CZ20032641A3 - Imunoterapeutické kombinace pro léčbu nádorů, nadměrně exprimujících gangliosidy - Google Patents
Imunoterapeutické kombinace pro léčbu nádorů, nadměrně exprimujících gangliosidy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032641A3 CZ20032641A3 CZ20032641A CZ20032641A CZ20032641A3 CZ 20032641 A3 CZ20032641 A3 CZ 20032641A3 CZ 20032641 A CZ20032641 A CZ 20032641A CZ 20032641 A CZ20032641 A CZ 20032641A CZ 20032641 A3 CZ20032641 A3 CZ 20032641A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- vaccine
- ganglioside
- idiotypic
- antibody
- gangliosides
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 50
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 81
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 15
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005844 synergic therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 22
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 17
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 15
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 9
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- -1 ganglioside saccharides Chemical class 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 3
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940029202 anti-idiotypic vaccine Drugs 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 102100034613 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010060123 Conjugate Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 206010022075 Injection site induration Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940031670 conjugate vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940060155 neuac Drugs 0.000 description 1
- 210000001020 neural plate Anatomy 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
- C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
- C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
- C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/686—Anti-idiotype
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
- C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Přednostní obor
Gangliosidy jsou složky plasmatických membrán většiny savčích buněk. I když jsou tyto glykosfingolipidy exprimovány v normálních tkáních, jsou velmi atraktivními cíly pro imunoterapii, díky expresním profilům během maligní transformace buněk (Hakomori, S. Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985:2405-2414; Irie, R. F., et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C.A.K., and Larrick, J.W. (Eds.). M Stockton Press, 1990, pp. 75-94). Charakter sacharidů gangliosidů, společně se skutečností, že jsou vlastní antigeny, z nich vytváří velmi málo imunogenní molekuly. Pro zvýšení imunogenity těchto antigenů bylo použito několik strategií. Jsou založeny na prezentaci gangliosidů imunitnímu systému v různém molekulovém prostředí. Jednou z těchto strategií bylo použití konjugovaných vakcín, ve kterých je sacharidový antigen kovalentně připojen k proteinovému nosiči, kde nosič je velmi imunogenní pro T buňky. Toto umožňuje získat silnou a dlouho trvající protilátkovou imunitní odpověď. Použitím tohoto postupu je možné zvýšit IgG protilátky proti takovým gangliosidům, ačkoliv titry proti reimunizacím byly menší ve srovnání s těmi, získanými klasickou imunitní odezvou proti antigenům, nezávislým na thymu (Helling, F et al. Cancer Res. 54; 1994:197-203; Helling, F et al. Cancer Res. 55; 1995:2783-2788; Livingston PO et al. Cancer Immunol Immunother 45; 1997:10-19).
Bylo publikováno, že nové složení vakcín indukuje imunitní odezvu proti N-acetylovaným a N-glykolylovaným gangliosidům. Tyto vakcíny jsou založeny na hydrofobním spojení mezi gangliosidy a proteoliposomy velmi malé velikosti (very smáli size proteoliposomes
VSSP) získaných ze seskupení
I proteinového komplexu vnější membrány (Outer Membrane Protein Complex - OMPC) z Neisseria meningitidis, Gram-negativní bakterie, s gangliosidy (gangliosidy / VSSP) (Estévez F. et al. Vaccine 18; 1999:190-197; US Patenty 5,788,985 a US 6,149,921). Vakcíny složené z GM3 gangliosidu / VSSP nebo (NeuGcGM3) gangliosidu / VSSP zvýšily vysoký titr IgM a IgG protilátek specifických proti GM3 a NeuGcGM3.
Jinak řečeno, vakcinace GM3 / VSSP zvýšila přežívání myší, nesoucích melanom B16, snížila také objemy nádoru a zvýšila míru nepřijetí subkutánní transplantace nádoru (Alonso et al. Int. J Oncology 15; 1999: 59-66; Car, A. et al. Melanoma Research, v tisku).
Teorie idiotypové sítě navržená Jernem 1974 (Jerne, N.K. Ann. Immunol. 125C; 1974:373-389), ukázala imunitní systém jako síť protilátek s komplexním interakčním vzorem mezi jimi a několika přirozenými antigeny, jejichž interakce se uskutečňují přes variabilní oblasti nebo idiotypy (Id) a propojením idiotypantiidiotyp, čímž je regulován imunitní systém. Jerneho teorie podporuje nové strategie pro aktivní imunoterapii rakoviny (AI active immunotherapy), založenou na použití antiidiotypových vakcín. Vakcinace je provedena protilátkou (Abl), která rozpoznává s nádorem spojený antigen, což indukuje antiidiotypové protilátky (Ab2). Tyto anti-idiotypové protilátky napodobují nominální antigen a následně vytváří anti-antiidiotypové protilátky (Ab3) proti antigenu spojeného s nádorem (Schmolling J, et al. Hybridoma 14; 1995:183-186). Na druhé straně, byla publikována indukce imunitní odezvy proti antigenům spojených s nádorem po vakcinaci anti-Id protilátek (Ab2) (Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 137; 1986:1743-1749; Raychauhuri, S. et al. J. Immunol. 139; 1987:3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 139; 1987:13541360; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al. J. Immunol. 141; 1988:1398-1403; Herlyn, D. et al. Intern. Rev. Immunol. 4; 1989:347-357; Chen, Z-J. et al. Cell. Imm. Immunother. Cancer; 1990:351-359; Herlyn, D. et al. In vivo 5; 1991:615-624; Furuya,
A. et al. Anticancer Res. 12; 1992:27-32; Mittelman, A. et al. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 89; 1992:466-470; Durrant, LG. et al. Cancer Res. 54; 1994:4837-4840; Mittelman, A. et al. Cancer Res. 54; 1994:415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994:389396; Chakrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995:95-103; Chakrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995:1525-1530; Foon, KA. et al. Clin. Cancer Res. 1; 1995:1285-1294; Herlyn, D. et al. Hybridoma 14; 1995:159-166; Sclebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995:167-174; Herlyn, D. et al. Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996:65-76) .·
Další možnost, týkající se použití Ab2 protilátek a zvýšení imunogenity sacharidových zbytků, zahrnuje možnost, že takové sacharidové epitopy mohou být reprezentovány proteinovými epitopy na molekule protilátky. Ve skutečnosti bylo mnoho z těchto anti-Id protilátek získáno; napodobují gangliosidy, vysoce exprimované v nádorových buňkách jako GM3, GD3 a GD2(Yamamoto, S et al. J. Nati. Cancer Inst. 82; 1990:17571760; Chapman, P.B. et al. J. Clin. Invest 88; 1991:186-192; Cheung N-KV, et al. Int J Cancer 54; 1993:499-505; Saleh MN. et al. J Immunol 151; 1993:3390-3398; Sen G. et al. J Immunotherapy 21; 1998: 75-83) .
