte konsentrasjonene; intervallene mellom doser kan være 1-6 måneder. De kan administreres samtidig eller ei og i løpet av 1 til 2 år.
Foreliggende vaksinasjonsskjema fremkaller en økt antistoff- og cellulær immunrespons hos pasienter for å redusere tumormengde.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Aktivering av antiidiotypiske T2- og anti-antiidiotypiske T3-celler i syngen modell, indusert ved immunisering med murint MAb P3.
Balb/c-hunnmus og nakne mus med samme genetiske bakgrunn, 6-8 uker gamle, ble immunisert subkutant med 100ug murint MAb P3 (anti-N-glykolylert gangliosid, deponeringsnummer ECACC 94113026; Våzquez et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Moreno et al. Glycobiology 8; 1998: 695-705) og fullstendig Freunds adjuvans (CFA). Syv dager senere ble mus reimmunisert med 50ug av antistoffet i ufullstendig Freunds adjuvans (IFA). På dag 10 ble væske fra lymfeknuter samlet og lymfocyttene ble oppnådd ved å presse med en sprøyte. Cellesuspensjonen ble anvendt i forsøk med cellulær proliferasjon, som ble målt ved<3>H-tymidininkorporering. In v/fro-lymfocyttproliferasjon ble målt ved å dyrke lymfocyttsuspensjon i nærvær av økte konsentrasjoner (25 til 150 ug/ml) av murint MAb P3 og dets Ab2 MAb 1E10 (deponeringsnummer ECACC 97112901). Isotype-matchede murine MAb'er ble anvendt som kontroller. Stimuleringsindekser lik eller høyere enn 3 ble betraktet som positive. Lymfocytter oppnådd etter immuniseringen av Balb/c mus med P3 MAb prolifererte spesifikt i nærvær av dette MAb'et, og denne proliferasjonen ble ikke observert når cellene ble dyrket i nærvær av murint kontroll MAb A3 (IgM) (Alfonso M. et al.: Hybridoma 14; 1995: 209-216). Denne proliferasjonen var avhengig av nærvær av T-celler, fordi den ble ikke oppnådd med lymfeknuteceller fra P3-immuniserte atymiske nu/nu mus. Immunisering med murint MAb P3 induserte ikke bare proliferasjon av T-celler mot idiotypen av dette Ab1 MAb'et (T2), men induserte også proliferasjon av anti-antiidiotypiske T-celler (T3) spesifikk for murint Ab2 MAb 1E10 (lgG1) og ikke mot MAb C5 av samme isotype (lgG1) (Figur 1).
Eksempel 2: Aktivering av antiidiotypisk (T2) og anti-antiidiotypisk (T3) indusert ved immunisering med det kimæriske antistoffet P3.
Kimærisk antistoff P3 ble anvendt for å immunisere BALB/c hunnmus, 6-8 uker gamle. For den første subkutane dosen ble 100ug av antistoffet emulgert i ACF anvendt. Syv dager senere ble dyr reimmunisert med 50ug av antistoffet emulgert i Al F. På dag 10 ble væske fra lymfeknuter (LN) samlet og LN cellelymfoproliferativ kapasitet ble analysert ved inkubering i nærvær av de murine og kimæriske variantene av antistoffene P3 og Ab2 1E10. C5 murint MAb og dets kimæriske variant ble anvendt som isotype-matchede kontroller (patentsøknad WO 97/33916 A1). Lymfocytter fra mus immunisert med det kimæriske antistoffet P3 prolifererte spesifikt når de ble dyrket i nærvær av dette antistoffet eller kimærisk 1E10 MAb og også når de ble dyrket i nærvær av de murine variantene av disse antistoffene. Spesifisitet av proliferasjon ble demonstrert ved anvendelse av isotype-matchede kontroll MAb'er. Derfor opprettholder kimærisk P3 MAb evnen den murine varianten har til å indusere spesifikk proliferasjon av antiidiotypiske (T2) og anti-antiidiotypiske (T3) T-celler (Figur 2).
