JP5415071B2 - Gdf−8に対するアンタゴニスト抗体ならびにalsおよびその他のgdf−8関連障害の処置における使用 - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立衛生研究所からの助成金の下で米国政府の支援によりなされた(R01 GM−48661およびR01 GM−56707)。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
本明細書において「抗体」とは、免疫グロブリンまたはその一部を指し、供給源、起源種、製造方法、および特徴にかかわらず抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。本発明の目的において、特に明記されない限り、抗体には、抗体フラグメント、例えばFab、F(ab’)2、Fv、scFv、Fd、dAb、二重特異性抗体、および抗原結合機能を保持するその他の抗体フラグメントも含まれる。抗体は、例えば、伝統的なハイブリドーマ法、組換えDNA法、またはファージディスプレイ技術により、抗体ライブラリーを用いて作製することができる。様々なその他の抗体製造技法については、Antibodies: A Laboratory Manual, eds. Harlow et al., Cold Spring Harbor Laboratory, 1988を参照のこと。
A.マウスおよびヒト化抗体RK35
本開示は、効率的にGDF−8を結合する新規な抗体(例えば、インタクト抗体および抗体フラグメント)を提供する。そのような抗体の限定されない例示的な実施形態をRK35と呼ぶ。この例となる実施形態は、マウスおよびヒト化抗体、ならびにその抗体フラグメントの形態で提供される。
インタクト抗体は、免疫グロブリンとしても知られ、一般に、各約25kDaの2本の軽(L)鎖と、各約50kDaの2本の重(H)鎖からなる、四量体のグリコシル化タンパク質である。λおよびκと称される2種類の軽鎖が、抗体に存在する。重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンは5つの主なクラス:A、D、E、G、およびMに割り当てられ、これらのうちのいくつかは、さらにサブクラス(アイソタイプ)、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、およびIgA2に分割され得る。各軽鎖は、N末端可変(V)ドメイン(VL)および定常(C)ドメイン(CL)からなる。各重鎖は、N末端Vドメイン(VH)、3〜4個のCドメイン(CH)、およびヒンジ領域からなる。VHに最も近接するCHドメインをCH1とする。VHドメインおよびVLドメインは、フレームワーク領域と名付けられる比較的保存された配列の4つの領域からなり(FR1、FR2、FR3、およびFR4)、それらは超可変配列の3つの領域(相補性決定領域、CDR)についてスキャフォールドを形成する。CDRは抗体と抗原の相互作用に関与する大部分の残基を含む。CDRは、CDR1、CDR2、およびCDR3と称される。従って、重鎖上のCDR成分は、H1、H2、およびH3と称され、一方、軽鎖上のCDR成分はL1、L2、およびL3と称される。CDR3は、抗体結合部位内での分子多様性の最大の供給源である。例えば、H3は、2アミノ酸残基程度の短さであっても、26アミノ酸を超える大きさであってもよい。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および3次元配置は、当分野で周知である。抗体構造の概説には、Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, eds. Harlow et al., 1988を参照のこと。当業者であれば、各サブユニット構造、例えば、CH、VH、CL、VL、CDR、および/またはFR構造が、活性フラグメントを含むことを認識する。例えば、活性フラグメントは、抗原と結合するVH、VL、またはCDRサブユニットの部分、すなわち抗原結合フラグメント、あるいはFc受容体および/または補体と結合し、かつ/または活性化させるCHサブユニットの部分からなってよい。
本発明のさらなる態様は、GDF−8に対する抗体抗原結合ドメインを取得する方法を提供する。当業者であれば、本発明の抗体が、表1に記載されるVHおよびVLの特定の配列に限定されるのではなく、抗原結合能を保持するこれらの配列の変異体も含むことを理解する。このような変異体は、当分野で公知の技術を用いて、与えられた配列から得ることができる。アミノ酸置換、欠失、または付加は、FR中でなされても、CDR中でなされてもよい。フレームワーク領域中の変化が、通常、抗体の安定性を向上させ、抗体の免疫原性を低下させるようにデザインされるのに対して、CDR中の変化は、通常、その標的に対する抗体の親和性を高めるようにデザインされる。このような親和性を向上させる変化は、一般にCDRを改変し、抗体を試験することにより、経験的に決定される。このような改変は、例えば、Antibody Engineering, 2nd. ed., Borrebaeck, ed., Oxford University Press, 1995に記載の方法に従ってなされ得る。