Slibných výsledků bylo dosaženo z klinických pokusů u pacientů s rakovinou, použitím Ab2 protilátek současně s BCG nebo QS21, jako adjuvans (McCaffery M. et al. Clin Cancer Res 2; 1996: 679-686.; Foon KA. et al. Clin Cancer Res. 4; 1998:1117-1124).
V oboru je známa monoklonální protilátka P3 (depoziční číslo ECACC 94113026), která specificky rozpoznává kyselinu sialovou v monosialo- a disialogangliosidech, obsahujících N-glykolyl. Tato Mab Abl rozpoznává antigeny na lidských nádorech a melanomech prsu (Patent US 5,788,985; Vázguez AM. et al. Hybridoma 14; 1995:551-556; Mořeno E. et al. Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. et al. Cancer Res 56; 1996:51655171; Carr, A. et al. Hybridoma 19 (3); 2000:241-247).
Anti-idiotypová protilátka 1E10 (Ab2 MAb 1E10) (depoziční číslo ECACC 97112901), získaná imunizací MAb P3 je protilátka • · · · · · typu gama (bez vnitřního obrazu). Ab2MAb 1E10 ukázala protinádorový účinek na rostoucí nádory prsu a melanomy (Patent US 6, 063,379; Vázquez et al. Hybridoma 14; 1995:183-186; Vázquez et al. Oncology Reports 7; 2000:751-756).
V oboru neexistují důkazy o použití kombinace mezi vakcínami, zahrnujícími gangliosidy a farmaceutickými směsmi, zahrnujícími protilátky, proti gangliosidům (Abl) nebo anti-idiotypové protilátky (Ab2), jmenovitě idiotypové vakcíny; ani použití kombinací idiotypové vakcíny Abl s idiotypovou vakcínou Ab2. Předkládaný vynález popisuje použití všech možných popsaných kombinací vakcín, za účelem zesílit účinek, který každá z nich odděleně vytváří.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález popisuje farmaceutickou směs nebo kombinace farmaceutických směsí, užitečných pro imunoterapii rakoviny, zejména pro nádory, které nadměrně exprimují gangliosidy a která zahrnuje alespoň dvě z následujících sloučenin:
(A) Idiotypová vakcína zahrnující protilátku proti gangliosidu (Abl);
(B) Idiotypová vakcína zahrnující antiidiotypovou protilátku (Ab2) proti protilátce proti gangliosidu; a (C) Vakcína zahrnující gangliosid.
Farmaceutická směs nebo kombinace farmaceutických směsí mohou mít A plus B nebo A plus C nebo B plus C.
Výhodné je farmaceutická směs nebo kombinace farmaceutických směsí, kde A může být idiotypová vakcína zahrnující myší MAb P3 s depozičním číslem ECACC 94113026; a kde B může být idiotypová vakcína zahrnující myší antiidiotypovou protilátku 1E10 s depozičním číslem ECACC 97112901 a kde C může být vakcína zahrnující N-glykolyl GM3 (NeuGcGM3) nebo N-acetyl GM3 (NeuAcGM3) gangliosidy.
V předkládaném vynálezu mohou být A plus B nebo A plus C nebo B plus C podávány současně nebo alternativním způsobem. Směsi vynálezu mohou být užitečné při léčbě rakoviny, zejména
takové, při které dochází k nadměrné expresi gangliosidů, stejně jako rakoviny plic, prsu, systému, melanomů, sarkomů neuroektodermní tkáně.
Předkládaný vynález také popisuje farmaceutických směsí nebo kombinace léčenému živočichu.
V předkládaném vynálezu je také popsán způsob, který zahrnuje podávání farmaceutické směsi nebo kombinace farmaceutických směsí živočichu, popsaný dříve pro prevenci nebo léčbu nádorů prsu, plic, trávicího systému, urogenitálního systému, melanomů, sarkomů a těch, které jsou neuroektodermního původu.
1. Příprava vakcíny zahrnující gangliosidy:
Vakcíny zahrnující gangliosidy jsou získány podle přesného popisu v Estevez a kol ve Vaccine 18, 1999: 190-197 a v US
Patentech 5,788,985 a US 6,149,921). Proteoliposomy s velmi malou velikostí (VSSP) jsou získány ze seskupení s proteinovým komplexem vnější membrány (OMPC) z Gram-negativní bakterie, kmene Neisseria meningitidis, se syntetickými nebo přírodními gangliosidy v nich inkorporovaných (VSSP-G). Gangliosidy mohou být (NeuGcGM3), GD3 nebo (NeuAcGM3).
2. Příprava idiotypových vakcín:
Farmaceutické směsi jsou získány podle specifikací US Patentů 5,817,513 a 6,063,379. Vakcina zahrnuje myší monoklonální protilátky proti gangliosidům, takové jako MAb P3 nebo myší anti-idiotypové monoklonální protilátky, takové jako Mab 1E10, které rozpoznávají monoklonální protilátky proti gangliosidům.
3. Imunoterapeutické kombinace, které zesilují imunitní odezvu a protinádorový účinek gangliosidových vakcín a idiotypových vakcín ve zvířecích modelech:
Zmiňované postupy mohou být použity v myších nebo v jakýchkoliv jiných druzích savců. Složkami kombinace jsou gangliosidová vakcina a idiotypová vakcina; tyto mohou být kombinovány různými způsoby.
V jedné kombinaci, mohou být zvířata imunizována 3 až 10 dávkami trávicího systému, urogenitálního a těch, které jsou odvozeny z schéma pro podávání farmaceutických směsí
v rozmezí od 25 μς do 1 mg myší monoklonální protilátky proti gangliosidům; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou zvířata mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 pg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní.