Eksempel 3: Forsterkning av antitumoreffekten av GM3-VSSP/Montanid ISA 51 vaksinen ved dens kombinasjon med en vaksine sammensatt av murint MAb 1E10 adsorbert i aluminiumhydroksyd.
En gruppe 6-8 uker gamle C57BL/6 hunnmus ble immunisert subkutant på dag 0, 14, 28 og 42 med 50ug murint 1E10 MAb adsorbert i aluminiumhydroksyd. På dag 7, 21, 35 og 49 mottok mus intramuskulære doser med 120ug GM3-VSSP/Montanid ISA 51. En annen gruppe med mus ble immunisert på en lignende måte, men begynte immuniseringene med vaksinefremstillingen inneholdende GM3-gangliosid. Kontrollgrupper immunisert separat på de samme tidsintervallene og med samme antall doser av hver vaksine eller bare med fosfatbufret saltvannsløsning ble anvendt i disse forsøkene. På dag 63 ble mus i alle grupper inokulert subkutant med 10.000 celler av den murine tumoren B16. Tumorvekst ble evaluert i alle grupper.
"Mixed Lineal Pattern" statistisk dataanalyse ble anvendt for sammenligning av tumorvekst mellom alle grupper og gruppekontrollen som bare mottok PBS. Vaksinasjon med 1E10 MAb alene beskyttet ikke mus mot en eksponering for 10.000 B16-melanomceller. VSSP-GM3 vaksine forårsaket en bremsing av tumorvekst (p <0,05). Kombinasjonene av GM3-VSSP og 1E10 MAb vaksiner førte til en økning i den beskyttende effekten observert med GM3-VSSP vaksine alene (p <0,05) (Figur 3).
Eksempel 4: Immuniseringsplan for kreftpasienter med NeuGc-GM3/VSSP gangliosidvaksine ved anvendelse av Montanid ISA 51 som adjuvans.
Med formål om å demonstrere sikkerheten og immunogeniteten av immunisering med NeuGc-GM3/VSSP vaksinen ved anvendelse av Montanid ISA 51 som adjuvans (patent US 5.788.985 og US 6.149.921), ble en klinisk studie utført hvor 20 pasienter med fremskredet ondartet melanom, som ikke var kvalifisert til noen annen onkospesifikk behandling, ble immunisert med vaksinen.
Pasientene mottok 9 doser av vaksinefremstillingen inneholdende 200 ug GM3-gangliosid. Doser ble administrert på dag 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 og 168.1 henhold til legens kriterier mottok pasienter ytterligere doser hver 28. dag etter den sjette måneden inntil de fullførte ett år med behandling.
Blodprøver ble tatt for rutinebiokjemibestemmelser og for å evaluere serumtitere av anti-NeuGcGM3-gangliosidantistoffer på dag 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 og 332.
Antistofftitere ble målt ved ELISA. Serumfortynninger ble betraktet som positive når antigangliosid OD-verdier var lik eller høyere enn 0,1 (referert til anti-metanol
OD).
Toksisiteten til vaksinen NeuGcGM3-VSSP/Montanid ISA 51 bestod av erytem, lokal smerte, indurasjon i injeksjonsstedet og feber, og dette muliggjorde klassifisering av toksisiteten som mild, grad I/Il i henhold til OMS-kriteriene.
Pasienter utviklet spesifikke antistofftitere mot NeuGcGM3 (mellom 1:80 og 1:2560). Detektert antistoffisotype omfattet IgG og IgM (alle pasienter) og IgG (75 % av pasientene; Tabell I).
Hos pasient 01, som ble med i studien med en diagnose av fremskredet ondartet melanom (utviklet metastatisk sykdom, EMD), ble regresjon og stabilisering av noen hudlesjoner observert etter to måneder med behandling, med ufarget ring rundt disse lesjonene hvor tilstedeværelsen av inflammatorisk infiltrat og nekrose ble demonstrert ved anatomisk patologiske undersøkelser i biopsier (Figur 4).