(a)置換されるCDR(例えば、CDR3)を含むVHドメインか、またはCDR(例えば、CDR3)コード領域を欠くVHドメインをコードする核酸の出発レパートリーを準備する段階;
(b)レパートリーと、配列番号2または6の活性フラグメントを含むドナーCDRをコードするドナー核酸、例えば、配列番号3または7に示されるアミノ酸配列をコードするドナー核酸とを、VHドメインをコードする核酸の生成物レパートリーを得るために、ドナー核酸をレパートリーのCDR(例えば、CDR3)領域に挿入するように組み合わせる段階;
(c)生成物レパートリーの核酸を発現させる段階;
(d)GDF−8と相互作用する抗原結合フラグメントを選択する段階;および
(e)選択された抗原結合フラグメントまたはそれをコードする核酸を回収する段階
を含む。
a)複数の抗体とGDF−8を接触させること;
b)GDF−8と結合する抗体を選択すること;
c)選択された抗体が、GDF−8がGDF−8受容体と結合するのを防ぐ能力を試験すること;および
d)GDF−8がその受容体と結合するのを防ぐことのできる抗体を選択することを含む。
本発明は、さらに、本発明の抗体をコードする単離および精製された核酸を提供する。本発明に従う核酸は、DNAまたはRNAを含んでよく、完全にまたは部分的に合成されていてよい。本明細書に提示される核酸配列への言及は、指定された配列またはゲノム同等物を含むDNA分子、ならびに、前後関係で別に求められなければUがTに置換される、指定された配列を含むRNA分子を包含する。
2SSPE(1×SSPEは、0.15M NaCl、10mM NaH2PO4、および1.25mM EDTA、pH7.4である)は、ハイブリダイゼーションおよび洗浄緩衝液中のSSC(1×SSCは、0.15M NaClおよび15mM クエン酸ナトリウムである)に対して置換され得る;洗浄は、ハイブリダイゼーションが完了した後15分間行われる。TB *〜TR *:長さ50塩基対未満であると予想されるハイブリッドのためのハイブリダイゼーション温度は、ハイブリッドの融解温度(Tm)よりも5〜10℃低くあるべきであり、その場合、Tmは以下の方程式に従って決定される。長さ18塩基対未満のハイブリッドに関して、Tm(℃)=2(A+Tの塩基数)+4(G+Cの塩基数)。長さ18〜49塩基対のハイブリッドに関して、Tm(℃)=81.5+16.6(log10Na+)+0.41(%G+C)−(600/N)、式中、Nはハイブリッド中の塩基の数であり、Na+はハイブリダイゼーション緩衝液中のナトリウムイオンの濃度である(1×SSCのNa+=0.165 M)。
ポリヌクレオチドハイブリダイゼーションのためのストリンジェンシー条件のさらなる例は、参照により本明細書に援用される、Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Chs. 9 & 11, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1989)、およびAusubel et al., eds., Current Protocols in Molecular Biology, Sects. 2.10 & 6.3-6.4, John Wiley & Sons, Inc. (1995)に記載されている。
GDF−8がALSに関与していること、および本発明の新規な抗体が見出されたことにより、GDF−8関連障害、例えば、筋障害、神経筋障害、骨変性疾患、代謝性または誘発性骨疾患、グルコース代謝障害、脂肪疾患、およびインスリン関連障害を処置、緩和、および寛解する方法が可能になる。その上、抗体は、生物学的サンプルにおいてGDF−8のレベルを測定することにより、骨、筋肉、脂肪またはインスリンの障害の進行を診断、予知およびモニターすることを可能にする。特に、本発明の抗体は、ALSまたはその他の筋障害をもつ個体を処置するために用いるか、または患者がALSまたは別の筋障害を患っているかどうかを識別する方法に用いることができる。
本発明のさらに別の態様は、筋肉、例えば、グルコース代謝、脂肪、および骨障害の処置に有用な治療薬を同定する方法を提供する。適切なスクリーニングアッセイ、例えば、ELISAに基づくアッセイは、当分野で公知である。そのようなスクリーニングアッセイでは、第1の結合混合物が本発明の抗体とそのリガンドであるGDF−8を合わせることにより形成され、第1の結合混合物(M0)中のリガンドと抗体の間の結合の量が測定される。第2の結合混合物も、抗体、リガンド、およびスクリーニングされる化合物もしくは薬剤を合わせることにより形成され、第2の結合混合物(M1)中のリガンドと抗体の間の結合の量が測定される。次に、第1および第2の結合混合物中の結合の量を、例えば、M1/M0比を計算することにより比較する。化合物もしくは薬剤は、第1の結合混合物と比較して第2の結合混合物中の結合の低下が観察される場合(すなわちM1/M0<1)、GDF−8活性を阻害することができると考えられる。結合混合物の処方および最適化は、当分野の技術レベルの範囲内である;このような結合混合物はまた、結合を増強するかまたは最適化するために必要な緩衝液および塩を含んでもよく、さらなる対照アッセイを本発明のスクリーニングに含めてもよい。