V jiné kombinaci, mohou být zvířata imunizována 3 až 10 dávkami v rozmezí od 25 μg do 1 mg myší anti-idiotypové protilátky specifické proti protilátce proti gangliosidům; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou zvířata mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 μρ gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní.
Oba typy vakcín se mohou podávat současně nebo střídavě. Vakcíny mohou být vytvořeny jako oddělené produkty nebo jako vakcínová směs, kdy jsou podávány současně. Jsou-li vakcíny podávány střídavě, intervaly mezi každým typem vakcíny mohou být 3-7 dní. Vakcíny jsou podávány v adjuvans, které může být hydroxid hlinitý (62,5 μς -2,5 mg), Montanide ISA 51 (0,1-1,2 ml/dávky), nebo jakékoliv jiné vhodné adjuvans. Celkový objem každé dávky může být 10 μΐ - 2 ml.
Vakcíny zahrnující gangliosidy mohou být podávány intradermálně, subkutánně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intramukosně, nebo jejich kombinacemi. Stejné podávači způsoby mohou být použity pro vakcíny zahrnující protilátky.
Imunoterapeutické kombinace zvyšují protilátkovou imunitní odezvu stejně jako buněčnou imunitní odezvu v léčených zvířatech.
Čas objevení se lokálních nádorů, objemu nádoru a přežívání léčených subjektů je porovnáván se stejnými parametry pro kontrolní skupinu, za účelem vyhodnotit účinnost imunoterapeutických kombinací. Porovnáním těchto parametrů mezi léčenými a kontrolními skupinami lze pozorovat kratší čas objevení se lokálních nádorů, zmenšení objemu nádoru a zvýšení přežívání ve skupině, která je léčena terapeutickými kombinacemi předkládaného vynálezu. Kontrolní skupiny nejsou pouze ta zvířata, která byla léčena adjuvans, ale také ty skupiny, které ► · · · · 4 byly léčeny pouze jednou vakcínou, místo jejich kombinacemi.
4. Imunoterapeutické kombinace, které zesiluji imunitní odezvu a protinádorový účinek gangliosidových vakcín a idiotypových vakcín u lidských pacientů:
Dříve zmíněný postup může být také aplikován pacientům s rakovinou v různých klinických stádiích. Zejména těch nádorů, které nadměrně exprimují gangliosidy, stejně jako nádory plic, prsu, trávicího systému, urogenitálního systému, melanomů, sarkomů a těch, které jsou odvozeny z neuroektodermní tkáně.
V jedné kombinaci, mohou být pacienti imunizováni 3 až 10 dávkami v rozmezí od 0,1 mg do 5 mg myší monoklonální protilátky proti gangliosidu; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou pacienti mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 μg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní.
V druhé kombinaci, mohou být pacienti imunizováni 3 až 10 dávkami v rozmezí od 0,1 mg do 5 mg myší anti-idiotypové protilátky specifické proti protilátce proti gangliosidům; interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní. Během této periody dostanou pacienti mezi 4 až 6 dávkami v rozmezí mezi 60 až 1000 μg gangliosidové vakcíny, interval mezi dávkami může být 7 až 14 dní.
V třetí kombinaci mohou být pacienti imunizováni myší monoklonální protilátkou proti gangliosidu; dávky, frekvence a intervaly mohou být jako ty, popsané dříve. Během této periody dostanou pacienti mezi 3 až 10 dávkami v rozmezí mezi 0,1 až 2 mg myší anti-idiotypové protilátky specifické proti protilátce proti gangliosidům.
Oba typy vakcín se mohou podávat současně nebo střídavě. Vakcíny mohou být vytvořeny jako oddělené produkty nebo jako vakcínová směs, kdy jsou podávány současně. Jsou-li vakcíny podávány střídavě, intervaly mezi každým typem vakcíny mohou být 3-7 dní. Vakcíny jsou podávány v adjuvans, které může být hydroxid hlinitý (1-5 mg/dávky), Montanide ISA 51 (0,6-1,2 ml/dávky), nebo jakékoliv jiné vhodné adjuvans. Celkový objem každé dávky může být 10 μΐ - 2 ml.
Vakcíny zahrnující gangliosidy mohou být podávány intradermálně, subkutánně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intramukosně, nebo jejich kombinacemi. Stejné podávači způsoby mohou být použity pro vakcíny zahrnující protilátky.
Během vakcinace jsou monitorovány některé biochemické parametry a titr protilátek, měřením v krvi. Frekvence může být 1 týden až 3 měsíce. Buněčná imunita je studována použitím lymfocytů z pacientů. Extrakce jsou prováděny s frekvencí, která se pohybuje od jednoho týdne do tří měsíců.
Nakonec jsou pacienti re-imunizováni oběma vakcínami o dříve zmíněných koncentracích; intervaly mezi dávkami mohou být 1-6 měsíců. Mohou být podávány současně nebo ne a během 1 až 2 let.
Předkládané vakcinační schéma indukuje v pacientech zvýšenou protilátkovou a buněčnou imunitní odezvu a proto snižuje nádorovou zátěž.
PŘÍKLADY
Příklad 1: Aktivace anti-idiotypových T2 a anti- antiidiotypových T3 buněk v syngenním modelu, indukované imunizací myší MAB P3.