Hos pasient 02, med diagnosen fremskredet ondartet melanom, ble en stabilisering av lungemetastaselesjon observert i høyre vertex 18-20 mm i løpet av minst 4 måneder (Figur 5).
Eksempel 5: Immuniseringsplan for kreftpasienter med en idiotypisk vaksine inneholdende 1E10 Ab2 MAb aluminiumhydroksydpresipitat.
Med formål om å demonstrere sikkerheten og immunogeniteten til en idiotypisk vaksine inneholdende murint antiidiotypisk MAb 1E10 (patent US 5.817.513 og US 6.063.379) og aluminiumhydroksyd som adjuvans, ble en klinisk studie utført med 20 pasienter med fremskredet ondartet melanom, som ikke var kvalifisert til noen annen onkospesifikk behandling.
Pasienter mottok 4 doser av vaksinen bestående av 2 mg 1E10 MAb. Blodprøver ble tatt før behandlingen og 14 dager etter hver immunisering for rutinebiokjemibestemmelser og for å evaluere serumtitere av antistoffer mot 1E10 MAb idiotype og NeuGc-GM3-gangliosid. Antistofftitere ble målt ved en ELISA-test, der positive verdier ble betraktet som de lik eller høyere enn 0,15.
Vaksineadministrering til pasientene produserte mild toksisitet, klassifisert som grad I og II, i henhold til OMS.
116 av de 17 evaluerbare pasientene ble sterke IgG Ab3-antistoffresponser
indusert som var detekterbare etter å ha mottatt 2 eller 3 doser av vaksinen. Analysen av spesifisiteten til dette Ab3 viste en preferensiell gjenkjennelse av pasientens serum av 1E10 MAb, når sammenlignet med andre isotype-matchede kontroll MAb'er, som antydet induksjon av idiotype-spesifikk komponent i antistoffresponsen til 1E10 MAb. Dette ble bekreftet av den sterke serumreaktiviteten mot F(ab')2-fragmentene av dette MAb'et, med en median titer på 1:15000 (titerefra 1:10000 til mer enn 1:100000), med liten eller ingen gjenkjennelse av F(ab')2-fragmentene av kontroll-MAb'ene anvendt som kontroller (Figur 6).
Antistoffene dannet mot NeuGcGM3 var, i de fleste tilfellene, både IgM og IgG, med titere henholdsvis på 1:4000 og 1:800 (Figur 7).
En pasient med diagnosen ondartet melanom og levermetastaser ble inkludert i den kliniske studien; etter behandlingen ble det vist stabilisering av sykdommen i 8 måneder og pasientens overlevelse var 15 måneder.
Eksempel 6: Kombinert immunisering med antiidiotypisk vaksine omfattende Ab2 MAb1E10 og NeuGcGM3-VSSP gangliosidvaksine.
En melanompasient med metastaser, som hadde blitt underkastet månedlig kirurgi, etter diagnosen, mottok 6 doser av den idiotypiske vaksinen inneholdende Ab2 MAb1E10 og aluminiumhydroksydgel (2 mg av MAb pr. dose), dagene 0, 14, 28, 42 og 56.1 løpet av denne perioden ble også gangliosidvaksinen inneholdende 200 ug NeuGcGM3-VSSP gangliosid og Montanid ISA 51 som adjuvans administrert til pasienten på dag 7, 21, 35,49 og 63. Etter at pasienten mottok dette immuniseringsskjemaet ble han reimmunisert månedlig med begge vaksiner samtidig i løpet av to måneder. For vaksinasjonsperioden forekom ingen nye lesjoner og pasienttilstanden var god.
Eksempel 7: Gjenkjennelse av tumorvev ved MAb 14F7.
NeuGcGM3-gangliosid blir gjenkjent av MAb 14F7 (patentsøknad WO 99/40119).
Gjenkjennelse av tumorvev ved antistoffet er vist.
Formalinfiksert vev ble innesluttet i parafin. Histologien ble evaluert i hematoksylin-eosin-fargede snitt.