GDF−8関連障害に罹患している(またはそのリスクの高い)生物(または被験体)において、あるいは、このような障害に関与するそのような生物からの細胞において、GDF−8活性を阻害することも、GDF−8の活性を拮抗、すなわち阻害するアンタゴニスト小分子(通常、有機小分子)の使用によって達成され得る。新規なアンタゴニスト小分子は、上記のスクリーニング法により同定することができ、本明細書に記載される本発明の治療法で用いることができる。
例えば、筋肉、骨、グルコース代謝、および脂肪疾患を、処置することに加えて、本発明は、生物学的サンプル、例えば、血清、血漿、気管支肺胞洗浄液、痰、(例えば、筋肉の)生検、その他においてGDF−8の低下または増加を検出することにより、このような障害を診断する方法を提供する。「診断の」または「診断」とは、病的状態の存在または不在を同定することを意味する。診断方法には、例えば、被験体(ヒトまたは非ヒト哺乳類)由来の生物学的サンプルにおいてGDF−8ポリペプチドの試験量を測定することによりGDF−8の存在を検出すること、および、GDF−8ポリペプチドについて試験量を正常な量または範囲(例えば、そのような障害を患っていないことが分かっている(1または複数の)個体の量または範囲)と比較することが含まれる。特定の診断方法からALSまたはその他のGDF−8関連障害の確定診断がもたされるのではないが、この方法が診断に役立つ決定的な指標を提供するのであれば十分である。
本発明は、本発明のGDF−8アンタゴニスト、すなわち ポリペプチド、ポリヌクレオチド、ベクター、抗体、抗体フラグメント、および小分子を含む組成物を提供する。このような組成物は、製薬用途および患者への投与に適し得る。組成物は、一般に、本発明の1またはそれ以上の分子、好ましくは、抗体、および製薬上許容される賦形剤を含む。本発明の抗GDF−8抗体は、インビトロ、エクスビボで用いてよく、または製薬上許容される担体と組み合わされる場合には医薬組成物に組み込んでよい。本明細書において、「製薬上許容される賦形剤」との語句には、薬剤投与に適合する、任意のあらゆる溶媒、溶液、緩衝液、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、および同種類のものが含まれる。そのような組成物は、本発明の抗体および担体に加えて、様々な希釈剤、増量剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当分野で周知のその他の材料を含み得る。用語「製薬上許容される」とは、有効成分(1または複数)の生物活性の有効性を妨げない無毒材料を意味する。担体の特徴は投与経路に依存する。薬剤活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当分野で周知である。組成物はまた、追加の治療機能、さらなる治療機能、または向上した治療機能をもたらすその他の活性化合物を含んでよい。医薬組成物はまた、投与のための使用説明書とともに、容器、パック、またはディスペンサーの中に含めてもよい。
一実施形態では、GDF−8抗体は、循環中で、例えば、血液、血清、リンパ、気管支肺もしくは気管支肺胞洗浄、またはその他の組織において、その安定化および/または保持を、例えば少なくとも1.5、2、5、10、または50倍改善する部分と物理的に会合している。
抗GDF−8抗体RK35の作製および同定
ヒトGDF−8タンパク質(成熟GDF−8およびGDF−8プロペプチド)およびBMP−11タンパク質を、米国特許出願公開第2004/0142382号に記載されるように単離し、特性決定した。
RK35モノクローナル抗体はGDF−8に対して高い親和性を有し、中和活性を示す
実施例2.1:試験手順
ELISAのため、ビオチン化GDF−8を、96ウェルストレプトアビジンマイクロタイタープレート(Pierce,Rockford,IL)上、1μg/mlで4℃にて一晩コートした。コーティング後、溶液をウェルから取り除き、プレートをSuperBlock溶液(Pierce)中で室温にて1時間ブロッキングした。プレートをPBSですすぎ、100μlのRK35抗体を様々な濃度でウェルに添加した。プレートを室温にて1時間インキュベートした後、PBSで洗浄した。各ウェルに、抗huIgG−HRP複合体の1:5000希釈100μl(Southern Biotech,Birmingham,AL)を添加し、プレートを室温にて1時間インキュベートした。各プレートをPBSで3回洗浄した。TMB基質(100μl)を各ウェルに添加し、顕色するまでインキュベートした。100μlの0.18M H2SO4を添加して反応を停止させた。マイクロタイタープレートリーダーを用いて、450nmで吸光度を読み取ることにより生じたシグナルを測定した。ヒトアイソタイプ対照抗体を用いてGDF−8との結合を確認した。