Samičí Balb/c nahé myši stejného genetického základu, 6-8 týdnů staré, byly subkutánně imunizovány 100 μg myší MAb P3 (anti-N-glykolylovaný gangliosidu, depositní číslo ECACC 94113026; Vázquez et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Mořeno et al. Glycobiology 8; 1998: 695-705) a kompletním Freundovým adjuvans (CFA) . Za sedm dní byly myši re-imunizovány 50 pg protilátky v nekompletním Freundovš adjuvans (IFA). V 10 dni byly odebrány drénující lymfatické uzliny a protlačením přes injekční stříkačku byly získány lymfocyty. Buněčná suspenze byla použita v experimentech buněčné proliferace, která byla měřena inkorporací 3H-thymidinu. Proliferace lymfocytů in vitro byla měřena kultivací suspenze lymfocytů v přítomnosti zvyšujících se koncentrací (25 až 150 ?g/ml) myší MAb P3 a její Ab2 MAb 1E10 « « · * · • · · · » ·» » · (Depoziční číslo ECACC 97112901). Jako kontrol bylo použito isotypově shodných myších MAb. Stimulační indexy rovné nebo vyšší než 3 byly pokládány jako pozitivní. Lymfocyty získané po imunizaci Balb/c myší P3 MAb specificky proliferovaly v přítomnosti MAb a proliferace nebyla pozorována, byly-li buňky kultivovány v přítomnosti myší kontrolní MAb A3 (IgM) (Alfonso M. a kol.: Hybridoma 14; 1995: 209-216). Tato proliferace byla závislá na přítomnosti T buněk; protože nebyla získána z buněk lymfatických uzlin z P3 imunizovaných athymických nu/nu myší. Imunizace myší MAb P3 nejenže indukovala proliferaci T buněk proti idiotypu této Abl MAb (T2), ale také indukovala proliferaci anti-antiidiotypových T buněk (T3) specifických pro myší Ab2 MAb 1E10 (lgGl) , a ne proti Mab C5 stejného isotypu (IgGl) (Obrázek 1).
Příklad 2: Aktivace anti-idiotypové (T2) a anti-anti-idiotypové (T3) indukované imunizací chimerní protilátkou P3.
Chimerní protilátka P3, jejíž aminokyselinová sekvence jejích variabilních oblastí těžkého řetězce (VH) je ukázána Obrázku 8 a a aminokyselinová sekvence jejích variabilních oblastí lehkého řetězce (VL) je ukázána na Obrázku 9, byla použita pro imunizaci samičích Balb/c myší, 6-8 týdnů starých. Pro první subkutánní dávku bylo použito 100 μρ protilátky, emulgované v ACF. O sedm dnů později byla zvířata re-imunizována 50 μρ protilátky emulgované v AIF. V 10 den byly odebrány drénující lymfatické uzliny (LN) a schopnost lymfoproliferace u LN buněk byla analyzována inkubací v přítomnosti myších a chimerních variant protilátek P3 a Ab2 1E10, jejichž sekvence variabilních oblastí jsou ukázány na Obrázcích 13 (těžký řetězec) a 14 (lehký řetězec) . 05 myší MAb a její chimerní varianta byly použity jako isotypově+ shodné kontroly (Patentová žádost WO 97/33916 AI). Lymfocyty z myší, imunizovaných chimerní protilátkou P3, se specificky proliferovaly, když byly kultivovány v přítomnosti této protilátky nebo této chiméry 1E10 MAb, a také, když byly kultivovány v přítomnosti myších variant těchto protilátek. Specifita proliferace byla demonstrována ·· 9 použitím isotypově shodných kontrolních MAbs. Chimerní P3 MAb tedy udržuje schopnost myší varianty indukovat specifickou proliferaci antiidiotypových a anti-antiidiotypových T buněk (Obrázek 2).
Přiklad 3: Zesílení protinádorového účinku GM3-VSSP/Montanid ISA 51 vakcíny pomocí její kombinace s vakcínou tvořenou myší MAb 1E10 adsorbovanou v hydroxidu hlinitém.
Skupina 6-8 týdnů starých C57BL/6 samičích myší byla subkutánně imunizována ve dnech 0, 14, 28 a 42 50 μμ of myší 1E10 MAb, adsorbované v hydroxidu hlinitém. Ve dnech 7, 21, 35 a 49 dostaly myši intramuskulární dávky 120 μς GM3-VSSP/Montanid ISA 51. Další skupina myší byla imunizována podobným způsobem, ale imunizace začínaly vakcínovým preparátem, obsahujícím GM3 gangliosid. Kontrolní skupiny byly odděleně imunizovány ve stejných časových intervalech a se stejným počtem dávek každé vakcíny nebo byl v těchto experimentech použit pouze fyziologický roztok pufrovaný fosfátem. V den 63, byly myši ve všech skupinách subkutánně naočkovány 10 000 buňkami myšího nádoru B16. Růst nádoru byl vyhodnocen ve všech skupinách.
Pro porovnání růstu nádoru byla použita statistická analýza dat „Smíšený přímkový vzorek (Mixed Lineal Pattern) mezi všemi skupinami a tou kontrolní skupinou, která dostala pouze PBS. Vakcinace samotnou 1E10 MAb neochránila myši před vyvoláním odezvy na 10 000 melanomových B16 buněk. Vakcína VSSP-GM3 způsobila zpomalení nádorového růstu (p <0,05). Kombinace vakcín GM3-VSSP a 1E10 MAb vedla ke zvýšení chránícího účinku, který byl pozorován u samotné vakcíny GM3-VSSP (p <0,05) (Obrázek 3). Příklad 4: Imunizační rozpis pacientů s rakovinou pro gangliosidovou vakcínu NeuGc-GM3/VSSP použitím Montanid ISA 51 jako adjuvans.
S cílem prokázat bezpečnost a imunogenitu imunizace vakcínou NeuGc-GM3 / VSSP použitím Montanide ISA 51 jako adjuvans (US Patent 5,788,985 a US 6,149,921), byla provedena klinická zkouška, ve které bylo touto vakcínou imunizováno 20 pacientů, s pokročilými zhoubnými melanomy, které nebyly vhodné pro žádnou jinou onkologickou specifickou léčbu.
Pacienti obdrželi 9 dávek vakcínového preparátu, obsahujícího 200 ?g GM3 gangliosidu. Dávky byly podávány ve dnech 0, 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140, a 168. Podle kritéria ošetřujícího lékaře, dostávali pacienti další dávky každý 28 den po šest měsíců, dokud nebyl dokončen jeden rok léčby.
Byly získány vzorky krve pro běžné biochemické testy a pro vyhodnocení titrů anti-NeuGcGM3 gangliosidových protilátek ve dnech 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280, a 332.
Titry protilátek byly měřeny pomocí ELISA. Ředění séra bylo byly pokládány za pozitivní, když OD hodnoty anti-gangliosidů byly rovny nebo vyšší než 0,1 (vztaženo k anti-methanol OD ).
