BG108227A - Имунотерапевтични комбинирани състави за лечение на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди - Google Patents
Имунотерапевтични комбинирани състави за лечение на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди Download PDFInfo
- Publication number
- BG108227A BG108227A BG108227A BG10822703A BG108227A BG 108227 A BG108227 A BG 108227A BG 108227 A BG108227 A BG 108227A BG 10822703 A BG10822703 A BG 10822703A BG 108227 A BG108227 A BG 108227A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- vaccine
- idiotype
- gangliosides
- mab
- ganglioside
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 89
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 25
- 241001529936 Murinae Species 0.000 claims description 19
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037964 urogenital cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 16
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 8
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 108010030416 proteoliposomes Proteins 0.000 description 7
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 6
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- -1 GM3 ganglioside Chemical class 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940029202 anti-idiotypic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000010893 malignant breast melanoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 206010027457 Metastases to liver Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000011961 computed axial tomography Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001589 lymphoproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229940060155 neuac Drugs 0.000 description 1
- CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N neuraminic acid Natural products NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO CERZMXAJYMMUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/739—Lipopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001169—Tumor associated carbohydrates
- A61K39/001171—Gangliosides, e.g. GM2, GD2 or GD3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3084—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
- C07K16/4208—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig
- C07K16/4241—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig
- C07K16/4258—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig
- C07K16/4266—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins against an idiotypic determinant on Ig against anti-human or anti-animal Ig against anti-receptor Ig against anti-tumor receptor Ig
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0693—Tumour cells; Cancer cells
- C12N5/0694—Cells of blood, e.g. leukemia cells, myeloma cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
- G01N33/686—Anti-idiotype
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
- C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/70—Mechanisms involved in disease identification
- G01N2800/7023—(Hyper)proliferation
- G01N2800/7028—Cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретението намира приложение в имунологията, по-специално за изготвяне на имунотерапевтични състави за контролиране растежа и/или клетъчната пролиферация на тумори. Съгласно изобретението терапевтичен ефект спрямо тумори се проявява при комбиниране на идиопатични ваксини, които по своята същност действат като антиганглиозидно антитяло (Аb1), с идиопатични ваксини, които действат като антиидиотипно антитяло (Аb2), получено от антиганглиозидно антитяло, или ваксини, които по своята същност действат като един или повече ганглиозиди. Установено е, че комбинациите от тези ваксини проявяват синергичен терапевтичен ефект спрямо тумори. Посочените комбинации могат да се прилагат върху пациенти в различно развито клинично състояние на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди. а
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до областта на хуманната медицина, по-специално, до терапевтични ваксини, които индуцират имунна реакция на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди.
Предшестващо състояние на техниката
Ганглиозидите са компоненти на плазматичните мембрани на повечето клетки на бозайници. Даже, когато тези гликосфинголипиди се продуцират в нормални тъкани, те са много привлекателни мишени за имунотерапия, което се дължи на продуциране през време на злокачественото трансформиране на клетките (Hakomori, S., Ann. Rev. Biochem. 50; 1981:733-764; Hakomori, Cancer Res. 45; 1985: 2405-2414; Irie, R. F. et al. In: Therapeutic monoclonal antibodies. Borrebaeck, C. A. K., Larrick, J. W. (Eds.) M Stockton Press, 1990, pp. 75-94).
Захаридната природа на ганглиозидите, заедно с фактът, че те самите са антигени, ги прави много слабо имуногенни молекули. Използват се няколко начина за повишаване на имуногенността на тези антигени. Те се базират на появяването на ганглиозиди в имунната система с различно молекулно обкръжение. При един от тези начини се използват конюгирани ваксини, в които захаридният антиген е ковалентно свързан с носещ протеин, като носителят е силно имуногенен за Т клетките. Така става възможно да се получи силна и дълготрайна имунна реакция на антитялото. При използване на този метод става възможно повишаване на IgG антителата спрямо тези ганглиозиди, въпреки че титрите след реимунизациите са по-ниски в сравнение с тези, получени при класическата имунна реакция спрямо независими от тимуса антигени (Helling, F. et al. Cancer Res. 54; 1994: 197-203; Helling, F. et al. Cancer Res. 55; 1995: 2783-2788; Livingston P. O. et al. Cancer Immunol. Immunother. 45; 1997:10-19).
Съобщава се за нови състави на ваксини, които предизвикват имунна реакция спрямо N- ацетилирани и N-гликолирани ганглиозиди. Тези ваксини се базират на хидрофобно свързване между ганглиозиди и протеолипозоми с много малък размер (VSSP), получени от асоциацията на Outer Membrane Protein Complex (ОМ PC) от Neisseria meningitidis, Gram-negative bacteria, c ганглиозиди (ганглиозиди/протеолипозоми c много малък размер (VSSP)) (Estevez F. et al. Vaccine 18; 1999: 190-197; Patents US 5,788,985; US 6,149,921). Ваксините, съставени от GM3 ганглиозид/протеолипозоми с много малък размер (VSSP) или (NeuGcGM3) ганглиозид/протеолипозоми с много малък размер (VSSP) повишават титрите на IgM и IgG антителата, специфично спрямо GM3 и NeuGcGM3.
Λ J
Иначе, ваксинирането с СМЗ/протеолипозоми с много малък размер (VSSP) намалява смъртността на мишки с меланома В16 и също намалява обема на туморите и повишава скоростта на изхвърляне на подкожния трансплантат на тумора (Alonso et al. Int. J. Oncology 15; 1999: 59-66; Car A. et al., Melanoma Research, in press).