Disse snittene ble immunmerket med komplekset biotin-estreptavidin-peroksydase (Hsu, S. M. og Raine, L. 1981, J. Histochem Cytochem., 29:1349-1353). Kort fortalt ble parafinen fjernet og fuktige snitt ble behandlet med H2O23 % (i metanolløsning) i 30 minutter for å redusere endogen peroksydaseaktivitet. Etter inkubering med MAb 14F7 (rent) i 1 time ved romtemperatur ble biotinylerte anti-mus immunglobuliner og streptavidin-peroksydase kompleks tilsatt (Dakopatts) ved romtemperatur; mellom inkuberingene ble snittene vasket med en Tris-HCI bufferløsning. Reaksjonen (POD) ble utviklet med 5 ml Tris-HCI, 0,005 ml bufferløsning inneholdende H2O2til 30 % og 3-3 diaminobencidin 3 mg.
Etter vasking med hematoksylin-kontrastvann (Mayer) ble snittene dekket med balsam og dekket. Enzymreaksjonen gir en brun farge.
De friske biopsiene fra patologiske vev ble skaffet til veie én time etter kirurgi. Alle vevene ble vasket med saltvannsløsning og frosset i flytende nitrogen umiddelbart og de ble konservert frosset ved -80°C.
De frosne fragmentene ble kuttet i en Leica kryostat ved -25°C. Seriesnitt med 5 um ble oppnådd, lufttørket og anvendt umiddelbart eller konservert ved -20°C pakket inn i aluminiumspapir; etterpå ble snittene fiksert med paraformaldehyd 4 % i 20 minutter.
I Tabell II er det vist immunfarging med MAb 14F7 i mange humane tumorer. En sterk membran- og cytoplasmafarging er observert i mer enn 50 % av tumorcellene. Fargen var veldig intens i kolonkarsinomer, livmor, eggstokk, sarkomer, lymfeknuter og hjernemetastaser av brystkreft, så vel som melanommetastaser.
Kort beskrivelse av figurene:
Figur 1: Balb/c eutymiske- og atymiske mus ble immunisert subkutant med 100 ug murint MAb P3 i CFA fulgt av en reimmunisering med 50 ug av MAb emulgert i IFA. Etter tre dager ble lymfeknuteceller høstet og proliferasjonstesten ble utført med forskjellige konsentrasjoner av de MAb'ene P3, A3, 1E10 og C5. Figur 2: Balb/c mus ble immunisert subkutant med 100 fag av det kimæriske antistoffet P3 i CFA fulgt av en reimmunisering med 50 ug av antistoffet emulgert i IFA. Etter tre dager ble lymfeknuteceller høstet og proliferasjonstesten ble utført med forskjellige konsentrasjoner ved anvendelse av murine og kimæriske antistoffer som kontroll. Figur 3: Vekstkinetikker for murin B16-tumor hos mus immunisert med de immunterapeutiske kombinasjonene, spesifikt den idiotypiske vaksinen omfattende Ab2 MAb1E10 og av GM3-VSSP gangliosidvaksinen, som beskrevet i detalj i Eksempel 3. Figur 4: Utvikling av hudmetastaser i melanompasient. Bildene ble tatt før immunisering med vaksinen NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, 2 og 4 måneder etter behandling. Ufargede ringer rundt noen lesjoner er observert, stabiliserte lesjoner, i én lesjon ble en redusert størrelse observert og i én lesjon ble tilvekst detektert. Figur 5: Utvikling av lungemetastaser i en melanompasient. Lunge høyre vertex observert ved datamaskinassistert aksial tomografi, lesjonsstørrelsen var 18x20 mm før immunisering med vaksinen NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, og 4 måneder etter immunisering ble stabilisering av lesjonen observert. Figur 6: Gjenkjennelse av F(ab')2-fragmenter fra Ab2 MAb1E10 og fra andre MAb'er med samme isotype med serum fra pasienter immunisert med den idiotypiske vaksinen inneholdende Ab2 MAb1E10 og aluminiumhydroksydgel som adjuvans. Figur 7: Gjenkjennelse av GM3(NeuGc) og GM3(NeuAc) gangliosidserum fra pasienter immunisert med den idiotypiske vaksinen inneholdende Ab2 MAb1E10 og aluminiumhydroksydgel som adjuvans.