ミオスタチンに対する高親和性マウスモノクローナル抗体を、成熟マウスミオスタチンとアミノ酸配列が同一の、精製組換えヒトGDF−8でGDF−8ノックアウトマウスを免疫化することにより生成させた(McPherron et al., 1997)。RK35抗体は、直接ELISAにより試験したように高い親和性でGDF−8と結合した(4nM;図1A)。競合ELISAを用いて、RK35がGDF−8とその高親和性受容体、ActRIIBの結合を阻害する能力を評価した。RK35は、ビオチン化GDF−8と固定化ActRIIB−Fcの結合をIC50 約2.5nMで阻害した(図1B)。可溶性ActRIIBはまた、GDF−8と固定化ActRIIB−Fcの結合を阻害したが、対照抗体は結合を阻害しなかった。RK35の中和活性もpGL3−(CAGA)12細胞系レポーターアッセイを用いて測定した。このアッセイでは、ルシフェラーゼ遺伝子をGDF−8/TGF−β応答性プロモーターの制御下でクローン化し、ヒトA204横紋筋肉腫細胞をレポータープラスミドで一過性にトランスフェクトした。GDF−8に誘導される、A204細胞におけるルシフェラーゼ活性の増加は、用量依存的な方法でRK35により阻害された(図1C)。RK35は、GDF−8シグナル伝達活性を0.2nMのIC50で低下させた。従って、RK35は、GDF−8に対して標的指向された新規な極めて強力なマウスモノクローナル中和抗体である。
野生型およびALSげっ歯類モデルにおけるRK35のインビボ活性
実施例3.1:試験手順
実施例3.1.1:動物および薬物処置
動物の使用を伴う全ての手順は、Pennsylvania大学またはWyeth社のいずれかのIACUCに認可された。B6SJLハイブリッドバックグラウンド(Jackson Laboratories)の、ヒトSODG93Aを発現しているトランスジェニックマウス(Gurney et al.、前掲)をB6SJLF1雌ブリーダーマウス(Jackson Laboratories)と室内で交配させた。後代をPCRでスクリーニングし;導入遺伝子に対して陰性のマウスを年齢の一致した同腹仔野生型対照として用いた。マウスを4つの群:抗ミオスタチン抗体RK35で処置したSODG93Aマウス29頭、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(媒体)で処置したSODG93Aマウス28頭、RK35で処置した野生型マウス23頭、およびPBSで処置した野生型マウス23頭に分割した。生後28日目に開始して、マウスに、抗GDF−8モノクローナル抗体RK35か同等量のPBSのいずれかを週1回ベースで腹膜内に注射した。第1の用量は40mg/kgであった;その後の用量は、抗ミオスタチン抗体JA16について記載されるプロトコールに従って20mg/kg/週であった(Whittemore, et al.、前掲)。各群から9〜12頭のマウスを84〜90日齢(12週)の間に(平均88日)屠殺して湿った(wet)筋肉量および組織を評価し、残りのマウスを、左右両側の横臥位から30秒以内に体を起こすことができないことと定義される、疾患末期に達するまで(約134日)モニターした。
初期体重を用いて、研究の開始時の平均体重が確実に同等となるようにコホート間に動物を均一に分配した。体重減少の開始を、体重減少の3回連続測定の1回目を観察した時点の日齢として記録した。湿った筋肉量を、腓腹筋、前脛骨筋(cranial tibialis)、四頭筋、および横隔膜にて、早期疾患(マウスは88日、ラットは95日)および末期段階(マウスは約134日、ラットは約128日)に一致する時点で測定した。動物を安楽死させ、各肢の筋肉を定量的に解剖し、計量した;右肢と左肢の値を平均した。
腓腹筋および横隔膜を固定し、H&E染色のために切片化した(Howland et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99:1604-29)。萎縮および肥大についてのスコア付けは、2つの独立した病態について、サンプルの身元を見せずに行った。線維径を、形態計測(Axiovision 4.3,Zeiss,Thornwood,NY)により、88日目および末期段階の腓腹筋(PBS処置およびRK35処置SODG93AマウスならびにPBS処置野生型マウス)について、ならびに末期段階の横隔膜筋(PBS処置およびRK35処置SODG93AならびにPBS処置野生型マウス)について測定した。1群あたり3つの筋肉をドライアイス冷イソペンタン中で瞬間冷凍し、厚さ8μmの凍結切片化し、抗ラミニン抗体(Sigma,St. Louis,MO;カタログ番号L9393)を用いて免疫染色した。少なくとも200の線維の短径の最大直径の直線的測定を、Zeiss Axiovisionソフトウェアを用いて行った。線維径を20μm間隔の値域ごとにまとめ、各筋肉群について頻度ヒストグラムを生成した。