Toxicita vakcína NeuGcGM3-VSSP/Montanid ISA 51 byla sestavena z erytému, lokální bolesti, indurace v místě vpichu a horečky a toto dovolovalo klasifikaci toxicity jako slabou, stupně I/II, podle kritérií OMS.
U pacientů došlo k vyvolání titrů specifických protilátek proti NeuGcGMS (mezi 1:80 a 1:2560).
Detekovaný protilátkový izotyp zahrnoval IgG a IgM (u všech pacientů) a IgG (75 % pacientů; Tabulka I).
U pacienta 01, který vstoupil do testu s diagnózou pokročilého zhoubného melanomu (Evolutionary Metastatic Disease, EMD), byla po dvou měsících léčby pozorována regrese a stabilizace některých kožních lézí, s bezbarvými kruhovými okraji (halo) okolo těchto lézí, ve kterých byla prokázána přítomnost zánětlivého infiltrátu a nekrózy pomocí anatomopatologickými studiemi v biopsiích (Obrázek 4) .
U pacienta 02, s diagnózou pokročilého zhoubného melanomu byla pozorována stabilizace plicní metastázové leze v pravém temeni hlavy 18-20 mm, během alespoň 4 měsíců (Obrázek 5).
Tabulka I:
Titry protilátek proti NeuGcGMS u pacientů s pokročilým zhoubným melanomem imunizovaných NeuGcGM3/ VSSP/ Montanid ISA 51 vakcínou.
Pacienti | Den | IgM | IgG | IgA |
01 | 0 | 0 | 0 | 0 |
14 | 640 | 80 | 320 | |
28 | 320 | 160 | 320 | |
56 | 1280 | 160 | 320 | |
02 | 0 | 160 | 160 | 160 |
14 | 160 | 160 | 320 | |
28 | 160 | 160 | 320 | |
56 | 1280 | 320 | 320 | |
03 | 0 | 80 | 320 | 0 |
14 | 320 | 320 | 0 | |
28 | 640 | 320 | 0 | |
56 | 640 | 640 | 0 | |
04 | 0 | 0 | 0 | 0 |
14 | 160 | 80 | 160 | |
28 | 1280 | 80 | 160 | |
56 | 2560 | 640 | 2560 |
Příklad 5: Imunizační schéma u pacientů s rakovinou idiotypovou vakcínou obsahující 1E10 Ab2 Mab precipitát v hydroxidu hlinitém.
S cílem prokázat bezpečnost idiotypové vakcíny obsahující myší antiidiotypou MAb 1E10 (US Patent 5,817,513 a US 6,063,379) a hydroxid hlinitý jako adjuvans, byla provedena klinická zkouška s 20 pacienty s pokročilými zhoubnými melanomy, které nebyly vhodné pro žádnou jinou onkologickou specifickou léčbu.
Pacienti obdrželi 4 dávky vakcíny, sestávající z 2 mg 1E10 MAb. Byly získány vzorky krve před léčbou a 14 dní po každé imunizaci pro běžné biochemické testy a pro vyhodnocení titrů protilátek proti 1E10 MAb idiotypu a NeuGc-GM3 gangliosidu. Titry protilátek byly měřeny pomocí ELISA testu, vyhodnocující jako pozitivní hodnoty ty, které jsou rovny nebo vyšší než 0,15. Podávání vakcíny pacientům vyvolalo slabou toxicitu, klasifikovanou, podle OMS, jako stupeň I a II.
U 16 ze 17 vyhodnocovaných pacientů byly vyvolány silné IgG Ab3 protilátkové odezvy, detekovatelné po obdržení 2 nebo 3 dávek vakcíny. Analýza specifity této Ab3 ukázala přednostní rozpoznání 1E10 MAb pacientovým sérem, v porovnání s jinými isotypově shodnými kontrolními MAb, což naznačovalo indukci idiotypově-specifické složky v protilátkové odezvě k 1E10 MAb. Toto bylo potvrzeno silnou reaktivitou séra proti F(ab')2 fragmentům MAb, s průměrným titrem 1:15000 (titry od 1:10000 do více než 1:100000), s malým nebo žádným rozpoznáním F(ab')2 fragmentů kontrolních MAb, použitých jako kontroly (Obrázek 6). Protilátky vytvořené proti NeuGcGMS byly, ve většině případů, jak IgM, tak IgG, s titry 1:4000 pro IgM a 1:800 pro IgG (Obrázek 7).
V klinickém testu byl zahrnut pacient s diagnózou zhoubného melanomu a jaterních metastáz; po léčbě byla ukázána stabilizace onemocnění po 8 měsíců a pacient přežíval 15 měsíců. Příklad 6:Kombinovaná imunizace antiidiotypovou vakcínou zahrnující Ab2 MAblElO a NeuGcGM3-VSSP gangliosidovou vakcínu. Pacient s melanomem a metastázemi, který byl jednou měsíčně podrobován operaci, obdržel po diagnóze 6 dávek idiotypové vakcíny obsahující Ab2 MAblElO a gel hydroxidu hlinitého (2 mg MAb na dávku), dny 0,14,28,42,56. Během této periody byla pacientu také podávána gangliosidové vakcína, obsahující 200ug NeuGcGM3-VSSP gangliosid a Montanid ISA 51, jako adjuvans, dny 7, 21, 35, 49, 63. Poté, co pacient obdržel toto imunizační schéma, byl znovu imunizován jednou za měsíc oběmi vakcínami současně po dva měsíce. Během periody vakcinace se neobjevily nové léze a pacientův stav byl dobrý.
Příklad 7: Rozpoznání nádorových tkání MAb 14F7.
NeuGcGM3 gangliosid je rozpoznáván MAb 14F7 (patentová žádost WO 99/40119). Je ukázáno rozpoznání nádorových tkání protilátkou.