Claims (9)
1. Immunterapeutisk kombinasjon for immunterapi av tumorer som overuttrykker gangliosider,
karakterisert vedat den omfatter de følgende komponentene: (B) en idiotypisk vaksine omfattende et spesifikt murint antiidiotypisk monoklonalt antistoff (Ab2) mot et monoklonalt antigangliosidantistoff; og (C) en gangliosidvaksine.
2. Immunterapeutisk kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte vaksine B omfatter det murine antiidiotypiske antistoffet 1E10 (deponeringsnummer ECACC 97112901).
3. Immunterapeutisk kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte vaksine C omfatter et NeuGcGM3-gangliosid.
4. Immunterapeutisk kombinasjon ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte vaksine C omfatter et NeuAcGM3-gangliosid.
5. Immunterapeutisk kombinasjon ifølge krav 1 til 4,karakterisertved at B og C blir administrert samtidig eller alternerende.
6. Anvendelse av den immunterapeutiske kombinasjonen ifølge krav 1 til 5 for fremstilling av et medikament for behandling av tumorer som overuttrykker gangliosider.
7. Anvendelse ifølge krav 6, for behandling av tumor i bryst, lunge, fordøyelsessystem, urogenitalsystem, melanomer, sarkomer og de fra nevroektodermale vev.
8. Anvendelse ifølge krav 6 for å kontrollere vekst og/eller celleproliferasjon av tumorer som overuttrykker gangliosider i et pattedyr.
9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor nevnte pattedyr er et menneske.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CU2001008420010084A CU23007A1 (es) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
| PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) | 2001-04-06 | 2002-04-08 | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20034436D0 NO20034436D0 (no) | 2003-10-03 |
| NO20034436L NO20034436L (no) | 2003-12-02 |
| NO331533B1 true NO331533B1 (no) | 2012-01-23 |
Family
ID=40291118
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034436A NO331533B1 (no) | 2001-04-06 | 2003-10-03 | Immunoterapeutiske kombinasjoner for behandling av tumorer som overuttrykker gangliosider |
| NO20034437A NO20034437L (no) | 2001-04-06 | 2003-10-03 | Gangliosid-assosierte rekombinante antistoffer og anvendelse derav ved diagnostikk og behandling av tumorer |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20034437A NO20034437L (no) | 2001-04-06 | 2003-10-03 | Gangliosid-assosierte rekombinante antistoffer og anvendelse derav ved diagnostikk og behandling av tumorer |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20050069535A1 (no) |
| EP (3) | EP1411064B1 (no) |
| JP (2) | JP2004528033A (no) |
| KR (3) | KR100863509B1 (no) |
| CN (3) | CN100349920C (no) |
| AR (2) | AR033123A1 (no) |
| AT (3) | ATE378356T1 (no) |
| AU (3) | AU2002308348B2 (no) |
| BG (2) | BG66293B1 (no) |
| BR (3) | BR0208675A (no) |
| CA (2) | CA2443372C (no) |
| CU (1) | CU23007A1 (no) |
| CZ (2) | CZ296276B6 (no) |
| DE (2) | DE60228561D1 (no) |
| DK (2) | DK1411064T3 (no) |
| EA (2) | EA006936B1 (no) |
| EC (2) | ECSP034787A (no) |
| ES (2) | ES2312610T3 (no) |
| HK (3) | HK1066818A1 (no) |
| HR (2) | HRP20030806B1 (no) |
| HU (2) | HU228106B1 (no) |
| IL (2) | IL158246A0 (no) |
| IS (2) | IS2701B (no) |
| MX (2) | MXPA03008739A (no) |
| MY (3) | MY157372A (no) |
| NO (2) | NO331533B1 (no) |
| NZ (2) | NZ528599A (no) |
| PE (1) | PE20020972A1 (no) |
| PL (2) | PL208109B1 (no) |
| PT (2) | PT1411064E (no) |
| SG (1) | SG161737A1 (no) |
| SI (2) | SI1411064T1 (no) |
| SK (2) | SK287783B6 (no) |
| UA (3) | UA75393C2 (no) |
| UY (2) | UY27242A1 (no) |
| WO (2) | WO2002081661A2 (no) |
| ZA (2) | ZA200307585B (no) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7297336B2 (en) * | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
| DK1853305T3 (en) * | 2005-02-04 | 2014-12-01 | Survac Aps | Survivin-peptide vaccine |
| FI20055398A0 (fi) * | 2005-07-08 | 2005-07-08 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi |
| NZ566245A (en) * | 2005-08-11 | 2012-04-27 | Matossian Rogers Arpi | Tcr-v-beta related peptides for treatment and diagnosis of autoimmune disease |