Теорията на идиотипната мрежа, предложена от Jerne 1974 г. (Jerne, N. К., Ann. Immunol. 125С; 1974: 373-389) представя имунната система като мрежа от антитела със сложно взаимодействие между тях и някои природни антигени, като взаимодействията възникват през различни региони или идиотип (Id) и посредством взаимодействието идиотип-антиидиотип се регулира имунната система. Теорията на Jerne подкрепя нови методи за активна имунотерапия (AI) на рак, на базата на прилагане на антиидиотипни ваксини. Ваксинирането се провежда с антитяло (АЬ1), което разпознава свързания с тумор антиген, който индуцира антиидиотипни антитела (АЬ2). Тези антиидиотипни антитела наподобяват номиналния антиген и, обратно, те генерират анти-антиидиотипни антитела (АЬЗ) по отношение на свързания с тумор антиген (Schmolling J. et al., Hybridoma 14; 1995:183-186). От друга страна, индуцирането на имунна реакция, по отношение на свързаните с тумори антигени, се установява след ваксиниране с антиидиотипни антитела (Ab2) (Raychauhuri, S. et al., J. Immunol. 137; 1986: 1743-1749; Raychauhuri, S. et al., J. Immunol. 139; 1987: 3902-3910; Bhattacharya-Chatterjee, M. et al., J. Immunol. 139; 1987: 1354-1360; BhattacharyaChatterjee, M. et al., J. Immunol. 141; 1988: 1398-1403; Herlyn, D. et al., Intern. Rev. Immunol. 4; 1989:347-357; Chen, Z.-J. et al., Cell Imm. Immunother. Cancer; 1990: 351-359; Herlyn, D. et al., In Vivo 5; 1991: 615-624; Furuya, A. et al., Anticancer Res. 12; 1992: 27-32; Mittelman, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89; 1992: 466-470; Durrant L. G. et al., Cancer Res. 54; 1994: 4837-4840; Mittelman, A. et al., Cancer Res. 54; 1994: 415-421; Schmitt, H. et al. Hybridoma 13; 1994: 389-396; Charkrobarty, M. et al. J. Immunother. 18; 1995: 95-103; Charkrobarty, M. et al. Cancer Res. 55; 1995: 1525-1530; Foon, K. A. et al., Clin. Cancer Res. 1; 1995: 1285-1294; Herlyn, D. et al., Hybridoma 14; 1995: 159-166; Schebusch, H. et al. Hybridoma 14; 1995: 167-174; Herlyn, D. et al., Cancer Immunol. Immunother. 43; 1996: 65-76).
При друг случай, отнасящ се до използването на антиидиотипни антитела (АЬ2) и за да се повиши имуногенността на захаридните остатъци, се включва възможността, такъв захариден епитоп да може да се представи от протеинов епитоп върху молекулата на антитялото. В действителност са получени много от тези антиидиотипни антитела; те напълно наподобяват ганглиозиди , които силно се продуцират в туморните клетки, като GM3, GD3 и GD2 (Yamamoto, S. et al., J. Natl. Cancer Inst. 82; 1990: 1757-1760; Chapman, P. B. et al., J. Clin. Invest. 88; 1991:186-192; Cheung N.-K. V. et al., Int. J. Cancer 54; 1993: 499-505; Saleh M. N. et al., J. Immunol. 151; 1993: 3390-3398; Sen, G. et al., J. Immunotherapy 21; 1998: 75-83).
При клинични изследвания на пациенти, болни от рак, са получени обещаващи резултати, при прилагане на антиидиотипни антитела (АЬ2), едновременно с BCG или QS21 като добавка (McCaffery М. et al., Clin Cancer Res. 2; 1996: 679-686; Foon, K. A. etal., Clin. Cancer Res. 4; 1998: 1117-1124).
Моноклоналното антитяло РЗ (входящ номер ЕСАСС 94113026) е познато на специалистите, че специфично разпознава сиаловата киселина в Nгликолилсъдържащи моносиало- и дисиалоганглиозиди. Това моноклонално антитяло МаЬ АЬ1 разпознава антигени на тумори на гърда и меланоми при човека (Patent US 5,788,985; Vazquez A. M. et al., Hybridoma 14; 1995: 551-556; Moreno E. et al., Glycobiology 8; 1998: 695-705; Marquina G. et al., Cancer Res. 56; 1996: 5165-5171; Carr, A. et al., Hybridoma 19 (3); 2000: 241-247).
Антиидиотипното антитяло 1E10 (Ab2 Mab 1E10) (входящ номер ЕСАСС 97112901), получено при имунизация с МАЬ РЗ е антитяло от гама тип (без вътрешно отражение). Антиидиотипното антитяло 1Е10 (Ab2 Mab 1Е10) показва антитуморно действие върху растежа на тумори на гърдата и меланоми (Patent US 6,063,379; Vazquez A. M. et al., Hybridoma 14; 1995: 183-186; Vazquez A. M. et al., Oncology Reports 7; 2000: 751-756;).
В предишните изследвания няма доказателства за използване на комбинации от ваксини, включващи ганглиозиди и фармацевтични състави, включващи антиганглиозидни антитела (АЬ1) и антиидиотипни антитела (АЬ2), наречени идиотипни ваксини; нито за приложението на комбинации от идиотипна ваксина (АЬ1) и идиотипна ваксина АЬ2.
Настоящото изобретение се отнася до приложение на всички възможни описани комбинации от ваксини за засилване на ефекта, който те проявяват самостоятелно.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав или комбинация от фармацевтични състави, ефикасни при имунотерапия на рак, по-специално, на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди, които включват поне две от следните съединения:
(A) Идиотипна ваксина, включваща антиганглиозидно антитяло (АЬ1);
(Б) Идиотипна ваксина, включваща антиидиотипно антитяло (АЬ2) спрямо антиганглиозидно антитяло; и (B) Ваксина, включваща ганглиозид.
фармацевтичният състав или комбинацията от фармацевтични състави могат да включват А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В.
Предпочита се, фармацевтичният състав или комбинацията от фармацевтични състави, където А може да бъде идиотипна ваксина, включваща миши МаЬ РЗ с входящ номер ЕСАСС 94113026; и, където Б може да бъде идиотипна ваксина, включваща мишо антиидиотипно антитяло 1Е10 с входящ номер ЕСАСС 97112901 и, където В може да бъде ваксина, включваща N-гликолил GM3 (NeuGcGM3) или N-ацетил GM3 (NeuAcGM3) ганглиозиди.
В настоящото изобретение А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В могат да бъдат администрирани едновременно или да се редуват.
Съставите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат ефикасни за лечение на рак, особено тези, които свръхпродуцират ганглиозиди, както и рак на гърдата, рак на белия дроб, рак на храносмилателната система, урогенитален рак, меланоми, саркоми и невроектодермални тумори.
Настоящото изобретение се отнася и до схема за администриране на фармацевтични състави за лечение на бозайници.
Настоящото изобретение се отнася и до метод, характеризиращ се с това, че включва администриране върху бозайници на фармацевтичен състав или комбинация от фармацевтични състави, описани по-горе за превенция или лечение на тумори на гърдата, белия дроб, храносмилателната система, урогениталната система, меланоми, саркоми и с невроектодермален произход.
1. Получаване на ваксина, включваща ганглиозиди:
Ваксините, включващи ганглиозиди, се получават, съгласно спецификацията на Estevez et al. (Vaccine 18, 1999: 190-197; Patents US 5,788,985; US 6,149,921). Протеолипозомите c много малък размер (VSSP), получени от асоциацията на Outer Membrane Protein Complex (ОМPC) от щам на грамнегативната бактерия Neisseria meningitidis, със синтетични или природни ганглиозиди (VSSP-G). Ганглиозидите могат да бъдат (NeuGcGM3), GD3 или © (NeuAcGM3).
2. Получаване на идиотипна ваксина:
фармацевтичните състави се получават, съгласно спецификациите на патенти US 5,817,513 и US 6,063,379. Ваксината включва миши антиганглиозидни моноклонални антитела, като антиганглиозиди, като МаЬ РЗ или миши антиидиотипни моноклонални антитела, като антиганглиозиди, като Mab 1Е10, които разпознават антиганглиозидните моноклонални антитела.