Formalinem fixované tkáně byly umístěny do parafinu. Histologie byla vyhodnocena v řezech barvených hematoxillin-eosinem. Tyto řezy byly barveny pomocí imunochemických technik, použitím komplexu biotin-estreptavidin- peroxidasa (Hsu, S. M. y Raine,
* · · • · · • · · · « · | • • • · • | • · • • · • | • · · · · · • · · • · · • · · · | ||||
L. 1981 | , J. | Histochem | Cytochem., 29 | 1349 | -1353 | ). | Stručně, |
parafin | byl | odstraněn a | na vlhké řezy | byl | působeno | 3% H2O2 (v | |
roztoku | methanolu) po | 30 minut, | pro | snížení | endogenní |
peroxidasové aktivity. Po inkubaci s MAb 14F7 (čistou) po 1 hodinu při laboratorní teplotě, byly přidány biotinylované proti myší imunoglobuliny a streptavidin-peroxidasový komplex (Dakopatts) při laboratorní teplotě; mezi inkubačními časy byly řezy promyty roztokem, pufrovaným Trís-HCI. Reakce (POD) byla vyvolána 5 ml Tris-HCI, 0,005 ml roztoku pufru obsahujícího až 30% H2O2 a 3 mg 3-3 diaminobencidinu.
Po promytí hematoxylin-kontrastní vodou (Mayer), byly řezy pokryty balzámem a zakryty. Enzymová reakce poskytla hnědou barvu.
Čerstvé biopsie z patologických tkání byly získány jednu hodinu před operací. Všechny tkáně byly promyty fyziologickým roztokem a ihned zamraženy v kapalném dusíku a byly konzervovány mrazem při -80°C.
Zmrzlé fragmenty byly nařezány v kryostatu Leica při -25°C. Byla získána řada následujících 5 um řezů, které byly vysušeny vzduchem a ihned použity nebo byly konzervovány při -20°C, zabalené v hliníkovém papíru; poté byly řezy fixovány 4% paraformaldehydem po 20 minut.
V Tabulce II je ukázáno imunobarvení MAb 14F7 v několika lidských nádorech. Silné obarvení membrány uspokojivé u více než 50% nádorových buněk, intenzivní u rakovin tlustého střeva, dělohy, vaječníků, sarkomů, lymfatických uzlin a mozkových metastáz rakoviny prsu, stejně jako melanomových metastáz.
a cytoplasmy je Barva byla velmi
TABULKA II:
Nádor imunobarvený MAb 14F7 .
Nádor | Imunobarvení (Pozitivní /Celkem) |
Rakoviny tlustého střeva | 9/9* |
Rakoviny dělohy | 2/2* |
Rakoviny vaječníků | 2/2* |
Sarkomy | 2/2* |
Nádory prsu a metastázi lymfatických uzlin | 6/6* |
Melanomové metastázy | 2/2* |
* Více než 50% buněk vykázalo intenzivně imunobarvenou membránu a cytoplasmu.
Stručný popi obrázků:
Obrázek 1. Myši Balb/c euthymické a athymické myši byly subkutánně imunizovány 100 μς myší MAb P3 v CFA, s následnou re-imunizací 50 μς MAb, emulgované v IFA. Po třech dnech, byly odebrány buňky lymfatických žláz a byl proveden test proliferace s různými koncentracemi MAb P3, A3, 1E10 a C5. Obrázek 2. Myši Balb/c byly subkutánně imunizovány 100 μς chimerní protilátky P3 v CFA, s následnou re-imunizací 50 μς protilátky, emulgované v IFA. Po třech dnech, byly odebrány buňky lymfatických žláz a byl proveden test proliferace s různými koncentracemi, použitím myších a chimerních protilátek, jako kontroly.
Obrázek 3. Kinetiky růstu myšího B16 nádor u myší, imunizovaných imunoterapeutickými kombinacemi, zejména idiotypovou vakcínou zahrnující Ab2 MAblElO a GM3-VSSP gangliosidovou vakcínu, jak je detailně popsáno v Příkladu 3.
Obrázek 4: Vývoj kožních metastáz u pacienta s melanomem. Obrázky byly pořízeny před imunizací vakcínou NeuGcGMS / VSSP / ISA 51, 2 a 4 měsíce po léčbě. Jsou pozorovány bezbarvé zóny kolem některých lézí, stabilizace lézí, u jedné léze bylo pozorováno zmenšení velikosti a u jedné léze bylo detekováno zvětšení.
Obrázek 5: Vývoj plícních metastáz u pacienta s melanomem.
Plicní pravý vertex pozorovaný počítačem řízenou axiální tomografií, velikost léze byla 18x20 mm před imunizací vakcínou NeuGcGMS / VSSP / ISA 51 a 4 měsíce po imunizaci byla pozorována stabilizace léze.
Obrázek 6: Rozpoznání F(ab')2 fragmentů z Ab2 MAblElO a dalších MAb se stejným izotypem sérem z pacientů, imunizovaných idiotypovou vakcínou, obsahující Ab2 MAblElO a gel hydroxidu hlinitého, jako adjuvans.
Obrázek 7: Rozpoznání GM3(NeuGc) a GMS(NeuAc) gangliosidů sérem z pacientů, imunizovaných idiotypovou vakcínou, obsahující Ab2 MAblElO a gel hydroxidu hlinitého, jako adjuvans.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Imunoterapeutická kombinace pro imunoterapii nádorů, které nadměrně exprimují gangliosidy, zahrnující alespoň dvě z následujících složek:(A) Idiotypová vakcína zahrnující protilátku proti gangliosidu (Abl);(B) Idiotypová vakcína zahrnující specifickou myší antiidiotypovou monoklonální protilátku (Ab2) proti protilátce proti gangliosidu; a (C) Gangliosidová vakcína.
- 2. Imunoterapeutická kombinace podle patentového nároku 1, kde řečená kombinace zahrnuje A plus B nebo A plus C nebo B plus C.
- 3. Imunoterapeutická kombinace podle patentových nároků 1 2, kde řečená vakcína A zahrnuje myší anti-gangliosidovou MAb P3 (Depozitní číslo ECACC 94113026).
- 4. Imunoterapeutická kombinace podle patentových nároků 1 3, kde řečená vakcína B zahrnuje myší antiidiotypovou protilátku 1E10 (Depozitní číslo ECACC 97112901).
- 5. Imunoterapeutická kombinace podle patentových nároků 1 4, kde řečená vakcína C zahrnuje NeuGcGM3 gangliosid.
- 6. Imunoterapeutická kombinace podle patentových nároků 1 4, kde řečená vakcína C zahrnuje NeuAcGM3 gangliosid.
- 7. Imunoterapeutická kombinace podle patentového nároku 1 až 6, kde A a B nebo A a C nebo B a C jsou podávány současně nebo střídavě.