| CN103450359B (zh) | 2005-08-19 | 2018-07-24 | 惠氏有限责任公司 | 抗gdf-8的拮抗剂抗体以及在als和其他gdf-8-相关病症治疗中的用途 |
| ITFI20060163A1 (it) * | 2006-06-29 | 2006-09-28 | Menarini Internat Operations Luxembourg Sa | Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio |
| TWI434855B (zh) * | 2006-11-21 | 2014-04-21 | Hoffmann La Roche | 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途 |
| WO2009104649A1 (ja) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 片山化学工業株式会社 | 合成糖脂質含有リポソーム |
| EP2166085A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-03-24 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Divalent modified cells |
| TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Ｐｃｓｋ９拮抗劑類 |
| JP6061469B2 (ja) | 2009-03-10 | 2017-01-25 | バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッドＢｉｏｇｅｎ ＭＡ Ｉｎｃ． | 抗ｂｃｍａ抗体 |
| CN102471380B (zh) | 2009-04-01 | 2015-01-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗FcRH5抗体和免疫偶联物及使用方法 |
| CU23736A1 (es) * | 2009-05-04 | 2011-11-15 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso |
| CA2780713A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Vancouver Biotech Ltd. | Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor |
| US9469685B2 (en) * | 2011-01-10 | 2016-10-18 | Emory University | Antibodies directed against influenza |
| CU24070B1 (es) * | 2011-12-27 | 2015-01-29 | Ct De Inmunología Molecular | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3) |
| EP2641916A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-25 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) | Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof |
| EP2861617A1 (en) | 2012-06-15 | 2015-04-22 | Pfizer Inc. | Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor |
| AR096687A1 (es) | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
| PL3192812T3 (pl) | 2013-12-17 | 2020-10-19 | Genentech, Inc. | Przeciwciała anty-CD3 i sposoby ich zastosowania |
| AU2015243246B2 (en) * | 2014-04-10 | 2018-09-06 | Obi Pharma Inc. | Antibodies, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| TWI715587B (zh) | 2015-05-28 | 2021-01-11 | 美商安可美德藥物股份有限公司 | Ｔｉｇｉｔ結合劑和彼之用途 |
| IL256079B2 (en) | 2015-06-16 | 2024-01-01 | Genentech Inc | Human antibodies with improved affinity to FCRH5 - and methods of use |
| WO2018017864A2 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pvrig-binding agents and uses thereof |
| MX2019006072A (es) | 2016-11-30 | 2019-08-14 | Oncomed Pharm Inc | Metodos para tratamiento de cancer que comprenden agentes de enlace al inmunoreceptor de celulas t con dominios ige itim (tigit). |
| CU20170173A7 (es) * | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2754206B2 (ja) * | 1987-11-17 | 1998-05-20 | メクト株式会社 | α２→３結合を認識するモノクローナル抗体 |
| US6051225A (en) * | 1988-10-19 | 2000-04-18 | The Dow Chemical Company | Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment |
| ES2144440T3 (es) * | 1992-08-18 | 2000-06-16 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos monoclonales que reconocen el receptor del factor de crecimiento epidermico, celulas y metodos para su produccion y compuestos que los contienen. |
| JPH07101999A (ja) * | 1993-10-06 | 1995-04-18 | Hagiwara Yoshihide | 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするｄｎａ塩基配列 |
| US6063379A (en) * | 1993-12-09 | 2000-05-16 | Centro De Inmunologia Molecular | Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies |
| CU22702A1 (es) * | 1997-10-21 | 2001-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen |
| DE69428763T2 (de) * | 1993-12-09 | 2002-08-01 | Ct De Inmunologia Molecular Ci | Monoklonale Antikörper gegen Ganglioside und deren Verwendung in der spezifischen, aktiven Immuntherapie gegen bösartige Tumoren |
| CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
| US6149921A (en) * | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
| CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
| CU22731A1 (es) * | 1998-02-05 | 2002-02-28 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen |
| US7442776B2 (en) * | 1999-10-08 | 2008-10-28 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
-
2001