3. Имунотерапевтични комбинации, които усилват имунната реакция и антитуморния ефект на ганглиозидните ваксини и идиотипните ваксини в животинските модели:
Горепосочените методи могат да бъдат използвани при мишки и други видове бозайници. Компонентите на комбинацията са ганглиозидната ваксина и идиотипната ваксина; те могат да се комбинират по различни начини.
При една комбинация, животните могат да се имунизират с 3 до 10 дози в границите от 25 pg до 1 mg мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През периода, животните получават от трета до десета доза в границите от 60 до 1000 pg ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
При друга комбинация, животните могат да се имунизират с 3 до 10 дози в границите от 25 pg до 1 mg мишо антиидиотипно моноклонално антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През периода, когато животните получават от трета до десета доза в границите от 60 до 1000 pg ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
Администрирането на двата вида ваксини може да бъде едновременно или последователно. Ваксините могат да се прилагат като отделни продукти или като ваксинен състав, когато се администрират едновременно. Когато ваксините се администрират последователно, интервалите между всеки вид ваксина могат да бъдат от 3 до 7 дни. Ваксините се администрират в добавка, която може да бъде алуминиев хидроксид (62.5 pg - 2.5 pg), Montanide ISA 51 (0.1 - 1.2 ml/доза) или друга подходяща добавка. Общият обем на всяка доза може да бъде 10 pl - 2 ml.
Ваксините, включващи ганглиозиди, могат да бъдат администрирани интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраперитонеално, интрамукозно или по смесен начин. По същия начин се администрират ваксините, включващи антитела.
Имунотерапевтичните комбинации повишават имунната реакция на антитялото, както и клетъчната имунна реакция в третираните животни.
Времето за появяване на локални тумори, туморният обем и оцеляването на третираните субекти се сравняват със същите параметри за контролната група, за оценка на ефективността на имунотерапевтичните комбинации. Когато се сравняват тези параметри за третираната и контролната група, се наблюдават по-кратко време за появяване на локални тумори, понижаване на обема на тумора и понижаване на смъртността за групата, третирана с терапевтичните комбинации, съгласно настоящото изобретение. Контролните групи не са само тези животни, които са третирани с добавка, но също и тези групи, третирани само с една ваксина, вместо с комбинация от ваксини.
4. Имунотерапевтични комбинации, които усилват имунната реакция и антитуморния ефект на ганглиозидните ваксини и идиотипните ваксини:
Гореописаният метод може да се прилага и при пациенти, болни от рак на различно клинично ниво. По-специално, това са тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди при тумори на гърдата, белия дроб, храносмилателната система, урогениталната система, меланоми, саркоми и с невроектодермален произход.
При една комбинация, пациентите могат да бъдат имунизирани с 3 до 10 дози в границите от 0.1 до 5 mg мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През този период, пациентите получават от трета до десета доза в границите от 60 до 1000 цд ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
При втора комбинация, пациентите могат да бъдат имунизирани с 3 до 10 дози в границите от 0.1 до 5 mg мишо антиидиотипно моноклонално антитяло, специфично спрямо антиганглиозидното антитяло; интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни. През този период, пациентите получават от четвърта до шеста доза в границите от 60 до 1000 pg ганглиозидна ваксина, като интервалът между дозите може да бъде 7 или 14 дни.
При втора комбинация, пациентите могат да бъдат имунизирани с мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло; дозите, честотата и интервалите на администриране са като описаните по-горе. През този период, пациентите получават от трета до десета доза в границите от 0.1 до 2 mg антиидиотипно моноклонално антитяло, специфично спрямо антиганглиозидното антитяло.
Администрирането на двата вида ваксини може да бъде едновременно или последователно. Ваксините могат да се прилагат като отделни продукти или като ваксинен състав, когато се администрират едновременно. Когато ваксините се администрират последователно, интервалите между всеки вид ваксина могат да бъдат от 3 до 7 дни. Ваксините се администрират в добавка, която може да бъде алуминиев хидроксид (1 - 5 mg/доза), Montanide ISA 51 (0.1 -1.2 ml/доза) или друга подходяща добавка. Общият обем на всяка доза може да бъде 10 μΙ - 2 ml.
Ваксините, включващи ганглиозиди, могат да бъдат администрирани интрадермално, подкожно, интрамускулно, интраперитонеално, интрамукозно или по смесен начин. По същия начин се администрират ваксините, включващи антитела.
През време на ваксинирането се проследяват някои биохимични параметри и титри на антитела посредством кръвни изследвания. Честотата може да бъде от 1 седмица до 3 месеца. Клетъчният имунитет се изследва с лимфоцити на пациентите. Екстракцията се провежда при осцилиране в продължение на от 1 седмица до 3 месеца.
Накрая, пациентите се реимунизират с двете ваксини в по-горе споменатите концентрации; интервалите между дозите могат да бъдат от 1 до 6 месеца. Те могат да бъдат администрирани едновременно или не в продължение на 1 до 2 години.
При настоящата схема на ваксиниране в пациентите се индуцира антитяло и се повишава клетъчната имунна реакция, като, следователно, туморното бреме се понижава.
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1: Активиране на антиидиотипни Т2 и анти-антиидиотипни ТЗ клетки в сингенен модел, индуцирано от имунизиране с мишо МАВ РЗ.
Женски Balb/c и голи мишки със същия генетичен произход на възраст 6-8 седмици се имунизират подкожно със 100 цд мишо антитяло МАЬ РЗ (антиN-гликолиран ганглиозид, входящ номер ЕСАСС 94113026; Vazquez А. М. et al., Hybridoma 14; 1995: 551-558; Moreno E. et al., Glycobiology 8; 1998: 695-705) и пълна добавка на Freund (CFA). След седем дни мишките се реимунизират с 50 цд от антитялото в непълна добавка на Freund (IFA). На десетия ден, течността от лимфните възли се събира и се получават лимфоцити при пресоване в спринцовка. Клетъчната суспензия се използва в експериментите за клетъчна пролиферация, която се измерва посредством въвеждане на 3Н-тимидин. In vitro лимфоцитната пролиферация се измерва посредством култивиране на лимфоцитната суспензия в присъствие на повишени концентрации (от 25 до 150 цд/т1) на мишо МАЬ РЗ и неговото Ab2 МАЬ 1Е10 (входящ номер ЕСАСС 97112901). Изотипни миши МАЬ се използват като контроли. Индексите на стимулиране са равни на или по-високи от 3, когато се считат за позитивни. Получените след имунизиране на Balb/c мишките с МАЬ РЗ лимфоцити специфично пролиферират в присъствие на този МАЬ и тази пролиферация не се наблюдава, когато клетките се култивират в присъствие на мишата контрола МАЬ АЗ (IgM) (Alfonso М. et al. Hybridoma 14; 1995: 209-216). Тази пролиферация зависи от присъствието на Т клетки; тъй като тя не се осъществява с лимфни голи клетки от РЗ имунизирани атимични nu/nu мишки. Имунизирането с мишо
МАЬ РЗ не само индуцира пролиферацията на Т клетки спрямо идиотипните на това АЬ1 МАЬ (Т2), но също и индуцира пролиферацията на анти-антиидиотипни Т клетки (ТЗ), специфични за мишото АЬ2 МАЬ 1Е10 (lgG1), а не спрямо Mab С5 от същия изотип (lgG1) (фигура 1).
ПРИМЕР 2: Активиране на антиидиотипни Т2 и анти-антиидиотипни ТЗ клетки, индуцирано от имунизиране с химерното антитяло РЗ.
Химерното антитяло РЗ, чиито аминокиселинни последователности от неговите променливи региони на тежките (VH) и леките (VL) вериги, съответно са показани на фигури 8 и 9, се използва за имунизиране на женски Balb/c мишки на възраст 6-8 седмици. За първата подкожна доза се използват 100 цд от антитялото, емулгирано в ACF. След седем дни животните се реимунизират с 50 цд от антитялото, емулгирано в AIF. На десетия ден, течността от лимфните възли (LN) се събира и лимфопролиферативният капацитет на клетките на лимфните възли се анализира при инкубиране в присъствие на мишото и химерни варианти на антителата РЗ и АЬ2 1Е10, чиито последователности на променливите региони са показани на Фигури 13 (тежка верига) и 14 (лека верига). С5 мишият МАЬ и неговият химерен вариант се използват като изотипни контроли (Patent Application WO 97/33916 А1). Лимфоцитите от мишки, имунизирано с химерното антитяло РЗ, специфично пролиферират, когато се култивират в присъствие на това антитяло или на химерния 1Е10 МАЬ, и също, когато се култивират в присъствие на муриновите варианти на тези антитела. Специфичността на пролиферацията е показана при използване на изотипния контрол МАЬ. Следователно, химерният РЗ МАЬ поддържа способността на мишия вариант да индуцира специфична пролиферация на антиидиотипните Т2 и анти-антиидиотипни ТЗ клетки (фигура 2).
ПРИМЕР 3: Усилване на антитуморния ефект на GM3-VSSP/Montanide ISA 51 ваксината посредством комбиниране с ваксина, съставена от миши MAb 1Е10, адсорбиран в алуминиев хидроксид.
Група от женски C57BL/6 мишки на възраст 6-8 седмици се имунизират подкожно на ден 0, 14, 28 и 42 с 50 pg миши 1Е10 МАЬ, адсорбиран в алуминиев хидроксид. На ден 7, 21, 35 и 49, мишките получават интрамускулни дози със 120 pg GM3-VSSP/Montanide ISA 51. Друга група мишки се имунизират по същия начин, но се започва с имунизиране на състав на ваксина, съдържащ GM3 ганглиозид. Контролна група отделно се имунизира през същите интервали от време и в тези експерименти се използват същият брой дози от всяка ваксина или само буфериран с фосфат салинов разтвор. На ден 63, мишките от всички групи подкожно се инокулират с 10000 клетки от миши тумор В16. За всички групи се оценява туморният растеж.
Анализ на Mixed Lineal Pattern статистическите данни се използва за сравнение на туморния растеж между всички групи и контролната група, която приема само РВЗ.Ваксинирането само с 1Е10 МАЬ не защитава мишките от поява на 10000 меланомни В16 клетки. VSSP-GM3 ваксината причинява задържане на растежа на тумора (р<0.05). Комбинациите на GM3-VSSP и 1Е10 МАЬ ваксините води до повишаване на защитния ефект, наблюдаван само с GM3-VSSP ваксината (р<0.05) (фигура 3).
ПРИМЕР 4: Имунизационен режим на пациенти, болни от рак, които се имунизират с NeuGc-GM3/VSSP ганглиозидна ваксина, при използване на Montanide ISA 51 като добавка.
С цел демонстриране на безопасността и имуногенността на имунизирането с NeuGc-GM3/VSSP ганглиозидна ваксина, при използване на Montanide ISA 51 като добавка (Patent US 5,788,985 и US 6,149,921), се провеждат клинични опити, при които 20 пациента с напреднала злокачествена меланома, която не е подходяща за каквото и да е друго онкоспецифично лечение, се имунизират с ваксината.
Пациентите получават 9 дози от ваксината, съставът на която съдържа 200 цд GM3 ганглиозид. Дозите се администрират на ден 0, 14, 28, 42, 56, 84,112, 140 и 168. Съгласно критериите на лекарите, пациентите получават допълнителни дози на всеки 28 дни след шестия месец до достигане на една година лечение.
Взимат се кръвни проби за рутинни биохимични изследвания и за оценяване на серумните титри на aHTH-NeuGcGM3 ганглиозидните антитела на ден 0, 14, 28, 56, 112, 168, 224, 280 и 332.
Титрите на антителата се измерват посредством ELISA. Серумните разреждания се считат позитивни, когато антиганглиозидните OD стойности са равни на или по-високи от 0.1 (в сравнение с анти-метанол OD).
Токсичността на NeuGcGM3-VSSP/Montanide ISA 51 ваксината се проявява в еритема, локална болка, втвърдяване в мястото на инжекцията и температура, като това позволява токсичността да бъде класифицирана като мека, от степен Ι/ll, съгласно OMS критериите.
Титрите на специфичните антитела, развивани от пациентите, спрямо NeuGcGM3 са между 1:80 и 1:2560. Откритият изотип антитяло включва IgG и IgM (всички пациенти) и IgG (75% от пациентите; Таблица 1).
При пациент 01, който влиза в опитната програма с диагноза за напреднала злокачествена меланома (Evolutionary Metastatic Disease, EMD), регресия и стабилизация на някои кожни увреждания се наблюдават след лечение в продължение на 2 месеца, с неоцветени области около тези рани, в които е показано присъствие на възпалителен инфилтрат и некроза посредством анатомопаталогични изследвания при биопсия (Фигура 4).
При пациент 02, който влиза в опитната програма с диагноза за напреднала злокачествена меланома, стабилизация на белодробни метастази се наблюдават в десния връх 18-20 mm, през време на поне 4 месеца (фигура
5)·
ТАБЛИЦА 1
Титри на антитяло спрямо NeuGcGM3 при пациенти с напреднала злокачествена меланома, имунизирани с NeuGcGM3/VSSP/Montanid ISA 51 ваксина
Пациенти | Ден | IgM | IgG | IgA |
01 | 0 | 0 | 0 | 0 |
14 | 640 | 80 | 320 | |
28 | 320 | 160 | 320 | |
56 | 1280 | 160 | 320 | |
02 | 0 | 160 | 160 | 160 |
14 | 160 | 160 | 320 | |
28 | 160 | 160 | 320 | |
56 | 1280 | 320 | 320 | |
03 | 0 | 80 | 320 | 0 |
14 | 320 | 320 | 0 | |
28 | 640 | 320 | 0 | |
56 | 640 | 640 | 0 | |
04 | 0 | 0 | 0 | 0 |
14 | 160 | 80 | 160 | |
28 | 1280 | 80 | 160 | |
56 | 2560 | 640 | 2560 |
ПРИМЕР 5: Имунизационен режим на пациенти, болни от рак, които се имунизират с идиотипна ваксина, съдържаща 1Е10 АЬ2 МаЬ, утаена с алуминиев хидроксид.
С цел демонстриране на безопасността и имуногенността на имунизирането с идиотипна ваксина, съдържаща миши антиидиотипен МАЬ
1Е10 (Patent US 5,817,513 и US 6,063,379) и алуминиев хидроксид като добавка, се провеждат клинични опити с 20 пациента с напреднала злокачествена меланома, която не е подходяща за каквото и да е друго онко-специфично лечение.
Пациентите получават 4 дози от ваксината, съдържаща се в 2 mg 1Е10 МАЬ. Взимат се кръвни проби преди лечението и 14 дни след всяко имунизиране за рутинни биохимични изследвания и за оценяване на серумните титри на антителата спрямо 1Е10 МАЬ идиотипен и NeuGc-GM3 ганглиозид. Титрите на антителата се измерват посредством ELISA като стойностите се считат позитивни, когато са равни на или по-високи от 0.15.
Администрирането на ваксината върху пациентите предизвиква слаба токсичност, класифицирана от степен Ι/ll, съгласно OMS.
В 16 от 17 пациента се проявява силна реакция на IgG АЬЗ антитялото, която се открива след администриране на 2 или 3 дози от ваксината. Анализът на специфичността на този АЬЗ показва преференциално разпознаване от пациентите на sera 1Е10 МАЬ, в сравнение с други идиотипни контроли МАЬ, като се предполага индуциране на идиотип-специфичен компонент в реакцията на антитялото към 1Е10 МАЬ. Това се потвърждава от силна sera реактивоспособност спрямо F(ab’)2 фрагментите на този МАЬ, със среден титър 1:15000 (титри от 1:10000 до повече от 1: 100000), със слабо или никакво разпознаване на F(ab’)2 фрагментите на контролните МАЬ, използвани като контроли (фигура 6).
Антителата, получени спрямо NeuGcGM3 са, в повечето случаи, и IgM, и IgG, с титри, съответно, 1:4000 и 1:800 (фигура 7).
Пациент с диагноза злокачествена меланома и чернодробни метастази се въвежда в опитната програма: след лечението е показана стабилизация на болестта в продължение на 8 месеца, а пациентът живее 15 месеца.
ПРИМЕР 6: Комбинирано имунизиране с антиидиотипна ваксина, включваща АЬ2 МАЬ 1Е10 и NeuGcGM3-VSSP ганглиозидна ваксина.
Пациент с меланома и метастази, подложен на месечна операция след поставяне на диагнозата, получава 6 дози идиотипна ваксина, съдържаща АЬ2 MAb 1Е10 и алуминиев хидроксид гел (2 mg МАЬ на доза) на ден 0, 14, 28, 42 и 56. През този период на пациента също е администрирана ганглиозидна ваксина, съдържаща 200 ug NeuGcGM3-VSSP ганглиозид и Montanid ISA 51 като добавка на ден 7, 21, 35, 49 и 63. След като пациентът получи тази имунизационна схема, то се реимунизира месечно едновременно с двете ваксини в продължение на 2 месеца. През периода на ваксинирането нови рани не се появяват и състоянието на пациента остава добро.
ПРИМЕР 7: Разпознаване натуморни тъкани посредством MAb 14F7
NeuGcGM3 ганглиозид се разпознава посредством MAb 14F7 (Patent Application WO 99/40119). Показано е разпознаването на туморни тъкани от антитялото.
фиксирана с формалин тъкан се поставя в парафин. Хистологията се оценява в разрезите, оцветени с хематоксилин-еозин.
Тези разрези имунно се маркират с комплекс биотин-естрептавидинпероксидаза (Hsu, S. М., Reine, L., 1981, J. Histochem. Cytochem., 29: 1349-1353). Накратко, парафинът се отстранява и мокрите разрези се третират с водороден пероксид 3% (в метанолов разтвор) в продължение на 30 минути за понижаване на ендогенната активност на пероксидазата. След инкубиране с MAb 14F7 (чист) в продължение на 1 час при стайна температура, биотинилирани анти-миши имуноглобулини и стрептавидин-пероксидазен комплекс се прибавят (Dakopatts) при стайна температура; между инкубирането, разрезите се промиват с Tris-HCI буферен разтвор. Реакцията (POD) протича с 5 ml Tris-HCI, 0.005 ml буферен разтвор, съдържащ водороден пероксид до 30% и 3-3 диаминобенцидин 3 mg.
След промиване с хематоксилин-контрастна вода (Mayer), разрезите се покриват с балсам и се покриват. Ензимната реакция остава кафява на цвят.
Един час след оперативната намеса се взима биопсия от патологичните тъкани. Всички тъкани се промиват с разтвор на салин и веднага се замразяват в течен азот като се съхраняват замразени при -80°С.
Замразените сегменти се нарязват в криостат Leica при -25°С. Получават се серии от разрези с 5 urn, сушат се на въздух и веднага се използват или се съхраняват при -20°С обвити в алуминиево фолио; след това разрезите се фиксират с параформалдехид 4% в продължение на 20 минути.
В Таблица 2 е показано имуномаркирането с MAb 14F7 в няколко човешки тумора. Силно мембранно и цитоплазмено маркиране се установява в повече от 50% туморни клетки. Багрилото е много интензивно при карциноми на колона, на матката, на яйчниците, при саркоми, метастази на лимфни възли и мозък на рак на гърдата, както и метастази от меланома.
ТАБЛИЦА 2
Имуномаркиране на тумор с Mab 14F7
Тумор | Имуномаркиране (позитивни/общо) |
Карциноми на дебелото черво | 9/9* |
Карциноми на матката | 2/2* |
Карциноми на яйчниците | 2/2* |
Саркоми | 2/2* |
Тумори на гърдата и метастази в лимфни възли | 6/6* |
Меланомни метастази | 2/2* |
*Повече от 50% от клетките показват силно мембранно и цитоплазмено имуномаркиране.
Описание на приложените фигури
ФИГУРА 1. Balb/c мишки и евтимни и атимни мишки се имунизират подкожно със 100 цд миши МАЬ РЗ в пълна добавка на Freund (CFA) последвано от реимунизиране с 50 pg от антитялото МАЬ, емулгирано в непълна добавка на Freund (IFA). След три дни, клетките на лимфните възли се събират и се провежда анализ за пролиферация с различни концентрации на МАЬ РЗ, АЗ, 1Е10ИС5.
ФИГУРА 2. Balb/c мишки се имунизират подкожно със 100 pg химерно антитяло РЗ в пълна добавка на Freund (CFA), последвано от реимунизиране с 50 pg от антитялото МАЬ, емулгирано в непълна добавка на Freund (IFA). След три дни, клетките на лимфните възли се събират и се провежда анализ за пролиферация с различни концентрации при използване на миши и химерни антитела като контрол.
ФИГУРА 3. Кинетика на растежа на миши В16 тумор при мишки, имунизирани с имунотерапевтични комбинации, по-специално, идиотипна ваксина, включваща АЬ2 МАЬ1Е10 и GM3-VSSP ганглиозидна ваксина, описана подробно в Пример 3.
ФИГУРА 4. Еволюция на кожни метастази при пациент с меланома. Снимките са направени преди имунизирането с ваксина NeuGcGM3/VSSP/ISA 51, два и четири месеца след лечението. Наблюдава се неоцветено хало около някои рани, стабилизирани рани, наблюдавана беше една рана с намален размер и е открит инкремент в една рана.
ФИГУРА 5. Еволюция на белодробни метастази при пациент с меланома. Посредством компютърна аксиална томография се наблюдава десен белодробен вертекс, като размерът на раната е 18x20 mm преди имунизирането с ваксина NeuGcGM3/VSSP/ISA 51 и четири месеца след имунизирането се наблюдава стабилизиране на раната.
ФИГУРА 6. Разпознаване на F(ab’)2 фрагменти от АЬ2 МАЬ1Е10 и от други
МАЬ със същия изотип от пациенти, имунизирани с идиотипната ваксина, съдържаща АЬ2 МАЬ1Е10 и алуминиев хидроксид като добавка.
ФИГУРА 7. Разпознаване на GM3(NeuGc) и GM3(NeuAc) ганглиозидни серуми от пациенти, имунизирани с идиотипната ваксина, съдържаща АЬ2 МАЬ1Е10 и алуминиев хидроксид като добавка.
Claims (10)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Имунотерапевтична комбинация за имунотерапия на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди, характеризираща се с това, че включва поне две от следните компоненти:(A) Идиотипна ваксина, включваща мишо антиганглиозидно моноклонално антитяло (АЬ1);(Б) Идиотипна ваксина, включваща специфично мишо антиидиотипно моноклонално антитяло (АЬ2) спрямо антиганглиозидно моноклонално антитяло: и (B) Ваксина, включваща ганглиозид.
- 2. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че споменатата комбинация включва А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В.
- 3. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции 1 и 2, характеризираща се с това, че споменатата ваксина А включва миши антиганглиозид MAb РЗ (входящ номер ЕСАСС 94113026).
- 4. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 3, характеризираща се с това, че споменатата ваксина Б включва мишо антиидиотипно антитяло 1Е10 (входящ номер ЕСАСС 97112901).
- 5. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че споменатата ваксина В включва NeuGcGM3 ганглиозид.
- 6. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 4, характеризираща се с това, че споменатата ваксина В включва NeuAcGM3 ганглиозид.
- 7. Имунотерапевтична комбинация, съгласно претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че А плюс Б, или А плюс В, или Б плюс В се администрират едновременно или се редуват.
- 8. Приложение на имунотерапевтичните комбинации, съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращо се с това, че е насочено за лечение на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди.
- 9. Приложение, съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че е насочено за лечение на рак на гърдата, рак на белия дроб, рак на храносмилателната система, урогенитален рак, меланоми, саркоми и невроектодермални тумори.
- 10. Метод за контролиране на растежа и/или клетъчната пролиферация на тумори, които свръхпродуцират ганглиозиди, характеризиращ се с това, че включва администриране върху бозайник на имунотерапевтична комбинация, съгласно коя да е от претенции от 1 до 7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CU2001008420010084A CU23007A1 (es) | 2001-04-06 | 2001-04-06 | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiencombinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos to de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
PCT/CU2002/000002 WO2002081661A2 (es) | 2001-04-06 | 2002-04-08 | Combinaciones inmunoterapéuticas para el tratamiento de tumores que sobre-expresan gangliósidos |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG108227A true BG108227A (bg) | 2005-04-30 |
BG66293B1 BG66293B1 (en) | 2013-02-28 |
Family
ID=40291118
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108227A BG66293B1 (en) | 2001-04-06 | 2003-10-03 | Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumours that overexpress gangliosides |
BG108228A BG66304B1 (bg) | 2001-04-06 | 2003-10-03 | Рекомбинантни антитела, свързващи ганглиозид и тяхното използване при диагностициране и лечение на тумори |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108228A BG66304B1 (bg) | 2001-04-06 | 2003-10-03 | Рекомбинантни антитела, свързващи ганглиозид и тяхното използване при диагностициране и лечение на тумори |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20050069535A1 (bg) |
EP (3) | EP1384726B1 (bg) |
JP (2) | JP4366080B2 (bg) |
KR (3) | KR100863509B1 (bg) |
CN (3) | CN101054417B (bg) |
AR (2) | AR033123A1 (bg) |
AT (3) | ATE477279T1 (bg) |
AU (3) | AU2002308348B2 (bg) |
BG (2) | BG66293B1 (bg) |
BR (3) | BR0208676B1 (bg) |
CA (2) | CA2443372C (bg) |
CU (1) | CU23007A1 (bg) |
CZ (2) | CZ296276B6 (bg) |
DE (2) | DE60223547T2 (bg) |
DK (2) | DK1384726T3 (bg) |
EA (2) | EA006936B1 (bg) |
EC (2) | ECSP034788A (bg) |
ES (2) | ES2296986T3 (bg) |
HK (3) | HK1066818A1 (bg) |
HR (2) | HRP20030806B1 (bg) |
HU (2) | HU228106B1 (bg) |
IL (2) | IL158246A0 (bg) |
IS (2) | IS6965A (bg) |
MX (2) | MXPA03008739A (bg) |
MY (3) | MY145703A (bg) |
NO (2) | NO20034437L (bg) |
NZ (2) | NZ528598A (bg) |
PE (1) | PE20020972A1 (bg) |
PL (2) | PL208109B1 (bg) |
PT (2) | PT1384726E (bg) |
SG (1) | SG161737A1 (bg) |
SI (2) | SI1411064T1 (bg) |
SK (2) | SK287783B6 (bg) |
UA (3) | UA75393C2 (bg) |
UY (2) | UY27242A1 (bg) |
WO (2) | WO2002081496A2 (bg) |
ZA (2) | ZA200307585B (bg) |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7297336B2 (en) * | 2003-09-12 | 2007-11-20 | Baxter International Inc. | Factor IXa specific antibodies displaying factor VIIIa like activity |
CN101111260B (zh) * | 2005-02-04 | 2013-03-20 | 萨瓦克公司 | 存活蛋白肽疫苗 |
FI20055398A0 (fi) | 2005-07-08 | 2005-07-08 | Suomen Punainen Risti Veripalv | Menetelmä solupopulaatioiden evaluoimiseksi |
EP2594591B1 (en) * | 2005-08-11 | 2018-06-06 | Arpi Matossian-Rogers | Tcr-v-beta related peptides for treatment and diagnosis of autoimmune disease |
JP5415071B2 (ja) * | 2005-08-19 | 2014-02-12 | ワイス・エルエルシー | Gdf−8に対するアンタゴニスト抗体ならびにalsおよびその他のgdf−8関連障害の処置における使用 |
ITFI20060163A1 (it) * | 2006-06-29 | 2006-09-28 | Menarini Internat Operations Luxembourg Sa | Composizione farmaceutica contenente un anticorpo monoclonale anti idiotipico anti-ca-125 ed alluminio |
TWI434855B (zh) | 2006-11-21 | 2014-04-21 | Hoffmann La Roche | 結合物及其在免疫分析中作為參考標準之用途 |
WO2009104649A1 (ja) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 片山化学工業株式会社 | 合成糖脂質含有リポソーム |
EP2166085A1 (en) | 2008-07-16 | 2010-03-24 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Divalent modified cells |
TWI516501B (zh) | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
NZ594985A (en) * | 2009-03-10 | 2013-07-26 | Biogen Idec Inc | Anti-bcma (b-cell maturation antigen, cd269, tnfrsf17) antibodies |
SG174992A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-11-28 | Genentech Inc | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
CU23736A1 (es) * | 2009-05-04 | 2011-11-15 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos que reconocen sulfatidos y proteoglicanos sulfatados y su uso |
WO2011026242A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Vancouver Biotech Ltd. | Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor |
WO2012096994A2 (en) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Emory University | Antibodies directed against influenza |
CU24070B1 (es) * | 2011-12-27 | 2015-01-29 | Ct De Inmunología Molecular | Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de tumores que expresan regf y gangliósidos n-glicolilados gm3 (neugcgm3) |
EP2641916A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-25 | Centre National de la Recherche Scientifique (C.N.R.S) | Novel antibodies anti-sPLA2-IIA and uses thereof |
MY177331A (en) | 2012-06-15 | 2020-09-12 | Pfizer | Improved antagonist antibodies against gdf-8 and uses therefor |
AR096687A1 (es) | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
UA120753C2 (uk) | 2013-12-17 | 2020-02-10 | Дженентек, Інк. | Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 |
JP2017512759A (ja) * | 2014-04-10 | 2017-05-25 | オービーアイ ファーマ インコーポレイテッド | 抗体、前記抗体を産生するハイブリドーマ、前記抗体を含む薬学的組成物及びその用途 |
TWI715587B (zh) | 2015-05-28 | 2021-01-11 | 美商安可美德藥物股份有限公司 | Tigit結合劑和彼之用途 |
CA2986928A1 (en) | 2015-06-16 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use |
WO2018017864A2 (en) * | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pvrig-binding agents and uses thereof |
CA3044664C (en) | 2016-11-30 | 2022-11-22 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of cancer comprising tigit-binding agents |
CU20170173A7 (es) * | 2017-12-27 | 2019-11-04 | Ct Inmunologia Molecular | Nano-partículas que contienen el gangliósido gm3 como inmunomoduladoras |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2754206B2 (ja) * | 1987-11-17 | 1998-05-20 | メクト株式会社 | α2→3結合を認識するモノクローナル抗体 |
US6051225A (en) * | 1988-10-19 | 2000-04-18 | The Dow Chemical Company | Family of high affinity, modified antibodies for cancer treatment |
EP0586002B1 (en) * | 1992-08-18 | 2000-01-19 | CENTRO de IMMUNOLOGIA MOLECULAR | Monoclonal antibodies recognizing the epidermal growth factor receptor, cells and methods for their production and compositions containing them |
JPH07101999A (ja) * | 1993-10-06 | 1995-04-18 | Hagiwara Yoshihide | 抗癌ヒトモノクローナル抗体に対する抗イデイオタイプ抗体のアミノ酸配列およびそれをコードするdna塩基配列 |
US6063379A (en) * | 1993-12-09 | 2000-05-16 | Centro De Inmunologia Molecular | Anti-idiotypic monoclonal antibodies and compositions including the anti-idiotypic monoclonal antibodies |
CU22702A1 (es) * | 1997-10-21 | 2001-07-31 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpos monoclonales anti - idiotipo, su uso en la inmunoterapia activa de tumores malignos, hibridoma que los produce y composiciones que los contienen |
EP0657471B1 (en) * | 1993-12-09 | 2001-10-24 | Centro de Inmunologia Molecular | Anti ganglioside monoclonal antibodies and their use in the specific active immunotherapy of malignant tumours |
CU22420A1 (es) * | 1993-12-29 | 1996-01-31 | Centro Inmunologia Molecular | Composicion vacunal para el desarrollo de una respuesta contra gangliosidos n glicolilados y su uso para el tratamiento del cancer |
US6149921A (en) * | 1993-12-29 | 2000-11-21 | Centro De Inmunologia Molecular | Vaccine compositions for eliciting an immune response against N-acetylated gangliosides and their use for cancer treatment |
CU22615A1 (es) * | 1994-06-30 | 2000-02-10 | Centro Inmunologia Molecular | Procedimiento de obtención de anticuerpos monoclonales murinos menos inmunogénicos. anticuerpos monoclonales obtenidos |
CU22731A1 (es) * | 1998-02-05 | 2002-02-28 | Centro Inmunologia Molecular | Anticuerpo monoclonal que reconoce el oligosacárido ácido siálico n´glicolilado-galactosa-glucosa (ngcneu-gal-glu) en tumores malignos y composiciones farmacéuticas que los contienen |
US7442776B2 (en) * | 1999-10-08 | 2008-10-28 | Young David S F | Cancerous disease modifying antibodies |
-
2001
- 2001-04-06 CU CU2001008420010084A patent/CU23007A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-05 MY MYPI20081190A patent/MY145703A/en unknown
- 2002-04-05 UY UY27242A patent/UY27242A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 MY MYPI20021239A patent/MY157372A/en unknown
- 2002-04-05 AR ARP020101264A patent/AR033123A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-05 AR ARP020101263A patent/AR033122A1/es unknown
- 2002-04-05 UY UY27243A patent/UY27243A1/es unknown
- 2002-04-05 MY MYPI20021228A patent/MY137078A/en unknown
- 2002-04-08 HU HU0401355A patent/HU228106B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03008739A patent/MXPA03008739A/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 JP JP2002580025A patent/JP4366080B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 BR BRPI0208676A patent/BR0208676B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 ES ES02759752T patent/ES2296986T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 SK SK1216-2003A patent/SK287783B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AT AT06076643T patent/ATE477279T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL371937A patent/PL208109B1/pl unknown
- 2002-04-08 KR KR1020037012938A patent/KR100863509B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PT PT02759751T patent/PT1384726E/pt unknown
- 2002-04-08 NZ NZ528598A patent/NZ528598A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 SG SG200506530-5A patent/SG161737A1/en unknown
- 2002-04-08 HU HU0401695A patent/HU228105B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 PL PL02371770A patent/PL371770A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 CA CA2443372A patent/CA2443372C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 SI SI200230660T patent/SI1411064T1/sl unknown
- 2002-04-08 CZ CZ20032641A patent/CZ296276B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CZ CZ2003-2668A patent/CZ304424B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP02759751A patent/EP1384726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 JP JP2002579482A patent/JP2004528033A/ja active Pending
- 2002-04-08 AU AU2002308348A patent/AU2002308348B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 DK DK02759751T patent/DK1384726T3/da active
- 2002-04-08 US US10/473,978 patent/US20050069535A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 DE DE60223547T patent/DE60223547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 KR KR1020037012969A patent/KR100946168B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 EP EP06076643A patent/EP1798243B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 AT AT02759751T patent/ATE406386T1/de active
- 2002-04-08 WO PCT/CU2002/000003 patent/WO2002081496A2/es active Application Filing
- 2002-04-08 DK DK02759752T patent/DK1411064T3/da active
- 2002-04-08 CN CN2007101021039A patent/CN101054417B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 DE DE60228561T patent/DE60228561D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 IL IL15824602A patent/IL158246A0/xx unknown
- 2002-04-08 AT AT02759752T patent/ATE378356T1/de active
- 2002-04-08 WO PCT/CU2002/000002 patent/WO2002081661A2/es active IP Right Grant
- 2002-04-08 PE PE2002000283A patent/PE20020972A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 ES ES02759751T patent/ES2312610T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 EP EP02759752A patent/EP1411064B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-08 CA CA2441845A patent/CA2441845C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 PT PT02759752T patent/PT1411064E/pt unknown
- 2002-04-08 SI SI200230766T patent/SI1384726T1/sl unknown
- 2002-04-08 BR BR0208675-1A patent/BR0208675A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 US US10/473,977 patent/US20040253233A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-08 NZ NZ528599A patent/NZ528599A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 CN CNB028086309A patent/CN100349920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 CN CNB028084330A patent/CN1319991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-08 EA EA200301097A patent/EA006936B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 MX MXPA03008738A patent/MXPA03008738A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-08 EA EA200301098A patent/EA006310B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 AU AU2002308347A patent/AU2002308347B2/en not_active Ceased
- 2002-04-08 SK SK1226-2003A patent/SK287914B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-04-08 BR BRPI0208675-1A patent/BRPI0208675B1/pt unknown
- 2002-08-04 UA UA2003108989A patent/UA75393C2/uk unknown
- 2002-08-04 UA UA2003108988A patent/UA76745C2/uk unknown
-
2003
- 2003-09-23 IS IS6965A patent/IS6965A/is unknown
- 2003-09-23 IS IS6964A patent/IS2701B/is unknown
- 2003-09-29 ZA ZA200307585A patent/ZA200307585B/en unknown
- 2003-09-30 EC EC2003004788A patent/ECSP034788A/es unknown
- 2003-09-30 EC EC2003004787A patent/ECSP034787A/es unknown
- 2003-10-01 ZA ZA2003/07679A patent/ZA200307679B/en unknown
- 2003-10-02 IL IL158246A patent/IL158246A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 NO NO20034437A patent/NO20034437L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-03 BG BG108227A patent/BG66293B1/en unknown
- 2003-10-03 NO NO20034436A patent/NO331533B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-03 BG BG108228A patent/BG66304B1/bg unknown
- 2003-10-06 HR HR20030806A patent/HRP20030806B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-10-06 HR HR20030805A patent/HRP20030805B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-12-14 HK HK04109894A patent/HK1066818A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-01 HK HK05102752A patent/HK1070080A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-12-20 UA UAA200512270A patent/UA86768C2/ru unknown
-
2007
- 2007-10-26 AU AU2007231687A patent/AU2007231687B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-31 HK HK07114311.6A patent/HK1109160A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-08-07 KR KR1020087019420A patent/KR100919617B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-19 US US12/407,046 patent/US8758753B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2443372C (en) | Immunotherapeutic combinations for the treatment of tumors that over-express gangliosides | |
Hall et al. | Beyond the standard of care: a review of novel immunotherapy trials for the treatment of lung cancer | |
Díaz et al. | Immune responses in breast cancer patients immunized with an anti-idiotype antibody mimicking NeuGc-containing gangliosides | |
Labrada et al. | GM3 (Neu5Gc) ganglioside: an evolution fixed neoantigen for cancer immunotherapy | |
CA2843200A1 (en) | Dendritic cell (dc)-vaccine therapy for pancreatic cancer | |
Guthmann et al. | Active specific immunotherapy of melanoma with a GM3 ganglioside-based vaccine: a report on safety and immunogenicity | |
Fernández et al. | Ganglioside-based vaccines and anti-idiotype antibodies for active immunotherapy against cancer | |
Diaz et al. | Anti-ganglioside anti-idiotypic monoclonal antibody-based cancer vaccine induces apoptosis and antiangiogenic effect in a metastatic lung carcinoma | |
SK6542002A3 (en) | The use of antibodies for the production of pharmaceutical composition useful as vaccines | |
Becker et al. | Phase I clinical trial on adjuvant active immunotherapy of human gliomas with GD2-conjugate | |
CA2243509A1 (en) | Anti-idiotypic antibody vaccines | |
Wagner et al. | Reduction of human melanoma tumor growth in severe combined immunodeficient mice by passive transfer of antibodies induced by a high molecular weight melanoma-associated antigen mimotope vaccine | |
Sabel et al. | Melanoma Vaccines: The Potential for Clinical Efficacy with Minimal Toxicity in the Adjuvant Setting | |
Lage | Mining at the intersection between cancer research and autoimmunity research | |
Saurez et al. | CUBAN MEDICAL RESEARCH | |
Maio et al. | Sixth annual meeting of the Italian network for tumor biotherapy (NIBIT), Siena, 16–18 October 2008 |