- 8. Použití jakýchkoliv imunoterapeutických kombinací patentových nároků 1 až 7 pro léčbu nádorů, které nadměrné exprimují gangliosidy.
- 9. Použití podle patentového nároku 8, pro léčbu nádorů prsu, plic, trávicího systému, urogenitálního systému, melanomů, sarkomů a těch, které jsou z neuroektodermních tkání.
- 10. Způsob pro kontrolování růstu anebo buněčné proliferace nádorů, které nadměrně exprimují gangliosidy, zahrnující podávání savci imunoterapeutickou kombinaci, jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 7.
- 11. Způsob podle patentového nároku 10, kde řečení savci jsou lidé.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20032641A3 true CZ20032641A3 (cs) | 2004-07-14 |
CZ296276B6 CZ296276B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=40291118
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20032641A CZ296276B6 (cs) | 2001-04-06 | 2002-04-08 | Imunoterapeutické kombinace pro lécbu nádoru, nadmerne exprimujících gangliosidy |
CZ2003-2668A CZ304424B6 (cs) | 2001-04-06 | 2002-04-08 | Rekombinantní protilátky související s gangliosidy a jejich použití při diagnóze a léčbě nádorů |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-2668A CZ304424B6 (cs) | 2001-04-06 | 2002-04-08 | Rekombinantní protilátky související s gangliosidy a jejich použití při diagnóze a léčbě nádorů |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050069535A1 (cs) |
EP (3) | EP1384726B1 (cs) |
JP (2) | JP4366080B2 (cs) |
KR (3) | KR100863509B1 (cs) |
CN (3) | CN101054417B (cs) |
AR (2) | AR033123A1 (cs) |
AT (3) | ATE477279T1 (cs) |
AU (3) | AU2002308348B2 (cs) |
BG (2) | BG66293B1 (cs) |
BR (3) | BR0208676B1 (cs) |
CA (2) | CA2443372C (cs) |
CU (1) | CU23007A1 (cs) |
CZ (2) | CZ296276B6 (cs) |
DE (2) | DE60223547T2 (cs) |
DK (2) | DK1384726T3 (cs) |
EA (2) | EA006936B1 (cs) |
EC (2) | ECSP034788A (cs) |
ES (2) | ES2296986T3 (cs) |
HK (3) | HK1066818A1 (cs) |
HR (2) | HRP20030806B1 (cs) |
HU (2) | HU228106B1 (cs) |
IL (2) | IL158246A0 (cs) |
IS (2) | IS6965A (cs) |
MX (2) | MXPA03008739A (cs) |
MY (3) | MY145703A (cs) |
NO (2) | NO20034437L (cs) |
NZ (2) | NZ528598A (cs) |
PE (1) | PE20020972A1 (cs) |
PL (2) | PL208109B1 (cs) |
PT (2) | PT1384726E (cs) |
SG (1) | SG161737A1 (cs) |
SI (2) | SI1411064T1 (cs) |
SK (2) | SK287783B6 (cs) |
UA (3) | UA75393C2 (cs) |
UY (2) | UY27242A1 (cs) |
WO (2) | WO2002081496A2 (cs) |
ZA (2) | ZA200307585B (cs) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7297336B2 (en) * | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
CN101111260B (zh) * | 2005-02-04 | 2013-03-20 | 萨瓦克公司 | 存活蛋白肽疫苗 |
FI20055398A0 (fi) | 2005-07-08 | 2005-07-08 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi |
EP2594591B1 (en) * | 2005-08-11 | 2018-06-06 | Arpi Matossian-Rogers | Tcr-v-beta related peptides for treatment and diagnosis of autoimmune disease |
JP5415071B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2014-02-12 | ワイス・エルエルシー | Gdf−8に対するアンタゴニスト抗体ならびにalsおよびその他のgdf−8関連障害の処置における使用 |
ITFI20060163A1 (it) * | 2006-06-29 | 2006-09-28 | Menarini Internat Operations Luxembourg Sa | Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio |
TWI434855B (zh) | 2006-11-21 | 2014-04-21 | Hoffmann La Roche | 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途 |
WO2009104649A1 (ja) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 片山化学工業株式会社 | 合成糖脂質含有リポソーム |
EP2166085A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-03-24 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Divalent modified cells |
TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
NZ594985A (en) * | 2009-03-10 | 2013-07-26 | Biogen Idec Inc | Anti-bcma (b-cell maturation antigen, cd269, tnfrsf17) antibodies |
SG174992A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CU23736A1 (es) * | 2009-05-04 | 2011-11-15 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso |
WO2011026242A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Vancouver Biotech Ltd. | Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor |
WO2012096994A2 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Emory University | Antibodies directed against influenza |
CU24070B1 (es) * | 2011-12-27 | 2015-01-29 | Ct De Inmunología Molecular | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3) |
EP2641916A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-25 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) | Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof |
MY177331A (en) | 2012-06-15 | 2020-09-12 | Pfizer | Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor |
AR096687A1 (es) | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
UA120753C2 (uk) | 2013-12-17 | 2020-02-10 | Дженентек, Інк. | Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 |
JP2017512759A (ja) * | 2014-04-10 | 2017-05-25 | オービーアイ ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、前記抗体を産生するハイブリドーマ、前記抗体を含む薬学的組成物及びその用途 |
TWI715587B (zh) | 2015-05-28 | 2021-01-11 | 美商安可美德藥物股份有限公司 | Tigit結合劑和彼之用途 |
CA2986928A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
WO2018017864A2 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pvrig-binding agents and uses thereof |
CA3044664C (en) | 2016-11-30 | 2022-11-22 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents |
CU20170173A7 (es) * | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2754206B2 (ja) * | 1987-11-17 | 1998-05-20 | メクト株式会社 | α2→3結合を認識するモノクローナル抗体 |
US6051225A (en) * | 1988-10-19 | 2000-04-18 | The Dow Chemical Company | Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment |
EP0586002B1 (en) * | 1992-08-18 | 2000-01-19 | CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR | Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them |
JPH07101999A (ja) * | 1993-10-06 | 1995-04-18 | Hagiwara Yoshihide | 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするdna塩基配列 |
US6063379A (en) * | 1993-12-09 | 2000-05-16 | Centro De Inmunologia Molecular | Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies |
CU22702A1 (es) * | 1997-10-21 | 2001-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen |
EP0657471B1 (en) * | 1993-12-09 | 2001-10-24 | Centro de Inmunologia Molecular | Anti ganglioside monoclonal antibodies and their use in the specific active immunotherapy of malignant tumours |
CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
US6149921A (en) * | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
CU22731A1 (es) * | 1998-02-05 | 2002-02-28 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen |
US7442776B2 (en) * | 1999-10-08 | 2008-10-28 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
-
2001
- 2001-04-06 CU CU2001008420010084A patent/CU23007A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-05 MY MYPI20081190A patent/MY145703A/en unknown