- 2001-04-06 CU CU2001008420010084A patent/CU23007A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-05 MY MYPI20021239A patent/MY157372A/en unknown
- 2002-04-05 MY MYPI20021228A patent/MY137078A/en unknown
- 2002-04-05 AR ARP020101264A patent/AR033123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 UY UY27242A patent/UY27242A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 UY UY27243A patent/UY27243A1/es unknown
- 2002-04-05 MY MYPI20081190A patent/MY145703A/en unknown
- 2002-04-05 AR ARP020101263A patent/AR033122A1/es unknown
- 2002-04-08 US US10/473,978 patent/US20050069535A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 BR BR0208675-1A patent/BR0208675A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PT PT02759752T patent/PT1411064E/pt unknown
- 2002-04-08 JP JP2002579482A patent/JP2004528033A/ja active Pending
- 2002-04-08 DE DE60228561T patent/DE60228561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 IL IL15824602A patent/IL158246A0/xx unknown
- 2002-04-08 PT PT02759751T patent/PT1384726E/pt unknown
- 2002-04-08 EP EP02759752A patent/EP1411064B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 SK SK1216-2003A patent/SK287783B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 SG SG200506530-5A patent/SG161737A1/en unknown
- 2002-04-08 CN CNB028086309A patent/CN100349920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 AU AU2002308348A patent/AU2002308348B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 US US10/473,977 patent/US20040253233A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 NZ NZ528599A patent/NZ528599A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 DK DK02759752T patent/DK1411064T3/da active
- 2002-04-08 CA CA2443372A patent/CA2443372C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 SI SI200230660T patent/SI1411064T1/sl unknown
- 2002-04-08 EA EA200301097A patent/EA006936B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 SK SK1226-2003A patent/SK287914B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP02759751A patent/EP1384726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 ES ES02759751T patent/ES2312610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 PE PE2002000283A patent/PE20020972A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 DE DE60223547T patent/DE60223547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 WO PCT/CU2002/000002 patent/WO2002081661A2/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 AU AU2002308347A patent/AU2002308347B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 AT AT02759752T patent/ATE378356T1/de active
- 2002-04-08 DK DK02759751T patent/DK1384726T3/da active
- 2002-04-08 BR BRPI0208675-1A patent/BRPI0208675B1/pt unknown
- 2002-04-08 AT AT06076643T patent/ATE477279T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 WO PCT/CU2002/000003 patent/WO2002081496A2/es active Application Filing
- 2002-04-08 BR BRPI0208676A patent/BR0208676B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 NZ NZ528598A patent/NZ528598A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CNB028084330A patent/CN1319991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EA EA200301098A patent/EA006310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 KR KR1020037012938A patent/KR100863509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 HU HU0401355A patent/HU228106B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL371937A patent/PL208109B1/pl unknown
- 2002-04-08 MX MXPA03008739A patent/MXPA03008739A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 SI SI200230766T patent/SI1384726T1/sl unknown
- 2002-04-08 ES ES02759752T patent/ES2296986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 HU HU0401695A patent/HU228105B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CZ CZ20032641A patent/CZ296276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 JP JP2002580025A patent/JP4366080B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CA CA2441845A patent/CA2441845C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EP EP06076643A patent/EP1798243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 PL PL02371770A patent/PL371770A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 MX MXPA03008738A patent/MXPA03008738A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 AT AT02759751T patent/ATE406386T1/de active