握力測定(Columbus Instruments,Columbus,OH)を、記載されるように、処置および対照マウスの前肢および後肢の両方において生後28日に開始して隔週行った(n=8〜24)(LaMonte et al. (2002) Neuron 34:715-24)。早期疾患相の(生後95〜110日;n=10)トランスジェニックおよび野生型ラットを、Dunnettラット握力計(MJS Technology,Stevenage,Hertfordshire,England)を用いて、前肢握力について週2回試験した。ラットはロトロッドによっても分析され(Ugo Basile,Comerio,Italy)、ならびに、歩行異常および四肢の運動性の程度についてモニターされた(データは示さず)。
筋電図検査(EMG)記録およびデータ分析を、遺伝子型および処置群を知らせずに行った。体温35〜37℃で維持したネンブタール麻酔下のラットを、同心単極針電極(9013R0011,Medtronic,MN,USA)を、EMG妨害パターンのバーストが各吸気とともに表れるまで、外科的に露出した横隔膜筋に挿入することにより、針筋電図に供した。電気シグナルを、MP150 Data Acquisition Unit、UIM100C Universal Interface Module、EMG100C 筋電図検査モジュール、およびAcknowledgeソフトウェア(BIOPAC Systems Inc,Goleta,CA)で構成されるBIOPAC装置で20KHzにて獲得した。シグナルを最初に分析して60Hzアーチファクトを取り除き、500〜1000Hzの間で帯域通過フィルタ処理して、呼吸に起因する動きアーチファクト、さらに運動単位放電を強調することに起因する動きアーチファクトを取り除いた。EMGバーストを、シグナルを整流すること、10Hzで低域フィルタリングすること、その後、得られるエンベロープがその平均値よりも大きくなる時点を検出することにより同定した。100ms未満続いたバーストはカウントせず、100ms未満続いた非バースト時間を周囲(surrounding)バーストの一部としてカウントした。最後に、非バースト時間中のシグナル振幅の標準偏差の3倍に等しく設定されたピーク検出閾値を用いて非整流シグナル中のスパイクを検出した。スパイクバースト分析をK.C.McGill(Stanford University,CA)によるカスタムソフトウェアで行い、各動物に対するバーストスパイク比(Hz)を、平均バースト持続期間で割った、バーストあたりの平均スパイク数として計算した。
2要因反復測定ANOVAモデルを、SAS混合手順を用いて体重データならびに握力データに適用した。2要因ANOVA線形モデルを、SAS GLM手順を用いて筋肉量データに適用した。電気生理学データを2サンプルt検定により分析した。運動ニューロンカウントデータには、ポアソン分布を仮定している一般化線形モデル(GLM)を用いた。筋線維データは、ANOVAの後、Tukeyの多重比較検定により分析した。比較は、p値が0.05未満である場合に統計上有意であると考えられ;0.05<p<0.15での比較は傾向として記される。
実施例3.2.1:RK35処置はSODG93Aげっ歯類の体重を増加させたが、生存は延長しなかった。
SODG93Aマウスを抗ミオスタチン抗体RK35で処置し、それを生後28日から開始して疾患末期(生後約134日)まで継続した。RK35処置の結果、PBS処置SODG93Aマウスと比較して、生後40〜120日まで体重が有意に増加した。PBS処置SODG93Aマウスは70日で27.78±0.46gの最大体重に達したのに対し、RK35処置マウスは32.13±0.48gの最大値に達し、相対的な増加は16%であった(図2A)。野生型マウスは研究を通じて体重増加が続いたが、PBS処置およびRK35処置SODG93Aマウスの双方は、疾患の進行に起因して生後約98日に有意な体重減少の徴候を示し始めた。
ミオスタチン阻害が筋消耗を遅くするかどうかを判定するために、SODG93Aトランスジェニックマウスおよび野生型マウスを各群から、RK35処置により誘導される体重の増加が最大に近い時点である、生後88日目に屠殺した。この時点で、PBS処置SODG93Aマウスは、疾患の初期段階に一致する野生型対照マウスと比較して、腓腹筋、前脛骨筋、および四頭筋の筋肉量の有意な低下を示す(図2C)。対照的に、RK35処置SODG93Aマウスは、88日目の時点で日齢の合致するPBS処置SODG93Aマウスと比較して、試験した全ての筋肉において筋肉量の統計上有意な改善を提示し、その範囲は約19%〜32%(腓腹筋、+26%;前脛骨筋、+19%;四頭筋、+32%)であった。疾患の初期段階中にPBS処置SODG93Aマウス由来の横隔膜には筋肉量の有意な低下は見出されなかったが、RK35処置はなおこの筋肉の質量の有意な増加を誘導した(+21%)。
RK35処置の筋肉形態への効果も調査した。88日(疾患の初期段階)および約134日(疾患末期)SODG93Aマウス由来の横隔膜および内側腓腹筋について、RK35処置の効果をPBSと比較し、並行して日齢の合致する野生型対照由来組織と比較して検討した。各組織における萎縮および肥大の程度を、表4に示されるように盲分析でスコア付けした(0、無し;1、僅か;2、軽度;3、中度;4、顕著;5、重篤)。PBS処置SODG93Aマウスは、疾患の初期段階に腓腹筋の有意な萎縮を示した(平均スコア2.0;および図4B)。観察された筋線維の縮み、中央に置かれた核およびクロマチン濃縮した核は、活発な脱神経を受けた筋肉と一致し、野生型マウスと比較して炎症の痕跡もあった(図4AおよびB)。それに対して、RK35で処置した初期段階SODG93Aマウス由来の腓腹筋(図4C)の萎縮は少量からゼロを示した(表4;平均スコア0.3)。これらの結果は、SODG93Aマウスの疾患初期段階(生後88日)における脚骨格筋の萎縮がミオスタチン阻害により有意に減少することを示す筋肉量データを裏付ける。
RK35が脊髄の大型の運動ニューロンの損失を遅らせるかどうかを判定するため、RK35またはPBSで処置したSODG93AマウスおよびPBSで処置した野生型マウスからのL3〜5マウス腰髄の大型の運動ニューロンをカウントした。カウントは、RK35処置の結果、SODG93Aマウスにおいて筋肉量の増加、体重増加、握力増加および筋肉組織病理の弱毒化がもたらされる時点である、12週(84〜90日齢;平均88日)の脊髄で行った。この時点で、SODG93Aマウスにおいて大型の運動ニューロンの有意な損失があった(25〜40%)(Guo et al. (2003) Hum. Mol. Genet. 12:2519-32; Sharp (2005) Neuroscience 130:897-910; Schutz et al. (2005) J. Neurosci. 25:7805-12)。
考察
ALSは、脊髄および脳幹の運動ニューロンが変性し、その後筋萎縮する、致死的かつ進行性の疾患である。運動ニューロン細胞死に関与する機構には相当な関心が向けられてきた。近年のいくつかの研究から、複数の細胞種が、神経筋接合部の細胞外微小環境において鍵となる因子の産生を制御することにより疾患の病因に関与し得ることが示唆されてきた(Bruijn et al. (2004) Annu. Rev. Neurosci. 27:723-49)。キメラマウスを用いる研究は、野生型非ニューロン細胞の存在が、変異SOD1を発現している運動ニューロンの生存を延長し得ることを示している(Clement et al. (2003) Science 302:113-17)。これらの知見によって、生存に最適な微小環境を提供することによりニューロン変性を遅くし得る治療法の調査を行うこととした。例えば、IGF−1、GDNFおよびVEGFを含む、ウイルスにより発現された増殖因子の筋肉内への投与は全て、SODG93Aマウスモデルの生存を延長することが示されている(Kaspar et al. (2003) Science 301:839-42; Azzouz et al. (2004) Nature 429:413-17; Wang et al (2002) J. Neurosci. 22:6920-28)。さらに、SODG93Aトランスジェニックマウスモデルにおいて、IGF−1の筋肉特異的発現が、神経筋接合部を安定化し、運動ニューロンの生存を増強し、疾患の発病および進行を遅延させることが示されており、筋肉への直接的な効果が疾病の発病および進行に影響を与え得ることが示される(Dobrowolny et al. (2005) J. Cell. Biol. 168:193-99)。筋肉代謝および運動ニューロンの脆弱性の変化はまた、ALSマウスにおいても報告されており、筋肉が疾患病態の能動的なドライバー(acrive driver)であり得るという仮説がさらに支持される(Dupois et al. (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:11159-64)。
RK35に対するエピトープのマッピング
GDF−8に対する正確な抗体エピトープを位置づけるため、配列番号1に示される成熟GDF−8の全配列を表す48種類の重複する13残基のペプチドを、スポット合成技術を用いてセルロース紙上で直接合成した(例えば、Molina et al. (1996) Peptide Res. 9:151-55; Frank et al. (1992) Tetrahedron 48:9217-32)。ペプチドの重複は11アミノ酸であった。このアレイで、システインに起因する化学的混乱を減らすため、システイン残基をセリンに置換した。ポリエチレングリコールおよびFmoc保護アミノ酸で修飾されたセルロース膜をAbimed社(Lagenfeld,Germany)より購入した。β−アラニンスペーサーを結合することによりアレイを膜上に規定し、既に記載されるように(Molina et al.、前掲;Frank et al.、前掲)、標準的なDIC(ジイソプロピルカルボジイミド)/HOBt(ヒドロキシベンゾトリアゾール)結合化学を用いて、ペプチドを合成した。
RK35抗体の特性決定
RK35をコードする重鎖可変(VH)および軽鎖可変(VL)遺伝子を、抗体産生ハイブリドーマ細胞からクローン化し、アミノ酸配列を決定した。RK35抗体の配列データを用いて重鎖および軽鎖に最も近い生殖細胞系列配列を同定した。RK35の軽鎖および重鎖可変領域と、最も近いヒト生殖細胞系列配列との比較を図8に示す。適切な変異は、適切な変異プライマーを用いる標準的な部位特異的変異誘発技術を用いてなされ得る。次に、抗体の変異を配列解析により確認する。ヒト化RK35の例となるアミノ酸配列は、配列番号7(VH)および9(VL)に示され、双方とも当業者により容易に決定される核酸配列、例えば、配列番号6(VH)および8(VL)として示される核酸配列によってコードされ得る。当業者であれば、ヒト化抗体のフレームワーク中の任意かつ/または全てのアミノ酸が、例えば、抗原結合フラグメントの立体構造を維持するために元のマウスアミノ酸に変異し戻されることを理解する。抗体のGDF−8に対する親和性を維持するために役立ち得る何らかの復帰変異を含む配列番号7(VH)および配列番号9(VL)の限定されない例は、それぞれ配列番号26および配列番号27に示される。
筋障害の処置
GDF−8の阻害剤、すなわちGDF−8アンタゴニスト、例えば、阻害抗体などは、2型糖尿病、耐糖能異常、メタボリック症候群(例えば、シンドロームX)、インスリン抵抗性(例えば、熱傷または窒素不均衡などの外傷性傷害により誘発される抵抗性)、および脂肪組織障害(例えば、肥満症)などのGDF−8に関連する代謝障害の処置に有用である。GDF−8の阻害剤はまた、GDF−8に関連する骨障害および筋障害、例えば、ALS、筋ジストロフィーおよび骨関節炎の処置に有用である。抗GDF−8抗体および本発明の抗体フラグメントは、被験体、例えば、ヒト被験体、好ましくは、ALSを患っている被験体(疾患発病時)、または確立された代謝疾患または骨/筋障害を有する被験体を処置するために用いることができる。GDF−8に対する阻害抗体はまた、疾患の重篤度および/または症状を予防および/または低下させるために用いることができる。抗GDF−8抗体および抗体フラグメントは、例えば、皮下に、頻繁には1日1回、低い頻度では月1回投与されると予想される。処置持続期間は、約1月(またはそれ未満)から数年の範囲である。
Claims (32)
- GDF−8に特異的に結合し、かつ中和する単離されたヒト化抗体又はその抗原結合フラグメントであって、
配列番号3又は配列番号7のアミノ酸配列で規定される重鎖可変(VH)領域に由来の第1、第2、および第3の相補性決定領域(CDR)を含む、抗体のVH領域、及び
配列番号5又は配列番号9のアミノ酸配列で規定される軽鎖可変(VL)領域に由来の第1、第2、および第3の相補性決定領域(CDR)を含む、抗体のVL領域
を含む、前記抗体又はフラグメント。 - VH CDR1が配列番号10又は配列番号20を含み、VH CDR2が配列番号11又は配列番号21を含み、VH CDR3が配列番号12を含み、VL CDR1が配列番号13を含み、VL CDR2が配列番号14を含み、かつVL CDR3が配列番号15を含む、請求項1に記載の抗体又はフラグメント。
- 前記VH領域が配列番号3又は配列番号7のアミノ酸配列を含み、かつ、前記VL領域が配列番号5又は配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体又はフラグメント。
- 前記VH領域が、配列番号7のアミノ酸配列を含み、かつ、前記VL領域が配列番号9のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の抗体又はフラグメント。
- IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgEおよびIgMからなる群より選択されるヒト免疫グロブリンサブタイプに由来する重鎖の定常ドメインをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体又はフラグメント。
- 抗体の重鎖の定常ドメインがヒトIgG1に由来するものである、請求項5に記載の抗体又はフラグメント。
- 重鎖の定常ドメインが、定常ドメインのエフェクター機能を変えるように変更されたものである、請求項5又は6に記載の抗体又はフラグメント。
- ヒト抗体のκまたはλ軽鎖定常ドメインをさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体又はフラグメント。
- GDF−8に特異的に結合する単離インタクト抗体であって、
配列番号7のアミノ酸配列で規定されるVHドメイン及びヒトIgG1に由来する重鎖定常ドメインをそれぞれ含む、二つの抗体重鎖、並びに、
配列番号9のアミノ酸配列で規定されるVLドメイン及び配列番号17のアミノ酸配列で規定される軽鎖定常ドメインをそれぞれ含む、二つの抗体軽鎖
を含む、前記抗体。 - 重鎖定常ドメインが配列番号19のアミノ酸配列を有する、請求項9に記載の抗体。
- 配列番号19のアミノ酸配列が、Fc領域のエフェクター機能を変える1又はそれ以上のアミノ酸残基において変更されたものである、請求項10に記載の抗体。
- 配列番号19のアミノ酸配列の少なくともアミノ酸残基117又は120が変更されたものである、請求項11に記載の抗体。
- 前記抗体が10nM又はそれ以上の親和性でGDF−8と結合する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体又はフラグメント。
- Fdフラグメント、Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFVフラグメント、およびFvフラグメントからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の抗体フラグメント。
- GDF−8に特異的に結合し、かつ中和する単離抗体又はその抗原結合フラグメントであって、前記抗体又はフラグメントに認識されるエピトープが、配列番号1のアミノ酸30〜40又は84〜97のアミノ酸配列である、前記抗体又はフラグメント。
- 請求項1〜12に記載の抗体又はフラグメントのポリペプチド鎖をコードする核酸配列又はその相補配列を含む、単離ポリヌクレオチド。
- 配列番号2、配列番号4、配列番号6及び配列番号8からなる群より選択される核酸配列を含む、請求項16に記載の単離ポリヌクレオチド。
- 請求項16又は17に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
- 調節配列と作動可能に連結されている請求項16又は17に記載のポリヌクレオチドを含む、宿主細胞。
- GDF−8に特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントを産生する方法であって、請求項19に記載の宿主細胞を培養する段階と、前記宿主細胞によって産生された前記抗体又はフラグメントを回収する段階とを含む、前記方法。
- 請求項20に記載の方法により産生した抗体又はフラグメント。
- 請求項1〜12又は21に記載の抗体又はフラグメント及び製薬上許容される担体を含む組成物。
- 哺乳類の筋障害を処置するための医薬組成物であって、前記筋障害の処置に有効な量の請求項22に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
- 前記筋障害が、筋ジストロフィー、筋萎縮、サルコペニア、悪液質及び筋肉消耗症候群からなる群より選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の神経筋障害を処置するための医薬組成物であって、前記神経筋障害の処置に有効な量の請求項22に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
- 神経筋障害が、運動ニューロンの損失及びALSからなる群より選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の骨障害を処置するための医薬組成物であって、前記骨障害の処置に有効な量の請求項22に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
- 骨障害が、骨粗鬆症、骨粗鬆症に関連する骨折、骨関節炎、骨減少症及び低骨量からなる群より選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の代謝障害を処置するための医薬組成物であって、前記代謝障害の処置に有効な量の請求項22に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
- 代謝障害が、耐糖能異常、インスリン抵抗性、2型糖尿病、肥満及びメタボリック症候群からなる群より選択される、請求項30に記載の医薬組成物。
- 哺乳類の筋肉量又は強度を増加するための医薬組成物であって、その筋肉量又は強度の増加に有効な量の請求項22に記載の組成物を含む、前記医薬組成物。
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