- 2002-04-05 UY UY27242A patent/UY27242A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 MY MYPI20021239A patent/MY157372A/en unknown
- 2002-04-05 AR ARP020101264A patent/AR033123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 AR ARP020101263A patent/AR033122A1/es unknown
- 2002-04-05 UY UY27243A patent/UY27243A1/es unknown
- 2002-04-05 MY MYPI20021228A patent/MY137078A/en unknown
- 2002-04-08 HU HU0401355A patent/HU228106B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03008739A patent/MXPA03008739A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 JP JP2002580025A patent/JP4366080B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 BR BRPI0208676A patent/BR0208676B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 ES ES02759752T patent/ES2296986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 SK SK1216-2003A patent/SK287783B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AT AT06076643T patent/ATE477279T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL371937A patent/PL208109B1/pl unknown
- 2002-04-08 KR KR1020037012938A patent/KR100863509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PT PT02759751T patent/PT1384726E/pt unknown
- 2002-04-08 NZ NZ528598A patent/NZ528598A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 SG SG200506530-5A patent/SG161737A1/en unknown
- 2002-04-08 HU HU0401695A patent/HU228105B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL02371770A patent/PL371770A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 CA CA2443372A patent/CA2443372C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 SI SI200230660T patent/SI1411064T1/sl unknown
- 2002-04-08 CZ CZ20032641A patent/CZ296276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CZ CZ2003-2668A patent/CZ304424B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP02759751A patent/EP1384726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 JP JP2002579482A patent/JP2004528033A/ja active Pending
- 2002-04-08 AU AU2002308348A patent/AU2002308348B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 DK DK02759751T patent/DK1384726T3/da active
- 2002-04-08 US US10/473,978 patent/US20050069535A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 DE DE60223547T patent/DE60223547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 KR KR1020037012969A patent/KR100946168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP06076643A patent/EP1798243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AT AT02759751T patent/ATE406386T1/de active
- 2002-04-08 WO PCT/CU2002/000003 patent/WO2002081496A2/es active Application Filing
- 2002-04-08 DK DK02759752T patent/DK1411064T3/da active
- 2002-04-08 CN CN2007101021039A patent/CN101054417B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 DE DE60228561T patent/DE60228561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 IL IL15824602A patent/IL158246A0/xx unknown
- 2002-04-08 AT AT02759752T patent/ATE378356T1/de active
- 2002-04-08 WO PCT/CU2002/000002 patent/WO2002081661A2/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 PE PE2002000283A patent/PE20020972A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 ES ES02759751T patent/ES2312610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 EP EP02759752A patent/EP1411064B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CA CA2441845A patent/CA2441845C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 PT PT02759752T patent/PT1411064E/pt unknown
- 2002-04-08 SI SI200230766T patent/SI1384726T1/sl unknown
- 2002-04-08 BR BR0208675-1A patent/BR0208675A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/473,977 patent/US20040253233A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 NZ NZ528599A patent/NZ528599A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CNB028086309A patent/CN100349920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CN CNB028084330A patent/CN1319991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EA EA200301097A patent/EA006936B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03008738A patent/MXPA03008738A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 EA EA200301098A patent/EA006310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AU AU2002308347A patent/AU2002308347B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 SK SK1226-2003A patent/SK287914B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 BR BRPI0208675-1A patent/BRPI0208675B1/pt unknown
- 2002-08-04 UA UA2003108989A patent/UA75393C2/uk unknown
- 2002-08-04 UA UA2003108988A patent/UA76745C2/uk unknown
-
2003
- 2003-09-23 IS IS6965A patent/IS6965A/is unknown
- 2003-09-23 IS IS6964A patent/IS2701B/is unknown
- 2003-09-29 ZA ZA200307585A patent/ZA200307585B/en unknown
- 2003-09-30 EC EC2003004788A patent/ECSP034788A/es unknown
- 2003-09-30 EC EC2003004787A patent/ECSP034787A/es unknown
- 2003-10-01 ZA ZA2003/07679A patent/ZA200307679B/en unknown
- 2003-10-02 IL IL158246A patent/IL158246A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 NO NO20034437A patent/NO20034437L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-03 BG BG108227A patent/BG66293B1/en unknown
- 2003-10-03 NO NO20034436A patent/NO331533B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 BG BG108228A patent/BG66304B1/bg unknown
- 2003-10-06 HR HR20030806A patent/HRP20030806B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 HR HR20030805A patent/HRP20030805B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-14 HK HK04109894A patent/HK1066818A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-01 HK HK05102752A patent/HK1070080A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 UA UAA200512270A patent/UA86768C2/ru unknown
-
2007
- 2007-10-26 AU AU2007231687A patent/AU2007231687B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-31 HK HK07114311.6A patent/HK1109160A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-07 KR KR1020087019420A patent/KR100919617B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-19 US US12/407,046 patent/US8758753B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20032641A3 (cs) | Imunoterapeutické kombinace pro léčbu nádorů, nadměrně exprimujících gangliosidy | |
Díaz et al. | Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides | |
Diaz et al. | Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma | |
SK6542002A3 (en) | The use of antibodies for the production of pharmaceutical composition useful as vaccines | |
Jinnohara et al. | Anti‐tumor effect of internal image bearing anti‐idiotypic monoclonal antibody in relation to GM3 ganglioside | |
Lage | Mining at the intersection between cancer research and autoimmunity research | |
JP2007320969A (ja) | 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物 | |
JP2001055341A (ja) | 免疫応答を惹起するための、多数エピトープ含有抗原の再構成法および組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20180408 |