- 2002-04-08 KR KR1020037012969A patent/KR100946168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CZ CZ2003-2668A patent/CZ304424B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CN2007101021039A patent/CN101054417B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-04 UA UA2003108989A patent/UA75393C2/uk unknown
- 2002-08-04 UA UA2003108988A patent/UA76745C2/uk unknown
-
2003
- 2003-09-23 IS IS6964A patent/IS2701B/is unknown
- 2003-09-23 IS IS6965A patent/IS6965A/is unknown
- 2003-09-29 ZA ZA200307585A patent/ZA200307585B/en unknown
- 2003-09-30 EC EC2003004787A patent/ECSP034787A/es unknown
- 2003-09-30 EC EC2003004788A patent/ECSP034788A/es unknown
- 2003-10-01 ZA ZA2003/07679A patent/ZA200307679B/en unknown
- 2003-10-02 IL IL158246A patent/IL158246A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 NO NO20034436A patent/NO331533B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 BG BG108227A patent/BG66293B1/en unknown
- 2003-10-03 NO NO20034437A patent/NO20034437L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-03 BG BG108228A patent/BG66304B1/bg unknown
- 2003-10-06 HR HR20030806A patent/HRP20030806B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 HR HR20030805A patent/HRP20030805B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-14 HK HK04109894A patent/HK1066818A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-01 HK HK05102752A patent/HK1070080A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 UA UAA200512270A patent/UA86768C2/ru unknown
-
2007
- 2007-10-26 AU AU2007231687A patent/AU2007231687B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-31 HK HK07114311.6A patent/HK1109160A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-07 KR KR1020087019420A patent/KR100919617B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-19 US US12/407,046 patent/US8758753B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO331533B1 (no) | Immunoterapeutiske kombinasjoner for behandling av tumorer som overuttrykker gangliosider | |
| Díaz et al. | Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides | |
| McCaffery et al. | Immunization of melanoma patients with BEC2 anti-idiotypic monoclonal antibody that mimics GD3 ganglioside: enhanced immunogenicity when combined with adjuvant. | |
| Labrada et al. | GM3 (Neu5Gc) ganglioside: an evolution fixed neoantigen for cancer immunotherapy | |
| EA023679B1 (ru) | АНТИ-EpCAM АНТИТЕЛО И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | |
| CA2843200A1 (en) | Dendritic cell (dc)-vaccine therapy for pancreatic cancer | |
| Guthmann et al. | Active specific immunotherapy of melanoma with a GM3 ganglioside-based vaccine: a report on safety and immunogenicity | |
| Fernández et al. | Ganglioside-based vaccines and anti-idiotype antibodies for active immunotherapy against cancer | |
| Chapman et al. | A phase II trial comparing five dose levels of BEC2 anti-idiotypic monoclonal antibody vaccine that mimics GD3 ganglioside | |
| Diaz et al. | Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma | |
| JP2000507937A (ja) | 抗イディオタイプ抗体ワクチン | |
| Wagner et al. | Reduction of human melanoma tumor growth in severe combined immunodeficient mice by passive transfer of antibodies induced by a high molecular weight melanoma-associated antigen mimotope vaccine | |
| Rossi et al. | Allogeneic melanoma vaccine expressing αGal epitopes induces antitumor immunity to autologous antigens in mice without signs of toxicity | |
| MX2014007919A (es) | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliosido n-glicolil gm3 (neugcgm3). | |
| WO1996040176A1 (en) | Therapeutic uses of monoclonal antibody ta99 in combination with interleukin-2 and/or lymphokine activated killer cells | |
| Vivo | The Novel Costimulatory Programmed Death | |
| Tsao | GD2 ganglioside-specific immunotherapy of cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |